KR101781789B1 - C형 간염 바이러스 억제제로 사용되는 다환 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

C형 간염 바이러스 억제제로 사용되는 다환 헤테로사이클릭 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일련 유효적으로 C형 간염 바이러스（HCV）을 억제하는 신형다환헤테로환화합물의 구조,제조방법과 응용을 공개하였다. 본 발명은 다환헤테로C형 간염 바이러스（HCV）억제 화합물 및 조합과 치요방안으로 HCV감염을 치료하는 방법이다.

Description

C형 간염 바이러스 억제제로 사용되는 다환 헤테로사이클릭 화합물{POLYHETEROCYCLIC COMPOUNDS HIGHLY POTENT AS HCV INHIBITORS}
본 발명은 특히 트리-헤테로환 기능 그룹을 갖는 거대환상 및 직렬구조의 신형 다환헤테로환화합물에 관한 것으로, 이는 고효능으로 C형 간염 바이러스（HCV）NS3 프로테아제를 억제한다. 본원 발명은 또한 이의 제조 및 HCV 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스(HCV)은 대다수 비-A형, 비-B형 간염의 주요한 병원체로서, 일종 플라비비리대 (Flaviviridae) RNA 바이러스로서 이에는 뉴클레오캡시드 단백질(C)와 포막단백（E1와E2）및 비구조단백질（NS1， NS2， NS3， NS4a，NS5a와NS5b)이 포함된다. NS3단백분해효소는 세린프로테아제가 구비되어 바이러스 복제와 감염 체제의 필요한 요소라고 인정되고 있다. NS3 프로테아제의 필요성은 변이황열병 바이러스 NS3 프로테아제로 바이러스 감염이 감소됨을 추정할수 있다. [참고 Chamber et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 8898-8902（1990）]
현재, C형 간염 바이러스 감염으로 만성 간질환을 초래하고 있는바, 예를 들면 간경화와 간암은 이미 인류의 건강을 위협하는 주요한 원인중의 하나로 되고 있다. 추정에 따르면 C형 간염 바이러스가 세계인구의 2~15% 사람들을 감염하고 있지만, 유효적인 백신 또는 치료할 약물이 없는 상황이다. [참고 WO 89/04669; Lavanchy, J. Viral Hepatitis, 6, 35-47(1999); Alter, J. Hepatology, 3l (Suppl. 1), 88-91(1999); 와 Alberti et al, J. Hepatology, 3l (Suppl. 1), 17-24(1999)].
침팬지의 모형중 이미 증명된 HCV의 NS3 프로테아제의 돌연변이는 HCV 감염을 완전히 억제할 수 있다[reference: Rice et al, J. Virol. 74 (4) 2046-51 (2000)]. 이외, HCV NS3세린 프로테아제는 NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a, NS5a/NS5b 등 연결처의 가단백분해에 도움이 됨을 발견하여, 바이러스 복제 과정중 4개 단백질의 생성을 책임지고 있다(참고 US 2003/0207861). 때문에 HCV NS3 세린프로테아제 효소는 C형 간염 바이러스 감염 억제제로 발전되어 아주 큰 흡인력을 가지고 있다.
현재, 전세계 의약과 연구개발기구는 이미 다종류 유효한 NS3 HCV 프로테아제 억제제를 보도하고 있는데, 예를 들면 WO2010033466, WO2010075127, US20100003214, US20100022578, US20100029715, US20100041889, WO2009134624, WO2009010804, US20090269305, WO2008057209, WO2008057208, WO2007015787, WO2005037214, WO200218369, WO200009558, WO200009543, WO199964442, WO199907733, WO199907734, WO199950230, WO199846630, WO199817679, US5,990,276, Dunsdon et al, Biorg. Med. Chem. Lett. 10, 1571-1579 (2000); Llinas-Brunet et al, Biorg. Med. Chem. Lett. 10, 2267-2270 (2000); and S. LaPlante et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 10, 2271-2274 (2000)을 들 수 있다.
근래, C형 간염 바이러스 감염에 관한 면역 또는 완화방법 부족으로, C형 간염 바이러스로 초래된 간염이 기타 형식의 간염보다 치료하기가 더욱 힘들어지고 있다. 기존 유일하게 사용가능한 HCV 요법은 인터페론(interferon)이다, 인터페론- alpha (interferon-alpha)/리바비린(ribavirin) 조합과 폴리에틸렌글리콜인터페론- alpha(pegylated interferon-alpha). 단, 이런（인터페론（interferon）-alpha，또는 인터페론 -alpha (interferon-alpha) / 리바비린（ribavirin）조합）의 지속적인 유효응답율이 50%에 달하지 못하고, 환자들은 이런 치료제의 커다란 부작용을 겪게 된다.[참고: Walker, DDT, 4, 518-529 (1999); Weiland, FEMS Microbial. Rev., 14, 279-288 (1994); and WO 02/18369]. HCV 감염을 제어하는 유의적 중요성을 기반으로 본 발명의 목적은 유효성과 관용성(tolerated)을 구비한 HCV NS3 프로테아제 복제를 억제하는 치료약물을 개발하는 것이다.
발명의 내용
본 발명은 2가지 계열의 신규한 다환헤테로사이클릭 화합물, 예를 들면 삼환 또는 다환헤테로사이클릭 기능그룹을 함유하는, 거대환 구조의 Ia-Ib 및 직렬 구조의 IIa-IIb 화합물에 관한 것으로, 이들은 C형 간염 바이러스(HCV)의 NS3 프로테아제 복제를 억제하는데 있어 고도로 강력하고 효과적인 것으로 평가되었다. 본 발명은 추가로 하나이상의 새로이 개발된 화합물(순수한 형태 또는 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 혼합물)과, 임의로 HCV 치료를 위한 치료 약물로 개발된 기타 제제(들)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 신규한 Ia 또는 Ib의 다환헤테로사이클릭 화합물을 제공한다:
Figure 112012068255205-pct00001
이중,
m = 0,1 또는 2；n = 0,1 또는 2；
p = 0,1 또는 2；q = 0,1 또는 2；r = 0,1,2 또는 3；
"
Figure 112017026328711-pct00002
"은 단일결합 또는 이중결합；
"
Figure 112017026328711-pct00003
"이 단일결합시，D,E,E1와 G 각각 독립적으로 산소,유황,아미노기,또는 -C(Ra)(Rb)-그룹；R10 은 수소, 산소, 할로겐, 니트릴기, 트리플루오르메틸기, C1-C20알킬기,C1-C20알콕시기, C1-C20알킬티오기, C1-C20알콕시카르보닐기, C1-C20아미노카르보닐기, C1-C20카르보닐아미노기, C6-C20아릴기, C6-C20아릴옥시기, C6-C20아릴옥시카르보닐기 또는 C2-C20헤테로사이클기임
"
Figure 112017026328711-pct00004
" 이중결합시，D,E,E1와G는 각자가 독립적인 질소 또는 -C(Rc)-그룹；R10 는 산소 또는 유황.
Ra, Rb 와 Rc 각자가 독립적인 수소, 할로겐, 니트릴기, 니트록실기, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C6-C20아릴기, C1-C20알콕시기, C1-C20알킬티오기 ,C1-C20알콕시카르보닐기, C6-C20아릴옥시기, C6-C20아릴옥시카르보닐기, C2-C20헤테로사이클릭알콕시카르보닐기, C2-C20헤테로사이클릭아릴기, C1-C20알킬아미노기, C2-C20헤테로사이클릭아미노기, C6-C20아릴아미노기, C1-C20아미노카르보닐기, C1-C20아미도기, C1-C20아미도카르보닐기, C1-C20카르보닐기아미노기, C1-C20알킬설폰아미도기, C2-C20헤테로사이클릭설폰아미도기, C6-C20아릴설폰아미도기, 또는 C1-C20아미노설폰아미도기.
r = 0인 경우, E는 존재하지 않음，D와E는1직접연결；
L가 산소, 유황, 술폭시(-SO-), 술폰(-SO2-), 카르보닐기, 메틸렌(-CRbRc-), C1-C20알켄닐기,C1-C20알콕시기,C2-C20헤테로사이클기,C2-C20헤테로사이클릭알콕시기,C1-C20아미노기,C1-C20아미노카르보닐기,C1-C20알콕시기카르보닐기,C6-C20아릴기,C6-C20아릴옥시기,또는C6-C20아릴옥시카르보닐기；
T는 질소(N),산소(O)또는 CH；
U는 탄소(C),유황(S),술폭시(-SO-),인(P)또는 포스페이트；
W는 산소 또는 유황；
X는 산소,유황,질소 또는 -NRa-；이중，Ra의 정의는 상기서술한 D,E,E1와G중의 Ra와 동일;
Y는질소(N)또는 CH；
Z는 히드록시기, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C1-C20알콕시기, C3-C20사이클로알콕시기, C1-C20알킬아미노기, C3-C20사이클로알킬기아미노기, C2-C20헤테로사이클릭아미노기, C6-C20아릴기, C6-C20아릴아미노기, C4-C20헤테로아릴아미노기,C1-C20알킬설폰아미도기,C3-C20사이클로알킬설폰아미도기,C6-C20아릴설폰아미도기,C1-C20알콕시설폰아미도기,C3-C20사이클로알콕시기설폰아미도기,C1-C20알킬아미노설폰아미도기,C3-C20사이클로알킬아미노설폰아미도기,C6-C20아릴아미노설폰아미도기,C1-C20우레아미도기,C1-C20티오우레이도기,C1-C20포스페이트,또는 C1-C20보레이트；
R1와R2각자가 독립적인 수소(H), 히드록시기(OH), 아미노기, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C1-C20알콕시기, C3-C20사이클로알콕시기, C1-C20알콕시카르보닐기, C1-C20알킬아미노기, C3-C20사이클로알킬아미노, C2-C20헤테로사이클릭아미노기, C6-C20아릴아미노기, C1-C20알콕시카르보닐아미노기, C6-C20아릴옥시카르보닐아미노기,C1-C20알킬설폰아미도기,C3-C20사이클로알킬설폰아미도기,C2-C20헤테로사이클릭설폰아미도기,C6-C20아릴설폰아미도기,또는 C1-C20아미노설폰아미도기；
R3,R4,R5,와R6각자가 독립적인 수소, 할로겐, 히드록시기, 니트릴기, 니트록실기, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C1-C20알콕시기, C1-C20알킬아미노, C2-C20헤테로사이클릭아미노기, C6-C20아릴기, C6-C20아릴아미노기, C1-C20알킬설폰아미도기, C2-C20헤테로사이클릭설폰아미도기,C6-C20아릴설폰아미도기；및
R7,R8 와 R9 각자가 독립적인 수소, 니트릴기, 니트록실기, 트리플루오르메틸알킬기, C1-C20알킬기, C1-C20알콕시기, C1-C20알킬티오기, C1-C20알콕시카르보닐기, C1-C20아미노카르보닐기, C1-C20카르보닐아미노기, C6-C20아릴기,C6-C20아릴옥시기, C6-C20아릴옥시카르보닐기 또는 C2-C20헤테로사이클기.
본 발명의 바람직한 양태의 화학식 Ia-Ib중:
m = 0,1 또는 2；n = 0,1 또는 2；
p = 0,1 또는 2；q = 0,1 또는 2；r = 0,1,2 또는 3；
"
Figure 112017026328711-pct00005
"는 단일결합 또는 이중결합；
"
Figure 112017026328711-pct00006
"는 단일결합시，D,E,E1와G각자가 독립적인 산소,유황,아미노기,또는 -C(Ra)(Rb)-그룹；R10는 수소,산소,할로겐,니트릴기,트리플루오르메틸기,C1-C15알킬기,C1-C15알콕시기,C1-C15알킬티오기,C1-C15알콕시카르보닐기,C1-C15아미노카르보닐기,C1-C15카르보닐아미노기,C6-C15아릴기,C6-C15아릴옥시기,C6-C15아릴옥시카르보닐기 또는 C2-C15헤테로사이클기.
"
Figure 112017026328711-pct00007
"는 이중결합시，D,E,E1와G각자가 독립적인 질소또는 -C(Rc)-그룹；R10 는 산소또는 유황.
Ra, Rb와Rc 각자가 독립적인 수소, 할로겐, 니트릴기, 니트록실기, C1-C15알킬기, C3-C15사이클로알킬기, C6-C15아릴기, C1-C15알콕시기, C1-C15알킬티오기, C1-C15알콕시카르보닐기, C6-C15아릴옥시기,C6-C15아릴옥시카르보닐기,C2-C15헤테로사이클릭알콕시카르보닐기,C2-C15헤테로사이클릭아릴기,C1-C15알킬아미노,C2-C15헤테로사이클릭아미노기,C6-C15아릴아미노기,C1-C15아미노카르보닐기,C1-C15아미도기,C1-C15아미도카르보닐기,C1-C15카르보닐기아미노기,C1-C15알킬설폰아미도기,C2-C15헤테로사이클릭설폰아미도기,C6-C15아릴설폰아미도기,또는 C1-C15아미노설폰아미도기.
r = 0인 경우, E는 존재하지 않음，D와E1직접연결；
L는산소,유황,술폭시(-SO-),술폰(-SO2-),카르보닐기,메틸렌(-CRbRc-),C1-C15알켄닐기,C1-C15알콕시기,C2-C15헤테로사이클기,C2-C15헤테로사이클릭알콕시기,C1-C15아미노기,C1-C15아미노카르보닐기,C1-C15알콕시카르보닐기,C6-C15아릴기,C6-C15아릴옥시기,또는 C6-C15아릴옥시카르보닐기；
T는 질소(N),산소(O)또는 CH；
U는 탄소(C),유황(S), 술폭시(-SO-),인(P)또는 포스페이트；
W는 산소 또는 유황；
X는 산소,유황, 질소 또는 -NRa-；이중，Ra의 정의는 상기서술한 D,E,E1와G중의 Ra와 동일;
Y는질소(N)또는 CH；
Z는히드록시기,C1-C15알킬기,C3-C15사이클로알킬기,C1-C15알콕시기,C3-C15사이클로알콕시기,C1-C15알킬아미노기,C3-C15사이클로알킬아미노기,C2-C15헤테로사이클릭아미노기,C6-C15아릴기,C6-C15아릴아미노기,C4-C15헤테로아릴아미노기,C1-C15알킬설폰아미도기,C3-C15사이클로알킬설폰아미도기,C6-C15아릴설폰아미도기,C1-C15알콕시설폰아미도기,C3-C15사이클로알콕시설폰아미도기,C1-C15알킬아민설폰아미도기,C3-C15사이클로알킬아민설폰아미도기,C6-C15아릴아미노설폰아미도기,C1-C15우레이도기,C1-C15티오우레이도기,C1-C15포스페이트,또는 C1-C15보레이트；
R1와R2각자가 독립적인 수소(H), 히드록시기(OH), 아미노기(-NH2), C1-C15알킬기, C3-C15사이클로알킬기,C1-C15알콕시기,C3-C15사이클로알콕시기,C1-C15알콕시카르보닐기,C1-C15알킬아미노,C3-C15사이클로알킬아미노,C2-C15헤테로사이클릭아미노기,C6-C15아릴아미노기,C1-C15알콕시카르보닐아미노기,C6-C15아릴옥시카르보닐아미노기,C1-C15알킬설폰아미도기,C3-C15사이클로알킬설폰아미도기,C2-C15헤테로사이클릭설폰아미도기,C6-C15아릴설폰아미도기,또는 C1-C15아미노설폰아미도기；
R3,R4,R5,와R6각자가 독립적인 수소, 할로겐, 히드록시기, 니트릴기, 니트록실기, C1-C15알킬기, C3-C15사이클로알킬기, C1-C15알콕시기, C1-C15알킬아미노, C2-C15헤테로사이클릭아미노기, C6-C15아릴기, C6-C15아릴아미노기,C1-C15알킬설폰아미도기,C2-C15헤테로사이클릭설폰아미도기,C6-C15아릴설폰아미도기；및
R7,R8와R9각자가 독립적인 수소, 니트릴기, 니트록실기, 트리플루오르메틸알킬기, C1-C15알킬기,C1-C15알콕시기,C1-C15알킬티오기,C1-C15알콕시카르보닐기,C1-C15아미노카르보닐기, C1-C15카르보닐아미노기, C6-C15아릴기, C6-C15아릴옥시기,C6-C15아릴옥시카르보닐기 또는 C2-C15헤테로사이클기.
본 발명중, 더욱 바람직한 화학식 Ia-Ib중:
m = 0,1 또는 2；n = 0,1 또는 2；
p = 0,1 또는 2；q = 0,1 또는 2；r = 0,1,2 또는 3；
"
Figure 112017026328711-pct00008
"는 단일결합 또는 이중결합；
"
Figure 112017026328711-pct00009
"는 단일결합시，D,E,E1와G각자가 독립적인 산소,유황,아미노기,또는 -C(Ra)(Rb)-그룹；R10는 수소,산소,할로겐,니트릴기,트리플루오르메틸기,C1-C8알킬기,C1-C8알콕시기,C1-C8알킬티오기,C1-C8알콕시카르보닐기,C1-C8아미노카르보닐기,C1-C8카르보닐아미노기,C6-C12아릴기,C6-C12아릴옥시기,C6-C12아릴옥시카르보닐기 또는 C2-C12헤테로사이클기.
"
Figure 112017026328711-pct00010
"는 이중결합시，D,E,E1와G각자가 독립적인 질소 또는 -C(Rc)-그룹；R10 는산소 또는 유황.
Ra, Rb와 Rc각자가 독립적인 수소, 할로겐, 니트릴기, 니트록실기, C1-C8알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C6-C12아릴기, C1-C8알콕시기, C1-C8알킬티오기, C1-C8알콕시카르보닐기, C6-C12아릴옥시기, C6-C12아릴옥시카르보닐기, C2-C8헤테로사이클릭알콕시카르보닐기, C2-C12헤테로사이클릭아릴기,C1-C8알킬아미노기,C2-C8헤테로사이클릭아미노기,C6-C12아릴아미노기,C1-C8아미노카르보닐기,C1-C8아미도기,C1-C8아미도카르보닐기,C1-C8카르보닐아미노기,C1-C8알킬설폰아미도기, C2-C8헤테로사이클릭설폰아미도기, C6-C12아릴설폰아미도기,또는 C1-C8아미노설폰아미도기.
r = 0인 경우, E존재하지 않음，D와E1직접연결；
L는산소,유황,술폭시(-SO-),술폰(-SO2-),카르보닐기,메틸렌(-CRbRc-),C1-C8알켄닐기,C1-C8알콕시기,C2-C8헤테로사이클기,C2-C8헤테로사이클릭알콕시기,C1-C8아미노기,C1-C8아미노카르보닐기,C1-C8알콕시카르보닐기,C6-C12아릴기,C6-C12아릴옥시기,또는 C6-C12아릴옥시카르보닐기；
T는질소(N),산소(O)또는 CH；
U는탄소(C),유황(S),술폭시(-SO-),인(P)또는 포스페이트；
W는 산소 또는 유황；
X는 산소,유황,질소 또는 -NRa-；이중，Ra의 정의는 상기서술한 D,E,E1와G중의 Ra동일；
Y는질소(N)또는 CH；
Z는히드록시기,C1-C8알킬기,C3-C8사이클로알킬기,C1-C8알콕시기,C3-C8사이클로알콕시기,C1-C8알킬아미노기,C3-C8사이클로알킬아미노기,C2-C8헤테로사이클릭아미노기,C6-C12아릴기,C6-C12아릴아미노기,C4-C12헤테로아릴아미노기,C1-C8알킬설폰아미도기,C3-C8사이클로알킬설폰아미도기,C6-C12아릴설폰아미도기,C1-C8알콕시설폰아미도기,C3-C8사이클로알콕시설폰아미도기,C1-C8알킬아민설폰아미도기,C3-C8사이클로알킬아미노설폰아미도기,C6-C12아릴아미노설폰아미도기,C1-C8우레아미도기,C1-C8티오우레이도기,C1-C8포스페이트,또는 C1-C8보레이트；
R1와R2각자가 독립적인 수소(H), 히드록시기(OH), 아미노기(-NH2), C1-C8알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C1-C8알콕시기, C3-C8사이클로알콕시기, C1-C8알콕시카르보닐기, C1-C8알킬아미노기, C3-C8사이클로알킬아미노기,C2-C8헤테로사이클릭아미노기,C6-C12아릴아미노기,C1-C8알콕시카르보닐아미노기,C6-C12아릴옥시카르보닐아미노기,C1-C8알킬설폰아미도기,C3-C8사이클로알킬설폰아미도기,C2-C8헤테로사이클릭설폰아미도기,C6-C12아릴설폰아미도기,또는 C1-C8아미노설폰아미도기；
R3,R4,R5,와R6각자가 독립적인 수소, 할로겐, 히드록시기, 니트릴기, 니트록실기, C1-C8알킬기,C3-C8사이클로알킬기,C1-C8알콕시기,C1-C8알킬아미노기,C2-C8헤테로사이클릭아미노기,C6-C12아릴기,C6-C12아릴아미노기,C1-C8알킬설폰아미도기,C2-C8헤테로사이클릭설폰아미도기,C6-C12아릴설폰아미도기；및
R7,R8 와 R9 각자가 독립적인 수소, 니트릴기, 니트록실기, 트리플루오르메틸알킬기, C1-C8알킬기,C1-C8알콕시기,C1-C8알킬티오기,C1-C8알콕시카르보닐기,C1-C8아미노카르보닐기,C1-C8카르보닐아미노기,C6-C12아릴기,C6-C12아릴옥시기,C6-C12아릴옥시카르보닐기 또는 C2-C8헤테로사이클기.
본 발명중, 더욱 바람직한 화학식 Ia-Ib중:
m = 1 또는 2；n =1 또는 2；
p = 1；q = 1；r = 0,1 또는 2；
"
Figure 112017026328711-pct00011
"는 단일결합 또는 이중결합；
"
Figure 112017026328711-pct00012
"거대환 내부 연결시 클로프로필메틸아실기는 이중결합；
"
Figure 112012068255205-pct00013
" R10 는 단일결합연결，R10 는수소；
"
Figure 112012068255205-pct00014
"는D,E,E1와G로 트리환과 기타 환기내부는 단일결합；D와G 각자가 독립적인 산소；E와E1각자가 독립적인-CH2-.
r = 0인 경우, E존재하지 않음，D와E1직접연결；
L는-CH2-；
T는질소(N)또는 CH；
U는탄소(C)；
W와X는 각각 산소；
Y는질소(N)또는 CH；
Z는히드록시기,C1-C6알콕시기,C1-C6알킬설폰아미도기,C3-C6사이클로알킬설폰아미도기,C6-C10아릴설폰아미도기；
R1는수소(H), C6-C10아릴아미노기, C1-C6알콕시카르보닐아미노기, C2-C6헤테로사이클릭아미노기, C1-C6알킬설폰아미도기,또는 C6-C10아릴설폰아미도기；및
R2,R3,R4,R5,와R6각자가 독립적인수소；
R7,R8와R9각자가 독립적인수소.
본 발명에서 두번째 방면의 제공 IIa또는 IIb의 신형 다환헤테로환화합물:
Figure 112012068255205-pct00015
또는 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 에스테르화 또는 아미드화의 프로드러그, 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 혼합물;
이중：
p = 0,1 또는 2；q = 0,1 또는 2；r = 0,1,2 또는 3；
"
Figure 112017026328711-pct00016
"는 단일결합 또는 이중결합；
"
Figure 112017026328711-pct00017
"는 단일결합시，D,E,E1와G각자가 독립적인산소,유황,아미노기,또는 -C(Ra)(Rb)-기능그룹；R10는수소,산소,할로겐,니트릴기,트리플루오르메틸기,C1-C20알킬기,C1-C20알콕시기,C1-C20알킬티오기,C1-C20알콕시기카르보닐기,C1-C20아미노카르보닐기,C1-C20카르보닐기아미노기,C6-C20아릴기,C6-C20아릴옥시기,C6-C20아릴옥시기카르보닐기또는 C2-C20헤테로환기.
"
Figure 112017026328711-pct00018
"는 이중결합시，D,E,E1 와 G 각자가 독립적인 질소또는 -C(Rc)-그룹；R10 는 산소 또는 유황.
Ra, Rb와Rc 각자가 독립적인 수소, 할로겐, 니트릴기, 니트록실기, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C6-C20아릴기, C1-C20알콕시기, C1-C20알킬티오기, C1-C20알콕시기카르보닐기, C6-C20아릴옥시기, C6-C20아릴옥시기카르보닐기,C2-C20헤테로사이클릭알콕시카르보닐기,C2-C20헤테로사이클릭아릴기, C1-C20알킬아미노,C2-C20헤테로사이클릭아미노기,C6-C20아릴아미노기,C1-C20아미노르보닐기,C1-C20아미도기,C1-C20아미도카르보닐기,C1-C20카르보닐기아미노기,C1-C20알킬기설폰아미도기,C2-C20헤테로사이클릭설폰아미도기,C6-C20아릴기설폰아미도기,또는 C1-C20아미노설폰아미도기.
r = 0시, E존재하지 않음，D와E1직접연결；
W는산소또는 유황；
X는산소,유황,질소또는 -NRa-；이중，Ra의 정의 상기서술한 D,E,E1와 G중의 Ra동일；
Y는질소(N)또는 CH；
Z는히드록시기,C1-C20알킬기,C3-C20사이클로알킬기,C1-C20알콕시기,C3-C20사이클로알콕시기,C1-C20알킬아민,C3-C20사이클로알킬기아미노기,C2-C20헤테로사이클릭아미노기,C6-C20아릴기,C6-C20아릴아미노기,C4-C20헤테로아릴아미노기,C1-C20알킬기설폰아미도기,C3-C20사이클로알킬기설폰아미도기,C6-C20아릴기설폰아미도기,C1-C20알콕시기설폰아미도기,C3-C20사이클로알콕시기설폰아미도기,C1-C20알킬아미노설폰아미도기,C3-C20사이클로알킬아미노설폰아미도기,C6-C20아릴아미노기설폰아미도기,C1-C20우레아미도기,C1-C20티오우레이도기,C1-C20포스페이트,또는 C1-C20보레이트；
R3,R4,R5,와R6각자가 독립적인 수소, 할로겐, 히드록시기, 니트릴기, 니트록실기, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C1-C20알콕시기, C1-C20알킬아미노기, C2-C20헤테로사이클릭아미노기, C6-C20아릴기, C6-C20아릴아미노기,C1-C20알킬기설폰아미도기,C2-C20헤테로사이클릭설폰아미도기,C6-C20아릴기설폰아미도기；및
R7,R8 와 R9 각자가 독립적인 수소, 니트릴기, 니트록실기, 트리플루오르메틸알킬기, C1-C20알킬기,C1-C20알콕시기,C1-C20알킬티오기,C1-C20알콕시기카르보닐기,C1-C20아미노카르보닐기,C1-C20카르보닐기아미노기,C6-C20아릴기,C6-C20아릴옥시기,C6-C20아릴옥시기카르보닐기또는 C2-C20헤테로사이클기.
R11는수소,C1-C20알킬기,C3-C20사이클로알킬기,C6-C20아릴기,C2-C20헤테로사이클릭아릴기,C1-C20알콕시기카르보닐기,C6-C20아릴옥시기카르보닐기,C1-C20알킬아미노카르보닐기,C6-C20아릴아미노기카르보닐기,C1-C20알킬기설폰아미도기,C3-C20사이클로알킬기설폰아미도기,C6-C20아릴아미노기설폰아미도기 또는 C3-C20헤테로사이클릭설폰아미도기.
바람직한 화학식 IIa 또는 IIb중,
p = 0,1 또는 2；q = 0,1 또는 2；r = 0,1,2 또는 3；
"
Figure 112017026328711-pct00019
"는 단일결합 또는 이중결합；
"
Figure 112017026328711-pct00020
"는 단일결합시，D,E,E1 와 G 각자가 독립적인산소,유황,아미노기,또는 -C(Ra)(Rb)-기능그룹；R10는수소,산소,할로겐,니트릴기,트리플루오르메틸기,C1-C15알킬기,C1-C15알콕시기,C1-C15알킬티오기,C1-C15알콕시기카르보닐기,C1-C15아미노기카르보닐기,C1-C15카르보닐기아미노기,C6-C15아릴기,C6-C15아릴옥시기,C6-C15아릴옥시기카르보닐기또는 C2-C15헤테로환기.
"
Figure 112017026328711-pct00021
"는 이중결합시，D,E,E1 와 G 각자가 독립적인질소또는 -C(Rc)-기능그룹；R10 는산소또는 유황.
Ra, Rb와Rc각자가 독립적인 수소, 할로겐, 니트릴기, 니트록실기, C1-C15알킬기, C3-C15환알킬기, C6-C15아릴기, C1-C15알콕시기, C1-C15알킬티오기, C1-C15알콕시기카르보닐기, C6-C15아릴옥시기,C6-C15아릴옥시기카르보닐기,C2-C15헤테로환알콕시기카르보닐기,C2-C15헤테로환아릴기,C1-C15알킬아민,C2-C15헤테로환아미노기,C6-C15방향아미노기,C1-C15아미노기카르보닐기,C1-C15아미드기,C1-C15아미드기카르보닐기,C1-C15카르보닐기아미노기,C1-C15알킬기설폰아미도기,C2-C15헤테로환설폰아미도기,C6-C15아릴기설폰아미도기,또는 C1-C15아미노기설폰아미도기.
r = 0시, E존재하지 않음，D와E1직접연결；
W는산소또는 유황；
X는산소,유황,질소또는 아미노기(-NRa-)；이중，Ra의 정의 상기서술한 D,E,E1 와 G 중의 Ra동일；
Y는질소(N)또는 CH；
Z는히드록시기,C1-C15알킬기,C3-C15환알킬기,C1-C15알콕시기,C3-C15환알콕시기,C1-C15알킬아민,C3-C15환알킬기아미노기,C2-C15헤테로환아미노기,C6-C15아릴기,C6-C15방향아미노기,C4-C15헤테로방향아미노기,C1-C15알킬기설폰아미도기,C3-C15환알킬기설폰아미도기,C6-C15아릴기설폰아미도기,C1-C15알콕시기설폰아미도기,C3-C15환알콕시기설폰아미도기,C1-C15알킬아민설폰아미도기,C3-C15환알킬아민설폰아미도기,C6-C15방향아미노기설폰아미도기,C1-C15요소기,C1-C15유황요소기,C1-C15인에스테르,또는 C1-C15붕소에스테르；
R3,R4,R5,와R6각자가 독립적인 수소, 할로겐, 히드록시기, 니트릴기, 니트록실기, C1-C15알킬기,C3-C15환알킬기,C1-C15알콕시기,C1-C15알킬아민,C2-C15헤테로환아미노기,C6-C15아릴기,C6-C15방향아미노기,C1-C15알킬기설폰아미도기,C2-C15헤테로환설폰아미도기,C6-C15아릴기설폰아미도기；및
R7,R8 와 R9 각자가 독립적인 수소, 니트릴기, 니트록실기, 트리플루오르메틸알킬기, C1-C15알킬기,C1-C15알콕시기,C1-C15알킬티오기,C1-C15알콕시기카르보닐기,C1-C15아미노기카르보닐기,C1-C15카르보닐기아미노기,C6-C15아릴기,C6-C15아릴옥시기,C6-C15아릴옥시기카르보닐기또는 C2-C15헤테로환기.
R11는수소,C1-C15알킬기,C3-C15환알킬기,C6-C15아릴기,C2-C15헤테로환아릴기,C1-C15알콕시기카르보닐기,C6-C15아릴옥시기카르보닐기,C1-C15알킬아민카르보닐기,C6-C15방향아미노기카르보닐기,C1-C15알킬기설폰아미도기,C3-C15환알킬기설폰아미도기,C6-C15방향아미노기설폰아미도기또는 C3-C15헤테로환설폰아미도기.
더욱 바람직한 화학식 IIa 또는 IIb중,
p = 0,1 또는 2；q = 0,1 또는 2；r = 0,1,2 또는 3；
"
Figure 112017026328711-pct00022
"는 단일결합또는 이중결합；
"
Figure 112017026328711-pct00023
"는 단일결합시，D,E,E1 와 G 각자가 독립적인산소,유황,아미노기,또는 -C(Ra)(Rb)-기능그룹；R10는수소,산소,할로겐,니트릴기,트리플루오르메틸기,C1-C8알킬기,C1-C8알콕시기,C1-C8알킬티오기,C1-C8알콕시기카르보닐기,C1-C8아미노기카르보닐기,C1-C8카르보닐기아미노기,C6-C12아릴기,C6-C12아릴옥시기,C6-C12아릴옥시기카르보닐기또는 C2-C12헤테로환기.
"
Figure 112017026328711-pct00024
"는 이중결합시，D,E,E1 와 G 각자가 독립적인질소또는 -C(Rc)-기능그룹；R10 는산소또는 유황.
Ra, Rb와Rc각자가 독립적인 수소, 할로겐, 니트릴기, 니트록실기, C1-C8알킬기, C3-C8환알킬기,C6-C12아릴기,C1-C8알콕시기,C1-C8알킬티오기,C1-C8알콕시기카르보닐기,C6-C12아릴옥시기,C6-C12아릴옥시기카르보닐기,C2-C8헤테로환알콕시기카르보닐기,C2-C12헤테로환아릴기,C1-C8알킬아민,C2-C8헤테로환아미노기,C6-C12방향아미노기,C1-C8아미노기카르보닐기,C1-C8아미드기,C1-C8아미드기카르보닐기,C1-C8카르보닐기아미노기,C1-C8알킬기설폰아미도기,C2-C8헤테로환설폰아미도기,C6-C12아릴기설폰아미도기,또는 C1-C8아미노기설폰아미도기.
r = 0시, E존재하지 않음，D와E1직접연결；
W는산소또는 유황；
X는산소,유황,질소또는 아미노기(-NRa-)；이중，Ra의 정의는 상기서술한 D,E,E1 와 G 중의 Ra동일；
Y는질소(N)또는 CH；
Z는히드록시기,C1-C8알킬기,C3-C8환알킬기,C1-C8알콕시기,C3-C8환알콕시기,C1-C8알킬아민,C3-C8환알킬기아미노기,C2-C8헤테로환아미노기,C6-C12아릴기,C6-C12방향아미노기,C4-C12헤테로방향아미노기,C1-C8알킬기설폰아미도기,C3-C8환알킬기설폰아미도기,C6-C12아릴기설폰아미도기,C1-C8알콕시기설폰아미도기,C3-C8환알콕시기설폰아미도기,C1-C8알킬아민설폰아미도기,C3-C8환알킬아민설폰아미도기,C6-C12방향아미노기설폰아미도기,C1-C8요소기,C1-C8유황요소기,C1-C8인에스테르,또는 C1-C8붕소에스테르；
R1와R2각자가 독립적인 수소(H), 히드록시기(OH), 아미노기(-NH2), C1-C8알킬기, C3-C8환알킬기,C1-C8알콕시기,C3-C8환알콕시기,C1-C8알콕시기카르보닐기,C1-C8알킬아민,C3-C8환알킬아민,C2-C8헤테로환아미노기,C6-C12아릴기아미노기,C1-C8알콕시기카르보닐기아미노기,C6-C12아릴옥시기카르보닐기아미노기,C1-C8알킬기설폰아미도기,C3-C8환알킬기설폰아미도기,C2-C8헤테로환설폰아미도기,C6-C12아릴기설폰아미도기,또는 C1-C8아미노기설폰아미도기；
R3,R4,R5,와R6각자가 독립적인 수소, 할로겐, 히드록시기, 니트릴기, 니트록실기, C1-C8알킬기, C3-C8환알킬기, C1-C8알콕시기, C1-C8알킬아민, C2-C8헤테로환아미노기, C6-C12아릴기, C6-C12방향아미노기,C1-C8알킬기설폰아미도기,C2-C8헤테로환설폰아미도기,C6-C12아릴기설폰아미도기；및
R7,R8와R9각자가 독립적인 수소, 니트릴기, 니트록실기, 트리플루오르메틸알킬기, C1-C8알킬기,C1-C8알콕시기,C1-C8알킬티오기,C1-C8알콕시기카르보닐기,C1-C8아미노기카르보닐기,C1-C8카르보닐기아미노기,C6-C12아릴기,C6-C12아릴옥시기,C6-C12아릴옥시기카르보닐기또는 C2-C8헤테로환기.
R11은 수소, C1-C8알킬기, C1-C8알킬기카르보닐기, C1-C8알콕시기카르보닐기, C6-C12아릴옥시기카르보닐기, 또는 기타 더욱 우월한 그룹에는 아래와 같은 구조SM-14a 부터 SM-14v가 포함:
Figure 112012068255205-pct00025
Figure 112012068255205-pct00026
본 발명중 가장 바람직한 화학식 IIa-IIb중:
p = 1；q = 1；r = 0,1 또는 2；
"
Figure 112017026328711-pct00027
"는 단일결합 또는 이중결합；
"
Figure 112012068255205-pct00028
"대환내부 연결시 클로프로필메틸아실기는 이중결합；
"
Figure 112012068255205-pct00029
" R10 는단일결합연결，R10 는수소；
"
Figure 112012068255205-pct00030
"는 D,E,E1와G으로 구성된 트리환과 기타 환기내에서 단일결합；D와G각자가 독립적인 산소；E와E1각자가 독립적인-CH2-.
r = 0시, E존재하지 않음，D와E1직접연결；
W와X는 각각산소；
Y는 질소(N)또는 CH；
Z는히드록시기,C1-C6알콕시기,C1-C6알킬기설폰아미도기,C3-C6환알킬기설폰아미도기,C6-C10아릴기설폰아미도기；
R3,R4,R5,와R6각자가 독립적인 수소；
R7,R8와R9각자가 독립적인수소.
R11는 수소, C1-C 6 알킬기, C1-C 6 알킬기카르보닐기, C1-C 6 알콕시기카르보닐기，기타 더욱 우월한 그룹에는 아래와 같은 구조 SM-14a 부터 SM-14v까지 임.
본 발명의 세번째 양태에서, 화학식 IIIa 또는 IIIb의 신규한 다환헤테로사이클릭 화합물이 제공된다:
Figure 112012068255205-pct00031
이중，
p = 0,1 또는 2；q = 0,1 또는 2；r = 0,1,2 또는 3；
"
Figure 112017026328711-pct00032
"는 단일결합또는 이중결합；
"
Figure 112017026328711-pct00033
"는 단일결합시，D,E,E1 와 G 각자가 독립적인산소,유황,아미노기,또는 -C(Ra)(Rb)-기능그룹；R10는수소,산소,할로겐,니트릴기,트리플루오르메틸기,C1-C20알킬기,C1-C20알콕시기,C1-C20알킬티오기,C1-C20알콕시기카르보닐기,C1-C20아미노카르보닐기,C1-C20카르보닐기아미노기,C6-C20아릴기,C6-C20아릴옥시기,C6-C20아릴옥시기카르보닐기또는 C2-C20헤테로환기.
"
Figure 112017026328711-pct00034
"는 이중결합시，D,E,E1 와 G 각자가 독립적인질소또는 -C(Rc)-기능그룹；R10 는산소또는 유황.
Ra, Rb와Rc각자가 독립적인 수소, 할로겐, 니트릴기, 니트록실기, C1-C20알킬기, C3-C20환알킬기, C6-C20아릴기, C1-C20알콕시기, C1-C20알킬티오기, C1-C20알콕시기카르보닐기, C6-C20아릴옥시기,C6-C20아릴옥시기카르보닐기,C2-C20헤테로환알콕시기카르보닐기,C2-C20헤테로환아릴기,C1-C20알킬아민,C2-C20헤테로환아미노기,C6-C20방향아미노기,C1-C20아미노기카르보닐기,C1-C20아미드기,C1-C20아미드기카르보닐기,C1-C20카르보닐기아미노기,C1-C20알킬기설폰아미도기,C2-C20헤테로환설폰아미도기,C6-C20아릴기설폰아미도기,또는 C1-C20아미노기설폰아미도기.
r = 0시, E존재하지 않음，D와E1직접연결；
W는산소또는 유황；
X는산소,유황,질소또는 아미노기(-NRa-)；이중，Ra의 정의는 상기서술한 D,E,E1 와 G 중의 Ra동일；
Y는질소(N)또는 CH；
Z1는히드록시기,C1-C20알킬기,C3-C20환알킬기,C1-C20알콕시기,C3-C20환알콕시기,C1-C20알킬아민,C3-C20환알킬아민,C2-C20헤테로환아미노기,C6-C20아릴기,C6-C20방향아미노기,C4-C20헤테로환방향아미노기,C1-C20알킬기설폰아미도기,C3-C20환알킬기설폰아미도기,C6-C20아릴기설폰아미도기,C1-C20알콕시기설폰아미도기,C3-C20환알콕시기설폰아미도기,C6-C20아릴옥시기설폰아미도기,C1-C20알킬아민설폰아미도기,C3-C20환알킬아민설폰아미도기,C6-C20방향아미노기설폰아미도기,C1-C20요소기,C1-C20유황요소기,C1-C20인에스테르,또는 C1-C20붕소에스테르；
R3,R4,R5,와R6각자가 독립적인 수소, 할로겐, 히드록시기, 니트릴기, 니트록실기, C1-C20알킬기,C3-C20환알킬기,C1-C20알콕시기,C1-C20알킬아민,C2-C20헤테로환아미노기,C6-C20아릴기,C6-C20방향아미노기,C1-C20알킬기설폰아미도기,C2-C20헤테로환설폰아미도기,C6-C20아릴기설폰아미도기；및
R7、R8과 R9는 각각 수소, 니트릴기, 니트로기, 트리플로루메탄기, C1-C20알켄니길, C1-C20알콕시기, C1-C20알킬티오기, C1-C20알콕시 카르보닐기, C1-C20아미노카르보닐기, C1-C20카르보닐아니모기,C6-C20아릴기,C6-C20아릴옥시기,C6-C20아릴옥시카브로닐기 또는 C2-C20헤테로환기;
R12는수소,C1-C20알킬기,C3-C20환알킬기,C6-C20아릴기,C4-C20헤테로환아릴기,C1-C20알킬기카르보닐기,C1-C20알콕시기카르보닐기,C6-C20아릴옥시기카르보닐기,C1-C20알킬아민카르보닐기,C6-C20아릴기유황아실기,C1-C20알킬기설폰아미도기,C3-C20환알킬기설폰아미도기,C6-C20아릴기설폰아미도기,C3-C20헤테로환설폰아미도기.
본 발명의 바람직한 화학식 IIIa-IIIb중,
p = 0,1 또는 2；q = 0,1 또는 2；r = 0,1,2 또는 3；
"
Figure 112017026328711-pct00035
"는 단일결합또는 이중결합；
"
Figure 112017026328711-pct00036
"는 단일결합시，D,E,E1와G각자가 독립적인산소,유황,아미노기,또는 -C(Ra)(Rb)-기능그룹；R10는수소,산소,할로겐,니트릴기,트리플루오르메틸기,C1-C15알킬기,C1-C15알콕시기,C1-C15알킬티오기,C1-C15알콕시기카르보닐기,C1-C15아미노기카르보닐기,C1-C15카르보닐기아미노기,C6-C15아릴기,C6-C15아릴옥시기,C6-C15아릴옥시기카르보닐기또는 C2-C15헤테로환기.
"
Figure 112017026328711-pct00037
"는 이중결합시，D,E,E1 와 G 각자가 독립적인질소또는 -C(Rc)-기능그룹；R10 는산소또는 유황.
Ra, Rb와Rc각자가 독립적인 수소, 할로겐, 니트릴기, 니트록실기, C1-C15알킬기, C3-C15환알킬기, C6-C15아릴기, C1-C15알콕시기, C1-C15알킬티오기, C1-C15알콕시기카르보닐기, C6-C15아릴옥시기, C6-C15아릴옥시기카르보닐기,C2-C15헤테로환알콕시기카르보닐기,C2-C15헤테로환아릴기, C1-C15알킬아민, C2-C15헤테로환아미노기, C6-C15방향아미노기, C1-C15아미노기카르보닐기, C1-C15아미드기, C1-C15아미드기카르보닐기,C1-C15카르보닐기아미노기,C1-C15알킬기설폰아미도기,C2-C15헤테로환설폰아미도기,C6-C15아릴기설폰아미도기,또는 C1-C15아미노설폰아미도기.
r = 0시, E존재하지 않음，D와E1직접연결；
W는산소또는 유황；
X는산소,유황,질소또는 아미노기(-NRa-)；이중，Ra의 정의는 상기서술한 D,E,E1 와 G 중의 Ra동일；
Y는질소(N)또는 CH；
Z1는히드록시기,C1-C15알킬기,C3-C15환알킬기,C1-C15알콕시기,C3-C15환알콕시기,C1-C15알킬아민,C3-C15환알킬아민,C2-C15헤테로환아미노기,C6-C15아릴기,C6-C15방향아미노기,C4-C15헤테로환방향아미노기,C1-C15알킬기설폰아미도기,C3-C15환알킬기설폰아미도기,C6-C15아릴기설폰아미도기,C1-C15알콕시기설폰아미도기,C3-C15환알콕시기설폰아미도기,C6-C15아릴옥시기설폰아미도기,C1-C15알킬아민설폰아미도기,C3-C15환알킬아민설폰아미도기,C6-C15방향아미노기설폰아미도기,C1-C15요소기,C1-C15유황요소기,C1-C15인에스테르,또는 C1-C15붕소에스테르；
R3,R4,R5,와R6각자가 독립적인 수소, 할로겐, 히드록시기, 니트릴기, 니트록실기, C1-C15알킬기,C3-C15환알킬기,C1-C15알콕시기,C1-C15알킬아민,C2-C15헤테로환아미노기,C6-C15아릴기,C6-C15방향아미노기,C1-C15알킬기설폰아미도기,C2-C15헤테로환설폰아미도기,C6-C15아릴기설폰아미도기；및
R7,R8와R9각자가 독립적인 수소, 니트릴기, 니트록실기, 트리플루오르메틸알킬기, C1-C15알킬기,C1-C15알콕시기,C1-C15알킬티오기,C1-C15알콕시기카르보닐기,C1-C15아미노기카르보닐기,C1-C15카르보닐기아미노기,C6-C15아릴기,C6-C15아릴옥시기,C6-C15아릴옥시기카르보닐기또는 C2-C15헤테로환기.
R12는수소,C1-C15알킬기,C3-C15환알킬기,C6-C15아릴기,C4-C15헤테로환아릴기,C1-C15알킬기카르보닐기,C1-C15알콕시기카르보닐기,C6-C15아릴옥시기카르보닐기,C1-C15알킬아민카르보닐기,C6-C15아릴기유황아실기,C1-C15알킬기설폰아미도기,C3-C15환알킬기설폰아미도기,C6-C15아릴기설폰아미도기,C3-C15헤테로환설폰아미도기.
본 발명의 더욱 바람직한 화학식 IIIa-IIIb중,
p = 0,1 또는 2；q = 0,1 또는 2；r = 0,1,2 또는 3；
"
Figure 112017026328711-pct00038
"는 단일결합또는 이중결합；
"
Figure 112017026328711-pct00039
"는 단일결합시，D,E,E1 와 G 각자가 독립적인산소,유황,아미노기,또는 -C(Ra)(Rb)-기능그룹；R10는수소,산소,할로겐,니트릴기,트리플루오르메틸기,C1-C8알킬기,C1-C8알콕시기,C1-C8알킬티오기,C1-C8알콕시기카르보닐기,C1-C8아미노기카르보닐기,C1-C8카르보닐기아미노기,C6-C12아릴기,C6-C12아릴옥시기,C6-C12아릴옥시기카르보닐기또는 C2-C12헤테로환기.
"
Figure 112017026328711-pct00040
"는 이중결합시，D,E,E1 와 G 각자가 독립적인질소또는 -C(Rc)-기능그룹；R10 는산소또는 유황.
Ra, Rb와Rc각자가 독립적인 수소, 할로겐, 니트릴기, 니트록실기, C1-C8알킬기, C3-C8환알킬기, C6-C12아릴기, C1-C8알콕시기, C1-C8알킬티오기, C1-C8알콕시기카르보닐기, C6-C12아릴옥시기, C6-C12아릴옥시기카르보닐기, C2-C8헤테로환알콕시기카르보닐기,C2-C12헤테로환아릴기, C1-C8알킬아민,C2-C8헤테로환아미노기,C6-C12방향아미노기,C1-C8아미노기카르보닐기,C1-C8아미드기,C1-C8아미드기카르보닐기,C1-C8카르보닐기아미노기,C1-C8알킬기설폰아미도기,C2-C8헤테로환설폰아미도기, C6-C12아릴기설폰아미도기,또는 C1-C8아미노기설폰아미도기.
r = 0시, E존재하지 않음，D와E1직접연결；
W는 산소 또는 유황；
X는 산소,유황,질소또는 아미노기(-NRa-)；이중，Ra의 정의는 상기서술한 D,E,E1와G중의 Ra동일；
Y는 질소(N)또는 CH；
Z1는 히드록시기, C1-C8알킬기, C3-C8환알킬기, C1-C8알콕시기, C3-C8환알콕시기, C1-C8알킬아민, C3-C8환알킬아민, C2-C8헤테로환아미노기, C6-C12아릴기, C6-C12방향아미노기, C4-C12헤테로환방향아미노기,C1-C8알킬기설폰아미도기,C3-C8환알킬기설폰아미도기,C6-C12아릴기설폰아미도기,C1-C8알콕시기설폰아미도기,C3-C8환알콕시기설폰아미도기,C6-C12아릴옥시기설폰아미도기,C1-C8알킬아민설폰아미도기,C3-C8환알킬아민설폰아미도기,C6-C12방향아미노기설폰아미도기,C1-C8요소기,C1-C8유황요소기,C1-C8인에스테르,또는 C1-C8붕소에스테르；
R1와R2각자가 독립적인 수소(H),히드록시기(OH), 아미노기(-NH2), C1-C8알킬기, C3-C8환알킬기, C1-C8알콕시기, C3-C8환알콕시기, C1-C8알콕시기카르보닐기, C1-C8알킬아민, C3-C8환알킬아민,C2-C8헤테로환아미노기,C6-C12아릴기아미노기,C1-C8알콕시기카르보닐기아미노기,C6-C12아릴옥시기카르보닐기아미노기,C1-C8알킬기설폰아미도기,C3-C8환알킬기설폰아미도기,C2-C8헤테로환설폰아미도기,C6-C12아릴기설폰아미도기,또는 C1-C8아미노기설폰아미도기；
R3,R4,R5,와R6각자가 독립적인 수소, 할로겐, 히드록시기, 니트릴기, 니트록실기, C1-C8알킬기, C3-C8환알킬기, C1-C8알콕시기, C1-C8알킬아민, C2-C8헤테로환아미노기, C6-C12아릴기, C6-C12방향아미노기,C1-C8알킬기설폰아미도기,C2-C8헤테로환설폰아미도기,C6-C12아릴기설폰아미도기；및
R7,R8 와 R9 각자가 독립적인 수소, 니트릴기, 니트록실기, 트리플루오르메틸알킬기, C1-C8알킬기,C1-C8알콕시기,C1-C8알킬티오기,C1-C8알콕시기카르보닐기,C1-C8아미노기카르보닐기,C1-C8카르보닐기아미노기,C6-C12아릴기,C6-C12아릴옥시기,C6-C12아릴옥시기카르보닐기또는 C2-C8헤테로환기.
R12는수소,C1-C8알킬기,C3-C8환알킬기,C6-C12아릴기,C4-C12헤테로환아릴기,C1-C8알킬기카르보닐기,C1-C8알콕시기카르보닐기,C6-C12아릴옥시기카르보닐기,C1-C8알킬아민카르보닐기,C6-C12아릴기유황아실기,C1-C8알킬기설폰아미도기,C3-C8환알킬기설폰아미도기,C6-C12아릴기설폰아미도기,C3-C8헤테로환설폰아미도기.
본 발명중, 가장 바람직한 화학식 IIIa-IIIb중：
p = 1；q = 1；r = 0,1 또는 2；
"
Figure 112017026328711-pct00041
"는단일결합또는 이중결합；
"
Figure 112012068255205-pct00042
" R10 는 단일결합연결，R10 는수소；
"
Figure 112012068255205-pct00043
"는 D,E,E1 와 G로 구성된 트리환와 기타 환기내부는 단일결합；D와G각자가 독립적인 산소；E와E1각자가 독립적인-CH2-.
r = 0시, E존재하지 않음，D와E1직접연결；
W와X는 각각 산소；
Y는 질소(N)또는 CH；
Z1는 히드록시기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬기설폰아미도기, C3-C6환알킬기설폰아미도기, C6-C10아릴기설폰아미도기；
R3,R4,R5,와R6각자가 독립적인 수소；
R7,R8와R9각자가 독립적인 수소.
R12는 수소,C1-C6알킬기,C1-C6알콕시기카르보닐기,C6-C10아릴옥시기카르보닐기，또는 C6-C10아릴기유황아실기.
본 발명의 네번째 양태에서, 화학식 Va 또는 Vb의 신규한 다환헤테로사이클릭 화합물이 제공된다:
Figure 112012068255205-pct00044
이중，
p = 0,1 또는 2；q = 0,1 또는 2；r = 0,1,2 또는 3；
"
Figure 112017026328711-pct00045
"는 단일결합 또는 이중결합；
"
Figure 112017026328711-pct00046
"는 단일결합시，D,E,E1와G각자가 독립적인 산소,유황,아미노기,또는 -C(Ra)(Rb)-기능그룹；R10 는 수소, 산소, 할로겐, 니트릴기, 트리플루오르메틸기, C1-C20알킬기,C1-C20알콕시기,C1-C20알킬티오기,C1-C20알콕시기카르보닐기,C1-C20아미노카르보닐기, C1-C20카르보닐기아미노기,C6-C20아릴기,C6-C20아릴옥시기,C6-C20아릴옥시기카르보닐기또는 C2-C20헤테로환기.
"
Figure 112017026328711-pct00047
"는 이중결합시，D,E,E1와G각자가 독립적인 질소또는 -C(Rc)-기능그룹；R10 는산소또는 유황.
Ra, Rb와Rc각자가 독립적인 수소, 할로겐, 니트릴기, 니트록실기, C1-C20알킬기, C3-C20환알킬기, C6-C20아릴기, C1-C20알콕시기, C1-C20알킬티오기, C1-C20알콕시기카르보닐기, C6-C20아릴옥시기, C6-C20아릴옥시기카르보닐기,C2-C20헤테로환알콕시기카르보닐기,C2-C20헤테로환아릴기, C1-C20알킬아민, C2-C20헤테로환아미노기, C6-C20방향아미노기, C1-C20아미노기카르보닐기, C1-C20아미드기, C1-C20아미드기카르보닐기, C1-C20카르보닐기아미노기, C1-C20알킬기설폰아미도기, C2-C20헤테로환설폰아미도기,C6-C20아릴기설폰아미도기,또는 C1-C20아미노설폰아미도기.
r = 0시, E존재하지 않음，D와E1직접연결；
R7,R8와R9각자가 독립적인 수소, 니트릴기, 니트록실기, 트리플루오르메틸알킬기, C1-C20알킬기,C1-C20알콕시기,C1-C20알킬티오기,C1-C20알콕시기카르보닐기,C1-C20아미노기카르보닐기, C1-C20카르보닐기아미노기,C6-C20아릴기,C6-C20아릴옥시기,C6-C20아릴옥시기카르보닐기또는 C2-C20헤테로환기.
R13는수소,C1-C20알킬기,C3-C20환알킬기,C6-C20아릴기,C4-C20헤테로환아릴기,C1-C20알칸카르보닐기,C1-C20알콕시기카르보닐기,C1-C20알킬아민카르보닐기,C1-C20알콕시기유황아실기,C6-C20아릴옥시기유황아실기,C6-C20아릴기유황아실기또는C2-C20헤테로환기.
본 발명 바람직한 화학식 Va-Vb중:
p = 0,1 또는 2；q = 0,1 또는 2；r = 0,1,2 또는 3；
"
Figure 112017026328711-pct00048
"는 단일결합또는 이중결합；
""는 단일결합시，D,E,E1와G각자가 독립적인산소,유황,아미노기,또는 -C(Ra)(Rb)-기능그룹；R10는수소,산소,할로겐,니트릴기,트리플루오르메틸기,C1-C15알킬기,C1-C15알콕시기,C1-C15알킬티오기,C1-C15알콕시기카르보닐기,C1-C15아미노카르보닐기,C1-C15카르보닐기아미노기,C6-C15아릴기,C6-C15아릴옥시기,C6-C15아릴옥시기카르보닐기또는 C2-C15헤테로환기.
"
Figure 112017026328711-pct00050
"는 이중결합시，D,E,E1와G각자가 독립적인질소또는 -C(Rc)-기능그룹；R10 는산소또는 유황.
Ra, Rb와Rc각자가 독립적인 수소, 할로겐, 니트릴기, 니트록실기, C1-C15알킬기, C3-C15환알킬기, C6-C15아릴기, C1-C15알콕시기, C1-C15알킬티오기, C1-C15알콕시기카르보닐기, C6-C15아릴옥시기, C6-C15아릴옥시기카르보닐기,C2-C15헤테로환알콕시기카르보닐기,C2-C15헤테로환아릴기, C1-C15알킬아민, C2-C15헤테로환아미노기, C6-C15방향아미노기, C1-C15아미노기카르보닐기, C1-C15아미드기, C1-C15아미드기카르보닐기,C1-C15카르보닐기아미노기,C1-C15알킬기설폰아미도기,C2-C15헤테로환설폰아미도기,C6-C15아릴기설폰아미도기,또는 C1-C15아미노설폰아미도기.
r = 0시, E존재하지 않음，D와E1직접연결；
R7,R8와R9각자가 독립적인 수소, 니트릴기, 니트록실기, 트리플루오르메틸알킬기, C1-C15알킬기,C1-C15알콕시기,C1-C15알킬티오기,C1-C15알콕시기카르보닐기,C1-C15아미노기카르보닐기, C1-C15카르보닐기아미노기, C6-C15아릴기, C6-C15아릴옥시기,C6-C15아릴옥시기카르보닐기또는 C2-C15헤테로환기.
R13는수소,C1-C15알킬기,C3-C15환알킬기,C6-C15아릴기,C4-C15헤테로환아릴기,C1-C15알칸카르보닐기,C1-C15알콕시기카르보닐기,C1-C15알킬아민카르보닐기,C1-C15알콕시기유황아실기,C6-C15아릴옥시기유황아실기,C6-C15아릴기유황아실기또는C2-C15헤테로환기.
본 발명 더욱 바람직한 화학식 Va-Vb중：
p = 0,1 또는 2；q = 0,1 또는 2；r = 0,1,2 또는 3；
"
Figure 112017026328711-pct00051
"는 단일결합또는 이중결합；
"
Figure 112017026328711-pct00052
"는 단일결합시，D,E,E1와G 각자가독립적인 산소,유황,아미노기,또는 -C(Ra)(Rb)-기능그룹；R10는수소,산소,할로겐,니트릴기,트리플루오르메틸기,C1-C8알킬기,C1-C8알콕시기,C1-C8알킬티오기,C1-C8알콕시기카르보닐기,C1-C8아미노카르보닐기,C1-C8카르보닐기아미노기,C6-C12아릴기,C6-C12아릴옥시기,C6-C12아릴옥시기카르보닐기또는 C2-C12헤테로환기.
"
Figure 112017026328711-pct00053
"는 이중결합시，D,E,E1와G 각자가 독립적인질소또는 -C(Rc)-기능그룹；R10 는산소또는 유황.
Ra, Rb와Rc각자가 독립적인 수소, 할로겐, 니트릴기, 니트록실기, C1-C8알킬기, C3-C8환알킬기, C6-C12아릴기, C1-C8알콕시기, C1-C8알킬티오기, C1-C8알콕시기카르보닐기, C6-C12아릴옥시기,C6-C12아릴옥시기카르보닐기,C2-C8헤테로환알콕시기카르보닐기,C2-C12헤테로환아릴기, C1-C8알킬아민, C2-C8헤테로환아미노기, C6-C12방향아미노기, C1-C8아미노기카르보닐기,C1-C8아미드기, C1-C8아미드기카르보닐기,C1-C8카르보닐기아미노기,C1-C8알킬기설폰아미도기,C2-C8헤테로환설폰아미도기, C6-C12아릴기설폰아미도기,또는 C1-C8아미노설폰아미도기.
r = 0시, E존재하지 않음，D와E1직접연결；
R7,R8 와 R9 각자가 독립적인 수소, 니트릴기, 니트록실기, 트리플루오르메틸알킬기, C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, C1-C8알킬티오기, C1-C8알콕시기카르보닐기, C1-C8아미노카르보닐기, C1-C8카르보닐기아미노기, C6-C12아릴기,C6-C12아릴옥시기, C6-C12아릴옥시기카르보닐기 또는 C2-C8헤테로환기.
R13는 수소, C1-C8알킬기, C3-C8환알킬기,C6-C12아릴기, C4-C12헤테로환아릴기, C1-C8알칸카르보닐기, C1-C8알콕시기카르보닐기,C1-C8알킬아민카르보닐기,C1-C8알콕시기유황아실기,C6-C12아릴옥시기유황아실기, C6-C12아릴기유황아실기또는C2-C8헤테로환기.
본 발명중, 가장 바람직한 화학식 Va-Vb중:
p = 1；q = 1；r = 0,1 또는 2；
"
Figure 112017026328711-pct00054
"는 단일결합 또는 이중결합；
"
Figure 112012068255205-pct00055
"는 대환내부 연결시 클로프로필메틸아실기는 이중결합；
"
Figure 112017026328711-pct00056
" R10 는 단일결합연결，R10 는 수소；
"
Figure 112017026328711-pct00057
"는 D,E,E1 와 G로 구성된 트리환과 기타 환기내부는 단일결합；D와G각자가 독립적인산소；E와E1각자가 독립적인-CH2-.
r = 0시, E존재하지 않음，D와E1직접연결；
R7,R8와R9각자가 독립적인 수소.
R13는 수소,C1-C 8 알킬기,C1-C 8 알킬기카르보닐기,C1-C 8 알콕시기카르보닐기，또는 C6-C 10 아릴기유황아실기.
R13가 수소시, Va또는 Vb는 아래구조식 VIa-VIf을 형성:
Figure 112012068255205-pct00058
본 발명의 다섯번째 양태에서, 신규 화합물, 및/또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 프로드러그, 및/또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 혼합물을 제공한다.
본 발명의 여섯번째 양태에서, 일종 또는 그 이상의 화학식 Ia-Ib 또는 IIa-IIb 화합물 및/또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 에스테르화 프로드러그, 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일곱번째 양태에서, 청구항 1 내지 28의 하나 이상의 화합물 또는 당해 화합물 하나 이상을 아래 기재된 어느 하나와 병용하여 사용하여 HCV를 억제하는 방법을 제공한다: (1) 인터페론，폴리에틸렌글리콜화된 인터페론，또는 인터페론 유도체를 포함하나 이에 제한되지 않는 면역 조절제; (2) C형 간염 바이러스프로테아제 억제제, (3) C형 간염 바이러스 폴리메라아제억제제, (4)뉴클레오시드및 뉴클레오시드 유도체, (5) 사이클로필린 억제제, (6) 글루코시다아제 I 억제제, (7) IMPDH 억제제， (8)캐스페이즈 억제제，(9)TLR 효능제，（10）HIV 억제제，（11）소염제, (12）항암제, 또는 （13）상기서술(1)-(12)에 속하지 않는 기타 화합물.
본 발명은 두가지 계열의 신규한 다환헤테로사이클릭 화합물을 제공하며, 이들은 C형 간염 바이러스（HCV）NS3 프로테아제의 복제를 억제하는데 고도로 효과적인 고효능성 HCV 억제제이다. 본 발명은 또한 HCV 억제제로서의 이의 용도 및 제제에 관한 것이다.
본 발명은 다음과 같은 유의미한 성취를 제공하였다:
삭제
1） 본 발명은, 다양한 신규한 다환헤테로사이클릭 빌딩 블럭과 상이한 종류의 신규한 다환헤테로사이클릭 HCV 억제제의 제조에 효과적인 다수의 합성 방법을 제공한다.
2） 본 발명은, 시험관내 및 생체내에서 HCV를 억제하는데 사용될 수 있는, 2가지 계열의 신규한 다환헤테로사이클릭 거대환식 및 직렬구조의 화합물을 제공한다.
3） 본 발명은 신규한 다환헤테로사이클릭 화합물의 구조와 HCV 억제 효능 간의 연관성을 연구하여, 유효한 HCV 억제제 개발을 위한 가치가 있는 단서를 제공하였다.
용어에 대한 정의
여기서 지칭하는 용어 “알킬기”는 직접연결과 브랜치상의 알킬기를 지칭하며, 지정한 범위내에 일정한 수량의 탄소원자 또는 “알킬렌기”를 포함하고 있으며, 이중 1개 또는 다수의 수소원자는 1개 또는 다수의 할로겐으로 대체된다.
용어“알콕시기”는“알킬기-O-”기를 지칭한다.
용어“사이클로알킬기”는 모든 환상 알케인 또는 알켄을 지칭하며, 지정한 범위내에 일정한 수량의 탄소원자 또는 “알킬렌기”를 포함하고 있으며, 이중 1개 또는 다수의 수소원자는 1개 또는 다수의 할로겐으로 대체된다.
용어“할로겐”은 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자를 지칭한다.
용어“카르보닐기”는 “-C（O）-”기를 지칭한다.
용어“알킬카르보닐기”“알킬기-C（O）-”그룹을 지칭한다.
용어“알콕시카르보닐기”는 “알킬기-O- C（O）-”그룹을 지칭한다.
용어“알킬아미노카르보닐기”는“알킬기-NH-C（O）-”그룹 또는“디알킬기-N-C（O）-”그룹을 지칭한다.
용어“알킬설폰아미도기”는 “알킬기-S(O)2NH-”그룹 또는“알킬기- S(O)2N(R)-”그룹，R는 알킬기 또는 알킬카르보닐기이다.
용어“알콕시설폰아미도기”는 “알킬기-O-S(O)2NH-”그룹 또는 “알킬기-O- S(O)2N(R)-”그룹，R는 알킬기 또는 알킬카르보닐기이다.
용어“다환헤테로사이클릭”은 삼환 또는 사환식 관능그룹을 지칭하며, 한개 또는 다수개 융합 환 중에 1-5개 헤테로원자（예를 들면 산소，질소，유황 및 인이다)）를 함유한다.
용어“설폰아미도기”는“-S(O)2NH-”또는 “-S(O)2N(R)-”를 지칭하며， R는 알킬기 또는 알킬카르보닐기이다.
용어“투여”는 본 발명의 화합물을 필요로 하는 개체에게 당해 화합물 또는 당해 화합물의 프로드러그를 제공하는 수단을 지칭한다.
용어“조성물”은 특수한 성분을 포함하는 물(product)뿐 아니라, 이같은 특수한 성분을 연합함으로부터 직접 또는 간접적으로 초래되는 산물을 포괄하는 것을 지칭한다.
용어“유효량”은 연구자,수의사, 의사 또는 기타 임상 작업자들이 조직, 시스템, 동물 또는 인체중에서 관찰해낸 인체중에서 유도해낸 생물 또는 의학상에서 활성 화합물 또는 약물제제의 양을 지칭한다. 본 용어에는 HCV NS3 프로테아제를 충분히 억제하여 활성 화합물을 유도(유효억제량)할 수 있는 양을 지칭한다. 활성화합물 (활성성분)이 염으로 될 경우, 활성성분의 양은 화합물의 유리산 또는 유리염기 형태로 된다.
용어“약제학적으로 허용되는”은 약물학적 조성물의 성분이 반드시 서로 양립되고 이를 투여받는 이에게 무해해야 함을 의미한다.
본 발명의 상세한 부분에서 신규한 HCV 억제제 Ia-Ib 와 IIa-IIb의 제조방법 및 생물활성 실험을 서술하였다. 본 발명의 이점은 아래 상세한 부분에서 구현한다.
본 발명은 고효능의 C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제로서 2가지 계열의 신규한 폴리헤테로사이클릭 화합물 Ia-Ib 및 IIa-IIb 및 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물을 포함한다. 이외, 독성 연구에 따르면, 본 발명의 화합물은 대부분 고효능의 C형 간염 바이러스 억제제로서 비-독성（LD50> 10,000）인 것으로 측정된다.
신규한 다환헤테로사이클릭 화합물 Ia-Ib과 IIa-IIb의 합성：전에 발표한 참고문헌과 최적화 합성방법에 따라 유효적은 제조한 Ia-Ib과 IIa-IIb의 부동한 구조화합물.
본 발명의 합성 각종 화합물 및 중간체 과정중의 화학시약, 용제의 영문약자에 대한 전반 주석은 최후의 실시예 전에 있음.
본 발명의 화합물 VIa-VIf은 아래 반응도면을 통하여 합성：
반응도면 1:
Figure 112012068255205-pct00059
도면 1 중，무기강알칼리(예를 들면: 수소산소화나트륨,메틸알코올나트륨또는 나트륨수소)의 역할하에, SM-1 유기용제(메틸알코올,테트라히드로푸란,N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시)에 용해되어 가열된 조건하(30-120℃)에 각각 ClCH2Cl,ClCH2CH2Cl 또는 BrCH2CH2CH2Br 반응을 거쳐 5원, 6원 또는 7원 환다헤테로환산물 1-1，1-2 또는 1-3，형성, 메틸알코올 또는 에탄올 용제중에서 팔라듐 탄소촉매수소를 통하여 보호기(벤질기)를 해탈하여, 관건적인 삼환헤테로환산물 Via- Vic을 얻는다.
반응도면 2:
Figure 112012068255205-pct00060
도면 2 중， SM-2는유기용제(메틸알코올,테트라히드로푸란,N,N-디메틸포름아미드또는 디메틸술폭시)에 용해되어, 가열된 조건(30-120℃)하에 각각BrCH2CH2CH2Br,ClCH2CH2Cl 또는 ClCH2Cl 반응을 거쳐 7원, 6원 또는 5원 환다헤테로환산물 2-1，2-2또는 2-3형성, 메틸알코올 또는 에탄올 용제중에서 팔라듐 탄소촉매수소를 통하여 보호기(벤질기)를 해탈하여, 관건적인 삼환헤테로환산물VId- VIf을 얻는다.
도면3은 아래 화합물 IIIa-IIIb을 제조하는 반응도면이다.
반응도면 3：
Figure 112012068255205-pct00061
R11은 아래그룹 SM-4a(Boc)또는 SM-4b을 선택：
Figure 112012068255205-pct00062
연결제 CDI의 조건하에, 원료SM-4(예를 들면 SM-4a 또는 SM-4b)은 화합물 VIa-VIf이 연결아미드화 반응을 통하여 구조도면 1-1과 1-2의 다헤테로환화합물4a-4h과6a-6d(IIIa-IIIb)를 취득:
구조도면 1:
Figure 112012068255205-pct00063
구조도면 1-1:화합물구조 4a-4f
Figure 112012068255205-pct00064
구조도면 1-2:화합물구조 6a-6f
상기 서술한 반응도면 1-3에 표시된 방법을 통하여 본 발명중의 관건적인 신형다환화합물 4a-4f과 6a-6f 취득후, 본발명은 반응도면 4-11의 합성노선 최적화하여 각종 신형병형간염억제제를 제조. 매개 구체적인 반응조건 및 제품분석결과는 각각 실시예시중에 표시.
반응도면 4:
Figure 112012068255205-pct00065
상기서술한 반응도면 반응도면 4 중, 반응도면 3 중의 합성화합물 4(예를 들면4a-4f와 6a-6f)은 HCl를 통하여 Boc 보호기를 해탈하여 중간체산물 카복실산(5)을 취득한후, 연결제 HATU의 역할하에 다른 N-Boc가 보호하는 아미노산원료 SM-5와 아미드화의 반응을 통하여 산물6을 취득한다. 화합물 6은 LiOH-수/메틸알코올 조건하에 산물카복실산(7)을 취득한다. 산물카복실산(7)은 다른 아미노산메틸에스텔또는 에틸에스텔원료 SM-6와 연결제HATU의 역할하에 아미드화 반응을 통하여 산물9(예를 들면구조2-1의 화합물9a-9f)를 취득한다. 무수무산호유기용제 (예를들면: 다이클로로메테인, 디클로로에탄 또는 톨루인)중 다이엔화합물 9는 알켄복분해촉매제(본 발명중에서 사용된 제인스촉매제-I 또는 제인스촉매제-IB )의 역할하에 20-80℃조건하에 알켄복분해환화반응을 통하여 14-16원 대환 알켄산물 10을 취득후 메틸에스텔/에틸에스텔을 알칼리 LiOH 수 또는 메틸알코올용액 분해를 통하여 신형카복실산산물 11을 취득. 최후 연결제(예를 들면：EDCI 또는 HATU)역할하에, 카복실산산물 11은 부동한 유황아미드, 환환알킬기유황아미드 또는 벤질기유황아미드(RdSO2NH2)과의 반응을 통하여 일련의 신형대환상 다환화합물 Ia-Ib (예를 들면구조도면4중화합물12a-12xx)을 취득.
Figure 112012068255205-pct00066
구조도면 2-1:화합물구조 9a-9f
상기 반응도면 3중 다이엔중간체화합물9의 알켄환화 반응 역할하에서 제인스촉매제(Zhan Catalyst-1 & 1B)구조는 아래 구조도면 3과 같음:
Figure 112012068255205-pct00067
구조도면 3: 제인스촉매제-1과 제인스촉매제-1B
더욱 많은 화합물을 취득하고 유효적으로 약물 선택을 위하여, 당사는 다른 합성노선 최적화하여, 유효적인 반응도면5중에서 각종 신형대환상 다환화합물 Ia - Ib취득:
반응도면 5：
Figure 112012068255205-pct00068
상기서술한 도면 5중, 우선 원료 SM-7을 선택하여 HCl으로 Boc 보호기 해탈후, 무수유기용제(예를 들면：DCM 또는 DMF)중 연결제 HATU 역할하에 다른 N-Boc가 보호하는 아미노산원료SM-5는 아미드화 반응을 통하여 산물8을 취득후, 화합물VIa-VIf이 시제CDI의 역할하에 연결아미드화 반응을 통하여 산물9를 취득. 무수산소-비함유 유기용제(예를 들면：다이클로로메테인,디클로로에탄또는 톨루인)중 다이엔화합물 9는 알켄복분해촉매제(예를 들면 본 발명중에서 취득한 제인스촉매제-I 또는 제인스촉매제-IB)역할하에 20-80℃조건하에 알켄복분해환화반응을 통하여 14-16원 대환환알켄산물 10을 취득, 메틸에스텔 / 에틸에스텔은 알카리 LiOH의 수 또는 메틸알코올용액 분해를 통하여 아래와 같은 구조도면 4-1중의 신형카복실산산물 11을 취득. 최후 연결제(예를들면：EDCI 또는 HATU)역할하에 카복실산산물 11과 부동한 유황아미드,환알킬기유황아미드또는벤질기유황아미드(RdSO2NH2) 반응하에 신형 대환상 다환화합물 Ia-Ib을 취득.
Figure 112012068255205-pct00069
구조도면 4-1:화합물 11a-11m의 구조
신형C형 간염 바이러스억제제의 억제효과와 생물특성 최적화를 위한 반응도면
6-11 중 더욱 많은 구조기능그룹 화합물을 설계 및 합성화. 반응도면 6 중, 일종 약효선택에 사용하는 신형환알킬기유황아미드화합물을 제조.
반응도면 6：
Figure 112012068255205-pct00070
상기 서술된 반응도면6중, 본 발명은 합성반응도면4와 5의 순식 환알켄산물10의 두개 구체적인 화합물 10c-d의 중간체중에서 먼저 HCl으로 Boc 보호기 해탈후 알킬기설폰염화물(RdSO2Cl 또는 R17SO2Cl, SM-9)반응을 통하여 알킬기유황아미드중간체 13을 형성한후 강한 알칼리(예를 들면:NaOH 또는 KOH )역할하에 분자내환화를 진행하여 환유황아미드화합물 11을 형성, 최후에 연결제(예를 들면：EDCI 또는 HATU)역할하에 카복실산산물 11과 부동한 알킬기유황아미드,환알킬기유황아미드 또는 벤질기유황아미드(RdSO2NH2，SM8) 반응을 통하여 일련 신형 대환상 다환화합물 Ia-Ib (예를 들면구조도면5중화합물12j-12m)을 취득.
이외 화합물 10c-d은 먼저 HCl으로 Boc 보호기 해탈후 알킬기설폰염화물(RdSO2Cl 또는 R17SO2Cl, SM-9)반응을 통하여 알킬기유황아미드중간체 13을 취득후, 강알카리(예를들면：NaH)의 역할과 시제 R16-Cl (또는 R16-Br, SM-10)반응을 통하여 구조도면 5 중의 다른 일종신형화합물 Ia-Ib (12s-12u)을 취득, 이중 R16 is C1-C6알킬기,C3-C6환알킬기,C1-C6알콕시기카르보닐기,C3-C6환알콕시기카르보닐기,C6-C10아릴기,C6-C10아릴기카르보닐기,C6-C10아릴옥시기카르보닐기 또는 C2-C10 헤테로환.이중，R16 is C1-C6알킬기, C3-C6환알킬기, C1-C6알콕시기카르보닐기, C3-C6환알콕시기카르보닐기, C6-C10아릴기, C6-C10아릴기카르보닐기, C6-C10아릴옥시기카르보닐기또는 C2-C10 헤테로환.
Figure 112012068255205-pct00071
Figure 112012068255205-pct00072
Figure 112012068255205-pct00073
구조도면 5:화합물 구조 12a-12u과 12- Ref
아래 서술한 반응도면 7 중, 산물 12（예:12a-12f 와 12-Ref）은 HCl으로 Boc 보호기 해탈후 클로로치환,브롬치환알칸알킬 또는 방향시제SM-10(R16-Cl or R16-Br)는 알킬기화 반응을 통하여 N-알킬기화산물 15를 취득, 또는 알킬기설폰염화물, 아릴기설폰염화물시제 SM-8 [R17S(O)2Cl)]는 아미드화 반응을 통하여 산물 16을 취득, 예를들면 구조도면 6 중 화합물 15a-15b와16a-16c.이중R16,R17는 각각 C1-C6알킬기, C3-C6환알킬기, C1-C6알콕시기카르보닐기, C3-C6 환알콕시기카르보닐기, C6-C10아릴기,C6-C10아릴기카르보닐기,C6-C10아릴옥시기카르보닐기또는 C2-C10헤테로환.
반응도면 7：
Figure 112012068255205-pct00074
Figure 112012068255205-pct00075
구조도면 6:화합물구조 15a-12b과 16a-16c
부동한 각도에서 구조성능최적화 다환화합물의 C형 간염 바이러스억제효과를 위하여, 본 발명 아래 2개 조건의 부동한 합성노선(반응도면 8과9)을 설계.
반응도면8:
Figure 112012068255205-pct00076
상기서술한 반응도면 8 중, 카복실산원료 SM-11과 아민원료 SM-12는 연결제의 역할하에 아미드화산물 17을 취득, 이엔의 아미드화산물 17은 제인스촉매제-1B의 역할하에 알켄복분해환화 반응을 통하여 14-16 원환의 대환산물 18을 취득한후, 환알켄산물 18은 화합물VIa-VIf과 연결제CDI의 역할하에 아미드화반응을 통하여 대환상 다환화합물21a-21f을 취득하고, 메틸에스텔/에틸에스텔은 알카리 LiOH의 물 또는 메틸알코올용액 분해를 통하여신형카복실산산물 20을 취득. 최후 연결제(예를 들면：EDCI또는 HATU)의 역할하에 카복실산산물20은 부동한 유황아미드, 환알킬기유황아미드 또는 벤질기유황아미드(RdSO2NH2) 반응을 통하여 일련의 신형 대환상 다환화합물 Ia-Ib (예를 들면구조도면 7 중 화합물21a-21j)을 취득.
Figure 112012068255205-pct00077
구조도면 7:화합물 구조 21a-21j
반응도면 9:
Figure 112012068255205-pct00078
상기서술한 반응도면 9 중, 원료SM-7을 선택하여 화합물VIa-VIf과 시제 CDI 역할하에 연결아미드화 반응을 통하여 다환화합물 23a-23f을 취득; 염소폼산이 니트록실기페닐기 에스터 시제의 역할하에 다른 알킬기아민원료SM-12 아미드화 반응을 통하여 다이엔산물24을 취득, 다이엔아미드화 화합물 24는 제인스촉매제-1B의 역할하에 알켄복분해환화 반응을 통하여 14-16원 순식 환알켄산물25를 취특한후 메틸에스텔/에틸에스텔는 알카리LiOH수 또는 메틸알코올 용액 분해를 통하여 신형카복실산산물26을 취득. 최후 연결제(예를들면：EDCI 또는 HATU)의 역할하에, 카복실산산물 20은 부동한 알킬기유황아미드,환알킬기유황아미드 또는 벤질기유황아미드(RdSO2NH2) 반응을 통하여 일련의 신형 대환상 다환화합물Ia-Ib (예를 들면구조도면 8 중 화합물27a-27c 와 27-Ref)을 취득.
Figure 112012068255205-pct00079
구조도면 8:화합물 구조 27a-27c와 27- Ref
대환과 선성구조가 다헤테로환 신형 C형 간염 바이러스억제제에 대한 억제효과와 기타 생물활성 사이의 차이를 위하여, 본발명은 부동한 종류의 다헤테로환구조 VIa-VIf의 선성 화합물VIa-VIf(30와 33)을 합성(반응도면10과 11 참고 ).
반응도면10:
Figure 112012068255205-pct00080
상기 서술한 반응도면 10 중, 아민원료 SM-13과 유황아미드원료 SM-8[RdS(O) 2NH2]반응을 통하여 산물 28을 취득, Boc 보기기 해탈을 통하여 보호산물 29 취득. 최후, 연결제(예를들면：EDCI 또는 HATU)의 역할하에, 아민중간체29와 부동한 아미노산파생물SM-14 (예를 들면 구조도면 9 중 화학시제)반응을 통하여 아래와 같은 부동한 종류의 산물 IIa-IIb (30a-30ar)을 취득, 이중 Rd 와 R18는C1-C6알킬기 또는 C3-C6환알킬기, R19는 C1-C20알킬기,C1-C20알킬기카르보닐기,C1-C20알콕시기카르보닐기 또는 C1-C20 알킬기설폰아미도기.
Figure 112012068255205-pct00081
구조도면9:아미노산화합물(SM -14a- SM -14v)
Figure 112012068255205-pct00082
Figure 112012068255205-pct00083
Figure 112012068255205-pct00084
Figure 112012068255205-pct00085
Figure 112012068255205-pct00086
구조도면 10:화합물 구조 30a-30 ar와30 - Ref
반응도면 11:
Figure 112012068255205-pct00087
상기서술한 반응도면 11중, 아민원료 SM-13과 유황아미드원료 SM-8 [RdS(O) 2NH2] 반응을 통하여 산물 28을 취득. 최후 연결제(예를 들면：EDCI 또는 HATU)역할하에, 아민중간체 29 부동한 아미노산파생물 SM-14 (예를 들면 구조도면 9 중 화학시제)반응을 통하여 아래와 같은 부동한 중류의 산물 IIa-IIb (30a-30ar)을 취득, 이중 Rd 과 R18는 C1-C6 알킬기 또는 C3-C6환알킬기， R19는는 C1-C20알킬기, C1-C20알킬기카르보닐기, C1-C20알콕시기카르보닐기 또는 C1-C20 알킬기설폰아미도기 임.
상기서술한 반응도면 11중, 카복실산원료SM-15와 아민원료SM-16는 연결제HATU의 역할하에 DMF용제중 반응을 통하여 아미드화산물31을 취득, HCl-THF용액중에서Boc보호기 해탈을 통하여 아민산물32를 취득. 최후, 연결제(예를 들면：EDCI또는 HATU)의 역할하에, 아민산물32는 부동한 카복실산산물SM-14반응을 통하여 일련 신형 선성대환다환화합물IIa-IIb (예를 들면구조도면 11 중 화합물33a-33d)를 취득, 이중 R20과R21는수소, C1-C6 알킬기 또는 C3-C6환알킬기, R22는 C1-C6알킬기, C3-C6환알킬기, C1-C6알킬기유황아미드 또는 C3-C6환알킬기설폰아미도기 임.
Figure 112012068255205-pct00088
구조도면 11:화합물 구조 33a-33d와 33- Ref
상기서술한 합성도면 또는 기타 관련 문헌중 최적화 합성노선을 통하여 부동한 원재료 선택으로 더욱 많은 다환화합물 합성할수 있다. 합성도면 1-11 서술된 제조방법은 서술된 구체적인 합성절차전 또는 후에 합성절차의 보충으로 합성물이 특허범위내에서 관련 보호기 증가 또는 제거.이외, 합성절차의 차요 순서 변경으로 예상한 산물을 취득.
합성발명중에서 제출한 화합물과정중, 합성화학 변환과 보호기 방법(보호와 보호해탈)은 커다란 도움을 주어, 이부분을 예술서로 불리움, 이에 포함되는 내용R. Larock, Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers (1989)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991)； L. Fieser and M. Fieser, Fieser andFieser's Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1994)；와 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)및 후속 판본 임.
본 발명에서 제출한 화합물에는 비방향족의 이중결합과 1개 또는 대개 비대칭중심이 포함된다. 때문에 이들은 리세미화와 외부라세미화 혼합물, 단일대응체, 개별 이성질체, 비대응체 혼합물, 호변이성질체, 순식 또는 트란스 이성질체, 수화물 등을 형성. 모든 이성질체를 모두 고려하여야 함.
지금까지, 과학자들이 C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제를 위한 신규 화합물의 효과를 평가하기에 효과적인 동물 모델이 없었다. 상기 서술한 발명의 화합물은 초보적인 선택을 통하여 시험관내/생체내 검정에 의해 HCV 감염을 치료하는데 있어서의 활성 및 효능에 대한 IC50 / EC50실험결과를 평가함으로써 사전 스크리닝될 수 있고, 이후 신약 개발 동안 임상실험 전에 기타 PK와 독성 연구에 대해 선택되는 몇몇 고도로 효능적인 HCV 억제제를 얻을 수 있게 되었다. 기타 방법은 약제 분야의 과학자들에게 자명할 것이다.
Hcv NS3-4A 프로테아제 시험관내 실험:이런 실험에는 30mM NaCl,5mM CaCl2,10mM DTT,50mM Tris (pH7.8)의 환충액 A 중에서 진행, Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-ψ-[COO]-Ala-Ser-Lys (DABCYL)-NH2 (FRET-S)형광펩타이드(AnaSpec, USA)를 사용하여 밑부분 형광원소로 한다. 간단하게 말하면, 140μL으로 A,20μL 환충하여 완충액중에서 부동한 농도의 화합물과 완충액 A으로 석방한 20μL C형 간염 바이러스 NS3-4A프로테아제를 각각 96 구멍판넬에 가입하여 균일하게 혼합나다. 20μL의FRET-S 가입후 반응을 시작한다. 355 nm와 520 nm의 격발과 발사 여과기를 선택하여, BMG Polarstar Galaxy （MTX Lab Systems，Inc. USA）37°C통하여 연속적인 감독측량 반응을 진행. 50％ 억제농도（IC50）의 계산은Reed & Muench방법을 채용한다.
항바이러스 실험: 항바이러스 실험은 검정색 벽의 투명한 바닥의 96웰 플레이트 상에서 수행하였다. Renila 형광소 효소가 자세포를 복사하여 밀도가 7×103개인 세포/웰이 100μL인 완벽한 DMEM 배육액중에서 접종 및 무항생소를 산생한다. 8개 완벽한 DMEM 배양액중에서 2배의 화합물을 희석하여 상응한 구멍에 가입하여, 200㎕ 최종농가가 완벽한 DMEM 배육액을 취득한다. 3일간의 반응후, 구멍에 100㎕ 신선한 배육액(EnduRen™활성세포포함, Promega 생산)을 가입하여, 최종농도가 60μM，온도가 37 ℃인 배육박스 이산화탄소 농도는 5%인 암흑 시스템중에서 배육을 진행. 다음 EnVision효소기기（Perkin Elmer회사 생산）로 발광을 측량하고, 데이터에 대하여 백분비례 표준화를 공제하여, 50% 유효농도(EC50)추치로 Reed-Muench 법 계산을 사용한다.
급성독성에 대한 연구: 재료와 MTD의 연구방법은 아래와 같음: 동물: 320 KM 작은쥐, 증서번호: 2007000510144， 암컷과 수컷 각각 절반, 40마리 Wistar 큰쥐, 증서번호: ：2007000510555，암컷과 수컷 각각 절반. 동물은 모두SLAC실험동물유한공사에서 구매, 사료: 복사육종사료, 큰쥐와 작은쥐를 상대로, SLAC실험동물유한공사에서 구매.
실험 그룹: 실험동물은 1주일 이상 자유롭게 급식시켜 적응시킨다. 체중은170-190G의 건강한 큰쥐, 3개 팀으로 획분하여 매개팀 암컷쥐, 5개 수컷쥐. 체중이18-20G사이의 건강한 작은 쥐, 22팀으로 획분하여 매개 팀 5개 암컷쥐와 수컷쥐.
투여방법: 큰쥐에 대한 실험중, 약을 먹인 량은21.00그람, 매팀 순번은 1-3, 약제중에 0.7% 카복시메틸섬유소나트륨용액30.00그람 가입하여 15000RPM고속교반기로 10분간 교반하여, 매마리 쥐에게 먹임, 복용량은 10000mg /kg. 작은 쥐에 대한 실험중에서, 약복용량은 2.00그람, 매팀의 순번은 4-25, 약제중에0.7％카복시메틸섬유소 나트룸 용액 8.00그람을 가입하여 10000RPM 고속교반기로 10분간 교반하여, 매마리 큰쥐한테 먹임, 복용량은 10000mg /kg.
임상관찰: 첫날 동물에게 약품을 먹인후 매 1 시간에 관찰을 진행, 연속 1주일 매일 동물들의 행위상태를 관찰한다. 이미 죽은 동물의 시체에 대하여 검사를 진행하고 기관의 대체적인 병리를 관찰 및 기록한다.
독성에 대한 평가: 동물의 사망율을 통하여 임상 거동의 표현 등에 대하여 화합물의 독성을 평가한다.
모든 합성된 다환헤테로사이클릭 화합물 11A-11P，12A-12u，15A-15B，16A-16C，30A-30ar，33A-33D과 참고 화합물 12-Ref,21- Ref,27- Ref, 이의 C형 간염 바이러스 프로테아제（C형 간염 바이러스 NS3-4A） 활성화 테스트 결과는 표 1중에 나열하였고, 이중 활성범위（IC50）：≥200nM의 표기는“A”, 활성범위 30-200nm의 표기는“B”, 활성 범위≤30nm 의 표기는“C”로 한다.
Figure 112012068255205-pct00089
Figure 112012068255205-pct00090
Figure 112012068255205-pct00091
Figure 112012068255205-pct00092
상기서술표 1 결과에 따르면: （1）본 발명에 포함한 시클로프로필 설폰아미드와 이소프로필설폰아미드를 함유하는 신규한 거대환식 다환 화합물(예를 들면 12a-12u)이 시클로프로필설폰아미드와 이소프로필설폰아미드를 포함하지 않은 카복실산단환화합물（예: 11a-11m）보다 C형 간염 바이러스 억제 활성화가 더욱 양호하다. (2) 보편적으로 거대환식 다환화합물 Ia-Ib (예를 들면 12a-12u)이 선형 다환화합물 IIa-IIb (예를 들면 30a-30ar과 33a-33d)보다 더욱 양호한 약효와 생물활성을 구비하고 있다. （3） 몇가지 신규한 다환헤테로사이클릭 거대환식 설폰아미드 화합물 Ia-Ib（예를 들면 12a-12d,12q-12u）는 HCV 억제제로서 고도로 효과적이고(EC50: 0.001-1.0uM), 많은 신규한 다환헤테로사이클릭 HCV 억제제는, 이미 임상 2 기 와 3 기의 HCV 억제제, 예를 들면 InterMune (ITMN-191, 12Ref)-Roche 및 Merck MK-7009와 비교하여 HCV를 억제하는데 있어 뛰어난 생물활성을 갖는다.
총괄하면, 본 특허는 모든 제조된 신규한 다환헤테로사이클릭 화합물은 시험관내 및 생체내에서 활성화와 효능에 대하여 평가를 진행한 결과, 2가지 계열의 신규한 다환헤테로사이클릭 화합물이 C형 간염 바이러스를 억제하는데 고도로 효과적인 것으로 나타났다.또한 본 발명은 신규한 다환헤테로사이클릭 화합물의 구조와 C형 간염 바이러스 억제 효과 관계를 탐구하여, 이같이 개발된 신규한 다환헤테로사이클릭 화합물 Ia-Ib 및 IIa-IIb 중에서 효과적인 잠정적 HCV 억제제를 개발하기 위한 가치있는 단서를 제공하였다.
본 발명 및 실시예중에 언급된 관련 화학원료, 시제와 용제의 영문약자 주석은 아래와 같음:
SM4：N-Boc-트란스-4-히드록시기-L-프롤린메틸에스텔
(N-Boc-trans-4-hydroxy-L-proline methyl ester)
SM5：Boc-L-2-아미노기-8-아젤라산 (Boc-L-2-amino-8-azelaic acid)
SM6：(1R, 2S)-1-아미노기-2-시클로페닐메틸비닐)
((1R, 2S)-1-amino-2- cyclopropyl methyl vinyl)
AIBN：아조디이소부티로니트릴(azobisisobutyronitrile)
(Boc)2O：디-테르트-부틸 카보네이트 (di-tert-butyl carbonate)
CDI：N,N'-카르보닐기이미다졸 (N, N'-carbonyldiimidazole imidazole)
DBU：1,8-디아자비시클로[5.4.0]안대크-7-에너
(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)
EDCI：N-에틸-N-(3-디메틸아미노프로필기)카르보디이미드염산염
(N-ethyl-N-(3-dimethyl aminopropyl) carbodiimide hydrochloride)
HATU：2-(7-벤조트리아졸 아조)-N,N,N',N'-네트라메틸 우러아 인산염 육불화
(2-(7-benzotriazole azo)-N,N,N',N'-tetramethyl urea phosphate hexafluoride)
NBS： N-브로모석신이미드(N-bromosuccinimide)
DMAP：4-디메틸아미노기다인 (4-dimethylaminopyridine)
DIEA：N,N-디이소프로필에틸아민 (N, N-diisopropyl ethylamine)
SOCl2：티오닐염화물 (thionyl chloride)
Pd/C：팔라듐탄소 (Palladium carbon)
HMTA：육메틸렌테트라아민 (hexamethylene tetramine)
HOAc：아세트산 (acetic acid)
HBr：수소브롬산 (Hydrobromic acid)
HCl：염산
TFA：트리플루오로아세트산 (trifluoroacetic acid)
TsOH：톨루인유황산
NaOH：수소산소화나트륨
ACN：아세토나이트릴 (acetonitrile)
DCM：다이클로로메테인 (dichloromethane)
DCE：디클로로에탄 (dichloroethane)
DMF：N,N-디메틸포름아미드 (N, N-dimethylformamide)
DMSO：디메틸술폭시 (dimethyl sulfoxide)
Et2O：디에틸에테르 (diethyl ether)
EA：에틸에틸에스텔 (ethyl acetate)
PE： 석유에테르 (petroleum ether)
THF：테트라히드로푸란 (tetrahydrofuran)
TBME：테르트-부틸 메틸 에테르 (tert-butyl methyl ether)
실시예
기기 및 원료에 대한 소개:
적외분광데이터는 Thermo Nicolet 회사의 Fourier Transform AVATARTM 360 E.S.PTM적외선 기기를 채용하여 분석을 진행, 단위: cm-1로 표시. 핵자기공명 수소스펙트럼은 가변수은가강형（Varian Mercury Plus 400）（400MHz）핵자기공명기기로를 사용하여 분석을 진행. 화학적위치는 테트라메틸실란알칸을 기준으로 기록하여 ppm을 단위로 표시（CHCl3：7.26ppm）. 기록데이터 정보는 아래와 같음:화학위치, 분열(s：단중봉，d：쌍중봉，t：삼중봉，q：사중봉，br：넓은봉， m：다중봉), 연결상수（Hz）, 수소데이터 및 소속. 19F and 31P핵자기공명스펙트럼은 Varian-400 (400 MHz) 와 Varian-500 (500MHz) 핵자기 기기를 통하여 분석. 플루오르스펙트럼 화학위치는 트리플루오르에틸산을 기준으로 기록（CF3CO2H: 0.00 ppm）, 인스펙트럼 화학위치는 인산을 기준으로 기록（H3PO4 : 0.00 ppm）.
스펙트럼데이트는 기타 요구이외, 페니근 고급 LCQ 회사(Finnigan LCQ Advantage) 액질연합용 기기를 채용하여 분석을 진행하여, 모든 반응은 건조아르곤가스 보호하는 무수수산소 조건하에서 조작을 진행. 테트라히드로푸란과 에테르는 증류를 거쳐 취득, 증류시 이중에 금속나트륨을 가입. 다이클로로메테인, 펜틸알칸과 헥산알칸은 수소화 칼륨중에서 증류하여 취득. 본 발명중에 언급된 대부분 화합물은 구매하여 취득, 또는 짠남과학기술(상하이)유한공사에서 가공제조하여 제공. 각종 헤테로환 중간체, 산물(Ia-Ib and IIa-IIb)의 일반 합성방법은 아래에서 서술.
실시예1
합성 화합물VIa
원료SM -1 (12.2g, 0.5mol) 와 100mL DCM을 250mL반응병중에 가입한후,NaOH (5g) 와 DMSO (50mL)가입, 100 ℃까지 승온후 반응을 진행.반응결속후, 반응액을 아이수중에 넣고DCM으로 3차 채취. 채취액 합병후, 포화식염수로 세척후 건조 및 농축, 신속히 환화후 산물1 -1 (7.7g), 취득율은 61%. 스펙트럼분석을 통하여ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치253.1，실제측량수치253.2 취득.
산물1 -1 (5.0g, 0.2mol)을 에탄올에 용해후 촉매제Pd/C（0.5g）과 수소(0.6MPa)를 가입하여 반응진행. 반응완료후, 모액을 추출하여 여과, 에탄올로 필터케이크를 세턱, 여과액을 농축하여 초품3.0g을 취득하여 신속히 최종산물VIa (2.5g)취득, 순도 99%초과, 취득율은 76%. 두절차를 거친 반응총취득율:46%
검측에 따라 ，산물Via의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00093
스펙트럼분석을 통하여，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치164.1，실제측량수도치164. 2 임.
실시예2
합성 화합물 VIb
원료SM -1 (12g, 0.5mol) 와30mL DCE을 250mL반응병중에 가입한후,NaOH (5g) 와 DMSO (50mL)가입, 100 ℃까지 온도 상승후 반응을 진행.반응결속후, 반응액을 아이수중에 넣고DCM을 가하여 수층을 교반, DCM으로 2차 채취. 채취액 합병후, 포화식염수로 건조 및 농축, 신속히 환화후 산물1 -2 (9.4g)， 취득율은 71%. 산물1 -2스펙트럼분석을 통하여，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치: 268.1，실제측량수치268.2을 취득.
산물2 -1 (5.0g)을 에탄올에 용해후 촉매제Pd/C（0.5g）과 수소(0.6MPa)를 가입하여 반응진행. 반응완료후, 모액을 추출하여 여과, 에탄올로 필터케이크를 세턱, 여과액을 농축하여 초품3.0g을 취득하여 신속히 최종산물VIb (2.9g)취득. 이보 반응총취득율:61%.
검측에 따라 ，산물VIb의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00094
스펙트럼분석을 통하여，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치 178.1， 실제측량수치 178.2 취득.
실시예3
합성 화합물VIc
원료SM -1 (12g, 0.5mol) 와 1,3-디브로모프로판(20mL) 을 250mL반응병중에 가입한후,NaOH (5g) 와 DMSO (50mL)가입, 100 ℃까지 온도 상승후 반응을 진행.반응제조조건 실시예2와 동일.환화반응 결속후, 산물Vic 를 취득. 이보 반응총취득율은 47%.
검측에 따라 ，산물Vic의 1H-NMR(CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00095
스펙트럼 분석결과, ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치 192.1，실제측량수치 192.1임.
실시예4
합성 화합물 VId
원료SM -2 (12g, 0.5mol) 와 1,3-디브로모프로판(20mL) 을 250mL반응병중에 가입한후,NaOH (5g) 와 DMSO (50mL)가입, 100 ℃까지 온도 상승후 반응을 진행.반응제조조건 실시예2와 동일.환화반응 결속후, 산물VId 를 취득. 이보 반응총취득율은 41%.
검측에 따라 ，산물VId의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00096
스펙트럼 분석결과, ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치 192.1，실제측량수치 192.1임.
실시예5
합성 화합물VIe
원료SM -2 (12g, 0.5mol) 와30mL DCE을 250mL반응병중에 가입한후,NaOH (5g) 와 DMSO (50mL)가입, 100 ℃까지 온도상승후 반응을 진행.반응제조조건 실시예2와 동일.환화반응 결속후, 산물VIe 를 취득. 이보 반응총취득율은56%.
검측에 따라 ，산물VIe의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00097
스펙트럼 분석결과, ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치178.1，실제측량수치178.2.
실시예6
합성 화합물VIf
원료SM -2 (12.2g, 0.5mol) 와 100mL DCM을 250mL반응병중에 가입한후,NaOH (5g) 와 DMSO (50mL)가입, 100 ℃까지 온도 상승후 반응을 진행.반응제조조건 실시예1과 동일.환화반응 결속후, 산물VIf 를 취득. 이보 반응총취득율은51%.
검측에 따라 ，산물VIf의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00098
스펙트럼 분석결과, ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치 164.1，실제측량수치 164.2.
실시예7
합성 화합물4 a
원료SM -4（5.37g, 21.9mmol）와 CDI（14.2g, 87.5mmol, 4eq.）을 100mL무수다이클로로메테인중에 용해, 실온반응과액. 다른 화합물 VIa（43.7mmol, 2eq.）을 가입하여 완전히 반응될때까지 교반. 반응후 분리순수화를 통하여 산물4 a (5.2g)를 취득, 산율71%임.
검측에 따라 ，산물4 a의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00099
스펙트럼,ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치 435.2，실제측량수치 435.3.
실시예8
합성 화합물4 b
원료SM -4（5.37g, 21.9mmol）와 CDI（14.2g, 87.5mmol, 4eq.）을 100mL무수다이클로로메테인중에 용해, 실온반응과액. 다른 화합물VIb（43.7mmol, 2eq.）을 가입하여 완전히 반응될때까지 교반. 반응후 분리순수화를 통하여 산물4 b (6.1g)를 취득, 산율82%임.
검측에 따라 ，산물4 b의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00100
스펙트럼,ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치449.2，실제측량수치449.3.
실시예9
합성 화합물4 c
원료SM -4（5.37g, 21.9mmol）와 CDI（14.2g, 87.5mmol, 4eq.）을 100mL무수다이클로로메테인중에 용해, 실온반응과액. 다른 화합물VIc（43.7mmol, 2eq.）을 가입하여 완전히 반응될때까지 교반. 반응후 분리순수화를 통하여 산물4 c (6.1g)를 취득, 산율82%임.
산물4 c의 스펙트럼분석을 통하여,ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치449.2，실제측량수치449.3 임.
실시예10
합성 화합물4 d
원료SM -4（5.37g, 21.9mmol）와 CDI（14.2g, 87.5mmol, 4eq.）을 100mL무수다이클로로메테인중에 용해, 실온반응과액. HPLC-ELSD는 완전반응을 나타내고, 다른 화합물VId（43.7mmol, 2eq.）을 가입하여 완전히 반응될때까지 교반. 반응후 분리순수화를 통하여 산물4 d (6.1g)를 취득, 산율82%임.
산물4 d의 스펙트럼분석을 통하여,ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치449.2，실제측량수치449.3 임.
실시예11
합성 화합물4 e
원료SM -4（5.37g, 21.9mmol）와 CDI（14.2g, 87.5mmol, 4eq.）을100mL무수다이클로로메테인중에 용해, 실온반응과액. HPLC-ELSD는 완전반응을 나타내고, 다른 화합물VIe（43.7mmol, 2eq.）을 가입하여 완전히 반응될때까지 교반. 반응후 분리순수화를 통하여 산물4 e (5.7g)를 취득, 산율75%임.
산물4 e의1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00101
스펙트럼분석을 통하여,ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치 449.2，실제측량수치 449.3 임
실시예12
합성 화합물4 f
원료SM -4（5.37g, 21.9mmol）와 CDI（14.2g, 87.5mmol, 4eq.）을 100mL 무수다이클로로메테인중에 용해, 실온반응과액. HPLC-ELSD는 완전반응을 나타내고, 다른 화합물 실시예4의 산물VIf（43.7mmol，2eq.）을 가입하여 완전히 반응될때까지 교반. 반응후 분리순수화를 통하여 산물4 f (5.9g)，산율74%.
검측에 따라 ，산물4 f의1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00102
스펙트럼분석을 통하여,ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치435.2，실제측량수치435.3임.
실시예13
합성 화합물6 a
산물4 a（2g，4.9mmol）를 40mL HCl/Et2O (4N)중에 용해, 30℃에서 반응을 거쳐 보호기Boc해탈후 산물5 a를 취득.
농축후 취득한5a를 50 mL DMF중에 용해하고, SM -5（1.40g，5.14mmol，1.05eq.）와 HATU（2.05g，5.39mmol，1.1eq.）를 가입. 아이수욕 냉각 15min후, DIEA（2.53g，19.6mmol，4eq.）가입. 실온까지 자연회복후 교반과액을 완전（HPLC-ELSD감독반응）히 반응시킴.
농축후 100mL수와200mLL아세트산에틸에스텔가입. 유기상 분리후 물층은 아세트산에틸에스텔（100mL×2）로 채취. 유기상 합병후 순차적으로 1N염산, 물, 포화탄산수소나트륨, 포화식염수로 세척후 건조 및 농축시켜 분리순수화를 통하여 산물6 a (2.5g)취득, 산율은87%.스펙트럼분석을 통하여 ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치588.3，실제측량수치588.3임.
실시예14
합성 화합물7 a
산물6 a（2.3g，4.2 mmol）을 30mL THF,15mL메틸알코올과15mL물의 혼합액중에 용해하고, 일수합수소사노화리튬（0.54g，12.8mmol，3eq.）을 가입, 실온에서 교반하여 저녁동안 방치한다. 반응결속후 반응액 농축후50mL수 가입하여 에테르로 세척한다. 1N염산으로Ph를 3으로 조절후 아세트산에틸에스텔（2x80mL）가입하여 채취. 유기상을 합병하여 포화식염수로 세척 하여 건조 및 농축후 고체산물7 a (2.1g)취득，산율>95%.스펙트럼분석을 통하여，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치574.3，실제측량수치574.4임.
실시예15
합성 화합물8
원료SM-7（6.5g，18mmol）를 HCl/Et2O (4M, 80mL)중에 용해하여 30℃조건하에서 완전히 반응시킨다. 상기서술한 반응액 농축후DMF(150mL)중에 용해, 화합물(L)-N-Boc-2-아미노기-8-아젤라산（SM-5, 5.2g，19mmol，1.05eq.）과 HATU（7.6g，20mmol，1.1eq.）가입. 이수욕 15분간 냉각후 DIEA（9.5g，76mmol，4eq.）가입. 실온으로 회백후, 교반하여 저녁동안 방치한다. 반응결속후 신속히 분리순수화하여 산물8 (2.5g)취득, 산율87%.
검측에 따라 ，산물8의1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00103
스펙트럼분석을 통하여ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치508.3，실제측량수치508.5.
실시예16
합성 화합물 9a
화합물9 a-9d의 합성 은합성반응도면4과 5 두가지 방법을 통하여 제조.
방법I：산물7 a（2.0g，4mmol）,비닐기대체한 시클로프로필아미노산메틸에스텔시제SM -6（1.3g，4.2mmol，1.05eq.）와 연결제 HATU（1.83g，4.82mmol，1.1eq.）를 80mL DMF중에 용해, 아이수 15분간 냉각후DIEA（2.27g，17.5mol，4eq.）가입. 실온으로 회복후, 교반하여 저녁동안 방치한다. 반응결속후 신속히 분리순수화하여 산물9 a (2.4g)취득, 산율87%.산물9 a검측에 따라 스펙트럼분석을 통하여ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치699.3，실제측량수치699.4.
방법 II： 상기서술한 실시예9의 산물8（1.3g，2.56mmol）와 CDI（1.66g，10.2mmol，4eq.）를 50mL무수다이클로로메테인중에 용해, 실온에서 반응후 저녁동안 방치한다. HPLC-ELSD완전반응후 상기서술한 실시예1의 산물VIa（5.12mmol，2eq.）가입, 완전 반응될때까지 실온에서 교반한다. 처리후 신속히 산물9 a (1.4g)를 취득, 산율86%. 스펙트럼분석을 통하여 ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치699.3，실제측량수치699.4.
실시예17
합성 화합물9 b
화합물9 b의 합성은 합성반응도면5의 방법II 채용：상기 서술한 실시예9의 산물8（1.3g，2.56mmol）와 CDI（1.66g，10.2mmol，4eq.）를 50mL무수다이클로로메테인중에 용해, 실온에서 반응후 저녁동안 방치한다. 반응액중에 상기서술한 실시예2의 산물VIb（5.12mmol，2eq.）를 가입, 완전히 반응될때까지 실온에서 교반한다. 반응처리후 산물9 b (1.6g)취득, 산율94%. 스펙트럼분석을 통하여ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치711.4，실제측량수치711.5.
실시예18
합성 화합물9 c
화합물9 c의 합성 합성반응도면5의 방법II 채용：상기 서술한 산물8（1.3g，2.56mmol）와 CDI（1.66g，10.2mmol，4eq.）를 50mL무수다이클로로메테인중에 용해, 실온에서 반응후 저녁동안 방치한다. 반응액중에 상기서술한 산물VIc（5.12mmol，2eq.）를 가입, 완전히 반응될때까지 실온에서 교반한다. 반응처리후 산물9 c(1.3g)취득, 산율94%. 스펙트럼분석을 통하여ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치711.4，실제측량수치711.5.
실시예19
합성 화합물9 d
화합물9 d의 합성 합성반응도면5의 방법II 채용：상기 서술한 산물8（1.3g，2.56mmol）와 CDI（1.66g，10.2mmol，4eq.）를 50mL무수다이클로로메테인중에 용해, 실온에서 반응후 저녁동안 방치한다. 반응액중에 상기서술한 산물VId（5.12mmol，2eq.）를 가입, 완전히 반응될때까지 실온에서 교반한다. 반응처리후 산물9 d (1.3g)취득, 산율77%. 스펙트럼분석을 통하여ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치711.4，실제측량수치711.5.
실시예20
합성 화합물9 e
화합물9 e의 합성 합성반응도면5의 방법II 채용：상기 서술한 실시예9의 산물8（1.3g，2.56mmol）와 CDI（1.66g，10.2mmol，4eq.）를 50mL무수다이클로로메테인중에 용해, 실온에서 반응후 저녁동안 방치한다. 반응액중에 상기서술한 산물VIe（5.12mmol，2eq.）를 가입, 완전히 반응될때까지 실온에서 교반한다. 반응처리후 산물9 e(1.4g)취득, 산율83%. 스펙트럼분석을 통하여ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치711.4，실제측량수치711.5.
실시예21
합성 화합물 9f
화합물9 f의 합성 합성반응도면5의 방법II 채용：상기 서술한 실시예9의 산물8（1.3g，2.56mmol）와 CDI（1.66g，10.2mmol，4eq.）를 50mL무수다이클로로메테인중에 용해, 실온에서 반응후 저녁동안 방치한다. 반응액중에 상기서술한 산물VIf（5.12mmol，2eq.）를 가입, 완전히 반응될때까지 실온에서 교반한다. 반응처리후 산물9 f (1.3g)，산율78%. 스펙트럼분석을 통하여ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치 697.3， 실제측량수치697.4.
실시예22
합성 화합물 9- Ref
화합물9 - Ref 합성 합성반응도면5의 방법II 채용： 상기 서술한 실시예9의 산물8（1.3g，2.56mmol）와 CDI（1.66g，10.2mmol，4eq.）를 50mL무수다이클로로메테인중에 용해, 실온에서 반응후 저녁동안 방치한다. 반응액중에SM -8 (1.05eq)를 가입, 완전히 반응될때까지 실온에서 교반한다. 반응처리후 산물9 - Ref (1.4g)，산율81%.
검측에 따라 산물9 - Ref의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00104
스펙트럼분석을 통하여ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치691.3，실제측량수치691.4.
실시예23
합성 화합물10 a
아르곤가스보호하에 화합물9 a（2.25mmol）을 450mL무수디클로로에탄중에 용해, Zhan Catalyst-1B (RC-303, 74.4mg，0.113mmol，0.05eq.）가입. 반응병을 80℃까지 가열한 유욕중에 넣고 저녁동안 방치한다. 반응결속후, 분리순수화를 거쳐 산물10 a (1.2g)을 취득，산율：64%.스펙트럼분석을 거쳐ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치669.3，실제측량수치669.4.
실시예24
합성 화합물10 b
아르곤가스보호하에 화합물9 b（2.25mmol）을 450mL무수디클로로에탄중에 용해, Zhan Catalyst-1B (RC-303, 74.4mg，0.113mmol，0.05eq.）가입. 반응병을 80℃까지 가열한 유욕중에 넣고 저녁동안 방치한다. 반응결속후, 분리순수화를 거쳐 산물10 b (1.3g)을 취득，산율：67%.스펙트럼분석을 거쳐ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치683.3，실제측량수치683.5.
실시예25
합성 화합물 10c
아르곤가스보호하에 화합물9 c（2.25mmol）을 450mL무수디클로로에탄중에 용해, Zhan Catalyst-1B (RC-303, 74.4mg，0.113mmol，0.05eq.）가입. 반응병을 80℃까지 가열한 유욕중에 넣고 저녁동안 방치한다. 반응결속후, 분리순수화를 거쳐 산물10 c (1.2g)을 취득，산율：56%.스펙트럼분석을 거쳐ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치683.3，실제측량수치683.5.
실시예26
합성 화합물 10d
아르곤가스보호하에 화합물9 d（2.25mmol）을 450mL무수디클로로에탄중에 용해, Zhan Catalyst-1B (RC-303, 74.4mg，0.113mmol，0.05eq.）가입. 반응병을 80℃까지 가열한 유욕중에 넣고 저녁동안 방치한다. 반응결속후, 분리순수화를 거쳐 산물10 d (1.3g)，을 취득，산율：61%.스펙트럼분석을 거쳐ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치683.3，실제측량수치683.5.
실시예27
합성 화합물 10e
아르곤가스보호하에 화합물9 e（2.25mmol）을 450mL무수디클로로에탄중에 용해, Zhan Catalyst-1B (RC-303, 74.4mg，0.113mmol，0.05eq.）가입. 반응병을 80℃까지 가열한 유욕중에 넣고 저녁동안 방치한다. 반응결속후, 분리순수화를 거쳐 산물10 e (1.1g)，을 취득，산율：51%.스펙트럼분석을 거쳐ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치683.3，실제측량수치683.5.
실시예28
합성 화합물 10f
아르곤가스보호하에화합물10 f의 합성보호하에 화합물9 f（2.25mmol）을 450mL무수디클로로에탄중에 용해, Zhan Catalyst-1B (RC-303, 74.4mg，0.113mmol，0.05eq.）가입. 반응병을 80℃까지 가열한 유욕중에 넣고 저녁동안 방치한다. 반응결속후, 분리순수화를 거쳐 산물10 f (0.9g)，을 취득，산율：47%.스펙트럼분석을 거쳐ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치669.3，실제측량수치669.4.
실시예29
합성 화합물 10- Ref
아르곤가스보호하에 화합물9 - Ref（2.25mmol）을 450mL무수디클로로에탄중에 용해, Zhan Catalyst-1B (RC-303, 74.4mg，0.113mmol，0.05eq.）가입. 반응병을 80℃까지 가열한 유욕중에 넣고 저녁동안 방치한다. 반응결속후, 분리순수화를 거쳐 산물10 - Ref (1.4g)을 취득，산율：71%.
검측에 따라 ，산물10 - Ref의 1H-NMR(CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00105
스펙트럼분석을 거쳐ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치643.3，실제측량수치643.5.
실시예30
합성 화합물 11a
화합물10 a（0.6mmol）을 30mL THF,15mL메틸알코올과 15Ml 물 혼합액중에 용해후, 일수합수소산소화리튬（122.9mg，2.93mmol，5eq.）을 가입, 실온에서 교반하여 저녁동안 방치한다. 처리후, 신속한 분리순수화를 거쳐 산물11 a (466mg)취득, 산율：>95%. 스펙트럼분석을 거쳐, ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치655.3，실제측량수치655.3.
실시예31
합성 화합물11 b
화합물10 b（0.6mmol）을 30mL THF,15mL메틸알코올과 15Ml 물 혼합액중에 용해후, 일수합수소산소화리튬（122.9mg，2.93mmol，5eq.）을 가입, 실온에서 교반하여 저녁동안 방치한다. 처리후, 신속한 분리순수화를 거쳐 산물11 b (439mg)취득, 산율：>95%. 스펙트럼분석을 거쳐, ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치669.3，실제측량수치669.3.
실시예32
합성 화합물11 c
화합물10 c（0.6mmol）30mL THF,15mL메틸알코올과 15Ml 물 혼합액중에 용해후, 일수합수소산소화리튬（122.9mg，2.93mmol，5eq.）을 가입, 실온에서 교반하여 저녁동안 방치한다. 처리후, 신속한 분리순수화를 거쳐 산물11 c (453mg)취득, 산율：>95%. 스펙트럼분석을 거쳐, ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치673.3，실제측량수치673.3.
실시예33
합성 화합물11 d
화합물10 d（0.6mmol）30mL THF,15mL메틸알코올과 15Ml 물 혼합액중에 용해후, 일수합수소산소화리튬（122.9mg，2.93mmol，5eq.）을 가입, 실온에서 교반하여 저녁동안 방치한다. 처리후, 신속한 분리순수화를 거쳐 산물11 d (457mg)취득, 산율：>95%. 스펙트럼분석을 거쳐, ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치673.3，실제측량수치673.3.
실시예34
합성 화합물 11e
화합물10 e（0.6mmol）30mL THF,15mL메틸알코올과 15Ml 물 혼합액중에 용해후, 일수합수소산소화리튬（122.9mg，2.93mmol，5eq.）을 가입, 실온에서 교반하여 저녁동안 방치한다. 처리후, 신속한 분리순수화를 거쳐 산물11 e (418mg)취득, 산율：>85%. 스펙트럼분석을 거쳐, ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치669.3，실제측량수치669.3.
실시예35
합성 화합물 11f
화합물10 f（0.6mmol）30mL THF,15mL메틸알코올과 15Ml 물 혼합액중에 용해후, 일수합수소산소화리튬（122.9mg，2.93mmol，5eq.）을 가입, 실온에서 교반하여 저녁동안 방치한다. 처리후, 신속한 분리순수화를 거쳐 산물11 d (453mg), 산율：>95%. 스펙트럼분석을 거쳐, ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치655.3，실제측량수치655.4.
실시예36
합성 화합물 11j
화합물10 e (0.55g，0.81mmol) 를 10mL 4N 의 HCl/에테르중에 부유, 2시간동안 교반후 농축. 10mL DCM과 트리에틸아민(0.82g，8mmol)가입후0-5℃까지 냉각후 원료설폰염화물0.29g(1.6mmol)가입, 실온에서 교반하여 저녁동안 방치한다. 처리후 신속히 분리순수화를 거쳐 산물13 j (0.43g，수취율：73%)을 취득.
NaOH(120mg，3 mmol)함유한 10 mL 메틸알코올과 0.5 mL수혼합액중에 화합물13 j (0.4g )가입, 60℃까지 온도를 높여 5시간 반응을 진행, 처리후 신속히 분리순수화 산물11 j (0.31g，수취율：80%)을 취득.
검측에 따라 ，산물11 j의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00106
스펙트럼분석을 거쳐,ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치673.2，실제측량수치673.3.
실시예37
합성 화합물 11k
화합물11 k의 합성방법은 11j과 동일.
화합물10 f(0.55g，0.81mmol)을 10mL 4N 의 HCl/에테르중에 부유, 2시간동안 교반후 농축. 10mL DCM과 트리에틸아민(0.82g，8mmol)가입후0-5℃까지 냉각후 원료설폰염화물0.29g(1.6mmol)가입, 실온에서 교반하여 저녁동안 방치한다. 처리후 신속히 분리순수화를 거쳐 산물13 k (0.48g，수취율：73%)을 취득.
NaOH(120mg，3 mmol)함유한 10 mL 메틸알코올과 0.5 mL수혼합액중에 화합물13 k (0.4g )가입, 60℃까지 온도를 높여 5시간 반응을 진행, 처리후 신속히 분리순수화 산물11 k (0.30g，，수취율：78%)을 취득.
검측에 따라 ，산물11 j의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00107
스펙트럼분석을 거쳐,ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치659.2，실제측량수치659.3.
실시예38
합성 화합물 11m
화합물11 m의 합성방법은 11j과 동일.
화합물10 - Ref (0.55g，0.81mmol)을 10mL 4N 의 HCl/에테르중에 부유, 2시간동안 교반후 농축. 10mL DCM과 트리에틸아민(0.82g，8mmol)가입후0-5℃까지 냉각후 원료설폰염화물0.29g(1.6mmol)가입, 실온에서 교반하여 저녁동안 방치한다. 처리후 신속히 분리순수화를 거쳐 산물13 m (0.35g，수취율：65%)을 취득.
NaOH(120mg，3 mmol)함유한 10 mL 메틸알코올과 0.5 mL수혼합액중에 화합물13 m (0.3g )가입, 60℃까지 온도를 높여 5시간 반응을 진행, 처리후 신속히 분리순수화 산물11 m (0.21g，，수취율：76%)을 취득.
검측에 따라 ，산물11 m의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00108
스펙트럼분석을 거쳐,ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치633.2，실제측량수치633.3.
실시예39
합성 화합물 11- Ref
화합물11 - Ref의 합성방법은 11a과 동일.
화합물10 - Ref（0.6mmol）30mL THF,15mL메틸알코올과15m물의 혼합용액중에 용해하고, 일수합수소산화리튬（122.9mg，2.93mmol，5eq.）을 가입, 실온에서 교반. 처리후 신속시 분리순수화 산물1 1 - Ref (438mg)취득, 산율：>95%.
검측에 따라 ，산물11 - Ref의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00109
스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치629.3，실제측량수치629.4.
실시예40
합성 화합물 12a
화합물11 a（0.18mmol）을 10mL무수다이클로로메테인중에 용해, 실온에서 교반 및 반응. 반응액에 대한 후처리를 통하여 농축후 취득한 고체를 10mL무수디클로로에탄중에 용해후 DBU（61.0mg，0.40mmol）, RSO2NH2（0.36mmol，R = 시클로프로필）가입하여, 처리후 신속히 분리순수화를 통하여 산화물1 2 a (56mg；산율：58%)취득.
검측에 따라 ，산물12 a의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00110
스펙트럼분석을 통하여 ，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치758.3，실제측량수치758.4 임.
실시예41
합성 화합물 12b
화합물11 b（0.18mmol）을10mL무수다이클로로메테인중에 용해, EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）가입, 실온에서 교반 및 반응. 반응액에 대한 후처리를 통하여 농축후 취득한 고체를 10mL무수디클로로에탄중에 용해후 DBU（61.0mg，0.40mmol）, RSO2NH2（0.36mmol，R = 시클로프로필）가입하여, 처리후 신속히 분리순수화를 통하여 산화물12 b (53mg；산율：51%)취득.
검측에 따라 ，산물12 b의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00111
스펙트럼분석을 통하여 ，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치772.3，실제측량수치772.4 임.
실시예42
합성 화합물 12c
화합물11 e（0.18mmol）을 10mL무수다이클로로메테인중에 용해, EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）가입, 실온에서 교반 및 반응. 반응액에 대한 후처리를 통하여 농축후 취득한 고체를 10mL무수디클로로에탄중에 용해후 DBU（61.0mg，0.40mmol）, RSO2NH2（0.36mmol，R = 시클로프로필）가입하여, 처리후 신속히 분리순수화를 통하여 산화물12 c (47mg；산율：42%)취득.
검측에 따라 ，산물12 c의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00112
스펙트럼분석을 통하여 ，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치772.3，실제측량수치772.4 임.
실시예43
합성 화합물 12d
화합물11 f（0.18mmol）을 10mL무수다이클로로메테인중에 용해, EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）가입, 실온에서 교반 및 반응. 반응액에 대한 후처리를 통하여 농축후 취득한 고체를 10mL무수디클로로에탄중에 용해후 DBU（61.0mg，0.40mmol）, RSO2NH2（0.36mmol，R = 시클로프로필）가입하여, 처리후 신속히 분리순수화를 통하여 산화물12 d (65mg；산율：67%)취득.
검측에 따라 ，산물12 d의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00113
스펙트럼분석을 통하여 ，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치758.3，실제측량수치758.5임.
실시예44
합성 화합물 12e
화합물11 a（0.18mmol）을 10mL무수다이클로로메테인중에 용해, EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）가입, 실온에서 교반 및 반응. 반응액에 대한 후처리를 통하여 농축후 취득한 고체를 10mL무수디클로로에탄중에 용해후 DBU（61.0mg，0.40mmol）, RSO2NH2（0.36mmol，R = 시클로프로필）가입하여, 처리후 신속히 분리순수화를 통하여 산화물12 e (53mg；산율：49%)취득.
검측에 따라 ，산물12 e의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00114
스펙트럼분석을 통하여 ，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치760.3，실제측량수치760.4임.
실시예45
합성 화합물 12f
화합물11 b（0.18mmol）을 10mL무수다이클로로메테인중에 용해, EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）가입, 실온에서 교반 및 반응. 반응액에 대한 후처리를 통하여 농축후 취득한 고체를 10mL무수디클로로에탄중에 용해후 DBU（61.0mg，0.40mmol）, RSO2NH2（0.36mmol，R = 시클로프로필）가입하여, 처리후 신속히 분리순수화를 통하여 산화물12 f (50mg；산율：46%)취득.
검측에 따라 ，산물12 f의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00115
스펙트럼분석을 통하여 ，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치774.3，실제측량수치 774.4임.
실시예46
합성 화합물 12g
화합물11 c（0.18mmol）을 10mL무수다이클로로메테인중에 용해, EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）가입, 실온에서 교반 및 반응. 반응액에 대한 후처리를 통하여 농축후 취득한 고체를 10mL무수디클로로에탄중에 용해후 DBU（61.0mg，0.40mmol）, RSO2NH2（0.36mmol，R = 시클로프로필）가입하여, 처리후 신속히 분리순수화를 통하여 산화물12 g (45mg；산율：38%)취득.
검측에 따라 ，산물12 g의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00116
스펙트럼분석을 통하여 ，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치774.3，실제측량수치774.4임.
실시예47
합성 화합물 12h
화합물11 d（0.18mmol）을 10mL무수다이클로로메테인중에 용해, EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）가입, 실온에서 교반 및 반응. 반응액에 대한 후처리를 통하여 농축후 취득한 고체를 10mL무수디클로로에탄중에 용해후 DBU（61.0mg，0.40mmol）, RSO2NH2（0.36mmol，R = 시클로프로필）가입하여, 처리후 신속히 분리순수화를 통하여 산화물12 h (53mg；산율：48%)취득.
검측에 따라 ，산물12 h의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00117
스펙트럼분석을 통하여 ，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치760.3，실제측량수치760.4임.
실시예48
합성 화합물 12j
화합물11 j（0.18mmol）을 10mL무수다이클로로메테인중에 용해, EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）가입, 실온에서 교반 및 반응. 반응액에 대한 후처리를 통하여 농축후 취득한 고체를 10mL무수디클로로에탄중에 용해후 DBU（61.0mg，0.40mmol）, RSO2NH2（0.36mmol，R = 시클로프로필）가입하여, 처리후 신속히 분리순수화를 통하여 산화물12 j (73mg；산율：61%)취득.
검측에 따라 ，산물12 j의 1H-NMR(CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00118
스펙트럼분석을 통하여 ，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치776.3，실제측량수치776.4임.
실시예49
합성 화합물 12k
화합물11 k（0.18mmol）을 10mL무수다이클로로메테인중에 용해, EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）가입, 실온에서 교반 및 반응. 반응액에 대한 후처리를 통하여 농축후 취득한 고체를 10mL무수디클로로에탄중에 용해후 DBU（61.0mg，0.40mmol）, RSO2NH2（0.36mmol，R = 시클로프로필）가입하여, 처리후 신속히 분리순수화를 통하여 산화물12 k (54mg；산율：38%)취득.
검측에 따라 ，산물12 k의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00119
스펙트럼분석을 통하여 ，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치762.2，실제측량수치762.3임.
실시예50
합성 화합물 12m
화합물11 m（0.18mmol）을 10mL무수다이클로로메테인중에 용해, EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）가입, 실온에서 교반 및 반응. 반응액에 대한 후처리를 통하여 농축후 취득한 고체를 10mL무수디클로로에탄중에 용해후 DBU（61.0mg，0.40mmol）, RSO2NH2（0.36mmol，R = 시클로프로필）가입하여, 처리후 신속히 분리순수화를 통하여 산화물12 m (61mg；산율：52%)취득.
검측에 따라 ，산물12 m의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00120
스펙트럼분석을 통하여 ，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치736.2, 실제측량수치 736.4임.
실시예51
합성 화합물 12n
화합물11 c（0.18mmol）을 10mL무수다이클로로메테인중에 용해, EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）가입, 실온에서 교반 및 반응. 반응액에 대한 후처리를 통하여 농축후 취득한 고체를 10mL무수디클로로에탄중에 용해후 DBU（61.0mg，0.40mmol）, RSO2NH2（0.36mmol，R = 시클로프로필）가입하여, 처리후 신속히 분리순수화를 통하여 산화물12 n (47mg；산율：42%)취득.
검측에 따라 ，산물12 n의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00121
스펙트럼분석을 통하여 ，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치786.3, 실제측량수치 786.4임.
실시예52
합성 화합물 12p
화합물11 d（0.18mmol）을 10mL무수다이클로로메테인중에 용해, EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）가입, 실온에서 교반 및 반응. 반응액에 대한 후처리를 통하여 농축후 취득한 고체를 10mL무수디클로로에탄중에 용해후 DBU（61.0mg，0.40mmol）, RSO2NH2（0.36mmol，R = 시클로프로필）가입하여, 처리후 신속히 분리순수화를 통하여 산화물12 p (65mg；산율：67%)취득.
검측에 따라 ，산물12 p의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00122
스펙트럼분석을 통하여 ，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치786.3，실제측량수치786.4임.
실시예53
합성 화합물 12q
화합물12 d（0.18mmol）을 20mL HCl-Et2O (2N)중에 용해, 30℃조건에서 완전히 반응후 보호기Boc를 해탈한 산물을 취득한후 염소폼산이소프로필(1.2eq)과 반응을 통하여 산물12 q을 취득, 산율: 72%.
검측에 따라 ，산물12 q의 1H-NMR(CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00123
스펙트럼분석을 통하여 ，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치744.3，실제측량수치744.3임.
실시예54
합성 화합물 12r
화합물12 d（0.18mmol）을 20mL HCl-Et2O (2N)중에 용해, 30℃조건에서 완전히 반응후 보호기Boc를 해탈한 산물을 취득한후 환개리슨산소기포밀염화물 (1.2eq)과의 반응을 거쳐 산물12 r을 취득，산율：72%.
검측에 따라 ，산물12 r의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00124
스펙트럼분석을 통하여 ，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치770.3，실제측량수치770.4임.
실시예55
합성 화합물 12s
실시예48-50중 화합물제조방법에 따라, 화합물10 f（0.3mmol）을 시작원료로, 일련의 반응을 거쳐 산물12 s（32mg） 을 취득. 검측에 따라 산물12 s의 스펙트럼분석을 거쳐ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치770.3，실제측량수치770.4 임.
실시예56
합성 화합물 12t
실시예48-50중 화합물제조방법에 따라, 화합물10 f（0.3mmol）을 시작원료로, 일련의 반응을 거쳐 산물12 t（41mg） 을 취득. 검측에 따라 산물12 t의 스펙트럼분석을 거쳐ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치770.3，실제측량수치770.4 임.
실시예57
합성 화합물 12u
실시예48-50중 화합물제조방법에 따라, 화합물10 - Ref（0.3mmol）을 시작원료로, 일련의 반응을 거쳐 산물12 u（52mg） 을 취득. 검측에 따라 산물12 u의 스펙트럼분석을 거쳐ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치810.3，실제측량수치810.4 임.
실시예58
합성 화합물 12- Ref
합물11 - Ref（0.18mmol）을 10mL무수다이클로로메테인중에 용해, EDCI（69.8mg，0.36mmol，2eq.）가입, 실온에서 완전히 반응될때가지 교반. 반응액 후처리를 통하여 농축후취득한 고체를10mL무수디클로로에탄중에 용해하여, DBU（61.0mg，0.40mmol）,RSO2NH2（0.363mmol，R = 시클로프로필）가입하여, 실온에서 교반후 완전히 반응될때까지 저녁동안 방치. 처리후 신속히 분리순수화를 거쳐 산물1 2 - Ref(62mg；산율：53%)을 취득.
검측에 따라 ，산물12 - Ref의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00125
스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치732.3，실제측량수치732.5임.
실시예59
합성 화합물 15a
화합물11 f（3.0mmol）을 50mL 4N 의 HCl/에테르중에서 Boc보호기를 해탈후, DCE (30mL)무수초산동의 조건하에서 벤질붕산과 반응을 통하여 산물15 a（산율：62%）를 취득. 검측에 따라 ，산물15 a의 스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치734.3，실제측량수치734.3임.
실시예60
합성 화합물 15b
화합물12 d（3.0mmol）을 50mL 4N 의 HCl/에테르중에서 Boc보호기를 해탈, DCE (30mL)중 무수초산동 조건하에 플루오르벤질붕산과 반응을 통하여 산물15 b（산율：53%）을 취득. 검측에 따라 ，산물15 b의 스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치752.3，실제측량수치752.3임.
실시예61
합성 화합물 16a
화합물12 d（3.0mmol）을 50mL 4N 의 HCl/에테르중에서 Boc보호기를 해탈, DCE (30mL)중 무수초산동 조건하에클로로벤젠설폰염화물(1.3eq)과 반응을 통하여 산물16 a（산율：81%）을 취득. 검측에 따라 ，산물16 a의 스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치832.2，실제측량수치832.3임.
실시예62
합성 화합물 16b
화합물12 d（3.0mmol）을 50mL 4N 의 HCl/에테르중에서 Boc보호기를 해탈, DCE (30mL)중 벤젠설폰염화물(1.3eq)과 반응을 통하여 산물16 b（산율：74%）을 취득. 검측에 따라 ，산물16 b의 스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치798.2，실제측량수치798.3임.
실시예63
합성 화합물 16c
화합물12 d（3.0mmol）을 50mL 4N 의 HCl/에테르중에서 Boc보호기를 해탈, DCE 중 메틸산소기벤젠설폰염화물(1.3eq)과 반응을 통하여 산물16 c（산율：79%）을 취득. 검측에 따라 ，산물16 c의 스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치828.2，실제측량수치828.3임.
실시예64
합성 화합물17
화합물SM -11（35g）,DMF (350mL)을 반응병중에 가입, 아이수 냉각후SM -12 (17g),HATU（10.4g）가입. 10분간 교반후, DIEA (125mL)가입하여 자연적인 실온으로 승온후 반응시켜 저녁동안 방치한다. 감압농축후 신속히 분리순수화를 거쳐 포말상의 고제산물 17（18.6g）을 취득. 검측에 따라 ，산물 17의 스펙트럼 분석을 거쳐 ，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치407.3，실제측량수치407.5 임.
실시예65
합성 화합물21 a
상기서술한 제조 화합물 12a-12h의 실시예16-47, 본 실시예는 중간체17(1.0mmol)부터 시작하여, 다절차의 반응을 거쳐 순수화후 59mg산물21 a을 취득. 검측에 따라 ，산물21 a의 스펙트럼 분석을 거쳐 ，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치669.3,실제측량수치669.4 임.
실시예66
합성 화합물21 b
상기서술한 제조 화합물 12a-12h의 실시예16-47, 본 실시예는 중간체17(1.0mmol)부터 시작하여, 다절차의 반응을 거쳐 순수화후 46mg산물21 b을 취득. 검측에 따라 ，산물21 b의 스펙트럼 분석을 거쳐 ，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치683.3，실제측량수치683.4 임.
실시예67
합성 화합물21 c
상기서술한 제조 화합물12 a-12h의 실시예16-47, 본 실시예는 중간체17(1.0mmol)부터 시작하여, 다절차의 반응을 거쳐 순수화후49mg산물21 c을 취득. 검측에 따라 ，산물21 c의 스펙트럼 분석을 거쳐 ，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치643.3，실제측량수치643.4임.
실시예68
합성 화합물21 d
상기서술한 제조 화합물12 a-12h의 실시예16-47, 본 실시예는 중간체17(1.0mmol)부터 시작하여, 다절차의 반응을 거쳐 순수화후 63mg산물21 d을 취득. 검측에 따라 ，산물21 d의 스펙트럼 분석을 거쳐 ，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치683.3，실제측량수치683.4임.
실시예69
합성 화합물21 e
상기서술한 제조 화합물12 a-12h의 실시예16-47, 본 실시예는 중간체17(1.0mmol)부터 시작하여, 다절차의 반응을 거쳐 순수화후63mg산물21 e을 취득.
검사 결과에 따르면, 부산물 21e 1H-NMR(500 MHz, CDCl3):
Figure 112012068255205-pct00126
질량 분석법 결과에 따르면，ESI-MS (M+H+):m/z이론수치657.3,실제측량수치657.4임.
실시예70
합성 화합물21 f
상기서술한 제조 화합물 12a-12h의 실시예 16-47, 본 실시예는 중간체17(1.0mmol)부터 시작하여, 다절차의 반응을 거쳐 순수화후 63mg산물21 f을 취득. 검측에 따라 ，산물21 f의 스펙트럼 분석을 거쳐 ，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치669.3,실제측량수치669.5임.
실시예71
합성 화합물27 a
상기서술한 제조 화합물12a-12h의 실시예7-47, 본 실시예는 원료SM -7(5.0mmol)부터 시작하여, 다절차의 반응을 거쳐69mg산물27 a을 취득.
검사 결과에 따르면, 부산물 27a 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00127
질량 분석법 결과에 따르면，ESI-MS (M+H+):m/z이론수치658.3，실제측량수치658.4임.
실시예72
합성 화합물27 b
상기서술한 제조 화합물12a-12h의 실시예7-47, 본 실시예는 원료SM -7(5.0mmol)부터 시작하여, 다절차의 반응을 거쳐 83mg산물27 b취득.
검사 결과에 따르면, 부산물 27b 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00128
질량 분석법 결과에 따르면，ESI-MS (M+H+):m/z이론수치672.3，실제측량수치672.4임.
실시예73
합성 화합물27 c
상기서술한 제조 화합물12a-12h의 실시예7-47, 본 실시예는 원료SM -7(5.0mmol)부터 시작하여, 다절차의 반응을 거쳐57mg산물27 c를 취득. 검측에 따라 ，스펙트럼 분석을 거쳐 ，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치630.3，실제측량수치630.5임.
실시예74
합성 화합물27 - Ref
상기서술한 제조 화합물12a-12h의 실시예7-47, 본 실시예는 원료SM -7(5.0mmol)부터 시작하여, 다절차의 반응을 거쳐89mg산물27 - Ref취득.
검사 결과에 따르면, 부산물 27Refb 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00129
질량 분석법 결과에 따르면，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치632.3， 실제측량수치632.4임.
실시예75
합성 화합물27 - Ref -2
상기서술한 제조 화합물12a-12h의 실시예7-47, 본 실시예는 원료SM -7(5.0mmol)부터 시작하여, 다절차의 반응을 거쳐61mg산물27 - Ref -2취득. 검측에 따라 ， 스펙트럼 분석을 거쳐 ，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치658.3，실제측량수치658.4임.
실시예76
화합물30 a의 합성
화합물SM -13a (5.4g，10mmol),유황아미드SM -8a (1.1eq) 과 DMF (80mL) 을 250mL반응병중에 넣고, 연결시제EDCI (1.3eq)를 가입하여 55℃에서 완전히 반응시킴. 처리를 거쳐 초산물28 a 취득후 , HCl-THF용액으로 Boc제거, 헥산알칸-아세트산에틸에스텔중에서 재결정을 통하여 순수화후산물29 a (3.7g，산율： 83%)취득하여 다음 절차 반응에 직접사용. 검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치533.2，실제측량수치533.2 임.
DMF (1.0mL) 중에서 HATU (1.3eq)연결시제로 화합물29 a (60mg，0.1mmol) 과 다른 산파생물SM -14a를 반응시켜 신속은 순수화를 거쳐39mg산물30 a를 취득.
검측에 따라 ，산물30 a의 1H-NMR(CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00130
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치891.4，실제측량수치891.5임.
실시예77
합성 화합물30 b
산물30 b의 합성방법은 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐 46mg취득.
검측에 따라 ，산물30 b의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00131
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치893.4，실제측량수치893.4 임.
실시예78
합성 화합물30 c
산물30 c의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐41mg취득.
검측에 따라 ，산물30 c의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00132
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치905.4，실제측량수치905.4 임.
실시예79
합성 화합물30 d
산물30 d의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐38mg취득.
검측에 따라 ，산물30 d의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00133
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치905.4，실제측량수치905.4 임.
실시예80
합성 화합물30 e
산물30 e의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐43mg취득.
검측에 따라 ，산물30 e의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00134
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치891.4，실제측량수치891.4임.
실시예81
합성 화합물30 f
산물30 f의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐43mg취득.
검측에 따라 ，산물30 f의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00135
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치893.4，실제측량수치893.5임.
실시예82
합성 화합물30 g
산물30 g의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐26mg취득.
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치919.4，실제측량수치919.4임.
실시예83
합성 화합물30 h
산물30 h의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐43mg취득.
검측에 따라 ，산물30 h의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00136
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치921.4，실제측량수치921.4임.
실시예84
합성 화합물30 j
산물30 j의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐43mg취득.
검측에 따라 ，산물30 j의 1H-NMR(CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00137
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치921.4，실제측량수치921.4임.
실시예85
합성 화합물30 k
산물30 k의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐43mg취득.
검측에 따라 ，산물30 k의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00138
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치865.4，실제측량수치865.6임.
실시예86
합성 화합물30 m
산물30 m의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐43mg취득.
검측에 따라 ，산물30 m의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00139
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치887.4，실제측량수치887.4임.
실시예87
합성 화합물30 n
산물30 n의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐43mg취득.
검측에 따라 ，산물30 n의 1H-NMR(CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00140
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치865.3，실제측량수치865.4임.
실시예88
합성 화합물30 p
산물30 p의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐33mg취득.
검측에 따라 ，산물30 p의 1H-NMR(CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00141
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치977.4，실제측량수치977.4임.
실시예89
합성 화합물30 q
산물30 q의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐39mg취득.
검측에 따라 ， ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치891.4，실제측량수치891.5임.
실시예90
합성 화합물30 r
산물30 r의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐33mg취득.
검측에 따라 ，산물30 r의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00142
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치927.4，실제측량수치927.4임.
실시예91
합성 화합물30 s
산물30 s의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐37mg취득.
검측에 따라 ，산물30 s의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00143
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치977.4，실제측량수치977.4임.
실시예92
합성 화합물30 t
산물30 t의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐21mg취득.
검측에 따라 ，산물30 t의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00144
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치899.4，실제측량수치899.4임.
실시예93
합성 화합물30 v
산물30 v의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐45mg취득.
검측에 따라 ，산물30 v의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00145
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치859.4，실제측량수치859.4임.
실시예94
합성 화합물30 w
산물30 w의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐40mg취득.
검측에 따라 ，산물30 w의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00146
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치873.4，실제측량수치873.5임.
실시예95
합성 화합물30 x
산물30 x의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐41mg취득.
검측에 따라 ，산물30 x의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00147
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치845.4，실제측량수치845.4임.
실시예96
합성 화합물30 y
산물30 y의 합성방법 76과 동일, 순수화를 거쳐43mg취득.
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치921.4，실제측량수치921.4임.
실시예97
합성 화합물30 z
산물30 z의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐31mg취득.
검측에 따라, 스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치 907.4， 실제측량수치907.5임.
실시예98
합성 화합물30aa
산물30aa의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐31mg취득.
검측에 따라 ，산물30aa의 1H-NMR(CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00148
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치1009.4，실제측량수치1009.4임.
실시예99
합성 화합물30ab
산물30ab의 합성방법 실시예 76과 동일, 순수화를 거쳐46mg취득.
검측에 따라 ，산물30ab의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00149
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치 884.4， 실제측량수치884.5임.
실시예100
합성 화합물30ac
산물30ac의 합성방법 실시예 76과 동일, 순수화를 거쳐42mg취득.
검측에 따라 ，산물30ac의 1H-NMR(CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00150
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치886.4，실제측량수치886.5임.
실시예101
합성 화합물30ad
산물30ad의 합성방법 실시예 76과 동일, 순수화를 거쳐31mg취득.
검측에 따라 ，산물30ad의 1H-NMR(CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00151
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치915.5，실제측량수치915.6임.
실시예102
합성 화합물30ae
산물30ae의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐31mg취득.
검측에 따라 ，산물30ae의 1H-NMR 검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치927.5，실제측량수치927.6임.
실시예103
합성 화합물30af
산물30af의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐31mg취득.
검측에 따라 ，산물30af의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00152
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치746.3，실제측량수치746.4임.
실시예104
합성 화합물30ag
산물30ag의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐31mg취득.
검측에 따라，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치748.3，실제측량수치748.4임.
실시예105
합성 화합물30ah
산물30ah의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐31mg취득.
검측에 따라，，산물30ah의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00153
검측에 따라,스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치746.3，실제측량수치746.4임.
실시예106
합성 화합물30aj
산물30aj의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐23mg mg취득.
검측에 따라，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치720.3，실제측량수치720.4임.
실시예107
합성 화합물30ak
산물30ak의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐39mg취득.
검측에 따라，，산물30ak의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00154
검측에 따라,스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치758.3，실제측량수치758.4임.
실시예108
합성 화합물30am
산물30am의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐40mg취득.
검측에 따라，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z 이론수치 760.3， 실제측량수치 760.3임.
실시예109
합성 화합물30an
산물30an의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐31mg취득.
검측에 따라，，산물30an의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00155
검측에 따라,스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치758.3，실제측량수치758.4임.
실시예110
합성 화합물30ap
산물30ap의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐23mg취득.
검측에 따라，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치762.3，실제측량수치762.4임.
실시예111
합성 화합물30aq
산물30aq의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐39mg취득.
검측에 따라，산물30aq의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00156
검측에 따라,스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치747.4，실제측량수치747.5임.
실시예112
합성 화합물30ar
산물30ar의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐33mg취득.
검측에 따라，산물30ar의 1H-NMR(CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00157
검측에 따라,스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치745.4，실제측량수치745.5임.
실시예113
합성 화합물30 - Ref
산물30 - Ref의 합성방법 실시예76과 동일, 순수화를 거쳐37mg취득.
검측에 따라，산물30 - Ref의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00158
검측에 따라,스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치732.3，실제측량수치732.4임.
실시예114
합성 화합물33 a
화합물SM -15a (5.4g，10mmol),SM -16 (1.1eq) 과 DMF (80mL)를 250mL 반응병중에 넣고, 연결시제 EDCI (1.3eq)가입하여, 55℃조건에서 반응시킴. 처리후 초산물3 1 a취득하여, HCl-THF용액으로 Boc 제거, 헥산알칸-아세트산에틸에스텔중 재결정되어 순수화후 산물 32a (3.9g，산율： 86%)를 취득, 다음절차의 반응중에 직접사용. 검측에 따라, 스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치487.2，실제측량수치487.2임.
DMF (1.0mL)중HATU (1.3eq)을 연결시제로, 화합물32 a (60mg，0.1mmol)과 다른 산파생물SM -14a 반응을 거쳐 신속히 순수화후 41mg산물33 a를 취득.
검측에 따라 ，산물33 a의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00159
검측에 따라 ，스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치845.4，실제측량수치845.4임.
실시예115
합성 화합물33 b
산물33 b의 합성방법 실시예114와 동일, 순수화를 거쳐41mg취득.
검측에 따라，산물33 b의 1H-NMR(CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00160
검측에 따라,스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치859.4，실제측량수치859.5임.
실시예116
합성 화합물33 c
산물33 c의 합성방법 실시예114와 동일, 순수화를 거쳐21mg취득.
검측에 따라，산물33 c의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00161
검측에 따라,스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치845.4，실제측량수치845.4임.
실시예117
합성 화합물33 d
산물33 d의 합성방법 실시예114와 동일, 순수화를 거쳐22mg취득.
검측에 따라，산물33 d의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00162
검측에 따라,스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치859.4，실제측량수치859.5임.
실시예118
합성 화합물33 - Ref
산물33 - Ref의 합성방법 실시예114와 동일, 순수화를 거쳐28mg취득.
검측에 따라，산물33 - Ref의 1H-NMR (CDCl3, 500MHz):
Figure 112012068255205-pct00163
검측에 따라,스펙트럼분석을 거쳐，ESI-MS (M+H+): m/z이론수치819.4，실제측량수치819.4임.

Claims (24)

  1. 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 이의 호변이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

    Figure 112017053099132-pct00222

    이중，
    m = 0,1 또는 2이고；
    n = 0, 1 또는 2이며；
    p = 0, 1 또는 2이고；
    q = 0, 1 또는 2이며；
    r = 0, 1, 2 또는 3이고；
    "
    Figure 112017053099132-pct00165
    "은 단일결합 또는 이중결합이고, 여기서 거대환 내부의 사이클로프로필포밀에 연결된 "
    Figure 112017053099132-pct00223
    "은 이중결합이고, R10 과 연결된 "
    Figure 112017053099132-pct00224
    "은 단일결합이고, D,E,E1와 G로 이루어진 환 내의 "
    Figure 112017053099132-pct00225
    "은 단일결합이며;
    D 및 G는 각각 산소이고;
    E 및 E1은 각각 CH2이며;
    R10 은 수소이고;
    r = 0인 경우, E는 존재하지 않고，D는 E1에 직접연결되며；
    L은 -CH2-이고；
    T는 질소 또는 CH이며；
    U는 탄소이고；
    W는 산소이며；
    X는 산소이고;
    Y는 질소 또는 CH기이며；
    Z는 히드록시기, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C1-C20알콕시기, C3-C20사이클로알콕시기, C1-C20알킬아미노기, C3-C20사이클로알킬아미노기, C2-C20헤테로사이클릭아미노기, C6-C20아릴기, C6-C20아릴아미노기, C4-C20헤테로아릴아미노기, C1-C20알킬설폰아미도기, C3-C20사이클로알킬설폰아미도기, C6-C20아릴설폰아미도기, C1-C20알콕시설폰아미도기, C3-C20사이클로알콕시설폰아미도기, C1-C20알킬아미노설폰아미도기, C3-C20사이클로알킬아미노설폰아미도기, C6-C20아릴아미노설폰아미도기,C1-C20티오우레이도기, C1-C20우레아미도기, C1-C20포스페이트 또는 C1-C20보레이트이고；
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소(H), 히드록시기(OH), 아미노기, C1-C20알킬기, C3-C20사이클로알킬기, C1-C20알콕시기, C3-C20사이클로알콕시기, C1-C20알콕시카르보닐기, C1-C20알킬아미노기, C3-C20사이클로알킬아미노기, C2-C20헤테로사이클릭아미노기, C6-C20아릴아미노기, C1-C20알콕시카르보닐아미노기, C6-C20아릴옥시카르보닐아미노기, C1-C20알킬설폰아미도기,C3-C20사이클로알킬설폰아미도기, C2-C20헤테로사이클릭설폰아미도기, C6-C20아릴설폰아미도기 및 C1-C20알킬아미노설폰아미도기로 이루어진 그룹 중에서 선택되며；
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 수소이고;
    R7, R8 및 R9는 각각 수소이다.
  2. 제1항에 있어서，
    Z는 히드록시기, C1-C15알킬기, C3-C15사이클로알킬기, C1-C15알콕시기, C3-C15사이클로알콕시기, C1-C15알킬아미노기, C3-C15사이클로알킬아미노기, C2-C15헤테로사이클릭아미노기, C6-C15아릴기, C6-C15아릴아미노기, C4-C15헤테로아릴아미노기, C1-C15알킬설폰아미도기, C3-C15사이클로알킬설폰아미도기, C6-C15아릴설폰아미도기, C1-C15알콕시설폰아미도기, C3-C15사이클로알콕시설폰아미도기, C1-C15알킬아미노설폰아미도기, C3-C15사이클로알킬아미노설폰아미도기, C6-C15아릴아미노설폰아미도기, C1-C15우레아미도기, C1-C15티오우레이도기, C1-C15포스페이트 또는 C1-C15보레이트이고；
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소(H), 히드록시기(OH), 아미노기, C1-C15알킬기, C3-C15사이클로알킬기, C1-C15알콕시기, C3-C15사이클로알콕시기, C1-C15알콕시카르보닐기, C1-C15알킬아미노기, C3-C15사이클로알킬아미노기, C2-C15헤테로사이클릭아미노기, C6-C15아릴아미노기, C1-C15알콕시카르보닐아미노기, C6-C15아릴옥시카르보닐아미노기, C1-C15알킬설폰아미도기, C3-C15사이클로알킬설폰아미도기, C2-C15헤테로사이클릭설폰아미도기,C6-C15아릴설폰아미도기 및 C1-C15알킬아미노설폰아미도기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물.
  3. 제2항에 있어서，
    Z는 히드록시기, C1-C8알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C1-C8알콕시기, C3-C8사이클로알콕시기, C1-C8알킬아미노기, C3-C8사이클로알킬아미노기, C2-C8헤테로사이클릭아미노기, C6-C12아릴기, C6-C12아릴아미노기, C4-C12헤테로아릴아미노기, C1-C8알킬설폰아미도기, C3-C8사이클로알킬설폰아미도기, C6-C12아릴설폰아미도기, C1-C8알콕시설폰아미도기, C3-C8사이클로알콕시설폰아미도기, C1-C8알킬아미노설폰아미도기, C3-C8사이클로알킬아미노설폰아미도기, C6-C12아릴아미노설폰아미도기, C1-C8우레아미도기, C1-C8티오우레이도기, C1-C8포스페이트 또는 C1-C8보레이트이고；
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소(H), 히드록시기(OH), 아미노기, C1-C8알킬기, C3-C8사이클로알킬기, C1-C8알콕시기, C3-C8사이클로알콕시기, C1-C8알콕시카르보닐기, C1-C8알킬아미노기, C3-C8사이클로알킬아미노기, C2-C8헤테로사이클릭아미노기, C6-C12아릴아미노기, C1-C8알콕시카르보닐아미노기, C6-C12아릴옥시카르보닐아미노기, C1-C8알킬설폰아미도기, C3-C8사이클로알킬설폰아미도기, C2-C8헤테로사이클릭설폰아미도기, C6-C12아릴설폰아미도기 및 C1-C8알킬아미노설폰아미도기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    m = 1 또는 2이고；
    n =1 또는 2이며；
    p = 1이고；q = 1이며；r = 0,1 또는 2이고；
    Z는 히드록시기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬설폰아미도기, C3-C6사이클로알킬설폰아미도기 또는 C6-C10아릴설폰아미도기이며；
    R1는 수소(H), C6-C10아릴아미노기, C1-C6알콕시카르보닐아미노기, C2-C6헤테로사이클릭아미노기, C1-C6알킬설폰아미도기 또는 C6-C10아릴설폰아미도기이고；
    R2는 수소인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 화합물.
    Figure 112017026328711-pct00226


    Figure 112017026328711-pct00227



    Figure 112017026328711-pct00228
  6. C형 간염 바이러스(HCV)를 억제하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화합물 (단, Z는 히드록시기, C1-C20알킬기, C1-C20알킬설폰아미드기 또는 C3-C20사이클로알킬설폰아미도기이다)을 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. HCV를 억제하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물(단, Z는 히드록시기, C1-C20알킬기, C1-C20알킬설폰아미드기 또는 C3-C20사이클로알킬설폰아미도기이다) 및 Ritonavir를 포함하는 HIV 억제제와의 약제학적 병용물.
  8. HCV를 억제하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물(단, Z는 히드록시기, C1-C20알킬기, C1-C20알킬설폰아미드기 또는 C3-C20사이클로알킬설폰아미도기이다) 및 Heptodin, Sebivo, Hepsera, Emtriva, Baraclude 및 Viread를 포함하는 B형 간염 바이러스（HBV）억제제와의 약제학적 병용물.
  9. HCV를 억제하기 위한,
    제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화합물 (단, Z는 히드록시기, C1-C20알킬기, C1-C20알킬설폰아미드기 또는 C3-C20사이클로알킬설폰아미도기이다) 및 인터페론 및 PEG화 인터페론 (pegylated interferon) 중에서 선택되는 면역 조절제와의 약제학적 병용물.
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