CN103739597B - 14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物及其药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物技术领域，涉及通式（I）所示的14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（1-3），其药物组合物，其制备方法，以及该类衍生物及其药物组合物在制备抗乙型肝炎药物中的应用。

Description

14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物及其药物组合物和用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（1-3），以其为活性成分的药物组合物，其制备方法，以及该类衍生物及其药物组合物在制备抗乙型肝炎药物中的应用。
背景技术
乙型肝炎是乙型肝炎病毒（HepatitisBvirus,HBV）引起的、以肝脏病变为主并引起多器官损害的一种传染性疾病。乙型肝炎病毒感染是全球性感染性疾病，全世界约有3.6亿慢性感染者，每年因HBV感染导致约60万人死亡。中国属于乙型病毒性肝炎的高流行区，据2006年乙肝血清流行病学数据表明，我国乙肝病毒表面抗原携带率7.18%，即乙肝病毒表面抗原携带者0.93亿。目前临床使用的抗HBV药物主要为乙型肝炎疫苗、免疫调节剂、核苷类药物。
乙型肝炎疫苗作为一种特殊的药物，是预防乙型肝炎感染的最重要手段，在防止HBV感染过程中起到了很重要的作用，但是疫苗对已经感染者无效。临床上用于治疗慢性乙肝药物主要有免疫调节剂和核苷类药物。免疫调节剂有干扰素（IFN-α和聚乙二醇（PEG）IFN-α）等，会引起流感样症状、抑郁、中性粒细胞减少、血小板减少等不良反应。核苷类药物主要有拉米夫定（lamivudine，3-TC）、阿德福韦酯（adefovirdipivoxil，ADV）、恩替卡韦（entecavir,ETV）、替比夫定（telbivudine,LdT），泰诺福韦（tenofovir,TDF）等。核苷类药物具有抗HBV作用强，患者耐受性良好等优点，但是停药后易复发，引起病情恶化，甚至发生肝脏失常，长期治疗易产生耐药性。因此，寻找结构新颖、新的作用机制的非核苷类药物已经成为研究热点。天然药物资源丰富，从中寻找抗HBV有效成分，或以其为先导物进行结构修饰，开发活性更强的抗HBV药物，对新药研究与开发具有重要意义。
穿心莲内酯是爵床科穿心莲属（Andrographis）植物穿心莲（Andrographispanicuata）主要成分，有抗炎、抗菌、抗病毒、保肝、镇痛等功效[江苏新医学院，中药大辞典，上海科学技术出版社，1995，1728-1729]。对穿心莲内酯进行修饰得到的衍生物：亚硫酸钠穿心莲内酯具有抗菌消炎活性；19-羧基穿心莲内酯衍生物（a）具有抗肿瘤活性[薛晓雯CN102964320A]；合成转化的异穿心莲内酯衍生物（b）具有调脂活性[黄文龙CN102127062A]；穿心莲内酯无机酸、有机酸盐有抗冠状病毒活性[左建平CN1454592A]；C-11、C-12双键加成衍生物具有抗HIV活性[黄文龙CN101829110A]；衍生物3,19-O-二乙酰基-14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯（c）、3,19-O-二（丁二酸单酰）-14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯（d）有解热消炎作用。
此前报道，对14-脱氧-11,12-二脱氢穿心莲内酯C-3，C-15，C-19修饰得到衍生物（通式e），对HBsAg、HBVDNA有抑制作用，选择指数（SI）小于8；鸭乙肝病毒模型测试表明该衍生物具有抗鸭乙肝病毒作用，然而其结构与本申请所要求衍生物完全不同[戴桂馥,WO2013/004171A1]。
目前，没有本发明提供的14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（I）及其作为有效成分的药物组合物的报道，也没有所要求衍生物或其药物组合物应用在制备或治疗乙型肝炎药物中的报道。
发明内容
本发明旨在提供一种新的具有药用价值的14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（I），其中含有治疗乙型肝炎有效量的化合物14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（I）及药用载体或赋形剂的用于治疗乙型肝炎药物组合物，其制备方法，该化合物或其药物组合物在制备抗乙型肝炎药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
具结构式（I）所示的的14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（1-3）
药物组合物，含有权利要求1所述的通式（I）的14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（1-3）及可药用载体和/或赋形剂。
本发明制备含有14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（1-3）及其药物的方法为：向穿心莲内酯、羧酸（烟酸、2-呋喃甲酸、2-噻吩甲酸）、4-二甲胺基吡啶的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入N，N-二环己基碳二亚胺，室温搅拌10小时，所得反应液用3倍体积的乙酸乙酯稀释，依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂得粗品；粗品经硅胶柱层析，用乙酸乙酯-石油醚洗脱得14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（1-3）。
本发明提供了14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（I）在制备抗乙型肝炎药物中的应用。
本发明提供了含14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（I）为活性成分的药物组合物在制备抗乙型肝炎药物中的应用。
基于本发明的抗HBV筛选，发现14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物具有抗HBV作用。14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物是以植物中存在的穿心莲内酯（andrographolide）为原料，采用化学合成方法所得到的3个化合物。本申请所要求保护衍生物不同于之前的报道，通过化学修饰穿心莲内酯C-14，C-15位构建C-12至C-15位的共轭双键，和在C-19位加入取代基，得到3个衍生物均具有较好抗HBV活性，不但抑制HBsAg和HBeAg，还对HBVDNA复制有较强抑制作用，选择指数（SI）均大于100，具有较好安全性。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1–99%，优选为0.5–90%的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体或赋形剂。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射（静注、肌注）和口服两种形式给药。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的实质性内容，下面用本发明的实施例来说明本发明化合物14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（I）的制备方法和药理作用结果，但不以此来限定本发明。
化合物制备实施例1
原料穿心莲内酯（andrographolide）的制备：
取10公斤穿心莲植物全草粉碎，以30公斤90%乙醇提取三次，每次3小时，合并乙醇提取液，浓缩至体积10升，浓缩液用乙酸乙酯萃取三次，每次18升，合并乙酸乙酯萃取液，回收乙酸乙酯，得336克乙酸乙酯萃取部分。
将336克乙酸乙酯部分以丙酮溶解，吸附于600克硅胶上，室温挥发至干，过60-100目筛，备用。取3000克柱层析硅胶（200-300目，青岛美高公司），湿法以乙酸乙酯-石油醚（40:60）混合溶剂填充于玻璃色谱柱中（柱直经18cm,填充硅胶高度28cm），上样后，以乙酸乙酯-石油醚（40:60—60:40,体积比）混合溶剂洗脱，流速100mL/min，每3升为一流份，经TLC薄板检查（青岛美高公司，展开剂：乙酸乙酯-石油醚，60:40），将含有穿心莲内酯的流份合并，回收溶剂得穿心莲内酯粗品50克。
将穿心莲内酯粗品50克以80%乙醇溶解，加入500毫克活性炭，回流一小时，滤出活性炭，回收溶液得到45克粗品，再用50毫升甲醇溶解，室温下结晶，过滤出晶体，45毫升甲醇溶解后重结晶，得到到穿心莲内酯30克。经波谱数据（1HNMR,13CNMR,MS）鉴定，以及与标准品对照，确认所得化合物为穿心莲内酯，作为以下制备14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物的原料使用。
19-O-烟酰基-14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯（1）的制备：
在10mL圆底烧瓶中加入0.57mmol（200mg）穿心莲内酯、0.28mmol（34mg）4-二甲胺基吡啶（DMAP）和0.6mmol（73mg）烟酸，然后加入5毫升无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF），搅拌溶解后，冰浴条件下再加1.0mmol（206mg）N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）搅拌，反应温度升至室温。TLC检测穿心莲内酯反应完后，反应液加入30mL乙酸乙酯溶解，用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤三次，经无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂得粗品，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯-石油醚（30:70）洗脱得化合物19-O-烟基-14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯120毫克。
HRESIMS在LCMS-IT-TOF质谱仪（Shimadzu，Kyoto，Japan）上测定，核磁共振谱（1H和13CNMR）在BrukerAM400（1H/13C，400MHz/100MHz）超导核磁共振波谱仪（Bruker，Bremerhaven，Germany）测定，以TMS（四甲基硅烷）为内标。柱色谱硅胶（200～300目）和薄层色谱硅胶GF254均为青岛美高集团有限公司生产。反应试剂购自AlfaAesar、百灵威和Acros公司。
19-O-烟酰基-14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯（1）
分子式：C26H31NO5
分子量：437
性状：白色无定型粉末
图谱数据：
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ14.5(C-20),22.6(C-18),24.8(C-6),25.5(C-11),27.4(C-2),37.1(C-1),38.0(C-7),39.1(C-10),42.6(C-4),55.0(C-5),56.7(C-9),65.9(C-19),78.3(C-3),108.3(C-14),108.9(C-17),124.9(C-13),127.8(C-15),129.6(C-3),132.5(C-5),133.4(C-4),133.4(C-6),133.6(C-2),143.0(C-12),147.1(C-8),162.5(C-1),166.5(C-16).HRESIMS：计算值C26H31NO5Na[M+Na]+460.2094,实验值460.2104.
化合物制备实施例2-3
依照实施例1在10mL圆底烧瓶中加入0.4mmol（200mg）穿心莲内酯、0.2mmol（34mg）4-二甲胺基吡啶（DMAP）和0.6mmol相应酸，然后加入5毫升无水N,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解后，冰浴条件下再加1.0mmol（206mg）N-二环己基碳二亚胺（DCC）搅拌，反应温度升至室温。TLC检测穿心莲内酯反应完后，反应液过滤，依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤三次，然后经无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂得到粗品，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯-石油醚（30:70-40:60）洗脱，制备以下结构14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（2-3）：
化合物2和3结构确定数据：
19-O-（2-呋喃甲酰基）-14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯（2）
分子式：C25H30O6
分子量：426
性状：白色无定型粉末
图谱数据：
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.73(3H,s,H-20),1.18(3H,s,H-18),3.31(1H,t,J=8.4Hz,H-3),4.32(1H,d,J=11.7Hz,H-19a),4.45(1H,d,J=11.7Hz,H-19b),6.65(1H,t,J=7.0,H-12),7.54(1H,dd,J=3.6,0.9Hz,H-3).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ14.7(C-20),22.5(C-18),24.4(C-6),25.9(C-2),27.4(C-11),37.0(C-1),37.7(C-7),39.1(C-10),42.5(C-4),55.1(C-5),55.9(C-9),65.5(C-19),78.5(C-3),105.0(C-14),108.6(C-17),111.9(C-4),118.1(C-3),125.7(C-13),143.1(C-15),144.6(C-5),145.3(C-12),146.6(C-2),147.1(C-8),158.8(C-1),168.2(C-16).HRESIMS：计算值C25H30O6Na[M+Na]+449.1935,实验值449.1904.
19-O-（2-噻吩甲酰基）-14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯（3）
分子式：C25H30O5S
分子量：442
性状：白色无定型粉末
图谱数据：
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.77(3H,s,H-20),1.26(3H,s,H-18),3.33(1H,t,J=7.5Hz,H-3),4.34(2H,d,J=11.9Hz,H-19a),4.45(1H,d,J=11.9Hz,H-19b),6.67(1H,t,J=7.2,H-12),7.54(1H,d,J=3.3Hz,H-5),7.99(1H,d,J=3.3Hz,H-3).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ14.7(C-20),22.6(C-18),24.5(C-6),26.0(C-11),27.6(C-2),33.7(C-1),37.8(C-7),39.1(C-10),42.7(C-4),55.1(C-5),55.9(C-9),65.5(C-19),78.4(C-3),105.0(C-14),108.7(C-17),125.7(C-13),128.5(C-4),129.4(C-5),130.0(C-2),133.1(C-15),144.7(C-12),145.4(C-3),146.6(C-8),166.8(C-1),168.1(C-16).HRESIMS：计算值C25H30O5SNa[M+Na]+465.1706,实验值465.1751.
下面的抗乙肝病毒药理作用试验例用来说明本发明的14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物的药理作用结果：
试验例1：
本发明上述的化合物制备实施例得到的化合物14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（I）（化合物1、2、3）在HepG2.2.15细胞模型上对乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、e抗原（HBeAg）和HBVDNA复制的抑制作用以及其对细胞的毒性：
1材料和方法
1.1材料：化合物14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物；泰诺福韦（江西晨阳药业有限公司）作阳性对照药；HBV转染的HepG2.2.15细胞（自行传代培养）；细胞培养液：高糖培养液添加10%胎牛血清，0.03%L–谷氨酰胺，100mg/LG418,105IU/L青酶素，100mg/L链霉素，用5%Na2CO3调pH至6.8–7.0；高糖DMEM（GIBICO）；G418（GIBICO）；胎牛血清（天津血研所）；L–谷氨酰胺（AMRESCO）；青霉素，链霉素（石药集团中诺药业（石家庄）有限公司）；HBsAg和HBeAg试剂盒（安图生物工程公司）。
1.2HepG2.2.15细胞，用高糖DMEM液培养，培养液添加10%胎牛血清，0.03%L–谷氨酰胺，100mg/LG418,105IU/L青酶素，100mg/L链霉素，5%NaHCO3调pH至6.8–7.0。
1.3仪器：酶标仪Bio-RAD680（美国）；CO2培养箱ThermoForma3310（美国）；倒置生物显微镜XD-101型（南京）等。
1.4实验过程
1.4.1HBsAg和HBeAg抑制活性的测定：
利用ELISA（酶联免疫吸附试验）法，测定样品对HBsAg和HBeAg抑制活性。HepG2.2.15细胞接种与48孔板，3×104细胞每孔，加入生长培养基，于5％CO2，37℃培养箱中培养72h，吸除原培养基，加入不同浓度待测样品溶液，于5％CO2，37℃培养箱中培养72h。取上清液，分别利用HBsAg和HBeAg试剂盒检测。利用酶标仪测定溶液在的吸光度值（490nm）。
抑制率ηinhibitory=(A细胞对照组–A供试样品组)/(A细胞对照组–A空白组)×100
IC50=Antilg[(50–<50%抑制率)/(>50%抑制率–<50%抑制率)×lg(稀释倍数)+lg(<50%抑制率的浓度)]
SI=CC50/IC50
1.4.2HBVDNA复制抑制活性的测定：
HepG2.2.15细胞接种于24孔细胞板，5×105个每孔，于5％CO2，37℃培养箱中培养72h。更换为含药培养基，培养48h后再次更换一次含药培养基，继续培养48h。使用血液/细胞/组织基因组DNA提取试剂盒（TIANampGemomicDNAKit，TIANGEN，China）提取DNA。用荧光定量PCR的方法定量检测HBVDNA载量。1μLDNA样品用20μL2×SYBRGreenPCRMasterMix（AppliedBiosystems,USA）以及2条HBV特异的引物作为PCR扩增体系：前引物（5'GGAACCTCTATGTATCCCTCC3'），后引物（5'TCCGTCCGAAGGTTTGGTAC3'）.扩增以及检测试用MastercyclerEpRealplexSystem定量PCR仪（Eppendorf,MasterayclerEprealplex,German）在95℃预热2分钟,并按95℃（20秒），58℃(15秒），72℃（20秒）的条件重复进行40个循环的反应。根据结果计算药物的抑制百分率和IC50值，计算方法与1.4.1相同。
1.4.3细胞毒性测定：
根据Mosmann建立的MTT法检测药物的细胞毒性。具体方法是：HepG2.2.15细胞接种与48孔板，3×104细胞每孔，加入生长培养基，于5％CO2，37℃培养箱中培养72h，吸除原培养基，加入不同浓度待测样品溶液，于5％CO2，37℃培养箱中培养72h。吸除上清后（用于两抗测定），每孔加入浓度为0.4mg/mL的MTT，0.3mL，于5%CO2，37℃孵育4h。吸除上清液，每孔中加入0.3mL二甲基亚砜，于37℃孵育10min，在酶标仪上测定溶液在的吸光度值（490nm）。根据结果计算药物对细胞的破坏百分率：
破坏率ηdestroy=(A细胞对照组–A供试样品组)/(A细胞对照组–A空白组)×100
CC50=Antilg[(50–<50%破坏率)/(>50%破坏率–<50%破坏率)×lg(稀释倍数)+lg(<50%破坏率的浓度)]
2.结果：对HBsAg,HBeAg的抑制作用结果以选择指数（SectiveIndex,SI，SI=CC50/IC50,为评价药物临床应用前景的参数）来评价，其中SI﹥2为无毒有效，1<SI<2为有毒有效，SI﹤1为有毒无效。具体结果见表2：
表2.14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物（I）对HepG2.2.15细胞的毒性作用，对HBsAg、HBeAg和HBVDNA抑制活性
3.结论：实验结果显示，化合物14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物在体外HepG2.2.15细胞中，对HBVDNA的复制有较强的抑制作用，19-O-（2-噻吩甲酰基）-14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯（3）不但对HBVDNA的复制，而且对HBsAg和HBeAg有较好的抑制作用。
制剂实施例
制剂实施例1：
按制备实施例1的方法先制得14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物，用少量的DMSO溶解后，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
制剂实施例2：
按制备实施例1的方法先制得14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物，用少量的DMSO溶解后，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶解，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
制剂实施例3：
按制备实施例1的方法先制得14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物，按其与赋形剂重量比为9:1的比例加入赋形剂，制成粉剂。
制剂实施例4：
按制备实施例1的方法先制得14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制粒压片。
制剂实施例5：
按制备实施例1的方法先制得14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物，按常规口服液制法制成口服液。
制剂实施例6：
按制备实施例1的方法先制得14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
制剂实施例7：
按制备实施例1的方法先制得14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物，按其与赋形剂重量比为3:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
制剂实施例8：
按制备实施例1的方法先制得14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成颗粒剂。

Claims (5)

1.结构式(I)所示的14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物1-3，
式中，R为时为化合物1-3。
2.药物组合物，含有权利要求1所述的通式(I)的14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物1-3及可药用载体或赋形剂。
3.制备权利要求1所述的通式(I)的14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物1-3的方法，其特征在于穿心莲内酯、羧酸、以及4-二甲胺基吡啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入N,N-二环己基碳二亚胺，所述羧酸为烟酸、2-呋喃甲酸、2-噻吩甲酸，反应完全后，反应液用3倍体积的乙酸乙酯稀释，依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压回收溶剂得粗品；粗品经硅胶柱层析，用乙酸乙酯-石油醚洗脱得14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物1-3。
4.权利要求1所述的14-脱氧-14,15-二脱氢穿心莲内酯衍生物1-3在制备治疗乙型肝炎药物中的应用。
5.权利要求2所述的药物组合物在制备治疗乙型肝炎药物中的应用。
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