CN111420025B - 茜草科类型环肽化合物在制备cGAS-STING信号通路激活剂的药物中的应用 - Google Patents
茜草科类型环肽化合物在制备cGAS-STING信号通路激活剂的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类茜草科类型环肽化合物或其药理学上容许的盐在制备cGAS‑STING信号通路激活剂的药物中的应用,以及茜草科类型环肽化合物或其药理学上容许的盐作为cGAS‑STING信号通路激活剂在制备治疗和预防相关癌症药物中的应用。由于本发明所述的茜草科类型环肽化合物为天然化合物,其剂型和用药方式多样化,具有广泛的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物技术,具体地涉及一类茜草科类型环肽在制备cGAS-STING信号通路激活剂的药物中的应用。
背景技术
天然免疫是宿主防御病原微生物入侵的第一道防线,宿主细胞的模式识别受体能够识别病原微生物的保守组分病原相关分子模式,如核酸分子,感知病原微生物的入侵,通过相关信号转导级联反应,最终诱导I型干扰素以及炎症因子的表达,最终清除入侵的病原微生物。“非己”RNA识别及其识别后的信号转导机制已被详细解析,而“非己”DNA的识别信号转导机制的研究近些年才开始。
cGAS-STING信号通路是细胞内识别DNA的关键信号通路,对于干扰素及相关炎症因子的产生有着重要作用,其有助于机体识别和清除入侵的DNA病原微生物。在“非己”DNA的刺激下,cGAS迅速识别DNA,利用ATP和GTP合成cGAMP,并被内质网上的节点分子STING识别,随后迅速二聚化并从内质网转移到核外周小体上;与此同时,TBK1被招募并转移到核外周小体上激活,进而磷酸化转录因子IRF3;活化的IRF3发生二聚化并入核,激活下游干扰素及相关靶基因表达,参与抗病毒、炎症反应、免疫应答等多种生物效应。该通路与多种疾病的发生发展也有着密切关系,如肿瘤、Aicardi-Goutieres综合征和系统性红斑狼疮或狼疮样疾病。因此,在药物研发中,cGAS-STING信号通路小分子化合物调节剂的发现,包括激活剂或者抑制剂,是极有前景的研究方向。
现有技术中,能同时激活人源和鼠源cGAS-STING信号通路的小分子化合物报道很少。关于茜草科类型环肽作为cGAS-STING信号通路激活剂的制药应用,以及其作为该通路激活剂在制备治疗和预防相关癌症药物中的应用均未见报道。
发明内容
发明目的:针对上述现有技术,本申请提供了一类茜草科类型环肽化合物在制备cGAS-STING信号通路激活剂的药物中的应用。
技术方案:本申请公开了茜草科类型环肽化合物或其药理学上容许的盐在制备cGAS-STING信号通路激活剂的药物中的应用。
其中,所述茜草科类型环肽化合物是一类双环均环六肽类化合物,由一个D-型α-丙氨酸、一个L-型α-丙氨酸、三个L-型N取代α-酪氨酸和一个其它L-型编码的α-氨基酸以肽链相连形成环六肽,6个氨基酸缩合成十八元环。
进一步优选的,所述茜草科类型环肽化合物为下述结构式所示的茜草科类型环肽1-27:
本申请所述茜草科类型环肽化合物提取自茜草属植物根及根茎。
进一步的,上述药物可用于预防和治疗cGAS-STING信号通路相关疾病,所述疾病为癌症,包括结肠癌、直肠癌、基底细胞癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、痣样基底细胞癌综合征、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、转移性前列腺癌、胰腺癌、软骨肉瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、胆管癌、肝癌、膀胱癌、血管瘤、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。
所述茜草科类型环肽化合物或其药理学上容许的盐能够激活cGAS-STING信号通路下游基因IFNβ、IFNα4和CXCL10的表达,从而激活该条信号通路。
本发明所述药理学上容许的盐包括与无机酸盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸,或者有机酸马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对苯甲磺酸、己二酸、棕榈酸、单宁酸,或者碱金属锂、钠、钾,或者碱土金属钙、镁,或者碱性氨基酸赖氨酸形成的盐。
本发明还公开了一种药物制剂,其中含有治疗有效量的上述茜草科类型环肽化合物或其药理学上容许的盐,和药学上可接受的载体。所述药物制剂中,优选含有重量比为0.1%~99.5%的活性成分茜草科类型环肽或其药理学上容许的盐,最优选含有重量比为0.5%~95%的活性成分。
本发明所述药物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化,其日剂量可以是0.01~10mg/kg体重,优选0.1~5mg/kg体重,可以一次或多次施用。
所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体,稀释剂、赋形剂水,填充剂淀粉或蔗糖;黏合剂纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮;湿润剂甘油;崩解剂琼脂、碳酸钙或碳酸氢钠;吸收促进剂季铵化合物;表面活性剂十六烷醇;吸附载体高岭土或皂黏土;润滑剂滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁或聚乙二醇;进一步加入其它辅剂香味剂或甜味剂。
本发明的药物剂型可以为片剂、胶囊、口服液、针剂、注射用冻干剂或粉针剂等。由于茜草科类型环肽可从茜草、柄花茜草、大叶茜草、紫参等茜草属植物中提取分离,而片剂、胶囊、口服液、针剂、注射用冻干剂或粉针剂等药物剂型的制备也是本领域的常规知识。因此,由茜草科类型环肽化合物与相应载体制备的各种药物剂型也能够由本领域技术人员实现。
本发明化合物可以以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时,可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等,制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆、酏剂等;用于肠胃外给药时,可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合,然后将其制成所需的剂型。
本发明通过在HFF细胞(人皮肤成纤维细胞)、MEF细胞(小鼠胚胎成纤维细胞)、Sting-/-MEF细胞中检测茜草科类型环肽对cGAS-STING信号通路下游基因表达的影响,以及评价其对该通路正常表达的结肠癌细胞HT29和缺失表达的结肠癌细胞SW620的体内抗肿瘤活性。结果发现,茜草科类型环肽能激活人源和鼠源cGAS-STING信号通路,是该通路的激活剂,也可用于制备治疗和预防该通路相关癌症的药物。
有益效果:本发明首次揭示了茜草科类型环肽化合物是一种cGAS-STING信号通路激活剂,能够有效激活人源和鼠源cGAS-STING信号通路。由此可应用于制备治疗和预防cGAS-STING信号通路相关肿瘤的药物。由于本发明所述的茜草科类型环肽化合物为天然化合物,其剂型和用药方式多样化,具有广泛的临床应用前景。
附图说明
图1为本发明的茜草科类型环肽化合物1-27对HFF细胞(人皮肤成纤维细胞)和MEF细胞(小鼠胚胎成纤维细胞)的cGAS-STING信号通路下游基因IFNβ、CXCL10和IFNα4mRNA的表达影响;
图2为茜草科类型环肽RA-V(4)和RA-XII(9)对MEF和Sting-/-MEF细胞中IfnβmRNA的影响;
图3为茜草科类型环肽RA-V(4)对cGAS-STING信号通路正常表达的人结肠癌细胞HT29和缺失表达的人结肠癌细胞SW620的体内抗肿瘤活性评价。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作出详细说明。
本实施例中使用的设备、材料、试剂除有特殊说明以外,均可以通过市场购买获取。
本发明中所述的茜草科类型环肽化合物1-27的制备方法可参照Hu,Y.Y.,etal.Rubipodanin B,a new cytotoxic cyclopeptide from Rubia podantha.Chemisty&Biodiversity,2019,16,e1800438;Chen,X.Q.,et al.Rubicordins A-C,newcyclopeptides from Rubia cordifolia with cytotoxicity and inhibiting NF-κBsignaling pathway.Tetrahedron,2015,71,9673-9678;Wang,Z.,et al.Rubipodanin A,the first natural N-desmonomethyl Rubiaceae-type cyclopeptide from Rubiapodantha,indicating an important role of the N9-methyl group in theconformation and bioactivity.PLoS ONE,2015,10,e0144950;Huang,M.B.,etal.Rubischumanins A-C,three cytotoxic cyclopeptides from Rubiaschumanniana.Tetrahedron,2014,70,7627-7631;Fan,J.T.,et al.Rubiyunnanins A andB,two novel cyclic hexapeptides from Rubia yunnanensis.Tetrahedron Letters,2010,51,6810-6813.Fan,J.T.,et al.Rubiyunnanins C–H,cytotoxic cyclichexapeptides from Rubia yunnanensis inhibiting nitric oxide production andNF-κB activation.Bioorganic&Medicinal Chemistry,2010,18,8226-8234.
实施例1
茜草科类型环肽化合物1-27对HFF细胞(人皮肤成纤维细胞)和MEF细胞(小鼠胚胎成纤维细胞)的cGAS-STING信号通路下游基因IFNβ、CXCL10和IFNα4mRNA的表达影响。实验原理、方法和结果如下:
实验原理:在固有免疫信号转导通路中,激活cGAS-STING信号通路能够诱导下游I型干扰素基因和干扰素刺激基因的表达。因此,通过检测通路下游基因IFNβ、CXCL10和IFNα4 mRNA的表达,可以评价化合物对cGAS-STING信号通路激活的影响。
实验方法:
(1)细胞培养:使用含有10%胎牛血清(Gibco)及含50U/mL盘尼西林和50μg/mL链霉素的DMEM(Invitrogen)培养基培养HFF或MEF细胞,条件为37℃、5%的CO2,每两天或三天传代一次;
(2)用分别含10μM不同的化合物或等体积的DMSO培养基处理细胞,12小时后弃去培养液,用PBS将细胞离心收集于EP管中;
(3)RNA抽提:用500μL TRIzol将(2)中细胞裂解,然后加入100μL CHCl3萃取裂解液中的RNA,4℃12000g离心15min,转移200μL最上层清液到新的EP管中,加入等体积的异丙醇将RNA沉淀出来,静置10min后,4℃12000g离心10min,去掉上清,加入1mL含75%乙醇的DEPC水清洗沉淀,4℃7500g离心5min,去掉上清,并在室温干燥沉淀5min,然后用适量的DEPC水溶解RNA进行后续实验;
(4)实时荧光定量PCR检测下游基因表达:以(2)中抽提得到细胞总RNA,通过逆转录得cDNA。使用Power SYBR GREEN PCR MASTER MIX(ABI)试剂进行实时荧光定量PCR,以GADPH作为内参基因。
实验结果如图1,其中图1a、1b、1c分别为本发明的茜草科类型环肽化合物1-27在HFF细胞中对IFNβ、CXCL10和IFNα4mRNA的表达影响;图1d、1e、1f分别为本发明的茜草科类型环肽化合物1-27在MEF细胞中对Ifnβ、Cxcl10和Ifnα4mRNA的表达影响。实验结果显示,茜草科类型环肽化合物能激活人源和鼠源细胞中cGAS-STING信号通路下游基因IFNβ,CXCL10和IFNα4的表达,其中RA-V、RA-VII和RA-III效果最好。
实施例2
茜草科类型环肽RA-V(4)和RA-XII(9)对MEF和Sting-/-MEF细胞IfnβmRNA的影响。
实验原理、方法和结果如下:
实验原理:MEF细胞正常表达cGAS-STING信号通路,而在Sting-/-MEF细胞中缺失该通路。因此,通过比较化合物对这两株细胞的cGAS-STING通路下游基因的影响,可以确定化合物是否为该通路的激活剂。
实验方法:参见实施例1。
实验结果如图2,其中图2a为RA-V(4)在MEF和Sting-/-MEF细胞中对Ifnβ的表达影响;图2b为RA-XII(9)在MEF和Sting-/-MEF细胞中对Ifnβ的表达影响。实验结果显示,RA-V(4)和RA-XII(9)均能有效激活MEF细胞中IfnβmRNA表达,但在Sting-/-MEF细胞中其激活效果均被明显阻断,说明RA-V(4)和RA-XII(9)为cGAS-STING信号通路的激活剂。
实施例3
茜草科类型环肽RA-V(4)对cGAS-STING信号通路正常表达的人结肠癌细胞HT29和缺失表达的人结肠癌细胞SW620的体内抗肿瘤活性评价。
实验方法和结果如下:
将人结肠癌细胞HT29和SW620用生理盐水稀释成2×107个/mL,取100μL该细胞悬浮液接种于BABL/c裸鼠左侧腋窝皮下,生长7天,形成荷瘤小鼠模型。取接种生长良好的荷瘤小鼠,随机分组,取RA-V(4)纳米胶束注射剂按2.5mg/kg通过尾静脉给药,隔天给药一次并测量体积,给药12天后处死所用动物,计算抑瘤率,统计处理。抑瘤率(%)=(对照组平均体积-实验组平均体积)/对照组平均体积×100%。
实验结果见图3,其中图3a和图3b分别为2.5mg/kg RA-V(4)在HT29和SW620裸鼠移植瘤小鼠模型上抑瘤情况。实验结果显示,2.5mg/kg RA-V(4)在HT29和SW620裸鼠移植瘤小鼠模型上的抑瘤率分别为36.7%和18.9%。可见,RA-V(4)可通过激活cGAS-STING信号通路增强其体内抗肿瘤活性。
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GR01 | Patent grant | ||
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