BR112018074078B1 - Compostos de carfilzomib peguilados e composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
A presente invenção fornece compostos poliméricos de carfilzomib peguilado, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de Fórmula I em que R1, R2, ligante, PEG, n e o são como definidos no presente documento. A invenção também fornece métodos de preparação e utilização destes compostos para tratar câncer e, especialmente, para tratar malignidades hematológicas, incluindo mieloma múltiplo.
Description
[001] A presente invenção refere-se a compostos de carfilzomib peguilados, composições farmacêuticas compreendendo os compostos, e métodos e utilizações destes para o tratamento de câncer, incluindo malignidades hematológicas tais como mieloma múltiplo e tumores sólidos.
[002] O câncer é uma das doenças mais disseminadas e uma das principais causas de morte em todo o mundo. Nos Estados Unidos, o câncer é a segunda principal causa de morte, superada apenas por doenças cardíacas. O câncer é frequentemente caracterizado pela desregulação de processos celulares normais ou proliferação celular desregulada.
[003] O mieloma múltiplo (MM) é um tipo neoplásico progressivo e maligno de câncer originado de células plasmáticas. É caracterizada pelo acúmulo anormal de plasmócitos malignos na medula óssea, e é responsável por aproximadamente 13% de todos os cânceres hematológicos (Palumbo e Anderson, 2011). Em 2015, cerca de 26.850 novos casos foram diagnosticados com MM, e cerca de 11.240 pessoas morreram da doença nos Estados Unidos (ACS, 2015). A incidência de MM aumentou constantemente devido ao aumento da expectativa de vida da população geral nos Estados Unidos (Warren et al., 2013). A doença afeta mais comumente a população idosa, com a idade mediana de incidência em torno de 69 anos (Howlander et al., 2013; ACS, 2015).
[004] Os objetivos terapêuticos do manejo do MM são fornecer alívio sintomático, alcançar o controle da doença e proporcionar remissões prolongadas (Kurtin, 2013). Convencionalmente, uma combinação de agentes quimioterápicos de alta dose (melfalano, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina, doxorrubicina lipossômica, bendamamustina) seguida de transplante autólogo de células-tronco (ASCT) tem sido utilizada para tratar pacientes jovens, sem tratamento prévio e clinicamente aptos (menos de 65 anos de idade) (Palumbo et al., 2011). A idade, as comorbidades clínicas e a avaliação geriátrica são os principais critérios para decidir a elegibilidade dos pacientes para tolerar a terapia com altas doses (HDT), seguida pela ASCT (Palumbo et al., 2014). Para pacientes idosos não elegíveis para HDT e ASCT, o melfalano e a prednisona foram a terapia padrão por várias décadas (Palumbo et al., 2011; Rodríguez et al., 2012) . Durante a última década, o algoritmo de tratamento do MM sofreu uma mudança de paradigma com a introdução de novos agentes imunomoduladores (talidomida, lenalidomida e pomalidomida) e inibidores de proteassoma direcionados (bortezomibe e carfilzomibe) (Richardson et al., 2007; Dmoszynska, 2008; Gupta et al., 2013).
[005] Carfilzomib é um inibidor de proteossoma tetrapeptídeo epoxicetona que se liga de forma seletiva e irreversível ao proteossomo e imunoproteossomo constitutivos. Mais especificamente, a ogiva electrofílica de epoxicetona liga-se ao resíduo de treonina catalítica da subunidade β5 da proteína do proteassoma. CFZ é bem tolerado com perfil de toxicidade aceitável. Carfilzomib, formas polimórficas, métodos de preparação, formulações, seu uso e outros atributos de carfilzomib são descritos nas publicações US20050245435, US20140105921 e PCT WO2006017842, WO2009045497, WO2014169897, WO2013169282, WO2014011695, WO2006063154, WO2014015016 e WO2010048298, cada especificação da qual aqui incorporada por referência na sua totalidade.
[006] O carfilzomib demonstrou uma taxa de resposta encorajadora em pacientes com MM recidivado e refratário e com pacientes recém-diagnosticados com MM. Para este fim, o carfilzomib foi aprovado pela primeira vez (como Kyprolis®) para tratamento em pacientes com MM reincidente e refratário em julho de 2012 como terapia de agente único. Mais recentemente, Kyprolis foi aprovado em combinação com lenalidomida e dexametasona (julho de 2015) e em combinação com dexametasona (janeiro de 2016) para o tratamento de pacientes com MM reincidente e refratário que receberam uma a três linhas de terapia. O regime de tratamento aprovado para o carfilzomibe é administrá-lo ao paciente por infusão, seja por um período curto de 10 minutos ou por um período mais lento de 30 minutos. Esta infusão ocorre durante 2 dias consecutivos por semana durante três semanas consecutivas num ciclo de 28 dias. Assim, para cumprir este cronograma de tratamento, os pacientes precisam direcionar ou ser conduzidos duas vezes por semana em dias consecutivos para um centro autorizado de administração de medicamentos, como um consultório médico, uma clínica ou um hospital, onde o carfilzomib pode ser administrado de forma adequada e segura. Isso pode ser inconveniente ou impraticável, ou pode simplesmente ser um fardo, para alguns pacientes, aumentando a probabilidade de redução ou diminuição da complacência ou até mesmo da não- conformidade total do curso completo e completo do regime terapêutico de carfilzomib prescrito.
[007] Carfilzomib é rapidamente metabolizado e eliminado em humanos. Carfilzomib, um pequeno composto tetrapeptídeo, exibe uma meia-vida curta in-vivo de cerca de 60 minutos ou menos em humanos. Um mecanismo de depuração do carfilzomib é através do fluxo sanguíneo hepático, resultando na semi-vida relativamente breve do carfilzomib. Os fármacos que possuem semi-vidas curtas ou depuração rápida em geral tendem a exibir uma cobertura alvo reduzida, conduzindo a uma atividade inibitória biológica diminuída e / ou encurtada. Para superar tais deficiências, a droga adicional é tipicamente administrada para fornecer mais droga e eficácia prolongada no sítio biológico de ação. Assim, tanto a depuração rápida como a frequência duas vezes por semana de dosagem de carfilzomib deixam espaço para possíveis melhorias na eficácia, na entrega e / ou na adesão do paciente.
[008] O carfilzomib, tal como é atualmente aprovado (Kyprolis®), é uma formulação liofilizada estéril que compreende o éter sulfabutílico beta-ciclodextrina (SBECD) e um tampão citrato de sódio. O liofilizado é reconstituído com água estéril e infundido ou injetado no paciente. O excipiente SBECD atua principalmente como um aditivo de solubilização do carfilzomib e forma um complexo com carfilzomib, melhorando assim a solubilidade em água do carfilzomib.
[009] A história revelou que as tentativas de resolver os pontos fracos dos medicamentos levaram à preparação de formas alternativas desses compostos medicinais, incluindo a produção de versões pró-fármaco, na tentativa de melhorar suas propriedades farmacocinéticas e / ou de PD. Por exemplo, Greenwald et al divulgam Prodrugs of Amine Containing Compounds (J. Med. Chem. Chem., 1999, 42, 3657-3667). WO2005063777 divulga pró-fármacos benzilfosfato e benzilfosfato substituído para o tratamento da inflamação pulmonar. WO20090152160 divulga pró-fármacos de carbaprotaciclina e prostaciclina inalados para o tratamento da hipertensão arterial. Publicação de patente U.S. no. 20040100225 divulga pró-fármacos aciloximetil de imatinib (Gleevec®). Também, a publicação PCT WO2011084846 divulga pró-fármaco aciloximetil da risperidona. Estas divulgações pró-fármaco ensinam pró-fármacos ligados a alquil-aciloximetil. Outro exemplo, a publicação do pedido de patente US no. US20140105921 descreve o carfilzomib e outros pró-fármacos inibidores do proteassoma de epoxicetona tendo um ligante aciloximetil que liga o inibidor a unidades de polietilenoglicol (PEG). No entanto, verificou-se que estes compostos pró-fármaco carfilzomib libertam subprodutos de quinona-metano durante o metabolismo in vivo, que podem ser potencialmente tóxicos e podem apresentar um risco de segurança. Para este fim, seria desejável identificar formas alternativas de carfilzomib e / ou formas alternativas de administrar o ingrediente farmacêutico ativo carfilzomb a pacientes, mantendo ou possivelmente melhorando a eficácia e / ou a segurança dos tratamentos de carfilzomib atualmente aprovados.
[0010] A presente invenção proporciona novos compostos poliméricos de carfilzomib, isto é, estruturas modificadas de carfilomib, que distribuem benefícios terapêuticos contra o câncer ao paciente, mantendo simultaneamente concentrações plasmáticas de carfilzomib comparáveis ou mais longas e exposição ao proteassoma. Para este fim, estes compostos poliméricos de carfilzomib proporcionam uma atividade inibidora proteossômica comparável à da formulação de ciclodextrina IV de carfilzomib correntemente aprovada.
[0011] Particularmente, a presente invenção fornece compostos de carfilzomib peguilados, tendo melhor solubilidade em água, e que são úteis para tratar vários tipos de câncer, incluindo sem limitação, o mieloma múltiplo. Mais particularmente, os compostos peguilados proporcionados por ela mantêm ou exibem biodisponibilidade adequada e reduzem ou eliminam completamente a necessidade de solubilizar excipientes ou agentes tais como éter sulfobutilico-β- ciclodextrina. A presente invenção proporciona ainda um método de preparação dos compostos de carfilzomib peguilados, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e métodos de utilização dos compostos e composições para o tratamento de várias formas de câncer, tais como mieloma múltiplo.
[0012] Num aspecto da invenção, os compostos de carfilzomib peguilados aqui descritos incluem uma ou mais frações PEG ligadas de forma covelante que (i) podem conferir propriedades de solubilidade, permeabilidade, farmacocinética (pK) e / ou farmacodinâmica (PD) melhoradas ao carfilzomib quando comparadas com as produto de carfilzomib homologado correspondente que não contém tais frações poliméricas; e (ii) podem ser clivados ou removidos in vivo após administração a um indivíduo, proporcionando ainda carfilzomib livre, que tem capacidades de segurança e eficácia para tratar vários cânceres, incluindo, sem limitação, mieloma múltiplo.
[0013] Os compostos de carfilzomib peguilados proporcionados pela presente invenção proporcionam ainda benefícios potenciais incluindo, sem limitao, libertação prolongada permitindo uma frequência de dosagem reduzida, menor Cmax e, consequentemente, efeitos colaterais possivelmente reduzidos quando comparados com o produto carfilzomib presentemente aprovado. Um perfil de segurança melhorado dos compostos da invenção pode também resultar da solubilidade aquosa melhorada que poderia facilitar modos alternativos de administração, tais como por exemplo administração subcutânea, a partir do modo de administração de infusão presentemente aprovado. Um perfil de pK e / ou de biodistribuição modificado para os compostos de carfilzomib peguilados da invenção pode resultar em eficácia melhorada no tratamento de cânceres, incluindo, sem limitação, mieloma múltiplo e tumores sólidos. Além disso, os compostos de carfilzomib peguilados da invenção proporcionam opções de formulação com estabilidade química e temperatura potencialmente melhorada, menor volume de dosagem e o potencial para eliminar uma etapa de liofilização, parte do procedimento de fabricação para o produto farmacêutico de carfilzomib atualmente aprovado.
[0014] A Figura 1 é um gráfico de curvas geradas por taxas de conversão de vários compostos peguilados exemplificados de carfilzomib em carfilzomib livre em plasma humano (representativo de pK humano);
[0015] A Figura 2 é um gráfico que reflete o pK dos compostos representativos de peguilado de carfilzomib no plasma de rato;
[0016] A Figura 3 é uma ilustração gráfica dos efeitos do carfilzomib e do composto do Exemplo 1 na atividade do proteassoma semelhante a quimotripsina no sangue, na glândula suprarrenal, no coração e no fígado;
[0017] A Figura 4 é uma ilustração gráfica das concentrações plasmáticas médias de carfilzomib ao longo do tempo para os Exemplos 13, 26 e 34 da invenção;
[0018] A Figura 5 é um gráfico que ilustra a eficácia do Exemplo 13 versus formulação de CFZ-captisol num modelo de câncer do xenógrafo de camundongo;
[0019] A Figura 6 é uma ilustração gráfica da sobrevivência dos camundongos do estudo ilustrado na Figura 5;
[0020] A Figura 7 é um gráfico que ilustra um segundo estudo de eficácia do Exemplo 13 versus formulação de CFZ-captisol num modelo de câncer do xenógrafo de camundongo;
[0021] A Figura 8 é uma figura do espectro de NMR para o Exemplo 23;
[0022] A Figura 9 é uma figura da atividade CT-L celular para carfilzomib;
[0023] A Figura 10 é uma figura da atividade CT-L celular para o composto do exemplo 5;
[0024] A Figura 11 é uma figura da atividade celular CT-L para o composto do exemplo 35;
[0025] Figura 12 é uma figura da atividade de CT-L celular para o composto do exemplo 36;
[0026] A Figura 13 é uma figura da atividade CT-L celular para o composto do exemplo 37;
[0027] A Figura 14 é uma figura da atividade celular CT-L para o composto do exemplo 38; e
[0028] A Figura 15 é uma figura da atividade de CT-L in vivo para os exemplos de compostos 35 e 36.
[0029] A presente invenção proporciona novos compostos de carfilzomib peguilados, composições farmacêuticas compreendendo os compostos, métodos de preparação dos compostos e utilizações dos compostos e composições incluindo os compostos para o tratamento de câncer, incluindo o tratamento de malignidades hematológicas tais como mieloma múltiplo, linfoma, leucemia e tratamento de outros cânceres tais como tumores sólidos. Especificamente, as unidades poliméricas de carfilzomib ligado a polietilenoglicol (PEG) possuem várias propriedades farmacocinéticas (pK) e / ou farmacodinâmicas (PD) comparáveis ou melhoradas que as do Kyprolis® (carfilzomib) administrado por via intravenosa, atualmente aprovado.
[0030] Carfilzomib é um inibidor de protease de epoxicetona descrito nas Patentes US Nos. 7.417.042 e 7.737.112, entre outras. Os compostos de carfilzomib peguilados descritos na presente invenção (i) geralmente conferem propriedades de solubilidade, permeabilidade, pK e / ou PD aumentadas em relação ao carfilzomib livre de fármaco que não contém tais frações PEG; e (ii) pode ser clivado in vivo libertando assim o fármaco livremente ativo carfilzomib. Nas modalidades apresentadas pela invenção, a “tampa” do terminal N do carflizomib (por exemplo, a cápsula de morfolino) é convertida num sal quaternário (por exemplo, pela adição de um grupo de aciloxifenilmetil N). Em algumas modalidades, o sal quaternário contém uma fração PEG. Em algumas modalidades, os compostos peguilados são cliváveis por alteração de pH e / ou enzimas tais como, mas não limitadas a esterases, citocromo P450, fosfodiesterase, fosfamidase, fosfatase e DT-diaforase, ou qualquer combinação destes. Em algumas modalidades, o PEG é um PEG linear. Em algumas modalidades, o PEG é um PEG bifuncional, que pode conjugar 1-2 compostos por PEG. Em algumas modalidades, o PEG é um PEG de quatro braços que pode conjugar 1-4 compostos por PEG. Em algumas modalidades, o PEG é um PEG de oito braços com um núcleo de hexaglicerina que pode conjugar 1-8 compostos por PEG. Em algumas modalidades, o PEG é um PEG de oito braços com um núcleo de tripentaeritritol que pode conjugar 1-8 compostos por PEG. Em algumas modalidades, o PEG é um PEG ramificado de dois braços. Em algumas modalidades, o PEG é um PEG ramificado de quatro braços. Adicionalmente, os compostos podem ainda incluir solubilizantes, melhoradores de permeabilidade, agentes mascarantes, transportadores macromoleculares, frações de direcionamento e produtos biológicos para melhorar o tempo de semi-vida e a especificidade da doença que estão diretamente ligados ao composto ou ligados indiretamente através de uma fração espaçadora.
[0031] Os termos “aspecto” e "modalidade” são aqui utilizados indistintamente.
[0032] No aspecto 1 da invenção, a invenção proporciona um composto de carfilzomib peguilado possuindo uma estrutura de fórmula I Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-10alquil ou C3-7cicloalquil; cada R2, independentemente, é C1-6alquil, -OCH3 ou halogênio; o é um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2 ou 3; ligante é uma fração que tem a estrutura de em que R3 é H ou CH3; n é um número inteiro selecionado dentre 1, 2, 3 ou 4; p é um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2, 3 ou 4; q é um número inteiro selecionado dentre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9; r é um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; e O PEG é uma fração polimérica de polietilenoglicol com um peso molecular que varia entre cerca de 500 e cerca de 20.000.
[0033] No aspecto 1a da invenção, um composto de carfilzomib peguilado de fórmula I Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-10alquil ou C3-7cicloalquil; cada R2, independentemente, é C1-6alquil, -OCH3 ou halogênio; o é um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2 ou 3; ligante é uma fração que tem a estrutura de em que R3 é H ou CH3; e p é um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2, 3 ou 4; n é um número inteiro selecionado dentre 1, 2, 3 ou 4; e O PEG é uma fração polimérica de polietilenoglicol com um peso molecular que varia entre cerca de 500 e cerca de 20.000.
[0034] No aspecto 2 da invenção, a invenção proporciona o composto de carfilzomib peguilado do aspecto 1 tendo uma estrutura de Fórmula II Fórmula II em que R1 é C1-10alquil ou C3-7cicloalquil; R2 é C1-6alquil, -OCH3 ou halogênio; ligante é uma fração que tem a estrutura de em que R3 é H ou CH3; n é um número inteiro selecionado dentre 1, 2, 3 ou 4; p é um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2, 3 ou 4; q é um número inteiro selecionado dentre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9; r é um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; X é um sal de contra-íon selecionado dentre um cloreto, um bissulfato, um sulfato, um nitrato, umfosfato, um sulfonato de alquil ou um sulfonato de aril; e O PEG é uma fração polimérica de polietilenoglicol com um peso molecular que varia entre cerca de 2000 e cerca de 20.000.
[0035] No aspecto 3 da invenção, a invenção proporciona o composto dos aspectos 1, 1a e 2, em que R1 é C1-10alquil.
[0036] No aspecto 4 da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1, 1a, 2 e 3, em que cada R2, independentemente, é H, CH3 ou halogênio.
[0037] No aspecto 5 da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1, 1a, 2, 3 e 4, em que cada R2, independentemente, é H, CH3, Cl ou F.
[0038] No aspecto 5a da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1, 1a, 2, 3 e 4, em que cada R2, independentemente, é H, CH3 ou F.
[0039] No aspecto 6 da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1, 1a, 2, 3, 4 e 5, em que o ligante é uma fração com a estrutura de em que R3 é H ou CH3; q é um número inteiro selecionado dentre 1, 2, 3, 4 ou 5; e r é um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2, 3 ou 4. No aspecto 6a da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1, 1a, 2, 3, 4 e 5, em que o ligante é uma fração com a estrutura de em que R3 é H ou CH3.
[0040] No aspecto 7 da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1, 1a, 2, 3, 4, 5 e 7 em que o ligante é em que R3 é H ou CH3; q é 4; e r é 2.
[0041] No aspecto 7a da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1, 1a, 2, 3, 4, 5 e 7 em que o ligante é em que R3 é H ou CH3.
[0042] No aspecto 8 da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1, 1a, 2, 3, 4, 6, 6a, 7 e 7a em que R3 é H.
[0043] No aspecto 9 da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1-8, em que R1 é metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, penta, hexil ou heptil.
[0044] No aspecto 10 da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1-9, em que R1 é metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, pentil, hexil ou heptil; e o ligante é
[0045] No aspecto 10a da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1-9, em que R1 é metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, pentil, hexil ou heptil; e o ligante é
[0046] Deve notar-se que nos aspectos 1, 1a, 2 e aspectos 3-10 que o termo “ou um seu sal farmaceuticamente aceitável” pode incluir um sal de contra-íon da carga catiônica de nitrogênio quaternário, tal como o ilustrado na fórmula II do aspecto 2, ou aqueles ilustrados nos aspectos 11-24 abaixo. Além disso, deve-se notar que se pretende que o termo “qualquer um dos aspectos 1-X” também inclua todos os sub-aspectos de 1X aqui divulgados, incluindo, sem limitação, sub-aspectos 1a, 5a, 6a, 7a e 10a.
[0047] No aspecto 11 da invenção, a invenção proporciona um composto de carfilzomib peguilado de acordo com qualquer um dos aspectos 1-10, possuindo a estrutura de em que R1 is C1-10alquil; R2 é C1-6alquil, -OCH3 ou halogênio; R3 é H ou CH3; X- é um contra-ânion selecionado de ânion de cloreto e um ânion de alquilsulfonato; n é 4; e PEG é uma fração polimérica de polietilenoglicol com um peso molecular que varia entre cerca de 2000 e cerca de 20.000.
[0048] No aspecto 12 da invenção, a invenção fornece o composto de qualquer um dos aspectos 1-11 em que o composto é em que X é um haleto, um sulfonato ou um sal de contra-íon de alquilsulfonato.
[0049] No aspecto 12a da invenção, a invenção fornece o composto de qualquer um dos aspectos 1-11 em que o composto é em que X é um haleto, um sulfonato ou um sal de contra-íon de alquilsulfonato.
[0050] No aspecto 13 da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1-11 em que o composto é em que X é um haleto, um sulfonato ou um sal de contra-íon de alquilsulfonato.
[0051] No aspecto 14 da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1-11 em que o composto é
[0052] No aspecto 15 da invenção, a invenção fornece o composto de qualquer um dos aspectos 1 e 2 em que R1 é metil, etil, propilo, isopropil, butil, t-butil, penta, hexil ou heptil; cada R2, independentemente, é CH3 ou halogênio; ligante é uma fração que tem a estrutura de em que R3 é H ou CH3; e O PEG é uma fração polimérica de polietilenoglicol com um peso molecular de 2000, 3000, 5000 ou 20.000.
[0053] No aspecto 16 da invenção, a invenção fornece o composto do aspecto 15 em que R1 é metil, etil, propilo, isopropil, butil, t-butil, penta, hexil ou heptil; cada R2, independentemente, é CH3; ligante é uma fração que tem a estrutura de em que R3é H; e O PEG é uma fração polimérica de polietilenoglicol com um peso molecular de 3000, 5000 ou 20.000.
[0054] No aspecto 17 da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1-16 em que o composto é um composto individual como representado nos exemplos 1-34 descritos abaixo na Tabela 2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0055] No aspecto 18 da invenção, a invenção proporciona o dos aspectos 1-17 em que o composto é
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0056] No aspecto 19 da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1-18 em que o composto é
[0057] No aspecto 19a da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1-18 em que o composto é No aspecto 20 da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1-18 em que o composto é
[0058] No aspecto 21 da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1-18 em que o composto é
[0059] No aspecto 22 da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1-18 em que o composto é
[0060] No aspecto 23 da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1-18 em que o composto é
[0061] No aspecto 24 da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1-18 em que o composto é
[0062] No aspecto 25 da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1-18 em que o composto é
[0063] No aspecto 26 da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1-18 em que o composto é
[0064] No aspecto 27 da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1-16, em que o PEG tem um peso que varia entre cerca de 2 K e cerca de 20 K.
[0065] No aspecto 28 da invenção, a invenção proporciona o composto de qualquer um dos aspectos 1-16, em que o PEG tem um peso de 3K, 5K ou 20K.
[0066] No aspecto 29 da invenção, a invenção fornece o composto de quaisquer um dos aspectos 1 16, que é um sal farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de que compreende um contra-íon selecionado dentre um ânion cloreto, um ânion bissulfato, um ânion sulfato, um ânion nitrato, um ânion fosfato, um ânion sulfonato de alquil ou um ânion sulfonato de aril.
[0067] No aspecto 30 da invenção, a invenção proporciona o composto do aspecto 29 em que o contra-ânion é um ânion de cloreto ou um ânion de alquilsulfonato.
[0068] No aspecto 31 da invenção, a invenção proporciona o composto do aspecto 29, em que o contra-ânion é um ânion de cloreto ou um ânion de metano-sulfonato.
[0069] No aspecto 32 da invenção, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com quaisquer um dos aspectos 1-26 e um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0070] No aspecto 33 da invenção, a invenção proporciona uma composição farmacêutica do aspecto 32 que administrada oralmente ou parentericamente por infusão ou injeção.
[0071] No aspecto 34 da invenção, a invenção proporciona a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos aspectos 32-33 que compreende um ou mais dos compostos de acordo com qualquer um dos aspectos 1-26 em conjunto com um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0072] No aspecto 35 da invenção, a invenção proporciona a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos aspectos 32-34 que compreende pelo menos dois compostos de acordo com qualquer um dos aspectos 1-28 em conjunto com um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0073] No aspecto 36 da invenção, a invenção proporciona um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um doente necessitado, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer um dos aspectos 1-31 ou a composição farmacêutica de quaisquer um dos aspectos 32-35.
[0074] No aspecto 37 da invenção, a invenção proporciona o método do aspecto 34 em que o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo recidivante, refratário ou recidivante e refratário.
[0075] No aspecto 38 da invenção, a invenção proporciona o método do aspecto 36 em que o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo recém-diagnosticado.
[0076] No aspecto 39 da invenção, a invenção proporciona o processo de preparar o composto de acordo com quaisquer um dos aspectos 1-16, compreendendo o processo a etapa de
[0077] em que X- é um sal de contra-íon selecionado a partir do grupo que consiste em um ânion cloreto, um ânion bissulfato, um ânion sulfato, um ânion nitrato, um ânion fosfato, um ânion sulfonato de alquil ou um ânion sulfonato de aril, e PEG tem um peso variando de cerca de 2K a cerca de 20K, para preparar um composto de Fórmula I
[0078] No aspecto 40 da invenção, a invenção proporciona o processo de fabricação do composto da Fórmula I de acordo com o aspecto 1, compreendendo o processo da etapa de em que X- é um sal em contra-íon de um ânion de cloreto, um ânion de bissulfato, um ânion de sulfato, um ânion de nitrato, um ânion de fosfato, um ânion de alquilsulfonato ou um ânion de arilsulfonato; O PEG tem um peso que varia entre cerca de 2 K e cerca de 20 K; e R1, R2, R4 e como definidos no aspecto1, para preparar um composto da Fórmula I.
[0079] Noutros aspectos, a invenção proporciona compostos tendo a fórmula (SM)m-PEG, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que cada SM um composto independentemente selecionado da fórmula I ou da fórmula II como definido acima e em qualquer parte aqui e ligado a PEG de peso definido num n número de locais, em que n 2-10 (por exemplo, n = 4 no composto do aspecto 14; ver também Tabela I aqui abaixo).
[0080] Em algumas modalidades, o átomo de nitrogênio do anel morfolina de carfilzomib é substituído com a fração éster benzílico como mostrado nas fórmulas I e II, formando assim um átomo de nitrogênio quaternário e em que a carga positiva associada ao átomo de nitrogênio quaternário é equilibrada por um ânion farmaceuticamente aceitável, como aqui definido por X-.
[0081] Em alguns aspectos da invenção, os compostos aqui descritos apresentam, eles próprios, uma menor atividade terapêutica quando comparados com os referidos inibidores de protease de epoxicetona correspondentes e exibem solubilidade, permeabilidade, farmacocinética e / ou farmacodinâmicas melhoradas in vivo quando comparados com os referidos inibidores de protease de epoxicetona correspondentes.
[0082] Em alguns aspectos da invenção, a fração polimérica ou fração peg é clivada do ingrediente ativo carfilzomib por mudança de pH e / ou enzimas tais como, mas não se limitando a, esterases, citocromo P450, fosfodiesterase, fosfoamidase, fosfatase e DT-diaforase, ou qualquer combinação destes.
[0083] Em alguns aspectos da invenção, o PEG é um PEG linear. Em alguns aspectos da invenção, o PEG é um PEG bifuncional que pode conjugar 1-2 compostos por PEG. Em alguns aspectos da invenção, o PEG é um PEG de quatro braços que pode conjugar 1-4 compostos por PEG. Em alguns aspectos da invenção, o PEG é um PEG de oito braços com um núcleo de hexaglicerina que pode conjugar 1-8 compostos por PEG. Em alguns aspectos da invenção, o PEG é um PEG de oito braços com um núcleo de tripentaeritritol que pode conjugar 1-8 compostos por PEG. Em alguns aspectos da invenção, o PEG é um PEG ramificado de dois braços. Em alguns aspectos da invenção, o PEG é um PEG ramificado de quatro braços. Adicionalmente, os compostos podem ainda incluir solubilizantes, melhoradores de permeabilidade, agentes mascarantes, transportadores macromoleculares, frações de direcionamento e produtos biológicos para melhorar o tempo de semi-vida e a especificidade da doença que estão diretamente ligados ao composto ou ligados indiretamente através de uma fração espaçadora.
[0084] Embora não desejando estar limitado pela teoria, é possível que os compostos da invenção possam mascarar ou mascarar parcialmente a atividade inibidora da protease temporariamente até que as frações ligadas ao peguilado tenham sido clivadas libertando carfilzaomib livre, uma fração farmacêutica ativa testada e aprovada por regulação, em a circulação sistêmica pode reduzir os efeitos colaterais indesejados, que de outra forma poderiam estar associados a várias vias de administração. Para este fim, os compostos de carfilzomib peguilados da presente invenção podem atuar como pró-fármacos de carfilzomib. Alternativamente, como a fração peguilada é posicionada perto da extremidade da morfolina da estrutura do esqueleto do tetrapeptídeo de carilzomib, os compostos da presente invenção, antes da clivagem peg, podem muito bem possuir atividade inibidora da proteassoma ativa.
[0085] As propriedades benéficas dos compostos da presente invenção podem também facilitar a administração subcutânea e prolongar a semi-vida do carfilzomib, por exemplo, para além de quatro horas. No aspecto 41 da invenção, a semi-vida no plasma humano dos compostos da invenção é superior a 0,5 h. No aspecto 42 da invenção, a semi-vida no plasma humano dos compostos é entre 0,5 e 5 horas. No aspecto 43 da invenção, a semi-vida no plasma humano do composto é superior a 5 horas. No aspecto 44 da invenção, a semi-vida no plasma humano do composto é entre 5 e 100 horas. No aspecto 45 da invenção, a semi-vida no plasma humano do composto é superior a 100 h. No aspecto 46 da invenção, a semi-vida no plasma humano do composto é entre 100 e 836 horas. No aspecto 47 da invenção, a semi-vida no plasma humano do composto é entre 200 e 300 h. No aspecto 48 da invenção, a semi-vida no plasma humano do composto é de cerca de 267 horas. No aspecto 49 da invenção, a semi-vida no plasma humano do composto é de até 836 horas. Em virtude da extensão da meia vida do carfilzomib, a invenção melhora potencialmente a dosagem, bem como a conveniência e a conformidade do paciente no tratamento com carfilzomib.
[0086] No aspecto 50 da invenção, a invenção proporciona uma composição farmacêutica, que inclui um composto de carfilzomib de PEG, tal como aqui descrito, e um excipiente, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0087] Noutros aspetos ou modalidades da invenção, que são aqui descritas mais adiante, são apresentados métodos para tratar uma doença ou condição selecionada do grupo consistindo de câncer, doença autoimune, condição relacionada com enxerto ou transplante, doença neurodegenerativa, estado associado a fibrose, estados relacionados com isquemia, infecção (viral, parasítica ou procariótica) e doenças associadas com perda óssea, o método inclui administrar a um doente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tal como descrito em qualquer parte aqui. Ainda noutros aspectos, os métodos para o tratamento do câncer (por exemplo, mieloma múltiplo, por exemplo, mieloma múltiplo recidivante e / ou refratário) num paciente são proporcionados pela invenção, que incluem a administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito.
[0088] Salvo definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual esta divulgação pertence. Métodos e materiais são aqui descritos para a utilização na presente divulgação; outros métodos e materiais conhecidos na técnica adequados também podem ser usados. Os materiais, métodos e exemplos são ilustrativos apenas, e não são destinados a ser um fator limitante. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes, sequências, banco de dados, entradas e outras referências mencionadas neste documento estão incorporadas por referência em suas totalidades, como aqui escritos. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo definições, servirão de base para controle. Outras características e vantagens da divulgação tornar-se-ão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada e as reivindicações.
[0089] Como usado aqui, o termo "aspecto" é usado como sinônimo do termo "modalidade".
[0090] As seguintes definições devem ajudar ainda mais a compreender os termos tal como aqui utilizados e o âmbito da invenção aqui descrita.
[0091] O termo "Cx-yalquil" refere-se a grupos dehidrocarboneto saturados substituídos ou não substituídos, incluindo grupos alquilo de cadeia linear e alquilo de cadeia ramificada que contêm átomos carbonos de x a y na cadeia. O termo "haloalquil" refere-se a grupos alquil nos quais pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um halo (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), por exemplo, CH2F, CHF2, trifluorometil e 2,2,2-trifluoroetil.
[0092] Os termos "C2-yalquenil" e "C2-yalquinil" referem-se a grupos alifáticos insaturados substituídos ou não substituídos análogos em comprimento e possível substituição aos alquilos anteriormente descritos, mas que contêm pelo menos uma ligação dupla ou tripla, respectivamente. Em algumas modalidades, os grupos divalentes alquenileno e alquinileno incluem de 2 a 12 átomos de carbono. Em certas modalidades, o alquileno e o alquinileno incluem de 2 a 10 átomos de carbono. Em certas modalidades, o alquileno e o alquinileno incluem de 2 a 6 átomos de carbono (por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono).
[0093] O termo "alcoxil" refere-se a um grupo alquil possuindo um átomo de oxigênio a ele ligado. Os grupos alcoxil representativos incluem metoxi, etoxi, propoxi, terc-butoxi e similares. Um "éter" são dois hidrocarbonetos covalentemente ligados por um oxigênio. Nesse sentido, o substituinte de um alquil que processa esse alquil em um éter é ou se assemelha a um alcoxi.
[0094] O termo "C3-ycicloalquil", tal como aqui utilizado, refere-se a um anel totalmente saturado, substituído ou não substituído, em que cada átomo do anel é carbono, e o anel contém de 3 a y átomos de carbono no tamanho. Por exemplo, o termo C3-7cicloalquil pretende significar um anel carbocíclico contendo entre 3 e 7 átomos de carbono de tamanho. Tais anéis incluem, por exemplo, anéis ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil e ciclo-heptil. Estes anéis podem ainda ser substituídos conforme especificado.
[0095] Os termos "câncer" e "canceroso" conforme usado aqui referem-se à ou descrevem a condição fisiológica nos sujeitos que é tipicamente caracterizada pelo crescimento desregulado de células. Exemplos de câncer incluem, sem limitação, malignidades hematológicas ou cânceres no sangue, tais como mieloma múltiplo e leucemia, e outros cânceres, tais como carcinoma, linfoma, sarcoma e blastoma. Exemplos mais particulares de tais cânceres incluem carcinoma das células escamosas, câncer do pulmão, câncer pancreático, câncer do colo do útero, câncer da bexiga, hepatoma, câncer da mama, carcinoma do cólon e câncer da cabeça e pescoço. Embora o termo "câncer" tal como aqui utilizado não esteja limitado a qualquer forma específica da doença, crê-se que os métodos da invenção serão particularmente eficazes para cânceres, num indivíduo, que se tornou resistente em algum grau ao tratamento, com agentes anti-câncer, incluindo, sem limitação, agentes quimioterapêuticos, agentes antimitóticos, antraciclinas e semelhantes, e para cânceres que recaíram após tratamento com tais agentes anticancerígenos.
[0096] O termo "compreendendo" destina-se a ser abrangente, incluindo o (s) componente (s) indicado (s), mas não excluindo outros elementos.
[0097] O termo ou abreviatura "por ex." ou "por exemplo", como usado aqui, pretende significar "exemplo".
[0098] O termo "inibidor" é utilizado para descrever um composto que bloqueia ou reduz uma atividade de uma enzima ou sistema de enzimas, receptores, ou outro alvo farmacológico (por exemplo, a inibição da clivagem proteolítica de substratos peptídicos fluorogênicos padrão, tais como suc-LLVY-AMC, Box- LLR-AMC e Z-LLE-AMC, inibição de várias atividades catalíticas do proteassoma 20S). Um inibidor pode agir com inibição competitiva, sem competição ou não competitivo. Um inibidor pode ligar-se reversivelmente ou irreversivelmente e, portanto, a expressão inclui os compostos que são substratos suicidas de uma enzima. Um inibidor pode modificar um ou mais sítios em ou próximo do sítio ativo da enzima, ou que pode causar uma mudança conformacional na enzima em outras posições. O termo inibidor é usado mais amplamente aqui do que a literatura científica, de modo a englobar também outras classes de agentes farmacologicamente ou terapeuticamente úteis, tais como agonistas, antagonistas, estimulantes, co-fatores, e outros semelhantes.
[0099] Os termos “resistente a drogas” e “resistente a múltiplas drogas”, quando usados aqui, referem-se a células cancerosas que se desenvolveram e / ou são resistentes ao medicamento. Estas incluem células cancerígenas exibindo pouca ou nenhuma eficácia ou eficácia diminuída da exibida na dose inicial do fármaco. As células cancerosas podem ser resistentes a um fármaco ou a múltiplas drogas de diferentes estruturas químicas que são direcionadas para atuar em diferentes alvos biológicos dentro da célula cancerosa.
[00100] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" abraça sais habitualmente utilizados para formar sais de metais alcalinos e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. A natureza do sal não é essencial, desde que seja farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados do composto podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Exemplos desses ácidos inorgânicos incluem, sem limitação, ácido clorídrico, hidrobrômico, hidroiódico, nítrico, carbônico, sulfúrico e fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos incluem, sem limitação, classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, arilalifáticas, heterocíclicas, carboxílicas e sulfônicas de ácidos orgânicos, exemplos dos quais são fórmico, acético, adípico, butírico, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, láctico, málico tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzoico, antranílico, mesílico, 4- hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embônico (pamoico), metanossulfônico, etanossulfônico, etanodissulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, 2-hidroxietanossulfônico, toluenossulfônico, sulfanílico, ciclohexilaminossulfônico canfórico, canforsulfônico, diglucônico, ciclopentano propiônico, dodecilsulfônico, gluco-heptanoico, glicerofosfônico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi- etanossulfônico, nicotínico, 2-naftaleno-sulfônico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiônico, picrônico, propiônico pivalico, succínico, tartárico, tiociânico, mesílico, undecanóico, esteárico, algenico, β- ácido hidroxibutírico, salicílico, galactarico e galacturônico.
[00101] Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados do composto incluem, sem limitação, sais metálicos tais como sais feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco, ou sais feitos a partir de bases orgânicas incluindo aminas primárias, secundárias, terciárias e aminas substituídas incluindo aminas cíclicas tais como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil piperidina, histidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil- morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todos os sais aqui contemplados podem ser preparados por meios convencionais a partir do composto correspondente, fazendo reagir, por exemplo, o ácido ou a base apropriada com o composto.
[00102] O termo "proteassoma", tal como aqui utilizado, pretende incluir proteossomas constitutivos e imuno-.
[00103] O termo "refratário", quando usado aqui, destina- se a referir-se à não-produção, resistente ou não responsiva a tratamento, estímulos (terapia) ou cura, incluindo resistência a múltiplos agentes curativos terapêuticos. "Refratário" quando aqui utilizado no contexto da caracterização de um câncer ou tumor pretende referir-se ao câncer ou tumor que não responde ou que tem uma resposta resistente ou diminuída ao tratamento com um ou mais agentes anticancerígenos. O tratamento é tipicamente contínuo, prolongado e / ou repetitivo ao longo de um período de tempo, resultando no câncer ou recaída do tumor ou desenvolvendo resistência ou tornando-se refratário a esse mesmo tratamento.
[00104] O termo "sujeito", tal como aqui utilizado, refere- se a qualquer mamífero, incluindo seres humanos, e animais tais como vacas, cavalos, cães e gatos. Assim, a invenção pode ser utilizada em pacientes humanos, bem como em sujeitos e pacientes veterinários. Numa modalidade da invenção, os compostos da invenção podem ser administrados a um indivíduo humano.
[00105] A frase "terapeuticamente eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" pretende quantificar a quantidade do composto da invenção, que quando administrada como parte de um regime de dosagem desejado (para um paciente, por exemplo, um humano) alivia um sintoma, melhora uma condição ou retarda o início das condições de doença de acordo com os padrões clinicamente aceitáveis para o distúrbio ou condição a ser tratada ou a finalidade cosmética, por exemplo, a uma relação benefício / risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Assim, é a quantidade do composto da invenção que pode tratar o câncer, seja mieloma múltiplo ou outra malignidade hematológica ou um tumor sólido.
[00106] Os termos “tratar”, “tratando” e “tratamento” como usados aqui referem-se a terapia, incluindo sem limitação, terapia curativa, terapia profilática e terapia preventiva e geralmente incluem reversão, redução ou parada dos sintomas, sinais clínicos e patologia de uma condição de maneira a melhorar ou estabilizar a condição de um paciente. O tratamento profilático geralmente constitui o impedimento do aparecimento de distúrbios ou adia o início de um estágio pré-clinicamente evidente de distúrbios nos indivíduos. O termo tratamento "profilático ou terapêutico" é reconhecido na técnica e inclui a administração, ao hospedeiro, de uma ou mais das composições em questão. Se a composição em questão for administrada antes da manifestação clínica da condição indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do animal hospedeiro), ou após a condição ter diminuído, então o tratamento é profilático, (isto é, protege o hospedeiro contra o desenvolvimento da condição indesejada), enquanto que se a composição em questão for administrada após a manifestação da condição indesejável, o tratamento é terapêutico (isto é, destina-se a diminuir, melhorar ou estabilizar a condição indesejada existente ou os efeitos colaterais da mesma).
[00107] O termo "substituído", refere-se a frações que têm substituintes substituindo um átomo de hidrogênio em um ou mais átomos diferentes de hidrogênio da molécula. Isso será entendido que "substituição" ou "substituído por" inclui a condição implícita de que tal substituição está em conformidade com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, que não sofre transformação espontânea, tal como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc. Como usado aqui, contempla-se que o termo "substituído" inclui todos os substituintes admissíveis dos compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes admissíveis incluem substituintes cíclicos e acíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes admissíveis podem ser um ou mais e os mesmos ou diferentes, no caso de compostos orgânicos. Para as finalidades da presente invenção, os heteroátomos, tais como nitrogênio, podem ter substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes admissíveis de compostos orgânicos descritos neste documento que satisfaçam as valências dos heteroátomos. Substituintes podem incluir, por exemplo, um halogênio, um hidroxil, um carbonil (tais como um carboxil, um alcoxicarbonil, um formil ou um acil), um tiocarbonil (como um tioéster, um tioacetato ou um tioformato), um peroxil, um fosforil, um fosfato, um fosfonato, um fosfinato, um amino, um amido, uma amidina, uma imina, um ciano, um nitro, um azido, um sulfidril, um alquiltio, um sulfato, um sulfonato, um sulfamoil, um sulfonamido, um sulfonil, um heterociclil, um aralquil ou uma parte do aromático ou heteroaromático. Será entendido pelos versados na técnica que as frações substituídas na cadeia de hidrocarboneto podem, elas próprias, serem substituídas, se adequado.
[00108] O termo PEG, como aqui utilizado, pretende ter o seu significado comumente entendido e tradicional. Particularmente, o PEG é uma fração constituída por unidades poliméricas repetidas de poli (etileno glicol), cujo número exato determina o seu peso molecular. Por exemplo, a fração PEG usada na presente invenção pode ter qualquer uma das arquiteturas como aqui descritas, bem como, por exemplo, representada nas fórmulas A-I como mostrado na Tabela I. A unidade deste peso molecular é daltons. Assim, pretende-se que a referência a um peso molecular de PEG como aqui utilizado (a especificação, reivindicações e resumo), por exemplo, referência de "2K", "3K", "5K" e "20K" ou "2000", “3000”, “5000” ou “20000” com relação a um dado PEG significa 2000 dalton (ou 2 kilodalton), 3000 dalton (ou 3 kilodalton), 5000 dalton (ou 5 kilodalton) e 20000 dalton (ou 20 kilodalton), respectivamente, peso de PEG. Além disso, como aqui utilizado, "KDa" significa kilodalton. Será entendido que os compostos de carfilzomib mostrados nas Fórmulas A, B, C, D, E, F, G, H e I na Tabela I ilustram diferentes frações de PEG ligadas covalentemente através de ligantes tal como descrito e definido Para ajudar a entender cada fórmula na Tabela I,
[00109] em que R1 e R2 são como aqui definidos nas Fórmulas I e II. O contra-ânionX- é como definido nas Fórmulas I e II da presente descrição. Por exemplo, o contra-anião X- pode ser Cl-, HSO4-, SO4-2, NO3-, H2PO4-, alquil/aril-SO3- tal como um tosilato (ácido tosilsulfônico), mesilato (ácido metanossulfônico) ou ânion de benzilato (ácido benzilsulfônico). A fração PEG do composto de carfilzomib tem tipicamente um peso molecular na gama de cerca de 400 daltons a cerca de 50.000 daltons. A fração ligante dos compostos ilustrados nas Fórmulas A-I abaixo são também como aqui definidos nas Fórmulas I e II. Por exemplo, o vinculador pode ser em que R3 é H ou Me. Tabela I
[00110] Na modalidade 51, o PEG tem um peso molecular superior a 1 kDa.
[00111] Na modalidade 52, o PEG tem um peso molecular de cerca de 1 kDa.
[00112] Na modalidade 53, o PEG tem um peso molecular superior a 2 kDa.
[00113] Na modalidade 54, o PEG tem um peso molecular de cerca de 2 kDa.
[00114] Na modalidade 55, o PEG tem um peso molecular superior a 5 kDa.
[00115] Na modalidade 56, o PEG tem um peso molecular de cerca de 5 kDa.
[00116] Na modalidade 57, o PEG tem um peso molecular superior a 10 kDa.
[00117] Na modalidade 58, o PEG tem um peso molecular de cerca de 10 kDa.
[00118] Na modalidade 59, o PEG tem um peso molecular superior a 20 kDa.
[00119] Na modalidade 60, o PEG tem um peso molecular de cerca de 20 kDa.
[00120] Na modalidade 61, o PEG tem um peso molecular superior a 30 kDa.
[00121] Na modalidade 62, o PEG tem um peso molecular de cerca de 30 kDa.
[00122] Na modalidade 63, o PEG tem um peso molecular superior a 40 kDa.
[00123] Na modalidade 64, o PEG tem um peso molecular de cerca de 40 kDa.
[00124] Na modalidade 65, o PEG tem um peso molecular superior a 50 kDa.
[00125] Na modalidade 66, antes da conjugação com inibidores da protease de epoxicetona, o PEG tem uma pluralidade de grupos funcionais reativos (por exemplo, grupos azida).
[00126] Em algumas modalidades, antes da conjugação com inibidores da protease de epoxicetona, o PEG tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 grupos funcionais reativos (por exemplo, grupos azida).
[00127] Os compostos de carfilzomib de PEG da invenção possuem uma cadeia polimérica de polietilenoglicol (PEG) conjugada com o ingrediente farmacêutico ativo carfilzomib (API). Para este fim, a invenção proporciona no aspecto 67, um composto de PEG de carfilzomib de fórmula I ou fórmula II em que n é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. Em uma modalidade 68, n é 8. Na modalidade 69, n é 4. Na modalidade 70, n é 2. Na modalidade 71, n é 1
[00128] Como descrito, os compostos de carfilzomib peguilados nas fórmulas I e II são transportadores de polímero PEG cliváveis do ingrediente farmacêutico ativo, carfilzomib (Fórmulas I e II) e libertam carfilzomib livre in vivo. O transportador de polímero solubilizante, polietilenoglicol (PEG) de tamanho e / ou peso desejados estão comercialmente disponíveis e podem ser, por exemplo, adquiridos à ThermoFisher Scientific, Sigma-Aldrich e fornecedores comerciais semelhantes de materiais poliméricos. O grupo PEG pode ser anexado ao carfilzomib como um sal quaternário no anel morfolina numa variedade de ligantes, incluindo através de um ligante benzílico autoimolativo substituído por para- alcanoíloxi, como aqui descrito. O ligante contém um grupo fenol nucleofílico latente que se torna doador de elétrons após um mecanismo de acionamento biológico ou químico e, em seguida, inicia uma cascata eletrônica que leva, em última instância, à liberação de carfilzomib. A combinação única do transportador de polímero solubilizante e formação de sal quaternário resulta em conjugados com solubilidade aquosa extraordinariamente elevada. O carfilzomib é libertado do conjugado enzimaticamente através de uma enzima esterase ou quimicamente por uma hidrólise catalisada por hidróxido. Deve notar-se que este conjugado de PEG sozinho / ativo é ativo como um inibidor de proteassoma e liberta rapidamente o ingrediente farmacêutico mais ativo carfilzomib quando o conjugado é exposto a uma enzima esterase apropriada ou a um ambiente ligeiramente básico. A taxa de deslocamento pode ser variada ao longo de um intervalo de tempo pela introdução de grupos estericamente volumosos que limitam o acesso a enzimas e / ou grupo (s) moduladores da densidade de elétrons na posição R2 nas fórmulas I e II.
[00129] Abreviaturas: As seguintes abreviaturas usadas em ambos os esquemas gerais e nos exemplos pretendem significar o seguinte: DCM diclorometano; dicloreto de metileno DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetil EtOAc acetato de etil MeOH metanol mpk miligrama por quilograma; mg / kg TA, ta emperatura ambiente NaCl cloreto de sódio tBuOH t-butanol; Álcool t-butílico
[00130] O material de partida carfilzomib, utilizado para preparar os compostos da invenção, está descrito nas publicações PCT WO2006017842, WO2009045497, WO2014169897, WO2013169282, WO2014011695, WO2006063154, WO2014015016, WO2010048298 e nas Patentes US Nos 7.714.042 e 7.737.112, cada especificação da qual é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Esquema 1: Clivagem do sal quaternário de eliminação de benzil
[00131] A hidrólise enzimática e / ou química do fenil éster proporciona um ácido carboxílico (II) e um intermediário fenolato (I) que sofre uma rápida eliminação de 1, 6, para proporcionar carfilzomib livre e um metóxido de quinona que permanece covalentemente ligado ao polímero de PEG solubilizante. Sabe-se que os metóxidos de quinona são aceitadores de Michael reativos e acredita-se que apresentem riscos relacionados à potencial genotoxicidade. Nesta invenção, a ligação permanente do subproduto de ligante de quinona-metide ao polímero pode atenuar a toxicidade, impedindo o acesso celular e diminuindo a reatividade aos nucleófilos séricos. O destino mais provável do intermediário III in vivo é a reação com água para formar um álcool benzílico - aduto de polímero que é rapidamente removido do corpo por excreção. Esquema 2: Clivagem de conjugados de carfilzomib-polímero previamente descritos
[00132] O esquema 2 ilustra uma via metabólica para os compostos poliméricos de carfilzomib descritos na WO2014011695. Aqui, como ilustrado acima, os conjugados de carfilzomib-polímero interagem com uma enzima esterase ou estão sujeitos a ataque químico como mostrado pela seta. Este ataque resulta na libertação de uma quinona metide livre (encapsulado acima) por hidrólise do éster. Este intermediário do metide está livre para reagir mais com os nucleófilos celulares, o que pode resultar em toxicidade. Os compostos de carfilzomib peguilados da presente invenção evitam este subproduto potencialmente tóxico, como descrito no esquema 1. Esquema 3: Procedimento de conjugação de polímero de PEG de duas etapas
[00133] Os compostos de carfilzomib-PEG proporcionados pela presente invenção são preparados num procedimento de duas etapas, como mostrado no Esquema 3. Primeiro o carfilzomib reage com um haleto de benzil substituído por para-alcanoíloxi apropriadamente substituído (1) para dar um sal quaternário intermediário (2). O brometo de sal quaternário ou ânion iodeto pode ser trocado por um ânion farmaceuticamente aceitável tal como bissulfato, sulfato, nitrato, di-hidrogenofosfato ou alquil / arilsulfonato através de resina de permuta iônica para dar o intermediário (3). Este intermediário é convenientemente anexado com um grupo reativo adequado para reação com um reagente de polímero complimentariamente funcionalizado (4) para proporcionar o produto desejado 5. Um grande número de reagentes de PEG está comercialmente disponível em uma variedade de pesos moleculares, arquiteturas, químicas de grupos terminais e número de grupos terminais reativos (braços) (ver Tabela 1). Podem ser diretamente compatíveis com as químicas ligantes descritas nesta divulgação ou podem requerer alguma manipulação química adicional por métodos conhecidos. Os PEGs de cadeia ramificada e de múltiplos braços podem oferecer vantagens sobre os PEG lineares, como o potencial de maior carga de fármaco, melhor estabilidade e / ou menor viscosidade de formulação. Esquema 4: Conjugação de polímero em duas etapas via azida/alquino de química Click
[00134] O Esquema 4 ilustra as químicas “Click”, como a cicloadição de azida / alquino de Huisgen 1, 3-dipolar e oximação de amino-oxi / aldeído que são particularmente adequadas para ligações poliméricas e PEG poliméricas devido a altos rendimentos químicos, subprodutos inofensivos, grandes forças de condução termodinâmicas, e disponibilidade de material inicial.
[00135] Huisgen 1, azida de 3-dipolar / cicloadição de alcino requer que o grupo benzil seja substituído por um grupo alquino (A1- (1-6)) capaz de reagir com um veículo polimérico funcionalizado com azida tal como PEG-Azida (-N3) para dar um conjugado ligado a 1,2,3-triazole (A4- (1-6)). A fração alquino pode estar diretamente ligada ou ligada através de um espaçador de alquil (A1-1), ligada através de uma ligação éter (A1-2,3), tioéter, sulfóxido ou sulfona (A1-4), ou ligada através de uma ligação amida (A1-5,6). Muitos reagentes de PEG substituídos com azido estão agora comercialmente disponíveis numa ampla variedade de tamanhos e arquiteturas, mas também podem ser prontamente preparados a partir de qualquer álcool PEG disponível através da ativação por mesilação ou tosilação, seguido de reação com um sal de azida. A reação de cicloadição pode ser realizada usando catalisadores de sal cuproso comercialmente disponíveis, mas funciona mais eficientemente usando uma mistura de cobre (II) (por exemplo, sulfato de cobre (II), metanossulfonato de cobre (II)) e um agente redutor (por exemplo, ascorbato de sódio) para produzir Cu (I) in situ. Desde o cobre (I) é instável em solução aquosa e na presença de oxigênio, ligantes estabilizadores como tris- (benziltriazolilmetil) amina (TBTA), tris (3- hidroxipropiltriazolilmetil) amina (THPTA), sulfato de hidrogênio 2- [4 - ({bis [(1-terc-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il) metil] - amino} metil) -1H-1,2,3-triazol-1-il] etil (BTTES) ou ácido 2- [4 - ({bis [(1-terc-butil-1H-1,2,3-triazol-4- il) metil] amino} metil) -1H-1,2,3-triazol-1-il] ácido (BTTAA) pode ser opcionalmente adicionado. A reação pode ser realizada a TA ou a uma temperatura elevada numa variedade de solventes e misturas de água e uma variedade de solventes orgânicos miscíveis incluindo álcoois, DMSO, DMF,tBuOH e acetona. O produto final de PEG-carfilzomib (A4- (1-6)) pode ser convenientemente manipulado por diluição da mistura de reação com água ou salmoura, extração com um solvente orgânico como DCM, e reprecipitação a partir de isopropanol ou éter / isopropanol misturas até produto da pureza desejada é obtido. A exposição de intermediários ou produtos a ânions durante procedimentos de trabalho, como ânions cloreto em salmoura, normalmente resulta em uma mistura de ânions no produto final, e um tratamento final de resina de troca aniônica pode ser necessário para assegurar a homogeneidade do produto.
[00136] O sal haleto de intermediário quaternário (brometo ou iodeto, (A2- (1-6)) pode ser convertido em um ânion que não precipita com o catalisador de cobre (I) tal como metanossulfonato, bissulfato ou sulfato (A3- (1-6)) para alcançar altos rendimentos de reação. Além disso, pode ser desejável trocar o ânion halogeneto para impedir a abertura do epóxido e a possível formação de produtos secundários de bromo- hidrina ou iodo-hidrina. Esquema 4A1-2 Síntese do acetato de 4- (bromometil) -2- (prop-2-iniloxi) fenil (intermediário A1-2 no esquema 4) Etapa 1: 4-Hidroxi-3- (prop-2-iniloxi) benzaldeído (1)
[00137] A uma mistura de NaOtBu em DMF (150 mL) adicionou- se 3,4-di-hidroxibenzaldeído (10 g, 72,5 mmol) em DMF (50 mL) a 20°C. Arrefeceu-se a mistura com um banho de gelo e agitou- se enquanto se adicionava, em porções, 3-bromoprop-1-ino (8,62 g, 72,5 mmol), tentando manter a temperatura interna entre 15- 20° C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com água (300 mL) e extraída com EtOAc (200 mLx3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água para remover DMF, secas sobre Na2SO4anidro e concentradas para um sólido castanho. O resíduo foi cristalizado repetidamente a partir de DCM / éter de petróleo (30 mL / 500 mL) para proporcionar o composto 1. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz,):δ 9,87 (s, 1H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,82 (m, 2H), 2,62 (m, 1H). Etapa 2: acetato de 4-formil-2- (prop-2-iniloxi) fenil (2)
[00138] A uma solução do composto 1 (10,00 g, 56,82 mmol) em DCM (150 mL) foi adicionado Et3N (11,48 g, 113,64 mmol) seguido por cloreto de acetil (5,35 g, 68,18 mmol) a 0° C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi lavada com aquoso HCl saturado 2N (100 mL) e água (50 mL), seca sobre MgSO4 anidro e concentrada para proporcionar o composto 2, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.96 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J1 = 1.6Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H). Etapa 3: acetato de 4- (hidroximetil) -2- (prop-2-iniloxi) fenil (3)
[00139] A uma solução do composto 2 (12,00 g, 55,05 mmol) em DCM / MeOH (150 mL / 15 mL) foi adicionado NaBH4 (3,06 g, 82,57 mmol) em pequenas porções a 0° C. A mistura reacional foi agitada a TA durante 30 min. A mistura foi extinta por acetona (5 mL) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (éter de petróleo / EtOAc = 2: 1) para proporcionar o composto 3. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.53 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H). Etapa 4: acetato de 4- (bromometil) -2- (prop-2-iniloxi) fenil (4)
[00140] A uma solução do composto 3 (11,50 g, 52,27 mmol) em DCM (150 mL) foram adicionadosPPh3 (20,50 g, 78,41 mmol) e NBS (11,04 g, 62,73 mmol) a 0° C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Concentrouse um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica gel (éter de petróleo / EtOAc = 20: 1) para se obter o composto 4 (7,82 g, 53% de rendimento). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.14 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.73 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H). Esquema 5: Troca aniônica do sal quaternário
[00141] A permuta iônica pode ser conseguida por reação do haleto quaternário intermédio com um sal de prata ou, mais praticamente, passagem através de uma resina de permuta iônica, como se mostra no Esquema 5. O ânion de sal quaternário de carfilzomib presente em intermediários ou produtos finais pode ser eficientemente convertido num ânion de ácido forte diferente tal como bissulfato, sulfato, di-hidrogenofosfato, nitrato ou sulfonato de alquil / aril através de resina de permuta aniônica. Uma resina de permuta aniônica, tal como Amberlyst A26 (forma OH-) é pré-tratada com o ácido ou sal de amônio desejado, e depois passa-se o sal de haleto de quaternário. Conjugados preparados a partir de ânions de ácidos fracos tais como acetato, formato ou lactato são instáveis devido à maior basicidade do sal quaternário e incompatibilidade com o grupo de gatilho éster. Esquema 6: Conjugação de polímero em duas etapas via química de amino-oxi / carbonil
[00142] Alternativamente, o grupo benzil (B1- (1-6)) pode ser substituído por um grupo carbonil (aldeído ou cetona) que é capaz de reagir com um transportador polimérico funcionalizado com amino-oxi tal como PEG-amino-oxi (-ONH2) para proporcionar um grupo estável conjugado ligado a oxima (B4- (1-6)). A fração carbonil pode estar diretamente ligada ou ligada através de um espaçador de alquil (B1-1), ligada através de uma ligação éter (B1-2,3), tioéter, sulfóxido ou sulfona (B1-4), ou ligada através de uma ligação amida (B1- 5,6). Carfilzomib e haleto de benzila (B1- (1-6)) são deixados reagir à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada em um solvente orgânico adequado como acetonitril para fornecer intermediário quaternário (B2- (1-6)) como um brometo ou iodeto sal. Pode ser desejável trocar este ânion haleto para impedir a abertura do epóxido e a possível formação de produtos secundários de bromo-hidrina ou iodo-hidrina. A permuta iônica pode ser conseguida por reação do haleto quaternário intermédio com um sal de prata ou, mais praticamente, passagem através uma resina de permuta iônica tal como descrito anteriormente (Esquema 5). O intermediário de sal quaternário de carfilzomib (B3- (1-6)) e o reagente de polímero PEG-ONH3+Y- são então deixados reagir à TA ou a uma temperatura elevada num orgânico adequado tal como DCM ou um solvente orgânico aquoso misto. Catalisadores de oximação tais como anilina, p-fenilenodiamina ou ácido 5-metoxiantranílico podem ser opcionalmente adicionados mas não são usualmente necessários. Note-se que os sais aniônicos do intermediário do sal quaternário de carfilzomib (B3- (1-6)) e PEG-aminooxi são idênticos para obviar a formação de um produto final de sal de ânion misto e a necessidade de qualquer outra manipulação de ânion. O produto final de PEG-carfilzomib pode ser convenientemente manipulado por evaporação do solvente da reação e re-precipitação do resíduo a partir de misturas de isopropanol ou éter / isopropanol até ser obtido o produto com a pureza desejada. Esquema 7: Síntese de reagentes PEG-Amino-oxi
[00143] Os reagentes PEG-Amino-oxi podem estar comercialmente disponíveis ou prontamente preparados a partir de materiais de partida de PEG-álcoois ativados com mesil ou tosil, PEG-Halidos (A) ou PEG-Amina (B), como representado no Esquema 7. O intermediário protegido comterc-butiloxicarbonil pode ser desprotegido com um ácido forte tal como cloreto de hidrogênio, ácido metanossulfônico, ácido trifluoroacético ou ácido sulfúrico para dar o reagente PEG-Amino-oxi como um cloreto, trifluoroacetato ou sal sulfato. O ânion reagente PEG-Amino-oxi pode ser opcionalmente trocado por um ânion diferente através de resina de permuta aniônica. Esquema 8: Isômeros da Oxima
[00144] É prontamente entendido por pessoas versadas na técnica que oximas podem existir como dois isômeros geométricos: um isômero syn (Z) e um isômero anti (E), como representado no Esquema 8. Muitos dos exemplos nesta divulgação são aldoximas aromáticas e existem apenas como isômeros(E)-. Aldoximas e cetoximas não aromáticas geralmente podem ser completamente separadas e obtidas como um isômero (Z) e um isômero (E). As aldoximas e cetoximas não aromáticas peguiladas descritas nesta invenção podem existir como isômeros (Z) e (E)- separados ou como uma mistura dos isômeros (Z) e (E)-. Esquema 9: Conjugação direta de polímero para formar sal quaternário
[00145] Alternativamente, os conjugados de carfilzomib- polímero descritos nesta invenção podem ser preparados numa reação de uma etapa de carfilzomib e um haleto de benzil substituído com para-alcanoiloxil com a cadeia de polímero desejada, como mostrado no Esquema 9. A cadeia polimérica pode ser anexada através de uma ampla variedade de químicas conhecidas ou das químicas alquino / azida ou carbonil / aminooxi descritas anteriormente. Esta via pode ser menos desejável devido à dificuldade em separar produtos contendo PEG de materiais de partida peguilados que não reagiram.
[00146] Os seguintes compostos de carfilzomib peguilados são exemplos representativos da invenção e não se destinam a ser interpretados como limitativos do âmbito da presente invenção. Os compostos de carfilzomib peguilados foram preparados utilizando os seguintes dois métodos gerais de ligação a PEG (A e B). Método A de Ligante Triazol PEG:
[00147] O sal quaternário de carfilzomib intermediário A3- (1-6) (1,5 eq), PEG-Azida (1 eq) e ácido (L) -ascórbico (0,75 eq) foram misturados em DMF (50 mL / mmol de PEG-Azida) para dar uma suspensão de cor creme. A mistura foi agitada vigorosamente durante 5 minutos e uma solução de penta-hidrato de sulfato de cobre (II) (0,3 eq) em água (10 mL / mmol de PEG-Azida) foi adicionada rapidamente gota a gota. A reação escureceu imediatamente para uma cor castanha amarelada e a suspensão ficou límpida em 5 min. Após 1 hora, adicionou-se uma segunda porção de ácido ascórbico (0,75 eq) e agitou-se a mistura reacional durante 60 minutos. Adicionou-se uma terceira porção de ácido ascórbico (0,38 eq) e agitou-se a mistura reacional durante a noite à temperatura ambiente. Água (100 mL / mmol de PEG-Azida) e NaCl (15 g / mmol de PEG-Azida) foram adicionados e a mistura agitada até NaCl ser dissolvido. O produto foi extraído com DCM (3 x 35 mL / mmol de PEG-Azida). O extrato foi seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob vácuo a 40° C. O resíduo foi dissolvido em isopropanol (125 mL / mmol PEG-Azida) a 40°C. Assim que os sólidos se dissolveram completamente, adicionou-se éter dietílico (90 mL / mmol de PEG-Azida) e a solução foi arrefecida num banho de gelo. O sólido resultante foi filtrado e o bolo de filtro lavado com 2-propanol e éter dietílico a cada duas vezes. O bolo de filtro foi dissolvido em DCM e concentrado sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em isopropanol quente (40° C) (200 mL / mmol de PEG-Azida) e depois deixou- se arrefecer num banho de gelo. O sólido resultante foi filtrado e o bolo de filtro lavado com 2-propanol e éter dietílico a cada duas vezes e então seco sob vácuo. Método B de Ligante Oxima PEG:
[00148] Sal quaternário de carfilzomib Intermediário B3- (1-6) (1 eq), PEG-ONH3+MsO- (0,8 eq) e ácido 5-metoxiantranílico (catalisador de oximação, 0,3 eq) em DCM (15 mL / mmol B3- (16)) foram agitados à temperatura ambiente até o consumo completo do reagente PEG ser observado por HPLC (detector ELS). A mistura reacional foi evaporada até à secura e o resíduo dissolvido em isopropanol (15 mL / mmol B3 (1-6)) a 40° C. Arrefeceu-se a solução límpida até à temperatura ambiente e adicionou-se éter (5 mL / mmol de B3-(1-6)) para induzir a cristalização. A mistura foi arrefecida num banho de gelo durante 5-10 minutos e o sólido formado foi coletado por filtração. A recristalização a partir de isopropanol / éter foi repetida mais uma ou duas vezes até que todo o sal quaternário de carfilzomib intermediário B3- (1-6) não reagiu ter sido removido como detectado por HPLC. O sólido final foi seco sob vácuo a 30° C. Rendimentos típicos: 60-80%; Tempos de reação típicos: 10-30 min para intermediários contendo uma função de aldeído, 24 h para intermediários com uma função cetona.
[00149] Exemplos de compostos de PEG-Carfilzomib preparados, arquitetura de PEG e metodologia ligante de PEG estão listados na Tabela 2. A Tabela 2 inclui ainda o tamanho e peso (Daltons) do aducto de PEG e método utilizado para anexar a fração PEG a estrutura principal de carfilzomib. Tabela 2
Exemplo 1: Metanossulfonato de 4- (4-acetoxi-3 - ( (1- (PEG20K-4-Braço)-1H-1,2,3-triazol-4-il) metoxi) benzil) -4 - ((4S, 7S, 10S, 13S) -10-benzil-7-isobutil-15-metil-13 - ((R) -2- metiloxirano-2-carbonil) -2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3, 6,9,12-tetraaza-hexadecil) morfolin-4-io (7) 4-Hidroxi-3-(prop-2-iniloxi) benzaldeído (1)
[00150] A uma mistura de NaH em DMSO (300 mL) adicionou-se 3,4-di-hidroxibenzaldeído (30 g, 217,39 mmol) em DMSO (50 mL) a 20°C. A mistura foi agitada durante 30 min e foi adicionado 3-bromoprop-1-ino (25,87 g, 217,39 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura foi vertida em água gelada (800 mL) e a solução resultante foi ajustada para pH = 2. A mistura foi extraída com EtOAc (500 mL x 3), seca sobre MgSO4 anidro, e concentrada. O resíduo foi cristalizado repetidamente a partir de DCM / éter de petróleo (30 mL / 500 mL) para proporcionar o composto 1 (30 g, 78% de rendimento); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz,): δ 9.87 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.82 (m, 2H), 2.62 (m, 1H). Acetato de 4-formil-2- (prop-2-iniloxi) fenil (2)
[00151] A uma solução do composto 1 (10,00 g, 56,82 mmol) em DCM (150 mL) foi adicionado Et3N (11,48 g, 113,64 mmol) seguido por cloreto de acetil (5,35 g, 68,18 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à TA por 2 horas. A mistura foi lavada com 2 N de HCl aquoso saturado (100 mL) e água (50 mL), seca sobre MgSO4 anidro e concentrada para proporcionar o composto 2 (12 g, 97% de rendimento), que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.96 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J1 = 1.6Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H) Acetato de 4- (hidroximetil) -2- (prop-2-iniloxi) fenil (3)
[00152] A uma solução do composto 2 (12,00 g, 55,05 mmol) em DCM / MeOH (150 mL / 15 mL) foi adicionado NaBH4 (3,06 g, 82,57 mmol) em pequenas porções a 0° C. A mistura reacional foi agitada a TA durante 30 min. A mistura foi extinta por acetona (5 mL) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 2:1) para obter o composto 3 (10,32 g, 85% de rendimento); 1H NMR_(CDClβ, 400 MHz): δ 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.53 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H). Acetato de 4- (bromometil) -2- (prop-2-iniloxi) fenil (4)
[00153] A uma solução do composto 3 (11,50 g, 52,27 mmol) em DCM (150 mL) foram adicionados PPh3 (20,50 g, 78,41 mmol) e NBS (11,04 g, 62,73 mmol) a 0° C. A mistura reacional foi agitada à TA durante 0,5 horas. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica gel (éter de petróleo / EtOAc = 20: 1) para se obter o composto 4 (7,82 g, 53% de rendimento); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.14 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.73 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H). 4- (4-.Acetoxi-3- (prop-2- in-1 - iloxi)benzil) -4- ((4S,7S,10S,13S)-10-benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)-2- metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil- 3,6,9,12-tetraazahexadecil)morfolin-4-ium metanosulfonato (6)
[00154] A uma solução do composto 4 ( 5,85g, 20,67 mmol) em MeCN (50 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4- metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1- oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (4,96 g, 6,89 mmol). A mistura de reação foi agitada à 45°C durante 2 dias. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flash em sílica gel (EtOAc/MeOH = 100:6) para obter o composto desejado 5, que foi transformado no correspondente mesilato (3,2 g, 50% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.66 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 13H), 6.72 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.90 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 4.53-4.36 (m, 4H), 4.26 (m, 3H), 4.08 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.33 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.70-1.53 (m, 3H), 1.50-1.33 (m, 5H), 1.25 (m, 2H), 0.90-0.81 (m, 12H).
[00155] O Exemplo 1 foi preparado a partir do composto 6 e PEG20K(N3)4 seguindo o procedimento geral de peguilação A; 1H NMR (500 MHz, relaxation time = 10 sec) DMSO-d6 NMR: δ 9.50 (s, 4H), 8.50 (s, 4H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 4H), 8.27 (d, J = 8 Hz, 4H), 8.11 (s, 4H), 8.05 (d, J = 8 Hz, 4H), 7.58 (s, 4H), 7.26-7.29 (m, 12H), 7.12-7.23 (m, 32H), 7.03-7.06 (m, 4H), 5.26 (m, 8H), 4.89-5.00 (m, 8H), 4.52-4.56 (m, 12H), 4.28-4.38 (m, 16H), 4.17-4.20 (m, 4H), 4.05 (m, 16H), 3.81 (t, J = 5.5 Hz, 8H), 3.63-3.66 (m, 8H), 3.50 (s, 2098H), 3.10 (d, J= 5 Hz, 4H), 2.94-2.98 (m, 12H), 2.72-2.78 (m, 4H), 2.50-2.65 (m, 8H), 2.24 (s, 12H), 1.90-1.98 (m, 4H), 1.78-1.88 (m, 4H), 1.58-1.66 (m, 8H), 1.39 (s, 12H), 1.25-1.38 (m, 12H), 0.836-0.882 (m, 24H), 0.786-0.817 (m, 24H); Loading: 87%. Exemplo 2: Metanossulfonato de 4-(4-Acetoxi-2-((1-PEG5K- 1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)benzil)-4-((4S,7S,10S,13S)-10- benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirane-2- benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirane-2- carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)morfolin-4-io (9). 2-Hidroxi-4- (metoximetoxi) benzaldeído (1)
[00156] A uma solução do composto 2,4-di- hidroxibenzaldeído (5,04 g, 36,24 mmol) em THF (100 mL) adicionou-se DIPEA (6,52 g, 54,35 mmol) e cloro (metoxi) metano (3,21 g, 39,86 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica gel (éter de petróleo / EtOAc = 15: 1) para gerar o composto 1 (3,96 g, 60% de rendimento); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.41 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.48 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 3.0 Hz, 3H). 4 -(Metoximetoxi) -2 -(prop-2 -iniloxi) benzaldeído (2)
[00157] A uma mistura de NaH (900 mg, 21,252 mmol) em DMSO (100 mL) foi adicionado o composto 1 (2,0 g, 10,63 mmol) em DMSO (50 mL) a 20° C. Agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 30 min e depois adicionou-se, gota a gota, 3-bromoprop- 1-ino (1,90 g, 15,94 mmol). A mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 4 horas e depois foi vertida em água gelada (100 mL). A solução resultante foi ajustada para pH = 2-3 e adicionou-se EtOAc (100 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As fases combinadas foram secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para obter o composto 2 (1,89 g, 80% de rendimento); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.34 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.76 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.83 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.60 (q, J = 2.4 Hz, 1H). 4-Hidroxi-2-(prop-2-iniloxi) benzaldeído (3)
[00158] A uma solução do composto 2 (5,1 g, 23,18 mmol) em propan-2-ol (100 mL) foi adicionadoCBr4 (760 mg, 2,32 mmol). A mistura reacional foi refluxada durante à noite. Concentrouse um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica gel (éter de petróleo / EtOAc = 3: 1) para gerar o composto 3 (2,44 g, 60% de rendimento); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.70 (q, J = 2.4 Hz, 1H). 4 -(Hidroximetil) -3 -(prop-2 -iniloxi) fenol (4)
[00159] A uma solução do composto 3 (2,45 g, 13,92 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionado NaBH4 (618 mg, 16,698 mmol) em pequenas porções a 0°C. Agitou-se a mistura reacional à mesma temperatura durante 1 hora e depois extinguiu-se com água (1,5 mL). Concentrou-se um excesso de solvente e re-dissolveu o resíduo em EtOAc (100 mL). A solução resultante foi seca e concentrada para proporcionar o composto 4 (1,80 g, 74% de rendimento), que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.54 (m, 1H). Acetato de 4- (hidroximetil) -3- (prop-2-iniloxi) fenil (5)
[00160] A uma solução do composto 4 (1,20 g, 6,74 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado TEA (1,70 g, 16,85 mmol) seguido por cloreto de acetil (634 mg, 8 mmol) gota a gota a 0° C. A mistura reacional foi agitada a TA durante 30 min. Concentrou se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flash através de sílica gel (éter de petróleo / EtOAc = 5: 1) para obter o composto 5 (360 mg, 30% de rendimento); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (m, J = 5.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.6 HZ, 2H), 3.60 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H). Acetato de 4- (bromometil) -3- (prop-2-iniloxi) fenil (6)
[00161] A uma solução do composto 5 (360 mg, 1,64 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado PPh3 (515 mg, 1,96 mmol) seguido por NBS (318 mg, 1,80 mmol) em pequenas porções a 0°C. A mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flash através de sílica gel (éter de petróleo / EtOAc = 50: 1) para obter o composto 6 (190 mg, 41% de rendimento); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J1 = 2.0Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.56 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H). 4-(4-Acetoxi-2-(prop-2-in-1-iloxi)benzil)-4- ( (4S,7S,10S,13S)-10-benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)-2- metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil- 3,6,9,12-tetraazahexadecil)morfolin-4-ium metanosulfonato (8)
[00162] A uma solução do composto 6 (190 mg, 0,67 mmol) em MeCN (10 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4- metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1- oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (480 mg, 0,67 mmol). A mistura reacional foi agitada a 45° C durante à noite. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flash em sílica gel (MeOH/EtOAc = 1:50) para obter o composto desejado 7, que foi transformado no correspondente mesilato (340 mg, 74% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.68 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.33~7.16 (m, 10H), 6.89 (m, 3H), 6.50 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.45~4.12 (m, 8H), 4.02 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.40~2.08 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.85 (m, 12H).
[00163] O composto do Exemplo 2 foi preparado a partir do composto 8 e PEG5KN3 seguindo o procedimento geral A de peguilação Exemplo 3: 4 - ((4S, 7S, 10S, 13S) -10-Benzil-7-isobutil- 15-metil-13 - ((R) -2- metiloxirano-2-carbonil) -2,5,8, 11- tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetra -aza-hexadecil) -4- (2 - ((1-PEG5K-1H- 1,2,3-triazol-4-il) metoxi) -4- (metanossulfonato de propioniloxi) benzil) morfolin-4-io (9) 2-Hidroxi-4- (metoximetoxi) benzaldeído (1)
[00164] A uma solução do 2,4-di-hidroxibenzaldeído (5,0 g, 36,23 mmol) em THF adicionou-se DIPEA (6,52 g, 54,35 mmol) e cloro (metoxi) metano (3,21 g, 39,86 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica gel (éter de petróleo / EtOAc = 15: 1) para gerar o composto 1 (3,96 g, 60% de rendimento); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.41 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.48 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J1= 2.4 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 3.0 Hz, 3H). 4- (Metoximetoxi) -2- (prop-2-iniloxi) benzaldeído (2)
[00165] A uma mistura de NaH (900 mg, 21,252 mmol) em DMSO (100 mL) foi adicionado o composto 1 (2,0 g, 10,626 mmol) em DMSO (50 mL) a 20° C. Agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 30 min e depois adicionou-se, gota a gota, 3-bromoprop- 1-ino (1,90 g, 15,94 mmol). A mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 4 horas e depois foi vertida em água gelada (100 mL). A solução resultante foi ajustada para pH = 2-3 e adicionou-se EtOAc (100 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para obter o composto 2 (1,89 g, 80% de rendimento); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.34 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.76 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.83 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.60 (q, J = 2.4 Hz, 1H). 4-Hidroxi-2- (prop-2-iniloxi) benzaldeído (3)
[00166] A uma solução do composto 2 (5,1 g, 23,18 mmol) em propan-2-ol (100 mL) foi adicionado CBr4 (760 mg, 2,318 mmol). A mistura reacional foi refluxada durante à noite. Concentrouse um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica gel (éter de petróleo / EtOAc = 3: 1) para gerar o composto 3 (2,44 g, 60% de rendimento); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.70 (q, J = 2.4 Hz, 1H). 4- (Hidroximetil) -3- (prop-2-iniloxi) fenol (4)
[00167] A uma solução do composto 3 (2,45 g, 13,92 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionado NaBH4(618 mg, 16,698 mmol) em pequenas porções a 0°C. Agitou-se a mistura reacional à mesma temperatura durante 1 hora e depois foi extinta por água (1,5 mL). Concentrou-se um excesso de solvente e re-dissolveu o resíduo em EtOAc (100 mL). A solução resultante foi seca e concentrada para proporcionar o composto 4 (1,80 g, 74% de rendimento), que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.54 (m, 1H). Propionato de 4- (hidroximetil) -3- (prop-2-iniloxi) fenil (5)
[00168] A uma solução do composto 4 (2,4 g, 13,5 mmol) em DCM / THF (30 mL / 5 mL) adicionou-se Et3N (3,41 g, 33,75 mmol) e anidrido propiônico (1,93 g, 14,8 mmol) a 0° C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante à noite. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flash através de sílica gel (éter de petróleo / EtOAc = 3: 1) para obter o composto 5 (850 mg, 30% de rendimento); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 5.08 (br, s, 1H), 4.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.16 (m, 3H). Propionato de 4- (bromometil) -3- (prop-2-iniloxi) fenil (6)
[00169] A uma solução do composto 5 (850 mg, 3,63 mmol) em DCM (40 mL) foram adicionados PPh3 (1,24 g, 4,72 mmol) e NBS (767,4 mg, 4,36 mmol) à TA. A mistura reacional foi agitada durante 30 min. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flash através de sílica gel (éter de petróleo / EtOAc = 3: 1) para obter o composto 6 (780 mg, 73% de rendimento); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 1.27 (q, J = 7.6 Hz, 3H). Metanossulfonato de 4 - ( (4S,7S,10S,13S) -10-Benzil-7- isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)- 2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(2- (prop-2-in-1-iloxi)-4-(propioniloxi)benzil)morfolin-4-io (8)
[00170] A uma solução do composto 6 (780 mg, 2,626 mmol) em MeCN (10 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4- metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1- oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (945 mg, 1,313 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flash em sílica gel (EtOAc/MeOH = 100:3) para obter o composto desejado 7 (760 mg, 57% de rendimento), que foi transformado no correspondente mesilato (740 mg, 97% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.64 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.26 (m, 10H), 6.92 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.45 ~4.12 (m, 8H), 3.72 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.63 (m, 3H), 2.40~ 2.08 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.24 (m, 3H), 0.85 (m, 12H) .
[00171] O composto de carfilzomib peguilado do Exemplo 3 foi preparado a parti r do composto 8 e PEG5KN3 seguindo o procedimento geral A de peguilação A. Exemplo 4: Metanossulfonato de 4 - ((4S, 7S, 10S, 13S) - 10-benzil-7-isobutil-15-metil-13 - ((R) -2- metiloxirano-2- carbonil) -2,5,8, 11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetra -azahexadecil) -4- (4- (isobutiiriloxi)-3-(((1-PEG5K-1H- 1,2,3- triazol-4-il) metoxi)carbamoil)benzil) morfolin-4-io (9)
5-Formil-2-hidroxibenzoato de terc -butil (1)
[00172] A uma solução do composto ácido 5-formil-2- hidroxibenzoico (2,01 g, 12 mmol) em 2-metilpropan-2-ol (70 mL) adicionou-se DCC (2,3 g, 12 mmol) TA. A mistura reacional foi agitada sob refluxo durante 3 horas. O excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica gel (éter de petróleo / EtOAc = 5: 1) para gerar o composto 1 (1,8 g, 75% de rendimento). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.76 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J1 = 1.8 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.68 (s, 9H). 5-Formil-2-(isobutiriloxi) benzoato de terc-butil (2)
[00173] Para uma solução do composto 1 (1,01 g, 4,5 mmol) em THF (20 mL) adicionou-se piridina (1,07 g, 13,5 mmol) e anidrido isobutírico (1,423 g, 9 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas. Concentrouse um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flash através de sílica gel (éter de petróleo / EtOAc = 10: 1) para obter o composto 2 (420 mg, 36% de rendimento). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.04 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 6H) 5- (Hidroximetil) -2- (isobutiriloxi) benzoato de terc- butil (3)
[00174] Para uma solução do composto 2 (400 mg, 1,37 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado NaBH4 (57,3 mg, 1,5 mol) à TA. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora e depois foi extinta por acetona (1 mL). Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flash através de sílica gel (éter de petróleo / EtOAc = 8: 1) para obter o composto 3 (300 mg, 75% de rendimento). 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7,85 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 2,88 (m, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,30 (m, 6H). Ácido 5- (hidroximetil) -2- (isobutiriloxi) benzoico (4)
[00175] Uma solução do composto 3 (400 mg, 1,38 mmol) em TFA / DCM (v / v, 3 mL / 12 mL) foi agitada à TA durante à noite. A mistura foi vertida em água e a solução aquosa foi ajustada para pH = 3-4. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro e concentrada para proporcionar o composto 4 (202 mg, 62% de rendimento), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Isobutirato de 4-(hidroximetil)-2-(prop-2- inilcarbamoil) fenil (5)
[00176] A uma solução do composto 4 (202 mg, 0,85 mmol) em DCM (20 mL) adicionou-se DIPEA (219,3 mg, 1,7 mmol), HATU (969 mg, 2,55 mmol) e prop-2-in-1-amina (93,5 mg, 1,7 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 30 min. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flash através de sílica gel (éter de petróleo / EtOAc = 5: 1) para obter o composto 5 (130 mg, 60% de rendimento); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.26 (m, 6H). Isobutirato de 4-(bromometil) -2 -(prop-2-inilcarbamoil) fenil (6)
[00177] Para uma solução do composto 5 (130 mg, 0,5 mmol) em DCM (15 mL) foram adicionados PPh3 (170,3 mg, 0,65 mmol) e NBS (105,6 mg, 0,6 mmol) a 0° C. A mistura reacional foi agitada durante 30 min e o solvente foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para obter o composto 6 (50 mg, 32% de rendimento). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.37 (m, 6H). Brometo de 4-((4S,7S,10S,13S)-10-Benzil-7-isobutil-15- metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4- fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(4-(isobutiriloxi)-3- (prop-2-in-1-ilcarbamoil)benzil)morfolin-4-io (8)
[00178] A uma solução do composto 6 (360 mg, 1,1 mmol) em MeCN (4 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4-metil- 1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1-oxo-3- fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (720 mg, 1,0 mmol). A mistura reacional foi agitada a 45° C durante à noite. O solvente foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (EtOAc/MeOH = 50:1) para obter o produto desejado 7, que foi então transformado no correspondente mesilato (150 mg, 15% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.61 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.34-7.10 (m, 12H), 6.92 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.58-4.32 (m, 4H), 4.28-4.10 (m, 5H), 3.96 (m, 4H), 3.473.31 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.06-2.87 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.23-2.04 (m, 3H),1.66-1.58 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.38-1.30 (m, 6H),1.27 (m, 4H), 0.90-0.84 (m, 12H).
[00179] O composto de carfilzomib peguilado do Exemplo 4 foi preparado a partir do composto 8 e PEG5KN3 seguindo o procedimento geral A de peguilação A. Exemplo 5: Metanossulfonato de 4-(4-Acetoxi-3-((1-PEG5K- 1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)benzil)-4-((4S,7S,10S,13S)-10- benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirane-2- carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)morfolin-4-io (7)
4 -Hidroxi-3-(prop-2-iniloxi) benzaldeído (1)
[00180] A uma mistura de NaH em DMSO (300 mL) adicionou-se 3,4-di-hidroxibenzaldeído (30 g, 217,39 mmol) em DMSO (50 mL) a 20°C. A mistura foi agitada durante 30 min e foi adicionado 3-bromoprop-1-ino (25,87 g, 217,39 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura foi vertida em água gelada (800 mL) e a solução resultante foi ajustada para pH = 2. A mistura foi extraída com EtOAc (500 mL x 3), seca sobre MgSO4 anidro, e concentrada. O resíduo foi cristalizado repetidamente a partir de DCM / éter de petróleo (30 mL / 500 mL) para proporcionar o composto 1 (30 g, 78% de rendimento); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz,): δ 9.87 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.82 (m, 2H), 2.62 (m, 1H). Acetato de 4-formil-2- (prop-2-iniloxi) fenil (2)
[00181] A uma solução do composto 1 (10,00 g, 56,82 mmol) em DCM (150 mL) foi adicionado Et3N (11,48 g, 113,64 mmol) seguido por cloreto de acetil (5,35 g, 68,18 mmol) a 0° C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi lavada com 2 N de HCl aquoso saturado (100 mL) e água (50 mL), seca sobre MgSO4 anidro e concentrada para proporcionar o composto 2 (12 g, 97% de rendimento), que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.96 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J1 = 1.6Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H). Acetato de 4- (hidroximetil) -2- (prop-2-iniloxi) fenil (3)
[00182] A uma solução do composto 2 (12,00 g, 55,05 mmol) em DCM / MeOH (150 mL / 15 mL) foi adicionado NaBH4 (3,06 g, 82,57 mmol) em pequenas porções a 0° C. A mistura reacional foi agitada a TA durante 30 min. A mistura foi extinta por acetona (5 mL) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 2:1) para obter o composto 3 (10,32 g, 85% de rendimento); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.53 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H). Acetato de 4- (bromometil) -2- (prop-2-iniloxi) fenil (4)
[00183] A uma solução do composto 3 (11,50 g, 52,27 mmol) em DCM (150 mL) foram adicionados PPh3 (20,50 g, 78,41 mmol) e NBS (11,04 g, 62,73 mmol) a 0° C. A mistura reacional foi agitada à TA durante 0,5 horas. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica gel (éter de petróleo / EtOAc = 20: 1) para se obter o composto 4 (7,82 g, 53% de rendimento); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.14 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.73 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H). 4-(4-Acetoxi-3-(prop-2-in-1-iloxi)benzil)-4- ( (4S,7S,10S,13S)-10-benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)-2- metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil- 3,6,9,12-tetraazahexadecil)morfolin-4-ium metanosulfonato (6)
[00184] A uma solução do composto 4 ( 5,85g, 20,67 mmol) em MeCN (50 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4- metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1- oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (4,96 g, 6,89 mmol). A mistura de reação foi agitada à 45°C durante 2 dias. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flash em sílica gel (EtOAc/MeOH = 100:6) para obter o composto desejado 5, que foi transformado no correspondente mesilato (3,2 g, 50% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.66 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 13H), 6.72 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.90 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 4.53-4.36 (m, 4H), 4.26 (m, 3H), 4.08 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.33 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.70-1.53 (m, 3H), 1.50-1.33 (m, 5H), 1.25 (m, 2H), 0.90-0.81 (m, 12H).
[00185] O composto de carfilzomib peguilado do Exemplo 5 foi preparado a partir do composto 6 e PEG5KN3 seguindo o procedimento geral A de peguilação. Exemplo 6: Metanossulfonato de 4 - ((4S, 7S, 10S, 13S) - 10-benzil-7-isobutil-15-metil-13 - ((R) -2- metiloxirano-2- carbonil) -2,5,8, 11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetra -azahexadecil) -4- (3 - ((1-PEG5K-1H- 1,2,3-triazol-4-il) metoxi) -4- (propioniloxi) benzil) morfolin-4-io (6) Propionato de 4-formil-2- (prop-2-in-1-iloxi) fenil (1)
[00186] A uma solução de 4-hidroxi-3- (prop-2-iniloxi) benzaldeído (2,64 g, 15 mmol) em DCM (30 mL) adicionou-se TEA (3 g, 30 mmol) e cloreto de propionil (1,67 g, 18 mmol) a 0° C. A mistura reacional foi agitada à TA durante uma hora. Esta mistura foi extinta com água (50 mL) e a fase de DCM foi coletada, seca sobre MgSO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para obter o composto 1 (2,4 g, 85% de rendimento); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.97 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J1 = 1.5 Hz, J2 = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H). Propionato de 4- (hidroximetil) -2- (prop-2-iniloxi) fenil (2)
[00187] A uma solução do composto 1 (2,32 g, 0,01 mol) em THF (30 mL) foi adicionado NaBH4 (570 mg, 0,015 mol) a 0° C em pequenas porções. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois foi extinta por NH4Cl saturado (15 mL). A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída por DCM (20 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 2:1) para obter o composto 2 (1,7 g, 73% de rendimento); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12~6.95 (m, 3H), 4.68 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 1.27 (m, 3H). Propionato de 4- (bromometil) -2- (prop-2-iniloxi) fenil (3)
[00188] A uma solução do composto 2 (1,7 g, 7,26 mmol) em DCM (30 mL) foram adicionados PPh3 (2,28 g, 8,7 mmol) e DIPEA (1,12 g, 8,7 mmol) sequencialmente. Arrefeceu-se a mistura à 0 e adicionou-se NBS (1,4 g, 7,78 mmol) em pequenas porções. A mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 20 min. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flash através de sílica gel (éter de petróleo / EtOAc = 10: 1) para obter o composto 3 (400 mg, 19% de rendimento). Metanossulfonato de 4 - ( (4S,7S,10S,13S) -10-Benzil-7- isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)- 2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(3- (prop-2-in-1-iloxi)-4-(propioniloxi)benzil)morfolin-4-io (5)
[00189] A uma solução do composto 3 (400 mg, 1,34 mmol) em MeCN (5 mL) foi adicionado composto (S)-4-metil-N-((S)-1- (((S)-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2- morfolinoacetamido)-4-fenilbutanamido)pentanamida (484,8 mg, 0,67 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 45°C durante à noite. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica gel para proporcionar o composto 4 desejado (380 mg, 48% de rendimento), que foi transformado no mesilato correspondente (370 mg, quantitativo) por tratamento com resina de troca iônica; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.63 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.35~7.09 (m, 13H), 6.91 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 5.02~4.82 (m, 5H), 4.72 (m, 2H), 4.50~3.83 (m, 11H), 3.52~3.31 (m, 2H), 3.18~2.58 (m, 11H), 1.68~1.18 (m, 9H), 0.88 (m, 12H).
[00190] O composto de carfilzomib peguilado do Exemplo 6 foi preparado a partir do composto 5 e PEG5KN3 seguindo o procedimento geral A de peguilação A. Exemplo 7: Metanossulfonato de 4 - ((4S, 7S, 10S, 13S) - 10-benzil-7-isobutil-15-metil-13 - ((R) -2- metiloxirano-2- carbonil) -2,5,8, 11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetra -aza- hexadecil) -4- (4-(isobutiriloxi)-3- ((1-PEGSK-1H- 1,2,3- triazol-4-il) metoxi)benzil) morfolin-4-io (6) Metanossulfonato de 4 - ( (4S,7S,10S,13S) -10-Benzil-7- isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)- 2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(4- (isobutiriloxi)-3-(prop-2-in-1-iloxi)benzil)morfolin-4-io (5)
[00191] A uma solução do composto 3 (0,5 g, 1,6 mmol) em MeCN (9 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4-metil- 1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1-oxo-3- fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (864 mg, 1,2 mmol). A mistura de reação foi agitada por 20 horas a 45°C. O solvente foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (EtOAc/MeOH = 100:6) para obter o composto desejado 4, que foi então transformado no correspondente mesilato (500 mg, 44% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.67 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.27 (m, 16H), 6.85 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.23 (m, 4H), 3.92 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.43 (m, 4H), 1.28 (m, 6H), 1.21 (m, 3H), 0.85 (m, 12H).
[00192] O Exemplo 7 foi preparado por métodos análogos aos descritos nos Exemplos 3 e 5, em que os intermediários foram preparados de um modo semelhante, e o composto 5 e PEG5KN3 reagiram seguindo o procedimento geral de PEGilação A. Exemplo 8: Metanossulfonato de 4 - ((4S, 7S, 10S, 13S) - 10-benzil-7-isobutil-15-metil-13 - ((R) -2- metiloxirano-2- carbonil) -2,5,8, 11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetra -azahexadecil) -4- (4-(butiriloxi)-3- ((1-PEG5K-1H- 1,2,3-triazol- 4-il) metoxi)benzil) morfolin-4-io (6) Metanossulfonato de 4 - ( (4S,7S,10S,13S) -10-Benzil-7- isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)- 2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(4- (butiriloxi)-3 -(prop-2-in-1-iloxi)benzil)morfolin-4-io (5)
[00193] A uma solução do composto 3 (0,7 g, 2,25 mmol) em MeCN (8 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4-metil- 1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1-oxo-3- fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (0,8 g, 1,125 mmol). A mistura reacional foi agitada a 45° C durante à noite. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flash em sílica gel (EtOAc/MeOH = 100/3) para obter o composto desejado 4 (500 MG, 23,3% de rendimento), que foi transformado no correspondente mesilato (460 mg, 92% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.73 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.33~7.10 (m, 13H), 6.91 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.08~4.85 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.50~3.78 (m, 11H), 3.52~3.31 (m, 2H), 3.18~2.58 (m, 11H), 2.18 (m, 2H), 1.68~1.24 (m, 12H), 0.84 (m, 12H).
[00194] O Exemplo 8 foi preparado por métodos análogos aos descritos no Exemplo 3, em que os intermediários foram preparados de modo semelhante (utilizando cloreto de propanoico para gerar o correlativo com o intermediário 1 mostrado no exemplo 3) e o composto 5 e PEG5KN3reagiram seguindo o procedimento geral de peguilação A. Exemplo 9: Metanossulfonato de 4 - ((4S, 7S, 10S, 13S) - 10-benzil-7-isobutil-15-metil-13 - ((R) -2- metiloxirano-2- carbonil) -2,5,8, 11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetra -azahexadecil) -4- (4-(hexanoiloxi)-3- ((1-PEG5K-1H- 1,2,3- triazol-4-il) metoxi)benzil) morfolin-4-io (6) Metanossulfonato de 4 - ( (4S,7S,10S,13S) -10-Benzil-7- isobutil-15-'metil-13- ( (R) -2-'metiloxirano-2-carbonil) - 2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(4- (hexanoiloxi)-3-(prop-2-in-1-iloxi)benzil)morfolin-4-io (5)
[00195] A uma solução do composto 3 (1,41 g, 4,16 mmol) em MeCN (25 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4- metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1- oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (1,0 g, 1,39 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 40~45 °C durante à noite. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flash em sílica gel (EtOAc/MeOH = 20:1) para obter o composto desejado 4, que foi transformado no sal mesilato (570 mg, 41% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.72 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.34~7.15 (m, 12H), 7.10 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.25 (m, 3H), 4.12 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.35~2.14 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 1.37 (m, 6H), 1.23 (m, 3H), 0.86 (m, 12 H).
[00196] O Exemplo 9 foi preparado por métodos análogos aos descritos no Exemplo 3, em que os intermediários foram preparados de modo semelhante (utilizando cloreto de pentanoil para gerar o correlativo com o intermediário 1 mostrado no exemplo 3) e o composto 5 e PEG5KN3reagiram seguindo o procedimento geral de peguilação A. Exemplo 10: Metanossulfonato de 4 - ((4S, 7S, 10S, 13S) - 10-benzil-7-isobutil-15-metil-13 - ((R) -2- metiloxirano-2- carbonil) -2,5,8, 11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetra -aza- hexadecil) -4- (3 - ((1-PEGSK-1H- 1,2,3-triazol-4-il) metoxi) -4- (octanoiloxi) benzil) morfolin-4-io (6)
[00197] O Exemplo 10 foi preparado por métodos análogos aos descritos no Exemplo 3, em que os intermediários foram preparados de um modo semelhante (utilizando cloreto de heptanoil e trimetilamina para gerar o correlativo ao intermediário 1 aldeído mostrado no exemplo. 3) e o composto 5 e PEG5KN3 reagiram seguindo o procedimento geral de peguilação A. Metanossulfonato de 4 - ( (4S,7S,10S,13S) -10-Benzil-7- isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)- 2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(4- (octanoiloxi)-3-(prop-2-in-1-iloxi)benzil)morfolin-4-io (5)
[00198] A uma solução do composto 3 (1,53 g, 4,17 mmol) em MeCN (25 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4- metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1- oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (1,00 g, 1,39 mmol). A mistura reacional foi agitada a 40~45 °C durante à noite. O solvente foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (EtOAc/MeOH = 100:5) para obter o composto desejado 4, que foi então transformado no correspondente mesilato (620 mg, 44% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.69 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.34~7.15 (m, 12H), 7.10 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 4.02 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.60 (m, 3H), 2.35-2.14 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.48-1.23 (15H), 0.92~0.78 (12 H). Exemplo 11: Metanossulfonato de 4-(4-acetoxi-3-metil-5- ((I-PEG5K- 1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)benzil) -4- ((4S,7S,10S,13S)-10-benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)-2- metiloxirane-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil- 3,6,9,12-tetra-azahexadecil)morfolin-4-io (8) 3,4-Di-hidroxi-5-metilbenzaldeído (1)
[00199] A uma solução do composto 4-hidroxi-3-metoxi-5- metil-benzaldeído (2,00 g, 12,04 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado BBr3 (3,02 g, 12,04 mmol) a -78° C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante à noite. A mistura foi extinta com NH4Cl saturado (100 mL) a -20°C. As duas fases foram separadas e a solução aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para obter o composto 1 (1,56 g, 85% de rendimento); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.02 (s, 3H). 4-Hidroxi-3-metil-5-(prop-2 -iniloxi) benzaldeído (2)
[00200] A uma mistura de NaH (489,12 mg, 20,38 mmol) em DMSO (30 mL) foi adicionado o composto 1 (1,55 g, 10,19 mmol) em DMSO (10 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 30 min e depois adicionou-se 3-bromoprop-1-an (1,21 g, 10,19 mmol) mesma temperatura. A mistura reacional foi agitada durante 30 min e extinta com água (100 mL). A solução resultante foi ajustada para pH = 4-5 e extraída com EtOAc (400 mL x 3). As fases EtOAc combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), secas sob MgSO4 anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para obter o composto 2 (1,7 g, 88% de rendimento); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 4.94 (d, J = 2.1Hz, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.22 (s, 3H). Acetato de 4-formil-2-metil-6- (prop-2-iniloxi) fenil (3)
[00201] A uma solução do composto 2 (1,60 g, 8,41 mmol) em DCM adicionou-se piridina (2,00 g, 25,23 mmol) seguida por cloreto de acetil (1,32 g, 16,82 mmol) em gotícula a 0° C. Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 1 hora e depois adicionou-se água (100 mL). As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com HCl diluído (1 N, 50 mL), seca sobre MgSO4 anidro e concentrada para proporcionar o composto 3 (2,0 g, quantitativo), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 4.96 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 2.36 (m, 3H), 2.23 (s, 3H). Acetato de 4- (hidroximetil) -2-metil-6- (prop-2-iniloxi) fenil (4)
[00202] A uma solução do composto 3 (2,00 g, 8,61 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado NaBH4 (325,80 mg, 8,61 mmol) em pequenas porções a 0° C. Agitou-se a mistura reacional à mesma temperatura durante 1 hora e depois extinguiu-se com água (1 mL). A mistura foi diluída com DCM (100 mL), seca diretamente sobre MgSO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 5:1) para obter o composto 4 (1,5 g, 74% de rendimento); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.00 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.78 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.47 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). Acetato de 4- (bromometil) -2-metil-6- (prop-2-iniloxi) fenil (5)
[00203] A uma solução do composto 4 (1,50 g, 6,46 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado PBr3 (1,75 g, 6,46 mmol) a 0° C. A mistura reacional foi agitada durante 30 min e depois extinta com água (50 mL). As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 30:1) para obter o composto 5 (750 mg, 39% de rendimento); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.00 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.73 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). Metanosulfonato de 4- (4-acetoxi-3-5- (prop-2-in-1- iloxi)benzil)-4-((4S,7S,10S,13S)-10-benzil-7-isobutil-15- metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4- fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)morfolin-4-io (7)
[00204] A uma solução do composto 5 (351,25 mg, 1,19 mmol) em MeCN (5 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4- metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1- oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (428,35 mg, 595,00 mmol). A mistura reacional foi agitada a 40-45°C durante à noite. Um excesso de solvente foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (EtOAc / MeOH = 100: 1) para dar o composto desejado 6, que foi transformado no mesilato correspondente (280 mg, 50% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9,68 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,26 (m, 11H), 7,00 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,78 (m, 3H), 4,46 (m, 4H), 4,22 (m, 4H), 4,01 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,43 (m, 3H), 2,20 (m, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,46 (m, 6H), 1,32 (m, 3H), 0,88 (m, 12H).
[00205] O Exemplo 11 foi preparado a partir do composto 7 e PEG5KN3 foram reagidos seguindo o procedimento geral A de peguilação. Exemplo 12: Metanossulfonato de 4 - ((4S, 7S, 10S, 13S) - 10-benzil-7-isobutil-15-metil-13 - ((R) -2- metiloxirano-2- carbonil) -2,5,8, 11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetra -aza- hexadecil)-4-(3- (( (1-PEG5K-1H-1,2,3-triazol-4-il) metoxi)carbamoil)-4-(pivaloiloxi)benzil) morfolin-4-io (9) Metanossulfato de 4 - ( (4S,7S,10S,13S) -10-Benzil-7- isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)- 2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(4- (pivaloiloxi)-3 -(prop-2-in-1-ilcarbamoil)benzil)morfolin-4-io (8)
[00206] A uma solução do composto 6 (400 mg, 1,1 mmol) em MeCN (10 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4- metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1- oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (720 mg, 0,1 mmol). A mistura reacional foi agitada a 45° C durante à noite. Concentrou-se um excesso de solvente e o resíduo foi cristalizado repetidamente a partir de MeCN/Et2O (v/v, 1/5) para obter o composto desejado 7, que foi transformado no mesilato correspondente (120 mg, 11,2% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.63 (m, 1H), 7.82~7.55 (m, 4H), 7.33~7.08 (m, 11H), 6.85 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.13~4.82 (m, 2H), 4.50~3.93 (m, 14H), 3.42~2.68 (m, 11H), 2.5~1.9 (m, 6H), 1.68~1.18 (m, 19H), 0.88 (m, 12H).
[00207] O Exemplo 12 foi preparado por métodos análogos aos descritos no Exemplo 4, em que os intermediários foram preparados de modo semelhante (utilizando cloreto de t- butanoil para gerar o correlativo com o intermediário 1 mostrado no exemplo 4) e o composto 8 e PEG5KN3reagiram seguindo o procedimento geral de peguilação A. Exemplo 13: Metanossulfonato de 4 - ((4S, 7S, 10S, 13S) - 10-benzil-7-isobutil-15-metil-13 - ((R) -2- metiloxirano-2- carbonil) -2,5,8, 11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetra -azahexadecil) -4- (3 - ((1-(PEG2OK-4- Braço)-1H- 1,2,3-triazol-4- il) metoxi) -4- (pivaloiloxi) benzil) morfolin-4-io (7) 4-Hidroxi-3- (prop-2-iniloxi) benzaldeído (1)
[00208] A uma mistura de NaH em DMSO (300 mL) adicionou-se 3,4-di-hidroxibenzaldeído (30 g, 217,39 mmol) em DMSO (50 mL) a 20°C. A mistura foi agitada durante 30 min e foi adicionado 3-bromoprop-1-ino (25,87 g, 217,39 mmol). A mistura reacional foi agitada à TA durante uma hora e depois vertida em água gelada. A solução resultante foi ajustada para pH = 2 e depois extraída com EtOAc (500 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro e concentradas. O resíduo foi cristalizado repetidamente a partir de DCM / éter de petróleo (30 mL / 500 mL) para proporcionar o composto 1 (30 g, 78% de rendimento); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz,): δ 9.89 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.82 (m, 2H), 2.62 (m, 1H). 4-Formil-2 -(prop-2 -iniloxi) fenilpivalato (2)
[00209] A uma solução do composto 1 (3,0 g, 17 mmol) em DCM (120 mL) foi adicionado Et3N (3,45 g, 34 mmol) seguido por cloreto de pivaloil (2,34 g, 20,4 mmol) a 0° C. A mistura reacional foi agitada à TA durante 2 horas. A mistura foi lavada com NaHCO3 saturado (20 mL) e água (20 mL), seca sobre MgSO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 50:1) para obter o composto 2 (2,10 g, 47% de rendimento) como um sólido branco; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9.99 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J1 = 1.8 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H). 4- (Hidroximetil) -2- (prop-2-iniloxi) fenilpivalato (3)
[00210] A uma solução do composto 2 (1,8 g, 6,9 mmol) em DCM / MeOH (100 mL / 10 mL) foi adicionado NaBH4 (0,37 g, 10,4 mmol) a 0° C. A mistura reacional foi agitada a TA durante 30 min. A mistura foi extinta por acetona (3 mL) e o solvente foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (éter de petróleo / EtOAc = 3: 1) para proporcionar o composto 3 (1,50 g, 83% de rendimento);1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,11 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,68 (m, 4H), 2,53 (m, 1H), 1,41 (s, 9H). 4- (Bromometil) -2- (prop-2-iniloxi) fenilpivalato (4)
[00211] A uma solução do composto 3 (1,50 g, 5,7 mmol) em DCM (60 mL) foram adicionados PPh3 (1,80 g, 6,8 mmo) e NBS (1,11 g, 6,3 mmol) a 0° C. A mistura reacional foi agitada à TA durante 0,5 horas. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica gel (éter de petróleo / EtOAc = 50: 1) para se obter o composto 4 (1,34 g, 81% de rendimento); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 4.70 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H). Metanossulfato de 4 - ( (4S,7S,10S,13S) -10-benzil-7- isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)- 2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(4- (pivaloiloxi)-3-(prop-2-in-1-iloxi)benzil)morfolin-4-io (6)
[00212] A uma solução do composto 4 (2,38 g, 7,3 mmol) em MeCN (30 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4- metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2-il)amino)-1- oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (2,64 g, 3,7 mmol). A mistura reacional foi agitada a 45° C durante à noite. U excesso de solvente foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (EtOAc / MeOH = 100: 6) para dar o composto desejado 5, que foi transformado no mesilato correspondente (1,23 g, 25% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 9,83 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,50-7,11 (m, 13H), 7,03 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,15-4,90 (m, 2H), 4,884,75 (m, 2H), 4,70-4,20 (m, 7H), 4,20-3,90 (m, 3H), 3,70-3,40 (m, 4H), 3,26 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,40-2,10 (m, 2H), 1,87-1,63 (m, 5H), 1,55 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,38 (m, 2H), 0,89-1,05 (m, 12H).
[00213] O Composto do Exemplo 13 foi preparado a partir do composto 6 e PEG20K(N3)4 seguindo o procedimento geral de peguilação A. O Exemplo 13 do Composto é também designado por OP-59381 em várias das figuras aqui ilustradas. 1H NMR (500 MHz, relaxation time = 10 sec, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 4H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 8.11 (s, 4H), 8.07 (d, J = 8 Hz, 4H), 7.53 (s, 4H), 7.26-7.29 (m, 4H), 7.117.19 (m, 32H), 7.05-7.06 (m, 4H), 5.21 (s, 8H), 4.95 (dd, J = 12.5 Hz and 39.0 Hz, 8H), 4.52-4.54 (m, 12H), 4.28-4.38 (m, 16H), 4.17-4.20 (m, 4H), 4.06 (m, 20H), 3.78 (t, J = 5.5 Hz, 8H), 3.61-3.65 (m, 8H), 3.50 (s, 2133H), 3.35-3.37 (m, 8H), 3.10 (d, J = 5 Hz, 4H), 2.94-2.98 (m, 12H), 2.73-2.78 (m, 4H), 2.50-2.65 (m, 8H), 1.90-1.98 (m, 4H), 1.78-1.88 (m, 4H), 1.511.68 (m, 8H), 1.39 (s, 12H), 1.25-1.38 (m, 16H), 1.18 (s, 36H), 0.833-0.881 (m, 24H), 0.782-0.815 (m, 24H); Loading: 86%. Exemplo 14: Metanossulfonato de 4 - ((4S, 7S, 10S, 13S) - 10-benzil-7-isobutil-15-metil-13 - ((R) -2- metiloxirano-2- carbonil) -2,5,8, 11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetra -aza hexadecil) -4- (4-(isobutiriloxi)-3- ((1-PEG20K-4-Arm-1H- 1,2,3-triazol-4-il)metoxi)benzil)morfolin-4-io (14) Metanossulfonato de 4 - ( (4S,7S,10S,13S) -10-Benzil-7- isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)- 2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(4- (isobutiriloxi)-3-(prop-2-in-1-iloxi)benzil)morfolin-4-io (5)
[00214] A uma solução do composto 3 (0,5 g, 1,6 mmol) em MeCN (9 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4-metil- 1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1-oxo-3- fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (864 mg, 1,2 mmol). A mistura de reação foi agitada por 20 horas a 45°C. O solvente foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (EtOAc/MeOH = 100:6) para obter o composto desejado 4, que foi então transformado no correspondente mesilato (500 mg, 44% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.67 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.27 (m, 16H), 6.85 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.23 (m, 4H), 3.92 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.43 (m, 4H), 1.28 (m, 6H), 1.21 (m, 3H), 0.85 (m, 12H).
[00215] O Exemplo 14 foi preparado por métodos análogos aos descritos no Exemplo 3, 5 e 7 em que os intermediários foram preparados de modo semelhante (utilizando cloreto de pentanoil para gerar o correlativo com o intermediário 1 mostrado no exemplo 3) e o composto 5 e PEG20KN3 reagiram seguindo o procedimento geral de peguilação A. Exemplo 15: Metanossulfonato de 4-(4-Acetoxi-3-(2-(2-(2- ((1-PEG5K-1H-1,2,3-triazol-4- il)metoxi)etoxi)etoxi)etoxi)benzil)-4-((4S,7S,10S,13S)-10- benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirane-2- carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetra- azahexadecil)morfolin-4-io (9) 2- (2- (2- (Prop-2-in-1-iloxi) etoxi) etoxi) etan-1-ol (1)
[00216] A uma mistura de NaH (3,47 g, 0,086 mol) em THF (320 ml) foi adicionado 2,2'- (etano-1,2-di-ilbis (oxi)) dietanol (20 g, 0,133 mol) a 0° C. Agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 30 min e depois adicionou-se 3-bromoprop- 1-ina (7,93 g, 0,066 mol). Manteve-se a mistura reacional a 0° C durante 2 horas e depois deixou-se à temperatura ambiente durante à noite. A mistura foi extinta com água (4 mL) e a solução resultante foi seca sobre MgSO4 anidro diretamente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 1:1) para obter o composto 1 (10,12 g, 80% de rendimento); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.21 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.75-3.68 (m, 10H), 3.62 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.23 (s, 1H). 2- (2- (2- (Prop-2-in-1-iloxi) etoxi) etoxi) etil 4- metilbenzenosulfonato (2)
[00217] A uma solução do composto 1 (5 g, 26,6 mmol) em DCM (80 mL) foi adicionado TsCl (7,6 g, 39,89 mmol) a 0° C seguido por piridina (25 mL). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. A solução de DCM foi lavada com HCl (3 N, 50 mLx4) , seca e concentrada para proporcionar o composto 2 (7,89 g, 87% de rendimento), que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação; H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.68 (m, 6H), 3.61 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.40 (m, 3H). 4-Hidroxi-3- (2- (2- (2- (prop-2-iniloxi) etoxi) etoxi) etoxi) benzaldeído (3)
[00218] A uma mistura de NaH (0,82 g, 20,47 mmol) em DMSO (50 mL) adicionou-se uma solução de 3,4-di-hidroxibenzaldeído (1,41 g, 10,23 mmol) em DMSO (5 mL) e uma solução do composto 2 (3,5 g, 10,23 mmol) em DMSO (5 mL) a 20° C sequencialmente. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante à noite. A mistura foi vertida em água gelada (500 mL) e esta solução aquosa foi ajustada a pH = 2 por 2 N de HCl. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL x 3) e as fases de EtOAc combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 1:1) para obter o composto 3 (579 mg, 18% de rendimento); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.80 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.88 (m, 2H), 3.70 (m, 8H), 2.45 (m, 1H). Acetato de 4-formil-2- (2- (2- (2- (prop-2-iniloxi) etoxi) etoxi) etoxi) fenil (4)
[00219] A uma solução do composto 3 (479 mg, 1,56 mmol) em THF (20 mL) adicionou-se TEA (471 mg, 4,67 mmol) e Ac2O (238 mg, 2,33 mmol) a 0° C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrou-se um excesso de solvente e dissolveu-se o resíduo em EtOAc (40 mL). A solução resultante foi lavada com água (50 mL), seca sobre MgSO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 2:1) para obter o composto 4 (400 mg, 74% de rendimento); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.94 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.72 (m, 8H), 2.43 (m, 1H), 2.34 (s, 3H). Acetato de 4- (hidroximetil) -2- (2- (2- (2- (prop-2- iniloxi)etoxi)etoxi)etoxi)fenil (5)
[00220] A uma solução do composto 4 (1,18 g, 3,38 mmol) em THF (50 mL) foi adicionada BH3/THF (3,4 mL, 3,38 mmol) gota a gota a 0°C. A mistura reacional foi agitada durante 30 min e depois extinta com MeOH (5 mL). A solução reacional foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 1:1) para obter o composto 5 (700 mg, 59% de rendimento); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J1 = 1.8 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.22 (m, 4H), 3.85 (m, 2H), 3.74 (m, 8H), 2.46 (m, 1H), 2.33 (s, 3H). Acetato de 4-(bromometil)-2-(2-(2-(2-(prop-2- iniloxi)etoxi)etoxi)etoxi)fenil (6)
[00221] A uma solução do composto 5 (680 mg, 1,93 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionado PPh3 (607 mg, 2,32 mmol) seguido por NBS (374 mg, 2,13 mmol) em pequenas porções a 0°C. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para se obter o composto 6 (430 mg, rendimento de 54%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.03 (s, 1H), 6.99 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.20-4.16 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 3.68 (m, 8H), 2.43 (m, 1H), 2.29 (s, 3H). O composto 6 foi convertido no composto 8 utilizando métodos análogos como descrito neste documento. 4-(4-Acetoxi-3-(2-(2-(2-(prop-2-in-1- iloxi)etoxi)etoxi)etoxi)benzil)-4-((4S,7S,10S,13S)-10-benzil- 7-isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)- 2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12- tetraazahexadecil)morfolin-4-ium metanosulfonato (8)
[00222] A uma solução do composto 6 (430 mg, 1,04 mmol) em MeCN (5 mL) foi adicionado o composto (S)-4-metil-N-((S)-1- (((S)-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2- morfolinoacetamido)-4-fenilbutanamido)pentanamida (743 mg, 1,04 mmol). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia flash em coluna sobre sílica gel (EtOAc/MeOH = 10:1) para obter o produto desejado 7 (160 mg, 14% de rendimento), que foi então transformado no correspondente sal mesilato (135 mg, 85% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.68 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.29-7.05 (m, 13H), 6.82 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.38 (m, 3H), 4.20 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.65 (m, 9H), 3.50 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.32 (m, 3H), 2.30-2.05 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.52 (m, 6H), 1.24 (m, 2H), 0.84 (12 H).
[00223] O Exemplo 15 foi preparado a partir do composto 8 e PEG5KN3 seguindo o procedimento geral A de peguilação. Exemplo 16: 4- (4-.Acetoxi-3-(1 - (PEG5K-imino) etil) benzil) -4- ((4S,7S,10S,13S)-10-benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)-2- metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil- 3,6,9,12-tetraazahexadecil)morfolin-4-ium metanesulfonato (5) Acetato de 2-acetil-4-metilfenil (1)
[00224] . uma solução de 1-(2-hidroxi-5-metilfenil)etanona (1,5 g, 0,01 mol) em DCM (15 mL) adicionou-se TEA (1,5 g, 0,015 mol) e cloreto de acetil (0,94 g, 0,012 mol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Esta mistura foi extinta com água (20 mL). A fase DCM foi coletada, lavada com solução salina (20 mL), seca sobre MgSO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para obter o composto 1 (0,9 g, 47% de rendimento); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). Acetato de 2-acetil-4-(bromometil)fenil (2)
[00225] A uma solução do composto 1 (0,5 g, 2,6 mmol) em CCl4 (20 mL) foram adicionados NBS (573 mg, 3,25 mmol) e AIBN (42,6 mg, 0,26 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/AcOEt = 10:1) para obter o composto 2 (160 mg, 23% de rendimento); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). 4-(4-Acetoxi-3-acetilbenzil)-4-((4S, 7S, 10S, 13S)-10- benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2- metanossulfonato de carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil- 3,6,9,12-tetraazahexadecil)morfolin-4-ium (4)
[00226] A uma solução do composto 2 (1,03 g, 3,7 mmol) em MeCN (10 mL) foi adicionado o composto (S)-4-metil-N-((S)-1- (((S)-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2- morfolinoacetamido)-4-fenilbutanamido)pentanamida (884,7 mg, 1,23 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 45°C durante a noite. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flash em sílica gel (EtOAc/MeOH = 100:3) para obter o composto desejado 3, que foi transformado no correspondente mesilato (260 mg, 21% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.62 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.88~7.71 (m, 2H), 7.33~7.11 (m, 11H), 6.95 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.33~4.91 (m, 2H), 4.55~3.90 (m, 11H), 3.58~2.91 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.31~1.94 (m, 7H), 1.72~1.18 (m, 8H), 0.88 (m, 12H).
[00227] O Exemplo 16 foi preparado a partir do composto 4 e PEG5KONH3+.MsO- seguindo o procedimento geral B de peguilação. Exemplo 17: 4-((4S, 7S, 10S, 13S)-10-Benzil-7-isobutil-15- metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4- fenetil-3,6,9,12-tetraaza-hexadecil) -4- (3- (1- (PEG5K- imino) etila) -4- (pivaloiloxi) benzil) morfolin-4-ium de metanossulfonato (5) 4-(3-Acetil-4-(pivaloiloxi)benzil)-4-((4S,7S,10S,13S)-10- benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2- carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12- tetraazahexadecil)morfolin-4-ium de metanossulfonato (4)
[00228] A uma solução do composto 2 (1,03 g, 3,2 mmol) em MeCN (10 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4- metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2-il)amino)-1- oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (766 mg, 1,06 mmol). A mistura reacional foi agitada a 45 °C durante à noite. Concentrou-se um excesso de solvente e o resíduo foi cristalizado repetidamente a partir de EtOAc/Et2O (5/1, v/v) para obter o composto desejado 3, que foi transformado no mesilato correspondente (300 mg, 32% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.68 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.40-7.15 (m, 12H), 6.92 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.28-4.96 (m, 2H), 4.55-4.42 (m, 4H), 4.384.18 (m, 4H), 4.07-3.90 (m, 3H), 3.60-3.30 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.12 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 1.76 (m, 3H), 1.50-1.40 (m,6H), 1.30-1.18 (m, 4H), 0.92-0.84 (m, 12H).
[00229] O Exemplo 17 foi preparado por métodos análogos aos descritos no Exemplo 16, em que os intermediários foram preparados de forma semelhante (usando cloreto de t-butanoil para gerar o correlativo ao intermediário 1 mostrado no exemplo 16) e composto 4 e PEG5KONH3+.MsO- seguindo o procedimento geral B de peguilação. Exemplo 18: 4- (3-Acetoxi-4- ( (PEG5K-imino)metil)benzil) -4- ((4S,7S,10S,13S)-10-benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)-2- metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil- 3,6,9,12-tetraazahexadecil)morfolin-4-ium metanossulfonato 2-Hidroxi-5- (hidroximetil) benzaldeído (1)
[00230] A uma solução aquosa de formaldeído (37%, 17 mL) adicionou-se 2-hidroxibenzaldeído (10,3 g, 84,4 mmol) e HCl concentrado (42 mL). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante a noite. Arrefeceu-se a mistura para à temperatura ambiente e depois extraiu-se com EtOAc (200 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para obter o composto 1 (1,97 g, 15% de rendimento); 1H NMR (DMSO- d6, 300 MHz): δ 10.61 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.42 (d, J = 3.3 Hz, 2H). 5-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-2- hidroxibenzaldeído (2)
[00231] A uma solução do composto 1 (2,01 g, 13,2 mmol) em DCM (60 mL) foi adicionado imidazol (1,43 g, 21 mmol). A solução foi arrefecida a 0°C e foi adicionado terc-terc- butilcloro-dimetilsilano (2,57 g, 17,1 mmol). Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 3 horas e depois verteu-se em água (50 mL). As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 50:1) para obter o composto 2 (3,2 g, 91% de rendimento; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.85 (br, s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). Acetato de 4- ( (terc-butildimetilsililoxi)metil) -2- formilfenil (3)
[00232] A uma solução do composto 2 (25 g, 94 mmol) em DCM (500 mL) adicionou-se TEA (19,0 g, 188 mmol). A mistura foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado cloreto de acetil (11,1 g, 141 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi lavada com água (500 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 100:1) para obter o composto 3 (19,7 g, 68% de rendimento); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.98 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). Acetato de 2-formil-4-(hidroximetil)fenil (4)
[00233] O composto 3 (3,6 g, 11,7 mmol) foi dissolvido em AcOH/THF/H2O (50 mL/25 mL/25 mL). A mistura reacional foi agitada a 30 °C durante 3 h. Um excesso de THF foi removido e a solução resultante foi ajustada para pH = 7-8 e depois extraída com EtOAc (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para obter o composto 4 (2,04 g, 90% de rendimento); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.08 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.35 (s, 3H). Acetato de 4-(bromometil)-2-formilfenil (5a)
[00234] A uma solução do composto 4 (2,03 g, 10,3 mmol) em DCM (80 mL) foi adicionado PBr3 (2,79 g, 10,3 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A reação foi extinta por adição de água (20 mL) e a mistura resultante foi ajustada a pH = 7 com NaHCO3 aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para obter o composto 5a (300 mg, 11% de rendimento); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.42 (s, 3H). Acetato de 4-(iodometil)-2-formilfenil (5b)
[00235] A uma solução do composto 4 (5,0 g, 27,55 mmol) em DCM (300 mL) foi adicionado SOCl2 (6,13 g, 51,55 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para obter o cloreto de benzil correspondente (2,4 g, 44% de rendimento); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
[00236] A uma solução de cloreto de benzil (2,4 g, 11,29 mmol) em acetona (160 mL) foi adicionado NaI (16,94 g, 112,94 mmol). A mistura reacional foi agitada a 30° C durante à noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL). A solução resultante foi lavada com Na2S2O3 aquoso saturado (50 mL x3) e água (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para obter o composto 5b (2,1 g, 61% de rendimento), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.10 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.41 (s, 3H). 4-(4-Acetoxi-3-formilbenzil)-4-((4S, 7S, 10S, 13S)-10- benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2- carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12- tetraazahexadecil)morfolin-4-ium de metanossulfonato (7)
[00237] A uma solução do composto 5b (380 mg, 1,48 mmol) em MeCN (5 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4- metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1- oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (532 mg, 0,74 mmol). A mistura reacional foi agitada a 45° C durante à noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (DCM/MeOH = 10:1) para obter o composto desejado (6), que foi então transformado no mesilato correspondente por tratamento com resina de permuta iônica (280 mg, 39% de rendimento); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.15 (s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.13 (m, 10H), 6.84 (br s, 1H), 6.52 (br s, 1H), 5.20 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.50-3.96 (m, 7H), 3.46-3.28 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.06-2.92 (m, 3H), 2.85-2.61 (m, 7H), 2.44 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.69-1.17 (m, 11H), 0.89-0.83 (m, 12H).
[00238] O composto 5a também pode ser usado para esta reação.
[00239] O Exemplo 18 foi preparado a partir do composto 7 e PEG5KONH3+.MsO- seguindo o procedimento geral Ade peguilação.
[00240] Exemplo 19: 4- (4-.Acetoxi-3-( (E) - ( (2- (PEG5K-amino) - 2-oxoetoxi)imino)metil)benzil)-4-((4S,7S,10S,13S)-10-benzil- 7-isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)- 2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12- tetraazahexadecil)morfolin-4-ium metanessulfonato (8)
2-Hidroxi-5- (hidroximetil) benzaldeído (1)
[00241] A uma solução aquosa de formaldeído (37%, 17 mL) adicionou-se 2-hidroxibenzaldeído (10,3 g, 84,4 mmol) e HCl concentrado (42 mL). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante a noite. Arrefeceu-se a mistura para à temperatura ambiente e depois extraiu-se com EtOAc (200 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para obter o composto 1 (1,97 g, 15% de rendimento); 1H NMR (DMSO- d6, 300 MHz): δ 10.61 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.42 (d, J = 3.3 Hz, 2H). 5-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-2- hidroxibenzaldeído (2)
[00242] A uma solução do composto 1 (2,01 g, 13,2 mmol) em DCM (60 mL) foi adicionado imidazol (1,43 g, 21 mmol). A solução foi arrefecida a 0°C e foi adicionado terc-terc- butilcloro-dimetilsilano (2,57 g, 17,1 mmol). Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 3 horas e depois verteu-se em água (50 mL). As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 50:1) para obter o composto 2 (3,2 g, 91% de rendimento); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.85 (br, s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). Acetato de 4- ( (terc-butildimetilsililoxi)metil) -2- formilfenil (3)
[00243] A uma solução do composto 2 (25 g, 94 mmol) em DCM (500 mL) adicionou-se TEA (19,0 g, 188 mmol). A mistura foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado cloreto de acetil (11,1 g, 141 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi lavada com água (500 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 100:1) para obter o composto 3 (19,7 g, 68% de rendimento); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9,98 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). Acetato de 2-formil-4-(hidroximetil)fenil (4)
[00244] O composto 3 (3,6 g, 11,7 mmol) foi dissolvido em AcOH/THF/H2O (50 mL/25 mL/25 mL). A mistura reacional foi agitada a 30 °C durante 3 h. Um excesso de THF foi removido e a solução resultante foi ajustada para pH = 7-8 e depois extraída com EtOAc (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para obter o composto 4 (2,04 g, 90% de rendimento); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.08 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.35 (s, 3H). Acetato de 4-(bromometil)-2-formilfenil (5a)
[00245] A uma solução do composto 4 (2,03 g, 10,3 mmol) em DCM (80 mL) foi adicionado PBr3 (2,79 g, 10,3 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A reação foi extinta por adição de água (20 mL) e a mistura resultante foi ajustada a pH = 7 com NaHCO3 aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para obter o composto 5a (300 mg, 11% de rendimento); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.42 (s, 3H). Acetato de 4-(iodometil)-2-formilfenil (5b)
[00246] A uma solução do composto 4 (5,0 g, 27,55 mmol) em DCM (300 mL) foi adicionado SOCl2 (6,13 g, 51,55 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para obter o cloreto de benzil correspondente (2,4 g, 44% de rendimento); 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
[00247] A uma solução de cloreto de benzil (2,4 g, 11,29 mmol) em acetona (160 mL) foi adicionado NaI (16,94 g, 112,94 mmol). A mistura reacional foi agitada a 30° C durante à noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL). A solução resultante foi lavada com Na2S2O3 aquosa saturada (50 mL x3) e água (50 mL), seca sobre sulfato de sio anidro e concentrada para obter o composto 5b (2,1 g, 61% de rendimento), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.10 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.41 (s, 3H). 4-(4-Acetoxi-3-formilbenzil)-4-((4S, 7S, 10S, 13S)-10- benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2- carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12- tetraazahexadecil)morfolin-4-ium de metanossulfonato (7)
[00248] A uma solução do composto 5b (380 mg, 1,48 mmol) em MeCN (5 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4- metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1- oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (532 mg, 0,74 mmol). A mistura reacional foi agitada a 45° C durante à noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (DCM/MeOH = 10:1) para obter o composto desejado (6) , que foi então transformado no mesilato correspondente por tratamento com resina de permuta iônica (280 mg, 39% de rendimento); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.15 (s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.13 (m, 10H), 6.84 (br s, 1H), 6.52 (br s, 1H), 5.20 (m, 2H), 4.97
[00249] O composto 5a também pode ser usado para esta reação.
[00250] O Exemplo 19 foi preparado a partir do composto 7 e PEG5KNHC(O)CH2ONH2 (Creative PEGWorks, Chapel Hill, NC, EUA) seguindo o procedimento geral A de peguilação. Exemplo 20: 4-((4S,7S,10S,13S)-10-Benzil-7-isobutil-15- metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4- fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(3-((PEG5K- imino)metil)-4 -(propioniloxi)benzil)morfolin-4-ium metanossulfonato (7). 4-((4S,7S,10S,13S)-10-Benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)- 2-metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil- 3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(3-formil-4- (propioniloxi)benzil)morfolin-4-ium metanossulfonato (6)
[00251] A uma solução do composto 4 (400 mg, 1,476 mmol) em MeCN (5 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4- metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1- oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (318,8 mg, 0,442 mmol). A mistura reacional foi agitada a 45° C durante à noite. Concentrou-se um excesso de solvente e o resuo foi cristalizado repetidamente em MeCN/Et2O (1/5, v/v) para obter o composto 5 desejado, que foi transformado no correspondente mesilato (200 mg, 15% de rendimento) por tratamento com Resina de permuta iônica; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.18 (s, 1H), 7.68 (br, s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.30~7.15 (m, 10 H), 6.74 (m, 1H), 6.37 (br, 1 H), 5.25~5.01 (m, 3H), 4.50~3.90 (m, 12 H), 3.47~3.12 (m, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.97~2.71 (m, 7H), 2.15 (m, 2H), 2.71~1.10 (m, 9H), 0.87 (m, 12 H).
[00252] O Exemplo 20 foi preparado por métodos análogos aos descritos no Exemplo 16, em que os intermediários foram preparados de forma semelhante (usando cloreto de t-butanoil para gerar o correlativo ao intermediário 1 mostrado no exemplo 16) e composto 6 e PEG5KONH3+.MsO- seguindo o procedimento geral B de peguilação.
[00253] Exemplo 21: 4-(3-Acetoxi-4-((PEG2K- imino)metil)benzil)-4-((4S,7S,10S,13S)-10-benzil-7-isobutil- 15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11- tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)morfolin-4-ium metanossulfonato (8)
[00254] 4-(4-Acetoxi-3-formilbenzil)-4-((4S, 7S, 10S, 13S)-10-benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2- carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12- tetraazahexadecil)morfolin-4-ium de metanossulfonato (7)
[00255] A uma solução do composto 5b (380 mg, 1,48 mmol) em MeCN (5 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4- metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1- oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (532 mg, 0,74 mmol). A mistura reacional foi agitada a 45° C durante à noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (DCM/MeOH = 10:1) para obter o composto desejado (6), que foi então transformado no mesilato correspondente por tratamento com resina de permuta iônica (280 mg, 39% de rendimento); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.15 (s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.13 (m, 10H), 6.84 (br s, 1H), 6.52 (br s, 1H), 5.20 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.50-3.96 (m, 7H), 3.46-3.28 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.06-2.92 (m, 3H), 2.85-2.61 (m, 7H), 2.44 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.69-1.17 (m, 11H), 0.89-0.83 (m, 12H).
[00256] O Exemplo 21 foi preparado a partir do composto 7 e PEG2KONH3 +.MsO- seguindo o procedimento geral A de peguilação.
[00257] Exemplo 22: 4-(4-Acetoxi-3-(1-(PEG2K- imino)etila)benzil)-4-((4S,7S,10S,13S)-10-benzil-7-isobutil- 15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11- tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)morfolin-4-ium metanossulfonato (5)
Acetato de 2-acetil-4-metilfenil (1)
[00258] A uma solução de 1-(2-hidroxi-5-metilfenil)etanona (1,5 g, 0,01 mol) em DCM (15 mL) adicionou-se TEA (1,5 g, 0,015 mol) e cloreto de acetil (0,94 g, 0,012 mol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Esta mistura foi extinta com água (20 mL). A fase DCM foi coletada, lavada com solução salina (20 mL), seca sobre MgSO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para obter o composto 1 (0,9 g, 47% de rendimento); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). Acetato de 2-acetil-4-(bromometil)fenil (2)
[00259] A uma solução do composto 1 (0,5 g, 2,6 mmol) em CCl4 (20 mL) foram adicionados NBS (573 mg, 3,25 mmol) e AIBN (42,6 mg, 0,26 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para obter o composto 2 (160 mg, 23% de rendimento); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
[00260] 4-(4-Acetoxi-3-acetilbenzil)-4-((4S, 7S, 10S, 13S)-10-benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2- metanossulfonato de carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil- 3,6,9,12-tetraazahexadecil)morfolin-4-ium (4)
[00261] A uma solução do composto 2 (1,03 g, 3,7 mmol) em MeCN (10 mL) foi adicionado o composto (S)-4-metil-N-((S)-1- (((S)-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2- morfolinoacetamido)-4-fenilbutanamido)pentanamida (884,7 mg, 1,23 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 45°C durante a noite. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flash em sílica gel (EtOAc/MeOH = 100:3) para obter o composto desejado 3, que foi transformado no correspondente mesilato (260 mg, 21% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.62 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.88~7.71 (m, 2H), 7.33~7.11 (m, 11H), 6.95 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.33~4.91 (m, 2H), 4.55~3.90 (m, 11H), 3.58~2.91 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.31~1.94 (m, 7H), 1.72~1.18 (m, 8H), 0.88 (m, 12H).
[00262] O Exemplo 22 foi preparado a partir do composto 4 e PEG2KONH3 +.MsO- seguindo o procedimento geral B de peguilação.
[00263] Exemplo 23: 4-(3-Acetoxi-4-((PEG3K- imino)metil)benzil)-4-((4S,7S,10S,13S)-10-benzil-7-isobutil- 15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11- tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)morfolin-4-ium metanossulfonato (8)
[00264] 4-(4-Acetoxi-3-formilbenzil)-4-((4S, 7S, 10S, 13S)-10-benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2- carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12- tetraazahexadecil)morfolin-4-ium de metanossulfonato (7)
[00265] A uma solução do composto 5b (380 mg, 1,48 mmol) em MeCN (5 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4- metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1- oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (532 mg, 0,74 mmol). A mistura reacional foi agitada a 45° C durante à noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (DCM/MeOH = 10:1) para obter o composto desejado (6), que foi então transformado no mesilato correspondente por tratamento com resina de permuta iônica (280 mg, 39% de rendimento); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.15 (s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.13 (m, 10H), 6.84 (br s, 1H), 6.52 (br s, 1H), 5.20 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.50-3.96 (m, 7H), 3.46-3.28 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.06-2.92 (m, 3H), 2.85-2.61 (m, 7H), 2.44 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.69-1.17 (m, 11H), 0.89-0.83 (m, 12H).
[00266] O Exemplo 23 foi preparado por métodos análogos aos descritos no Exemplo 16, em que os intermediários foram preparados de um modo semelhante (utilizando cloreto de acetil para gerar o intermediário corolário 1 mostrado no exemplo 16) e o composto 7 e PEG3KONH3 +.MsO- seguindo o procedimento geral A de peguilação.
[00267] Exemplo 24: 4-(4-Acetoxi-3-(1-(PEG3K- imino)etila)benzil)-4-((4S,7S,10S,13S)-10-benzil-7-isobutil- 15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11- tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)morfolin-4-ium metanossulfonato (5)
[00268] 4-(4-Acetoxi-3-acetilbenzil)-4-((4S, 7S, 10S, 13S)-10-benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2- metanossulfonato de carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil- 3,6,9,12-tetraazahexadecil)morfolin-4-ium (4)
[00269] A uma solução do composto 2 (1,03 g, 3,7 mmol) em MeCN (10 mL) foi adicionado o composto (S)-4-metil-N-((S)-1- (((S)-4-metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2- morfolinoacetamido)-4-fenilbutanamido)pentanamida (884,7 mg, 1,23 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 45°C durante a noite. Concentrou-se um excesso de solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna flash em sílica gel (EtOAc/MeOH = 100:3) para obter o composto desejado 3, que foi transformado no correspondente mesilato (260 mg, 21% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.62 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.88~7.71 (m, 2H), 7.33~7.11 (m, 11H), 6.95 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.33~4.91 (m, 2H), 4.55~3.90 (m, 11H), 3.58~2.91 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.31~1.94 (m, 7H), 1.72~1.18 (m, 8H), 0.88 (m, 12H).
[00270] O Exemplo 24 foi preparado por métodos análogos aos descritos no Exemplo 22, em que os intermediários foram preparados de um modo semelhante e o composto 4 e PEG3KONH3 +.MsO- seguindo o procedimento geral B de peguilação.
[00271] Exemplo 25. 4 - ((4S, 7S, 10S, 13S) -10-Benzil-7- isobutil-15-metil-13 - ((R) -2- metiloxirano-2-carbonil) - 2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraaza-hexadecil) -4(3- (2- (PEG20K-4-Arm- imino) etoxi) -4- (pivaloiloxi) benzil) morfolin-4-ium de metanossulfonato
[00272] O Exemplo 25 foi preparado por métodos análogos aos descritos no Exemplo 17, em que os intermediários foram feitos de maneira semelhante, enquanto se utilizava PEG20KONH3 +.MsO- e seguindo o procedimento geral B de peguilação.
[00273] Exemplo 26: 4-((4S,7S,10S,13S)-10-Benzil-7- isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)- 2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(4- (isobutiriloxi)-3-((PEG5K-imino)metil)benzil)morfolin-4-ium metanossulfonato (6)
[00274] 4-((4S,7S,10S,13S)-10-Benzil-7-isobutil-15-metil- 13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4- fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(3-formil-4- (isobutiriloxi)benzil)morfolin-4-ium metanossulfonato (5)
[00275] A uma solução do composto 3 (550 mg, 1,657 mmol) em MeCN (8 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4- metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1- oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (393 mg, 0,547 mmol). A mistura de reação foi agitada a 40 ° C durante a noite. Concentrou-se um excesso de solvente e o resíduo foi cristalizado repetidamente a partir de (EtOAc/Et2O = 1:5) para obter o composto 4 desejado, que foi transformado no correspondente mesilato 5 (115 mg, 7,5% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.18 (s, 1H), 9.68 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.11-7.29 (m, 9H), 6.79 (s, 1H), 6.44 (m, 1H), 5.18(m, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.41 (m, 3H), 4.20 (m, 3H), 3.99 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.79 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.62 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.38 (m, 6H), 1.24 (m, 2H), 0.88 (m, 12H).
[00276] O Exemplo 26 foi preparado por métodos análogos aos descritos no Exemplo 16, em que os intermediários foram preparados de um modo semelhante (utilizando cloreto de isopropanoil para gerar o intermediário corolário 1 mostrado no exemplo 16) e composto 5 e PEG5KONH3+.MsO- seguindo o procedimento geral B de peguilação.
[00277] Exemplo 27: 4-((4S,7S,10S,13S)-10-Benzil-7- isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)- 2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(3- ((PEG5K-imino)metil)-4-(pivaloiloxi)benzil)morfolin-4-ium metanossulfonato (6)
[00278] 4-((4S,7S,10S,13S)-10-Benzil-7-isobutil-15-metil- 13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4- fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(3-formil-4- (pivaloiloxi)benzil)morfolin-4-ium metanossulfonato (5)
[00279] A uma solução do composto 3 (500 mg, 1,44 mmol) em MeCN (8 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4-metil- 1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1-oxo-3- fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (360 mg, 0,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 40 ° C durante a noite. Concentrou-se um excesso de solvente e o resíduo foi cristalizado repetidamente a partir de (EtOAc/Et2O = 1:5) para obter o composto 4 desejado, que foi transformado no correspondente mesilato 5 (130 mg, 12% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.17 (s, 1H), 9.74 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.36-7.12 (m, 11H), 6.78 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.58-4.35 (m, 3H), 4.28-4.10 (m, 3H), 4.08-3.83 (m, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H),1.47 (m, 6H), 1.42 (s, 10H), 1.30-1.16 (m, 3H), 0.90-0.84 (m, 12H).
[00280] O Exemplo 27 foi preparado por métodos análogos aos descritos no Exemplo 16, em que os intermediários foram preparados de um modo semelhante (utilizando cloreto de t- butanoil para obter o intermediário corolário 1 mostrado no exemplo 16) e composto 5 e PEG5KONH3+.MsO- seguindo o procedimento geral B de peguilação.
[00281] Exemplo 28: 4-(4-Acetoxi-3-(1-(PEG5K- imino)etila)5-metilbenzil)-4-((4S,7S,10S,13S)-10-benzil-7- isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)- 2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12- tetraazahexadecil)morfolin-4-ium metanossulfonato (7)
[00282] 2-Hidroxi-5- (hidroximetil) -3-metilbenzaldeído (1)
[00283] A uma mistura de 2-hidroxi-3-metilbenzaldeído (5,01 g, 36,84 mmol) e formaldeído (37%, 7,01 g, 86,45 mmol) adicionou-se HCl concentrado (30 mL) a temperatura ambiente. A mistura reacional foi aquecida a 80 °C durante 1 h. Adicionou-se água (90 mL) e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi tratado com água (150 mL, 40°C). O sólido foi filtrado e o filtrado foi extraído com EtOAc (100 x 3 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro e concentradas para proporcionar o composto 1 (2,60 g, 43% de rendimento); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.26 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
[00284] 5-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-2-hidroxi- 3-metilbenzaldeído (2)
[00285] A uma solução do composto 1 (2,60 g, 15,66 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado imidazol (2,13 g, 31,33 mmol) a 0°C. Adicionou-se uma solução de TBSCl (3,54 g, 23,50 mmol) em DCM (5 mL) e a mistura reacional foi agitada temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Hexano/EtOAc = 200:1) para obter o composto 2 (3,90 g, 88,9% de rendimento); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.85 (br, s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
[00286] Acetato de 4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)- 2-formil-6-metilfenil (3)
[00287] A uma solução do composto 2 (1,70 g, 6,08 mmol) em DCM (50 mL) adicionou-se TEA (1,23 g, 12,14 mmol) e cloreto de acetil (715 mg, 9,11 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante 20 min. A mistura foi diluída com DCM (50 mL) e depois vertida em água (100 mL). As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução salina (100 mL), seca sobre MgSO4 anidro e concentrada para obter o composto 3 em bruto (1,94 g, quantitativo), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.90 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
[00288] Acetato de 2-formil-4-(iodometil)-6-metilfenil (4)
[00289] A uma solução de NaI (4,66 g, 31,06 mmol) em MeCN (50 mL) foram adicionados o composto 3 (2,01 g, 6,21 mmol) e SiCl4 (1,06 g, 6,21 mmol) a 0 ° C. A mistura reacional foi agitada durante 15 min a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi tratado com DCM (100 mL). A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi lavado com Na2S2O3 saturado (50 mL x 2), seco sobre MgSO4 anidro e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Hexano/EtOAc = 15:1) para obter o composto 4 (803 mg, 41% de rendimento); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.00 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
[00290] 4-(4-Acetoxi-3-acetil-5-metilbenzil)-4-((4S, 7S, 10S, 13S)-10-benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)-2- metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil- 3,6,9,12-tetraazahexadecil)morfolin-4-ium de metanossulfonato (6)
[00291] A uma solução do composto 4 (803 mg, 1,57 mmol) em MeCN (5 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4-metil- 1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1-oxo-3- fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (340 mg, 0,47 mmol). A mistura de reação foi agitada a 40 ° C durante a noite. Concentrou-se um excesso de solvente e o resíduo foi recristalizado três vezes (EtOAc/Et2O = 1:5) para obter o desejado sal iodeto 5, que foi transformado no correspondente mesilato 6 (202 mg, 47% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.05 (s, 1H), 9.55 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.13-7.29 (m, 10H), 6.85 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.45 (m, 5H), 4.22 (m, 5H), 4.00 (m, 4H), 3.30-3.52 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.082.25 (m, 2H), 1.48-1.69 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.88 (m, 12H).
[00292] O Exemplo 28 foi preparado a partir do composto 6 e PEG5KONH3 +.MsO- seguindo o procedimento geral B de peguilação.
[00293] Exemplo 29: 4-((4S,7S,10S,13S)-10-Benzil-7- isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)- 2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(3- ((PEG20K-4-Arm-imino)metil)-4-(pivaloiloxi)benzil)morfolin-4- ium metanossulfonato
[00294] 4-((4S,7S,10S,13S)-10-Benzil-7-isobutil-15-metil- 13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4- fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(3-formil-4- (pivaloiloxi)benzil)morfolin-4-ium metanossulfonato (5)
[00295] A uma solução do composto 3 (500 mg, 1,44 mmol) em MeCN (8 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4-metil- 1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1-oxo-3- fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (360 mg, 0,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 40 ° C durante a noite. Concentrou-se um excesso de solvente e o resíduo foi cristalizado repetidamente a partir de (EtOAc/Et2O = 1:5) para obter o composto 4 desejado, que foi transformado no correspondente mesilato 5 (130 mg, 12% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.17 (s, 1H), 9.74 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.36-7.12 (m, 11H), 6.78 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.14 (m, 2H), 4.58-4.35 (m, 3H), 4.28-4.10 (m, 3H), 4.08-3.83 (m, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H),1.47 (m, 6H), 1.42 (s, 10H), 1.30-1.16 (m, 3H), 0.90-0.84 (m, 12H).
[00296] O Exemplo 29 foi preparado por métodos análogos aos descritos no Exemplo 18, em que os intermediários foram preparados de um modo semelhante (utilizando cloreto de t- butanoil para obter o intermediário corolário 1 mostrado no exemplo 18) e composto 5 e PEG20K-(ONH3+.MsO)-4 seguindo o procedimento geral B de peguilação.
[00297] Exemplo 30: 4-((4S,7S,10S,13S)-10-Benzil-7- isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)- 2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(3- ((PEG20K-4-Arm-imino)metil)-5-metil-4- (pivaloiloxi)benzil)morfolin-4-ium de metanossulfonato (6)
[00298] 4-((4S,7S,10S,13S)-10-Benzil-7-isobutil-15-metil- 13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4- fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(3-formil-5-metil-4- (pivaloiloxi)benzil)morfolin-4-ium de metanossulfonato (5)
[00299] A uma solução do composto 3 (900 mg, 2,60 mmol) em MeCN (8 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4-metil- 1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1-oxo-3- fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (624 mg, 0,87 mmol). A mistura de reação foi agitada a 40 ° C durante a noite. Concentrou-se um excesso de solvente e o resíduo foi cristalizado repetidamente a partir de (EtOAc/Et2O = 1:5) para obter o composto 4 desejado, que foi transformado no correspondente mesilato 5 (222 mg, 9,0% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.05 (s, 1H), 9.66 (m, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.12-7.30 (m, 10H), 6.84 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.01 (m, 2H), 4.47 (m, 5H), 4.20 (m, 4H), 3.98 (m, 4H), 3.40 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.83 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.25 (m, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.47 (m, 12H), 1.26 (m, 2H), 0.87 (m, 12H).
[00300] O Exemplo 30 foi preparado por métodos análogos aos descritos no Exemplo 28, em que os intermediários foram preparados de um modo semelhante (utilizando cloreto de t- butanoil para obter o intermediário corolário 1 mostrado no exemplo 28) e composto 5 e PEG20K(ONH3+.MsO)-4 seguindo o procedimento geral B de peguilação.
[00301] Exemplo 31: 4-(4-Acetoxi-3-((4-(PEG5K- imino)metil)benzil)oxi)-4-((4S,7S,10S,13S)-10-benzil-7- isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)- 2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12- tetraazahexadecil)morfolin-4-ium de metanossulfonato (8)
[00302] 1- (Clorometil) -4- (dimetoximetil) benzeno (1)
[00303] A uma solução de (4-(dimetoximetil)fenil)metanol (200 mg, 1,1 mmol) em DCM (10 mL) adicionou-se TEA (365,6 mg, 3,62 mmol) e MsCl (207,6 mg, 1,813 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e depois vertida em NaHCO3 saturado (10 mL).As duas fases foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para obter o composto 1 (200 mg, 91%), o qual foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
[00304] 4-(4-(Dimetoximetil)benziloxi)-3- hidroxibenzaldeído (2)
[00305] A uma solução do composto 1 (200 mg, 0,998 mmol) em DMSO (5 mL) foi adicionado NaH (37,4 mg, 1,1 mmol) à temperatura ambiente. Após 30 min de reação, uma solução de 3,4-dihidroxibenzaldeído (137,7 mg, 0,998 mmol) em DMSO (5 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em NaHCO3 saturado (10 mL) e a mistura resultante foi extraída com DCM (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas para obter o composto 2 (300 mg, em bruto), que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
[00306] Acetato de 2-(4-(dimetoximetil)benziloxi)-4- formilfenil (3)
[00307] A uma solução do composto 2 (300 mg, 1 mmol) em DCM (10 mL) adicionou-se TEA (202 mg, 2 mmol) e AcCl (102 mg, 1,3 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e depois vertida em NaHCO3 saturado (10 mL). As duas fases foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para obter o composto 3 (200 mg, em bruto), o qual foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
[00308] Acetato de 2- (4- (dimetoximetil) benziloxi) -4- (hidroximetil) fenil (4)
[00309] A uma solução do composto 3 (200 mg, 0,58 mmol) em DCM/MeOH (10 mL/1 mL), adicionou-se NaBH4 (19,8 mg, 0,58 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 hora e depois interrompida com acetona (5 mL). A mistura foi vertida em saturado aquoso NaHCO3 (10 mL) e extraído com DCM (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas para obter o composto 4 (300 mg, em bruto), que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação.
[00310] Acetato de 4- (bromometil) -2- (4-formilbenziloxi) fenil (5)
[00311] A uma solução do composto 4 (1,8 g, 5,2 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado PBr3 (1,41 g, 5,2 mmol). Agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 5 horas e depois extinguiu-se com saturado aquoso NaHCO3 (60 mL). As duas camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 4:1) para obter o composto 5 (327 mg, 15% de rendimento); 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.01 (s, 1H), 7.96~7.94 (m, 2H), 7.62~7.60 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.13~ 7.07 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
[00312] 4-(4-Acetoxi-3-((4-formilbenzil)oxi)benzil)-4- ((4S, 7S, 10S, 13S)-10-benzil-7-isobutil-15-metil-13-((R)-2- metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil- 3,6,9,12-tetraazahexadecil)morfolin-4-ium de metanossulfonato (7)
[00313] A uma solução do composto 5 (320 mg, 0,884 mmol) em MeCN (6 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4- metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2- il)amino)-1- oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (254 mg, 0,354 mmol). A mistura de reação foi agitada por 48 horas a 45 °C. Um solvente excessivo foi evaporado e o resíduo foi repetidamente cristalizado a partir de MeCN/Et2O (1/5, v/v) para obter o produto desejado 6, que foi então transformado no correspondente composto mesilato 7 (180 mg, 47% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica.
[00314] Uma solução do composto 7 (500 mg, 0,46 mmol), ácido 2-amino-5-metoxibenzoico (25,5 mg, 0,14 mmol) e PEG-O- NH2 (sal mesilato, 2,12 g, 0,41 mmol) em DCM foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional foi então concentrada e o resíduo foi dissolvido em iPrOH a 40°C. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou- se Et2O para induzir a cristalização. A mistura foi mantida em banho de gelo durante 10 min e depois filtrada. O bolo de filtração foi cristalizado a partir de iPrOH/Et2O (5/2) para obter 8 (2,10 g, 82% de rendimento).
[00315] Exemplo 32: 4-((4S,7S,10S,13S)-10-Benzil-7- isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)- 2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(4- (isobutiriloxi)-3-((4-(PEG5K-imino)metil)benzil)morfolin-4- ium metanossulfonato (8)
[00316] 4-((4S,7S,10S,13S)-10-Benzil-7-isobutil-15-metil- 13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4- fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(3-(4-formilbenziloxi)- 4-(isobutiriloxi)benzil)morfolin-4-ium de metanossulfonato (7)
[00317] A uma solução do composto 5 (310,4 mg, 0,80 mmol) em MeCN (2 mL) foi adicionado (S)-4-metil-N-((S)-1-(((S)-4- metil-1-((R)-2-metiloxiran-2-il)-1-oxopentan-2-il)amino)-1- oxo-3-fenilpropan-2-il)-2-((S)-2-(2-morfolinoacetamido)-4- fenilbutanamido)pentanamida (286 mg, 0,30 mmol). A mistura de reação foi agitada por 48 horas a 45 °C. Um solvente excessivo foi evaporado e o resíduo foi repetidamente cristalizado a partir de MeCN/Et2O (1/5, v/v) para obter o produto desejado 6, que foi então transformado no correspondente composto mesilato 7 (280 mg, 83% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica.
[00318] Uma solução do composto 6 (280 mg, 0,25 mmol), ácido 2-amino-5-metoxibenzoico (14,0 mg, 0,026 mmol) e PEG-O- NH2 (sal mesilato, 1,16 g, 0,227 mmol) em DCM (3 mL) foi agitada à ta por 2 h. A mistura reacional foi então concentrada e o resíduo foi dissolvido em iPrOH a 40°C. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se Et2O para induzir a cristalização. A mistura foi mantida em banho de gelo durante 10 min e o sólido formado foi recolhido por filtração. A cristalização de i-PrOH/Et2O (5:2) foi repetida duas vezes até que todas as 7 foram removidas para obter 8 (1,0 g, 72% de rendimento).
[00319] Exemplo 33: 4-((4S,7S,10S,13S)-10-Benzil-7- isobutil-15-metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)- 2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(3- ((4-(PEG5K-imino)metil)benzil)oxi)-4- (pivaloiloxi)benzil)morfolin-4-ium de metanossulfonato (8)
[00320] 4-((4S,7S,10S,13S)-10-Benzil-7-isobutil-15-metil- 13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4- fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-4-(3-(4-formilbenziloxi)- 4-(pivaloiloxi)benzil)morfolin-4-ium de metanossulfonato (7)
[00321] A uma solução do composto 5 (análogo de éster de t-butil do composto 5 no exemplo 31, 230 mg, 0,51 mmol) em MeCN (3 mL) adicionou-se (S) -4-metil-N - ((S) -1- (((S) -4- metil-1 - ((R) -2-metiloxiran-2-il) -1- oxopentan-2-il) amino) -1-oxo-3-fenilpropan-2-il) - 2 - ((S) -2- (2- morfolinoacetamido) -4-fenilbutanamido) pentanamida (184 mg, 0,25 mmol). A mistura de reação foi agitada por 48 horas a 45 °C. Um solvente excessivo foi evaporado e o resíduo foi repetidamente cristalizado a partir de MeCN/Et2O (1/5, v/v) para obter o produto desejado 6, que foi então transformado no correspondente composto de sal de mesilato 7 (170 mg, 71% de rendimento) por tratamento com resina de permuta iônica; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.99 (s, 1H), 9.59 (m, 1H), 7.87~7.85 (m, 2H), 7.57~7.55 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.26~7.13 (m ,11H), 7.03 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 5.18 (m, 2H), 5.05~5.03 (m, 1H), 4.92~4.88 (m, 2H), 4.46~4.42 (m, 4H), 4.18~4.03 (m, 4H), 3.94~3.90 (m, 3H), 3.40~3.32 (m, 1H), 3.27~3.20 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.00~2.98 (m, 2H), 3.82~2.80 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.74~2.72 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.10~1.97 (m, 4H), 1.64~1.55 (m, 2H), 1.48~1.44 (m, 5H), 1.29 (m, 6H), 0.88~0.81 (m, 12H).
[00322] Uma solução do composto 7 (170 mg, 0,15 mmol), ácido 2-amino-5-metoxibenzóico (28,2 mg, 0,016 mmol) e PEG-O- NH2 (sal mesilato, 614 mg, 0,12 mmol) em DCM foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura reacional foi então concentrada e o resíduo foi dissolvido em iPrOH a 40°C. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou- se Et2O para induzir a cristalização. A mistura foi mantida em banho de gelo durante 10 min e depois filtrada. O bolo de filtração foi cristalizado a partir de iPrOH/Et2O (5/2) para obter 8 (580 mg, 77%).
[00323] Exemplos de pró-droga de carfilzomib representativos 31-33 da invenção fornecem conjugados ligados a oxima com estabilidade química potencialmente aumentada. Nestes exemplos, a ligação de oxima é espaçada com um grupo benziloxi doador de elétrons para aumentar a estabilidade global do construto de PEG.
[00324] Exemplo 34: Cloreto de 4- (4-Acetoxi-3 - ((1-PEG3K- 1H-1,2,3-triazol-4- il) metoxi) benzil) -4 - ((4S, 7S, 10S, 13S) - 10-benzil-7-isobutil-15-metil-13 - ((R) -2- metiloxirano- 2-carbonil) -2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil- 3,6,9,12- cloreto de tetraazahexadecil) morfolina-4-ium
[00325] O Exemplo 34 foi preparado utilizando um método análogo ao descrito nos Exemplos 5-11 e Método A, mas utilizando o sal cloreto intermediário tendo um anion cloreto como contra-íon.
[00326] Exemplo 35: Mesilato de 4- (4-Acetoxi-3 - ((1-PEG3K- 1H-1,2,3-triazol-4- il) metoxi) benzil) -4 - ((4S, 7S, 10S, 13S) - 10-benzil-7-isobutil-15-metil-13 - ((R) -2- metiloxirano- 2-carbonil) -2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil- 3,6,9,12- mesilato de tetraazahexadecil) morfolina-4-ium
[00327] O Exemplo 35 foi preparado utilizando um método análogo ao descrito nos Exemplos 5-11 e Método A utilizando um PEG3KN3. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.19 (M, 1H), 8.24 (m, 2H), 8.12 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.22 (m, 13 H), 7.0 (m, 1H), 5.26 (m, 2H), 4.88 (m, 2H), 4.53 (m, 3H), 4.37 (br s, 4H), 4.05 (m, 5H), 3.81 (m, 2H), 3.68 (m, 4H), 3.52 (br s, 339H), 3.30 (m, 4H), 3.24 (s, 4H), 2.94 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.40 (m, 7H), 0.84 (m, 12H)
[00328] Exemplo 36: Mesilato de 4- (4-Acetoxi-3 - ((1-PEG2K- 1H-1,2,3-triazol-4- il) metoxi) benzil) -4 - ((4S, 7S, 10S, 13S) - 10-benzil-7-isobutil-15-metil-13 - ((R) -2- metiloxirano- 2-carbonil) -2,5,8,11-tetraoxo-4-fenetil- 3,6,9,12- cloreto de tetraazahexadecil) morfolina-4-ium
[00329] O Exemplo 36 foi preparado utilizando um método análogo ao descrito nos Exemplos 5-11 e Método A utilizando um PEG2KN3. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.44 (M, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.16 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.22 (m, 13 H), 5.26 (m, 2H), 5.00 (m, 2H), 4.54 (m, 3H), 4.37 (m, 5H), 4.09 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.50 (br s, 218H), 3.32 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.26 (s, 4H), 2.94 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.40 (m, 7H), 0.82 (m, 12H)
[00330] Exemplo 37: Mesilato de 4-(4-acetoxi-3-((1-(5-((2- PEG3K-etila)amino)-5-oxopentil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)metoxi)benzil)-4-((4S,7S,10S,13S)-10-benzil-7-isobutil-15- metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4- fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)morfolin-4-ium
[00331] O Exemplo 37 foi preparado utilizando um método análogo ao descrito nos Exemplos 5-11 e Método A utilizando um PEG3K com um ligante derivado do ácido 5-azidopentanoico. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.26 (M, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.17 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.22 (m, 11 H), 7.02 (m, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.37 (br s, 6H), 4.11 (m, 3H), 3.71 (m, 3H), 3.52 (br s, 304H), 3.25 (br s, 7H), 2.75 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.40 (m, 5H), 0.82 (m, 12H)
[00332] Exemplo 38: Mesilato de 4-(4-acetoxi-3-((1-(5-((2- PEG2K-etila)amino)-5-oxopentil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)metoxi)benzil)-4-((4S,7S,10S,13S)-10-benzil-7-isobutil-15- metil-13-((R)-2-metiloxirano-2-carbonil)-2,5,8,11-tetraoxo-4- fenetil-3,6,9,12-tetraazahexadecil)morfolin-4-ium
[00333] O Exemplo 38 foi preparado utilizando um método análogo ao descrito nos Exemplos 5-11 e Método A utilizando um PEG2K com um ligante derivado do ácido 5-azidopentanoico. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9. 56 (M, 1H) , 8.29 (m, 2H) , 8.18 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7 .22 (m, 11 H), 7.0 (m, 1H), 5.38 (m, 2H), 4.99 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.37 (br s, 7H), 4.19 (m, 3H), 4.02 (m, 3H), 3.52 (br s, 179H), 3.25 (br s, 5H), 2.94 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.40 (m, 9H), 0.82 (m, 12H)
[00334] Os compostos exemplificativos da presente invenção podem ser mostrados como sendo eficazes no tratamento de vários cânceres, incluindo, sem limitação, mieloma múltiplo, em virtude de possuírem perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos adequados e suficientes para fornecer tal tratamento do câncer. As seguintes descrições exemplificativas e figuras anexas mostram alguns destes perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos de compostos representativos selecionados da invenção.
[00335] Exemplo 39: Conversão de composto de PEG- carfilzomib em plasma humano.
[00336] Protocolo de Conversão de Plasma Humano:
[00337] Preparou-se um lote de 1 milimolar (mM) do composto de teste desejado em DMSO. Preparou-se uma reserva de 25μM do composto de teste em acetonitril: água por diluição de estoque a 1 mM (isto foi, adicionou-se 2,5 μL de 1 mM de solução de estoque a 97,5 μL de acetonitril: água (50:50)). O plasma humano congelado (agrupamento de 5 machos, 2KEDTA anticoagulante) foi descongelado à temperatura ambiente e centrifugado a 1400x RCF 4 °C, por 15 minutos. Aproximadamente 90% da fração transparente de sobrenadante foi transferida para um tubo separado e foi utilizada para o ensaio. Para amostras de tempo 0 min, o plasma foi inativado pelo calor a 80°C. A 72 μL de plasma inativado pelo calor, foram adicionados 3 μL de 25μM material de trabalho e 50 μL de amostra foram deixados cair com 200 μL de acetonitril contendo padrão interno. Para o ensaio, preparou-se 1 μM de uma amostra de incubação de 20 μL de material de trabalho de 25 μM para 480 μL de plasma. As amostras foram incubadas por 0,5, 1, 2, 4 e 6 h a 37 °C em banho-maria com agitação suave. Em cada momento, 50 μl de amostra foram precipitados com 200 μL de acetonitrilo contendo padrão interno e centrifugados a 4000x RCF, 4°C por 20 minutos. 150 μL de sobrenadante foram diluídos com 150 μL de água e analisados por LC-MS/MS. Uma curva de calibração de 8 pontos foi gerada usando plasma com 5 μM de concentração mais alta de carfilzomib seguido de diluição de 2,5 vezes. A quantidade de carfilzomib liberado foi quantificada em relação à curva de calibração e relatada em μM.
[00338] A Figura 1 mostra a taxa de conversão de exemplos representativos de compostos de PEG-carfilzomib na forma ativa de carfilzomib livre, não conjugada com PEG. Como mostrado, os compostos exemplificados da invenção fornecem concentrações plasmáticas de carfilzomib começando no tempo 0 e aumentando gradualmente, para a maioria dos exemplos representados, para concentrações significativas durante 2 horas e, em alguns casos, por mais de 2 horas. Esta figura mostra que a meia-vida dos compostos examinados da presente invenção é projetada para ser pelo menos 2 horas e potencialmente mais longa no plasma humano. Assim, a Figura 1 ilustra que os compostos de PEG-carfilzomib da presente invenção fornecem uma liberação lenta da forma ativa de carfilzomib no plasma sanguíneo, permitindo assim ao carfilzomib uma ação de duração potencialmente mais longa nas enzimas do proteossoma celular, resultando num efeito inibidor prolongado esperado em atividade proteossômica.
[00339] Concentração plasmática média (μM) após administração intravenosa de conjugado PEG-Carfilzomib a camundongos Balb/c fêmeas (n = 3). A dose indicada é mg/kg de conjugado de PEG-carfilzomib.
[00340] Exemplo 40: PEG-carfilzomib Camundongo pK
[00341] Os compostos de carfilzomib PEG foram administrados a camundongos (Balb/c, fêmea, n = 3 por grupo de dose) como um bolus intravenoso (iv) à dose especificada (volume 5 mL/kg) numa solução aquosa contendo 10% (com p/v) etanol. Amostras de sangue foram coletadas nos momentos indicados e as concentrações plasmáticas de carfilzomib foram medidas em duplicata por LC/MS-MS. O perfil de comparação de controle foi uma formulação padrão de carfilzomib, isto é, uma formulação em solução aquosa de 10% (p/v) de éter sulfobutilico-β- ciclodextrina e 10 mmol/L de citrato de sódio (pH 3,5) para administração (5 mg/kg). Este carfilzomib padrão representa a formulação atualmente aprovada para carfilzomib para o tratamento do mieloma múltiplo. As diferentes doses administradas aos murganhos para os exemplos 13, 16 e 18 refletem uma quantidade de carfilzomib presente e doseada, e uma quantidade calculada para ser aproximadamente a mesma que a quantidade de carfilzomib fornecida na formulação padrão de carfilzomib.
[00342] Como representado na Figura 2, enquanto o exemplo 18 exibiu um perfil semelhante ao do carfilzomib de controle, os Exemplos 13 e 16 exibiram extensões nos seus perfis. Particularmente, o Exemplo 16 possuía disponibilidade melhorada de carfilzomib ativo livre durante o mesmo período de tempo do controle. No entanto, o Exemplo 13 exibiu uma liberação de carfilzomib durante um período de tempo muito mais longo do que o carfilzomib de controle, o que resultou numa concentração significativamente maior do carfilzomib no plasma durante esse período de tempo mais longo. A concentração no plasma do Exemplo 13 foi múltipla em log-fold sobre a do controle.
[00343] Exemplo 41: Inibição do proteassoma de compostos de PEG-carfilzomib vs. carfilzomib
[00344] O composto de carfilzomib PEG do exemplo 1 foi administrado a camundongos (Balb/c, fêmea, n = 3 por grupo de dose) como um bolus intravenoso (iv) à dose especificada (volume de dose de 5 mL/kg) numa solução aquosa contendo 10% (com p/v) etanol. O padrão de carfilzomib foi formulado numa solução aquosa de 10% (p/v) de éter sulfobutilico-β- ciclodextrina e 10 mmol/L de citrato de sódio (pH 3,5) para administração (5 mg/kg). Em pontos de tempo selecionados após a administração da droga intravenosa, amostras de tecido (adrenal, coração, fígado e medula óssea) foram coletadas. O sangue total foi coletado por punção cardíaca em tubos contendo heparina sódica.
[00345] Sangue: Aproximadamente 0,4 mL de sangue total são recolhidos utilizando tubos microcentrifugados com EDTA. As amostras são imediatamente colocadas no gelo e centrifugadas à velocidade máxima durante 2 minutos numa microcentrífuga à temperatura ambiente (TA). Péletes de células são armazenadas em gelo molhado. Os sedimentos de células sanguíneas totais são ressuspensos em 1 ml de solução salina tamponada com fosfato (PBS) e centrifugados à velocidade máxima a 4 °C. Os sobrenadantes são removidos e os sedimentos são lavados uma segunda vez com PBS. As amostras são ressuspensas em 2 volumes de tampão de lise (20 mM Tris, pH 8,0, 5 mM EDTA) depois congeladas e armazenadas a -80 °C até à análise.
[00346] Glândulas Adrenais, Coração e Tecido do Fígado:
[00347] Tecidos (glândulas supra-renais, coração e fígado) foram recolhidos nos pontos de tempo gráfico especificados após a dosagem. Os tecidos foram excisados e colocados em tubos de 15 ml contendo PBS a 4 °C. Para os tecidos que foram homogeneizados, as amostras foram picadas com uma tesoura e ~0,1 a 0,2 mg foram colocadas em tubos de microcentrífuga de 2 mL. As porções de tecido foram congeladas e armazenadas a -80 °C.
[00348] Processamento de Amostra:
[00349] Todas as amostras foram descongeladas em gelo. Todos os agregados de células individuais em tampão de lise (sangue total) foram brevemente agitados em vórtice e depois centrifugados a 14.000 rpm numa microcentrífuga a 4 °C durante 15 minutos. O sobrenadante foi transferido a uma proporção de 100μL para 25 μL de glicerol a 50% numa placa de amostra para uma concentração final de 10% de glicerol. Estas amostras foram então prontas para análise, ou podem ser congeladas a - 80 °C. Aproximadamente 2 volumes de tampão de lise e uma esfera de aço inoxidável foram adicionados às porções de tecido descongelado (glândulas supra-renais, coração e fígado). As amostras foram homogeneizadas a 20 mHz por 60 segundos em cada lado e centrifugadas a 14.000 rpm em microcentrífuga a 4 °C por 15 minutos. O sobrenadante foi transferido a uma proporção de 100 μL para 25 μL de glicerol a 50% numa placa de amostra para uma concentração final de 10% de glicerol. Cuidados foram tomados para evitar a camada lipídica superior para tecidos com alto teor de gordura (ou seja, adrenal). Estas amostras foram então prontas para análise, ou podem ser congeladas a - 80 °C. As amostras congeladas neste estágio de lisato/glicerol a 10% devem ser descongeladas no gelo antes do ensaio. A concentração de proteína para cada amostra foi medida pelo ensaio de Bradford. Quantificou-se a atividade semelhante à quimotripsina de proteassoma (CT-L) monitorizando a liberação de AMC livre a partir do peptídeo fluorogênico Suc-Leu-Leu- Val-Tyr-AMC (BostonBiochem).
[00350] Como mostrado na Figura 3, a atividade de CT-L foi comparável entre o carfilzomib padrão e o Exemplo 1 de conjugado no sangue, bem como nos tecidos da glândula adrenal, coração e fígado, em camundongos.
[00351] Exemplo 42: Concentração plasmática média de carfilzomib - perfis de tempo para os Exemplos 13, 26 e 34, cada um administrado IV.
[00352] Os compostos de carfilzomib de PEG foram administrados a camundongos (Balb/c, machos, n = 9 por grupo de dose) como um bolus intravenoso (iv) a 5 mg/kg (equivalente a carfilzomib, volume de dose 1 mL/kg). Amostras de sangue de cada camundongo foram coletadas nos momentos indicados (0,5, 1,2, 4, 6, 12, 16 e 24 horas pós-dose) e 25 μL das amostras de plasma foram extraídas por precipitação de proteína com 125 μL de acetonitril contendo D10-CFZ como padrão interno e depois centrifugado. As concentrações de carfilzomib foram medidas no sobrenadante por LC-MS/MS utilizando monitorização de reação múltipla no modo de ionização por eletropulverização positiva. O limite inferior de quantificação do ensaio foi de 0,500 ng/mL.
[00353] Como mostrado na figura 4, a formulação de ciclodextrina padrão de controle carfilzomib (CFZ) (5mg / mL) neste estudo resultou em uma queda de concentração plasmática durante um período muito curto de tempo. O CFZ de 3K-PEG (Exemplo 34) está presente no plasma durante até 20 a 25 horas após a administração inicial do conjugado de PEG. Analogamente, o 5K-PEG CFZ (Exemplo 26) está presente no plasma, como medido na figura 5, a concentrações mais elevadas durante praticamente todo o tempo até cerca de 25 horas. Finalmente, o 20K-PEG (Exemplo 13) é a curva acima das curvas 3K e 5K-PEG, começando entre elas, e revelando que este conjugado de PEG libera carfilzomib no plasma ao longo das 25 horas medidas, enquanto fornece carfilzomib a concentrações plasmáticas significativamente mais elevadas durante esse longo período de tempo. Finalmente, como mostrado na figura 4, a curva mais alta no ponto de tempo inicial, uma formulação compreendendo uma combinação de ambos os compostos 3K-PEG e 20K-PEG carfilzomib exibiram uma concentração plasmática superior e superior à 3K-PEG individualmente e comparável ao composto de carfilzomib 20K-PEG de peso molecular mais alto isolado.
[00354] A Tabela 4 descreve os resultados obtidos quando os exemplos representativos de compostos de carfilzomib foram comparados com o carfilzomib padrão e todas as amostras foram doseadas IV. Tabela 4: Medições pK
[00355] As formulações de PEG carfilzomib dos Exemplos 39 41, foram geralmente preparadas como se segue: Uma quantidade desejada do composto PEG-CFZ foi pesada num recipiente de vidro estéril, utilizando uma balança analítica. Um volume de diluente foi calculado com base no peso do material. Adicionou- se um diluente de Acetato 10 mM, pH 5,0, sacarose a 9% ao frasco de vidro até um volume final que resultou em concentrações de compostos de PEG-CFZ de 1 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml ou 20 mg/mL. Cada amostra de PEG-CFZ foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente para permitir a dissolução completa do material. Uma vez que o material foi completamente dissolvido em solução, uma amostra foi tirada para medir o pH, que foi consistentemente encontrado no intervalo desejado de 4,9-5,1. Assim, nenhum ajuste adicional de pH foi feito. As medições da osmolalidade da amostra e teste de endotoxina foram realizadas para todas as amostras e consistentemente encontradas dentro da faixa aceitável de 295-312 mOsm para osmolalidade e <1,0 EU/mL para contagem de endotoxina. Imediatamente após a dissolução, as amostras foram embaladas assepticamente em frascos de vidro estéreis de 5 cc, tampados e cobertos. As amostras foram congeladas a -70 °C durante um período de 1 dia a 2,5 semanas antes do transporte e dosagem nos exemplos 39-41 como descrito abaixo.
[00356] Exemplo 43: Estudo de eficácia do Exemplo 13 e CFZ- captisol no modelo de xenografia de adenocarcinoma colo-retal humano HT-29 em camundongos SCID Beige (Figura 5)
[00357] Procedimento: Camundongos SCID (Severe Combined Severn Combined Severe) (60 mais spares) foram comprados na Harlan Laboratories (Livermore, CA) como camundongos de 6 a 7 semanas de idade. Após a chegada, os animais foram pesados utilizando uma balança eletrônica (Ohaus SCOUT® PRO, Parsippany, NJ), submetidos a um exame clínico para assegurar que os animais estavam em boas condições e alojados 5 por gaiola (antes da dosagem). Os animais foram mantidos num ambiente filtrado por HEPA num sistema de alojamento de roedores de ventilação completa Micro-VENT (Allentown Cage Equipment Co., Allentown, NJ) fornecendo pelo menos 10 trocas de ar ambiente por hora. Os controles dos quartos dos animais foram ajustados para manter a temperatura e a umidade relativa a 20°C ± 1°C e 50% ± 20%, respectivamente. As salas de alojamento estavam em um ciclo claro/escuro de 12:12. As gaiolas foram autoclavadas e os animais foram acamados na cama 7990 irradiada da SaniChip.BG (Harlan Teklad; Hayward, CA). A água foi autoclavada e fornecida ad libitum a cada gaiola através de garrafas de água. Irradiada 2018 Teklad Global Dieta de Roedores Proteicos 16% ((Harlan Teklad) fornecida ad libitum para cada gaiola.
[00358] Formulação do composto: O Exemplo 13 foi preparado como geralmente descrito acima. O composto comparador carfilzomib foi preparado como CFZ-captisol (a 1 mg/mL). Uma amostra de pó do exemplo 13 foi diluída para 30 mg/ml (Grupo 3) ou 50 mg/ml (Grupo 3 começando na quarta dose) ou 40 mg/ml (Grupo 4) em 10% de ETOH/solução salina. O veículo e o CFZ- captisol foram armazenados a 4 °C durante todo o estudo. Durante o estudo, o exemplo 13 foi inspecionado regularmente quanto a possíveis mudanças na qualidade da suspensão; nenhum foi observado
[00359] Linhagem celular: NCI-HT29 (HT-29; ATCC® HTB-38 ™), uma linha de células de câncer de adenocarcinoma colo-retal humano (CA), foi adquirida à ATCC (Manassas, VA). Após o recebimento no MGI, as células foram cultivadas internamente por 7 passagens em RPMI 1640 e 10% de soro bovino fetal, então usadas para gerar estoques congelados. As células foram recuperadas dos estoques congelados e cultivadas como acima. Após o crescimento, as células foram centrifugadas e ressuspensas a uma concentração de 5E07 células/mL em meio isento de soro sem aditivos, depois combinadas 1:1 com Matrigel™ (Trevigen, Gaithersburg, MD). No momento do implante, as células correspondiam à passagem MGI 7 (MGP7).
[00360] Implantação das células: Aproximadamente 3 semanas antes do dia de estadiamento projetado, os ratinhos foram implantados por injeção subcutânea (SC) no flanco abdominal inferior esquerdo com 200 μl (células 5,0E06) por ratinho da mistura HT29: Matrigel preparada imediatamente. Todos os procedimentos foram realizados em capelas de fluxo laminar filtradas por HEPA.
[00361] Desenho do estudo: O desenho do estudo e os tratamentos de todos os grupos são mostrados na Tabela I (Eficácia). Quando os tumores atingiram um volume médio de aproximadamente 200 mm3 por camundongo, quarenta animais com tumores estabelecidos e pesos corporais moderados foram distribuídos aleatoriamente em 4 grupos de tratamento (n = 10 camundongos por grupo). A partir do Dia 0, os animais foram administrados por injeção uma vez por semana (qw) com injeção de veículo (Grupo 1) ou duas vezes por semana D1D2 (ou seja, dois dias adjacentes por semana) com CFZ-captisol a 5 mpk (Grupo 2) ou OP -59381 a 150 mg/kg (Grupos 3). Começando com a quarta dose (ou seja, após três semanas), a dosagem dos animais do Grupo 3 foi aumentada para 250 mg/kg. O grupo 4 foi doseado uma vez por semana (qw) com ou OP-59381 (Exemplo 13) a 200 mg/kg. Todas essas doses foram administradas como injeções intravenosas (IV) em volumes de dose de 5 mL/kg. Após a administração IV durante a sétima semana (isto é, após o Dia 42 para os Grupos 1-4), a eficácia do tratamento do tumor pareceu abrandar ou cessar completamente. Tabela 5
[00362] Como visto na Figura 5, os tumores no grupo veículo (Grupo 1) cresceram linearmente ao longo do intervalo de dosagem IV, com tumores aumentando para ~2.755% do tamanho inicial no Dia 49. Embora os tamanhos dos tumores do Dia 0 ao Dia 15 não tenham sofrido alteração relativamente ao controle de veículo nos três grupos, no Dia 19 o crescimento do tumor foi significativamente atenuado nos animais tratados com 200 mpk do Exemplo 13 e com 5 mpk de CFZ-captisol. Esta atenuação significativa continuou até ao dia 29, quando todos os três grupos experimentais alcançaram significância que continuou até ao dia 40, demonstrando que as 3 doses eram suficientes para fornecer atividade antitumoral.
[00363] Exemplo 44: O Exemplo 44 reflete os dados de sobrevivência do camundongo resultantes do estudo do exemplo 41, dados esses que são tabulados na tabela 6 e ilustrados graficamente na figura 6. Tabela 6
[00364] Os Exemplos 41 e 42 revelam a eficácia do composto representativo de carfilzomib no Exemplo 13 num modelo de xenoenxerto de camundongo de célula cancerígena de adenocarcinoma colo-retal humano. Tumores no grupo de veículos cresceram linearmente durante o estudo. A dose intravenosa uma vez por semana com o composto Exemplo 13 (200 mpk ou 150 aumentando para 250 mpk após 3 semanas) ou com CFZ-captisol (5 mpk) forneceu uma atenuação significativa do crescimento do tumor (comparada com o veículo de controle) dentro de 19 dias da primeira administração de dose. Além disso, a dosagem intravenosa com ambas as formulações foi associada à atenuação significativa do ganho de peso.
[00365] Exemplo 45: Estudo de eficácia do Exemplo 13 e CFZ- captisol no modelo de xenografia de adenocarcinoma colo-retal HT-29 em camundongos SCID Beige (Figura 7)
[00366] Procedimento: Camundongos SCID (Severe Combined Severn Combined Severe) (60 mais spares) foram comprados na Harlan Laboratories (Livermore, CA) como camundongos de 6 a 7 semanas de idade. Após a chegada, os animais foram pesados utilizando uma balança eletrônica (Ohaus SCOUT® PRO, Parsippany, NJ), submetidos a um exame clínico para assegurar que os animais estavam em boas condições e alojados 5 por gaiola (antes da dosagem). Os animais foram mantidos num ambiente filtrado por HEPA num sistema de alojamento de roedores de ventilação completa Micro-VENT (Allentown Cage Equipment Co., Allentown, NJ) fornecendo pelo menos 10 trocas de ar ambiente por hora. Os controles dos quartos dos animais foram ajustados para manter a temperatura e a umidade relativa a 20°C ± 1°C e 50% ± 20%, respectivamente. As salas de alojamento estavam em um ciclo claro/escuro de 12:12. As gaiolas foram autoclavadas e os animais foram acamados na cama 7990 irradiada da SaniChip.BG (Harlan Teklad; Hayward, CA). A água foi autoclavada e fornecida ad libitum a cada gaiola através de garrafas de água. Irradiada 2018 Teklad Global Dieta de Roedores Proteicos 16% ((Harlan Teklad) fornecida ad libitum para cada gaiola.
[00367] Formulação do composto: O Exemplo 13 foi formulado como descrito neste documento para a concentração desejada. Carfilzomib foi fornecido como CFZ-captisol (a 1 mg/mL) uma amostra de pó do Exemplo 13 foi diluída para 30 mg/ml (Grupo 3) ou 50 mg/ml (Grupo 4) em 10% de ETOH/solução salina. O veículo e o CFZ-captisol foram armazenados a 4°C durante todo o estudo. Durante o estudo, as preparações do exemplo 13 foram inspecionadas regularmente quanto a possíveis mudanças na qualidade da suspensão; nenhuma foi observada.
[00368] Linhagem celular: NCI-HT29 (HT-29; ATCC® HTB-38 ™), uma linha de células de câncer de adenocarcinoma colo-retal humano (CA), foi adquirida à ATCC (Manassas, VA). Após o recebimento no MGI, as células foram cultivadas internamente por 7 passagens em RPMI 1640 e 10% de soro bovino fetal, então usadas para gerar estoques congelados. As células foram recuperadas dos estoques congelados e cultivadas como acima. Após o crescimento, as células foram centrifugadas e ressuspensas a uma concentração de 5E07 células/mL em meio isento de soro sem aditivos, depois combinadas 1:1 com Matrigel™ (Trevigen, Gaithersburg, MD). No momento do implante, as células correspondiam à passagem MGI 7 (MGP7).
[00369] Implantação das células: Aproximadamente 3 semanas antes do dia de estadiamento projetado, os ratinhos foram implantados por injeção subcutânea (SC) no flanco abdominal inferior esquerdo com 200 μl (células 5,0E06) por ratinho da mistura HT29: Matrigel preparada imediatamente. Todos os procedimentos foram realizados em capelas de fluxo laminar filtradas por HEPA.
[00370] Desenho do estudo: O desenho do estudo e os tratamentos de todos os grupos são mostrados na Tabela I (eficácia). Quando os tumores atingiram um volume médio de aproximadamente 200 mm3 por camundongo, quarenta animais com tumores estabelecidos e pesos corporais moderados foram distribuídos aleatoriamente em 4 grupos de tratamento (n = 10 camundongos por grupo). A partir do Dia 0, os animais foram administrados por injeção uma vez por semana (qw) com injeção de veículo (Grupo 1) ou duas vezes por semana D1D2 (ou seja, dois dias adjacentes por semana) com CFZ-captisol a 5 mpk (Grupo 2) ou exemplo 13 a 150 mg/kg ou 250 mg/kg (Grupos 3 e 4 respectivamente). Todas essas doses foram administradas como injeções intravenosas (IV) em volumes de dose de 5 mL/kg. Após a administração da (s) dose (s) da sexta semana (ou seja, após o Dia 35), a administração IV para eficácia cessou.
[00371] Como visto na Figura 7, os tumores no grupo veículo (Grupo 1) cresceram linearmente ao longo do intervalo de dosagem IV, com tumores aumentando para ~2100% do tamanho inicial no Dia 41. Em comparação, o crescimento do tumor foi significativamente atenuado em todos os grupos experimentais: o tamanho do tumor no dia 41 foi de 83,6%, 79,6% e 61,8% do controle para os Grupos 2, 3 e 4, respectivamente. Esta atenuação alcançou significância começando nos primeiros momentos (9 ou 12 dias), demonstrando que duas doses eram suficientes para fornecer atividade antitumoral. O crescimento do tumor foi retomado após o final da administração IV (após o dia 35). Tabela 7
[00372] Exemplo 46: Inibição do Proteossoma de Compostos Exemplificativos em Células (Figuras 9 - 14)
[00373] Linha celular: Leucemia linfoblástica aguda humana MOLT-4 linfoblastos T foram cultivados durante pelo menos 6 passagens em meio de crescimento (meio basal RPMI-1640 suplementado com 10% de FBS e 1x L-glutamina). As células em suspensão foram plaqueadas numa placa de 96 poços a uma taxa de 1-2e6 células/mL (50 uL, ~60000 células/poço) em duplicado.
[00374] Tratamento: As preparações do carfilzomib e dos compostos 5, 35, 36, 37 e 38 do composto de carfilzomib peguilado foram dissolvidas em DMSO a uma concentração de 10 mM. Diluições em série foram realizadas em DMSO para produzir concentrações cobrindo 7 logs, e então cada diluição seriada foi ainda diluída 40X em meio de crescimento. As diluições foram então adicionadas em volume igual aos poços contendo células, diluindo as concentrações dos compostos por duas vezes. As células foram incubadas a 37 °C (5% de CO2) durante 1 hora, depois centrifugadas a 1500 rpm durante 5 min a temperatura ambiente. O meio foi removido e as células foram lavadas com PBS 3 vezes. Após a última lavagem, o sobrenadante foi removido e os sedimentos celulares foram congelados em gelo seco.
[00375] Análise: Os sedimentos de células foram descongelados e depois lisados ressuspendendo em 50 uL de tampão de lise em gelo (20 mM de Tris-HCl, 5 mM de EDTA, pH 8). A preparação foi centrifugada a 1500 rpm durante 5 minutos e depois utilizada diretamente para o ensaio de fluorescência AMC-LLVY. As medições foram realizadas a cada 2 minutos por 70 minutos para gerar uma curva cinética, e os valores de IC50 foram calculados usando a inclinação de 5-15 minutos (RFU/min, velocidade inicial).
[00376] Como se mostra na Figura 10, o composto representativo exemplificativo 5 exibiu uma potência inibidora de IC50 semelhante a quimotripsina celular (CT-L) de cerca de 16,25 nM. Por comparação, a amostra de controlo de carfilzomib exibiu uma atividade IC50 de cerca de 9,2 nM, uma potência semelhante à do exemplo 5. De um modo semelhante, o exemplo do composto N° 35 (Figura 11) exibiu uma potência inibitória de IC50 semelhante a quimotripsina celular (CT-L) de cerca de 9,0 nM, composto exemplo n° 36 (Figura 12) exibiu uma potência inibitória de IC50 semelhante a quimotripsina celular (CT-L) de cerca de 21,8 nM, composto exemplo n° 37 (Figura 13) exibiu uma potência inibidora de IC50 semelhante a quimotripsina celular (CT-L) de cerca de 22,8 nM e o composto exemplo n° 38 (Figura 14) exibiram uma potência inibidora de IC50 semelhante a quimotripsina celular (CT-L) de cerca de 21,8 nM. Alguns compostos representativos da presente invenção exibem atividade inibidora de CT-L como um composto de carfilzomib peguilado.
[00377] Exemplo 47: inibição do proteassoma de conjugados de PEG-carfilzomib vs. carfilzomib
[00378] Os compostos 35 e 36 do composto de carfilzomib da PEG foram administrados a camundongos (Balb/c, fêmea, n = 3 por grupo de dose) como um bolus subcutâneo na dose especificada (volume de 5 mL/kg) numa solução aquosa contendo 10 mmol/L acetato de sódio (pH 5,0) e 9% de sacarose para administração (20 mg/kg). Em pontos de tempo selecionados após a administração da droga, amostras de sangue foram coletadas usando tubos contendo heparina. As amostras são imediatamente colocadas no gelo e centrifugadas à velocidade máxima durante 2 minutos numa microcentrífuga à temperatura ambiente (TA). Péletes de células são armazenadas em gelo molhado. Os sedimentos de células sanguíneas totais são ressuspensos em 1 ml de solução salina tamponada com fosfato (PBS) e centrifugados à velocidade máxima a 4 °C. Os sobrenadantes são removidos e os sedimentos são lavados uma segunda vez com PBS. As amostras são ressuspensas em 2 volumes de tampão de lise (20 mM Tris, pH 8,0, 5 mM EDTA) depois congeladas e armazenadas a -80 °C até à análise.
[00379] Processamento de amostras: Todas as amostras foram descongeladas em gelo. Todos os agregados de células individuais em tampão de lise (sangue total) foram brevemente agitados em vórtice e depois centrifugados a 14.000 rpm numa microcentrífuga a 4 °C durante 15 minutos. O sobrenadante foi transferido a uma proporção de 100 μL para 25 μL de glicerol a 50% numa placa de amostra para uma concentração final de 10% de glicerol. Estas amostras foram então prontas para análise, ou podem ser congeladas a -80 °C. As amostras congeladas neste estágio de lisato/glicerol a 10% devem ser descongeladas no gelo antes do ensaio. A concentração de proteína para cada amostra foi medida pelo ensaio de Bradford. Quantificou-se a atividade semelhante à quimotripsina de proteassoma (CT-L) monitorizando a liberação de AMC livre a partir do peptídeo fluorogênico Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC (BostonBiochem).
[00380] A Figura 15 representa a atividade farmacodinâmica (PD) in vivo dos exemplos representativos 35 e 36 da presente invenção. Como mostrado na Figura 15, cada um dos exemplos 35 e 36 exibiu inibição de CT-L quase completa in vivo por mais de 48 h após a administração em um camundongo. Mesmo ao longo da duração de 96 horas, os compostos continuaram a exibir atividade inibidora de CT-L de cerca de 50% ou mais no camundongo.
[00381] Os efeitos biológicos da inibição do proteassoma são úteis e desejáveis. Inibição da proteassoma tem sido sugerida como uma prevenção e / ou tratamento de uma variedade de doenças incluindo, mas não se limitando a, doenças proliferativas, doenças neurotóxicos / degenerativas, doença de Alzheimer, condições isquêmicas, inflamação, doenças auto- imune, HIV, cânceres, rejeição de enxerto de órgãos, choque séptico, inibição da apresentação de antigênio, diminuindo a expressão dos genes virais, infecções parasitárias, condições associadas a acidose, degeneração macular, as condições pulmonares, doenças de emaciação muscular, doenças fibróticas e doenças do osso e do crescimento do cabelo. Portanto, as formulações farmacêuticas compreendendo os compostos de carfilzomib de PEG da invenção em quantidades de dosagem terapeuticamente eficazes fornecem um meio de administrar uma droga a um paciente e tratar estas condições.
[00382] Ao nível celular, a acumulação de proteínas poliquinitizadas, alterações morfológicas celulares e apoptose foram relatados por tratamento de células com vários inibidores de proteassoma. A inibição do proteassoma também foi divulgada e clinicamente e comercialmente comprovada como uma estratégia terapêutica antitumoral útil. Para este fim, os compostos e composições incluindo os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento do câncer, incluindo sem limitação, mieloma múltiplo recém-diagnosticado e/ou recidivado e refratário.
[00383] Ambos modelos in vitro e in vivo mostraram que as células malignas, em geral, são sensíveis a inibição de proteassoma. De fato, a inibição da proteassoma foi validada como uma estratégia terapêutica para o tratamento de mieloma múltiplo. Isto pode ser devido, em parte, à dependência da célula maligna altamente proliferativa sobre o sistema de proteassoma para remover rapidamente as proteínas (Rolfe et al., J. Mol. Med. (1997) 75:5-17; Adams, Nature (2004) 4: 349360). É fornecido neste documento um método de tratamento de câncer compreendendo a administração a um doente necessitado de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de carfilzomib peguilado de fórmulas I e II, ou qualquer composto de carfilzomib de PEG especificamente exemplificado, como fornecido ou descrito neste documento.
[00384] Tal como utilizado neste documento, o termo "câncer" inclui, mas não está limitado a câncer do sangue e tumores sólidos. Câncer pode afetar componentes do sangue, ossos, órgãos, tecido da pele, e o sistema vascular, incluindo, mas não se limitando a cânceres da bexiga, sangue, osso, cérebro, mama, colo do útero, peito, cólon, do endométrio, do esófago, dos olhos, a cabeça, rim, fígado, pulmão, nodos linfáticos, boca, garganta, ovários, pâncreas, próstata, reto, renal, pele, estômago, testículo, garganta, e do útero. Cânceres específicos incluem, mas não estão limitados a, leucemia (leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (LMA) de leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mieloide crônica (LMC), leucemia de células pilosas), neoplasias de células B maduras (pequeno linfoma linfocítico), leucemia prolinfocítica B, linfoma linfoplasmacítico (tais como Waldenstrom), linfoma de zona marginal esplénica, mieloma de células plasmáticas, plasmacitoma, doenças de depósito de imunoglobulina monoclonal, doenças de cadeia pesada, linfoma de células B da zona marginal extranodal (linfoma MALT), linfoma de células B da zona marginal nodal (NMZL), linfoma folicular, linfoma de células do manto, linfoma difuso de células B, linfoma mediastinal (tímico) de células B grandes, linfoma intravascular de células B grandes, linfoma de efusão primária e linfoma/leucemia de Burkitt), neoplasias de células T maduras e assassinas naturais (NK) (leucemia prolinfocítica de células T, leucemia linfocítica granular de células T grandes, leucemia agressiva de células NK, leucemia/linfoma de células T adultas, linfoma extranodal de células NK/T, linfoma de células T do tipo enteropatia, linfoma de células T hepatoesplênico, linfoma de células NK blástico, micose fungoide (síndrome de Sezary), linfoma anaplásico cutâneo primário de células grandes, Papulose linfomatoide, linfoma de células T angioimunoblástico, linfoma não especificado periférico de células T e linfoma anaplásico de células grandes, linfoma de Hodgkin (esclerose nodular, celularidade misturada, rico em linfócitos, empobrecido ou não empobrecido de linfócitos, nodular com predominância de linfócitos), linfoma não-hodgkin's, mieloma (mieloma múltiplo, mieloma indolente, mieloma assintomático), doença mieloproliferativa crônica, doença mielodisplásica/mieloproliferativa, síndromes mielodisplásicas, distúrbios linfoproliferativos associados a imunodeficiência, neoplasias de células histiocíticas e dendríticas, mastocitose, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, fibrosarcoma, tumor maligno de células gigantes, mieloma múltiplo, osteosarcoma, câncer de mama (dependente de hormônios, independente de hormônios), cânceres ginecológicos (cervical, endometrial, das trompas de falópio, doença trofoblástica gestacional, ovariano, peritoneal, uterino, vaginal e vulvar), carcinoma de células basais (BCC), carcinoma de células escamosas (SCC), melanoma maligno, dermatofibrosarcoma protuberans, carcinoma de células Merkel, sarcoma de Kaposi, astrocitoma, astrocitoma pilocítico, tumor neuroepitelial disembrioplástico, oligodendrogliomas, ependimoma, glioblastoma multiforme, gliomas mistos, oligoastrocitomas, meduloblastoma, retinoblastoma, neuroblastoma, germinoma, teratoma, mesotelioma maligno (mesotelioma peritoneal, mesotelioma pericárdico, mesotelioma pleural), tumor gastro-entero-pancreático ou gastroenteropancreático neuroendócrino (GEP-NET), carcinoide, tumor pancrático endócrino (PET), adenocarcinoma colorretal, carcinoma colorretal, tumor neuroendócrino agressivo, adenocarcinoma leiomiosarcoma mucinoso, adenocarcinoma de células em anel de sinete, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, hepatoblastoma, hemangioma, adenoma hepático, hiperplasia focal nodular (hiperplasia regenerativa nodular, hamartoma), carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC) (carcinoma pulmonar de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma pulmonar de células grandes), carcinoma pulmonar de células pequenas, carcinoma da tireoide, câncer de próstata (refratário a hormônios, independente de androgênio, dependente de androgênio, insensível a hormônios), e sarcomas de tecidos moles (fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, dermatofibrossarcoma, lipossarcoma, rabdomiossarcoma, leiomiossarcoma, hemangiossarcoma, sarcoma sinovial, tumor maligno da bainha do nervo periférico/neurofibrossarcoma, osteossarcoma extra- esquelético).
[00385] Num aspecto, a invenção fornece um composto de carfilzomib peguilado, tal como fornecido neste documento, ou pode ser administrada uma composição farmacêutica compreendendo a mesma, para tratar mieloma múltiplo num paciente. Por exemplo, o mieloma múltiplo pode incluir um ou ambos, mieloma múltiplo recém-diagnosticado ou recidivado e/ou refratário.
[00386] Muitos tumores de tecidos linfoides e hematopoiéticos são caracterizados por um aumento na proliferação de células, ou um determinado tipo de célula. As doenças mieloproliferativas crônicas (CMPDs) são doenças clonais de células estaminais hematopoiéticas caracterizadas por proliferação na medula óssea de um ou mais das linhagens mieloides, resultando no aumento do número de granulócitos, células vermelhas do sangue e/ou plaquetas no sangue periférico. Como tal, a utilização de um inibidor de proteassoma para o tratamento de tais doenças é atraente e está sendo examinada (Cilloni et al., Haematologica (2007) 92: 1124-1229). CMPD pode incluir leucemia mieloide crônica, leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, policitemia vera, mielofibrose idiopática crônica, trombocitemia essencial e doença mieloproliferativa crônica inclassificável. É fornecido neste documento um método de tratamento de CMPD compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz do composto inibidor de proteassoma divulgado neste documento.
[00387] Doenças mielodisplásicas/mieloproliferativas, tais como leucemia mielomonocítica crônica, leucemia mieloide crônica atípica, leucemia mielomonocítica juvenil e na doença mieloproliferativa/mielodisplásica inclassificável, são caracterizados por hipercelularidade da medula óssea devido a proliferação em uma ou mais das linhagens mielóides. Inibição do proteassoma com uma composição descrita neste documento, podem servir para tratar estas doenças mieloproliferativas/mielodisplásicas por fornecer a um paciente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz da composição.
[00388] Síndromes mielodisplásicas (MDS) referem-se a um grupo de distúrbios de células estaminais hematopoiéticas caracterizadas por displasia e hematopoiese ineficaz em um ou mais dos principais linhas de células mieloides. Segmentação NF-kB com um inibidor de proteassoma nestas malignidades hematológicas induz apoptose, matando desse modo a célula maligna (Braun et al. Cell Death and Differentiation (2006) 13:748-758). Portanto, é fornecido neste documento um método de tratamento MDS, compreendendo a administração a um paciente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto fornecido neste documento. MDS inclui anemia refratária, anemia refratária com sideroblastos em anel, citopenia refratária com displasia de múltiplas linhagens, anemia refratária com excesso de blastos, síndrome mielodisplásica inclassificável e síndrome mielodisplásica associada com anormalidade cromossômica de deleção isolada (5q).
[00389] A mastocitose é uma proliferação de mastócitos e a sua acumulação subsequente em um ou mais sistemas de órgãos. A mastocitose inclui, mas não está limitada a mastocitose cutânea, indolente mastocitose sistêmica (ISM), mastocitose sistêmica com clonal doença de linhagem celular não de mastócitos hematológica clonal associada (SM-AHNMD), mastocitose sistêmica agressiva (ASM), leucemia de mastócitos (MCL), sarcoma de mastócitos (MCS) e mastocitoma extracutâneo. É ainda fornecido neste documento um método para o tratamento de mastocitose, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto divulgado neste documento para um paciente diagnosticado com mastocitose.
[00390] Modalidades adicionais incluem métodos para afetar a regulação dependente de proteassoma de oncoproteínas e métodos para tratar ou inibir o crescimento do câncer, cada um dos métodos, incluindo a exposição de uma célula (in vivo, por exemplo, num paciente, ou in vitro) a uma composição aqui descrita. Proteínas E6 derivadas de HPV-18 e de HPV-16 estimulam conjugação dependente de ATP e de ubiquitina e a degradação de p53 em lisados de reticulócitos brutos. O oncogene p53 recessivo demonstrou acumular na temperatura não permissivas em uma linha celular com uma E1 termolábil mutada. Os níveis elevados de p53 podem conduzir a apoptose. Exemplos de proto-oncoproteínas degradadas pelo sistema da ubiquitina incluem c-Mos, c-Fos e c-Jun. Uma modalidade é um método para tratar a apoptose relacionada com p53, incluindo a administração a um paciente de uma quantidade eficaz de uma composição divulgada neste documento.
[00391] Também tem sido demonstrado que os inibidores que se ligam a proteassoma 20S estimulam a formação do osso em culturas de órgãos de osso. Além disso, quando tais inibidores foram administrados sistemicamente a camundongos, determinados inibidores de proteassoma aumentaram a taxa de formação óssea e osso de volume superior a 70% (Garrett, RI et al., J. Clin. Invest. (2003) 111: 1771-1782), sugerindo, portanto, que as máquinas de ubiquitina-proteassoma regulam a diferenciação de osteoblastos e formação de osso. Por conseguinte, as composições divulgadas podem ser úteis no tratamento e / ou prevenção de doenças associadas com a perda óssea, tais como osteoporose.
[00392] O tecido ósseo é uma excelente fonte para fatores que possuem a capacidade para estimular as células ósseas. Assim, os extratos de tecido ósseo bovino contêm não só proteínas estruturais que são responsáveis pela manutenção da integridade estrutural dos ossos, mas também fatores de crescimento ósseo biologicamente ativos que podem estimular as células ósseas a proliferar. Entre estes últimos fatores são uma família recentemente descrita de proteínas chamadas proteínas morfogenéticas ósseas (BMP). Todos esses fatores de crescimento possuem efeitos sobre outros tipos de células, bem como em células de osso, incluindo Hardy, MH, et al., Trans Genet (1992) 8:55-61 descreve a evidência de que as proteínas morfogenéticas do osso (BMPs), são expressas diferencialmente em folículos de cabelo durante o desenvolvimento. Harris, S. E., et al., J Bone Miner Res (1994) 9:855-863 descreve os efeitos do TGF-β sobre a expressão de BMP-2 e outras substâncias em células ósseas. Expressão de BMP-2 em folículos maduros também ocorre durante a maturação e após o período de proliferação celular (Hardy, et al. (1992, supra). Assim, os compostos fornecidos neste documento também podem ser úteis para a estimulação do crescimento do folículo capilar.
[00393] Finalmente, as composições divulgadas são também úteis como agentes de diagnóstico (por exemplo, em kits de diagnóstico ou para utilização em laboratórios clínicos) para a verredura de proteínas (por exemplo, enzimas, fatores de transcrição) processados por hidrolases Ntn, incluindo o proteassoma. As composições descritas são também úteis como reagentes de pesquisa para se ligarem especificamente a subunidade X/MB1 ou cadeia α e inibir as atividades proteolíticas associadas. Por exemplo, a atividade de (inibidores específicos de) outras subunidades do proteassoma pode ser determinada.
[00394] A maioria das proteínas celulares está sujeita a processamento proteolítico durante a maturação ou a ativação. Os inibidores de enzimas descritos neste documento podem ser utilizados para determinar se um processo de saída celular, de desenvolvimento, ou fisiológico é regulado pela atividade proteolítica de uma hidrolase Ntn particular. Um tal método inclui a obtenção de um organismo, de uma preparação de células intactas, ou um extrato celular; expor o organismo, a preparação celular, ou extrato celular a uma composição divulgada neste documento; expor o organismo exposto por composto, a preparação celular, ou extrato celular a um sinal; e acompanhamento do processo ou de saída. A elevada seletividade dos compostos descritos neste documento permite a eliminação rápida e precisa ou a implicação da Ntn (por exemplo, o proteassoma 20S) num determinado processo celular, de desenvolvimento ou fisiológico.
[00395] A presente invenção fornece ainda composições farmacêuticas para administrar o tratamento para pacientes com câncer. As composições compreendem uma e, em algumas modalidades, mais de um composto de carfilzomib PEG de Fórmulas I ou II, e suas sub-fórmulas, como descrito neste documento. Um tipo de composição farmacêutica que a presente invenção fornece é uma composição farmacêutica administrada parentericamente. As composições administráveis parentericamente adequadas para infusão, injeção ou administração subcutânea podem incluir soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água) ou dispersões e/ou pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões estéreis para infusão ou injeção. Para administração intravenosa, tal como por infusão, os carreadores adequados incluem água estéril para injeção, tampões estéreis, tais como tampão citrato, água bacteriostática, e Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ). Em todos os casos, a composição, particularmente para uso humano, tratamento e consumo, deve ser estéril e deve ser fluida na medida em que seja fácil adicionar ou puxar para dentro de uma seringa ou saco de infusão. A composição deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de micro-organismos tais como bactérias e fungos. O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido e semelhantes), e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pela utilização de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersão e pela utilização de surfactantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser alcançada por diversos agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal e semelhantes. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, polialcoóis, tais como manitol, sorbitol e cloreto de sódio, na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser provocada pela inclusão, na composição, de um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[00396] As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas, incorporando os compostos ativos da invenção, compostos carfilzomib PEG, na quantidade necessária em um solvente apropriado com um ou uma combinação dos ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido pela esterilização do filtrado. Geralmente, as dispersões são preparadas incorporando o carfilzomib em um veículo estéril, que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários dentre aqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, um método adequado de preparação é liofilização (liofilização), que fornece uma forma em pó do carfilzomib mais qualquer ingrediente adicional desejado a partir de uma solução previamente esterilizada por filtração do mesmo.
[00397] A administração sistêmica de um composto terapêutico da invenção, tal como descrito neste documento também pode ser transmucosa ou por meios transdérmicos. Para a administração transdérmica, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são utilizados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, derivados do ácido fusídico, detergentes, e sais biliares. Administração transmucosa pode ser realizada com a utilização de pulverizações nasais ou supositórios. Para administração transdérmica, os compostos ativos da invenção são formulados em unguentos, pomadas, géis, ou cremes como geralmente conhecido na técnica.
[00398] Numa modalidade, os compostos de carfilzomib de PEG terapêuticos da invenção são preparados com carreadores que protegerão os compostos terapêuticos contra uma eliminação rápida do corpo, tal como formulações de liberação controlada. Outros exemplos incluem, sem limitação, implantes e sistemas de distribuição microencapsulados. Polímeros biodegradáveis, biocompatíveis podem ser usados, tais como etileno vinil acetato, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido polilático. Tais formulações podem ser preparadas utilizando técnicas convencionais, ou obtidos comercialmente (por exemplo, a partir de Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc. Suspensões lipossomais (incluindo os lipossomas direcionados para células selecionadas com anticorpos monoclonais para antígenos celulares) também podem ser usadas como carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos para aqueles versados na técnica, por exemplo, conforme descrito na Patente U.S. N° 4.522.811.
[00399] As composições farmacêuticas fornecidas pela presente invenção podem ser administradas de uma só vez, ou podem ser divididas em várias doses menores a serem administradas em intervalos de tempo. Entende-se que a dosagem precisa e a duração do tratamento é uma função da doença a ser tratada e pode ser determinada empiricamente usando protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação a partir de dados em testes in vivo ou in vitro. É de notar que as concentrações e valores da dosagem podem também variar com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve ser ainda entendido que para qualquer paciente particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que os intervalos de concentração determinados neste documento são apenas exemplificativos e não se destinam a limitar o escopo ou prática das composições reivindicadas.
[00400] As formas de dosagem ou composições contendo um composto PEG-carfilzomib da invenção tal como descrito neste documento no intervalo de 0,005% a 100% com o equilíbrio feito a partir de veículo não-tóxico pode ser preparado. Os métodos para a preparação destas composições são conhecidos pelos versados na técnica. As composições farmacêuticas contempladas da invenção podem conter 0,001% -100% do composto de carfilzomib de PEG fornecido neste documento, numa modalidade 0,1-95%, e noutra modalidade 75-85%. As composições farmacêuticas podem ser incluídas num recipiente, pacote, ou dispensador juntamente com instruções para administração. Em algumas modalidades, os compostos de carfilzomib PEG fornecidos neste documento podem ser formulados como descrito na Patente US N° 9309283.
[00401] As composições preparadas tal como descrito neste documento podem ser administradas de várias formas, dependendo do distúrbio a ser tratado e da idade, condição, e peso corporal do paciente, como é bem conhecido na técnica. Por exemplo, quando as composições são para ser administradas por via oral, elas podem ser formuladas na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós ou xaropes; ou para administração parentérica, podem ser formuladas como injeções (intravenosa, intramuscular ou subcutânea), preparações para infusão à gota ou supositórios. Para aplicação pela via da membrana mucosa oftálmica, podem ser formuladas como gotas oftálmicas ou pomadas oftálmicas. Estas formulações podem ser preparadas por meios convencionais em conjunção com os métodos descritos neste documento, e, se desejado, o ingrediente ativo pode ser misturado com qualquer aditivo convencional ou excipiente, tal como um aglutinante, um agente desintegrante, um lubrificante, um corretor, um agente de solubilização, um auxiliar de suspensão, um agente emulsionante, ou um agente de revestimento. Embora a dosagem irá variar em função dos sintomas, idade e peso corporal do paciente, a natureza e gravidade do distúrbio a ser tratado ou prevenido, a via de administração e da forma da droga, em geral, uma dosagem diária a partir de 0,01 a 2000 mg do composto é recomendada para um paciente humano adulto, e esta pode ser administrada numa dose única ou em doses divididas. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com um material carreador para produzir uma forma de dosagem única será geralmente a quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Mais informações sobre as quantidades de dosagem para os compostos da invenção são fornecidas abaixo. Em geral, as composições destinadas ao uso parenteral (por exemplo, injeção subcutânea intravenosa) incluem um agente solubilizante. O agente solubilizante pode ser uma ciclodextrina substituída.
[00402] O tempo exato de administração, e/ou a quantidade da composição que irá produzir os resultados mais eficazes em termos de eficácia do tratamento, em um determinado paciente, dependerá da atividade, da farmacocinética e da biodisponibilidade de um composto PEG carfilzomib particular, estado fisiológico do paciente (incluindo idade, sexo, tipo de doença, e fase, condição física geral, a capacidade de resposta a uma dada dosagem, e o tipo de medicação), via de administração e semelhantes. No entanto, as orientações acima podem ser utilizadas como a base para o ajuste fino do tratamento, por exemplo, a determinação do tempo e/ou a quantidade de administração ótima, o que requer não mais do que um experimento de rotina consistindo na monitoração do paciente e ajuste da dosagem e/ou tempo.
[00403] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada neste documento para se referir a esses ligantes, materiais, composições e/ou de formas farmacêuticas que são, no âmbito do julgamento médico, adequadas para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, avaliado de acordo com uma relação risco/benefício razoável.
[00404] A expressão "carreador farmaceuticamente aceitável" usada neste documento, se refere um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, como um preenchimento, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação líquido ou sólido. Cada carreador deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais para o paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem:(1) açúcares, como glicose, lactose e sacarose; (2) amidos, tais como o amido de milho, amido de batata e β-ciclodextrina substituída ou não substituída; (3) celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, como óleo de amendoim, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, como o propileno glicol; (11) polióis, tais como a glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; (12) ésteres, tais como o oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes tamponadores, tais como o hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirogênio; (17) salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções tampão de fosfato; e (21) outras substâncias não-tóxicas compatíveis empregadas em formulações farmacêuticas. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas neste documento são não-pirogênicas, ou seja, não induzem elevações de temperatura significativas quando administradas a um paciente.
[00405] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere- se a sais de adição de ácido relativamente não tóxico, inorgânico e orgânico ou sais básicos do composto(s) da invenção. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação do composto(s), ou por reagir separadamente a um composto(s) PEG-carfilzomib purificado na sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado, e, assim, isolar o sal formado. Sais de adição de ácido representativos incluem o bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, gluco-heptonato, lactobionato, sais de laurilsulfonato e sais do ácido aminado e semelhantes. (Ver, por exemplo, Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1-19.)
[00406] Em algumas modalidades, compostos PEG carfilzomib fornecidos neste documento podem conter um ou mais grupos funcionais acídicos e, portanto, são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" nestes casos refere-se aos sais de adição de base relativamente não tóxicos inorgânicos e orgânicos, de um composto fornecido neste documento. Estes sais podem igualmente ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final do composto(s), ou por reagir separadamente o composto purificado na sua forma livre de ácido com uma base adequada, como o hidróxido, carbonato, ou bicarbonato de um cátion de metal, com amônia ou com uma amina farmaceuticamente aceitável, primária, secundária ou terciária orgânica. Sais básicos representativos incluem, sem limitação, sais alcalinos ou alcalino-terrosos tais como sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, e semelhantes. Aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e semelhantes (ver, por exemplo, Berge et al, supra).
[00407] Os agentes molhantes, emulsionantes e lubrificantes, tais como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de libertação, agentes de revestimento, edulcorantes, aromatizantes, perfumantes e agentes conservantes e antioxidantes, podem também estar presentes nas composições.
[00408] Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e afins; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbil, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propila, alfa-tocoferol e afins; e (3) agentes quelantes de metal, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e semelhantes.
[00409] As formulações adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, hóstias, pílulas, comprimidos, pastilhas (usando uma base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não-aquoso, ou como uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo líquido, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (utilizando uma matriz inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como colutórios, e semelhantes, cada uma contendo uma quantidade predeterminada de um composto na invenção como ingrediente ativo. Uma composição pode também ser administrada como um bolus, eletuário ou pasta.
[00410] Formas de dosagem sólidas (por exemplo, cápsulas, comprimidos, pílulas, drageias, pós, grânulos e semelhantes) podem incluir um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) preenchedores ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) ligantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como ágar- ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores da solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; (7) agentes molhantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulim e argila de bentonita; (9) lubrificantes, tal talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos; e (10) corantes. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes tamponadores. Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como preenchedoras em cápsulas de gelatina preenchidas moles e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcares do leite, assim como polietilenoglicois de alto peso molecular e semelhantes.
[00411] Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos compactados podem ser preparados usando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, amido glicolato de sódio ou carboximetilcelulose de sódio reticulada), agente surfactante ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitas ao moldar, em uma máquina adequada, uma mistura do(s) inibidor(es) em pó umedecido(s) com um líquido inerte diluente.
[00412] Comprimidos e outras formas de dosagem sólidas, tais como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente sulcadas ou preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles também podem ser formulados de modo a proporcionar a liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo neles contido utilizando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variadas para proporcionar o perfil de liberação desejado, outras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou nanopartículas. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, pela filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes da utilização. Estas composições podem também opcionalmente conter agentes opacificantes e podem ser de uma composição tal que liberem apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, numa certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de composições incorporadas que podem ser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas. O ingrediente ativo também pode estar em forma micro- encapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes acima descritos.
[00413] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzil, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e sésamo), glicerol, álcool tetraidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e misturas dos mesmos.Para além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, edulcorantes, aromatizantes, corantes, perfumantes e agentes conservantes.
[00414] As suspensões, além do(s) inibidor(es) ativo(s), podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas dos mesmos.
[00415] As formulações para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório podem ser preparadas através da mistura de um ou mais compostos inibidor(es) apresentados neste documento com um ou mais excipientes adequados não irritantes ou carreadores compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno-glicol, uma cera para supositório ou um salicilato, o qual é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura corporal e, portanto, irá derreter no reto ou na cavidade vaginal e liberar o agente ativo.
[00416] As formulações que são adequadas para administração vaginal incluem também pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações para pulverização que contêm tais veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
[00417] As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto selecionado desta invenção incluem pós, pulverizadores, pomadas, pastas, cremes, loções, geles, soluções, adesivos e inalantes. O composto pode ser misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que possam ser necessários.
[00418] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto da invenção, excipientes como animal e gorduras vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou misturas dos mesmos. Pós e pulverizadores podem conter, adicionalmente a um composto(s) da invenção, excipientes, tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas dessas substâncias. Os pulverizadores podem conter adicionalmente propelentes habituais, tais como clorofluorcarbonos e hidrocarbonetos voláteis substituídos, tais como butano e propano.
[00419] Um composto PEG carfilzomib da invenção pode ser administrado por aerossol. Isto é conseguido através da preparação de um aerossol aquoso, a preparação lipossômica, ou partículas sólidas contendo a composição. Uma suspensão não aquosa (por exemplo, propelente de fluorocarbono) poderia ser usada. Em algumas modalidades, os nebulizadores sônicos são preferenciais porque minimizam a exposição do agente de cisalhamento, o que pode resultar na degradação do composto. Normalmente, um aerossol aquoso é feito a partir da formulação de uma solução ou suspensão aquosa do agente em conjunto com carreadores ou estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis convencionais. Os carreadores ou estabilizantes variam de acordo com os requisitos da composição em particular, mas incluem tipicamente surfactantes não iônicos (Tweens, Pluronics, ésteres de sorbitano, lecitina, Cremophors), co- solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como polietileno glicol, proteínas inócuas, como albumina de soro, ácido oleico, aminoácidos, tais como glicina, tampões, sais, açúcares ou álcoois de açúcares. Os aerossois são geralmente preparados a partir de soluções isotônicas.
[00420] Adesivos transdérmicos têm a vantagem adicional de fornecer liberação controlada de um composto da invenção para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas por dissolução ou dispersão do composto no meio apropriado. Acentuadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada fornecendo uma taxa de controle de membrana ou dispersando o composto em uma matriz de polímero ou gel.
[00421] As composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral compreendem um ou mais compostos da invenção em combinação com uma ou mais soluções aquosas ou não aquosas dispersões, suspensões ou emulsões, farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções injetáveis estéreis ou dispersões imediatamente antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido ou agentes de suspensão ou espessantes. Exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregues nas composições farmacêuticas fornecidas neste documento incluem água para injeção, tal como por administração subcutânea (por exemplo, água estéril para injeção), etanol, poliois (tais como glicerol, propilenoglicol, polietileno glicol e afins), tampão (tal como tampão citrato) e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como azeite, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões, e pelo uso de surfatantes.
[00422] As composições farmacêuticas incluem tipicamente um carreador farmaceuticamente aceitável. Como utilizado neste documento, a linguagem "carreador farmaceuticamente aceitável" inclui tampão, água estéril para injeção, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes de retardamento da absorção e isotônicos, e outros semelhantes, compatíveis com a administração farmacêutica. Em algumas modalidades, um carreador farmaceuticamente aceitável é um sistema tampão ácido-base, tal como um tampão citrato, para manter um pH estável para a solução resultante. Em algumas modalidades, um carreador farmaceuticamente aceitável é água estéril para injeção. Em algumas modalidades, um carreador farmaceuticamente aceitável compreende ácido cítrico.
[00423] Estas composições também podem conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, e agentes de dispersão. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, ácido sórbico fenol e semelhantes. Pode também ser desejável incluir agentes de ajuste de tonicidade, tais como os açúcares e outros semelhantes nas composições. Além disso, absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pelo uso de agentes que atrasem a absorção, tais como o monoestearato de alumínio e gelatina. Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito da droga, é desejável retardar a absorção da droga a partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Por exemplo, a absorção retardada de uma forma de droga administrada parentericamente é conseguida por dissolução ou suspensão da droga em um veículo oleoso.
[00424] As formas de depot injetáveis são feitas através da formação de matrizes microencapsuladas do composto da invenção em polímeros biodegradáveis, tais como polilactídeo- poliglicolídeo. Dependendo da relação, tipicamente razão de peso, de carfilzsomib para polímero, e a natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de carfilzomb pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito são também preparadas por aprisionamento da droga em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido corporal.
[00425] As preparações de agentes podem ser administradas oralmente, parentericamente, topicamente ou retalmente. Eles são, evidentemente, administrados pelas formas adequadas para cada via de administração. Por exemplo, eles estão administrados em formas de comprimidos ou cápsulas, por injeção, inalação, loção ocular, unguento, supositório, infusão; topicamente por loção ou pomada; e por via retal por supositórios. Em algumas modalidades, a administração é por via oral.
[00426] As frases "administração parentérica" e "administrado por via parenteral", como utilizadas aqui, significa modos de administração diferentes da administração entérica e tópica, usualmente por injeção, e inclui, sem limitação, injeção intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, intraspinal e injeção intrasternal e infusão.
[00427] As frases "administração sistêmica", "administrado sistemicamente", "administração periférica", e "administrado perifericamente", como aqui utilizadas, significa a administração de um ligando, droga, ou outro material que não seja diretamente no sistema nervoso central, de tal modo que entre no sistema do paciente e, assim, é sujeito a metabolismo e a outros processos, como, por exemplo, a administração subcutânea.
[00428] Os compostos de PEG-carfilzomib da invenção descritos neste documento podem ser administrados a seres humanos e outros animais para terapia por qualquer via de administração adequada, incluindo oralmente, nasalmente, como, por exemplo, um pulverizador, por meio retal, intravaginal, parentérico, intracisternal, e topicamente, como pós, pomadas ou gotas, incluindo por via bucal e sublingual.
[00429] Independentemente da via de administração selecionada, um composto da invenção, que pode ser utilizado numa forma hidratada adequada, e/ou as composições farmacêuticas fornecidas neste documento, é formulado numa forma de dosagem farmaceuticamente aceitável por métodos convencionais conhecidos pelos versados na técnica.
[00430] Como mencionado acima, quantidades reais de dosagem do composto de carfilzomib PEG nas composições farmacêuticas fornecidas pela invenção podem ser variadas de modo a incluir uma quantidade do agente carfilzomib livre de PEG ativo que seja clinicamente comprovado como sendo eficaz e/ou comercialmente aprovado como eficaz, para conseguir a resposta terapêutica desejada para um paciente com câncer, incluindo sem limitação, para um paciente com mieloma múltiplo. Para este fim, a quantidade específica e/ou concentração de um composto de carfilzomib peguilado da invenção numa composição farmaceuticamente aceitável irá variar dependendo de vários fatores, incluindo a dosagem do composto a ser administrado, as características farmacocinéticas do composto (s) empregadas e a via de administração. Em geral, as composições farmacêuticas fornecidas pela invenção podem ser uma solução contendo cerca de 0,1-20% em p/v de um composto descrito neste documento, entre outras substâncias, para administração parentérica. Os intervalos de dose típicos para os ingredientes ativos do composto de PEG carfilzomib são de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg / kg de peso corporal por dia, dados em 1-4 doses divididas por dia. Cada dose dividida conterá um ou mais dos compostos fornecidos pela invenção. A quantidade de dosagem do composto específica desejada deve ser uma quantidade suficiente para fornecer uma dosagem terapeuticamente eficaz de carfilzomib de atuação livre no plasma do paciente, sendo a quantidade de dosagem eficaz baseada no uso aprovado regulador, para indicações aprovadas reguladoras. Esta quantidade eficaz pode variar de paciente para paciente e depende geralmente de vários fatores, incluindo a saúde geral de um paciente, e a composição de formulação específica e via de administração do (s) composto (s) escolhido (s).
[00431] O carfilzomib está atualmente aprovado em doses, administradas uma vez por dia durante os primeiros 2 dias consecutivos por semana durante 3 semanas consecutivas num ciclo de 28 dias, numa quantidade suficiente para fornecer uma concentração plasmática do paciente entre 20 mg / m2 e 56 mg / m2. Assim, um composto de carfilzomib de PEG de peso molecular mais elevado da invenção deve ser administrado em quantidades suficientes para fornecer farmacocineticamente quantidades aproximadamente equivalentes às gamas de dosagem aprovadas. Por exemplo, um composto 2K PEG da invenção é aproximadamente 24% em peso de carfilzomib livre. Assim, usando um macho médio com 1,9m2 de superfície corporal média, para obter uma dose equivalente de 27 mg / m2, seria necessário dosear cerca de 215 mg do composto 2k PEG CFZ. De igual modo, pode-se dosear cerca de 1100 mg de um composto PEG CFZ de 20 K para fornecer a mesma quantidade de carfilzomib que uma dose de 70 mg / m2 da formulação atualmente aprovada para o carfilzomib.
[00432] Na modalidade 71 da invenção, é fornecido um método de tratamento de câncer num sujeito necessitado de tratamento, compreendendo o método administrar ao sujeito uma quantidade de dosagem eficaz de um composto de FEG de Carfilzomib de Fórmula I ao sujeito para tratar o câncer. Na modalidade 72, a invenção fornece o método da modalidade 71, em que o câncer é mieloma múltiplo. Na modalidade 73, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 71-72, em que a quantidade de dosagem eficaz de PEG carfilzomib está no intervalo de cerca de 100 mg a cerca de 2000 mg. Na modalidade 74, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 71-73, em que a quantidade de dosagem eficaz está no intervalo de cerca de 150 mg a cerca de 1000 mg por dia. Na modalidade 75, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 71-74, em que a quantidade de dosagem eficaz do composto de carfilzomib PEG administrado está no intervalo de cerca de 200 mg a cerca de 500 mg por dia. Na modalidade 76, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 71-73, em que a quantidade de dosagem eficaz do composto 2K PEG carfilzomib administrado está no intervalo de cerca de 150 mg a cerca de 600 mg por dia. Na modalidade 77, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 71-73, em que a quantidade de dosagem eficaz do composto 3k PEG carfilzomib está no intervalo de cerca de 300 mg a cerca de 2000 mg por dia. Na modalidade 78, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 71-73, em que a quantidade de dosagem eficaz do composto de 5K carfilzomib PEG administrado está no intervalo de cerca de 800 mg a cerca de 3000 mg por dia. Na modalidade 79, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 71-73, em que a quantidade de dosagem eficaz do composto 20K PEG carfilzomib administrado está no intervalo de cerca de 800 mg a cerca de 3000 mg por dia. Na modalidade 80, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 71-73, em que a quantidade de dosagem eficaz do composto PEG carfilzomib está no intervalo de cerca de 200 mg a cerca de 1500 mg por dia. Nas modalidades 81, a invenção proporciona o modo de qualquer uma das modalidades 71-73 em que a quantidade eficaz de dosagem do composto de carfilzomib PEG administrada está no intervalo de cerca de 5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg em peso do sujeito por dia. Na modalidade 82, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 71-73, em que a quantidade de dosagem eficaz do composto 2K, 3K ou 5K carfilzomib PEG administrado está no intervalo de cerca de 200 mg a cerca de 800 mg por dia. Na modalidade 83, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 71-73, em que a quantidade de dosagem eficaz do composto 2K ou 3K PEG carfilzomib está no intervalo de cerca de 200 mg a cerca de 500 mg por dia. Na modalidade 84, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 71-73, em que a quantidade de dosagem eficaz do composto 5K ou 20K PEG carfilzomib administrado está no intervalo de cerca de 400 mg a cerca de 1000 mg por dia. Na modalidade 85, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 7184, em que o método compreende ainda a administração de um esteroide. Na modalidade 86, a invenção fornece o método da modalidade 85 em que o esteroide é selecionado do grupo consistindo em dexametasona e prednisona. Na modalidade 87, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 8586 em que o esteroide é dexametasona. Na modalidade 88, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 8586 em que o esteroide é prednisona. Na modalidade 89, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 7188, em que o método compreende ainda a administração de um agente imunomodulador selecionado do grupo consistindo em talidomida, lenalidomida e pomalidomida. Na modalidade 90, a invenção fornece o método da modalidade 89, em que o agente imunomodulador é lenalidomida ou pomalidomida. Na modalidade 91, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 89-90, em que o agente imunomodulador é a lenalidomida. Na modalidade 92, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 89-90, em que o agente imunomodulador a pomalidomida. Na modalidade 93, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 71-88, em que o método compreende ainda a administração de um agente inibidor de CD-38. Na modalidade 94, a invenção fornece o método da modalidade 93, em que o agente inibidor de CD-38 é daratumumab. Na modalidade 95, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 71-94 em que o câncer é mieloma múltiplo recidivado ou refratário. Na modalidade 96, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 71-94 em que o câncer é mieloma múltiplo diagnosticado de novo. Na modalidade 97, a invenção fornece o método da modalidade 96, em que o câncer é um novo mieloma múltiplo diagnosticado e em que o paciente é elegível para transplante de células estaminais, conforme determinado por um médico licenciado e autorizado. Na modalidade 98, a invenção fornece o método da modalidade 96, em que o câncer é o novo mieloma múltiplo diagnosticado e em que o paciente não é elegível ao transplante de células estaminais, conforme determinado por um médico licenciado e autorizado. Na modalidade 99, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 71-98, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma composição farmacêutica compreendendo um composto de carfilzomib PEG de Fórmula I. Na modalidade 100, a invenção fornece o método da modalidade 99 em que a composição farmacêutica é uma solução oral ou uma solução parentérica. Na modalidade 101, a invenção fornece o método de qualquer uma das modalidades 99-100, em que a composição farmacêutica é uma preparação liofilizada que pode ser reconstituída antes da administração. Na modalidade 102, a invenção fornece os métodos de cada uma das modalidades 71-98, em que o composto de PEG carfilzomib é em que R1 é C1-10alquil; R2 é alquilC1-6, -OCH3 ou halogêneo; R3 é H ou CH3; X- é um contra-ânion selecionado de ânion de cloreto e um ânion de alquilsulfonato; n é 4; e PEG é uma porção polimérica de polietilenoglicol de peso molecular de 3000, 5000 ou 20000 dalton.
[00433] Na modalidade 103, a invenção fornece os métodos da modalidade 71-98, em que o composto de PEG carfilzomib é
[00434] Na modalidade 104, a invenção fornece os métodos da variante 71-98, em que o composto PEG carfilzomib é
[00435] Embora um composto de PEG-carfilzomib da invenção possa ser dosado ou administrado como o único agente farmacêutico ativo, pode também ser utilizado em combinação com um ou mais agentes, como um segundo agente anticanceroso. Quando administrado como uma combinação, o ingrediente ativo PEG carfilzomib e o outro agente podem ser formulados como composições separadas que são administradas simultaneamente ou sequencialmente em momentos diferentes, ou ambos os agentes ativos podem ser dados como uma única composição.
[00436] A frase "co-terapia" (ou "terapia de combinação"), na definição da utilização de composto de PEG carfilzomib da presente invenção e outro agente anticanceroso, pretende abranger a administração de cada agente de uma forma sequencial num regime que fornecerá efeitos benéficos da combinação de drogas, e pretende-se que também envolva a co-administração destes agentes de uma maneira substancialmente simultânea, tal como numa formulação de dosagem única com uma proporção fixa destes agentes ativos, ou em múltiplas, separadas formulações de dosagem para cada agente ativo. Assim, a invenção não está limitada na sequência de administração, isto é, o (s) composto (s) de PEG carfilzomib pode ser administrado antes, simultaneamente ou após a administração do outro agente.
[00437] Em certas modalidades, um composto de PEG- carfilzomib descrito neste documento é conjuntamente administrado com um ou mais outro inibidor (es) de proteassoma. Outro inibidor de proteassoma pode incluir, por exemplo, bortezomib, oprozomib ou ixazomib. Noutra modalidade, o composto de PEG carfilzomib descrito neste documento administrado em combinação com um composto imunomodulador, incluindo talidomida, lenalidomida e pomalidomida. Numa modalidade da modalidade imediatamente anterior, o PEG carfilzomib é administrado em combinação com um agente imunomodulador selecionado de lenalidomida e pomalidomida. Numa outra modalidade, a invenção fornece um método de tratamento do câncer num indivíduo por administração ao indivíduo de uma terapia de combinação compreendendo um composto de PEG carfilzomib de Fórmula I ou II e um agente imunomodulador. Noutra modalidade, o câncer é mieloma múltiplo.
[00438] Em certas modalidades, um composto PEG carfilzomib descrito neste documento é conjuntamente administrado com um ou mais quimioterapêuticos. Os quimioterapêuticos adequados podem incluir produtos naturais tais como alcaloides de vinca (ou seja, vinblastina, vincristina e vinorelbina), taxanos (por exemplo, docetaxel, paclitaxel, por exemplo, docetaxel), epidipodofilotoxinas (ou seja, etoposídeo, teniposídeo), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D) daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina (por exemplo, doxorrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) e mitomicina, enzimas (L-asparaginase que metabolizam sistematicamente a L-asparagina e priva as células que não têm capacidade de sintetizar sua própria asparagina); agentes antiplaquetários; agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tais como mostardas de nitrogênio (mecloretamina, ifosfamida, ciclofosfamida e análogos, melfalano, clorambucil, por exemplo melfalano), etileniminas e metilmelaminas (hexaametilmelaamina e tiotepa), sulfonatos de alquil (busulfano), nitrosoureias (carmustina (BCNU) e análogos, estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tais como análogos de ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluoruracil, floxuridina e citarabina), análogos de purina e inibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina e 2-clorodesoxiadenosina); inibidores de aromatase (anastrozol, exemestano e letrozol); complexos de coordenação de platina (cisplatina, carboplatina), procarbazina, hidroxiureia, mitotano, aminoglutetimida; ligação ao DNA/agentes citotóxicos (por exemplo, Zalypsis); inibidores da histona desacetilase (HDAC) (por exemplo, tricostatina, butirato de sódio, apicidan, ácido hidroxâmico de suberoilanilida (SAHA (Vorinostat)), tricostatina A, depsipeptídeo, apicidina, A-161906, scriptaid, PXD-101, CHAP, ácido butírico, depudecina, oxamflatina, fenilbutirato, ácido valproico, MS275 (N-(2-aminofenil)-4-[N-(piridina-3-ilmetoxi- carbonil)aminometil]benzamida), LAQ824/LBH589, CI994, MGCD0103, ACY-1215, Panobinostat); hormônios (ou seja, estrogênio) e agonistas de hormônio tais como agonistas de receptor do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) (goserelina, leuprolida e triptorelina). Outros agentes quimioterapêuticos podem incluir mecloretamina, camptotecina, ifosfamida, tamoxifeno, raloxifeno, gemcitabina, navelbina ou qualquer análogo ou variante, derivado de um dos anteriores.
[00439] Em certas modalidades, um composto PEG-carfilzomib descrito neste documento é conjuntamente administrado com uma citocina. As citocinas incluem, mas não estão limitadas a interferon-Y, -α, e -β, interleucinas 1-8, 10 e 12, o fator de monócitos granulócitos estimulantes de colônia (GM-CSF), TNF- α e -β, e TGF -β.
[00440] Em certas modalidades, um composto PEG-carfilzomib descrito neste documento é conjuntamente administrado com um esteroide. Esteroides adequados podem incluir, mas não estão limitados a, 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difuprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, acetonido de fluocinolona, fluocinonida, butil-fluocortina, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilaminoacetato, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, triamcinolona benetonida de triamcinolona, hexacetonida e sais e/ou derivados dos mesmos (por exemplo, hidrocortisona, dexametasona, metilprednisolona e pdernisolona; por exemplo, dexametasona). Em certas modalidades, um composto PEG-carfilzomib descrito neste documento é conjuntamente administrado com dexametasona. Em certas modalidades, a terapia conjunta inclui os regimes de dosagem fornecidos no rótulo KYPROLIS (carfilzomib), conforme aprovado pelo FDA dos EUA e pela EMA.
[00441] Em algumas modalidades, um composto PEG- carfilzomib descrito neste documento é conjuntamente administrado com um agente imunoterapêutico. Agentes imunoterapêuticos adequados podem incluir, mas não estão limitados a moduladores de MDR (verapamil, valspordar, biricodar, tariquidar, laniquidar), ciclosporina, talidomida, e anticorpos monoclonais. Os anticorpos monoclonais podem ser nus ou conjugados, tais como rituximab, tositumomab, alemtuzumab, epratuzumab, ibritumomab tiuxetano, gemtuzumab ozogamicina, bevacizumab, cetuximab, erlotinib e trastuzumab.
[00442] Em certas modalidades, um composto PEG-carfilzomib descrito neste documento é conjuntamente administrado com um ou mais inibidores da histona desacetilase (HDAC) (por exemplo, tricostatina, butirato de sódio, apicidan, ácido hidroxâmico suberoilanilida (“SAHA” (Vorinostat)), tricostatina A, depsipeptídeo, apicidina, A-161906, scriptaid, PXD-101, CHAP, ácido butírico, depudecina, oxamflatina, fenilbutirato, ácido valproico, MS275 (N- (2-Aminofenil) -4- [N- (piridina-3- ilmetoxi) -carbonil) aminometil] benzamida), LAQ824 / LBH589, CI994, MGCD0103, ACY-1215, Panobinostat, por exemplo, SAHA, ACY-1215, Panobinostat).
[00443] Em certas modalidades, um composto de PEG- carfilzomib descrito neste documento é conjuntamente administrado com uma ou mais mostardas de nitrogênio (mecloretamina, ifosfamida, ciclofosfamida e análogos, melfalano, clorambucilo, por exemplo, melfalano).Em certas modalidades, um composto PEG-carfilzomib descrito neste documento é conjuntamente administrado com um ou mais agentes de ligação a DNA/citotóxicos (por exemplo, Zalypsis).Em certas modalidades, um composto PEG-carfilzomib descrito neste documento é conjuntamente administrado com um ou mais taxanos (por exemplo, docetaxel, paclitaxel, por exemplo, docetaxel).
[00444] Em certas modalidades, um composto PEG-carfilzomib descrito neste documento é administrado conjuntamente com um ou mais antibióticos (dactinomicina (actinomicina D) daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina; por exemplo, doxorrubicina).
[00445] O que precede é meramente ilustrativa da invenção e não são destinadas a limitar a invenção para as utilizações divulgadas. Variações e mudanças que são rotineiras para um versado na técnica destinam-se a estar dentro do escopo e natureza da invenção que são definidos nas reivindicações anexas.
Claims (23)
1. Composto de carfilzomib peguilado caracterizado por ter uma estrutura de fórmula I Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em que R1 é C1-10alquil; cada R2, independentemente, é C1-6alquil, -OCH3 ou halogênio; o é um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2 ou 3; ligante é uma fração que possui a estrutura de em que R3 é H ou CH3; n é um número inteiro selecionado dentre 1, 2, 3 ou 4; p é um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2, 3 ou 4; q é um número inteiro selecionado dentre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9; r é um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; e PEG é uma fração polimérica de polietilenoglicol com um peso molecular que varia entre 500 e 20.000.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é Ci-ioalquil.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada o é 0 ou 1 e R2 é CH3 ou halogênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação i, caracterizado pelo fato de que cada o é 0 ou 1 e R2 é CH3 ou F.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ligante é uma fração com a estrutura de em que R3 é H ou CH3; q é um número inteiro selecionado dentre 1, 2, 3, 4 ou 5; e r é um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2, 3 ou 4.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ligante é em que R3 é H ou CH3; q é 4; e r é 2.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, pentil, hexil ou heptil.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, pentil, hexil ou heptil; e o ligante
9. Composto de carfilzomib peguilhado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter uma estrutura de Fórmula II em que R1 é C1-10alquil; R2 é C1-6alquil, -OCH3, halogênio ou hidrogênio; ligante é uma fração que possui a estrutura de em que R3 é H ou CH3; n é um número inteiro selecionado dentre 1, 2, 3 ou 4; p é um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2, 3 ou 4; q é um número inteiro selecionado dentre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9; r é um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; X é um sal de contra-íon selecionado dentre um cloreto, um bissulfato, um sulfato, um nitrato, um fosfato, um sulfonato de alquil ou um sulfonato de aril; e PEG é uma fração polimérica de polietilenoglicol com um peso molecular que varia entre 2000 e 20.000.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R1 é Ci-ioalquil.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R2 é H, CH3 ou halogênio.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R2 é H, CH3 ou F.
13. Composto, de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que o ligante é uma fração possui a estrutura de em que R3 é H ou CH3; q é um número inteiro selecionado dentre 1, 2, 3, 4 ou 5; e r é um número inteiro selecionado dentre 0, 1, 2, 3 ou 4.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o ligante é em que R3 é H ou CH3; q é 4; e r é 2.
15. Composto, de acordo a reivindicação 9, caracteri zado pelo fato de que R1 é metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, pentil, hexil ou heptil.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R1 é metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, pentil, hexil ou heptil; e o ligante é
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir a estrutura de
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o PEG possui um peso que varia de 2K a 20K.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o PEG possui um peso de 2K, 3K, 5K ou 20K.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um sal farmaceuticamente aceitável que compreende um contra-íon selecionado dentre um ânion cloreto, um ânion bissulfato, um ânion sulfato, um ânion nitrato, um ânion fosfato, um ânion sulfonato de alquil ou um ânion sulfonato de aril.
21. Composto, de acordo com acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o contra-ânion é um ânion cloreto ou um ânion sulfonato de alquil.
22. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o composto, conforme definido na reivindicação 1, e um excipiente, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que é administrada oralmente ou por infusão ou injeção.
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