CN111153964A - 一种卡非佐米晶型及其制备方法及其用途 - Google Patents

一种卡非佐米晶型及其制备方法及其用途 Download PDF

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CN111153964A CN202010067685.7A CN202010067685A CN111153964A CN 111153964 A CN111153964 A CN 111153964A CN 202010067685 A CN202010067685 A CN 202010067685A CN 111153964 A CN111153964 A CN 111153964A
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Abstract

本发明涉及一种卡非佐米盐型及其制备方法。具体地，本发明提供了卡非佐米磷酸盐、苹果酸盐和丙二酸盐的晶型及其制备方法。本发明的卡非佐米磷酸盐、苹果酸盐和丙二酸盐特别适用于纯化卡非佐米，且该结晶工艺制备简单易操作。同时，本发明的卡非佐米磷酸盐、苹果酸盐和丙二酸盐适用于破盐制备稳定的卡非佐米无定型。

Description

一种卡非佐米晶型及其制备方法及其用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体地涉及卡非佐米晶型以及使用所述晶型制备无定型的方法。
背景技术
卡非佐米(Carfilzomib，式I)化学名为(2S)-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基)-2-苯乙基)-2-((S)-2(2-吗啉乙酰氨基)-4-苯基丁酰氨基)-4-甲基戊酰胺，其结构式由如下：
Figure BDA0002376446050000011
卡非佐米由欧尼斯治疗公司研发，于2012年9月在美国上市，上市产品为静脉注射冻干粉针，商品名Kyprolis，用于之前至少2种药物(包括硼替佐米和免疫调节剂)治疗、并且在治疗后60天内出现疾病进展的多发性骨髓瘤患者。
专利CN105985409B虽公开了卡非佐米多种盐的晶型，例如卡非佐米的马来酸盐结晶。但马来酸盐结晶几乎仅对除去如下所示的异构体杂质具有较好的精制效果。而且除马来酸盐以外的其他盐的晶型精制效果尚不理想。
Figure BDA0002376446050000012
专利CN107548400A虽公开了卡非佐米的草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐，但仅记载了对如下所示的乙酰胺杂质的精制效果。
Figure BDA0002376446050000021
综上所述，本领域迫切需要一种新的易于以高收率制备的高纯度的卡非佐米盐类晶型，该新晶型适合用于含多种杂质的卡非佐米粗品的纯化，并且该晶型可简单地转化为高纯度的卡非佐米无定型。
发明内容
本发明的目的就是提供一种新的易于以高收率制备的高纯度的卡非佐米盐类晶型，该新晶型适合用于含多种杂质的卡非佐米粗品的纯化，并且该晶型可简单地转化为高纯度的卡非佐米无定型。
在本发明的第一方面，提供了一种如式I所示的卡非佐米的晶型，其中，
Figure BDA0002376446050000022
所述的晶型选自下组：
卡非佐米的磷酸盐晶型、卡非佐米的苹果酸盐晶型、卡非佐米的丙二酸盐晶型AZT-I、或卡非佐米的丙二酸盐晶型AZT-II。
在另一优选例中，所述的晶型为磷酸盐晶型。
在另一优选例中，所述磷酸盐晶型中，式I化合物与磷酸的摩尔比为1：1。
在另一优选例中，所述磷酸盐晶型如式I-1所示
Figure BDA0002376446050000023
在另一优选例中，所述磷酸盐晶型的X-射线粉末衍射图谱在下述2θ处有具有特征峰：2.6°±0.2°，5.3°±0.2°和6.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述磷酸盐晶型的X-射线粉末衍射图在选自下组的一个或多个2θ处还具有特征峰：6.2°±0.2°，和/或7.6°±0.2°。
在另一优选例中，所述磷酸盐晶型的X-射线粉末衍射图在选自下组的一个或多个(较佳地，3、4或5个)2θ处具有特征峰：2.6°±0.2°，5.3°±0.2°，6.2°±0.2°，6.9°±0.2°和/或7.6°±0.2°。在另一优选例中，所述磷酸盐晶型具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。
在另一优选例中，所述磷酸盐晶型的TGA图在25-150℃范围内具有3.2±0.5％(较佳地，3.2±0.2％)的失重。
在另一优选例中，所述磷酸盐晶型具有基本如图2所示的TGA图。
在另一优选例中，所述磷酸盐晶型的DSC图在25℃-70℃范围内具有吸热峰。
在另一优选例中，所述磷酸盐晶型具有基本如图3所示的DSC图。
在另一优选例中，所述磷酸盐晶型具有基本如图4所示的1H-NMR图。
在另一优选例中，所述的晶型为苹果酸盐晶型。
在另一优选例中，所述苹果酸盐晶型中，式I化合物与苹果酸的摩尔比为1：1。
在另一优选例中，所述苹果酸盐晶型如式I-2所示
Figure BDA0002376446050000031
在另一优选例中，所述苹果酸盐晶型的X-射线粉末衍射图谱在下述2θ处具有特征峰：4.4°±0.2°，7.2°±0.2°和9.1°±0.2°。
在另一优选例中，所述苹果酸盐晶型的X-射线粉末衍射图在选自下组的一个或多个2θ处还具有特征峰：16.4°±0.2°，18.0°±0.2°，18.8°±0.2°，20.2°±0.2°和/或22.0°±0.2°。
在另一优选例中，所述苹果酸盐晶型的X-射线粉末衍射图在选自下组的一个或多个(较佳地，3、4、5、6个或以上)2θ处具有特征峰：4.4°±0.2°，7.2°±0.2°，9.1°±0.2°，16.4°±0.2°，18.0°±0.2°，18.8°±0.2°，20.2°±0.2°和/或22.0°±0.2°。
在另一优选例中，所述苹果酸盐晶型具有基本如图5所示的X-射线粉末衍射图。
在另一优选例中，所述苹果酸盐晶型的TGA图在184.6±2.0℃(较佳地，184.6±1.0℃)时开始出现失重。
在另一优选例中，所述苹果酸盐晶型具有基本如图6所示的TGA图。
在另一优选例中，所述苹果酸盐晶型的DSC图在148.9±2.0℃(较佳地，148.9±1.0℃)具有吸热峰，和/或起始(Onset)温度为145.4±2.0℃(较佳地，145.4±1.0℃)。
在另一优选例中，所述苹果酸盐晶型具有基本如图7所示的DSC图。
在另一优选例中，所述苹果酸盐晶型具有基本如图8所示的1H-NMR图。
在另一优选例中，所述的晶型为丙二酸盐晶型AZT-I。
在另一优选例中，所述丙二酸盐晶型AZT-I中，式I化合物与丙二酸的摩尔比为1:1。
在另一优选例中，所述丙二酸盐晶型AZT-I如I-3所示
Figure BDA0002376446050000041
在另一优选例中，所述卡非佐米丙二酸盐晶型AZT-I的X-射线粉末衍射图谱在下述2θ处有特征峰：7.6°±0.2°，10.9°±0.2°，14.4°±0.2°和21.1°±0.2°。
在另一优选例中，所述丙二酸盐晶型AZT-I的X-射线粉末衍射图在选自下组的一个或多个2θ处还具有特征峰：4.6°±0.2°，6.6°±0.2°，8.4°±0.2°，13.5°±0.2°，14.9°±0.2°和21.1°±0.2°
在另一优选例中，所述丙二酸盐晶型AZT-I的X-射线粉末衍射图在选自下组的一个或多个(较佳地，4、5、6、7个或以上)2θ处还具有特征峰：4.6°±0.2°，6.6°±0.2°，7.6°±0.2°，8.4°±0.2°，10.9°±0.2°，13.5°±0.2°，14.4°±0.2°，14.9°±0.2°和21.1°±0.2°。
在另一优选例中所述丙二酸盐晶型AZT-I具有基本如图9所示的X-射线粉末衍射图。
在另一优选例中，所述丙二酸盐晶型AZT-I的TGA图在146.0±2.0℃(较佳地，146±1.0℃)开始失重(脱丙二酸失重)。
在另一优选例中，所述丙二酸盐晶型AZT-I的TGA图在70℃-200℃范围内失重12.4±2.0％(较佳地，12.4±1.0％；更佳地，12.4±0.5％)。
在另一优选例中所述丙二酸盐晶型AZT-I具有基本如图10所示的TGA图。
在另一优选例中，所述丙二酸盐晶型AZT-I的DSC图在66.6±0.5℃具有转晶峰。
在另一优选例中，所述丙二酸盐晶型AZT-I的DSC图在146.3±0.5℃具有脱酸吸热峰，和/或起始(Onset)温度为142.8±2.0℃。
在另一优选例中所述丙二酸盐晶型AZT-I具有基本如图11所示的DSC图。
在另一优选例中所述丙二酸盐晶型AZT-I具有基本如图12所示的1H-NMR图。
在另一优选例中，所述的晶型为丙二酸盐晶型AZT-II。
在另一优选例中，所述丙二酸盐晶型AZT-II中，式I化合物与丙二酸的摩尔比为1：1。
在另一优选例中，所述丙二酸盐晶型AZT-II如I-3所示
Figure BDA0002376446050000051
在另一优选例中，所述丙二酸盐晶型AZT-II的X-射线粉末衍射图谱在下述2θ处有特征峰：7.2°±0.2°，16.1°±0.2°，和21.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述丙二酸盐晶型AZT-II的X-射线粉末衍射图在选自下组的一个或多个2θ处还具有特征峰：4.4°±0.2°，8.9°±0.2°，14.6°±0.2°，15.7°±0.2°，和/或18.6°±0.2°。
在另一优选例中，所述丙二酸盐晶型AZT-II的X-射线粉末衍射图在选自下组的一个或多个(较佳地，3、4、5、6个或以上)2θ处还具有特征峰：4.4°±0.2°，7.2°±0.2°，8.9°±0.2°，14.6°±0.2°，15.7°±0.2°，16.1°±0.2°，18.6°±0.2°和/或21.9°±0.2°。
在另一优选例中，所述丙二酸盐晶型AZT-II具有基本如图13所示的X-射线粉末衍射图。
在另一优选例中，所述丙二酸盐晶型AZT-II(TGA图)在140.6±2℃(较佳地，140.6±1℃)开始失重。
在另一优选例中，所述丙二酸盐晶型AZT-II的TGA图在0～190℃范围内具有14.5±2.0％(较佳地，14.5±1.0％)的失重。
在另一优选例中，所述丙二酸盐晶型AZT-II具有基本如图14所示的TGA图。
在另一优选例中，所述丙二酸盐晶型AZT-II的DSC图在144.5±2.0℃(较佳地，144.5±1℃)具有吸热峰(脱酸吸热峰)，和/或起始(Onset)温度为138.3±2℃(较佳地，138.3±1℃)。。
在另一优选例中，所述丙二酸盐晶型AZT-II具有基本如图15所示的DSC图。
在另一优选例中，所述丙二酸盐晶型AZT-II具有基本如图16所示的1H-NMR图。
在另一优选例中，所述的晶型的如式II所示的异构体杂质含量(HPLC)≤0.1％。
Figure BDA0002376446050000061
在另一优选例中，所述晶型的纯度(HPLC)≥98.5％；较佳地，≥99.0％。
在本发明的第二方面，提供了一种如第一方面所述的晶型的制备方法，包括步骤：
(1)在第一溶剂中，使卡非佐米与酸反应，从而得到含卡非佐米盐的混合物；其中，所述的酸为磷酸、苹果酸或丙二酸；和
(2)从步骤(1)的混合物中收集析出固体，从而得到如第一方面所述的晶型。
在另一优选例中，步骤(1)中，式I化合物与酸的摩尔比为1:(1.0～1.5)；较佳地，1:(1.1～1.5)。
在另一优选例中，步骤(1)在0～60℃下(较佳地，10～50℃下；更佳地，15～30℃下)进行反应。
在另一优选例中，第一溶剂选自下组：四氢呋喃、乙腈、酮类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，所述酮类溶剂为C2-C6酮类溶剂；较佳地，选自下组：丙酮、2-丁酮、甲基异丁酮，或其组合。
在另一优选例中，式I化合物与第一溶剂的质量体积比(g/ml)为1:(1～100)；较佳地，为1:(3～50)；最佳地，为1:(5～30)。
在另一优选例中，步骤(1)包括步骤：
(1.1a)提供卡非佐米于第一溶剂中的溶液；和
(1.2a)向步骤(1.1a)得到的溶液中加入酸，并搅拌，从而得到含卡非佐米盐的混合物。
在另一优选例中，步骤(1.1a)中，所述的第一溶剂选自下组：乙腈、酮类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，通过将待纯化的卡非佐米(卡非佐米粗品)溶解于第一溶剂中来获得所述卡非佐米于第一溶剂中的溶液。
在另一优选例中，步骤(1.2a)中，搅拌1小时～7天；较佳地，搅拌1小时～2天。
在另一优选例中，步骤(1)包括步骤：
(1.1b)提供卡非佐米于第一溶剂a中的溶液；
(1.2b)向步骤(1.1b)得到的溶液中加入酸，并搅拌；和
(1.3b)加入第一溶剂b，并搅拌，从而得到含式I化合物盐的混合物。
在另一优选例中，步骤(1.1b)中，所述的第一溶剂a为四氢呋喃；和/或所述第二溶剂b为乙腈。
在另一优选例中，步骤(1.2b)中，搅拌0.1小时～5小时；较佳地，搅拌0.5小时～2小时。
在另一优选例中，步骤(1.3b)中，搅拌1小时～7天；较佳地，搅拌1小时～2天。
在另一优选例中，通过将待纯化的卡非佐米(卡非佐米粗品)溶解于第一溶剂a中来获得所述卡非佐米于第一溶剂a中的溶液。
在另一优选例中，第一溶剂a和第一溶剂b共同组成第一溶剂。
在另一优选例中，步骤(2)还包括步骤干燥收集的固体。
在另一优选例中，所述的干燥是指真空干燥。
在本发明的第三方面，提供了一种制备卡非佐米的方法，包括步骤：
使如第一方面所述的晶型与碱反应，从而得到卡非佐米。
在另一优选例中，所述的卡非佐米为游离形式的卡非佐米。
在另一优选例中，所述的卡非佐米为卡非佐米的无定型。
在另一优选例中，得到的卡非佐米中，如式II所示的异构体杂质含量(HPLC)≤0.1％。
在另一优选例中，得到的卡非佐米的纯度(HPLC纯度)≥98.5％；较佳地，≥99.0％。
在另一优选例中，所述的反应在第二溶剂和水的混合溶剂中进行。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：在第二溶剂和水的混合溶剂中，使如第一方面所述的晶型与碱反应，从而得到卡非佐米。
在另一优选例中，所述碱选自：碳酸盐、碳酸氢盐，或其组合物。
在另一优选例中，所述碳酸盐包括：碳酸钾、碳酸钠，或其组合。
在另一优选例中，所述碳酸氢盐包括：碳酸氢钾、碳酸氢钠，或其组合。
在另一优选例中，所述碱选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠，或其组合。
在另一优选例中，所述晶型与碱的摩尔比为1:(1.0～4.0)；较佳地，为1:(2.0～4.0)。
在另一优选例中，所述第二溶剂为醇类溶剂；较佳地，为C1～C4醇类溶剂；更佳地，选自甲醇、乙醇，或其组合；最佳地，为甲醇。
在另一优选例中，第二溶剂与水的体积比为1:(1～5)；较佳地，为1:(2～4)。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：
(i)提供如第一方面所述的晶型于第二溶剂中的溶液；和
(ii)向步骤(i)的溶液中加入碱的水溶液并搅拌，从而使所述晶型与碱反应，得到含卡非佐米的混合物；和
(iii)从步骤(ii)的混合物中收集析出固体，从而得到卡非佐米。
在另一优选例中，步骤(ii)中，在0～20℃(较佳地，0～5℃)下加入碱的水溶液。
在另一优选例中，步骤(ii)中，在0～20℃(较佳地，0～5℃)下搅拌。
在另一优选例中，步骤(ii)中，搅拌时间为1-5h。
在另一优选例中，所述的碱的水溶液中碱的浓度为0.4～1wt％。
在另一优选例中，步骤(iii)中，通过过滤收集析出固体。
在另一优选例中，步骤(iii)还包括干燥收集的固体的步骤。
在另一优选例中，在干燥收集的固体的步骤前，步骤(iii)还包括步骤：洗涤收集的固体的步骤。
在另一优选例中，步骤(iii)包括步骤：通过过滤收集步骤(ii)的混合物中的固体，洗涤所述固体(较佳地，用水洗涤所述固体)，和干燥经洗涤的固体，从而得到卡非佐米。
在本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，包括：
(i)如第一方面所述的晶型和/或根据如第二方面所述的方法制备的卡非佐米；和(ii)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在本发明的第五方面，提供了如第一方面所述的晶型的用途，用于(i)制备卡非佐米，和/或(ii)制备用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤药物。
在另一优选例中，卡非佐米中，如式II所示的异构体杂质含量(HPLC)≤0.1％。
在另一优选例中，卡非佐米的纯度(HPLC)≥98.5％；较佳地，≥99.0％。
在本发明的第六方面，提供了如第四方面所述的组合物的用途，用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤药物。
在本发明的第七方面，提供了一种卡非佐米的纯化方法，所述纯化方法包括步骤：
(a)制备含卡非佐米盐的混合物的步骤；
步骤(a)包括步骤：
(a1-1)将待纯化的卡非佐米溶解于第一溶剂中，从而得到卡非佐米于第一溶剂中的溶液；和(a1-2)向步骤(a1-1)得到的溶液中加入酸并搅拌T1时间，从而得到含卡非佐米盐的混合物；
或者，步骤(a)包括步骤：
(a2-1)将待纯化的卡非佐米溶解于第一溶剂a中，从而得到卡非佐米于第一溶剂a中的溶液；和(a2-2)向步骤(a2-1)得到的溶液中加入酸并搅拌T2时间，再加入第一溶剂b，并搅拌T1时间；从而得到含卡非佐米盐的混合物；
其中，所述的酸选自：磷酸、苹果酸、丙二酸，或其组合；
(b)从步骤(a)的得到的混合物中分离(较佳地，通过过滤分离)得到固体卡非佐米盐；
(c)将步骤(b)得到卡非佐米盐与碱反应，从而得到经纯化的卡非佐米。
在另一优选例中，步骤(a)中，待纯化的卡非佐米与酸的摩尔比为1:(1.0～1.5)；较佳地，1:(1.1～1.5)。
在另一优选例中，步骤(a)在0～60℃下(较佳地，10～50℃下；更佳地，15～30℃下)进行搅拌。
在另一优选例中，第一溶剂、第一溶剂a和第一溶剂b如上定义。
在另一优选例中，步骤(a1-1)待纯化的卡非佐米与第一溶剂的质量体积比(g/ml)为1:(1～100)；较佳地，为1:(3～50)；最佳地，为1:(5～30)。
在另一优选例中，步骤(a2-1)待纯化的卡非佐米与第一溶剂a的质量体积比(g/ml)为1:(0.2～20)；较佳地，为1:(0.6～10)；最佳地，为1:(1～6)；和/或，待纯化的卡非佐米与第一溶剂b的质量体积比(g/ml)为1:(0.8～80)；较佳地，为
在另一优选例中，步骤(a)中，T1＝1小时～7天；较佳地，T1＝1小时～2天。
在另一优选例中，步骤(a)中，T2＝0.1小时～5小时；较佳地，T2＝0.5小时～2小时。
在另一优选例中，步骤(b)还包括用溶剂洗涤卡非佐米盐的步骤。
在另一优选例中，洗涤用溶剂选自：乙腈、酮类溶剂，或其组合。
在另一优选例中，酮类溶剂如前定义。
在另一优选例中，步骤(b)还包括干燥卡非佐米盐的步骤。
在另一优选例中，所述的干燥是指真空干燥。
在另一优选例中，步骤(b)包括步骤：从步骤(a)的得到的混合物中通过过滤分离得到固体，洗涤得到的固体，任选地干燥，从而得到卡非佐米盐。
在另一优选例中，步骤(c)的特征与制备卡非佐米的方法相同。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为卡非佐米磷酸盐晶型的粉末X-射线衍射谱图；
图2为卡非佐米磷酸盐晶型的TGA谱图；
图3为卡非佐米磷酸盐晶型的DSC谱图；
图4为卡非佐米磷酸盐晶型的1H-NMR谱图；
图5为卡非佐米苹果酸盐晶型的粉末X-射线衍射谱图；
图6为卡非佐米苹果酸盐晶型的TGA谱图；
图7为卡非佐米苹果酸盐晶型的DSC谱图；
图8为卡非佐米苹果酸盐晶型的1H-NMR谱图；
图9为卡非佐米丙二酸盐AZT-I晶型的粉末X-射线衍射谱图；
图10为卡非佐米丙二酸盐AZT-I晶型的TGA谱图；
图11为卡非佐米丙二酸盐AZT-I晶型的DSC谱图；
图12为卡非佐米丙二酸盐AZT-I晶型的1H-NMR谱图；
图13为卡非佐米丙二酸盐AZT-II晶型的粉末X-射线衍射谱图；
图14为卡非佐米丙二酸盐AZT-II晶型的TGA谱图；
图15为卡非佐米丙二酸盐AZT-II晶型的DSC谱图；
图16为卡非佐米丙二酸盐AZT-II晶型的1H-NMR谱图；
图17为卡非佐米无定型的X-射线衍射谱图。
图18为实施例中所用的卡非佐米粗品高效液相色谱图。
具体实施方式
经过长期而深入地研究。发明人意外地发现了卡非佐米磷酸盐晶型、苹果酸盐晶型、丙二酸盐晶型AZT-I和丙二酸盐晶型AZT-II的纯度高且如式II所示的异构体杂质含量少；而且磷酸盐晶型、苹果酸盐晶型、丙二酸盐晶型AZT-I和丙二酸盐晶型AZT-II的稳定性好，易于存储。特别适用于制备高纯度的作为药物活性成分(API)的卡非佐米(如卡非佐米无定型)。基于此，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，“MIBK”是指甲基异丁酮。
在本文中，除非特别说明，各缩写均为本领域技术人员所理解的常规含义。
如本文所用，“本发明的晶型”指的是如第一方面所述的卡非佐米磷酸盐晶型、卡非佐米苹果酸盐晶型、卡非佐米丙二酸盐晶型AZT-I和/或卡非佐米丙二酸盐晶型AZT-II。
在本文中，所用的卡非佐米粗品(或者待纯化的卡非佐米)，可以采用任意方法制备(例如，参考现有技术中记载的制备方法)。一般地，仅需要卡非佐米粗品(待纯化的卡非佐米)的纯度和杂质(含量)大体满足制备晶体所需即可，例如，卡非佐米纯度大于95％，单一杂质小于2％。优选地，所述卡非佐米粗品的纯度为97～98.5％(如97.6～98％)，和/或单杂(例如，如式II所示的异构体杂质)含量为0.5～2％(如1.0～1.8％，如1.45％)。
Figure BDA0002376446050000121
应当理解，除非特别说明，在本文中，通过HPLC测得的纯度或含量是指通过面积归一法计算的纯度或含量(面积％)。
通用测试方法
本申请所有的测试方法均为通用方法，测试方法如下：
1.XRPD图谱测定方法：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2 Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu
Figure BDA0002376446050000122
发生器(Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围：2.0000～35.000°。
2.TGA图谱测定方法：
热重分析法(TGA)仪器：美国TA公司的TGA55型，20～300℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速40mL/min。
3.DSC图谱测定方法：
差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的TA Q2000型，25～300℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速50mL/min。
4.1H-NMR图谱的测定方法：
核磁共振氢谱(1H-NMR)仪器：；频率：400MHz；溶剂：DMSO-d6。
5.纯度采用HPLC检测，检测方法如下：
色谱柱：Waters symmetry c18 25cm,4.6mm,5μm
进样量：10μL
柱温：30℃
流动相1：0.1M高锰酸钾pH3.1/乙腈(60/40)
流动相2：0.1M高锰酸钾pH3.1/乙腈(10/90)
时间(min) 0 25 33 38 38·1 47
流动相2％ 0 25 100 100 0 0
卡非佐米的晶型
本发明提供了卡非佐米磷酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐AZT-I和丙二酸盐AZT-II四种晶型，通过将卡非佐米粗品制备上述晶型，可以实现优异的纯化效果。具体地，本发明提供了高纯度且单杂(例如如式II所示的异构体杂质)含量低的卡非佐米的晶型，所述的卡非佐米的晶型为卡非佐米的磷酸盐晶型、卡非佐米的苹果酸盐晶型、卡非佐米的丙二酸盐晶型AZT-I、和/或卡非佐米的丙二酸盐晶型AZT-II。
在一个具体实施例中，本发明提供的晶型如第一方面所述。
卡非佐米的晶型的制备方法
本发明还提供所述卡非佐米的晶型的制备方法，包括步骤：(1)在第一溶剂中，使卡非佐米与酸反应，从而得到含卡非佐米盐的混合物；其中，所述的酸为磷酸、苹果酸或丙二酸；和(2)从步骤(1)的混合物中收集析出固体，从而得到如第一方面所述的晶型。
在一个具体实施例中，所述的制备方法如第二方面所述。
制备高纯度卡非佐米的方法
本发明还提供了制备卡非佐米(无定型)的方法，通过将本发明的磷酸盐晶型、苹果酸盐晶型、丙二酸盐AZT-I和/或丙二酸盐AZT-II破盐得到卡非佐米(无定型)。该制备方法工艺简单，能制备得到稳定的卡非佐米(无定型)，适合工业化生产。
在一个具体实施例中，包括步骤使本发明的卡非佐米的晶型与碱反应，从而得到高纯度卡非佐米。
药物组合物和施用方法
由于本发明的晶型或由本发明的晶型制得的卡非佐米(无定型)具有优异的对癌症或肿瘤(如多发性骨髓瘤)的治疗和预防作用，因此本发明的晶型或由本发明的晶型制得的卡非佐米(无定型)以及含有本发明的晶型或由本发明的晶型制得的卡非佐米(无定型)为主要活性成分的药物组合物可用于治疗和/或预防癌症或肿瘤如多发性骨髓瘤。因此，本发明的晶型或由本发明的晶型制得的卡非佐米(无定型可以用于制备治疗或预防癌症或肿瘤(如多发性骨髓瘤)，该药物可以通过本领域常用方法制得。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的晶型或由本发明晶型制得的卡非佐米(无定型)，及药学上可以接受的赋形剂或载体。
其中，“安全有效量”指的是：化合物(或晶型或无定型)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明的晶型/剂，更佳地，含有10-200mg本发明的晶型/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
Figure BDA0002376446050000141
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的多晶型物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明的多晶型物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明的晶型或由本发明的晶型制得的卡非佐米(无定型)可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的晶型或由本发明的晶型制得的卡非佐米(无定型)适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明的晶型的纯度高(≥98.5％)且单杂(例如如式II所示的异构体的含量少(＜0.1％))。
(2)本发明的晶型易于制备，适合工业化生产，收率高。
(3)本发明的晶型适于制备高纯度的卡非佐米无定型，且用本发明的晶型制备卡非佐米无定型的方法简单。
(4)本发明的晶型稳定性好、不易扬尘，易于储存。
(5)本发明的晶型对卡非佐米粗品的异构体杂质(式II)的除去率极高，本发明的晶型的式II异构体杂质的含量仅为其他酸盐晶型的三分之一，甚至本发明的晶型的式II异构体杂质的含量仅为其他酸盐晶型的含量不到5％。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例中所用的卡非佐米粗品的高效液相色谱图如图18所示，HPLC纯度为如97.6％，如式II所示的单杂HPLC含量为1.45％。该卡非佐米粗品可按照现有技术中的方法制备。
实施例1：卡非佐米磷酸盐的制备
实施例1-1
将20g卡非佐米粗品室温下(0.028mol)溶于100mL四氢呋喃中，加入2.5mL磷酸(0.037mol)，室温搅拌1h，加入400mL乙腈，室温搅拌2h，过滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥得19.8g卡非佐米磷酸盐，收率87％。
所得的晶体经XRPD测试，其X-射线粉末衍射图如图1所示；经TGA测试，其谱图如图2所示；经DSC测试，其谱图如图3所示；经1H-NMR测试，其谱图基本如图4所示。
图2 TGA图谱显示，该磷酸盐晶型的在25-150℃出现3.2％失重。
图3 DSC图谱显示，该磷酸盐晶型在25℃-70℃出现脱溶剂吸热峰。
实施例1-2
将20g卡非佐米粗品(0.028mol)溶于600mL乙腈中，加入2.5mL磷酸(0.037mol)，室温搅拌2h，过滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥得20.4g卡非佐米磷酸盐，收率90％。经测试，其X-射线粉末衍射图、TGA图、DSC图、1H-NMR图基本与实施例1-1一致。
实施例1-3
将20g卡非佐米粗品(0.028mol)溶于600mL丙酮中，加入2.5mL磷酸(0.037摩尔)，室温搅拌2h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得18.4g卡非佐米磷酸盐，收率81％。经测试，其X-射线粉末衍射图、TGA图、DSC图、1H-NMR图基本与实施例1-1一致。
实施例1-4
将20g卡非佐米粗品(0.028mol)溶于600mL 2-丁酮中，加入2.5mL磷酸(0.037mol)，室温搅拌2h，过滤，滤饼用2-丁酮洗涤，真空干燥得18.0g卡非佐米磷酸盐，收率79.2％。经测试，其X-射线粉末衍射图、TGA图、DSC图、1H-NMR图基本与实施例1-1一致。
实施例1-5
将20g卡非佐米粗品((0.028mol)溶于600mL MIBK中，加入2.5mL磷酸(0.037mol)，室温搅拌2h，过滤，滤饼用MIBK洗涤，真空干燥得18.5g卡非佐米磷酸盐，收率81.4％。经测试，其X-射线粉末衍射图、TGA图、DSC图、1H-NMR图基本与实施例1-1一致。
实施例2：卡非佐米苹果酸盐的制备
实施例2-1
将20g卡非佐米粗品(0.028mol)室温下溶于100mL四氢呋喃中，加入4.5g苹果酸(0.034mol)，室温搅拌1h，加入400mL乙腈，室温搅拌7天，过滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥得9.8g卡非佐米苹果酸盐，收率41.3％。所得的晶体经XRPD测试，其X射线粉末衍射图如图5所示；经TGA测试，其谱图如图6所示；经DSC测试，其谱图如图7所示；经1H-NMR测试，其谱图基本如图8所示。
图6TGA图显示该苹果酸盐晶型在184.6℃开始出现失重。
图7DSC图显示该苹果酸盐晶型在148.9℃具有吸热峰，Onset温度为145.4℃。
实施例2-2
室温下将20g卡非佐米粗品(0.028mol)溶于600mL乙腈中，加入4.5g苹果酸(0.034mol)，室温搅拌5天，过滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥得17.5g卡非佐米苹果酸盐，收率73.8％。经测试，其X-射线粉末衍射图、TGA图、DSC图、1H-NMR图基本与实施例2-1一致。
实施例2-3
室温下将20g卡非佐米粗品(0.028mol)溶于600mL丙酮中，加入4.5g苹果酸(0.034mol)，室温搅拌7天，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得15.3g卡非佐米苹果酸盐，收率64.5％。经测试，其X-射线粉末衍射图、TGA图、DSC图、1H-NMR图基本与实施例2-1一致。
实施例2-4
室温下将20g卡非佐米粗品(0.028mol)溶于600mL 2-丁酮中，加入4.5g苹果酸(0.034mol)，室温搅拌7天，过滤，滤饼用2-丁酮洗涤，真空干燥得14.6g卡非佐米苹果酸盐，收率61.5％。经测试，其X-射线粉末衍射图、TGA图、DSC图、1H-NMR图基本与实施例2-1一致。
实施例2-5
室温下将20g卡非佐米粗品(0.028mol)溶于600mL MIBK中，加入4.5g苹果酸(0.034mol)，室温搅拌7天，过滤，滤饼用MIBK洗涤，真空干燥得15.0g卡非佐米苹果酸盐，收率63.2％。经测试，其X-射线粉末衍射图、TGA图、DSC图、1H-NMR图基本与实施例2-1一致。
实施例3：卡非佐米丙二酸盐AZT-I的制备
实施例3-1
将20g卡非佐米粗品(0.028mol)室温下溶于100mL四氢呋喃中，加入3.5g丙二酸(0.034mol)，室温搅拌1h，加入400mL乙腈，室温搅拌1天，过滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥得19.5g卡非佐米丙二酸盐晶型AZT-I，收率85.2％。所得的晶体经XRPD测试，其X射线粉末衍射图如图9所示；经TGA测试，其谱图如图10所示；经DSC测试，其谱图如11所示；经1H-NMR测试，其谱图基本如图12所示。
图9 TGA显示，该丙二酸盐AZT-I晶型在146.0℃开始出现脱丙二酸失重。
图10 DSC显示，该丙二酸盐AZT-I晶型在66.6℃具有转晶峰，146.3℃具有脱酸吸热峰，Onset温度为142.8℃。
实施例3-2
室温下，将20g卡非佐米粗品溶于600mL乙腈中，加入3.5g丙二酸(0.034mol)，室温搅拌1天，过滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥得20.4g卡非佐米丙二酸盐AZT-I，收率89.1％。经测试，其X-射线粉末衍射图、TGA图、DSC图、1H-NMR图基本与实施例3-1一致。
实施例4：卡非佐米丙二酸盐AZT-II的制备
实施例4-1
将20g卡非佐米粗品(0.028mol)在室温下溶于600mL丙酮中，加入3.5g丙二酸(0.034mol)，室温搅拌2天，过滤，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥得18.4g卡非佐米丙二酸盐AZT-II，收率80.4％。所得的晶体经XRPD测试，其X射线粉末衍射图如图13所示；经TGA测试，其谱图如图14所示；经DSC测试，其谱图如15所示；经1H-NMR测试，其谱图基本如图16所示。
图14 TGA显示，该丙二酸盐AZT-II晶型在140.7℃具有失重峰。
图15 DSC显示，该丙二酸盐AZT-II晶型在144.5℃具有脱酸吸热峰，Onset温度为138.3℃。
实施例4-2
室温下，将20g卡非佐米粗品溶(0.028mol)于600mL 2-丁酮中，加入3.5g丙二酸(0.034mol)，室温搅拌2天，过滤，滤饼用2-丁酮洗涤，真空干燥得18.0g卡非佐米丙二酸盐AZT-II，收率78.6％。经测试，其X-射线粉末衍射图、TGA图、DSC图、1H-NMR图基本与实施例4-1一致。
实施例4-3
室温下，将20g卡非佐米粗品(0.028mol)溶于600mL MIBK中，加入3.5g丙二酸(0.034mol)，室温搅拌2天，过滤，滤饼用2-丁酮洗涤，真空干燥得19.0g卡非佐米丙二酸盐AZT-II，收率83.0％。经测试，其X-射线粉末衍射图、TGA图、DSC图、1H-NMR图基本与实施例4-1一致。
实施例5：卡非佐米无定型的制备
实施例5-1
在反应釜中加入15g卡非佐米磷酸盐(0.018mol，实施例1-1的方法制备)和450mL甲醇，加热至40℃，待溶清后降温至0-5℃，加入配置好的0.64％NaHCO3溶液900mL(0.069mol)，产生大量白色固体。保温搅拌1h，过滤，滤饼用300mL水淋洗，放入40℃真空干燥箱烘干，得到卡非佐米无定型12.4g，收率93.9％。所述无定型经HPLC检测，其纯度与上述磷酸盐相同。所得的晶体经XRPD测试，其X射线粉末衍射图如图17所示。
实施例5-2
在反应釜中加入15g卡非佐米苹果酸盐(0.017mol，实施例2-1的方法制备)和450mL甲醇，加热至40℃，待溶清后降温至0-5℃，加入配置好的0.58％NaHCO3溶液900mL(NaHCO3 0.062mol)，产生大量白色固体。保温搅拌1h，过滤，滤饼用300mL水淋洗，放入40℃真空干燥箱烘干，得到卡非佐米无定型12.0g，收率94.9％。所述无定型经HPLC检测，其纯度与上述苹果酸盐相同。
实施例5-3
在反应釜中加入15g卡非佐米丙二酸盐AZT-I(0.018mol，实施例3-1的方法制备)和300mL甲醇，室温下搅拌溶清后降温至0-5℃，加入配置好的0.6％NaHCO3溶液600mL(0.052mol)，产生大量白色固体。保温搅拌1h，过滤，滤饼用300mL水淋洗，放入40℃真空干燥箱烘干，得到卡非佐米无定型12.1g，收率92.3％。所述无定型经HPLC检测，其纯度与上述丙二酸盐AZT-I相同。
实施例5-4
在反应釜中加入15g卡非佐米丙二酸盐AZT-II(0.018mol，实施例4-1的方法制备和300mL甲醇，室温下搅拌溶清后降温至0-5℃，加入配置好的0.6％NaHCO3溶液600mL(0.052mol)，产生大量白色固体。保温搅拌1h，过滤，滤饼用300mL水淋洗，放入40℃真空干燥箱烘干，得到卡非佐米无定型12.1g，收率92.3％。所述无定型经HPLC检测，其纯度与上述丙二酸盐AZT-II相同。
对比例1：专利CN105985409B柠檬酸盐的制备
室温下将10g卡非佐米和2.7g柠檬酸溶解在75mL四氢呋喃和50mL乙腈中，溶解后在室温搅拌2h，形成白色沉淀。将反应瓶冷却至-10℃，搅拌过夜，过滤出固体，用100mL乙腈洗涤得9.2g卡非佐米柠檬酸盐。收率72.6％
对比例2：专利CN105985409B马来酸盐的制备
室温下将20g卡非佐米溶于400mL四氢呋喃中，加入3.6g马来酸，室温搅拌2h，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，减压干燥得19.0g卡非佐米马来酸盐。收率81.8％。
对比例3：专利CN107548400A草酸盐的制备
将卡非佐米10g和草酸1.31g溶于四氢呋喃70mL和乙腈50mL的混合物中，在20-25℃搅拌1h。1h后冷却至0-10℃并搅拌3h，然后过滤所形成的沉淀，得到9.5g卡非佐米草酸盐。收率84.4％
对比例4：THF/乙腈体系制备马来酸盐
室温下，将20g卡非佐米粗品(0.028mol)溶于100mL四氢呋喃中，加入3.9g马来酸(0.034mol)，室温搅拌1h，加入400mL乙腈，室温搅拌1h，过滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥得20.2g卡非佐米马来酸盐，收率87.0％。
对比例5：THF/乙腈体系制备草酸盐
室温下，将20g卡非佐米粗品(0.028mol)溶于100mL四氢呋喃中，加入3.1g草酸(0.034mol)，室温搅拌1h，加入400mL乙腈，室温搅拌1h，过滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥得19.8g卡非佐米草酸盐，收率88.0％。
对比例6
对比例6-1
室温下，将20g卡非佐米粗品溶于100mL四氢呋喃/乙腈中，加入3.9g琥珀酸，室温搅拌1h，加入400mL乙腈，室温搅拌7天，观察搅拌过程中是否析晶。
室温下，将四氢呋喃/乙腈分别换为乙腈，丙酮，2-丁酮，MIBK，重复上述步骤，观察是否析晶。
对比例6-2
室温下，将20g卡非佐米粗品溶于100mL四氢呋喃/乙腈中，加入3.1g乳酸，室温搅拌1h，加入400mL乙腈，室温搅拌7天，观察搅拌过程中是否析晶。
室温下，将四氢呋喃/乙腈分别换为乙腈，丙酮，2-丁酮，MIBK，重复上述步骤，观察是否析晶。
对比例6-3
室温下，将20g卡非佐米粗品溶于100mL四氢呋喃/乙腈中，加入5.0g酒石酸，室温搅拌1h，加入400mL乙腈，室温搅拌7天，观察搅拌过程中是否析晶。
将四氢呋喃/乙腈分别换为乙腈，丙酮，2-丁酮，MIBK，重复上述步骤，观察是否析晶。
对比例6-4
室温下，将20g卡非佐米粗品溶于100mL四氢呋喃/乙腈中，加入3.9g富马酸，室温搅拌1h，加入400mL乙腈，室温搅拌7天，观察搅拌过程中是否析晶。
将四氢呋喃/乙腈分别换为乙腈，丙酮，2-丁酮，MIBK，重复上述步骤，观察是否析晶。
测试例
测试例1使用卡非佐米各盐型制备晶型的效果
对上述实施例和对比例中的析晶状况、晶体纯度进行检测，其结果见表1。
表1卡非佐米酸盐纯度(HPLC)结果
Figure BDA0002376446050000211
Figure BDA0002376446050000221
表1结果显示，在对比例4中，当使用琥珀酸、乳酸、酒石酸和富马酸制备晶体时，在THF/乙腈，乙腈，丙酮，2-丁酮，MIBK溶剂体系中均不析晶。
与对比例1-3相比，根据本发明实施例的方法得到的的卡非佐米晶体具有更高的纯度，从而，本发明的晶体可以更好地用于制备卡非佐米无定型。
测试例2.卡非佐米各晶型的制备过程对异构体杂质去除效果
Figure BDA0002376446050000231
在制备卡非佐米粗品的过程中，不可避免地会产生式II所示的异构体杂质，因此需要将该杂质去除后，才能用于后续的剂型制备。如上文所述，本发明采用的卡非佐米粗品的纯度为97.6％，式II异构体杂质含量为1.45％(参见图18，其中，保留时间为29.437的峰即式II异构体杂质)。因此，为了验证本发明中制备晶体的方法的除杂效果，对本发明实施例1-3和对比例1-3中的晶体的纯度和式II杂质的含量进行了检测，详细结果见下表：
表2卡非佐米各盐型对式II异构体杂质去除效果
Figure BDA0002376446050000232
表2结果显示，本发明的卡非佐米磷酸盐、苹果酸盐和丙二酸盐AZT-I相比其他盐型结晶对异构体杂质具有更好的精制效果。
测试例3.卡非佐米各晶型的稳定性
参照《中华人民共和国药典》2015版原料药物与制剂稳定性试验指导原则进行了影响因素试验。将本发明实施例1-3和对比例1-3的晶型，以及实施例5的无定型分别于40℃、60℃、75％湿度以及光照等条件下放置一段时间，对放置后的晶型的纯度及变化情况见表3。
表3卡非佐米各晶型的稳定性
Figure BDA0002376446050000241
Figure BDA0002376446050000251
注：其中“/”表示各实施例处理前的初始状态。
表3结果显示，1)与对比例相比，本发明实施例的晶型稳定性更好，在高温、高湿的处理条件下，晶型纯度变化小，单杂产生少，更适合于粗品的精制。2)此外，用成盐-破盐方法得到的卡非佐米无定型具有较好的晶型及化学稳定性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如式I所示的卡非佐米的晶型，其特征在于，
Figure FDA0002376446040000011
所述的晶型选自下组：
卡非佐米的磷酸盐晶型、卡非佐米的苹果酸盐晶型、卡非佐米的丙二酸盐晶型AZT-I、或卡非佐米的丙二酸盐晶型AZT-II。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，
(i)所述的晶型为卡非佐米磷酸盐晶型，且所述卡非佐米磷酸盐晶型的粉末X-射线衍射图谱在选自下组的2θ处有特征峰：2.6°±0.2°，5.3°±0.2°和6.9°±0.2°；
(ii)所述的晶型为卡非佐米苹果酸盐晶型，且所述卡非佐米苹果酸盐晶型的粉末X-射线衍射图谱在选自下组的2θ处有特征峰：4.4°±0.2°，7.2°±0.2°和9.1°±0.2°；
(iii)所述的晶型为卡非佐米丙二酸盐晶型AZT-I，且所述卡非佐米丙二酸盐晶型AZT-I的粉末X-射线衍射图谱在选自下组的2θ处有特征峰：7.6°±0.2°，10.9°±0.2°，14.4°±0.2°和21.1°±0.2°；或者，
(iv)所述的晶型为卡非佐米丙二酸盐晶型AZT-II，且所述卡非佐米丙二酸盐晶型AZT-II的粉末X-射线衍射图谱在选自下组的2θ处有特征峰：7.2°±0.2°，16.1°±0.2°，21.9°±0.2°。
3.如权利要求2所述的晶型，其特征在于，
(i)所述的晶型为磷酸盐晶型，且所述磷酸盐晶型还具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述磷酸盐晶型的X-射线粉末衍射图在选自下组的一个或多个2θ处还具有特征峰：6.2°±0.2°，和/或7.6°±0.2°；
2)所述磷酸盐晶型的TGA图在25-150℃范围内具有3.2±0.5％的失重；和/或
3)所述磷酸盐晶型的DSC图在25℃-70℃范围内具有吸热峰；
或者，(ii)所述的晶型为苹果酸盐晶型，所述苹果酸盐晶型还具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述苹果酸盐晶型的X-射线粉末衍射图在选自下组的一个或多个2θ处还具有特征峰：16.4°±0.2°，18.0°±0.2°，18.8°±0.2°，20.2°±0.2°和/或22.0°±0.2°；
2)所述苹果酸盐晶型的TGA图在184.6±2.0℃时开始失重；和/或
3)所述苹果酸盐晶型的DSC图在148.9±2.0℃具有吸热峰；
或者，(iii)所述的晶型为丙二酸盐晶型AZT-I，且所述丙二酸盐晶型AZT-I还具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述丙二酸盐晶型AZT-I的X-射线粉末衍射图在选自下组的一个或多个2θ处还具有特征峰：4.6°±0.2°，6.6°±0.2°，8.4°±0.2°，13.5°±0.2°，14.9°±0.2°和21.1°±0.2°；
2)所述丙二酸盐晶型AZT-I的DSC图在66.6±2.0℃具有转晶峰，和/或在146.3±2.0℃具有脱酸吸热峰；和/或
3)所述丙二酸盐晶型AZT-I的TGA图在146.0±2.0℃开始失重；
或者，(iv)所述的晶型为丙二酸盐晶型AZT-II，且所述丙二酸盐晶型AZT-II还具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述丙二酸盐晶型AZT-II的X-射线粉末衍射图在选自下组的一个或多个2θ处还具有特征峰：4.4°±0.2°，8.9°±0.2°，14.6°±0.2°，15.7°±0.2°，和18.6°±0.2°；
2)所述丙二酸盐晶型AZT-II的TGA图在0～190℃范围内具有14.5±2.0％的失重；和/或
3)所述丙二酸盐晶型AZT-II的DSC图在144.5±2.0℃具有吸热峰(脱酸吸热峰)。
4.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，
(i)所述的晶型为磷酸盐晶型，且所述磷酸盐晶型还具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述磷酸盐晶型具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图；
2)所述磷酸盐晶型具有基本如图2所示的TGA图；
3)所述磷酸盐晶型具有基本如图3所示的DSC图；和/或
4)所述磷酸盐晶型具有基本如图4所示的1H-NMR图；
或者，(ii)所述的晶型为苹果酸盐晶型，所述苹果酸盐晶型还具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述苹果酸盐晶型具有基本如图5所示的X-射线粉末衍射图；
2)所述苹果酸盐晶型具有基本如图6所示的TGA图；
3)所述苹果酸盐晶型具有基本如图7所示的DSC图；和/或
4)所述苹果酸盐晶型具有基本如图8所示的1H-NMR图；
或者，(iii)所述的晶型为丙二酸盐晶型AZT-I，且所述丙二酸盐晶型AZT-I还具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述丙二酸盐晶型AZT-I具有基本如图9所示的X-射线粉末衍射图；
2)所述丙二酸盐晶型AZT-I具有基本如图10所示的TGA图；
3)所述丙二酸盐晶型AZT-I具有基本如图11所示的DSC图；和/或
4)所述丙二酸盐晶型AZT-I具有基本如图12所示的1H-NMR图；
或者，(iv)所述的晶型为丙二酸盐晶型AZT-II，且所述丙二酸盐晶型AZT-II还具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述丙二酸盐晶型AZT-II具有基本如图13所示的X-射线粉末衍射图；
2)所述丙二酸盐晶型AZT-II具有基本如图14所示的TGA图；
3)所述丙二酸盐晶型AZT-II具有基本如图15所示的DSC图；和/或
4)所述丙二酸盐晶型AZT-II具有基本如图16所示的1H-NMR图。
5.一种如权利要求1所述的晶型的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在第一溶剂中，使卡非佐米与酸反应，从而得到含卡非佐米盐的混合物；其中，所述的酸为磷酸、苹果酸或丙二酸；和
(2)从步骤(1)的混合物中收集析出固体，从而得到如权利要求1所述的晶型。
6.一种制备卡非佐米的方法，其特征在于，包括步骤：使如权利要求1所述的晶型与碱反应，从而得到卡非佐米。
7.一种药物组合物，其特征在于，包括：
(i)如权利要求1所述的晶型和/或按如权利要求6的方法制备的卡非佐米；和(ii)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
8.如权利要求1所述的晶型的用途，其特征在于，用于(i)制备卡非佐米，和/或(ii)制备用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤药物。
9.如权利要求7所述的组合物的用途，其特征在于，用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤药物。
10.一种卡非佐米的纯化方法，所述纯化方法包括步骤：
(a)制备含卡非佐米盐的混合物的步骤；
步骤(a)包括步骤：
(a1-1)将待纯化的卡非佐米溶解于第一溶剂中，从而得到卡非佐米于第一溶剂中的溶液；和(a1-2)向步骤(a1-1)得到的溶液中加入酸并搅拌T1时间，从而得到含卡非佐米盐的混合物；
或者，步骤(a)包括步骤：
(a2-1)将待纯化的卡非佐米溶解于第一溶剂a中，从而得到卡非佐米于第一溶剂a中的溶液；和(a2-2)向步骤(a2-1)得到的溶液中加入酸并搅拌T2时间，再加入第一溶剂b，并搅拌T1时间；从而得到含卡非佐米盐的混合物；
其中，所述的酸选自：磷酸、苹果酸、丙二酸，或其组合；
(b)从步骤(a)的得到的混合物中分离(较佳地，通过过滤分离)得到固体卡非佐米盐；
(c)将步骤(b)得到卡非佐米盐与碱反应，从而得到经纯化的卡非佐米。
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