CN105315261A - Hcv ns3蛋白酶抑制剂的钠盐 - Google Patents

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杨玲
顾红梅
刘飞
陈智林
田心
彭岩
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Abstract

本发明公开了HCV？NS3蛋白酶抑制剂的钠盐、其制备方法、其药物组合物及其在预防或治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染中的用途。本发明的HCV？NS3蛋白酶抑制剂的钠盐与其他盐相比，具有较好的流动性、更高的稳定性、更好的药代动力学参数。

Description

HCV NS3蛋白酶抑制剂的钠盐
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及式Ⅰ化合物的钠盐、其制备方法、其药物组合物及其在预防或治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染中的用途。
背景技术
丙型肝炎呈全球性流行，感染丙型肝炎病毒(HCV)后常呈慢性化，且易使病情进一步发展为肝硬化、肝功能衰竭或肝细胞癌，至今仍缺少理想的治疗药物和方案。
目前对于HCV感染的治疗主要包括单独用重组干扰素-α或其与核苷类似物利巴韦林组合的免疫治疗，这些治疗具有有限的临床益处。几种病毒编码的酶被公认为是治疗HCV感染的靶标，其中的HCVNS3蛋白酶在病毒体的成熟和复制中起着重要的作用，是目前抗HCV感染药物研究的重要靶点。
中国专利申请CN103328466公开了一系列HCVNS3蛋白酶抑制剂，它们可用于治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状严重性。申请人发现CN103328466公开的一系列HCVNS3蛋白酶抑制剂中，选择具有如下结构的式Ⅰ化合物，并在其成钠盐后作为治疗剂可成为更好成药特性的药物。
发明内容
本发明一方面提供了一种式Ⅰ化合物的钠盐，
作为本发明的一种实施方式，本发明的式Ⅰ化合物的钠盐为式Ⅰ化合物的单钠盐。
另一方面，本发明提供一种制备式Ⅰ化合物的钠盐的方法，包括将式Ⅰ化合物与含钠的碱在溶剂中反应，分离得到式Ⅰ化合物的钠盐。
作为本发明的一些实施方式，上述方法中：
含钠的碱为氢氧化钠。式Ⅰ化合物与含钠的碱的摩尔比为1:1-5，优选摩尔比为1:1-2，最优选摩尔比为1:1-1.2。
反应温度为从0℃至溶剂系统的沸点，优选为0-25℃。
反应可以在惰性气体的保护下进行；在本发明的一个具体实施方案中，惰性气体为氮气。
反应时间为1-5h。
所述溶剂选自水、醚类、醇类、酮类、腈类、酯类、烷烃类和卤代烷烃类，具体的溶剂例如水、乙醚、异丙醚、乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、己烷、戊烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯。
本发明的药学上可接受的盐可以使用本领域公知的技术进行分离，例如过滤、浓缩、喷雾干燥等。进一步地还可以使用标准技术进行干燥，还可以对本发明的药学上可接受的盐进行提纯。
再一方面，本发明提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的式Ⅰ化合物钠盐和药学上可接受的载体。具体地，式Ⅰ化合物钠盐可以为式Ⅰ化合物单钠盐。
进一步地，本发明提供式Ⅰ化合物钠盐以及含有它们的药物组合物在制备预防和/或治疗丙型肝炎病毒感染药物中的用途。具体地，式Ⅰ化合物钠盐可以为式Ⅰ化合物单钠盐。
本发明的式Ⅰ化合物的钠盐与其他盐相比，具有出乎意料的优势：
1、式Ⅰ化合物的钠盐具有较好的流动性，在制备和提纯过程中、以及在制剂过程中具有重要的意义。
2、式Ⅰ化合物的钠盐在制备过程中很容易得到纯度高的盐，而其它盐例如式Ⅰ化合物的锂盐等则需多次重结晶才能达到与式Ⅰ化合物的钠盐同样的纯度，在未来的工业化生产过程中能有效节约成本。
3、式Ⅰ化合物的钠盐在不同条件下均具有更高的稳定性。
4、式Ⅰ化合物的钠盐具有更好的药代动力学参数，例如在不同动物体内均呈现较高的生物利用度。
具体实施方式
下面的实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
按照中国专利申请CN103328466中公开的方法，制备得到式Ⅰ化合物。
实施例1式Ⅰ化合物单钠盐的制备
0-5℃，氮气保护下，氢氧化钠(8.51g)水溶液(21.2ml，10mol/L)于二氯甲烷(1800ml)中，搅拌10min。加入150g式Ⅰ化合物，缓慢升温至10-15℃，持续搅拌3h，直至反应液澄清。反应结束后，反应液经无水硫酸钠干燥，后45℃下减压蒸干至粉末状，转移至真空烘箱45℃减压干燥4h，得式Ⅰ化合物单钠盐(154.5g)。收率99.8％，纯度99.1％。
实施例2在水中溶解度实验
表1式Ⅰ化合物单钠盐在pH为6.8水溶液(磷酸盐缓冲液调pH)中的溶解度
样品 含量(mg/ml)
式Ⅰ化合物单钠盐 2.926
实施例3稳定性实验
1、式Ⅰ化合物单钠盐在室温下不同pH溶液中的稳定性(按归一化统计总杂，％)，下表为式Ⅰ化合物单钠盐在不同溶液中放置时的杂质含量：
2、式Ⅰ化合物的不同盐在高温下的稳定性(按归一化统计总杂，％)，结果如下表所示：
考察项目 0天 高温60℃下10天后
式Ⅰ化合物单钠盐所含总杂质(％) 0.92 0.96(总杂增加了4％)
式Ⅰ化合物单钾盐所含总杂质(％) 0.93 1.10(总杂增加了18％)
式Ⅰ化合物单锂盐所含总杂质(％) 1.92 2.50(总杂增加了30％)
实施例4药代动力学研究
1、SD大鼠中的药代动力学研究
实验过程：20只201-228g雄性大鼠随机分为4组，每组5只。其中，
A组：静脉注射给予式Ⅰ化合物注射液组10mg/kg，
B组：灌胃给予式Ⅰ化合物单钠盐溶液灌胃组60mg/kg(以式Ⅰ化合物计，其中溶液为5％葡萄糖水溶液)，
C组：灌胃给予式Ⅰ化合物单钾盐溶液灌胃组60mg/kg(以式Ⅰ化合物计，其中溶液为5％葡萄糖水溶液)，
D组：灌胃给予式Ⅰ化合物单锂盐溶液灌胃组60mg/kg(以式Ⅰ化合物计，其中溶液为5％葡萄糖水溶液)，
给药后采血时间点为：5min、10min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h及24h。血样采集后置EDTA-K2离心管中，在4℃，4000rpm，10min条件下离心分离血浆。血浆经过前处理后以LC-MS/MS测定其中式Ⅰ化合物的浓度。药代动力学参数采用DAS软件(版本号：3.1)，按统计矩理论计算。
实验结果：
2、Beagle犬中的药代动力学研究
实验过程：
6只201-228g雄性Beagle犬随机分为2组，每组3只，其中
A组：灌胃给予式Ⅰ化合物单钠盐普通胶囊300mg/只(以式Ⅰ化合物计，其中普通胶囊含有重量比为1:3.5的式Ⅰ化合物单钠盐和葡萄糖粉)，
B组：灌胃给予式Ⅰ化合物单锂盐普通胶囊300mg/只(以式Ⅰ化合物计，其中普通胶囊含有重量比为1:3.5的式Ⅰ化合物单钠盐和葡萄糖粉)，
给药后采血时间点为：10min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h及24h。血样采集后置EDTA-K2离心管中，在4℃，4000rpm，10min条件下离心分离血浆。血浆经过前处理后以LC-MS/MS测定其中式Ⅰ化合物的浓度。药代动力学参数采用DAS软件(版本号：3.1)，按统计矩理论计算。
实验结果：

Claims (9)

1.式Ⅰ化合物的钠盐，
2.权利要求1所述的式Ⅰ化合物的钠盐，其中式Ⅰ化合物的钠盐为式Ⅰ化合物的单钠盐。
3.一种权利要求1或2所述的式Ⅰ化合物的钠盐的制备方法，包括将式Ⅰ化合物与含钠的碱在溶剂中反应，分离得到式Ⅰ化合物的钠盐。
4.权利要求3所述的式Ⅰ化合物的钠盐的制备方法，其中含钠的碱为氢氧化钠。
5.权利要求3所述的式Ⅰ化合物的钠盐的制备方法，其中式Ⅰ化合物与含钠的碱的摩尔比为1:5。
6.权利要求5所述的方法，其中式Ⅰ化合物与含钠的碱的摩尔比为1:2。
7.权利要求3所述的式Ⅰ化合物的钠盐的制备方法，其中所述溶剂选自水、醚类、醇类、酮类、腈类、酯类、烷烃类和卤代烷烃类。
8.一种药物组合物，其含有治疗有效量的式Ⅰ化合物的钠盐和药学上可接受的载体。
9.权利要求1或2所述的式Ⅰ化合物的钠盐或权利要求8所述的药物组合物在制备预防和/或治疗丙型肝炎病毒感染药物中的用途。
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