CN101190912A - 新的抗病毒化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及通式(I)所示的新的具有抗病毒活性的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及新的抗病毒化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，以及含有该化合物的药物组合物和制备方法。
2、背景技术
病毒感染可引起多种疾病，严重危害人类的健康和生命。据不完全统计，约60％的流行性传染病由病毒引起。随着医药及相关科学技术的发展，曾在20世纪肆虐全球的病毒性传染病如天花、麻疹、风疹等疾病的发病率已日趋减少，但是新的病毒特别是致病性强的病毒不断被发现，有的甚至爆发流行，而老的病毒又时有起伏，潜在威胁严重。2002年11月在我国广东省发现首例严重急性呼吸道综合征(SARS)，波及全球32个国家和地区，2004年初发生的禽流感也给人们带来了威胁，干扰了人们正常的生活。
目前对种类繁多的病毒性传染病尚缺乏有效的治疗药物，现有的抗病毒药物只是病毒抑制剂，不能直接杀灭病毒，因此对此类治疗药物的需求急剧增加。
3、发明内容
本发明的目的是提供一种新的具有良好抗流感病毒活性的化合物，可用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物，包括流感病毒、疱疹病毒、呼吸道病毒、HIV病毒等引起的感染等。
本发明的具体技术方案如下：
本发明提供了一种新的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，如式(I)所示：
其中：
R1、R2可以相同或不同，分别独立的表示为氢原子，C1-6烷基，芳基，C1-6烷基酰基或者C2-6烯基酰基；
R3表示氨基，芳基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷氧基羰基，取代或未被取代的3-8员环烷基、3-8员环烯基、3-8员环烯基氨基、杂环基、杂环硫基；
所述的取代基选自：羟基，氨基，羧基，卤素，巯基，脒基，硝基，被羧基取代或者未被取代的C1-6烷基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷氧基羰基或者C1-6烷基硫基。
优选的化合物为：
R1、R2可以相同或不同，分别独立的表示为氢原子，C1-6烷基，芳基，C1-6烷基酰基或者C2-6烯基酰基；
R3表示氨基，芳基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷氧基羰基，取代或未被取代的3-7员环烯基、3-7员环烯基氨基、杂环基、杂环硫基；
所述的取代基选自：羟基，氨基，羧基，卤素，巯基，脒基，硝基，被羧基取代或者未被取代的C1-4烷基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷氧基羰基或者C1-4烷基硫基。
进一步优选的化合物为：
R1、R2可以相同或不同，分别独立的表示为氢原子，C1-6烷基酰基或者C2-6烯基酰基；
R3表示氨基，芳基，C1-4烷基酰胺基，取代或未被取代的3-6员环烯基、3-6员环烯基氨基、杂环基、杂环硫基；
所述的取代基选自：羟基，氨基，羧基，卤素，巯基，脒基，羧基甲基，硝基，C1-4烷基，C1-4烷基酰胺基或者C1-4烷氧基羰基。
更进一步优选的化合物化学名称如下：
3，19-二乙酰基-12-(N-3-甲酰氨基-1H-1，2，4-三氮唑)-14-脱氧-穿心莲内酯；
3，19-二丙酰基-12-(N-3-甲脒基-1H-1，2，4-三氮唑)-14-脱氧-穿心莲内酯；
3，19-二乙酰基-12-氨基-14-脱氧-穿心莲内酯；
3，19-二乙酰基-12-乙酰氨基-14-脱氧-穿心莲内酯；
3，19-二丙酰基-12-[(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基-1-环己烯-1-羧酸]-14-脱氧-穿心莲内酯；
3，19-二乙酰基-12-[4-氨基-2(1H)-嘧啶酮-1-基]-14-脱氧-穿心莲内酯；
3，19-二乙酰基-12-[4-氨基-嘌呤-1-基]-14-脱氧-穿心莲内酯；
3，19-二乙酰基-14-脱氧-12-巯基噻唑基-穿心莲内酯；
3，19-二乙酰基-14-脱氧-12-(2-巯基-3-甲基-噻唑乙酸)-穿心莲内酯，及其异构体或药学上可接受的盐。
本发明所述“C1-6烷基”选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基等。
本发明所述“C1-6烷基酰基”选自甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基等。
本发明所述“C2-6烯基”选自乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等。
本发明所述“C2-8烯基酰基”选自乙烯酰基，丙烯酰基，丁烯酰基等。
本发明所述“芳基”选自苯基、萘基。
本发明所述“芳烷基”选自苯甲基、苯乙基，苯丙基等。
本发明所述“3-8员环烷基”选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本发明所述“3-8员环烯基”选自环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。
本发明所述“C1-6烷基酰胺基”选自甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、丁酰胺基等。
本发明所述“烷氧基羰基”选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基等。
本发明所述“烷基硫基”选自甲硫基，乙硫基，丙硫基等。
本发明所述“3-8员的杂环基团”选自吡啶基，喹啉基，氢化喹啉基，异喹啉基，氢化异喹啉基，吲哚基，三氮唑基，四氮唑基，噻吩基，噻唑基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡喃基，吡唑基，咪唑基，嘧啶基，恶唑基，吡嗪基，哒嗪基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，嘌呤基等。
为了便于制成制剂，本发明还要求进一步保护上述化合物可药用的盐，可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、甲磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、苯磺酸、萘磺酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱包括碱金属钠、钾、钡、钙、镁、锌的碱性化合物。
特别优选的化合物的结构式和化学名称为：
3，19-二乙酰基-12-(N-3-甲酰氨基-1H-1，2，4-三氮唑)-14-脱氧-穿心莲内酯(简称化合物1)
3，19-二丙酰基-12-(N-3-甲脒基-1H-1，2，4-三氮唑)-14-脱氧-穿心莲内酯(简称化合物2)
3，19-二丙酰基-12-[(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基-1-环己烯-1-羧酸]-14-脱氧-穿心莲内酯的制备(简称化合物3)
3，19-二乙酰基-12-[4-氨基-2(1H)-嘧啶酮-1-基]-14-脱氧-穿心莲内酯(简称化合物4)
3，19-二乙酰基-12-[4-氨基-嘌呤-1-基]-14-脱氧-穿心莲内酯(简称化合物5)
3，19-二乙酰基-14-脱氧-12-巯基噻唑基-穿心莲内酯(简称化合物6)
3，19-二乙酰基-14-脱氧-12-(2-巯基-3-甲基-噻唑乙酸)-穿心莲内酯(简称化合物7)
本发明进一步提供了上述部分化合物的制备方法，但不仅限于下述制备方法：
1、3，19-二乙酰基-12-(N-3-甲酰氨基-1H-1，2，4-三氮唑)-14-脱氧-穿心莲内酯(简称化合物1)的制备
将穿心莲内酯投入反应瓶中，然后加入乙酸酐，回流反应后回收乙酸酐，剩余物倒入冰水中，用氯仿萃取，合并有机层，水洗，干燥，减压回收溶剂，得3，14，19-三乙酰基-穿心莲内酯粗品，用无水乙醇重结晶，得精制品。
将3-甲酰氨基-1H-1，2，4-三氮唑溶于氯仿中，滴加入含三甲基氯硅烷的氯仿，室温搅拌反应。将反应液移入分液漏斗中，水洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和氯化钠洗，减压蒸除溶剂。然后再用干燥的氯仿溶解，冷却到-10℃以下，加入上述3，14，19-三乙酰基-穿心莲内酯的氯仿溶液后升温至10℃反应，然后再升温至20℃反应。反应完毕后用饱和碳酸氢钠洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶拄层析纯化，得固体3，19-二乙酰基-12-(N-3-甲酰氨基-1H-1，2，4-三氮唑)-14-脱氧-穿心莲内酯。
2、3，19-二丙酰基-12-(N-3-甲脒基-1H-1，2，4-三氮唑)-14-脱氧-穿心莲内酯(简称化合物2)的制备
将穿心莲内酯投入反应瓶中，然后加入丙酸酐，回流(TLC检测反应进程)，反应完成后倒入冰水中，用氯仿萃取，有机层水洗后干燥，减压回收溶剂，得3，14，19-三丙酰基-穿心莲内酯粗品，用无水乙醇重结晶，得精制品。
将N-3-甲脒基-1H-1，2，4-三氮唑在氯仿中溶解，滴加入三甲基氯硅烷，室温搅拌反应，将反应液移入分液漏斗中，水洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和氯化钠洗，有机层减压浓缩至干。然后再用干燥的氯仿溶解，冷却到0℃以下，加入3，14，19-三丙酰基-穿心莲内酯的氯仿溶液后升温至20℃反应。反应完毕后用饱和碳酸氢钠洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶拄层析纯化，得固体3，19-二丙酰基-12-(N-3-甲脒基-1H-1，2，4-三氮唑)-14-脱氧-穿心莲内酯。
3、3，19-二丙酰基-12-[(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基-1-环己烯-1-羧酸]-14-脱氧-穿心莲内酯的制备(简称化合物3)的制备
将穿心莲内酯投入反应瓶中，然后加入丙酸酐，回流(TLC检测反应进程)，反应完成后倒入冰水中，用氯仿萃取，有机层水洗后干燥，减压回收溶剂，得3，14，19-三丙酰基-穿心莲内酯粗品，用无水乙醇重结晶，得精制品。
将(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基-1-环己烯-1-羧酸在乙醚中溶解，冷却到10℃以下，加入3，14，19-三丙酰基-穿心莲内酯的乙醚溶液后升温至20℃反应。反应完毕后将反应液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶拄层析纯化(氯仿∶甲醇＝95∶5)，得固体3，19-二丙酰基-12-[(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基-1-环己烯-1-羧酸]-14-脱氧-穿心莲内酯。
4、3，19-二乙酰基-12-[4-氨基-2(1H)-嘧啶酮-1-基]-14-脱氧-穿心莲内酯(简称化合物4)的制备
具体操作及配比参考化合物1的制备。
5、3，19-二乙酰基-12-[4-氨基-嘌呤-1-基]-14-脱氧-穿心莲内酯(简称化合物5)的制备
具体操作及配比参考化合物1的制备。
6、3，19-二乙酰基-14-脱氧-12-巯基噻唑基-穿心莲内酯(简称化合物6)的制备
在搅拌下加入2-巯基噻唑，三乙胺，二氯甲烷，然后加入3，14，19-三乙酰基穿心莲内酯，室温搅拌反应4小时，TLC检测反应进程。反应完成后反应液用乙醚稀释，水洗，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，残余物过硅胶柱纯化，得3，19-二乙酰基-14-脱氧-12-巯基噻唑基-穿心莲内酯。
7、3，19-二乙酰基-14-脱氧-12-(2-巯基-3-甲基-噻唑乙酸)-穿心莲内酯(简称化合物7)的制备
具体操作及配比参考化合物6的制备。
本发明进一步要求保护包括药学上有效量的上述任一化合物或其立体异构体或其多晶形物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其有效剂量为1mg～10g。上述药物组合物可以以口服、肠胃外给药或外用等方式施用于需要治疗的患者。
上述药物组合物的制剂可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
用于肠胃外给药时，可将其制成注射剂，注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，包括注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，其标示装量可以为0.5ml、1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，一般不小于100ml的供静脉滴注用的大体积注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，无菌粉末可以用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
用于口服给药时，可将其制成常规的固体制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂和口服溶液剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂；片剂以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂；胶囊剂依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂；颗粒剂可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂；丸剂包括滴丸、糖丸、小丸等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。
上述药物组合物还可以制成栓剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、搽剂、涂膜剂、凝胶剂、散剂、贴剂等。栓剂系指药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂，可分为直肠栓、阴道栓和尿道栓，栓剂常用基质为半合成脂肪酸甘油酯、可可豆脂等，而阴道栓常用水溶性或水能混溶的基质。软膏剂系指药物与油脂性或水溶性基质混合制成均匀的半固体外用制剂。乳膏剂系指药物溶解或分散于乳液型基质中形成均匀的半固体外用制剂。洗剂系指含药物的溶液、乳液、混悬液，供清洗或涂抹无破损皮肤用的制剂。搽剂系指药物用乙醇、油或适宜的溶剂制成的溶液、乳液或混悬液，供无破损皮肤揉擦用的液体制剂。涂剂系指含药物的水性或油性溶液、乳液、混悬液，供临用前用纱布或棉花蘸取或涂于皮肤或口腔与喉部黏膜的液体制剂。涂膜剂系指药物溶解于含成膜材料有机溶剂中，涂搽患处后形成薄膜的外用液体制剂。凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳液型的稠厚液体或半固体制剂。散剂系指药物或与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂，分为口服散剂和局部用散剂。贴剂系指可粘贴在皮肤上，药物可产生全身性或局部作用的一种薄片状制剂；该制剂有背衬层、有(或无)控释膜的药物贮库、黏合剂层及临用前需除去的保护层；可用于完整皮肤表面，也可用于有疾患或完整的皮肤表面。
本发明进一步要求保护本发明抗病毒化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，包括流感病毒、疱疹病毒、呼吸道病毒、HIV病毒等引起的感染。
本发明进一步要求保护本发明抗病毒化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗和/或预防由感染引起的免疫力低下疾病的药物中的用途。
本发明进一步要求保护本发明抗病毒化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，在制备治疗感染性疾病中的药物中的用途。
本发明的化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)首次提供了一种新的抗病毒化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其抗病毒活性更强、耐药性更好，值得在临床推广使用。
(2)本发明进一步对部分化合物进行了抗病毒实验包括细胞毒性实验和体外抗病毒实验，实验结果表明本发明化合物对供试的腺病毒3型(Adv3)、流感病毒FM1、柯萨奇B病毒(COXBY)均有良好的抑制作用，且对细胞的无毒性界线均从10mg/ml开始。
(3)本发明化合物对病毒有抑制作用外，还对感染小鼠有保护作用。
(4)本发明上述化合物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过实验例来进一步阐述本发明所述的具有抗病毒活性的化合物的有益效果，这些实验例包括本发明的化合物抗病毒实验。本发明化合物具有下列有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明化合物抗病毒实验
供试品 本发化合物注射剂，制备方法参加实施例；
毒株 腺病毒3型(Adv3)；流感病毒FM1；柯萨奇B病毒(COXBY)；
细胞株 Hep-2细胞；Z-HL16C细胞
实验方法
1、细胞毒性实验
将本发明化合物分别均配制成20、10、5、2.5、1.25mg/ml的5种不同浓度药液，分别接种2支Hep-2和Z-HL16C细胞管，加2％小牛血清Eagles维持液，于37℃衡温，观察对正常细胞的毒性影响并设空白对照，逐日观察细胞毒性反应界线。
表1细胞毒性实验结果
| 组别 | 细胞 | 药物浓度(mg/ml) | 细胞对照 | ||||
| 20 | 10 | 5 | 2.5 | 1.25 | |||
| 空白对照 | Hep-2 | - | - | - | - | - | - |
| Z-HL16C | - | - | - | - | - | - | |
| 化合物1 | Hep-2 | - | - | - | - | - | - |
| Z-HL16C | + | - | - | - | - | - | |
| 化合物2 | Hep-2 | - | - | - | - | - | - |
| Z-HL16C | + | - | - | - | - | - | |
| 化合物3 | Hep-2 | - | - | - | - | - | - |
| Z-HL16C | + | - | - | - | - | - | |
| 化合物4 | Hep-2 | - | - | - | - | - | - |
| Z-HL16C | + | - | - | - | - | - | |
| 化合物5 | Hep-2 | - | - | - | - | - | - |
| Z-HL16C | + | - | - | - | - | - | |
| 化合物6 | Hep-2 | - | - | - | - | - | - |
| Z-HL16C | + | - | - | - | - | - | |
| 化合物7 | Hep-2 | - | - | - | - | - | - |
| Z-HL16C | + | - | - | - | - | - | |
| Z-HL16C | + | - | - | - | - | - | |
注：“++”～“+”表示细胞圆缩，有不同程度毒性；“-”表示无任何毒性。
实验结果与结论
实验结果表明，本发明化合物(10、5、2.5、1.25mg/ml各组)药液对Hep-2和Z-HL16C细胞无任何毒性反应；本发明药物的无毒性界线均从10mg/ml开始。空白对照对Hep-2和Z-HL16C细胞无任何毒性反应。
2、体外抗病毒实验
取100TCID50/0.1ml(半数细胞病变量)的Adv3和COXBY病毒分别接种Hep-2细胞，取100TCID50/0.1ml(半数细胞病变量)的FM1病毒分接种Z-HL16C细胞，腮腺吸附30分钟后洗去病毒，分别加入无毒界线的10、5、2.5、1.25mg/ml 4个浓度组的实验药液，同时设病毒唑、细胞对照组(观察对正常细胞的影响)。置37℃衡温，逐日观察细胞病变。
实验结果与结论
实验结果表明，本发明药物的10～5mg/ml浓度对Adv3、COXBY、FM1病毒均有抑制作用，2.5mg/ml浓度时与空白对照组相比对Adv3、COXBY、FM1病毒略有抑制作用。
表2体外抗病毒实验结果
| 组别 | 病毒 | 药物浓度(mg/ml) | 病毒对照 | 细胞对照 | |||
| 10 | 5 | 2.5 | 1.25 | ||||
| 空白对照 | Adv3 | ++ | ++ | ++ | +++ | +++ | - |
| COXBY | ++ | ++ | ++ | +++ | +++ | - | |
| FM1 | ++ | ++ | ++ | +++ | +++ | - | |
| 化合物1 | Adv3 | - | - | + | +++ | +++ | - |
| COXBY | - | - | + | +++ | +++ | - | |
| FM1 | - | - | + | +++ | +++ | - | |
| 化合物2 | Adv3 | - | - | + | +++ | +++ | - |
| COXBY | - | - | + | +++ | +++ | - | |
| FM1 | - | - | + | +++ | +++ | - | |
| 化合物3 | Adv3 | - | - | + | +++ | +++ | - |
| COXBY | - | - | + | +++ | +++ | - | |
| FM1 | - | - | + | +++ | +++ | - | |
| 化合物4 | Adv3 | - | - | + | +++ | +++ | - |
| COXBY | - | - | + | +++ | +++ | - | |
| FM1 | - | - | + | +++ | +++ | - | |
| 化合物5 | Adv3 | - | - | + | +++ | +++ | - |
| COXBY | - | - | + | +++ | +++ | - | |
| FM1 | - | - | + | +++ | +++ | - | |
| 化合物6 | Adv3 | - | - | + | +++ | +++ | - |
| COXBY | - | - | + | +++ | +++ | - | |
| FM1 | - | - | + | +++ | +++ | - | |
| 化合物7 | Adv3 | - | - | + | +++ | +++ | - |
| COXBY | - | - | + | +++ | +++ | - | |
| FM1 | - | - | + | +++ | +++ | - | |
| COXBY | - | - | + | +++ | +++ | - | |
| FM1 | - | - | + | +++ | +++ | - | |
注：“+++”～“++”表示细胞圆缩，有不同程度毒性；“-”表示无任何毒性。
实验例2本发明化合物对流感病毒感染小鼠的保护作用
受试动物 昆明种小鼠，体重18～22g，雌雄各半。
供试品 本发化合物注射剂，制备方法参见实施例5本发明化合物水针剂的制备；
生理盐水，市购。
病毒 甲3型流感病毒强毒株
实验方法
取小白鼠80只，随机分组，每组10只，腹腔内注射本发明化合物，每天一次，连续7d。同时以生理盐水做平行对照。于第7天给药后2h，用甲3型流感病毒鼻内接种0.2ml/只，以小白鼠死亡为指标，观察48h，记录各组动物死亡率。
实验结果与结论
与生理盐水组比较，本发明化合物能显著降低小鼠的死亡率。流感病毒所致的上呼吸道感染，易继发肺炎，脑炎等疾病。本实验通过用强毒株甲3型流感病毒对小鼠鼻内接种，观察本发明化合物对病毒感染小鼠的保护作用，结果表明，腹腔内注射连续7天可显著防止由于病毒感染引起的小鼠死亡。
表3本发明化合物对甲3型流感病毒鼻内接种小鼠死亡率的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 死亡数 | 总数 | 死亡率％ |
| 生理盐水化合物1组化合物2组化合物3组化合物4组化合物5组化合物6组化合物7组 | -100100100100100100100 | 102121200 | 1010101010101010 | 100201020102000 |
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例2～5中化合物源于实施例1的制备。
实施例1本发明化合物的制备
1、3，19-二乙酰基-12-(N-3-甲酰氨基-1H-1，2，4-三氮唑)-14-脱氧-穿心莲内酯(简称化合物1)的制备
将3.5g(10mmol)穿心莲内酯投入反应瓶中，然后加入50ml乙酸酐，回流反应10min，反应完成后回收乙酸酐，剩余物倒入200ml冰水中，用氯仿50ml×2萃取，合并有机层，水洗，干燥，减压回收溶剂，得3，14，19-三乙酰基-穿心莲内酯粗品，用无水乙醇重结晶，得精制品3.4g，收率：71％。
将1.1g(10mmol)3-甲酰氨基-1H-1，2，4-三氮唑溶于20ml氯仿中，滴加入含三甲基氯硅烷2.7g(25mmol)/20ml氯仿，室温搅拌反应3小时。将反应液移入分液漏斗中，水洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和氯化钠洗，减压蒸除溶剂。然后再用干燥的氯仿50ml溶解，冷却到-10℃以下，加入上述3，14，19-三乙酰基-穿心莲内酯的氯仿溶液后升温至10℃反应2小时，然后再升温至20℃反应2小时。反应完毕后用饱和碳酸氢钠洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶拄层析纯化(氯仿∶乙酸乙酯＝8∶2)，得固体3，19-二乙酰基-12-(N-3-甲酰氨基-1H-1，2，4-三氮唑)-14-脱氧-穿心莲内酯2.8g，收率：74.3％。
元素分析(C27H36N4O7)：C：61.21％；H：6.90％；N：10.55％(理论：C：61.35％；H：6.86％；N：10.60％)
2、3，19-二丙酰基-12-(N-3-甲脒基-1H-1，2，4-三氮唑)-14-脱氧-穿心莲内酯(简称化合物2)的制备
将7g(20mmol)穿心莲内酯投入反应瓶中，然后加入80ml丙酸酐，回流10min(TLC检测反应进程)，反应完成后倒入冰水中，用氯仿50ml×2萃取，有机层水洗后干燥，减压回收溶剂，得3，14，19-三丙酰基-穿心莲内酯粗品，用无水乙醇重结晶，得精制品6.5g，收率：62.5％。
将1.4g(15mmol)N-3-甲脒基-1H-1，2，4-三氮唑在25ml氯仿中溶解，滴加入三甲基氯硅烷，室温搅拌反应3小时，将反应液移入分液漏斗中，水洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和氯化钠洗，有机层减压浓缩至干。然后再用干燥的氯仿溶解，冷却到0℃以下，加入3，14，19-三丙酰基-穿心莲内酯的氯仿溶液后升温至20℃反应5小时。反应完毕后用饱和碳酸氢钠洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶拄层析纯化(氯仿∶甲醇＝90∶10)，得固体3，19-二丙酰基-12-(N-3-甲脒基-1H-1，2，4-三氮唑)-14-脱氧-穿心莲内酯5.0g，收率：72.5％。
元素分析(C29H41N5O6)：C：62.59％；H：7.54％；N：12.51％(理论：C：62.68％；H：7.44％：N：12.60％)
3、3，19-二丙酰基-12-[(3 R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基-1-环己烯-1-羧酸]-14-脱氧-穿心莲内酯(简称化合物3)的制备
将14g(40mmol)穿心莲内酯投入反应瓶中，然后加入160ml丙酸酐，回流10min(TLC检测反应进程)，反应完成后倒入冰水中，用氯仿100ml×2萃取，有机层水洗后干燥，减压回收溶剂，得3，14，19-三丙酰基-穿心莲内酯粗品，用无水乙醇重结晶，得精制品13g，收率：62.5％。
将5.4g(25mmol)(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基-1-环己烯-1-羧酸在100ml乙醚中溶解，冷却到10℃以下，加入3，14，19-三丙酰基-穿心莲内酯的乙醚溶液后升温至20℃反应10小时。反应完毕后将反应液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶拄层析纯化(氯仿∶甲醇＝95∶5)，得固体3，19-二丙酰基-12-[(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基-1-环己烯-1-羧酸]-14-脱氧-穿心莲内酯的制备10.1g，收率：61.4％。
元素分析(C35H50N2O10)：C：62.59％；H：7.54％；N：12.51％(理论：C：62.68％；H：7.44％；N：12.60％)
4、3，19-二乙酰基-12-[4-氨基-2(1H)-嘧啶酮-1-基]-14-脱氧-穿心莲内酯(简称化合物4)的制备
具体操作及配比参考化合物1的制备。
得3，19-二乙酰基-12-[4-氨基-2(1H)-嘧啶酮-1-基]-14-脱氧-穿心莲内酯2.7g。
元素分析(C28H37N3O7)：C：63.65％；H：7.12％；N：7.89％(理论：C：63.74％；H：7.07％；N：7.96％)
5、3，19-二乙酰基-12-[4-氨基-嘌呤-1-基]-14-脱氧-穿心莲内酯(简称化合物5)的制备
具体操作及配比参考化合物1的制备。
得3，19-二乙酰基-12-[4-氨基-嘌呤-1-基]-14-脱氧-穿心莲内酯2.1g。
元素分析(C29H37N5O7)：C：63.24％；H：6.66％；N：12.30％(理论：C：61.36％；H：6.57％；N：12.34％)
6、3，19-二乙酰基-14-脱氧-12-巯基噻唑基-穿心莲内酯(简称化合物6)的制备
在搅拌下加入2-巯基噻唑5.3g(45mmol)，10ml三乙胺，500ml二氯甲烷，然后加入3，14，19-三乙酰基穿心莲内酯(11.9g，25mmol)，室温搅拌反应4小时，TLC检测反应进程。反应完成后反应液用500ml乙醚稀释，水洗，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，残余物过硅胶柱(230-400目)纯化(洗脱剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得3，19-二乙酰基-14-脱氧-12-巯基噻唑基-穿心莲内酯8.1g，收率：60.5％.
元素分析(C27H35NO6S2)：C：60.71％；H：6.68％；N：2.57％；S：11.95％(理论：C：60.76％；H：6.61％；N：2.62％；S：12.02％)
7、3，19-二乙酰基-14-脱氧-12-(2-巯基-3-甲基-噻唑乙酸)-穿心莲内酯(简称化合物7)的制备
具体操作及配比参考化合物6的制备。
得3，19-二乙酰基-14-脱氧-12-(2-巯基-3-甲基-噻唑乙酸)-穿心莲内酯7.5g
元素分析(C30H39NO8S2)：C：59.39％；H：6.56％；N：2.24％；S：10.48％(理论：C：59.48％；H：6.49％；N：2.31％；S：10.59％)
实施例2本发明化合物片剂的制备
处方1：
化合物1-7或其衍生物中的任意一种 100g(以化合物计)
微晶纤维素 50g
预胶化淀粉 60g
硬脂酸镁 1.5g
羧甲淀粉钠 5g
共制备 1000片
处方2：
化合物1-7或其衍生物中的任意一种 200g(以化合物计)
微晶纤维素 100g
预胶化淀粉 120g
硬脂酸镁 3g
羧甲淀粉钠 10g
共制备 1000片
2、制备工艺：将原料、辅料分别过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将化合物1-7或其衍生物中的任意一种、微晶纤维素、预胶化淀粉，混合均匀，加入水适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在60℃的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
实施例3本发明化合物胶囊剂的制备
1、处方
处方1：
化合物1-7或其衍生物中的任意一种 50g
预胶化淀粉 20g
微晶纤维素 10g
10％PVPK30乙醇液 适量
硬脂酸镁 0.5g
共制备 1000粒
处方2：
化合物1-7或其衍生物中的任意一种 75g
预胶化淀粉 30g
微晶纤维素 15g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 1.5g
硬脂酸镁 0.75g
共制备 1000粒
处方3：
化合物1-7或其衍生物中的任意一种 100g
预胶化淀粉 40g
微晶纤维素 20g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 2g
硬脂酸镁 1g
共制备 1000粒
处方4：
化合物1-7或其衍生物中的任意一种 250g
预胶化淀粉 120g
微晶纤维素 50g
2％HPMC水溶液 适量
微粉硅胶 5g
硬脂酸镁 2.5g
共制备 1000粒
2、制备工艺：
将原料、辅料分别粉碎过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用；将化合物1-7或其衍生物中的任意一种、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒，颗粒在60℃的条件下烘干，干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的装量装入胶囊；成品全检，包装入库。
实施例4本发明化合物粉针的制备
1、处方：
处方1：
化合物1-7或其衍生物中的任意一种 50g(以化合物计)
共制备 1000支
处方2：
化合物1-7或其衍生物中的任意一种 100g(以化合物计)
共制备 1000支
处方3：
化合物1-7或其衍生物中的任意一种 200g(以化合物计)
共制备 1000支
处方4：
化合物1-7或其衍生物中的任意一种 500g(以化合物计)
共制备 1000支
2、制备工艺：将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量；加塞，压盖，成品全检，包装入库。
实施例5本发明化合物水针的制备
1、处方：
处方1：
化合物1-7或其衍生物中的任意一种 100g(以化合物计)
注射用水 加至2000ml
共制备 1000支
处方2：
化合物1-7或其衍生物中的任意一种 200g(以化合物计)
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
2、制备工艺：将化合物1-7或其衍生物中的任意一种和辅料用注射用水溶解配液，经活性炭吸附处理后过滤、定容、精虑、半成品检验、灌封、灭菌、检漏、灯检、包装制成成品。
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2可以相同或不同，分别独立的表示为氢原子，C1-6烷基，芳基，C1-6烷基酰基或者C2-6烯基酰基；
R3表示氨基，芳基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷氧基羰基，取代或未被取代的3-8员环烷基、3-8员环烯基、3-8员环烯基氨基、杂环基、杂环硫基；
所述的取代基选自：羟基，氨基，羧基，卤素，巯基，脒基，硝基，被羧基取代或者未被取代的C1-6烷基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷氧基羰基或者C1-6烷基硫基。
2.如权利要求1所示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2可以相同或不同，分别独立的表示为氢原子，C1-6烷基，芳基，C1-6烷基酰基或者C2-6烯基酰基；
R3表示氨基，芳基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷氧基羰基，取代或未被取代的3-7员环烯基、3-7员环烯基氨基、杂环基、杂环硫基；
所述的取代基选自：羟基，氨基，羧基，卤素，巯基，脒基，硝基，被羧基取代或者未被取代的C1-4烷基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷氧基羰基或者C1-4烷基硫基。
3.如权利要求2所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2可以相同或不同，分别独立的表示为氢原子，C1-6烷基酰基或者C2-6烯基酰基；
R3表示氨基，芳基，C1-4烷基酰胺基，取代或未被取代的3-6员环烯基、3-6员环烯基氨基、杂环基、杂环硫基；
所述的取代基选自：羟基，氨基，羧基，卤素，巯基，脒基，羧基甲基，硝基，C1-4烷基，C1-4烷基酰胺基或者C1-4烷氧基羰基。。
4.如权利要求3所示的化合物选自：
3，19-二乙酰基-12-(N-3-甲酰氨基-1H-1，2，4-三氮唑)-14-脱氧-穿心莲内酯；
3，19-二丙酰基-12-(N-3-甲脒基-1H-1，2，4-三氮唑)-14-脱氧-穿心莲内酯；
3，19-二乙酰基-12-氨基-14-脱氧-穿心莲内酯；
3，19-二乙酰基-12-乙酰氨基-14-脱氧-穿心莲内酯；
3，19-二丙酰基-12-[(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基-1-环己烯-1-羧酸]-14-脱氧-穿心莲内酯；
3，19-二乙酰基-12-[4-氨基-2(1H)-嘧啶酮-1-基]-14-脱氧-穿心莲内酯；
3，19-二乙酰基-12-[4-氨基-嘌呤-1-基]-14-脱氧-穿心莲内酯；
3，19-二乙酰基-14-脱氧-12-巯基噻唑基-穿心莲内酯；
3，19-二乙酰基-14-脱氧-12-(2-巯基-3-甲基-噻唑乙酸)-穿心莲内酯，
及其异构体或药学上可接受的盐。
5.如权利要求4所示的化合物选自：
3，19-二乙酰基-12-(N-3-甲酰氨基-1H-1，2，4-三氮唑)-14-脱氧-穿心莲内酯；
3，19-二丙酰基-12-(N-3-甲脒基-1H-1，2，4-三氮唑)-14-脱氧-穿心莲内酯；
3，19-二丙酰基-12-[(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-羟基-1-环己烯-1-羧酸]-14-脱氧-穿心莲内酯；
3，19-二乙酰基-12-[4-氨基-2(1H)-嘧啶酮-1-基]-14-脱氧-穿心莲内酯；
3，19-二乙酰基-12-[4-氨基-嘌呤-1-基]-14-脱氧-穿心莲内酯；
3，19-二乙酰基-14-脱氧-12-巯基噻唑基-穿心莲内酯；
3，19-二乙酰基-14-脱氧-12-(2-巯基-3-甲基-噻唑乙酸)-穿心莲内酯，
及其异构体或药学上可接受的盐。
6.权利要求1～5所述的任一化合物，其药学上可接受的盐包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐。
7.包括权利要求1～5所述的任一化合物、其异构体或其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
8.如权利要求7所述的药物组合物，含有权利要求1～4任一权利要求所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐的有效量作为必要的活性成分。
9.包括权利要求1～5所述的所示的任一化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的药物组合物，在制备治疗和/或预防病毒引起的感染的药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20080523 Address after: Tianchen Avenue in Ji'nan high tech Development Zone in Shandong City, No. 2518, block A Applicant after: Shandong Xuanzhu Medical Technology Co., Ltd. Address before: Tianchen Avenue in Ji'nan high tech Development Zone in Shandong City, No. 2518, block A Applicant before: Huang Zhenhua |
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080604 |