JP2019519530A - ペグ化されたカルフィルゾミブ化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規なペグ化されたカルフィルゾミブ化合物、その化合物を含む薬学的組成物、その化合物を製造する方法、及び多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病などの血液悪性腫瘍の治療、及び固形腫瘍などの他のがんの治療を含む、がんの治療のためのその化合物及びその化合物を含む組成物の使用を提供する。具体的には、ポリエチレングリコール(PEG)結合カルフィルゾミブのポリマー単位は、現在承認されているIV投与されるKyprolis(登録商標)(カルフィルゾミブ)と同等またはそれより改善された様々な薬物動態学的(pK)及び/または薬力学的(PD)特性を有する。
R1は、C1−10アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;
各R2は、独立して、C1−6アルキル、−OCH3またはハロゲンであり;
oは、0、1、2または3から選択される整数であり;
リンカーは、
nは、1、2、3または4から選択される整数であり;
pは、0、1、2、3または4から選択される整数であり;
qは、1、2、3、4、5、6、7、8または9から選択される整数であり;
rは、0、1、2、3、4または5から選択される整数である)の構造を有する部分であり;
PEGは、約500〜約20,000の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールポリマー部分である)を提供する。
R1は、C1−10アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;
各R2は、独立して、C1−6アルキル、−OCH3またはハロゲンであり;
oは、0、1、2または3から選択される整数であり;
リンカーは、
pは、0、1、2、3または4から選択される整数であり;
nは、1、2、3または4から選択される整数である)の構造を有する部分であり;
PEGは、約500〜約20,000の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールポリマー部分である)を提供する。
R1は、C1−10アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;
R2は、C1−6アルキル、−OCH3またはハロゲンであり;
リンカーは、
nは、1、2、3または4から選択される整数であり;
pは、0、1、2、3または4から選択される整数であり;
qは、1、2、3、4、5、6、7、8または9から選択される整数であり;
rは、0、1、2、3、4または5から選択される整数である)の構造を有する部分であり;
Xは、塩化物、重硫酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、アルキル−スルホン酸塩またはアリール−スルホン酸塩から選択される対イオン塩であり;
PEGは、約2000〜約20,000の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールポリマー部分である)を提供する。
qは、1、2、3、4または5から選択される整数であり;
rは、0、1、2、3または4から選択される整数である)の構造を有する部分である、態様1、1a、2、3、4及び5のいずれか1つの化合物を提供する。
R2は、C1−6アルキル、−OCH3またはハロゲンであり;
R3は、HまたはCH3であり;
X−は、塩化物アニオン及びアルキル−スルホン酸アニオンから選択される対アニオンであり;
nは、4であり;
PEGは、約2000〜約20,000の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールポリマー部分である)の構造を有する、態様1〜10のいずれか1つによるペグ化されたカルフィルゾミブ化合物を提供する。
各R2が、独立して、CH3またはハロゲンであり;
リンカーが、
PEGが、2000、3000、5000または20,000の分子量を有するポリエチレングリコールポリマー部分である、態様1及び2のいずれか1つの化合物を提供する。
各R2が、独立して、CH3であり;
リンカーが、
PEGは、約3000、5000または20,000の分子量を有するポリエチレングリコールポリマー部分である、態様15の化合物を提供する。
X−は、塩化物アニオン、重硫酸アニオン、硫酸アニオン、硝酸アニオン、リン酸アニオン、アルキル−スルホン酸アニオンまたはアリール−スルホン酸アニオンの対イオン塩であり;
PEGは、約2K〜約20Kの範囲の重量を有し;
R1、R2、R4及びoは、態様1で定義した通りである)の工程を含む、態様1による式Iの化合物を製造するプロセスを提供する。
以下の定義は、本明細書で使用される用語及び本明細書に記載される本発明の範囲の理解を更に助けるはずである。
Y=
記載したように、式I及びIIにおけるペグ化されたカルフィルゾミブ化合物は、活性薬学的成分であるカルフィルゾミブの切断可能なポリマーPEG担体であり(式I及びII)、インビボで遊離カルフィルゾミブを放出する。可溶化ポリマー担体である所望のサイズ及び/または重量のポリエチレングリコール(PEG)は商業的に利用可能であり、例えば、ThermoFisher Scientific、Sigma−Aldrich及び似たようなポリマー材料の商業的供給業者から購入することができる。PEG基は、本明細書に記載されているように、自己犠牲パラ−アルカノイルオキシ置換ベンジルリンカーを介することを含む、様々なリンカー中のモルホリン環上の第四級塩としてカルフィルゾミブに付加され得る。リンカーは潜在的求核性フェノール基を含有し、これは生物学的または化学的誘発機構後に電子供与性になり、次いで電子カスケードを開始して最終的にカルフィルゾミブの放出に至る。可溶化ポリマー担体と第四級塩形成との独特な組み合わせにより、非常に高い水溶性を有する複合体がもたらされる。カルフィルゾミブは、エステラーゼ酵素を介して酵素的に、または水酸化物触媒加水分解によって化学的に複合体から放出される。このPEGコンジュゲート単独/それ自体は、プロテアソーム阻害剤として活性であり、複合体が適切なエステラーゼ酵素またはわずかに塩基性の環境に曝露された場合、より活性な薬学的成分のカルフィルゾミブを速やかに放出することに留意すべきである。置換の速度は、酵素アクセスを制限する立体的に嵩高い基(複数可)、及び/または式I及びII中の位置R2での電子密度調節基(複数可)の導入によって時間範囲にわたって変化させることができる。
DCM ジクロロメタン;メチレンジクロライド
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
MeOH メタノール
mpk ミリグラムパーキログラム;mg/kg
RT、rt 室温
NaCl 塩化ナトリウム
tBuOH t−ブタノール;t−ブチルアルコール
DMF(150mL)中のNaOtBuの混合物に、DMF(50mL)中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(10g、72.5mmol)を20℃で添加した。混合物を氷浴で冷却し、3−ブロモプロプ−1−イン(8.62g、72.5mmol)を少しずつ添加しながら撹拌し、内部温度を15〜20℃に維持しようと試みた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(200mL×3)で抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄してDMFを除去し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して褐色固体を得た。残渣をDCM/石油エーテル(30mL/500mL)から繰り返し結晶化させて化合物1を得た。1H NMR (CDCl3,300 MHz,): δ 9.87 (s,1H),7.54 (d,J = 1.2 Hz,1H),7.49 (dd,J1 = 1.5 Hz,J2 = 8.1 Hz,1H),7.09 (d,J = 8.1 Hz,1H),4.82 (m,2H),2.62 (m,1H).
DCM(150mL)中の化合物1(10.00g、56.82mmol)の溶液に、Et3N(11.48g、113.64mmol)、続いて塩化アセチル(5.35g、68.18mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を2Nの飽和HCl水溶液(100mL)及び水(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、化合物2を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (CDCl3,400 MHz):δ 9.96 (s,1H),7.63 (d,J = 1.6 Hz,1H),7.54 (dd,J1 = 1.6Hz,J2 = 8.0 Hz,1H),7.25 (d,J = 8.0 Hz,1H),4.79 (d,J = 2.4 Hz,2H),2.57 (t,J = 2.4 Hz,1H),2.35 (s,3H)。
DCM/MeOH(150mL/15mL)中の化合物2(12.00g、55.05mmol)の溶液に、NaBH4(3.06g、82.57mmol)を0℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をアセトン(5mL)によってクエンチし、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2:1)によって精製して、化合物3を得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz):δ 7.16 (d,J = 1.6 Hz,1H),7.04 (d,J = 8.0 Hz,1H),6.98 (dd,J1 = 1.6 Hz,J2 = 8.0 Hz,1H),4.72 (d,J = 2.4 Hz,2H),4.69 (s,2H),2.53 (t,J = 2.4 Hz,1H),2.32 (s,3H)。
DCM(150mL)中の化合物3(11.50g、52.27mmol)の溶液に、PPh3(20.50g、78.41mmol)及びNBS(11.04g、62.73mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=20:1)によって精製して、化合物4(7.82g、53%の収率)を得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz):δ 7.14 (m,1H),7.02 (m,2H),4.73 (d,J = 2.4 Hz,2H),4.48 (s,2H),2.55 (t,J = 2.4 Hz,1H),2.32 (s,3H)。
以下のペグ化されたカルフィルゾミブ化合物は、本発明の代表的な例であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されることは意図されていない。ペグ化されたカルフィルゾミブ化合物は、以下の2つの一般的なPEG結合法(A及びB)を使用して調製された。
DMSO(300mL)中のNaHの混合物に、DMSO(50mL)中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(30g、217.39mmol)を20℃で添加した。混合物を30分間撹拌し、3−ブロモプロプ−1−イン(25.87g、217.39mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を氷水(800mL)に注ぎ、得られた溶液をpH=2に調整した。混合物をEtOAc(500mL×3)で抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM/石油エーテル(30mL/500mL)から繰り返し結晶化させて、化合物1を得た(30g、78%の収率);1H NMR (CDCl3,300 MHz):δ 9.87 (s,1H),7.54 (d,J = 1.2 Hz,1H),7.49 (dd,J1 = 1.5 Hz,J2 = 8.1 Hz,1H),7.09 (d,J = 8.1 Hz,1H),4.82 (m,2H),2.62 (m,1H)。
DCM(150mL)中の化合物1(10.00g、56.82mmol)の溶液に、Et3N(11.48g、113.64mmol)、続いて塩化アセチル(5.35g、68.18mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を2Nの飽和HCl水溶液(100mL)及び水(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、化合物2を得(12g、97%の収率)、これを更に精製することなく次の工程で使用した;1H NMR (CDCl3,400 MHz):δ 9.96 (s,1H),7.63 (d,J = 1.6 Hz,1H),7.54 (dd,J1 = 1.6Hz,J2 = 8.0 Hz,1H),7.25 (d,J = 8.0 Hz,1H),4.79 (d,J = 2.4 Hz,2H),2.57 (t,J = 2.4 Hz,1H),2.35 (s,3H)
DCM/MeOH(150mL/15mL)中の化合物2(12.00g、55.05mmol)の溶液に、NaBH4(3.06g、82.57mmol)を0℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をアセトン(5mL)によってクエンチし、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2:1)によって精製して、化合物3を得た(10.32g、85%の収率);1H NMR (CDCl3,400MHz):δ 7.16 (d,J = 1.6 Hz,1H),7.04 (d,J = 8.0 Hz,1H),6.98 (dd,J1 = 1.6 Hz,J2 = 8.0 Hz,1H),4.72 (d,J = 2.4 Hz,2H),4.69 (s,2H),2.53 (t,J = 2.4 Hz,1H),2.32 (s,3H)。
DCM(150mL)中の化合物3(11.50g、52.27mmol)の溶液に、PPh3(20.50g、78.41mmol)及びNBS(11.04g、62.73mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=20:1)によって精製して、化合物4を得た(7.82g、53%の収率);1H NMR (CDCl3,400 MHz):δ 7.14 (m,1H),7.02 (m,2H),4.73 (d,J = 2.4 Hz,2H),4.48 (s,2H),2.55 (t,J = 2.4 Hz,1H),2.32 (s,3H)。
MeCN(50mL)中の化合物4(5.85mg、20.67mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(4.96g、6.89mmol)を添加した。反応混合物を45℃で2日間撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=100:6)によって精製して、所望の化合物5を得、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート(3.2g、50%の収率)に変換した;1H NMR (CDCl3,400 MHz):δ 9.66 (m,1H),7.83 (m,1H),7.36 (m,1H),7.26−7.14 (m,13H),6.72 (m,1H),5.18 (m,1H),4.90 (m,2H),4.77 (m,2H),4.53−4.36 (m,4H),4.26 (m,3H),4.08 (m,1H),3.92 (m,2H),3.74 (m,1H),3.46 (m,1H),3.35 (m,1H),3.13 (m,1H),3.04 (m,2H),2.81 (s,3H),2.75 (m,2H),2.62 (m,1H),2.33 (m,3H),2.20 (m,1H),2.12 (m,1H),1.70−1.53 (m,3H),1.50−1.33 (m,5H),1.25 (m,2H),0.90−0.81 (m,12H)。
THF(100mL)中の化合物2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(5.04g、36.24mmol)の溶液に、DIPEA(6.52g、54.35mmol)及びクロロ(メトキシ)メタン(3.21g、39.86mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=15:1)によって精製して、化合物1を得た(3.96g、60%の収率);1H NMR (300 MHz、CDCl3):δ 11.41 (s,1H),9.76 (s,1H),7.48 (dd,J1 = 2.7 Hz,J2 = 8.4 Hz,1H),6.67 (dd,J1 = 2.4 Hz,J2 = 8.7 Hz,1H),6.62 (d,J = 2.1 Hz,1H),5.25 (d,J = 2.7 Hz,2H),3.51 (d,J = 3.0 Hz,3H)。
DMSO(100mL)中のNaH(900mg、21.252mmol)の混合物に、DMSO(50mL)中の化合物1(2.0g、10.63mmol)を20℃で添加した。混合物を同じ温度で30分間撹拌し、次いで3−ブロモプロプ−1−イン(1.90g、15.94mmol)を滴下添加した。反応混合物を同じ温度で4時間撹拌し、次いで氷水(100mL)に注いだ。得られた溶液をpH=2〜3に調整し、EtOAc(100mL)を添加した。2つの相を分離し、水相をEtOAc(100mL×3)で抽出した。有機の組み合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)によって精製して、化合物2を得た(1.89g、80%の収率);1H NMR (300 MHz,CDCl3):δ 10.34 (s,1H),7.85 (d,J = 9.3 Hz,1H),6.76 (m,2H),5.26 (s,2H),4.83 (d,J = 2.4 Hz,2H),3.52 (s,3H),2.60 (q,J = 2.4 Hz,1H)。
プロパン−2−オール(100mL)中の化合物2(5.1g、23.18mmol)の溶液に、CBr4(760mg、2.32mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)によって精製して、化合物3を得た(2.44g、60%の収率);1H NMR (400 MHz,DMSO−d6):δ 10.76 (s,1H),10.11 (s,1H),7.60 (d,J = 8.8 Hz,1H),6.59 (d,J = 2.0 Hz,1H),6.52 (dd,J1 = 2.0 Hz,J2 = 8.8 Hz,1H),4.92 (d,J = 2.4 Hz,2H),3.70 (q,J = 2.4 Hz,1H)。
MeOH(40mL)中の化合物3(2.45g、13.92mmol)の溶液に、NaBH4(618mg、16.698mmol)を0℃で少しずつ添加した。反応混合物を同じ温度で1時間撹拌し、次いで水(1.5mL)でクエンチした。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)に再溶解させた。得られた溶液を乾燥させ、濃縮して、化合物4を得(1.80g、74%の収率)、これを更に精製することなく次の工程で使用した;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6):δ 6.98 (d,J = 8.0 Hz,1H),6.32 (s,1H),6.26 (d,J = 8.0 Hz,1H),4.65 (d,J = 2.0 Hz,2H),4.32 (s,2H),3.54 (m,1H)。
DCM(30mL)中の化合物4(1.20g、6.74mmol)の溶液に、TEA(1.70g、16.85mmol)、続いて塩化アセチル(634mg、8mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1)によって精製して、化合物5を得た(360mg、30%の収率);1H NMR (400 MHz,DMSO−d6):δ 7.38 (d,J = 8.0 Hz,1H),6.79 (d,J = 2.0 Hz,1H),6.75 (dd,J1 = 2.0 Hz,J2 = 8.0 Hz,1H),5.09 (m,J = 5.6 Hz,1H),4.82 (d,J = 2.4 Hz,1H),4.46 (d,J = 5.6 Hz,2H),3.60 (q,J = 2.4 Hz,1H),2.26 (s,3H)。
DCM(15mL)中の化合物5(360mg、1.64mmol)の溶液に、PPh3(515mg、1.96mmol)、続いてNBS(318mg、1.80mmol)を0℃で少しずつ添加した。反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=50:1)によって精製して、化合物6を得た(190mg、41%の収率);1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.36 (d,J = 8.4 Hz,1H),6.78 (d,J = 2.0 Hz,1H),6.73 (dd,J1 = 2.0Hz,J2 = 8.4 Hz,1H),4.77 (d,J = 2.4 Hz,2H),4.54 (s,2H),2.56 (q,J = 2.4 Hz,1H),2.31 (s,3H)。
MeCN(10mL)中の化合物6(190mg、0.67mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(480mg、0.67mmol)を添加した。反応混合物を45℃で一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc=1:50)によって精製して、所望の化合物7を得、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレートに変換した(340mg、74%の収率);1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 9.68 (m,1H),7.88 (m,1H),7.63 (m,1H),7.33〜7.16 (m,10H),6.89 (m,3H),6.50 (m,1H),5.16 (m,1H),5.05 (m,1H),4.87 (m,1H),4.75 (m,2H),4.47 (m,2H),4.45〜4.12 (m,8H),4.02 (m,3H),3.72 (m,1H),3.54 (m,1H),3.38 (m,1H),3.20 (m,1H),3.06 (m,2H),2.80 (s,3H),2.74 (m,2H),2.63 (m,2H),2.40〜2.08 (m,5H),1.64 (m,2H),1.47 (s,3H),0.85 (m,12H)。
THF中の2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(5.0g、36.23mmol)の溶液に、DIPEA(6.52g、54.35mmol)及びクロロ(メトキシ)メタン(3.21g、39.86mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=15:1)によって精製して、化合物1を得た(3.96g、60%の収率);1H NMR (300 MHz,CDCl3):δ 11.41 (s,1H),9.76 (s,1H),7.48 (dd,J1 = 2.7 Hz,J2 = 8.4 Hz,1H),6.67 (dd,J1= 2.4 Hz,J2 = 8.7 Hz,1H),6.62 (d,J = 2.1 Hz,1H),5.25 (d,J = 2.7 Hz,2H),3.51 (d,J = 3.0 Hz,3H)。
DMSO(100mL)中のNaH(900mg、21.252mmol)の混合物に、DMSO(50mL)中の化合物1(2.0g、10.626mmol)を20℃で添加した。混合物を同じ温度で30分間撹拌し、次いで3−ブロモプロプ−1−イン(1.90g、15.94mmol)を滴下添加した。反応混合物を同じ温度で4時間撹拌し、次いで氷水(100mL)に注いだ。得られた溶液をpH=2〜3に調整し、EtOAc(100mL)を添加した。2つの相を分離し、水相をEtOAc(100mL×3)で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)によって精製して、化合物2を得た(1.89g、80%の収率);1H NMR (300 MHz,CDCl3):δ 10.34 (s,1H),7.85 (d,J = 9.3 Hz,1H),6.76 (m,2H),5.26 (s,2H),4.83 (d,J = 2.4 Hz,2H),3.52 (s,3H),2.60 (q,J = 2.4 Hz,1H)。
プロパン−2−オール(100mL)中の化合物2(5.1g、23.18mmol)の溶液に、CBr4(760mg、2.318mmol)を添加した。反応混合物を一晩還流した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)によって精製して、化合物3を得た(2.44g、60%の収率);1H NMR (400 MHz,DMSO−d6):δ 10.76 (s,1H),10.11 (s,1H),7.60 (d,J = 8.8 Hz,1H),6.59 (d,J = 2.0 Hz,1H),6.52 (dd,J1 = 2.0 Hz,J2 = 8.8 Hz,1H),4.92 (d,J = 2.4 Hz,2H),3.70 (q,J = 2.4 Hz,1H)。
MeOH(40mL)中の化合物3(2.45g、13.92mmol)の溶液に、NaBH4(618mg、16.698mmol)を0℃で少しずつ添加した。反応混合物を同じ温度で1時間撹拌し、次いで水(1.5mL)によってクエンチした。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)に再溶解させた。得られた溶液を乾燥させ、濃縮して、化合物4を得(1.80g、74%の収率)、これを更に精製することなく次の工程で使用した;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6):δ 6.98 (d,J = 8.0 Hz,1H),6.32 (s,1H),6.26 (d,J = 8.0 Hz,1H),4.65 (d,J = 2.0 Hz,2H),4.32 (s,2H),3.54 (m,1H)。
DCM/THF(30mL/5mL)中の化合物4(2.4g、13.5mmol)の溶液に、Et3N(3.41g、33.75mmol)及び無水プロピオン酸(1.93g、14.8mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)によって精製して、化合物5を得た(850mg、30%の収率);1H NMR (400 MHz,DMSO−d6):δ 7.38 (d,J = 8.0 Hz,1H),6.81 (d,J = 2.4 Hz,1H),6.74 (dd,J1 = 2.4 Hz,J2 = 8.4 Hz,1H),5.08 (br,s,1H),4.80 (d,J = 2.4 Hz,1H),4.46 (s,2H),3.60 (m,1H),2.20 (m,2H),1.16 (m,3H)。
DCM(40mL)中の化合物5(850mg、3.63mmol)の溶液に、PPh3(1.24g、4.72mmol)及びNBS(767.4mg、4.36mmol)を室温で添加した。反応混合物を30分間撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)によって精製して、化合物6を得た(780mg、73%の収率);1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.34 (d,J = 8.0 Hz,1H),6.78 (d,J = 2.0 Hz,1H),6.73 (dd,J1 = 2.4 Hz,J2 = 8.4 Hz,1H),4.77 (d,J = 2.4 Hz,1H),4.54 (m,1H),2.60 (m,2H),2.56 (m,1H),1.27 (q,J = 7.6 Hz,3H)。
MeCN(10mL)中の化合物6(780mg、2.626mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(945mg、1.313mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=100:3)によって精製して、所望の化合物7を得(760mg、57%の収率)、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレートに変換した(740mg、97%の収率);1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 9.64 (m,1H),7.88 (m,1H),7.63 (m,1H),7.26 (m,10H),6.92 (m,1H),6.89 (m,2H),6.50 (m,1H),5.16 (m,1H),5.05 (m,1H),4.87 (m,1H),4.78 (m,2H),4.47 (m,2H),4.45〜4.12 (m,8H),3.72 (m,1H),3.54 (m,1H),3.38 (m,1H),3.20 (m,1H),3.06 (m,2H),2.84 (m,1H),2.80 (s,3H),2.74 (m,2H),2.63 (m,3H),2.40〜2.08 (m,5H),1.64 (m,2H),1.47 (s,3H),1.24 (m,3H),0.85 (m,12H)。
2−メチルプロパン−2−オール(70mL)中の化合物5−ホルミル−2−ヒドロキシ安息香酸(2.01g、12mmol)の溶液に、DCC(2.3g、12mmol)を室温で添加した。反応混合物を還流下で3時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1)によって精製して、化合物1を得た(1.8g、75%の収率)。1H NMR (300 MHz,CDCl3):δ 11.76 (s,1H),9.91 (s,1H),8.33 (d,J = 2.1 Hz,1H),8.00 (dd,J1 = 1.8 Hz,J2 = 8.7 Hz,1H),7.11 (d,J = 8.4 Hz,1H),1.68 (s,9H)。
THF(20mL)中の化合物1(1.01g、4.5mmol)の溶液に、ピリジン(1.07g、13.5mmol)及び無水イソ酪酸(1.423g、9mmol)を室温で添加した。反応混合物を3時間撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10:1)によって精製して、化合物2を得た(420mg、36%の収率)。1H NMR (300 MHz,CDCl3):δ 10.04 (s,1H),8.36 (d,J = 1.8 Hz,1H),8.04 (dd,J1 = 2.1 Hz,J2 = 8.4 Hz,1H),7.25 (m,1H),2.91 (m,1H),1.59 (s,9H),1.36 (d,J = 6.9 Hz,6H)
THF(20mL)中の化合物2(400mg、1.37mmol)の溶液に、NaBH4(57.3mg、1.5mol)を室温で添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いでアセトン(1mL)によってクエンチした。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=8:1)によって精製して、化合物3を得た(300mg、75%の収率)。1H NMR (300 MHz,CDCl3):δ 7.85 (m,1H),7.52 (d,J = 8.1 Hz,1H),7.06 (d,J = 8.1 Hz,1H),4.73 (s,2H),2.88 (m,1H),1.57 (s,9H),1.30 (m,6H)。
TFA/DCM(v/v、3mL/12mL)中の化合物3(400mg、1.38mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、水溶液をpH=3〜4に調整した。2つの相を分離し、有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、化合物4を得(202mg、62%の収率)、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
DCM(20mL)中の化合物4(202mg、0.85mmol)の溶液に、DIPEA(219.3mg、1.7mmol)、HATU(969mg、2.55mmol)及びプロプ−2−イン−1−アミン(93.5mg、1.7mmol)を0℃で添加した。反応混合物を30分間撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1)によって精製して、化合物5を得た(130mg、60%の収率);1H NMR (300 MHz,CDCl3):δ 7.83 (m,1H),7.52 (m,1H),7.10 (m,1H),4.65 (s,2H),4.24 (m,2H),2.87 (m,1H),2.30 (m,1H),1.26 (m,6H)。
DCM(15mL)中の化合物5(130mg、0.5mmol)の溶液に、PPh3(170.3mg、0.65mmol)及びNBS(105.6mg、0.6mmol)を0℃で添加した。反応混合物を30分間撹拌し、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10:1)によって精製して、化合物6を得た(50mg、32%の収率)。1H NMR (300 MHz,CDCl3):δ 7.88 (m,1H),7.37 (m,1H),7.11 (m,1H),4.51 (s,2H),4.23 (m,2H),2.87 (m,1H),2.31 (m,1H),1.37 (m,6H)。
MeCN(4mL)中の化合物6(360mg、1.1mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(720mg、1.0mmol)を添加した。反応混合物を45℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=50:1)によって精製して、所望の生成物7を得、次いでこれをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレートに変換した(150mg、15%の収率);1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 9.61 (m,1H),7.90 (m,1H),7.64 (m,2H),7.34−7.10 (m,12H),6.92 (m,1H),6.68 (m,1H),5.03 (m,2H),4.86 (m,1H),4.58−4.32 (m,4H),4.28−4.10 (m,5H),3.96 (m,4H),3.47−3.31 (m,2H),3.18 (m,1H),3.06−2.87 (m,2H),2.83 (s,3H),2.76 (m,2H),2.26 (m,1H),2.23−2.04 (m,3H),1.66−1.58 (m,2H),1.42 (m,4H),1.38−1.30 (m,6H),1.27 (m,4H),0.90−0.84 (m,12H)。
DMSO(300mL)中のNaHの混合物に、DMSO(50mL)中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(30g、217.39mmol)を20℃で添加した。混合物を30分間撹拌し、3−ブロモプロプ−1−イン(25.87g、217.39mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を氷水(800mL)に注ぎ、得られた溶液をpH=2に調整した。混合物をEtOAc(500mL×3)で抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM/石油エーテル(30mL/500mL)から繰り返し結晶化させて、化合物1を得た(30g、78%の収率);1H NMR (CDCl3,300 MHz,):δ 9.87 (s,1H),7.54 (d,J = 1.2 Hz,1H),7.49 (dd,J1 = 1.5 Hz,J2 = 8.1 Hz,1H),7.09 (d,J = 8.1 Hz,1H),4.82 (m,2H),2.62 (m,1H)。
DCM(150mL)中の化合物1(10.00g、56.82mmol)の溶液に、Et3N(11.48g、113.64mmol)、続いて塩化アセチル(5.35g、68.18mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を2Nの飽和HCl水溶液(100mL)及び水(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、化合物2を得(12g、97%の収率)、これを更に精製することなく次の工程で使用した;1H NMR (CDCl3,400 MHz):δ 9.96 (s,1H),7.63 (d,J = 1.6 Hz,1H),7.54 (dd,J1 = 1.6Hz,J2 = 8.0 Hz,1H),7.25 (d,J = 8.0 Hz,1H),4.79 (d,J = 2.4 Hz,2H),2.57 (t,J = 2.4 Hz,1H),2.35 (s,3H)。
DCM/MeOH(150mL/15mL)中の化合物2(12.00g、55.05mmol)の溶液に、NaBH4(3.06g、82.57mmol)を0℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をアセトン(5mL)によってクエンチし、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2:1)によって精製して、化合物3を得た(10.32g、85%の収率);1H NMR (CDCl3,400 MHz):δ 7.16 (d,J = 1.6 Hz,1H),7.04 (d,J = 8.0 Hz,1H),6.98 (dd,J1 = 1.6 Hz,J2 = 8.0 Hz,1H),4.72 (d,J = 2.4 Hz,2H),4.69 (s,2H),2.53 (t,J = 2.4 Hz,1H),2.32 (s,3H)。
DCM(150mL)中の化合物3(11.50g、52.27mmol)の溶液に、PPh3(20.50g、78.41mmol)及びNBS(11.04g、62.73mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=20:1)によって精製して、化合物4を得た(7.82g、53%の収率);1H NMR (CDCl3,400 MHz):δ 7.14 (m,1H),7.02 (m,2H),4.73 (d,J = 2.4 Hz,2H),4.48 (s,2H),2.55 (t,J = 2.4 Hz,1H),2.32 (s,3H)。
MeCN(50mL)中の化合物4(5.85mg、20.67mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(4.96g、6.89mmol)を添加した。反応混合物を45℃で2日間撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=100:6)によって精製して、所望の化合物5を得、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート(3.2g、50%の収率)に変換した;1H NMR (CDCl3,400 MHz):δ 9.66 (m,1H),7.83 (m,1H),7.36 (m,1H),7.26−7.14 (m,13H),6.72 (m,1H),5.18 (m,1H),4.90 (m,2H),4.77 (m,2H),4.53−4.36 (m,4H),4.26 (m,3H),4.08 (m,1H),3.92 (m,2H),3.74 (m,1H),3.46 (m,1H),3.35 (m,1H),3.13 (m,1H),3.04 (m,2H),2.81 (s,3H),2.75 (m,2H),2.62 (m,1H),2.33 (m,3H),2.20 (m,1H),2.12 (m,1H),1.70−1.53 (m,3H),1.50−1.33 (m,5H),1.25 (m,2H),0.90−0.81 (m,12H)。
DCM(30mL)中の4−ヒドロキシ−3−(プロプ−2−イニルオキシ)ベンズアルデヒド(2.64g、15mmol)の溶液に、TEA(3g、30mmol)及び塩化プロピオニル(1.67g、18mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を水(50mL)でクエンチし、DCM相を収集し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10:1)によって精製して、化合物1を得た(2.4g、85%の収率);1H NMR (300 MHz,CDCl3):δ 9.97 (s,1H),7.64 (d,J = 1.5 Hz,1H),7.55 (d,J1 = 1.5 Hz,J2 = 7.8 Hz,1H),7.26 (d,J = 8.1 Hz,1H),4.79 (d,J = 2.1 Hz,1H),2.68 (q,J = 7.5 Hz,2H),2.58 (t,J = 2.4 Hz,1H),1.31 (t,J = 7.5 Hz,1H)。
THF(30mL)中の化合物1(2.32g、0.01mol)の溶液に、NaBH4(570mg、0.015mol)を0℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl(15mL)によってクエンチした。有機相を収集し、水相をDCM(20mL×3)によって抽出した。有機相を組み合わせ、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2:1)によって精製して、化合物2(1.7g、73%の収率)を得た;1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.12〜6.95 (m,3H),4.68 (m,2H),4.62 (m,2H),2.63 (m,2H),2.53 (m,1H),1.27 (m,3H)。
DCM(30mL)中の化合物2(1.7g、7.26mmol)の溶液に、PPh3(2.28g、8.7mmol)及びDIPEA(1.12g、8.7mmol)を順次添加した。混合物を0℃に冷却し、NBS(1.4g、7.78mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10:1)によって精製して、化合物3を得た(400mg、19%の収率)。
MeCN(5mL)中の化合物3(400mg、1.34mmol)の溶液に、化合物(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(484.8mg、0.67mmol)を添加した。反応混合物を45℃で一晩加熱した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物4を得(380mg、48%の収率)、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレートに変換した(370mg、定量的);1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 9.63 (m,1H),7.82 (m,1H),7.35〜7.09 (m,13H),6.91 (m,1H),6.52 (m,1H),5.13 (m,1H),5.02〜4.82 (m,5H),4.72 (m,2H),4.50〜3.83 (m,11H),3.52〜3.31 (m,2H),3.18〜2.58 (m,11H),1.68〜1.18 (m,9H),0.88 (m,12H)。
MeCN(9mL)中の化合物3(0.5g、1.6mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(864mg、1.2mmol)を添加した。反応混合物を45℃で20時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=100:6)によって精製して、所望の化合物4を得、次いでこれをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレートに変換した(500mg、44%の収率);1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 9.67 (m,1H),7.82 (m,1H),7.27 (m,16H),6.85 (m,1H),6.47 (m,1H),5.13 (m,1H),5.02 (m,1H),4.85 (m,1H),4.70 (m,2H),4.45 (m,2H),4.37 (m,2H),4.23 (m,4H),3.92 (m,2H),3.84 (m,1H),3.46 (m,1H),3.35 (m,1H),3.15 (m,1H),3.03 (m,1H),2.92 (m,1H),2.80 (s,3H),2.73 (m,2H),2.58 (m,1H),2.20 (m,1H),2.12 (m,1H),1.70 (m,1H),1.62 (m,3H),1.43 (m,4H),1.28 (m,6H),1.21 (m,3H),0.85 (m,12H)。
MeCN(8mL)中の化合物3(0.7g、2.25mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(0.8g、1.125mmol)を添加した。反応混合物を45℃で一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=100/3)によって精製して、所望の化合物4を得(500mg、23.3%の収率)、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレートに変換した(460mg、92%の収率);1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 9.73 (m,1H),7.76 (m,1H),7.33〜7.10 (m,13H),6.91 (m,1H),6.52 (m,1H),5.18 (m,1H),5.08〜4.85 (m,2H),4.72 (m,2H),4.50〜3.78 (m,11H),3.52〜3.31 (m,2H),3.18〜2.58 (m,11H),2.18 (m,2H),1.68〜1.24 (m,12H),0.84 (m,12H)。
MeCN(25mL)中の化合物3(1.41g、4.16mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(1.0g、1.39mmol)を添加した。反応混合物を40〜45℃で一晩加熱した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=20:1)によって精製して、所望の化合物4を得、これをイオン交換樹脂での処理によってメシル酸塩に変換した(570mg、41%の収率);1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 9.72 (m,1H),7.82 (m,1H),7.34〜7.15 (m,12H),7.10 (m,1H),6.82 (m,1H),6.43 (m,1H),5.15 (m,1H),4.98 (m,1H),4.76 (m,2H),4.46 (m,2H),4.38 (m,2H),4.25 (m,3H),4.12 (m,1H),4.01 (m,2H),3.85 (m,2H),3.47 (m,1H),3.36 (m,1H),3.15 (m,1H),3.01 (m,2H),2.80 (s,3H),2.72 (m,2H),2.60 (m,2H),2.51 (m,1H),2.35〜2.14 (m,4H),1.76 (m,2H),1.55 (m,2H),1.48 (m,4H),1.37 (m,6H),1.23 (m,3H),0.86 (m,12 H)。
MeCN(25mL)中の化合物3(1.53g、4.17mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(1.00g、1.39mmol)を添加した。反応混合物を40〜45℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=100:5)によって精製して、所望の化合物4を得、次いでこれをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレートに変換した(620mg、44%の収率);1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 9.69 (m,1H),7.82 (m,1H),7.34〜7.15 (m,12H),7.10 (m,1H),6.88 (m,1H),6.51 (m,1H),5.15 (m,1H),4.98 (m,1H),4.88 (m,1H),4.74 (m,2H),4.46 (m,2H),4.38 (m,2H),4.25 (m,4H),4.02 (m,2H),3.85 (m,1H),3.47 (m,1H),3.36 (m,1H),3.15 (m,1H),3.01 (m,2H),2.83 (s,3H),2.72 (m,2H),2.60 (m,3H),2.35−2.14 (m,3H),1.76 (m,2H),1.55 (m,2H),1.48−1.23 (15H),0.92〜0.78 (12 H)。
DCM(100mL)中の化合物4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチル−ベンズアルデヒド(2.00g、12.04mmol)の溶液に、BBr3(3.02g、12.04mmol)を−78℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を−20℃で飽和NH4Cl(100mL)でクエンチした。2つの相を分離し、水溶液をEtOAc(50mL)で抽出した。組み合わせた有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10:1)によって精製して、化合物1を得た(1.56g、85%の収率);1H NMR (300 MHz,DMSO−d6):δ 9.94 (s,1H),9.69 (s,1H),9.47 (s,1H),7.21 (s,1H),7.15 (s,1H),2.02 (s,3H)。
DMSO(30mL)中のNaH(489.12mg、20.38mmol)の混合物に、DMSO(10mL)中の化合物1(1.55g、10.19mmol)を0℃で添加した。混合物を30分間撹拌し、次いで3−ブロモプロプ−1−イン(1.21g、10.19mmol)を同じ温度で添加した。反応混合物を30分間撹拌し、水(100mL)でクエンチした。得られた溶液をpH=4〜5に調整し、EtOAc(400mL×3)で抽出した。組み合わせたEtOAc相をブライン(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10:1)によって精製して、化合物2を得た(1.7g、88%の収率);1H NMR (300 MHz,DMSO−d6):δ 9.84 (s,1H),9.77 (s,1H),7.42 (m,2H),4.94 (d,J = 2.1Hz,2H),3.65 (m,1H),2.22 (s,3H)。
DCM中の化合物2(1.60g、8.41mmol)の溶液に、ピリジン(2.00g、25.23mmol)、続いて塩化アセチル(1.32g、16.82mmol)を液滴で0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水(100mL)を添加した。2つの相を分離し、有機相を希HCl(1N、50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、化合物3(2.0g、定量的)を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した;1H NMR (300 MHz,DMSO−d6):δ 9.95 (s,1H),7.56 (m,2H),4.96 (m,2H),3.67 (m,1H),2.36 (m,3H),2.23 (s,3H)。
THF(50mL)中の化合物3(2.00g、8.61mmol)の溶液に、NaBH4(325.80mg、8.61mmol)を0℃で少しずつ添加した。反応混合物を同じ温度で1時間撹拌し、次いで水(1mL)でクエンチした。混合物をDCM(100mL)で希釈し、無水MgSO4で直接乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1)によって精製して、化合物4(1.5g、74%の収率)を得た;1H NMR (300 MHz,DMSO−d6):δ 7.00 (s,1H),6.86 (s,1H),5.26 (m,1H),4.78 (d,J = 2.4 Hz,2H),4.47 (m,2H),3.61 (m,1H),2.31 (s,3H),2.11 (s,3H)。
DCM(50mL)中の化合物4(1.50g、6.46mmol)の溶液に、PBr3(1.75g、6.46mmol)を0℃で添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで水(50mL)でクエンチした。2つの相を分離し、有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=30:1)によって精製して、化合物5(750mg、39%の収率)を得た;1H NMR (300 MHz,CDCl3):δ 7.00 (s,1H),6.94 (s,1H),4.73 (d,J = 2.4 Hz,2H),4.47 (s,2H),2.57 (m,1H),2.37 (s,3H),2.19 (s,3H)。
MeCN(5mL)中の化合物5(351.25mg、1.19mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(428.35mg、595.00umol)を添加した。反応混合物を40〜45℃で一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=100:1)によって精製して、所望の化合物6を得、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート(280mg、50%の収率)に変換した;1H NMR (300 MHz,CDCl3):δ 9.68 (m,1H),7.82 (m,1H),7.26 (m,11H),7.00 (m,2H),6.60 (m,1H),5.17 (m,1H),5.08 (m,1H),4.78 (m,3H),4.46 (m,4H),4.22 (m,4H),4.01 (m,2H),3.80 (m,2H),3.45 (m,2H),3.18 (m,1H),3.05 (m,2H),2.80 (s,3H),2.73 (m,2H),2.60 (m,1H),2.43 (m,3H),2.20 (m,3H),1.58 (m,2H),1.46 (m,6H),1.32 (m,3H),0.88 (m,12H)。
MeCN(10mL)中の化合物6(400mg、1.1mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(720mg、0.1mmol)を添加した。反応混合物を45℃で一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をMeCN/Et2O(v/v、1/5)から繰り返し結晶化させて、所望の化合物7を得、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート(120mg、11.2%の収率)に変換した;1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 9.63 (m,1H),7.82〜7.55 (m,4H),7.33〜7.08 (m,11H),6.85 (m,1H),6.62 (m,1H),5.13〜4.82 (m,2H),4.50〜3.93 (m,14H),3.42〜2.68 (m,11H),2.5〜1.9 (m,6H),1.68〜1.18 (m,19H),0.88 (m,12H)。
DMSO(300mL)中のNaHの混合物に、DMSO(50mL)中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(30g、217.39mmol)を20℃で添加した。混合物を30分間撹拌し、3−ブロモプロプ−1−イン(25.87g、217.39mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで氷水に注いだ。得られた溶液をpH=2に調整し、次いでEtOAc(500mL×3)で抽出した。組み合わせた有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をDCM/石油エーテル(30mL/500mL)から繰り返し結晶化させて、化合物1を得た(30g、78%の収率);1H NMR (CDCl3,300 MHz,):δ 9.89 (s,1H),7.54 (d,J = 1.2 Hz,1H),7.49 (dd,J1 = 1.5 Hz,J2 = 8.1 Hz,1H),7.09 (d,J = 8.1 Hz,1H),4.82 (m,2H),2.62 (m,1H)。
DCM(120mL)中の化合物1(3.0g、17mmol)の溶液に、Et3N(3.45g、34mmol)、続いて塩化ピバロイル(2.34g、20.4mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(20mL)及び水(20mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=50:1)によって精製して、化合物2(2.10g、47%の収率)を白色固体として得た;1H NMR (CDCl3,300 MHz):δ 9.99 (s,1H),7.61 (d,J = 1.8 Hz,1H),7.55 (dd,J1 = 1.8 Hz,J2 = 8.1 Hz,1H),7.26 (d,J = 8.1 Hz,1H),4.77 (d,J = 2.4 Hz,2H),2.58 (t,J = 2.4 Hz,1H),1.42 (s,9H)。
DCM/MeOH(100mL/10mL)中の化合物2(1.8g、6.9mmol)の溶液に、NaBH4(0.37g、10.4mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をアセトン(3mL)によってクエンチし、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)によって精製して、化合物3を得た(1.50g、83%の収率);1H NMR (CDCl3,300 MHz):δ 7.11 (m,1H),7.00 (m,2H),4.68 (m,4H),2.53 (m,1H),1.41 (s,9H)。
DCM(60mL)中の化合物3(1.50g、5.7mmol)の溶液に、PPh3(1.80g、6.8mmol)及びNBS(1.11g、6.3mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=50:1)によって精製して、化合物4(1.34g、81%の収率)を得た;1H NMR (CDCl3,300 MHz):δ 7.12 (d,J = 1.5 Hz,1H),7.03 (m,2H),4.70 (d,J = 2.4 Hz,2H),4.51 (d,J = 3.9 Hz,2H),2.56 (t,J = 2.4 Hz,1H),1.40 (s,9H)。
MeCN(30ml)中の化合物4(2.38g、7.3mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(2.64g、3.7mmol)を添加した。反応混合物を45℃で一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=100:6)によって精製して、所望の化合物5を得、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート(1.23g、25%の収率)に変換した;1H NMR (CDCl3,300 MHz):δ 9.83 (m,1H),7.92 (m,1H),7.50−7.11 (m,13H),7.03 (m,1H),6.62 (m,1H),5.25 (m,1H),5.15−4.90 (m,2H),4.88−4.75 (m,2H),4.70−4.20 (m,7H),4.20−3.90 (m,3H),3.70−3.40 (m,4H),3.26 (m,1H),3.15 (m,2H),2.90 (s,3H),2.85 (m,2H),2.40−2.10 (m,2H),1.87−1.63 (m,5H),1.55 (m,3H),1.41 (s,9H),1.38 (m,2H),0.89−1.05 (m,12H)。
MeCN(9mL)中の化合物3(0.5g、1.6mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(864mg、1.2mmol)を添加した。反応混合物を45℃で20時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=100:6)によって精製して、所望の化合物4を得、次いでこれをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート(500mg、44%の収率)に変換した;1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 9.67 (m,1H),7.82 (m,1H),7.27 (m,16H),6.85 (m,1H),6.47 (m,1H),5.13 (m,1H),5.02 (m,1H),4.85 (m,1H),4.70 (m,2H),4.45 (m,2H),4.37 (m,2H),4.23 (m,4H),3.92 (m,2H),3.84 (m,1H),3.46 (m,1H),3.35 (m,1H),3.15 (m,1H),3.03 (m,1H),2.92 (m,1H),2.80 (s,3H),2.73 (m,2H),2.58 (m,1H),2.20 (m,1H),2.12 (m,1H),1.70 (m,1H),1.62 (m,3H),1.43 (m,4H),1.28 (m,6H),1.21 (m,3H),0.85 (m,12H)。
THF(320mL)中のNaH(3.47g、0.086mol)の混合物に、2,2’−(エタン−1,2−ジイルビス(オキシ))ジエタノール(20g、0.133mol)を0℃で添加した。混合物を同じ温度で30分間撹拌し、次いで3−ブロモプロプ−1−イン(7.93g、0.066mol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間維持し、次いで一晩室温に放置した。混合物を水(4mL)でクエンチし、得られた溶液を無水MgSO4で直接乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1:1)によって精製して、化合物1を得た(10.12g、80%の収率);1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 4.21 (d,J = 2.0 Hz,2H),3.75−3.68 (m,10H),3.62 (m,2H),2.44 (m,1H),2.23 (s,1H)。
DCM(80mL)中の化合物1(5g、26.6mmol)の溶液に、TsCl(7.6g、39.89mmol)を0℃で添加し、続いてピリジン(25mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。DCM溶液をHCl(3N、50mL×4)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、化合物2(7.89g、87%の収率)を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した;1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.80 (d,J = 8.4 Hz,2H),7.34 (d,J = 8.0 Hz,2H),4.20 (m,4H),3.68 (m,6H),3.61 (m,4H),2.45 (m,1H),2.40 (m,3H)。
DMSO(50mL)中のNaH(0.82g、20.47mmol)の混合物に、DMSO(5mL)中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(1.41g、10.23mmol)の溶液及びDMSO(5mL)中の化合物2(3.5g、10.23mmol)の溶液を20℃で順次添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水(500mL)に注ぎ、この水溶液を2NのHClによってpH=2に調整した。得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出し、組み合わせたEtOAc相を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1:1)によって精製して、化合物3(579mg、18%の収率)を得た;1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 9.80 (s,1H),7.46 (m,2H),7.03 (d,J = 7.6 Hz,1H),4.25 (m,4H),3.88 (m,2H),3.70 (m,8H),2.45 (m,1H)。
THF(20mL)中の化合物3(479mg、1.56mmol)の溶液に、TEA(471mg、4.67mmol)及びAc2O(238mg、2.33mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をEtOAc(40mL)に溶解させた。得られた溶液を水(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2:1)によって精製して、化合物4(400mg、74%の収率)を得た;1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 9.94 (s,1H),7.52 (d,J = 1.6 Hz,1H),7.49 (dd,J1 = 1.6 Hz,J2 = 8.0 Hz,1H),7.22 (d,J = 8.0 Hz,1H),4.23 (m,2H),4.20 (m,2H),3.86 (m,2H),3.72 (m,8H),2.43 (m,1H),2.34 (s,3H)。
THF(50mL)中の化合物4(1.18g、3.38mmol)の溶液に、BH3/THF溶液(3.4mL、3.38mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いでMeOH(5mL)でクエンチした。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=1:1)によって精製して、化合物5(700mg、59%の収率)を得た;1H NMR (300 MHz,CDCl3):δ 7.09 (d,J = 1.8 Hz,1H),7.03 (d,J = 8.1 Hz,1H),6.94 (dd,J1 = 1.8 Hz,J2 = 8.1 Hz,1H),4.68 (s,2H),4.22 (m,4H),3.85 (m,2H),3.74 (m,8H),2.46 (m,1H),2.33 (s,3H)。
DCM(40mL)中の化合物5(680mg、1.93mmol)の溶液に、PPh3(607mg、2.32mmol)、続いてNBS(374mg、2.13mmol)を0℃で少しずつ添加した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)によって精製して、化合物6(430mg、54%の収率)を得た;1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.03 (s,1H),6.99 (m,2H),4.46 (s,2H),4.20−4.16 (m,4H),3.83 (m,2H),3.68 (m,8H),2.43 (m,1H),2.29 (s,3H)。本明細書に記載されたものと類似の方法を使用して化合物6を化合物8に転化させた。
MeCN(5mL)中の化合物6(430mg、1.04mmol)の溶液に、化合物(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(743mg、1.04mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=10:1)によって精製して、所望の生成物7(160mg、14%の収率)を得、次いでこれをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシル酸塩(135mg、85%の収率)に変換した;1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 9.68 (m,1H),7.73 (m,1H),7.29−7.05 (m,13H),6.82 (m,1H),6.40 (m,1H),5.15 (m,1H),5.08 (m,1H),5.02 (m,1H),4.82 (m,2H),4.51 (m,2H),4.38 (m,3H),4.20 (m,4H),4.15 (m,2H),4.03 (m,2H),3.84 (m,1H),3.76 (m,2H),3.65 (m,9H),3.50 (m,1H),3.38 (m,1H),3.18 (m,1H),3.02 (m,2H),2.86 (m,1H),2.80 (s,3H),2.64 (m,2H),2.46 (m,1H),2.32 (m,3H),2.30−2.05 (m,3H),1.60 (m,2H),1.52 (m,6H),1.24 (m,2H),0.84 (12 H)。
DCM(15mL)中の1−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)エタノン(1.5g、0.01mol)の溶液に、TEA(1.5g、0.015mol)及び塩化アセチル(0.94g、0.012mol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水(20mL)でクエンチした。DCM相を収集し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)によって精製して、化合物1(0.9g、47%の収率)を得た;1H NMR (300 MHz,CDCl3):δ 7.64 (m,1H),7.37 (m,1H),7.02 (d,J = 8.1 Hz,1H),2.57 (s,3H),2.42 (s,3H),2.37 (s,3H)。
CCl4(20mL)中の化合物1(0.5g、2.6mmol)の溶液に、NBS(573mg、3.25mmol)及びAIBN(42.6mg、0.26mmol)を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10:1)によって精製して、化合物2(160mg、23%の収率)を得た;1H NMR (300 MHz,DMSO−d6):δ 8.02 (m,1H),7.73 (d,J = 8.1 Hz,1H),7.25 (d,J = 8.4 Hz,1H),4.81 (s,2H),2.53 (s,3H),2.32 (s,3H)。
MeCN(10mL)中の化合物2(1.03g、3.7mmol)の溶液に、化合物(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(884.7mg、1.23mmol)を添加した。反応混合物を45℃で一晩加熱した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=100:3)によって精製して、所望の化合物3を得、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレートに変換した(260mg、21%の収率);1H NMR (300 MHz,CDCl3):δ 9.62 (m,1H),8.06 (m,1H),7.88〜7.71 (m,2H),7.33〜7.11 (m,11H),6.95 (m,1H),6.66 (m,1H),5.33〜4.91 (m,2H),4.55〜3.90 (m,11H),3.58〜2.91 (m,4H),2.85 (s,3H),2.74 (m,2H),2.61 (s,3H),2.40 (s,3H),2.31〜1.94 (m,7H),1.72〜1.18 (m,8H),0.88 (m,12H)。
MeCN(10mL)中の化合物2(1.03g、3.2mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(766mg、1.06mmol)を添加した。反応混合物を45℃で一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をEtOAc/Et2O(5/1、v/v)から繰り返し結晶化させて、所望の化合物3を得、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート(300mg、32%の収率)に変換した;1H NMR (300 MHz,CDCl3):δ 9.68 (m,1H),8.06 (m,1H),7.75 (m,1H),7.40−7.15 (m,12H),6.92 (m,1H),6.65 (m,1H),5.28−4.96 (m,2H),4.55−4.42 (m,4H),4.38−4.18 (m,4H),4.07−3.90 (m,3H),3.60−3.30 (m,2H),3.17 (m,2H),3.04 (m,2H),2.85 (s,3H),2.80 (m,2H),2.63 (s,3H),2.44 (s,3H),2.28−2.12 (m,2H),2.04 (m,3H),1.76 (m,3H),1.50−1.40 (m,6H),1.30−1.18 (m,4H),0.92−0.84 (m,12H)。
ホルムアルデヒド(37%、17mL)の水溶液に、2−ヒドロキシベンズアルデヒド(10.3g、84.4mmol)及び濃HCl(42mL)を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでEtOAc(200mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)によって精製して、化合物1(1.97g、15%の収率)を得た;1H NMR (DMSO−d6,300 MHz): δ 10.61 (s,1H),10.26 (s,1H),7.60 (d,J = 2.1 Hz,1H),7.46 (dd,J = 2.4,8.7 Hz,1H),6.96 (d,J = 8.4 Hz,1H),5.18 (m,1H),4.42 (d,J = 3.3 Hz,2H)。
DCM(60mL)中の化合物1(2.01g、13.2mmol)の溶液に、イミダゾール(1.43g、21mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、tert−ブチルクロロジメチルシラン(2.57g、17.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで水(50mL)に注いだ。2つの相を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=50:1)によって精製して、化合物2(3.2g、91%の収率)を得た;1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ 10.85 (br,s,1H),9.78 (s,1H),7.41 (d,J = 2.0 Hz,1H),7.35 (dd,J = 2.0,8.4 Hz,1H),6.85 (d,J = 8.4 Hz,1H),4.59 (s,2H),0.82 (s,9H),0.00 (s,6H)。
DCM(500mL)中の化合物2(25g、94mmol)の溶液に、TEA(19.0g、188mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、塩化アセチル(11.1g、141mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水(500mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=100:1)によって精製して、化合物3(19.7g、68%の収率)を得た;1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ 9.98 (s,1H),7.70 (d,J = 2.0 Hz,1H),7.49 (dd,J = 2.4,8.4 Hz,1H),7.03 (d,J = 2.4 Hz,1H),4.66 (s,2H),2.28 (s,3H),0.83 (s,9H),0.00 (s,6H)。
化合物3(3.6g、11.7mmol)をAcOH/THF/H2O(50mL/25mL/25mL)に溶解させた。反応混合物を30℃で3時間撹拌した。過剰のTHFを除去し、得られた溶液をpH=7〜8に調整し、次いでEtOAc(50mL×3)で抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)によって精製して、化合物4(2.04g、90%の収率)を得た;1H NMR (DMSO−d6,400 MHz): δ 10.08 (s,1H),7.85 (d,J = 2.0 Hz,1H),7.67 (dd,J = 2.4,8.4 Hz,1H),7.26 (d,J = 8.4 Hz,1H),4.57 (s,2H),2.35 (s,3H)。
DCM(80mL)中の化合物4(2.03g、10.3mmol)の溶液に、PBr3(2.79g、10.3mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応を水(20mL)の添加によってクエンチし、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=7に調整した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)によって精製して、化合物5a(300mg、11%の収率)を得た;1H NMR (CDCl3,300 MHz):δ 10.12 (s,1H),7.92 (d,J = 2.1 Hz,1H),7.68 (dd,J = 2.4,8.4 Hz,1H),7.22 (d,J = 8.1 Hz,1H),4.54 (s,2H),2.42 (s,3H)。
DCM(300mL)中の化合物4(5.0g、27.55mmol)の溶液に、SOCl2(6.13g、51.55mmol)を0℃で添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10:1)によって精製して、対応する塩化ベンジル(2.4g、44%の収率)を得た;1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 10.12 (s,1H),7.92 (d,J = 2.4 Hz,1H),7.68 (dd,J = 2.4,8.4 Hz,1H),7.22 (d,J = 2.4 Hz,1H),4.64 (s,2H),2.42 (s,3H)。
MeCN(5mL)中の化合物5b(380mg、1.48mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(532mg、0.74mmol)を添加した。反応混合物を45℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)によって精製して、所望の化合物(6)を得、次いでこれをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレートに変換した(280mg、39%の収率);1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ 10.15 (s,1H),9.53 (br s,1H),8.03 (d,J = 2.0 Hz,1H),7.85 (m,1H),7.68 (br s,1H),7.37 (d,J = 8.0 Hz,1H),7.26−7.13 (m,10H),6.84 (br s,1H),6.52 (br s,1H),5.20 (m,2H),4.97 (m,1H),4.50−3.96 (m,7H),3.46−3.28 (m,2H),3.16 (m,1H),3.06−2.92 (m,3H),2.85−2.61 (m,7H),2.44 (s,3H),2.14 (m,2H),1.69−1.17 (m,11H),0.89−0.83 (m,12H)。この反応のために化合物5aを使用することもできた。
ホルムアルデヒド(37%、17mL)の水溶液に、2−ヒドロキシベンズアルデヒド(10.3g、84.4mmol)及び濃HCl(42mL)を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでEtOAc(200mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)によって精製して、化合物1(1.97g、15%の収率)を得た;1H NMR (DMSO−d6,300 MHz): δ 10.61 (s,1H),10.26 (s,1H),7.60 (d,J = 2.1 Hz,1H),7.46 (dd,J = 2.4,8.7 Hz,1H),6.96 (d,J = 8.4 Hz,1H),5.18 (m,1H),4.42 (d,J = 3.3 Hz,2H)。
DCM(60mL)中の化合物1(2.01g、13.2mmol)の溶液に、イミダゾール(1.43g、21mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、tert−ブチルクロロジメチルシラン(2.57g、17.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで水(50mL)に注いだ。2つの相を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=50:1)によって精製して、化合物2(3.2g、91%の収率)を得た;1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ 10.85 (br,s,1H),9.78 (s,1H),7.41 (d,J = 2.0 Hz,1H),7.35 (dd,J = 2.0,8.4 Hz,1H),6.85 (d,J = 8.4 Hz,1H),4.59 (s,2H),0.82 (s,9H),0.00 (s,6H)。
DCM(500mL)中の化合物2(25g、94mmol)の溶液に、TEA(19.0g、188mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、塩化アセチル(11.1g、141mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水(500mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=100:1)によって精製して、化合物3(19.7g、68%の収率)を得た;1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ 9.98 (s,1H),7.70 (d,J = 2.0 Hz,1H),7.49 (dd,J = 2.4,8.4 Hz,1H),7.03 (d,J = 2.4 Hz,1H),4.66 (s,2H),2.28 (s,3H),0.83 (s,9H),0.00 (s,6H)。
化合物3(3.6g、11.7mmol)をAcOH/THF/H2O(50mL/25mL/25mL)に溶解させた。反応混合物を30℃で3時間撹拌した。過剰のTHFを除去し、得られた溶液をpH=7〜8に調整し、次いでEtOAc(50mL×3)で抽出した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)によって精製して、化合物4(2.04g、90%の収率)を得た;1H NMR (DMSO−d6,400 MHz): δ 10.08 (s,1H),7.85 (d,J = 2.0 Hz,1H),7.67 (dd,J = 2.4,8.4 Hz,1H),7.26 (d,J = 8.4 Hz,1H),4.57 (s,2H),2.35 (s,3H)。
DCM(80mL)中の化合物4(2.03g、10.3mmol)の溶液に、PBr3(2.79g、10.3mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応を水(20mL)の添加によってクエンチし、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=7に調整した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)によって精製して、化合物5a(300mg、11%の収率)を得た;1H NMR (CDCl3,300 MHz):δ 10.12 (s,1H),7.92 (d,J = 2.1 Hz,1H),7.68 (dd,J = 2.4,8.4 Hz,1H),7.22 (d,J = 8.1 Hz,1H),4.54 (s,2H),2.42 (s,3H)。
DCM(300mL)中の化合物4(5.0g、27.55mmol)の溶液に、SOCl2(6.13g、51.55mmol)を0℃で添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10:1)によって精製して、対応する塩化ベンジル(2.4g、44%の収率)を得た;1H NMR (CDCl3,300 MHz): δ 10.12 (s,1H),7.92 (d,J = 2.4 Hz,1H),7.68 (dd,J = 2.4,8.4 Hz,1H),7.22 (d,J = 2.4 Hz,1H),4.64 (s,2H),2.42 (s,3H)。
MeCN(5mL)中の化合物5b(380mg、1.48mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(532mg、0.74mmol)を添加した。反応混合物を45℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)によって精製して、所望の化合物(6)を得、次いでこれをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレートに変換した(280mg、39%の収率);1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ 10.15 (s,1H),9.53 (br s,1H),8.03 (d,J = 2.0 Hz,1H),7.85 (m,1H),7.68 (br s,1H),7.37 (d,J = 8.0 Hz,1H),7.26−7.13 (m,10H),6.84 (br s,1H),6.52 (br s,1H),5.20 (m,2H),4.97 (m,1H),4.50−3.96 (m,7H),3.46−3.28 (m,2H),3.16 (m,1H),3.06−2.92 (m,3H),2.85−2.61 (m,7H),2.44 (s,3H),2.14 (m,2H),1.69−1.17 (m,11H),0.89−0.83 (m,12H)。この反応のために化合物5aを使用することもできた。
MeCN(5mL)中の化合物4(400mg、1.476mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(318.8mg、0.442mmol)を添加した。反応混合物を45℃で一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をMeCN/Et2O(1/5、v/v)から繰り返し結晶化させて、所望の化合物5を得、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート(200mg、15%の収率)に変換した;1H NMR (300 MHz,CDCl3):δ 10.18 (s,1H),7.68 (br,s,1H),8.03 (s,1H),7.88 (m,1H),7.72 (br,1H),7.38 (m,1H),7.30〜7.15 (m,10 H),6.74 (m,1H),6.37 (br,1 H),5.25〜5.01 (m,3H),4.50〜3.90 (m,12 H),3.47〜3.12 (m,3H),2.97 (m,2H),2.97〜2.71 (m,7H),2.15 (m,2H),2.71〜1.10 (m,9H),0.87 (m,12 H)。
MeCN(5mL)中の化合物5b(380mg、1.48mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(532mg、0.74mmol)を添加した。反応混合物を45℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)によって精製して、所望の化合物(6)を得、次いでこれをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレートに変換した(280mg、39%の収率);1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ 10.15 (s,1H),9.53 (br s,1H),8.03 (d,J = 2.0 Hz,1H),7.85 (m,1H),7.68 (br s,1H),7.37 (d,J = 8.0 Hz,1H),7.26−7.13 (m,10H),6.84 (br s,1H),6.52 (br s,1H),5.20 (m,2H),4.97 (m,1H),4.50−3.96 (m,7H),3.46−3.28 (m,2H),3.16 (m,1H),3.06−2.92 (m,3H),2.85−2.61 (m,7H),2.44 (s,3H),2.14 (m,2H),1.69−1.17 (m,11H),0.89−0.83 (m,12H)。
DCM(15mL)中の1−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)エタノン(1.5g、0.01mol)の溶液に、TEA(1.5g、0.015mol)及び塩化アセチル(0.94g、0.012mol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水(20mL)でクエンチした。DCM相を収集し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3:1)によって精製して、化合物1を得た(0.9g、47%の収率);1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.64 (m,1H),7.37 (m,1H),7.02 (d,J = 8.1 Hz,1H),2.57 (s,3H),2.42 (s,3H),2.37 (s,3H)。
CCl4(20mL)中の化合物1(0.5g、2.6mmol)の溶液に、NBS(573mg、3.25mmol)及びAIBN(42.6mg、0.26mmol)を添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=10:1)によって精製して、化合物2を得た(160mg、23%の収率);1H NMR (300MHz,DMSO−d6):δ 8.02 (m,1H),7.73 (d,J = 8.1 Hz,1H),7.25 (d,J = 8.4 Hz,1H),4.81 (s,2H),2.53 (s,3H),2.32 (s,3H)。
MeCN(10mL)中の化合物2(1.03g、3.7mmol)の溶液に、化合物(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(884.7mg、1.23mmol)を添加した。反応混合物を45℃で一晩加熱した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=100:3)によって精製して、所望の化合物3を得、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレートに変換した(260mg、21%の収率);1H NMR (300MHz,CDCl3):δ 9.62 (m,1H),8.06 (m,1H),7.88〜7.71 (m,2H),7.33〜7.11 (m,11H),6.95 (m,1H),6.66 (m,1H),5.33〜4.91 (m,2H),4.55〜3.90 (m,11H),3.58〜2.91 (m,4H),2.85 (s,3H),2.74 (m,2H),2.61 (s,3H),2.40 (s,3H),2.31〜1.94 (m,7H),1.72〜1.18 (m,8H),0.88 (m,12H)。
MeCN(5mL)中の化合物5b(380mg、1.48mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(532mg、0.74mmol)を添加した。反応混合物を45℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)によって精製して、所望の化合物(6)を得、次いでこれをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレートに変換した(280mg、39%の収率);1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ 10.15 (s,1H),9.53 (br s,1H),8.03 (d,J = 2.0 Hz,1H),7.85 (m,1H),7.68 (br s,1H),7.37 (d,J = 8.0 Hz,1H),7.26−7.13 (m,10H),6.84 (br s,1H),6.52 (br s,1H),5.20 (m,2H),4.97 (m,1H),4.50−3.96 (m,7H),3.46−3.28 (m,2H),3.16 (m,1H),3.06−2.92 (m,3H),2.85−2.61 (m,7H),2.44 (s,3H),2.14 (m,2H),1.69−1.17 (m,11H),0.89−0.83 (m,12H)。
MeCN(10mL)中の化合物2(1.03g、3.7mmol)の溶液に、化合物(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(884.7mg、1.23mmol)を添加した。反応混合物を45℃で一晩加熱した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH=100:3)によって精製して、所望の化合物3を得、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレートに変換した(260mg、21%の収率);1H NMR (300MHz,CDCl3):δ 9.62 (m,1H),8.06 (m,1H),7.88〜7.71 (m,2H),7.33〜7.11 (m,11H),6.95 (m,1H),6.66 (m,1H),5.33〜4.91 (m,2H),4.55〜3.90 (m,11H),3.58〜2.91 (m,4H),2.85 (s,3H),2.74 (m,2H),2.61 (s,3H),2.40 (s,3H),2.31〜1.94 (m,7H),1.72〜1.18 (m,8H),0.88 (m,12H)。
実施例25は、実施例17に記載されたものと類似する方法によって調製したが、PEG20KONH3 +.MsO−を使用し、一般的なペグ化手順Bに従いつつ中間体を同様の手法で製造した。
MeCN(8mL)中の化合物3(550mg、1.657mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(393mg、0.547mmol)を添加した。反応混合物を40℃で一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣を(EtOAc/Et2O=1:5)から繰り返し結晶化させて、所望の化合物4を得、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート5(115mg、7.5%の収率)に変換した;1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 10.18 (s,1H),9.68 (m,1H),8.04 (m,1H),7.89 (m,1H),7.81 (s,1H),7.35 (m,1H),7.30 (m,1H),7.11−7.29 (m,9H),6.79 (s,1H),6.44 (m,1H),5.18(m,2H),4.99 (m,1H),4.41 (m,3H),4.20 (m,3H),3.99 (m,3H),3.40 (m,1H),3.30 (m,1H),3.20 (m,1H),2.95 (m,2H),2.92 (m,1H),2.79 (m,3H),2.75 (m,2H),2.21 (m,1H),2.09 (m,1H),1.83 (m,4H),1.62 (m,2H),1.49 (m,4H),1.38 (m,6H),1.24 (m,2H),0.88 (m,12H)。
MeCN(8mL)中の化合物3(500mg、1.44mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(360mg、0.5mmol)を添加した。反応混合物を40℃で一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣を(EtOAc/Et2O=1:5)から繰り返し結晶化させて、所望の化合物4を得、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート5に変換した(130mg、12%の収率);1H NMR (400MHz,CDCl3):δ 10.17 (s,1H),9.74 (m,1H),8.01 (m,1H),7.90 (m,1H),7.74 (m,1H),7.36−7.12 (m,11H),6.78 (m,1H),6.41 (m,1H),5.22 (m,1H),5.14 (m,2H),4.58−4.35 (m,3H),4.28−4.10 (m,3H),4.08−3.83 (m,3H),3.38 (m,1H),3.29 (m,1H),3.17 (m,1H),2.97 (m,2H),2.83 (s,3H),2.76 (m,2H),2.30−2.20 (m,2H),1.70−1.58 (m,2H),1.47 (m,6H),1.42 (s,10H),1.30−1.16 (m,3H),0.90−0.84 (m,12H)。
2−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(5.01g、36.84mmol)及びホルムアルデヒド(37%、7.01g、86.45mmol)の混合物に、濃HCl(30mL)を室温で添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱した。水(90mL)を添加し、得られた混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。組み合わせた有機相を濃縮し、残渣を水(150mL、40℃)で処理した。固体を濾別し、濾液をEtOAc(100mL×3)で抽出した。組み合わせた有機相を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、化合物1を得た(2.60g、43%の収率);1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 11.26 (s,1H),9.88 (s,1H),7.41 (s,2H),4.66 (s,2H),2.28 (s,3H)。
DCM(50mL)中の化合物1(2.60g、15.66mmol)の溶液に、イミダゾール(2.13g、31.33mmol)を0℃で添加した。DCM(5mL)中のTBSCl(3.54g、23.50mmol)の溶液を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=200:1)によって精製して、化合物2を得た(3.90g、88.9%の収率);1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 10.85 (br,s,1H),9.96 (s,1H),7.44 (d,J = 1.6 Hz,1H),7.33 (d,J = 1.2 Hz,1H),4.56 (s,2H),2.12 (s,3H),0.82 (s,9H),0.00 (s,6H)。
DCM(50mL)中の化合物2(1.70g、6.08mmol)の溶液に、TEA(1.23g、12.14mmol)及び塩化アセチル(715mg、9.11mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌した。混合物をDCM(50mL)で希釈し、次いで水(100mL)に注いだ。2つの相を分離し、有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して、粗化合物3を得(1.94g、定量的)、これを更に精製することなく次の工程で使用した;1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 9.90 (s,1H),7.52 (d,J = 1.6 Hz,1H),7.35 (d,J = 1.2 Hz,1H),4.63 (s,2H),2.30 (s,3H),2.11 (s,3H),0.83 (s,9H),0.00 (s,6H)。
MeCN(50mL)中のNaI(4.66g、31.06mmol)の溶液に、化合物3(2.01g、6.21mmol)及びSiCl4(1.06g、6.21mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をDCM(100mL)で処理した。得られた混合物を濾過し、濾液を飽和Na2S2O3(50mL×2)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=15:1)によって精製して、化合物4を得た(803mg、41%の収率);1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 10.00 (s,1H),7.70 (d,J = 2.4 Hz,1H),7.52 (d,J = 2.0 Hz,1H),4.44 (s,2H),2.42 (s,3H),2.22 (s,3H)。
MeCN(5mL)中の化合物4(803mg、1.57mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(340mg、0.47mmol)を添加した。反応混合物を40℃で一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣を(EtOAc/Et2O=1:5)から3回再結晶化して、所望のヨウ化物塩5を得、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート6に変換した(202mg、47%の収率);1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 10.05 (s,1H),9.55 (m,1H),7.86 (m,1H),7.74 (m,2H),7.13−7.29 (m,10H),6.85 (m,1H),6.51 (m,1H),5.23 (m,1H),5.05 (m,2H),4.45 (m,5H),4.22 (m,5H),4.00 (m,4H),3.30−3.52 (m,2H),3.17 (m,1H),2.98 (m,2H),2.83 (s,4H),2.76 (m,2H),2.46 (s,3H),2.29 (s,3H),2.08−2.25 (m,2H),1.48−1.69 (m,4H),1.45 (m,2H),1.38 (m,2H),1.25 (m,2H),0.88 (m,12H)。
MeCN(8mL)中の化合物3(500mg、1.44mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(360mg、0.5mmol)を添加した。反応混合物を40℃で一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣を(EtOAc/Et2O=1:5)から繰り返し結晶化させて、所望の化合物4を得、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート5に変換した(130mg、12%の収率);1H NMR (400MHz,CDCl3):δ 10.17 (s,1H),9.74 (m,1H),8.01 (m,1H),7.90 (m,1H),7.74 (m,1H),7.36−7.12 (m,11H),6.78 (m,1H),6.41 (m,1H),5.22 (m,1H),5.14 (m,2H),4.58−4.35 (m,3H),4.28−4.10 (m,3H),4.08−3.83 (m,3H),3.38 (m,1H),3.29 (m,1H),3.17 (m,1H),2.97 (m,2H),2.83 (s,3H),2.76 (m,2H),2.30−2.20 (m,2H),1.70−1.58 (m,2H),1.47 (m,6H),1.42 (s,10H),1.30−1.16 (m,3H),0.90−0.84 (m,12H)。
MeCN(8mL)中の化合物3(900mg、2.60mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(624mg、0.87mmol)を添加した。反応混合物を40℃で一晩撹拌した。過剰の溶媒を濃縮し、残渣を(EtOAc/Et2O=1:5)から繰り返し結晶化させて、所望の化合物4を得、これをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート5に変換した(222mg、9.0%の収率);1H NMR (400MHz,CDCl3):δ 10.05 (s,1H),9.66 (m,1H),7.82 (m,3H),7.12−7.30 (m,10H),6.84 (m,1H),6.47 (m,1H),5.19 (m,1H),5.01 (m,2H),4.47 (m,5H),4.20 (m,4H),3.98 (m,4H),3.40 (m,1H),3.28 (m,1H),3.17 (m,1H),2.98 (m,2H),2.83 (m,4H),2.73 (m,2H),2.25 (m,3H),2.10 (m,2H),1.61 (m,2H),1.47 (m,12H),1.26 (m,2H),0.87 (m,12H)。
DCM(10ml)中の(4−(ジメトキシメチル)フェニル)メタノール(200mg、1.1mmol)の溶液に、TEA(365.6mg、3.62mmol)及びMsCl(207.6mg、1.813mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3(10mL)に注いだ。2つの相を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物1を得(200mg、91%)、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
DMSO(5mL)中の化合物1(200mg、0.998mmol)の溶液に、NaH(37.4mg、1.1mmol)を室温で添加した。30分の反応後、DMSO(5mL)中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(137.7mg、0.998mmol)の溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(10mL)に注ぎ、得られた混合物をDCM(10mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物2(300mg、粗製)を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
DCM(10mL)中の化合物2(300mg、1mmol)の溶液に、TEA(202mg、2mmol)及びAcCl(102mg、1.3mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3(10mL)に注いだ。2つの相を分離し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物3(200mg、粗製)を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
DCM/MeOH(10mL/1mL)中の化合物3(200mg、0.58mmol)の溶液に、NaBH4(19.8mg、0.58mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでアセトン(5mL)でクエンチした。混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)に注ぎ、DCM(10mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物4(300mg、粗製)を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
DCM(50mL)中の化合物4(1.8g、5.2mmol)の溶液に、PBr3(1.41g、5.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液(60mL)でクエンチした。2つの層を分離し、水相をDCM(50mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=4:1)によって精製して、化合物5を得た(327mg、15%の収率);1H NMR (400MHz,DMSO):δ 10.01 (s,1H),7.96〜7.94 (m,2H),7.62〜7.60 (m,2H),7.31 (m,1H),7.13〜 7.07 (m,2H),5.26 (s,2H),4.68 (s,2H),2.27 (s,3H)。
MeCN(6mL)中の化合物5(320mg、0.884mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(254mg、0.354mmol)を添加した。反応混合物を45℃で48時間撹拌した。過剰の溶媒を蒸発させ、残渣をMeCN/Et2O(1/5、v/v)から繰り返し結晶化させて、所望の生成物6を得、次いでイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート化合物7に変換した(180mg、47%の収率)。
MeCN(2mL)中の化合物5(310.4mg、0.80mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(286mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物を45℃で48時間撹拌した。過剰の溶媒を蒸発させ、残渣をMeCN/Et2O(1/5、v/v)から繰り返し結晶化させて、所望の生成物6を得、次いでイオン交換樹脂での処理によって対応するメシレート化合物7に変換した(280mg、83%の収率)。
MeCN(3mL)中の化合物5(実施例31の化合物5のt−ブチルエステル類似体、230mg、0.51mmol)の溶液に、(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド(184mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物を45℃で48時間撹拌した。過剰の溶媒を蒸発させ、残渣をMeCN/Et2O(1/5、v/v)から繰り返し結晶化させて、所望の生成物6を得、次いでこれをイオン交換樹脂での処理によって対応するメシル酸塩化合物7に変換した(170mg、71%の収率);1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 9.99 (s,1H),9.59 (m,1H),7.87〜7.85 (m,2H),7.57〜7.55 (m,2H),7.32 (m,1H),7.26〜7.13 (m ,11H),7.03 (m,1H),6.89 (m,1H),6.44 (m,1H),5.18 (m,2H),5.05〜5.03 (m,1H),4.92〜4.88 (m,2H),4.46〜4.42 (m,4H),4.18〜4.03 (m,4H),3.94〜3.90 (m,3H),3.40〜3.32 (m,1H),3.27〜3.20 (m,1H),3.13 (m,1H),3.00〜2.98 (m,2H),3.82〜2.80 (m,3H),2.79 (m,1H),2.74〜2.72 (m,2H),2.19 (m,1H),2.10〜1.97 (m,4H),1.64〜1.55 (m,2H),1.48〜1.44 (m,5H),1.29 (m,6H),0.88〜0.81 (m,12H)。
所望の試験化合物の1ミリモル濃度(mM)ストックをDMSO中で調製した。試験化合物の25μMストックを、1mMストックから希釈することによってアセトニトリル:水中で調製した(すなわち、2.5μLの1mMストック溶液を97.5μLのアセトニトリル:水(50:50)に添加した)。凍結したヒト血漿(5人の男性からプールした、2KEDTA抗凝固剤)を室温で解凍し、1400xRCF4℃で15分間遠心分離した。透明な上清画分のおよそ90%を別のチューブに移し、アッセイに使用した。時間0分の試料について、血漿を80℃で熱不活性化した。72μLの熱不活性化血漿に、3μLの25μM作用ストックを添加し、50μLの試料を内部標準を含有する200μLのアセトニトリルで粉砕した。アッセイのために、1μMのインキュベーション試料を、20μLの25μMの作用ストックを480μLの血漿にスパイクすることによって調製した。試料を穏やかに振盪しながら37℃で振とう水浴中で0.5、1、2、4及び6時間インキュベートした。各時点で、内部標準を含有する200μLのアセトニトリルで50μLの試料を沈殿させ、4000xRFF、4℃で20分間遠心分離した。150μLの上清を150μLの水で希釈し、LC−MS/MSによって分析した。5μMの最高濃度のカルフィルゾミブを有する血漿を使用して8点検量線を生成し、続いて2.5倍希釈した。放出されたカルフィルゾミブの量を較正曲線に対して定量化し、μMで報告した。
PEGカルフィルゾミブ化合物を10%(w/v)のエタノールを含有する水溶液中の特定用量(用量体積5mL/kg)で静脈内(i.v.)ボーラスとしてマウス(Balb/c、メス、用量群当たりn=3)に投与した。示された時点で血液試料を収集し、血漿カルフィルゾミブ濃度をLC/MS−MSによって二重に測定した。対照比較プロファイルは、カルフィルゾミブ標準製剤、すなわち、投与(5mg/kg)のために10%(w/v)のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン及び10mmol/Lのクエン酸ナトリウム(pH3.5)の水溶液製剤であった。この標準カルフィルゾミブは、多発性骨髄腫の治療のために現在承認されているカルフィルゾミブの製剤を表す。実施例13、16及び18のマウスに投与された異なる用量は、存在する及び投薬されたカルフィルゾミブの量、及び標準カルフィルゾミブ製剤に提供されたカルフィルゾミブの量とおおよそ同じであると計算された量を反映している。
PEGカルフィルゾミブ化合物実施例1を10%(w/v)のエタノールを含有する水溶液中の特定用量(用量体積5mL/kg)で静脈内(i.v.)ボーラスとしてマウス(Balb/c、メス、用量群当たりn=3)に投与した。カルフィルゾミブ標準は、投与(5mg/kg)のために10%(w/v)のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン及び10mmol/Lのクエン酸ナトリウム(pH3.5)の水溶液中で製剤化された。i.v.薬物投与後の選択された時点で、組織試料(副腎、心臓、肝臓及び骨髄)を収集した。全血を心穿刺によってヘパリンナトリウムを含有するチューブに収集した。
組織(副腎、心臓、及び肝臓)を、投薬後に指定されたグラフィック時点で収集した。組織を摘出し、PBSを含有する15mlのチューブ内に4℃で入れた。ホモジナイズされた組織については、試料をはさみで刻み、約0.1〜0.2mgの部分を2mLのマイクロ遠心分離チューブに入れた。組織部分を凍結し、−80℃で保存した。
全ての試料を氷上で解凍した。溶解緩衝液(全血)中の全ての単細胞ペレットを簡潔にボルテックスし、次いでマイクロ遠心分離機で14,000rpmで4℃で15分間回転させた。上清を10%グリセロールの最終濃度のための試料プレートにおいて25μLの50%グリセロールに対して100μLの比で移した。次いでこれらの試料はアッセイの準備ができていたか、またはそれらは−80℃で凍結され得る。およそ2倍量の溶解緩衝液及びステンレス鋼ビーズを、解凍した組織部分(副腎、心臓、及び肝臓)に添加した。試料を各サイドで20mHzで60秒間ホモジナイズし、次いでマイクロ遠心分離機で14,000rpmで4℃で15分間回転させた。上清を10%グリセロールの最終濃度のための試料プレートにおいて25μLの50%グリセロールに対して100μLの比で移した。高い脂肪含有量を有する組織(すなわち、副腎)について頂部脂質層を避けるように注意した。次いでこれらの試料はアッセイの準備ができていたか、またはそれらは−80℃で凍結され得る。この溶解物/10%グリセロール段階で凍結した試料をアッセイ前に氷上で解凍すべきである。各試料についてのタンパク質濃度をブラッドフォードアッセイによって測定した。蛍光ペプチドSuc−Leu−Leu−Val−Tyr−AMC(BostonBiochem)からの遊離AMCの放出をモニターすることによってプロテアソームキモトリプシン様(CT−L)活性を定量した。
手順:メスのBeige重症複合免疫不全(SCID)マウス(60+予備)をHarlan Laboratories(Livermore,CA)から6〜7週齢のマウスとして購入した。到着後、動物を電子天秤(Ohaus SCOUT(登録商標)PRO,Parsippany,NJ)を使用して秤量し、動物が良好な状態にあることを保証するために臨床検査を行い、(投薬前に)ケージ当たり5匹飼育した。動物を、時間当たり少なくとも10回の室内空気変化を提供するMicro−VENT全換気齧歯動物飼育システム(Allentown Caging Equipment Co.,Allentown,NJ)におけるHEPA濾過環境で維持した。動物室の制御は、20℃±1℃及び50%±20%の温度及び相対湿度をそれぞれ維持するように設定した。飼育室は12:12の明暗サイクルにあった。ケージを加熱滅菌し、SaniChip照射済寝具7990.BG(Harlan Teklad;Hayward,CA)上に動物を寝かせた。水を加熱滅菌し、水ボトルを介して各ケージに自由に供給した。照射済2018Teklad Globalの16%タンパク質齧歯動物飼料((Harlan Teklad)を各ケージに自由に供給した。
手順:メスのBeige重症複合免疫不全(SCID)マウス(60+予備)をHarlan Laboratories(Livermore,CA)から6〜7週齢のマウスとして購入した。到着後、動物を電子天秤(Ohaus SCOUT(登録商標)PRO,Parsippany,NJ)を使用して秤量し、動物が良好な状態にあることを保証するために臨床検査を行い、(投薬前に)ケージ当たり5匹飼育した。動物を、時間当たり少なくとも10回の室内空気変化を提供するMicro−VENT全換気齧歯動物飼育システム(Allentown Caging Equipment Co.,Allentown,NJ)におけるHEPA濾過環境で維持した。動物室の制御は、20℃±1℃及び50%±20%の温度及び相対湿度をそれぞれ維持するように設定した。飼育室は12:12の明暗サイクルにあった。ケージを加熱滅菌し、SaniChip照射済寝具7990.BG(Harlan Teklad;Hayward,CA)上に動物を寝かせた。水を加熱滅菌し、水ボトルを介して各ケージに自由に供給した。照射済2018Teklad Globalの16%タンパク質齧歯動物飼料((Harlan Teklad)を各ケージに自由に供給した。
細胞株:MOLT−4ヒト急性リンパ性白血病Tリンパ芽球を増殖培地(10%FBS及び1×L−グルタミンを補充したRPMI−1640基礎培地)中で少なくとも6回継代培養した。懸濁細胞を1〜2e6細胞/mL(50μL、約60,000細胞/ウェル)の率で96ウェルプレートに二重に入れた。
PEGカルフィルゾミブ化合物実施例35及び36を、10mmol/Lの酢酸ナトリウム(pH5.0)及び9%の投与用スクロース(20mg/kg)を含有する水溶液中の特定用量(用量体積5mL/kg)で皮下ボーラスとしてマウス(Balb/c、メス、用量群当たりn=3)に投与した。薬物投与後の選択された時点で、ヘパリンを含有するチューブを使用して血液試料を収集した。試料を直ちに氷上に置き、室温(RT)でマイクロ遠心分離機で最高速度で2分間回転させる。細胞ペレットを湿った氷上で保存する。全血細胞ペレットを1mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に再懸濁し、4℃で最高速度で遠心分離する。上清を除去し、ペレットをPBSで2回目の洗浄をする。試料を2倍量の溶解緩衝液(20mMトリス、pH8.0、5mMのEDTA)に再懸濁し、次いで凍結し、分析まで−80℃で保存する。
プロテアソーム阻害の生物学的効果は有用であり、望ましい。プロテアソーム阻害は、増殖性疾患、神経毒性/変性疾患、アルツハイマー病、虚血状態、炎症、自己免疫疾患、HIV、がん、臓器移植片拒絶反応、敗血ショック、抗原提示阻害、ウイルス遺伝子発現の低下、寄生虫感染、アシドーシスに関連した状態、黄斑変性、肺疾患、筋肉消耗疾患、線維性疾患、骨及び毛髪成長疾患を含むがこれらに限定されない、数多くの疾患の予防及び/または治療として提案されている。そのため、本発明のPEGカルフィルゾミブ化合物を治療的に有効な投薬量で含む薬学的製剤は、患者に薬物を投与し、これらの状態を治療する手段を提供する。
本発明は更に、がん患者のための治療を施すための薬学的組成物を提供する。組成物は、本明細書に記載されるように、1種の、いくつかの実施形態では、1種を超える、式IまたはII、及びその副次的な式のPEGカルフィルゾミブ化合物を含む。本発明が提供する薬学的組成物の1つのタイプは、非経口投与される薬学的組成物である。注入、注射または皮下投与に好適な非経口投与可能な組成物には、滅菌水溶液(水溶性の場合)もしくは分散液及び/または注入または注射のいずれかのための滅菌溶液もしくは分散液の用時調製のための滅菌粉末が含まれる。注入等による静脈内投与の場合、好適な担体には、注射用滅菌水、クエン酸緩衝液等の滅菌緩衝液、静菌水、及びCremophor EL(商標)(BASF、Parsippany、NJ)が含まれる。全ての場合において、特にヒトの使用、治療及び摂取のための組成物は、無菌でなければならず、シリンジまたは注入バッグに添加するかまたは引き出すことが容易である程度に流動的であるべきである。組成物は、製造及び保存の条件下で安定であるべきであり、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)を含有する溶媒または分散媒、及びその好適な混合物であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散の場合には必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成され得る。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、多価アルコール(マンニトール、ソルビトール等)、及び塩化ナトリウムを組成物に含めることが好ましい。注射用組成物の持続的な吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンをその組成物に含めることによってほぼもたらされ得る。
本明細書に記載のように調製された組成物は、当該技術分野でよく知られているように、治療される障害ならびに患者の年齢、状態、及び体重に応じて、様々な形態で投与され得る。例えば、組成物は、経口投与される場合、それらは錠剤、カプセル、顆粒、粉末、またはシロップ剤として製剤化することができる。または非経口投与については、注射(静脈内、筋肉内、または皮下)、点滴注入製剤、または坐薬として製剤化することができる。眼粘膜経路による適用のために、点眼薬または眼軟膏として製剤化することができる。これらの製剤は、本明細書に記載される方法と共に、従来の手段によって調製することができ、所望の場合、活性成分は、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯味剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤、またはコーティング剤等の任意の従来の添加剤または賦形剤と混合することができる。投薬量は、患者の症状、年齢及び体重、治療または予防対象の障害の性質及び重症度、薬剤の投与経路及び剤形に応じて変化するが、一般的には、成人ヒト患者については0.01〜2000mgの化合物の一日用量が推奨され、単回用量または分割用量で投与されてもよい。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせられ得る活性成分の量は、概して治療的効果を生成する化合物の量であろう。本発明の化合物の投薬量に関する更なる情報は、本明細書において以下に提供される。一般に、非経口使用(例えば、静脈内、皮下注射)を意図する組成物は可溶化剤を含む。可溶化剤は置換シクロデキストリンであり得る。
R2は、C1−6アルキル、−OCH3またはハロゲンであり;
R3は、HまたはCH3であり;
X−は、塩化物アニオン及びアルキル−スルホン酸アニオンから選択される対アニオンであり;
nは、4であり;
PEGは、3000、5000または20000ダルトンの分子量のポリエチレングリコールポリマー部分である)である、実施形態71〜98の各1つの方法を提供する。
本発明のPEG−カルフィルゾミブ化合物は、唯一の活性医薬剤として投薬または投与され得る一方で、第2の抗がん剤等の1種以上の薬剤と組み合わせても使用され得る。組み合わせとして投与される場合、PEGカルフィルゾミブ活性成分及び他の薬剤は、同時にまたは異なる時間に連続して投与される別個の組成物として製剤化され得るか、または両方の活性剤が単一の組成物として与えられ得る。
Claims (27)
- 式Iの構造を有するペグ化されたカルフィルゾミブ化合物
R1は、C1−10アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;
各R2は、独立して、C1−6アルキル、−OCH3またはハロゲンであり;
oは、0、1、2または3から選択される整数であり;
リンカーは、
nは、1、2、3または4から選択される整数であり;
pは、0、1、2、3または4から選択される整数であり;
qは、1、2、3、4、5、6、7、8または9から選択される整数であり;
rは、0、1、2、3、4または5から選択される整数である)の構造を有する部分であり;
PEGは、約500〜約20,000の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールポリマー部分である)。 - R1が、C1−10アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 各oが、0または1であり、R2が、CH3またはハロゲンである、請求項1及び2のいずれか1項に記載の化合物。
- 各oが、0または1であり、R2が、CH3またはFである、請求項1、2及び3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 式IIの構造
R1は、C1−10アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり;
R2は、C1−6アルキル、−OCH3またはハロゲンであり;
リンカーは、
nは、1、2、3または4から選択される整数であり;
pは、0、1、2、3または4から選択される整数であり;
qは、1、2、3、4、5、6、7、8または9から選択される整数であり;
rは、0、1、2、3、4または5から選択される整数である)の構造を有する部分であり;
Xは、塩化物、重硫酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、アルキル−スルホン酸塩またはアリール−スルホン酸塩から選択される対イオン塩であり;
PEGは、約2000〜約20,000の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールポリマー部分である)を有する、請求項1に記載のペグ化されたカルフィルゾミブ化合物。 - R1が、C1−10アルキルである、請求項9に記載の化合物。
- R2が、H、CH3またはハロゲンである、請求項9及び10のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、H、CH3またはFである、請求項9、10及び11のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルである、請求項9〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記PEGが、約2K〜約20Kの範囲の重量を有する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記PEGが、2K、3K、5Kまたは20Kの重量を有する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 塩化物アニオン、重硫酸アニオン、硫酸アニオン、硝酸アニオン、リン酸アニオン、アルキル−スルホン酸アニオンまたはアリール−スルホン酸アニオンから選択される対アニオンを含む薬学的に許容される塩である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記対アニオンが、塩化物アニオンまたはアルキル−スルホン酸アニオンである、請求項20に記載の化合物。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む薬学的組成物。
- 経口でまたは注入もしくは注射によって投与される、請求項22に記載の薬学的組成物。
- 多発性骨髄腫を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物または請求項22〜23のいずれか1項に記載の組成物の治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
- 前記多発性骨髄腫が、再発性、難治性または再発難治性多発性骨髄腫である、請求項24に記載の方法。
- 前記多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、請求項24に記載の方法。
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CN115873231A (zh) * | 2022-12-17 | 2023-03-31 | 华南理工大学 | 一种聚乙二醇修饰的氨基糖苷类分子及其制备方法和应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015524394A (ja) * | 2012-07-09 | 2015-08-24 | オニキス セラピューティクス, インク.Onyx Therapeutics, Inc. | ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
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WO2009152160A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Gilead Sciences, Inc. | Inhaled carbaprostacyclin and prostacyclin prodrugs for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
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