CN107548400A - 卡非佐米的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于纯化式I的卡非佐米的方法,其降低式II的乙酰肼杂质的含量,优选至0.10wt%以下或低于0.10wt%。式I式II。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于纯化卡非佐米的方法,特别是还原通常在合成卡非佐米(Carfilzomib)期间形成的乙酰胺杂质。
背景技术
卡非佐米,(2S)-N-{(1S)-1-苄基-2-[((1S)-3-甲基-1-{[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]羰基}丁基)氨基]-2-氧代乙基}-4-甲基-2-({(2S)-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}氨基)戊酰胺由式I代表:
卡非佐米(CFZ,以商品名Kyprolis,Onyx Pharmaceuticals,Inc.出售)是四肽环氧酮和选择性蛋白酶抑制剂。它是环氧素(epoxomicin)的类似物。
美国食品和药物管理局(FDA)于2012年7月20日批准了它与来那度胺和地塞米松联合使用于具有复发性多发性骨髓瘤并已接受1-3次前线(prior line)治疗的患者。它还被指示用于多发性骨髓瘤患者,所述患者已经接受至少两种先前疗法、包括采用硼替佐米的治疗和免疫调节治疗并且在最后一次治疗完成后60天或前述60天之内已经表明了疾病进展。以式I表示的卡非佐米首先在WO 05105827/美国专利号7,417,042中公开。
美国专利号7,417,042;7,232,818和8,207,297描述了制备卡非佐米的方法。方案被概述如下在方案1中:
方案1
其中,“Boc”是指叔丁氧基羰基;Bz和Bn分别表示苯甲酰基和苄基:MeCN表示乙腈;TFA表示三氟乙酸;DMF是指二甲基甲酰胺;DCM表示二氯甲烷;DIEA是指二异丙基乙胺;HOBT是指羟基苯并三唑;PyBop是指苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷鏻六氟磷酸盐。由此得到的卡非佐米在甲醇和水的存在下结晶,过滤分离。
还有另一个过程描述于Pharmacophore;Micheal Screen,等人J.Biol.Chem.2010,285:40125-40134。方案概述如下在方案2中:
方案2
其中,“HBTU”表示N,N,N',N'-四硝基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲阳离子六氟磷酸盐。由此得到的卡非佐米通过柱色谱纯化。
US 8,367,617公开了卡非佐米的结晶形式,卡非佐米的盐,其中盐抗衡离子选自柠檬酸根,酒石酸根,三氟乙酸根,甲磺酸根,甲苯磺酸根,氯离子和溴离子。
不幸的是,式II的乙酰胺杂质,
在美国专利号7,417,042,7,232,818和8,207,297中描述的现有技术方法中不可避免地形成,并且这种杂质难以与期望的最终产物分离。即使通过使用包括再结晶在内的不同纯化方法,杂质保持不需要的量。
因此,仍然需要制定有效和经济的纯化程序,特别是在工业规模上使用。
本发明人现在已经发现通过减少式II的乙酰胺杂质(以下称为乙酰胺杂质)的量而不使用潜在的耗时结晶和重结晶技术或昂贵的色谱法来纯化卡非佐米的方法。相反,发明人已经发现,去除这种杂质的最佳方法是通过采用弱酸形成卡非佐米的适当的盐。令人惊奇的是,发现卡非佐米的草酸盐用作本发明方法中的中间体使得效果更好。最后,卡非佐米的草酸盐通过与碱反应而转化为卡非佐米,其中由此得到的卡非佐米具有少于0.10wt%的乙酰胺杂质。
发明概述
为了提供改进的商业上可行的用于纯化式I卡非佐米的方法,
本发明的过程是在工业规模上实施的容易且成本有效的方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于纯化式I的卡非佐米以在最终卡非佐米中将式II的乙酰胺杂质降低至0.10wt%以下或低于0.10wt%的方法。
本发明的另一个目的是避免用于分离和纯化卡非佐米的柱/快速色谱法。
本发明的另一个目的是生产式III的卡非佐米的草酸盐,
其可以用作制备卡非佐米的中间体,以在最终卡非佐米中将式(II)的乙酰胺杂质降低至0.10wt%以下或低于0.10wt%。
因此,如反应方案3中所示,开发了纯化式I的卡非佐米的方法。
方案3
根据本发明,从式II乙酰胺杂质纯化式I卡非佐米包括以下步骤:
(i)将粗制卡非佐米溶解在第一溶剂中并加入草酸形成草酸卡非佐米;
(ii)沉淀所述草酸卡非佐米;
(iii)使所述草酸卡非佐米与碱在第二溶剂中反应以获得卡非佐米。
粗制卡非佐米含有不希望的杂质,其包括式(II)的乙酰胺杂质。
作为实例,本发明的益处在表1中示出。根据批编号1,通过卡非佐米的草酸盐的纯化导致最终产物的纯度比使用其它盐的纯度好至少约5倍。详细说明:本发明方法纯化的卡非佐米的乙酰胺杂质含量小于0.10wt%。而使用其他盐的最好的比较批次导致剩余的乙酰胺杂质为0.21wt%或更差。
通过使用C 18柱的高效液相色谱(HPLC)技术测量乙酰胺杂质,结果总结于下表1中。
表1
附图说明:
图1:草酸卡非佐米的X射线粉末衍射图(XRPD)
本发明详述
本发明提供了一种改进的商业可行的卡非佐米纯化方法,本发明的方法是在工业规模上实施的容易且成本有效的方法。
本发明的一个方面是提供一种用于纯化式I的卡非佐米的方法,以将式II的乙酰胺杂质降低至0.10wt%以下或低于0.10wt%,包括以下步骤:
(i)将粗制卡非佐米溶解在第一溶剂中并加入草酸形成草酸卡非佐米;
(ii)沉淀所述草酸卡非佐米;
(iii)使所述草酸卡非佐米与碱在第二溶剂中反应以获得卡非佐米
粗制卡非佐米含有不希望的杂质,其包括式(II)的乙酰胺杂质。
本发明还提供了一种纯化的卡非佐米,其中乙酰胺杂质的含量低于步骤(iii)中获得的卡非佐米总重量的0.10wt%或者乙酰胺杂质的含量为步骤(iii)中获得的卡非佐米总重量的0.10wt%以下。
本发明的另一方面是制备式III卡非佐米的草酸盐,其可用作制备卡非佐米的中间体,以将最终卡非佐米中的式II的乙酰胺杂质降低至0.10%以下或低于0.10%。
本发明得到的草酸卡非佐米的特征在于如图1所示的X射线粉末衍射图(XRPD)。
本发明得到的草酸卡非佐米的特征在于在以下(2θ±0.2度)具有特征峰的X射线粉末衍射图(XRPD):4.06,4.66,6.99,8.07,8.46,9.30,10.72和14.84。
用于将卡非佐米转化为其草酸盐、即步骤(i)中的草酸卡非佐米的第一种溶剂可以是非质子溶剂或非质子溶剂的混合物,如乙腈,四氢呋喃或四氢呋喃和乙腈的混合物,优选的是,其中第一溶剂可以是四氢呋喃和乙腈的混合物。
用于转换卡非佐米至其草酸盐、即步骤(i)中草非草酸酯的四氢呋喃:乙腈的比例可以为1:1至1:0.5,优选1:0.7体积比。
步骤(iii)中使用的碱可以选自三乙基胺,二乙胺,氨,碳酸钠,碳酸钾,碳酸氢钠,碳酸氢钾,优选的是,其中碱可以是碳酸氢钠。
步骤(iii)中使用的第二溶剂可以选自二氯甲烷,乙酸乙酯,甲苯和氯仿,优选其中第二溶剂是二氯甲烷。
步骤(i)至(iii)的反应温度可以低于35℃或为35℃以下
在步骤(ii)中得到的草酸卡非佐米可以通过将反应混合物冷却至15℃以下或低于15℃而沉淀出来。
在步骤(ii)中得到的草酸卡非佐米通过使所述草酸卡非佐米与碱在第二溶剂中反应而进行脱盐。
最终的卡非佐米可以通过现有技术中已知的常规技术如结晶,离心,过滤,沉淀,干燥,萃取或其组合来分离。
通过以下实施例进一步说明本发明,这些实施例不应被解释为限制本发明的范围。
实施例
a)草酸卡非佐米的制备:
将卡非佐米粗品(10g)和草酸(1.31g)溶于四氢呋喃(70ml)和乙腈(50ml)的混合物中,并在20-25℃搅拌1小时。
1小时后将反应混合物冷却至0-10℃并搅拌3小时,然后过滤所形成的沉淀,得到卡非佐米草酸盐。
草酸卡非佐米:在以下(2θ±0.2度)具有特征峰的X射线粉末衍射图(XRPD):4.06,4.66,6.99,8.07,8.46,9.30,10.72和14.84
b)卡非佐米的制备:
将如实施例-1中获得的作为湿滤饼的沉淀的草酸卡非佐米溶解在二氯甲烷(100ml)中,然后是碳酸氢钠溶液(100ml)和水(100ml)洗涤。将有机层减压浓缩,产物在乙酸乙酯/甲基叔丁基醚混合物(200ml)(3:7)中结晶,得到卡非佐米(8g)。
重量:8克
收率:80%
乙酰胺杂质:0.04%
Claims (10)
1.纯化式I的卡非佐米的方法
包括以下步骤:
(i)将粗制卡非佐米溶解在第一溶剂中并加入草酸,形成草酸卡非佐米;
(ii)沉淀所述草酸卡非佐米;
(iii)使所述草酸卡非佐米与碱在第二溶剂中反应,得到卡非佐米。
2.根据权利要求1的方法,其中在步骤(iii)中获得的卡非佐米具有式II的乙酰胺杂质,
其量小于步骤(iii)中获得的卡非佐米总重量的0.10重量%。
3.根据权利要求1的方法,其中在步骤(i)中使用的第一溶剂是非质子溶剂或非质子溶剂的混合物,优选地,其中第一溶剂是四氢呋喃和乙腈的混合物。
4.根据权利要求3的方法,其中四氢呋喃:乙腈的体积比例为1:1至1:0.5。
5.根据权利要求1的方法,其中步骤(iii)中使用的碱选自三乙胺,二乙胺,氨,碳酸钠,碳酸钾,碳酸氢钠,碳酸氢钾,优选其中碱是碳酸氢钠。
6.根据权利要求1的方法,其中步骤(iii)中使用的第二溶剂选自二氯甲烷,乙酸乙酯,甲苯和氯仿,优选其中第二溶剂是二氯甲烷。
7.根据权利要求1的方法,其中反应的步骤(i)至(iii)在低于35℃的温度范围内进行。
8.根据权利要求1的方法,其中在步骤(ii)中,通过将反应混合物冷却至15℃以下或低于15℃,沉淀草酸卡非佐米。
9.具有式(III)结构的卡非佐米的草酸盐
10.根据权利要求9的卡非佐米的草酸盐,其中卡非佐米的草酸盐具有在(2θ±0.2度):4.06;4.66;6.99;8.07;8.46;9.30;10.72;14.84处具有特征峰的X射线粉末衍射图(XRPD)。
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