CN115947734A - 瑞卢戈利溶剂化物的晶型及其制备方法 - Google Patents

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CN115947734A CN202211203625.9A CN202211203625A CN115947734A CN 115947734 A CN115947734 A CN 115947734A CN 202211203625 A CN202211203625 A CN 202211203625A CN 115947734 A CN115947734 A CN 115947734A
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刘天杰
高沛琳
申淑匣
张良
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Arizest Shanghai Pharmatech Co ltd
JIANGSU XIDI PHARMACEUTICAL CO Ltd
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Arizest Shanghai Pharmatech Co ltd
JIANGSU XIDI PHARMACEUTICAL CO Ltd
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Abstract

本发明提供了瑞卢戈利溶剂化物的一系列晶型，另一方面，本发明提供了上述晶型制备方法。与现有技术相比，本发明制备的晶型纯度高、杂质含量低，制备方法简单、成本低。使用高纯度的瑞卢戈利可用于后续制剂的开发和研究。

Description

瑞卢戈利溶剂化物的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体而言，涉及瑞卢戈利溶剂化物的新晶型及其制备方法。
背景技术
瑞卢戈利是目前第一种也是唯一一种晚期前列腺癌患者口服的促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，可通过阻止垂体产生一种称为黄体生成素和促卵泡激素的激素，进而减少睾丸睾酮的分泌。数据显示，前列腺癌是世界上男性最常见的第二大癌症，也是导致男性癌症死亡的第5大原因，睾丸睾酮是一种已知的刺激前列腺癌生长的激素。2019年1月，瑞卢戈利在日本获批上市；2020.12月，在美国获批上市。
瑞卢戈利具有式(I)的化学结构，其化学名为：1-(4-{1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-[(二甲氨基)甲基]-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲氧基脲，分子式为：C29H27F2N7O5S，分子量为：623.63，CAS号为：737789-87-6，化学结构式如式(I)所示：
Figure BDA0003872649570000011
对药物研发来说，精制纯化是合成步骤中重要一步。不同的药物多晶型具有不同的精制效果。
专利CN104703992中的THF(四氢呋喃)溶剂化物对杂质RS-1、RS-2和RS-3有较好的精制效果，但对其他杂质精制效果较差。
为克服现有技术的缺点，本领域亟需一种纯度高、杂质含量低的瑞卢戈利新晶型。
发明内容
本发明的目的是提供用于粗品纯化的新晶型，以满足药物开发和应用的需要。
在本发明的第一方面，提供了一种式(I)化合物的多晶型物，所述多晶型物为溶剂化物：
Figure BDA0003872649570000021
在另一优选例中，所述溶剂化物为晶型XM-A，其中，所述晶型XM-A的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：7.15°±0.2°、10.43°±0.2°、15.19±0.2°、18.60°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-A的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.15°±0.2°、10.43°±0.2°、15.19±0.2°、13.37±0.2°、18.60°±0.2°、19.40±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-A的XRPD图包括5个或5个以上(例如5、6、7、8、9、10)选自下组的2θ值：7.15°±0.2°、8.19°±0.2°、9.71°±0.2°、10.43°±0.2°、11.67°±0.2°、13.38°±0.2°、15.19°±0.2°、16.60°±0.2°、18.60°±0.2°、19.40°±0.2°、20.13°±0.2°、21.04°±0.2°、22.06°±0.2°、23.00°±0.2°、23.81°±0.2°、25.81°±0.2°、29.18°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-A的XRPD图衍射角2θ值在7.15°±0.2°、8.19°±0.2°、9.71°±0.2°、10.43°±0.2°、11.67°±0.2°、12.01°±0.2°、13.38°±0.2°、14.46°±0.2°、15.19°±0.2°、16.39°±0.2°、16.60°±0.2°、17.50°±0.2°、18.60°±0.2°、19.40°±0.2°、20.13°±0.2°、21.04°±0.2°、21.70°±0.2°、22.06°±0.2°、23.00°±0.2°、23.81°±0.2°、24.98°±0.2°、25.81°±0.2°、26.59°±0.2°、27.08°±0.2°、27.62°±0.2°、29.18°±0.2°、30.16°±0.2°、31.31°±0.2°、32.94°±0.2°、33.73°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-A在140℃-160℃有明显的失重，失重3％以上，优选失重5％以上。
在另一优选例中，所述晶型XM-A在Onset温度为144.64℃和162.26℃各有一个吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-A的脱溶剂温度为144.64±5℃。
在另一优选例中，所述晶型XM-A具有基本如表2所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型XM-A具有基本如图1所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-A具有基本如图2所示的TGA谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-A具有基本如图3所示的DSC谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-A具有基本如图4所示的1H-NMR谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-A为吡啶溶剂合物。
在另一优选例中，所述晶型XM-A中吡啶溶剂与式I化合物的摩尔比为0.5:1。
在另一优选例中，所述晶型XM-A的纯度P1≥99.4％，例如99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％。
在另一优选例中，所述溶剂化物为晶型XM-B，其中，所述晶型XM-B的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.60°±0.2°、9.41°±0.2°、16.58°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型为晶型XM-B。
在另一优选例中，所述晶型XM-B的XRPD图包括3个或3个以上(例如3、4、5、6、7、8、9、10)选自下组的2θ值：5.60°±0.2°、9.41°±0.2°、16.58°±0.2°、18.28°±0.2°、19.43°±0.2°、20.39°±0.2°、20.99°±0.2°、22.63°±0.2°、23.68°±0.2°、27.27°±0.2°、29.20°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-B的XRPD图衍射角2θ值在5.60°±0.2°、9.41°±0.2°、10.38°±0.2°、11.03°±0.2°、13.56°±0.2°、16.58°±0.2°、17.78°±0.2°、18.28°±0.2°、19.43°±0.2°、19.98°±0.2°、20.39°±0.2°、20.99°±0.2°、21.80°±0.2°、22.63°±0.2°、23.68°±0.2°、24.22°±0.2°、24.85°±0.2°、25.44°±0.2°、25.91°±0.2°、26.33°±0.2°、26.99°±0.2°、27.27°±0.2°、28.04°±0.2°、28.37°±0.2°、29.20°±0.2°、33.41°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-B在Onset为141.31℃具有一个吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-B的脱溶剂起始温度为141.31±5℃。
在另一优选例中，所述晶型XM-B在100℃-160℃范围内有明显的失重，失重3％以上，优选失重5％以上。
在另一优选例中，所述晶型XM-B具有基本如表3所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型XM-B具有基本如图5所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-B具有基本如图6所示的TGA谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-B具有基本如图7所示的DSC谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-B具有基本如图8所示的1H-NMR谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-B为吡啶溶剂合物。
在另一优选例中，所述晶型XM-B中吡啶溶剂与式I化合物的摩尔比为0.5:1。
在另一优选例中，所述晶型XM-B的纯度P2≥99.4％，例如99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％。
在另一优选例中，所述溶剂化物为晶型XM-C，其中，所述晶型XM-C的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：7.28°±0.2°、8.23°±0.2°、10.47°±0.2°、18.51°±0.2°。
在另一优选例中，所述溶剂化物为晶型XM-C。
在另一优选例中，所述晶型XM-C的XRPD图包括5个或5个以上(例如5、6、7、8、9、10)选自下组的2θ值：7.28°±0.2°、8.23°±0.2°、10.47±0.2°、13.39°±0.2°、14.77°±0.2°、15.24°±0.2°、16.53°±0.2°、18.51°±0.2°、18.94°±0.2°、19.59°±0.2°、22.88°±0.2°、26.00°±0.2°、29.04°±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型XM-C的XRPD图衍射角2θ值在7.28°±0.2°、8.23°±0.2°、9.7±0.2°、10.47±0.2°、11.65±0.2°、12.22°±0.2°、13.39°±0.2°、14.37°±0.2°、14.77°±0.2°、15.24°±0.2°、16.53°±0.2°、17.41°±0.2°、18.51°±0.2°、18.94°±0.2°、19.59°±0.2°、20.09°±0.2°、21.00°±0.2°、21.30°±0.2°、21.94°±0.2°、22.88°±0.2°、23.68°±0.2°、24.48°±0.2°、24.96°±0.2°、26.00°±0.2°、26.87°±0.2°、29.04°±0.2°、29.98°±0.2°、31.94°±0.2°处有特征峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-C在Onset为141.11℃具有一个吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型XM-C的脱溶剂起始温度为141.06±5℃。
在另一优选例中，所述晶型XM-C在100℃-170℃范围内有明显的失重，失重5％以上，优选失重8％以上。
在另一优选例中，所述晶型XM-C具有基本如表4所示的XRPD数据。
在另一优选例中，所述晶型XM-C具有基本如图9所示的XRPD谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-C具有基本如图10所示的TGA谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-C具有基本如图11所示的DSC谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-C具有基本如图12所示的DVS谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-C具有基本如图13所示的1H-NMR谱图。
在另一优选例中，所述晶型XM-C的纯度P3≥99.4％，例如99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％。
在另一优选例中，所述晶型XM-C为二氯甲烷和2-甲基四氢呋喃共溶剂合物。
在本发明的第二方面，提供了如本发明第一方面所述的式(I)化合物的多晶型物的制备方法，
(i)所述方法包括步骤：
(a1)提供第一混合液，所述第一混合液包括式(I)化合物与第一溶剂，其中所述第一溶剂包括吡啶溶剂；
(b1)将步骤(a1)得到的第一混合液与第二溶剂混合析晶，得到所述晶型XM-A；
或(ii)所述方法包括步骤：
(a2)提供第二混合液，所述第二混合液包括式(I)化合物与第三溶剂，其中所述第三溶剂包括吡啶溶剂；
(b2)将第二混合液搅拌，进行一次析晶，得到第三混合液；
(c2)将步骤(b2)得到的第三混合液与第四溶剂混合，析晶得到所述晶型XM-B；
或(iii)所述方法包括步骤：
(a3)提供第四混合液，所述第四混合液包括式(I)化合物与第五溶剂，其中所述第五溶剂包括吡啶溶剂；
(b3)将上述第四混合液与XM-B晶种混合搅拌，进行一次析晶，得到第五混合液；
(c3)将步骤(b3)得到的第五混合液与第六溶剂混合，析晶得到所述晶型XM-B；
或(iv)所述方法包括步骤：
(a4)提供第六混合液，所述第六混合液包括式(I)化合物与第七溶剂；
(b4)将上述第六混合液与第八溶剂混合，搅拌析晶，得到所述晶型XM-C，其中所述第八溶剂包括2-甲基四氢呋喃溶剂。
在另一优选例中，步骤(a1)中，所述第一溶剂除吡啶外，可还包括选自DMSO、DCM、甲醇的其他溶剂。
在另一优选例中，步骤(a1)中，所述第一溶剂中吡啶的体积分数超过50％，例如超过60％、70％、80％、90％。
在另一优选例中，步骤(a1)中，所述第一混合液中，式(I)化合物的浓度为100-500g/L，优选150-300g/L，更优选200-250g/L。
在另一优选例中，所述步骤(a1)包括：在30-60℃(优选50℃)下，将式(I)化合物加入到吡啶溶剂中，搅拌至溶液澄清，过滤得到所述第一混合液。
在另一优选例中，步骤(b1)中，所述第二溶剂选自下组：2-甲基四氢呋喃、甲苯。
在另一优选例中，步骤(b1)中，所述第二溶剂与第一溶剂的体积比为0.8-1.2：0.8-1.2，优选1:1。
在另一优选例中，步骤(b1)中，所述混合包括搅拌，其中所述搅拌时间为1-3h，优选2h。
在另一优选例中，步骤(a2)中，所述第三溶剂除吡啶外，可还包括任选地选自DMSO、DCM、甲醇的其他溶剂。
在另一优选例中，步骤(a2)中，所述第三溶剂中吡啶的体积分数超过50％，例如超过60％、70％、80％、90％。
在另一优选例中，步骤(a2)中，所述第二混合液中，式(I)化合物的浓度为50-300g/L，优选70-200g/L，更优选70-100g/L。
在另一优选例中，所述步骤(a2)包括：在30-60℃(优选50℃)下，将式(I)化合物加入到吡啶溶剂中，搅拌至溶液澄清，过滤得到所述第二混合液。
在另一优选例中，步骤(b2)中，所述搅拌在室温下进行；所述搅拌的时间为8-24h，优选16h。
在另一优选例中，步骤(c2)中，所述第四溶剂选自下组：2-甲基四氢呋喃、甲苯。
在另一优选例中，步骤(c2)中，所述第四溶剂与第三溶剂的体积比为0.8-1.2：0.8-1.2，优选1:1。
在另一优选例中，步骤(c2)中，所述混合包括搅拌，其中所述搅拌时间为8-24h，优选16h。
在另一优选例中，步骤(a3)中，所述第五溶剂除吡啶外，可还包括任选地选自DMSO、DCM、甲醇的其他溶剂。
在另一优选例中，步骤(a3)中，所述第五溶剂中吡啶的体积分数超过50％，例如超过60％、70％、80％、90％。
在另一优选例中，步骤(a3)中，所述第四混合液中，式(I)化合物的浓度为100-500g/L，优选150-300g/L，更优选200-250g/L。
在另一优选例中，所述步骤(a3)包括：在30-60℃(优选50℃)下，将式(I)化合物加入到吡啶溶剂中，搅拌至溶液澄清，过滤得到所述第四混合液。
在另一优选例中，步骤(b3)中，所述XM-B晶种在第四混合液中的浓度为0.1-10g/L，优选1-5g/L，更优选2-3g/L。
在另一优选例中，步骤(b3)中，所述搅拌在室温下进行；所述搅拌的时间为0.5-3h，优选1h。
在另一优选例中，步骤(c3)中，所述第六溶剂选自下组：2-甲基四氢呋喃、甲苯。
在另一优选例中，步骤(c3)中，所述第六溶剂与第五溶剂的体积比为0.8-1.2：0.8-1.2，优选1:1。
在另一优选例中，步骤(c3)中，所述混合包括搅拌，其中所述搅拌时间为1-3h，优选2h。
在另一优选例中，步骤(a4)中，所述第七溶剂选自下组：DMSO、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃，或其组合。
在另一优选例中，步骤(a4)中，所述第六混合液中，式(I)化合物的浓度为100-500g/L，优选150-300g/L，更优选200-250g/L。
在另一优选例中，所述步骤(a4)包括：在30-60℃(优选40℃)下，将式(I)化合物加入到第七溶剂中，搅拌至溶液澄清，过滤得到所述第六混合液。
在另一优选例中，步骤(b4)中，所述第七溶剂与所述第八溶剂的体积比为0.8-1.2：0.8-1.2，优选1:1。
在另一优选例中，步骤(b4)中，所述第八溶剂除2-甲基四氢呋喃外，可还包括任选地选自DMSO、DCM、甲醇的其他溶剂。
在另一优选例中，步骤(b4)中，所述第八溶剂中2-甲基四氢呋喃的体积分数超过50％，例如超过60％、70％、80％、90％。
在另一优选例中，步骤(b4)中，所述混合包括搅拌，其中所述搅拌时间为8-24h，优选16h。
在另一优选例中，所述方法还包括过滤，真空烘干的后处理步骤。
在另一优选例中，所述方法中的式(I)化合物的原料为式(I)化合物或式(I)化合物粗品。
在另一优选例中，所述式(I)化合物粗品使用专利CN104703992B的实施例7中的方法制备得到。
在本发明的第三方面，提供了一种纯化式(I)化合物的方法，所述方法如本发明第二方面所述；其中所述式(I)化合物原料为式(I)化合物粗品。
在另一优选例中，所述式(I)化合物粗品为晶体。
在另一优选例中，所述式(I)化合物粗品使用专利CN104703992B的实施例7中的方法制备得到。
在另一优选例中，所述式(I)化合物粗品的纯度P4≤99％，例如≤98％、≤97％、≤96％、≤95％、≤90％、≤80％、≤70％。
在另一优选例中，所述方法得到的式(I)化合物精品为选自下组的晶型：晶型XM-A、晶型XM-B、晶型XM-C。
在另一优选例中，所述方法得到的式(I)化合物精品的纯度≥99.4％，例如99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％、99.95％。
在本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的多晶型物的用途，用于制备一药物，所述药物用于预防和/或治疗晚期前列腺癌。
在本发明的第五方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：
1)本发明第一方面所述的多晶型物；2)药学上可接受的载体。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是本发明所述的瑞卢戈利的晶型XM-A的XRPD谱图。
图2是本发明所述的瑞卢戈利的晶型XM-A的TGA谱图。
图3是本发明所述的瑞卢戈利的晶型XM-A的DSC谱图。
图4是本发明所述的瑞卢戈利的晶型XM-A的1H-NMR谱图。
图5是本发明所述的瑞卢戈利的晶型XM-B的XRPD谱图。
图6是本发明所述的瑞卢戈利的晶型XM-B的TGA谱图。
图7是本发明所述的瑞卢戈利的晶型XM-B的DSC谱图。
图8是本发明所述的瑞卢戈利的晶型XM-B的1H-NMR谱图。
图9是本发明所述的瑞卢戈利的晶型XM-C的XRPD谱图。
图10是本发明所述的瑞卢戈利的晶型XM-C的TGA谱图。
图11是本发明所述的瑞卢戈利的晶型XM-C的DSC谱图。
图12是本发明所述的瑞卢戈利的晶型XM-C的DVS谱图。
图13是本发明所述的瑞卢戈利的晶型XM-C的1H-NMR谱图。
具体实施方式
本发明的发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了式(I)化合物瑞卢戈利溶剂化物的一系列晶型。本发明的制备方法成本低、方法简单，可作为本发明的粗品精制方法，本发明的晶型在纯度方面具有显著的优势，纯度均超过99.5％，杂质含量低，非常适合用于制备抑制睾丸睾酮的分泌的药物组合物，从而治疗晚期前列腺癌等疾病。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，术语“瑞卢戈利”是指结构式如式(I)所示的1-(4-{1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-[(二甲氨基)甲基]-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲氧基脲。
如本文所用，术语“瑞卢戈利原料”是指瑞卢戈利化合物的无定型(形)和/或各种晶型(包括本文提及的各种晶型和无定型、公开或未公开的各种文献或专利中提及的晶型或无定型)。
优选地，本发明采用的瑞卢戈利原料，为根据本发明实施例中提供的制备方法制备的瑞卢戈利。
如本文所用，术语“任选地”是指可加或不加。
如本文所用，术语“室温”一般指4-30℃，较佳地指20±5℃。
如本文所用，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
如本文所用，术语“Onset”、“Onset温度”可互换使用，是指熔融起始温度。
如本文所用，加入溶剂或溶液的方式为直接倒入或匀速加入等。
如本文所用，“缓慢加入”的方式，包括但不限于：逐滴滴加，沿容器壁缓慢加入等。
本发明的溶剂化物
本发明提供了两种瑞卢戈利的溶剂化物，包括吡啶溶剂化物和二氯甲烷和2-甲基四氢呋喃共溶剂化物。
所述吡啶溶剂化物的结构为
Figure BDA0003872649570000091
所述吡啶溶剂化物包括晶型XM-A、晶型XM-B。
所述二氯甲烷和2-甲基四氢呋喃共溶剂化物包括晶型XM-C。
本发明的溶剂化物纯度非常高，超过99.5％。
本发明意外发现了本发明提供的溶剂化物晶型XM-A，XM-B和XM-C，其在精制效果上显著优于THF溶剂合物，尤其是对于杂质A(CN104703992专利中命名为杂质RS-2)和杂质W。杂质A为中间体，杂质W为中间体杂质的衍生杂质。
杂质A化学名为：6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。分子式为：C27H24F2N6O3S，分子量为：550.58，化学结构式如式(II)所示：
Figure BDA0003872649570000101
杂质W化学名为：1-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-3-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢噻吩[2。3-d]嘧啶-6-基)苯基)-5-(((二甲基氨基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲氧脲。分子式为：C51H44F4N10O7S2，分子量为：1049.08，化学结构式如式(III)所示：
Figure BDA0003872649570000102
本发明的晶型
如本文所用，“本发明的晶型”是指如本文中所述瑞卢戈利的结晶形式，包括晶型XM-A、晶型XM-B和晶型XM-C。
所述晶型为XM-A，其XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：7.15°±0.2°、8.19°±0.2°、9.71°±0.2°、10.43°±0.2°、11.67°±0.2°、13.38°±0.2°、15.19°±0.2°、16.60°±0.2°、18.60°±0.2°、19.40°±0.2°、20.13°±0.2°、21.04°±0.2°、22.06°±0.2°、23.00°±0.2°、23.81°±0.2°、25.81°±0.2°、29.18°±0.2°。
一种优选的实施方式下，所述晶型XM-A具有基本如图1所示的XRPD图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-A具有基本如图2所示的TGA图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-A具有基本如图3所示的DSC图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-A具有基本如图4所示的1H-NMR谱图。
所述晶型为XM-B，其XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：5.60°±0.2°、9.41°±0.2°、16.58°±0.2°、18.28°±0.2°、19.43°±0.2°、20.39°±0.2°、20.99°±0.2°、22.63°±0.2°、23.68°±0.2°、27.27°±0.2°、29.20°±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型XM-B具有基本如图5所示的XRPD图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-B具有基本如图6所示的TGA图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-B具有基本如图7所示的DSC图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-B具有基本如图8所示的1H-NMR谱图。
所述晶型为XM-C，其XRPD图包括4个或4个以上选自下组的2θ值：7.28°±0.2°、8.23°±0.2°、10.47±0.2°、13.39°±0.2°、14.77°±0.2°、15.24°±0.2°、16.53°±0.2°、18.51°±0.2°、18.94°±0.2°、19.59°±0.2°、22.88°±0.2°、26.00°±0.2°、29.04°±0.2°。
一种优选的实施方式下，晶型XM-C具有基本如图9所示的XRPD图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-B具有基本如图10所示的TGA图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-B具有基本如图11所示的DSC图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-B具有基本如图12所示的DVS图。
另一种优选的实施方式下，所述晶型XM-B具有基本如图13所示的1H-NMR谱图。
制备方法
本发明提供了所述晶型的制备方法。
在另一优选例中，所述的晶型为晶型XM-A，其制备方法包括以下步骤：
(1)提供瑞卢戈利原料于第一溶剂中，混合搅拌至溶液澄清(溶清)；
(2)向澄清溶液中缓慢加入第二溶剂；
(3)加入完毕后搅拌1-24h，缓慢析出固体。收集固体，得到所述晶型XM-A。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂选自下组：吡啶，或吡啶与其他溶剂(DMSO，DCM，甲醇)组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述瑞卢戈利原料与第一溶剂的质量(g)/体积(mL)为1:1～9，优选为1:2～6。
在另一优选例中，所述的晶型为晶型XM-B，其制备方法包括以下步骤：
(1)提供瑞卢戈利原料于第一溶剂中，混合搅拌至溶液澄清(溶清)；
(2)向澄清溶液中加入XM-B晶种，缓慢析出固体；
(3)向步骤(2)中加入第二溶剂；
(4)加入完毕后搅拌1-24h，缓慢析出更多固体。收集固体，得到所述晶型XM-B。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂选自下组：吡啶，或吡啶与其他溶剂(DMSO，DCM，甲醇)组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述瑞卢戈利原料与第一溶剂的质量(g)/体积(mL)为1:1～50，优选为1:2～10。
在另一优选例中，所述的晶型为晶型XM-C，其制备方法包括以下步骤：
(1)提供瑞卢戈利原料于第一溶剂中，混合搅拌至溶液澄清(溶清)；
(2)向澄清溶液中缓慢加入第二溶剂；
(3)加入完毕后搅拌1-24h，缓慢析出固体。收集固体，得到所述晶型XM-C。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述第一溶剂选自下组：DCM，醇类，DMSO、NMP或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述瑞卢戈利原料与第一溶剂的质量(g)/体积(mL)为1:1～50，优选为1:2～10。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述第二溶剂选自下组：2-甲基四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃和其他溶剂(DMSO，DCM，甲醇)组合。
药物组合物
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的瑞卢戈利多晶型物，即晶型XM-A、晶型XM-B和晶型XM-C或其药理上可接受的盐，以及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的多晶型物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0003872649570000121
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的多晶型物通常与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
优选地，所述的赋形剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂在内的其中一种或几种。
优选地，所述的填充剂为包括淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇、氧化酶、硫酸钙在内的任意一种或几种的混合物。
优选地，所述的崩解剂包括羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素及其盐、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素在内的任意一种或几种。
优选地，所述的粘合剂包括聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、预胶化淀粉在内的任意一种或几种。
优选地，所述润滑剂包括硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙在内的任意一种或几种。
在本发明中，除非特别说明，干燥所用的方法为本领域的常规干燥方法，例如在本发明的实施例中干燥是指在常规干燥用烘箱进行真空干燥或常压干燥。一般地，干燥0.1～50h或1～30h。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明的晶型纯度高(超过99.5％)，达到化学纯，具有优异的精制效果，其中杂质A和杂质W的含量可均降至0.1％以下；
(2)本发明的晶型的制备方法安全简单，可具有放大可行性，同时操作简便易行，对含瑞卢戈利的药物开发、制剂配方制备及工业化生产提供了帮助；
(3)本发明的晶型的制备方法可作为瑞卢戈利的纯化方法，用于瑞卢戈利高质量精品的制备过程。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
通用方法
本发明中所用的溶剂均为分析纯，含水量约为0.1％。实施例中作为原料的式(I)化合物均为通过专利CN104703992B实施例7方法制备得到的潮湿粗品晶体。
本发明所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下：
1、XRPD图谱测定方法：
方法一：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2 Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu
Figure BDA0003872649570000142
发生器(Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.0°，扫描范围：2.0～35.0°。扫描速度0.2s/step，步长0.02°/step。
方法二：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2 Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu
Figure BDA0003872649570000143
发生器(Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.0°，扫描范围：2.0～50.0°。扫描速度1s/step，步长0.02°/step。
2、TGA图谱测定方法：
热重分析法(TGA)仪器：美国TA公司的TGA55型，20～300℃范围，加热速率10℃/min，氮气流速40mL/min。
3、DSC图谱测定方法：
差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的TA Q2000型，25～300℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速50mL/min。
4、1H-NMR图谱的测定方法：
核磁共振氢谱(1H-NMR)仪器Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪；频率：400MHz；溶剂：氘代DMSO。
5、DVS谱图的测定方法：
动态水分吸附(DVS)仪器：美国TA公司的Q5000 SA型，温度25℃，湿度范围：0％RH～90％RH。
6、HPLC的测定方法：
检测器：紫外吸收光度计(测定波长：230nm)
柱：Sunfire C18S-3.5μm，4.6mm i.d.×10cm(Water生产)
流动相：(A)0.05mol/L磷酸盐(phosphorate)缓冲溶液(pH2.0)/乙腈(31:9(体积比))的混合溶剂
(B)0.05mol/L磷酸盐(phosphorate)缓冲溶液(pH2.0)乙腈(12:13(体积比))的混合溶剂
梯度方案(线性)
表1
Figure BDA0003872649570000141
Figure BDA0003872649570000151
流速:1.0mL/min
测定时间:60min
分析温度:40℃
对比例1.瑞卢戈利晶型THF溶剂化物的制备
按照专利CN104703992B实施例7方法制备
将乙腈(30mL)和1,1’-羰基二咪唑(CDI，5.01g，30.90mmol，1.7eq)加入到反应器中，并搅拌该混合物。在搅拌下，向其中加入三乙胺(1.56g，15.42mmol，0.85eq)，并冷却至内部温度10±5℃。在搅拌下，在30℃或更低的内部温度下，向其中逐份加入盐酸甲氧基胺(2.90g，34.72mmol，1.91eq)，并将试剂所使用的容器用乙腈(5mL)洗涤。在25±5℃的内部温度下搅拌该混合物，确定该混合物溶解之后，将该溶液再搅拌10分钟或更长时间。然后，在搅拌下，向其中加入6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(10.00g，18.16mmol)，并将试剂所使用的容器用乙腈(5mL)洗涤。将该反应混合物升温至内部温度50±5℃，并在相同温度下搅拌2小时，得到反应混合物(在下文称为反应混合物A)。在搅拌下，在50±5℃的内部温度下，向其中加入三乙胺(2.35g，23.22mmol，1.28eq)。在40-55℃的内部温度下，向其中逐滴加入自来水(40mL)，将该混合物搅拌1小时，并在40-55℃的内部温度下，向其中再次逐滴加入自来水(100mL)。在搅拌下，将该混合物在25±5℃的内部温度下老化1小时或更长时间。过滤收集晶体，用自来水(16mL)和乙腈(4mL)的混合溶剂洗涤，得到潮湿的粗品晶体。所述粗品晶体作为后续实施例中的瑞卢戈利化合物原料。
向潮湿的粗品晶体中加入四氢呋喃(50mL)，将该混合物升温至60±5℃的内部温度，并在相同温度下搅拌大约1小时。将该混合物冷却至内部温度5±5℃，并在相同温度下、在搅拌下老化大约2小时。过滤收集晶体，用四氢呋喃(10mL)洗涤，在外部温度50±10℃下减压干燥，得到1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲的四氢呋喃溶剂化物的晶体。
实施例1：瑞卢戈利吡啶溶剂合物晶型XM-A的制备
50℃下，在4mL吡啶溶剂中加入1g对比例1制备的潮湿瑞卢戈利粗品晶体，搅拌至溶液澄清(溶清)，然后滤膜过滤。将滤液置于室温下，缓慢滴加4mL 2-甲基四氢呋喃，滴加完毕后，搅拌2小时后析出大量白色固体。过滤，将固体在室温下真空烘干，得到瑞卢戈利吡啶溶剂合物晶型XM-A。
对所得的瑞卢戈利吡啶溶剂合物晶型XM-A进行XRPD测试，其结果如图1所示，图谱数据见表2。
对所得固体进行TGA测试，其结果如图2所示，结果显示，瑞卢戈利晶型XM-A的TGA图谱中在140℃-160℃有5.3％的失重，该晶型为溶剂合物；
对所得固体进行DSC测试，其结果如图3所示，结果显示，其在Onset温度为144.64℃和162.26℃各有1个吸热峰；
对所得固体进行1H-NMR测试，其结果如图4所示，该晶型含有吡啶，该晶型为吡啶溶剂合物。
表2
Figure BDA0003872649570000161
Figure BDA0003872649570000171
实施例2：瑞卢戈利吡啶溶剂合物晶型XM-A的制备
50℃下，在4mL吡啶溶剂中加入1g瑞卢戈利化合物，搅拌至溶液澄清(溶清)，然后滤膜过滤。将滤液置于室温下，缓慢滴加4mL甲苯，滴加完毕后，搅拌2小时后析出大量白色固体。过滤，将固体在室温下真空烘干，得到瑞卢戈利吡啶溶剂合物晶型XM-A，其XRD图、DSC图、TGA图与实施例1基本一致。
实施例3：瑞卢戈利吡啶溶剂合物晶型XM-B的制备
50℃下，在10mL吡啶溶剂中加入1g瑞卢戈利化合物，搅拌至溶液澄清(溶清)，然后滤膜过滤。将滤液置于室温下搅拌16h，析出大量固体，缓慢滴加10mL2-甲基四氢呋喃，滴加完毕后，搅拌16h后过滤，将固体在室温下真空烘干，得到瑞卢戈利吡啶溶剂合物晶型XM-B。
对所得的瑞卢戈利吡啶溶剂合物晶型XM-B进行XRPD测试，其结果如图5所示，图谱数据见表3。
对所得固体进行TGA测试，其结果如图6所示，结果显示，瑞卢戈利晶型XM-B的TGA图谱在100℃-160℃范围内有明显的失重，该晶型为溶剂合物；
对所得固体进行DSC测试，其结果如图7所示，结果显示，其在Onset为141.31℃具有一个吸热峰；
对所得固体进行1H-NMR测试，其结果如图8所示，该晶型含有吡啶，该晶型为吡啶溶剂合物。
表3
Figure BDA0003872649570000181
Figure BDA0003872649570000191
实施例4：瑞卢戈利吡啶溶剂合物晶型XM-B的制备
50℃下，在4mL吡啶溶剂中加入1g对比例1制备的潮湿瑞卢戈利粗品晶体，搅拌至溶液澄清(溶清)，然后滤膜过滤。将滤液置于室温下，加入10mg XM-B晶种，搅拌1h，析出大量固体；缓慢滴加4mL 2-甲基四氢呋喃，滴加完毕后，搅拌2h后过滤，将固体在室温下真空烘干，得到瑞卢戈利化合物晶型XM-B，其XRD图、DSC图、TGA图与实施例3基本一致。
实施例5：瑞卢戈利吡啶溶剂合物晶型XM-B的制备
50℃下，在4mL吡啶溶剂中加入1g瑞卢戈利化合物，搅拌至溶液澄清(溶清)，然后滤膜过滤。将滤液置于室温下，加入10mg XM-B晶种，搅拌1h，析出大量固体；缓慢滴加4mL甲苯，滴加完毕后，搅拌2h后过滤，将固体在室温下真空烘干，得到瑞卢戈利化合物晶型XM-B，其XRD图、DSC图、TGA图与实施例3基本一致。
实施例6：瑞卢戈利二氯甲烷和2-甲基四氢呋喃溶剂合物晶型XM-C的制备
40℃下，在4mL二氯甲烷/甲醇＝3/1的混合溶剂中加入1g瑞卢戈利化合物，搅拌至溶液澄清(溶清)，然后滤膜过滤。将滤液置于室温下，缓慢滴加12mL 2-甲基四氢呋喃，滴加完毕后，搅拌16h后过滤，将固体在室温下真空烘干，得到瑞卢戈利二氯甲烷和2-甲基四氢呋喃共溶剂合物晶型XM-C。
对所得的瑞卢戈利二氯甲烷和2-甲基四氢呋喃共溶剂合物晶型XM-C进行XRPD测试，其结果如图9所示，图谱数据见表4。
对所得固体进行TGA测试，其结果如图10所示，结果显示，瑞卢戈利晶型XM-C的TGA图谱在100℃-170℃范围内有明显的失重，该晶型为溶剂合物；
对所得固体进行DSC测试，其结果如图11所示，结果显示，其在Onset为141.11℃具有一个吸热峰；
对所得固体进行DVS测试，其结果如图12所示，结果显示，从0％RH到90％RH，引湿性约0.3％。
对所得固体进行1H-NMR测试，其结果如图8所示，该晶型含有二氯甲烷和2-甲基四氢呋喃，该晶型为二氯甲烷和2-甲基四氢呋喃共溶剂合物。
表4
Figure BDA0003872649570000201
Figure BDA0003872649570000211
实施例7：瑞卢戈利二氯甲烷和2-甲基四氢呋喃共溶剂合物晶型XM-C的制备
40℃下，在10mL二氯甲烷溶剂中加入1g对比例1制备的潮湿瑞卢戈利粗品晶体，搅拌至溶液澄清(溶清)，然后滤膜过滤。将滤液置于室温下，缓慢滴加30mL 2-甲基四氢呋喃，滴加完毕后，搅拌16h后过滤，将固体在室温下真空烘干，得到瑞卢戈利2-甲基四氢呋喃溶剂合物晶型XM-C，其XRD图与实施例6基本一致。
实施例8：精制效果
对本发明实施例得到的晶型XM-A，XM-B和XM-C和对比例1制备得到粗品及THF溶剂合物按照HPLC方法进行有关物质检测，结果如表5所示
表5
Figure BDA0003872649570000212
晶型XM-A，XM-B，XM-C以及THF溶剂化物对杂质A和W都有显著的精制效果。杂质A的含量相比粗品减少了56％-76％，相比对比例1精制后的产品也减少了最多45％；杂质W的含量最高相比粗品减少了58％-71％，相比对比文件1精制后的产品也减少了最多53％，其中以XM-C的精制效果最好，精制后纯度也最高。
实施例9：晶型稳定性
取本发明晶型XM-A，XM-B和XM-C样品以及对比例1制备得到THF溶剂合物放置于40℃/75％RH条件下敞口放置。放置前后取样采用XRPD测定晶型，采用HPLC测定纯度，结果如表6所示。
表6
起始晶型 放置条件 放置时间 晶型 纯度
THF溶剂合物 40℃/75％RH 6个月 THF溶剂合物 99.38％
晶型XM-A 40℃/75％RH 6个月 晶型XM-A 99.57％
晶型XM-B 40℃/75％RH 6个月 晶型XM-B 99.59％
晶型XM-C 40℃/75％RH 6个月 晶型XM-C 99.69％
结果表明，晶型XM-A，XM-B和XM-C在40℃/75％RH条件下至少可稳定6个月，可见，晶型XM-A，XM-B和XM-C在加速条件下可保持良好的稳定性。
讨论
(1)本发明的晶型纯度高，晶型XM-A、XM-B、XM-C的纯度均可超过99.5％，达到化学纯，尤其是杂质A和杂质W的含量相比粗品降低了约50％-70％，相比对比例中的精制晶型降低了最高约40％-50％。优异的化合物纯度可以在之后的高质量药物产品制备过程中起到非常重要的作用。
(2)本发明的晶型制备方法简单，且具有放大可行性，同时操作简便易行，成本低廉，适用于药物研发和工业化生产中。
(3)本发明的晶型的制备方法可作为瑞卢戈利的纯化方法，在制备瑞卢戈利精品的过程中，起到至关重要的作用，可以有效提高瑞卢戈利的纯度，进一步降低杂质含量。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式(I)化合物的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为溶剂化物：
Figure FDA0003872649560000011
2.如权利要求1所述的式(I)化合物的多晶型物，其特征在于，所述溶剂化物为晶型XM-A，其中，所述晶型XM-A的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：7.15°±0.2°、10.43°±0.2°、15.19±0.2°、18.60°±0.2°。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物的多晶型物，其特征在于，所述溶剂化物为晶型XM-B，其中，所述晶型XM-B的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：5.60°±0.2°、9.41°±0.2°、16.58°±0.2°。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物的多晶型物，其特征在于，所述溶剂化物为晶型XM-C，其中，所述晶型XM-C的XRPD图包括2个或2个以上选自下组的2θ值：7.28°±0.2°、8.23°±0.2°、10.47°±0.2°、18.51°±0.2°。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物的多晶型物的制备方法，其特征在于，
(i)所述方法包括步骤：
(a1)提供第一混合液，所述第一混合液包括式(I)化合物与第一溶剂，其中所述第一溶剂包括吡啶；
(b1)将步骤(a1)得到的第一混合液与第二溶剂混合析晶，得到所述晶型XM-A；
或(ii)所述方法包括步骤：
(a2)提供第二混合液，所述第二混合液包括式(I)化合物与第三溶剂，其中所述第三溶剂包括吡啶；
(b2)将第二混合液搅拌，进行一次析晶，得到第三混合液；
(c2)将步骤(b2)得到的第三混合液与第四溶剂混合，析晶得到所述晶型XM-B；
或(iii)所述方法包括步骤：
(a3)提供第四混合液，所述第四混合液包括式(I)化合物与第五溶剂，其中所述第五溶剂包括吡啶；
(b3)将上述第四混合液与XM-B晶种混合搅拌，进行一次析晶，得到第五混合液；
(c3)将步骤(b3)得到的第五混合液与第六溶剂混合，析晶得到所述晶型XM-B；
或(iv)所述方法包括步骤：
(a4)提供第六混合液，所述第六混合液包括式(I)化合物与第七溶剂，其中所述第七溶剂包括二氯甲烷；
(b4)将上述第六混合液与第八溶剂混合，搅拌析晶，得到所述晶型XM-C，其中所述第八溶剂包括2-甲基四氢呋喃。
6.一种纯化式(I)化合物的方法，其特征在于，所述方法如权利要求5所述；其中所述式(I)化合物为式(I)化合物粗品。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物粗品的纯度P4≤99％。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法得到的式(I)化合物精品的纯度≥99.4％。
9.一种如权利要求1所述的多晶型物的用途，其特征在于，用于制备一药物，所述药物用于预防和/或治疗晚期前列腺癌。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
1)权利要求1所述的多晶型物；2)药学上可接受的载体。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN115175912A (zh) * 2019-10-10 2022-10-11 梦欧文科学有限责任公司 N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n′-甲氧基脲的结晶溶剂化形式

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