RU2535664C2 - Полигетероциклические соединения, используемые в качестве высокоэффективных ингибиторов вируса гепатита с - Google Patents
Полигетероциклические соединения, используемые в качестве высокоэффективных ингибиторов вируса гепатита с Download PDFInfo
- Publication number
- RU2535664C2 RU2535664C2 RU2012136592/04A RU2012136592A RU2535664C2 RU 2535664 C2 RU2535664 C2 RU 2535664C2 RU 2012136592/04 A RU2012136592/04 A RU 2012136592/04A RU 2012136592 A RU2012136592 A RU 2012136592A RU 2535664 C2 RU2535664 C2 RU 2535664C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- amino
- alkyl
- mmol
- carbonyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 226
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 title abstract description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 87
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 86
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 82
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 82
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 82
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 71
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 44
- -1 cyclopropyl formyl Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 54
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 29
- 108700012707 hepatitis C virus NS3 Proteins 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N N=S(=O)=O Chemical group N=S(=O)=O QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 abstract description 8
- 239000004365 Protease Substances 0.000 abstract description 8
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 abstract description 8
- 230000010076 replication Effects 0.000 abstract description 5
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 204
- 239000000047 product Substances 0.000 description 174
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 123
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 121
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 93
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 75
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 75
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 72
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 62
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 57
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 53
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 47
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 45
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 36
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 34
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 27
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 26
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 22
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 19
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 15
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 15
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 15
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 15
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 15
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- GEGIENATMYITAP-UHFFFAOYSA-N trifluoro(nitro)methane Chemical compound [O-][N+](=O)C(F)(F)F GEGIENATMYITAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000005421 aryl sulfonamido group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 8
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 8
- KSQVGVMZECCPAT-AEFFLSMTSA-N [(1R)-4-phenyl-1-[[(2R)-2-(pyrazine-2-carbonylamino)pentanoyl]amino]butyl]boronic acid Chemical compound B([C@H](CCCC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H](CCC)NC(=O)C2=NC=CN=C2)(O)O KSQVGVMZECCPAT-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 7
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 7
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OXLURKCRXVAJQS-UHFFFAOYSA-L [1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolidin-2-ylidene]-dichloro-[[5-(dimethylsulfamoyl)-2-propan-2-yloxyphenyl]methylidene]ruthenium Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(S(=O)(=O)N(C)C)C=C1C=[Ru](Cl)(Cl)=C1N(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CCN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C OXLURKCRXVAJQS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000005141 aryl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 6
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011992 zhan catalyst-1B Substances 0.000 description 6
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 0 CC(C)(C)OC1OC1N(C)* Chemical compound CC(C)(C)OC1OC1N(C)* 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005865 alkene metathesis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 5
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 5
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RZFJBSIAXYEPBX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-[4-chloro-3-(diethylsulfamoyl)anilino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]phenyl]-3-methylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(CC)CC)=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C=2C=C(N=CC=2)C=2C=CC(NC(=O)NC)=CC=2)=C1 RZFJBSIAXYEPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 101800001838 Serine protease/helicase NS3 Proteins 0.000 description 4
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005162 aryl oxy carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 3
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000005145 cycloalkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- SMPAPEKFGLKOIC-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1 SMPAPEKFGLKOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 3
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- WCKQPPQRFNHPRJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(dimethylamino)phenyl]diazenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WCKQPPQRFNHPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTUZPODERZUPRD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(1h-indol-3-yl)-4-phenylquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 LTUZPODERZUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZSQBRZWARZNQH-ZWOACCQCSA-N C1(CC1)NC(=O)O[C@H]1C(C2CC[C@]3([C@@]4(CC[C@@]5(C(C4CCC3[C@]2(CC1)C)[C@@H](CC5)[C@H](C)O)C(=O)O)C)C)(C)C Chemical compound C1(CC1)NC(=O)O[C@H]1C(C2CC[C@]3([C@@]4(CC[C@@]5(C(C4CCC3[C@]2(CC1)C)[C@@H](CC5)[C@H](C)O)C(=O)O)C)C)(C)C NZSQBRZWARZNQH-ZWOACCQCSA-N 0.000 description 2
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CC1 WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[(4-chloroanilino)carbamoylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NNC(=O)N[C@@H](C(=O)NCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- APJSHECCIRQQDV-ZRDIBKRKSA-N (e)-3-[4-hydroxy-3-(5,5,8,8-tetramethyl-3-pentoxy-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CCCCCOC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O APJSHECCIRQQDV-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZMNEDXVUJLQAF-SFYZADRCSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s,4r)-4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C(=O)OC(C)(C)C MZMNEDXVUJLQAF-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- VGOALPIDEXVYQI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-n-[3-imidazol-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)C(C)=CC=C1C(=O)NC(C=C(C=1)C(F)(F)F)=CC=1N1C=CN=C1 VGOALPIDEXVYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXNWIRHZMHGOCE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-1-(diaminomethylideneamino)isoquinolin-7-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C2C(NC(=N)N)=NC=C(Cl)C2=CC=C1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 UXNWIRHZMHGOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- SJQRQOKXQKVJGJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethylamino)naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(NCCN)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O SJQRQOKXQKVJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC=1NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C(C)C=1C(=O)NCCN1CCCC1 SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQOCMFGDZDNZAI-UHFFFAOYSA-N C(c1c2)NCc1cc1c2OCO1 Chemical compound C(c1c2)NCc1cc1c2OCO1 LQOCMFGDZDNZAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTZQTRZMWIIDD-UHFFFAOYSA-N C1NCc2c1cc1OCCOc1c2 Chemical compound C1NCc2c1cc1OCCOc1c2 JLTZQTRZMWIIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJFQODJPLMREOM-XTWQNCOZSA-N CC(C)(C)OC(NS(C)(=O)=[O]/[O]=C(\CCCCCC/C=C\C(C1)[C@]1(C(NS(C1CC1)(=O)=O)=O)N1)/N(C[C@@H](C2)OC(N(C3)Cc4c3cc3OCOc3c4)=O)[C@@H]2C1=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NS(C)(=O)=[O]/[O]=C(\CCCCCC/C=C\C(C1)[C@]1(C(NS(C1CC1)(=O)=O)=O)N1)/N(C[C@@H](C2)OC(N(C3)Cc4c3cc3OCOc3c4)=O)[C@@H]2C1=O)=O VJFQODJPLMREOM-XTWQNCOZSA-N 0.000 description 1
- GXAHHCHFRXXPJF-CQSZACIVSA-N CC(C)(C)[C@@H](C(O)=O)NC(C(NC(OC(C)(C)C)=O)=C1CCCCC1)=O Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(O)=O)NC(C(NC(OC(C)(C)C)=O)=C1CCCCC1)=O GXAHHCHFRXXPJF-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- OWXJDOVJEYAEPS-UONOGXRCSA-N CC(C)(C)[C@@H](C(O)=O)NC([C@H](C1CCCCC1)NS(C1CC1)(=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(O)=O)NC([C@H](C1CCCCC1)NS(C1CC1)(=O)=O)=O OWXJDOVJEYAEPS-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- SHLQOIKILVWSFO-GKAPJAKFSA-N CC(C)C(C1)[C@H]1C(NS(C1CC1)(=O)=O)=O Chemical compound CC(C)C(C1)[C@H]1C(NS(C1CC1)(=O)=O)=O SHLQOIKILVWSFO-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- SLNBZPVNFCYYDU-HDYDNRTBSA-N CCCCCC[C@@H](C(N(CCC1)C1C(NC)O)=O)NS(c(cc1)ccc1OC)(=O)=O Chemical compound CCCCCC[C@@H](C(N(CCC1)C1C(NC)O)=O)NS(c(cc1)ccc1OC)(=O)=O SLNBZPVNFCYYDU-HDYDNRTBSA-N 0.000 description 1
- ZFYOHCFCZGNSDV-UYQCBJBLSA-N CCC[C@@H](C(C(NC1CC1)=O)=O)NC([C@H](C[C@H](C1)OC(N2Cc3c4OCOc4ccc3C2)=O)N1C([C@H](C(C)(C)C)NC([C@H](C1CCCCC1)NC(c1nccnc1)=O)=O)=O)=O Chemical compound CCC[C@@H](C(C(NC1CC1)=O)=O)NC([C@H](C[C@H](C1)OC(N2Cc3c4OCOc4ccc3C2)=O)N1C([C@H](C(C)(C)C)NC([C@H](C1CCCCC1)NC(c1nccnc1)=O)=O)=O)=O ZFYOHCFCZGNSDV-UYQCBJBLSA-N 0.000 description 1
- MHWBPNJDDMNFSP-NICJCFIPSA-N CC[C@@H](C1)[C@@]1(C(NS(C1CC1)(=O)=O)=O)NC([C@H](C[C@H](C1)OC(N(Cc2c3)Cc2cc2c3OCO2)=O)N1C([C@H](C(C)(C)C)NC(C(NC(OCc1ccccc1)=O)=C1CCCCC1)=O)=O)=O Chemical compound CC[C@@H](C1)[C@@]1(C(NS(C1CC1)(=O)=O)=O)NC([C@H](C[C@H](C1)OC(N(Cc2c3)Cc2cc2c3OCO2)=O)N1C([C@H](C(C)(C)C)NC(C(NC(OCc1ccccc1)=O)=C1CCCCC1)=O)=O)=O MHWBPNJDDMNFSP-NICJCFIPSA-N 0.000 description 1
- BXQKGSHUHUFJSD-DVQSXLSUSA-N CC[C@@H](C1)[C@@]1(C(NS(C1CC1)(=O)=O)=O)NC([C@H](C[C@H](C1)OC(N(Cc2c3)Cc2cc2c3OCO2)=O)N1C([C@H](C(C)(C)C)NC([C@H](C1CCCCC1)NC(c1nccnc1)=O)=O)=O)=O Chemical compound CC[C@@H](C1)[C@@]1(C(NS(C1CC1)(=O)=O)=O)NC([C@H](C[C@H](C1)OC(N(Cc2c3)Cc2cc2c3OCO2)=O)N1C([C@H](C(C)(C)C)NC([C@H](C1CCCCC1)NC(c1nccnc1)=O)=O)=O)=O BXQKGSHUHUFJSD-DVQSXLSUSA-N 0.000 description 1
- NKMGFSROTZWUFG-GLIGTQRXSA-N CNC([C@H](C[C@H](C1)OC(N(C2)Cc3c2cc2OCOc2c3)=O)N1/C(/CCCCCC/C=C\C(C1)[C@H]1C(NS(C1CC1)(=O)=O)=O)=[O]/[O]=S1(NCCC1)=O)=O Chemical compound CNC([C@H](C[C@H](C1)OC(N(C2)Cc3c2cc2OCOc2c3)=O)N1/C(/CCCCCC/C=C\C(C1)[C@H]1C(NS(C1CC1)(=O)=O)=O)=[O]/[O]=S1(NCCC1)=O)=O NKMGFSROTZWUFG-GLIGTQRXSA-N 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000711557 Hepacivirus Species 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710200424 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Substances BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- RVGDIJUEKPMFPM-UHFFFAOYSA-N OC(CNC(OC1CCCC1)=O)=O Chemical compound OC(CNC(OC1CCCC1)=O)=O RVGDIJUEKPMFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 231100000645 Reed–Muench method Toxicity 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- DTXBFSJBRGLOHO-UHFFFAOYSA-N [phosphono-[[4-(4-propan-2-yloxyphenyl)pyridin-2-yl]amino]methyl]phosphonic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1C1=CC=NC(NC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 DTXBFSJBRGLOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- VLGUBUHHNFCMKI-UHFFFAOYSA-N aminomethoxymethanamine Chemical compound NCOCN VLGUBUHHNFCMKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125800 compound 12j Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000134 cyclophilin inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZVTDLPBHTSMEJZ-JSZLBQEHSA-N danoprevir Chemical compound O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCC[C@@H](C(N1C[C@@H](C[C@H]1C(=O)N2)OC(=O)N1CC2=C(F)C=CC=C2C1)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C1CC1 ZVTDLPBHTSMEJZ-JSZLBQEHSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- WAMKWBHYPYBEJY-UHFFFAOYSA-N duroquinone Chemical compound CC1=C(C)C(=O)C(C)=C(C)C1=O WAMKWBHYPYBEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- ZUUBRGCTXRXCLV-UHFFFAOYSA-N gtpl6357 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C(NC4CC4)C=CN=2)=C3C=C1 ZUUBRGCTXRXCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(N)(=O)=O SJMCLWCCNYAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N rodatristat Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CC2(CN1)CCN(CC2)c1cc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)nc(N)n1 TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-(4-methylsulfonylphenyl)-[1,2]oxazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC2=C1ON=C2C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Изобретение относится к новым полигетероциклическим соединениям формул Iа или Ib, приведенных ниже, стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям или их смеси, где m=0,1 или 2; n=0,1 или 2; р=0,1 или 2; q=0,1 или 2; r=0, 1, 2 или 3; означает одинарную связь или двойную связь; причем означает двойную связь в макроциклическом внутреннем объединении с циклопропильным формилом; означает одинарную связь в цикле D, Е, Е1 и G, где D и G независимо означают кислород, Е и Е1 независимо означают С(Ra)(Rb); R10 означает водород; Ra, Rb и Rc независимо друг от друга означают водород; при r=0 Е отсутствует, D и Е1 непосредственно связаны; L означает метилен (CRbRc); Т означает азот (N) или СН; U означает углерод (С); W означает кислород; Х означает кислород; У означает азот (N) или СН; Z означает ОН; С1-С20 алкил-сульфониламидо, С3-С20-циклоалкил-сульфониламидо; R1 и R2 независимо означают С1-С20-алкил, С3-С20 циклоалкил, С6-С12 ариламин, C1-C20 алкоксикарбонил-амино, С2-С20 гетероциклическое сульфониламидное кольцо; R3, R4, R5, R6 - независимо означают Н; R7, R8 и R9 независимо означают Н. Соединения ингибируют репликацию протеазы NS3 вируса гепатита С.4 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.,11 ил., 118 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым полигетероциклическим соединениям, содержащим макроцикл и линейную структуру, особенно, содержащим три-гетероциклические функциональные группы, которые эффективно ингибируют репликацию протеазы NS3 вируса гепатита С (HCV), их комбинациям и способам использования в качестве ингибиторов HCV.
Предшествующий уровень техники Вирус гепатита С является основным патогеном большинства гепатитов не-А, не-В. Он представляет собой одноцепочечный RNA-содержащий вирус семейства желтых вирусов (Flaviviridae), который содержит белок нуклеокапсида (С) и конверт белков (Е1 и Е2), а также некоторые неструктурные белки (NS1, NS2, NS3, NS4a, NS5a и NS5b). Фермент разложения протеазы NS3 обладает сериновой протеазивной активностью и считается необходимым элементом механизма репликации вируса и заражения. О необходимости фермента разложения протеазы свидетельствует тот факт, что протеаза NS3 мутационной желтой лихорадки снижает вирусную инфекцию, необходимость ее для снижения вирусной инфекции следует из факта изменения желтой лихорадки протеазы NS3 и презумпции NS3 [Chamber et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 8898-8902 (1990)].
До сих пор инфекция вируса гепатита С вызывает хронические заболевания печени, такие, как цирроз и рак печени, уже стали одной из основных угроз для здоровья человека. Количество людей с инфекцией вируса гепатита С, по оценкам, составлялет 2-15% населения мира, но до сих пор нет эффективной вакцины или способа лечения [WO 89/04669; Lavanchy, J. Viral Hepatitis, 6, 35-47(1999); Alter, J. Hepatology, 3l (Suppl. 1), 88-91(1999); и Alberti et al, J. Hepatology, 3l (Suppl. 1), 17-24(1999)].
Было подтверждено, что в модели шимпанзе активная мутация протеазы NS3 HCV может полностью ингибировать инфекцию HCV [Rice et al, J. Virol. 74 (4) 2046-51 (2000)]. Кроме того, сериновые протеазы HCV NS3 оказываются полезными для протеолитического разложения NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a, NS5a/NS5b и несут ответственность за формирование четырех вирусных белков в процессе репликации вирусов (US 2003/0207861). Таким образом, сериновые протеазы HCV NS3 стали самыми привлекательными и эффективными для развития нового ингибитора гепатита С.
До сих пор глобальные медицинские и исследовательские органы уже разработали многие виды эффективных ингибиторов протеазы NS3 HCV, такие как, WO 2010033466, WO 2010075127, US 20100003214, US 20100022578, US 20100029715, US 20100041889, WO 2009134624, WO 2009010804, US 20090269305, WO 2008057209, WO 2008057208, WO 2007015787, WO 2005037214, WO 200218369, WO 200009558, WO 200009543, WO 199964442, WO 199907733, WO 199907734, WO 199950230, WO 199846630, WO 199817679, US 5,990,276, Dunsdon et al, Biorg. Med. Chem. Lett. 10, 1571-1579 (2000); Llinas-Brunet et al, Biorg. Med. Chem. Lett. 10, 2267-2270 (2000); and S. LaPlante et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 10, 2271-2274 (2000).
В последнее время, в связи с отсутствием иммунных или смягчающих способов, связанных с инфекцией вирусом гепатита С, инфекция вирусом гепатита С труднее поддается лечению, чем другие формы гепатита. В настоящее время доступна только анти - HCV терапия - интерферон (interferon), комбинация интерферона-альфа (interferon-alpha)/рибавирин (ribavirin), ПЭГ-интерферона-альфа (pegylated interferon-alpha). Тем не менее, процент непрерывной эффективности этих препаратов (интерферон (interferon), или компинация альфа-интерферона (interferon-alpha) / рибавирином (ribavirin) составляет лишь менее 50%, кроме того, пациенты страдают значительными побочными эффектами этих лечебных препаратов. [Walker, DDT, 4, 518-529 (1999); Weiland, FEMS Microbial. Rev., 14, 279-288 (1994); and WO 02/18369].
В связи с важностью контроля за HCV-инфекцией, задачей, стоящей перед настоящим изобретением, является разработка препаратов, ингибирующих репликацию протеазы HCV NS3, обладающих более высокой эффективностью и лучшей переносимостью.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к двум новым типам полигетероциклических соединений, как показано в следующих формулах, макроцикл Ia-Ib и линейная структура IIa-IIb, в частности, в них содержатся три-гетероциклические функциональные группы, которые эффективно ингибируют репликацию протеазы NS3 вируса гепатита С.Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинациям препаратов, содержащих одно или более новых соединений (чистые вещества или смешанные стереоизомеры, сольваты, гидраты, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли) с другим действующим препаратом, известным для лечения HCV.
В первом аспекте настоящее изобретение предоставляет новый тип полигетероциклических соединений формулы Ia или It:
или стереоизомеры, сольваты, гидраты и таутомерные компоненты, этерификационные или амидированные пролекарства, фармацевтически приемлемые соли или их смеси, где:
m=0, 1 или 2;
n=0, 1 или 2;
p=0, 1 или 2;
q=0, 1 или 2;
r=0, 1, 2 или 3;
если "" является одинарной связью, D, Е, Е1 и G - независимые кислород, сера, аминокислота, или-С (Ra) (Rb) - функциональные группы; R10 - водород, кислород, галоген, циано, трифторметил, С1-С20-алкил, С1-С20-алкокси, С1-С20-алкилтио, С1-С20-алкоксикарбонил, С1-С20-амино-карбонил, C1-C20-карбонил-аминокислот, С6-С20-арил, С6-С20-арилокси, С6-С20-арилокси-карбонил, или C2-C20- гетероциклические группы;
если "" является двойной связью, D, E, Е1 и G - независимые азоты или-С (Re) - функциональные группы; R10 - кислород или серы;
Ra, Rb и Re - независимые друг от друга водород, галоген, циано, нитро, С1-С20-алкил, С3-С20-циклоалкил, С6-С20-арил, C1-C20-алкокси, С1-С20-алкилтио, С1-С20-алкоксикарбонил,
С6-С20-арилокси, С6-С20-арилокси-карбонил, С2-С20-гетероциклический алкоксикарбонил, С2-С20-гетероциклический арил, С1-С20-алкиламино, С2-С20-гетероциклическое амино, С6-С20-арил-амино, С1-С20-амино-карбонил, С1-С20-амидо, C1-С20-амидо-карбонил, С1-С20-карбонильное амино, С1-С20-алкил-сульфонил-амино, С2-С20-гетероциклический сульфонил-амино, С6-С20-арил-сульфонил-амидо, или С1-С20-амино-сульфониламидо.
при r=0, Е отсутствует, D и Е1 непосредственно связаны;
L представляет собой кислород, серу, диметилсульфоксид (-SO), сульфон (-SO2-), карбонил, метилен (-CRbRc), C1-C20 алкенил, C1-C20 алкокси, С2-С20 гетероциклические группы, C2-C20 гетероциклические алкокси, C1-C20 амино, C1-C20 амино карбонил, C1-C20 алкоксикарбонил, С6-С20 арил, С6-С20 арилокси или С6-С20 арилокарбонильные группы;
Т - азот (N), кислорода (О) или СН;
U - углерод (С), сера (S), диметилсульфоксид (-СО-), фосфор (Р) или фосфат;
W - кислород или серы;
Х является кислородом, серой, азотом, или амино (-NRa-); в особенности, определение Ra то же самое, как вышеуказанные Ra в D и Е, Е1, и G;
У - азота (N) или СН;
Z является гидрокси, С1-С20-алкил, С3-С20 циклоалкил, C1-C20 алкокси, С3-С20 циклалкокси, C1-C20 алкиламино, С3-С20 циклоалкил-амин, С2-С20 гетероциклическое амино, С6-С20 арил, С6-С20 ариламин, С4-С20 гетероариламино, C1-C20 алкил- сульфониламидо, С3-С20-циклоалкил-сульфониламидо, С6-С20-арил-сульфониламидо, С1-С20 алкокси-сульфонил-амидо, С3-С20-Циклалкокси-сульфониламидо, С1-С20-алкиламино-сульфониламидо, С3-С20 циклоариламино сульфониламидо, С6-С20 ариламино сульфониламидо, C1-C20 урамидо, C1-C20 тиомочевины, C1-C20 фосфат, или С1-С20 эфир борной кислоты.
R1 и R2 предствляют собой соответствующие независимые водород (Н), гидроксил (ОН), амины (-NH 2), C1-С20-алкил, С3-С20 циклоалкил, C1-C20 алкокси, С3-С20 циклалкокси, С1-С20алкоксикарбонил, C1-С20 алкиламино-, С3-С20 циклалкил амино, С2-С20 гетероциклическое амино, С6-С20 ариламино, C1-C20 алкоксикарбонил-амино, С6-С20 арилокси-карбониламино, C1-C20 алкил-сульфониламидо, С3-С20 циклосульфониламидо, С2-С20 гетероциклическое сульфониламидо, С6-С20 арил-сульфониламидо или С1-С20-аминосульфониламидо;
R3, R4, R5, R6 - независимый водород, галоген, гидроксил, циано, нитро, С1-С20-алкил, С3-С20 циклалкил, C1-C20 алкокси, C1-C20 алкиламин, С2-С20 гетероциклическое амино, С6-С20 арил, С6-С20 ариламин, C1-C20 алкил-сульфониламидо, C2-C20 гетероциклическое сульфониламидо и С6-С20 арил-сульфонамидо, а также
R7, R8 и R9 - независимые друг от друга водород, циано, нитро, трифторметана, С1-С20-алкил, C1-C20 алкокси, C1-C20 алкилтио, C1-C20 алкоксил-карбонил, С1-С20-амино карбонил, C1-C20 карбониламино, С6-С20арил, С6-С20 арилокси, С6-С20 арилокси-карбонил, или С2-С20 гетероциклические группы.
Преимущественно, Ia-Ib:
m=0, 1 или 2;
n=0, 1 или 2;
р=0, 1 или 2;
q=0, 1 или 2;
r=0, 1, 2 или 3;
если "" является одинарной связью, D, E, Е1 и G - независимые кислород, сера, аминокислота, или-С (Ra) (Rb) - функциональные группы; R10 - водород, кислород, галоген, циано, трифторметил, С1-С15-алкил, C1-С15-алкокси, C1-С15-алкилтио, С1-С15-алкоксикарбонил, С1-С15-амино-карбонил, С1-С15карбонил-аминокислот, С6-С15-арил, С6-С15-арилокси, С6-С15-арилокси-карбонил, или С2-С15-гетероциклические группы.
если "" является двойной связью, D, E, E1 и G - независимые азоты или-С (Re) - функциональные группы; R10 - кислород или серы.
Ra, Rb и Re - независимые друг от друга водород, галоген, циано, нитро, C1-C15-алкил, С3-С15-циклоалкил, С6-С15-арил, С1-С15-алкокси, С1-С15-алкилтио, С1-С15-алкоксикарбонил,
С6-С15-арилокси, С6-С15-арилокси-карбонил, С2-С15-гетероциклический алкоксикарбонил, С2-С15-гетероциклический арил, С1-С15-алкиламино, С2-С15-гетероциклическое амино, С6-С15-арил-амино, С1-С15-амино-карбонил, С1-С15-амидо, C1-C15-амидо-карбонил, С1-С15-карбонильное амино, C1-C15-алкил-сульфонил-амино, С2-С15-гетероциклический сульфонил-амино, С6-С15-арил-сульфонил-амидо, или С1-С15-амино- сульфониламидо.
при r=0, Е отсутствует, D и Е1 непосредственно связаны;
L представляет собой кислород, серу, диметилсульфоксид (-SO), сульфон (-SO2-), карбонил, метилен (-CRbRc), С1-С15-алкенил, C1-C15 алкокси, С2-С15 гетероциклические группы, C2-C15 гетероциклические алкокси, C1-C15 амино, С1-С15 амино карбонил, C1-C15 алкоксикарбонил, C6-C15 арил, C6-C15 арилокси или C6-C15 арилокарбонильные группы;
Т - азот (N), кислорода (О) или СН;
U - углерод (С), сера (S), диметилсульфоксид (-СО-), фосфор (Р) или фосфат;
W - кислорода или серы;
Х является кислородом, серой, азотом, или амино (-NRa-); в особенности, определение Ra то же самое, как вышеуказанные Ra в D и Е, Е1 и G;
У - азота (N) или СН;
Z является гидрокси, С1-С15-алкил, С3-С15 циклоалкил, C1-C15 алкокси, С3-С15-циклалкокси, С1-С15-алкиламино, С3-С15-циклоалкил-амин, C2-C15 гетероциклическое амино, C6-C15 арил, C6-C15 ариламин, C4-C15 гетероариламино, C1-C15 алкил- сульфониламидо, С3-С15 циклоалкил-сульфониламидо, C6-C15 арил-сульфониламидо, C1-C15 алкокси-сульфонил-амидо, С3-С15 циклалкокси-сульфониламидо, C1-C15 алкиламино-сульфониламидо, С3-С15 циклоариламиносульфониламидо, C6-C15 ариламино сульфониламидо, C1-C15 урамидо, C1-C15 тиомочевины, C1-C15 фосфат, или C1-C15 эфир борной кислоты.
R1 и R2 предствляют собой соответствующие независимые водород (Н), гидроксил (ОН), амины (-NH 2), С1-С15-алкил, С3-С15 циклоалкил, C1-C15 алкокси, С3-С15 циклалкокси, С1-С15 алкоксикарбонил, C1-C15 алкиламино, С3-С15циклалкил амино, C2-C15 гетероциклическое амино, С6-С15 ариламино, С1-С15алкоксикарбонил-амино, C6-C15 арилокси-карбониламино, C1-C15 алкил-сульфониламидо, С3-С15 циклосульфонил амидо, C2-C15 гетероциклическое сульфониламидо, C6-C15 арил-сульфониламидо или С1-С15-аминосульфониламидо;
R3, R4, R5, R6 - независимый водород, галоген, гидроксил, циано, нитро, С1-С15-алкил, С3-С15 циклалкил, С1-С15алкокси, C1-C15 алкиламин, C2-C15 гетероциклическое амино, C6-C15 арил, C6-C15 ариламин, C1-C15 алкил-сульфониламидо, С2-С15 гетероциклическое сульфониламидо и С6-С20 арил-сульфонамидо, а также
R7, R8 и R9 - независимые друг от друга водород, циано, нитро, трифторметана, С1-С15-алкил, C1-C15 алкокси, С1-С15 алкилтио, C1-C15 алкоксил-карбонил, С1-С15-амино карбонил, С1-С15карбониламино, C6-C15 арил, C6-C15 арилокси, C6-C15 арилокси-карбонил, или C2-C15 гетероциклические группы.
R12 представляет собой водород, С1-С12-алкил, С3-С15 циклалкил, С6-С15 арил, C2-C15 гетероциклический арил, C1-C15 алкоксикарбонил, C6-C15 арилокси-карбонил, C1-C15 алкил амино-карбонил, С6-С15арилсульфонил, C1-C15 алкилсульфонил амино, С3-С15 циклоалкиламиносульфонил, C6-C15 ариламиносульфонил или С3-С15 гетероциклический аминосульфонил.
Предпочтительно, Ia-Ib:
m=0, 1 или 2;
n=0, 1 или 2;
р=0, 1 или 2;
q=0, 1 или 2;
r=0, 1, 2 или 3;
если "" является одинарной связью, D, E, Е1 и G - независимые кислород, сера, аминокислота, или-С (Ra) (Rb) - функциональные группы; R10 - водород, кислород, галоген, циано, трифторметил, C1-C8-алкил, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкилтио,
С1-С8-алкоксикарбонил, С1-С8-амино-карбонил, С1-С8-карбонил-аминокислот, С6-С12-арил, С6-С12-арилокси, С6-С12-арилокси-карбонил, или C2-C12-гетероциклические группы;
если "" является двойной связью, D, E, Е1 и G - независимые азоты или -С (Rc) - функциональные группы; R10 - кислород или серы.
Ra, Rb и Rc - независимые друг от друга водород, галоген, циано, нитро, C1-C8-алкил, С3-С8-циклоалкил, С6-С12-арил, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкилтио, C1-C8-алкоксикарбонил, С6-С12-арилокси, С6-С12-арилокси-карбонил, С2-С8-гетероциклический алкоксикарбонил, С2-С8-гетероциклический арил, C1-C8-алкиламино, С2-С8-гетероциклическое амино, С6-С12-арил-амино, C1-C8-амино-карбонил, C1-C8-амидо, C1-C8-амидо-карбонил, C1-C8-карбонильное амино, C1-C8-алкил-сульфонил-амино, С2-С8-гетероциклический сульфонил-амино, С6-С12-арил-сульфонил-амидо, или C1-C8-амино-сульфониламидо;
при r=0, Е отсутствует, D и Е1 непросредственно связаны;
L представляет собой кислород, серу, диметилсульфоксид (-SO), сульфон (-SO2-), карбонил, метилен (-CRbRc), C1-C8 алкенил, C1-C8 алкокси, C2-C8 гетероциклические группы, C2-C8гетероциклические алкокси, C1-C8 амино, C1-C8 амино-карбонил, C1-C8 алкоксикарбонил, С6-С12 арил, С6-С12 арилокси или С6-С12 арилокарбонильные группы;
Т - азот (N), кислорода (О) или СН;
U - углерод (С), сера (S), диметилсульфоксид (-СО-), фосфор (Р) или фосфат;
W - кислород или серы;
Х является кислородом, серой, азотом, или амино (-NRa-); в особенности, определение Ra то же самое, как вышеуказанные Ra в D и Е, Е1, и G;
У - азот (N) или СН;
Z является гидрокси, C1-C8-алкил, С3-C8 циклоалкил, C1-C8 алкокси, С3-С8-циклалкокси, C1-C8-алкиламино, С3-С8-циклоалкил-амин, C2-C8 гетероциклическое амино, С6-С12 арил, С6-С12 ариламин, C4-C12 гетероариламино, C1-C8 алкил- сульфониламидо, С3-С8циклоалкил-сульфониламидо, C6-C12 арил-сульфониламидо, C1-C8 алкокси-сульфонил-амидо, С3-C8 циклалкокси-сульфониламидо, C1-C8 алкиламино-сульфониламидо, С3-C8 циклоариламиносульфониламидо, C6-C12 ариламиносульфониламидо, C1-C8 урамидо, C1-C8 тиомочевины, C1-C8 фосфат, или C1-C8 эфир борной кислоты.
R1 и R2 предствляют собой соответствующие независимые водород (Н), гидроксил (ОН), амины (-NH2), C1-C8-алкил, С3-C8 циклоалкил, C1-C8 алкокси, С3-C8 циклалкокси, C1-C8 алкоксикарбонил, C1-C8 алкиламино-, С3-C8 циклалкиламино, C2-C8 гетероциклическое амино, С6-С12 ариламино, C1-C8 алкоксикарбонил-амино, C6-C12 арилокси-карбониламино, C1-C8 алкил-сульфониламидо, С3-С12 циклосульфониламидо, C2-C8 гетероциклическое сульфониламидо, C6-C12 арил-сульфониламидо или C1-C8-аминосульфониламидо;
R3, R4, R5, R6 - независимый водород, галоген, гидроксил, циано, нитро, C1-C8-алкил, С3-C8 циклалкил, C1-C8 алкокси, C1-C8 алкиламино, C2-C8 гетероциклическое амино, C6-C12 арил, C6-C12 ариламино, C1-C8 алкил-сульфониламидо, C2-C8 гетероциклическое сульфониламидо и C6-C12 арил-сульфонамидо, а также
R7, R8 и R9 - независимые друг от друга водород, циано, нитро, трифторметана, C1-C8-алкил, C1-C8 алкокси, C1-C8 алкилтио, C1-C8 алкоксил-карбонил, С1-С8-амино карбонил, C1-C8 карбониламино, C6-C12 арил, C6-C12 арилокси, С6-С12 арилокси-карбонил, или C2-C8 гетероциклические группы.
R13 представляет собой водород, C1-C8-алкил, С3-C8 циклалкил, C6-C12 арил, C4-C12 гетероциклический арил, C1-C8 алкоксикарбонил, C1-C8 арилокси-карбонил, C1-C8 алкиламино-карбонил, C6-C12 арилсульфонил, C6-C12 ариламиносульфонил или C2-C8 гетероциклическая группа.
В наилучшей формуле Ia-Ib: m=1 или 2;
n=1 или 2;
p=1;
q=1;
r=0, 1 или 2;
"" - одинарная связь в трехциклическом D, Е, Е1 и G и других циклических группах, D и G - независимые друг от друга кислород; Е и Е1 - независимые -СН2-.;
если r=0, Е отсутствует, D и Е1 непосредственно связаны;
L--СН2-;
U - углерод (С), сера (S), диметилсульфоксид (-СО-), фосфор (Р) или фосфат;
W - кислород или сера;
Х является кислородом;
У - азот (N) или СН;
Z представляет собой гидроксил, C1-С6-алкокси, C1-С6-алкил-сульфониламидо, С3-С6 циклоалкил-сульфониламидо, или С6-С10 арил сульфониламидо;
R2, R3, R4, R5, и R6 - независимые друг от друга кислород;
R7, R8 и R9 - независимые друг от друга водород.
Во втором аспекте настоящее изобретение представляет новый тип полигетероциклических соединений формулы IIa или IIb:
или их стереоизомеры, сольваты, гидраты и таутомерные компоненты, этерификационные или амидировованные пролекарства, фармацевтически приемлемые соли или их смеси;
где:
р=0, 1 или 2;
q=0, 1 или 2;
r=0, 1, 2 или 3;
если "" является одинарной связью, D, Е, Е1 и G - независимые кислород, сера, аминокислота, или-С (Ra) (Rb) - функциональные группы; R10 -водород, кислород, галоген, циано, трифторметил, С1-С20-алкил, С1-С20-алкокси, С1-С20-алкилтио, С1-С20-алкоксикарбонил, С1-С20-амино-карбонил, С1-C20-карбонил-амино, С6-С20-арил, С6-С20-арилокси, С6-С20-арилокси-карбонил, или С2-С20-гетероциклические группы;
если "" является двойной связью, D, E, Е1 и G - независимые азоты или-С (Re) - функциональные группы; R10- кислород или серы;
Ra, Rb и Rc - независимые друг от друга водород, галоген, циано, нитро, С1-С20-алкил, С3-С20-циклоалкил, С6-С20-арил, С1-С20-алкокси, С1-С20-алкилтио, С1-С20-алкоксикарбонил,
С6-С20-арилокси, С6-С20-арилокси-карбонил, С2-С20-гетероциклический алкоксикарбонил, С2-С20-гетероциклический арил, С1-С20-алкиламино, С2-С20-гетероциклическое амино, С6-С20-арил-амино, С1-С20-амино-карбонил, С1-С20-амидо, C1-C20-амидо-карбонил, С1-С20-карбонильное амино, С1-С20-алкил-сульфонил-амино, С2-С20-гетероциклический сульфонил-амино, С6-С20-арил-сульфонил-амидо, или С1-С20-амино-сульфониламидо;
при r=0, Е отсутствует, D и Е1 непросредственно связаны;
W - кислород или сера;
Х является кислородом, серой, азотом, или амино (-NRa-); в особенности, определение Ra то же самое, как вышеуказанные Ra в D и Е, Е1, и G;
У - азота (N) или СН;
Z является гидрокси, С1-С20-алкил, С3-С20 циклоалкил, C1-C20 алкокси, С3-С20 циклалкокси, C1-C20 алкиламино, С3-С20 циклоалкил-амин, С2-С20 гетероциклическое амино, С6-С20 арил, С6-С20 ариламин, C4-C20 гетероариламино, C1-C20 алкил- сульфониламидо, С3-С20циклоалкил-сульфониламидо, С6-С20-арил-сульфониламидо, C1-C20 алкокси-сульфонил-амидо, С3-С20-циклалкокси-сульфониламидо, С1-С20-алкиламино-сульфониламидо, С3-С20 циклоариламино сульфониламидо, С6-С20 ариламино сульфониламидо, C1-C20 урамидо, C1-С20 тиомочевины, C1-C20 фосфат, или С1-С20 эфир борной кислоты.
R3, R4, R5, R6 - независимый водород, галоген, гидроксил, циано, нитро, С1-С20-алкил, С3-С20 циклалкил, C1-C20 алкокси, С1-С20 алкиламин, С2-С20 гетероциклическое амино, С6-С20 арил, С6-С20 ариламин, C1-C20 алкил-сульфониламидо, С2-С20 гетероциклическое сульфониламидо и С6-С20 арил-сульфонамидо, а также
R7, R8 и R9 - независимые друг от друга водород, циано, нитро, трифторметана, С1-С20-алкил, C1-C20 алкокси, C1-C20 алкилтио, C1-C20 алкоксил-карбонил, С1-С20-амино карбонил, C1-C20 карбониламино, С6-С20 арил, С6-С20 арилокси, С6-С20 арилокси-карбонил, или С2-С20 гетероциклические группы.
R11 представляет собой водород, С1-С20-алкил, С3-С20 цикл алкил, C6-C20 арил, С2-С20 гетероциклический арил, C1-C20-алкоксикарбонил, С6-С20 арилокси-карбонил, C1-C20 алкил амино-карбонил, С6-С20арилсульфонил, C1-C20 алкилсульфонил амино, С3-С20 циклоалкиламиносульфонил, С6-С20 ариламиносульфонил или
С3-С20 -гетероциклический аминосульфонил.
Предпочтительно, IIa или IIb
р=0, 1 или 2;
q=0, 1 или 2;
r=0, 1, 2 или 3;
если "" является одинарной связью, D, E, E1 и G - независимые кислород, сера, аминокислота, или-С (Ra) (Rb) - функциональные группы; R10 -водород, кислород, галоген, циано, трифторметил, С1-С15-алкил, C1-С15-алкокси, C1-С15-алкилтио, C1-С15-алкоксикарбонил, С1-С15-амино-карбонил, С1-С15-карбонил-аминокислот, С6-С15-арил, С6-С15-арилокси, С6-С15-арилокси-карбонил, или C2-C15-гетероциклические группы,
если "" является двойной связью, D, Е, Е1 и G - независимые азоты или-С (Rc) - функциональные группы; R10- кислород или серы.
Ra, Rb и Rc - независимые друг от друга водород, галоген, циано, нитро, С1-С15-алкил, С3-С15-циклоалкил, С6-С15-арил, С1-С15-алкокси, С1-С15-алкилтио, С1-С15-алкоксикарбонил,
С6-С15-арилокси, С6-С15-арилокси-карбонил, С2-С15-гетероциклический алкоксикарбонил, С2-С15-гетероциклический арил, С1-С15-алкиламино, С2-С15-гетероциклическое амино, С6-С15-арил-амино, С1-С15-амино-карбонил, С1-С15-амидо, C1-C15-амидо-карбонил, С1-С15-карбонильное амино, С1-С15-алкил-сульфонил-амино, С2-С15-гетероциклический сульфонил-амино, С6-С15-арил-сульфонил-амидо, или С1-С15-амино- сульфониламидо;
при r=0, Е отсутствует, D и Е1 непосредственно связаны;
W - кислород или серы;
Х является кислородом, серой, азотом, или амино (-NRa-); в особенности, определение Ra то же самое, как вышеуказанные Ra в D и Е, Е1, и G;
У - азота (N) или СН;
Z является гидрокси, С1-С15-алкил, С3-С15 циклоалкил, C1-C15 алкокси, С3-С15 циклалкокси, С1-С15алкиламино, С3-С15циклоалкил-амин, C2-C15 гетероциклическое амино, C6-C15 арил, C6-C15 ариламин, C4-C15 гетероариламино, C1-C15 алкил-сульфониламидо, С3-С15-циклоалкил-сульфониламидо, C6-C15-арил-сульфониламидо, C1-C15 алкокси-сульфонил-амидо, С3-С15 циклалкокси-сульфониламидо, C1-C15 алкиламино-сульфониламидо, С3-С15 циклоариламиносульфониламидо, C6-C15 ариламино сульфониламидо, C1-C15 урамидо, C1-C15 тиомочевины, C1-C15 фосфат, или C1-C15 эфир борной кислоты.
R3, R4, R5, R6 - независимый водород, галоген, гидроксил, циано, нитро, С1-С15-алкил, С3-С15 циклалкил, С1-С15алкокси, C1-C15 алкиламин, C2-C15 гетероциклическое амино, C6-C15 арил, C6-C15 ариламин, C1-C15 алкил-сульфониламидо, C2-C15 гетероциклическое сульфониламидо и C6-C15 арил-сульфонамидо, а также
R7, R8 и R9 - независимые друг от друга водород, циано, нитро, трифторметана, С1-С15-алкил, C1-C15 алкокси, C1-C15 алкилтио, C1-C15 алкоксил-карбонил, С1-С15-амино карбонил, С1-С15карбониламино, C6-C15 арил, C6-C15 арилокси, C6-C15 арилокси-карбонил, или C2-C15 гетероциклические группы.
R11 представляет собой водород, С1-С15-алкил, С3-С15 цикл алкил, C6-C15 арил, C2-C15 гетероциклический арил, С1-С20алкоксикарбонил, С6-С20 арилокси-карбонил, C1-C15 алкил амино-карбонил, С6-С15арилсульфонил, C1-C15 алкилсульфонил амино, С3-С15 циклоалкиламиносульфонил, C6-C15 ариламиносульфонил или С3-С15 гетероциклический аминосульфонил.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения IIa или IIb,
р=0, 1 или 2;
q=0, 1 или 2;
r=0, 1, 2 или 3;
если "" является одинарной связью, D, E, Е1 и G - независимые кислород, сера, аминокислота, или-С (Ra) (Rb) - функциональные группы; R10 -водород, кислород, галоген, циано, трифторметил, C1-C8-алкил, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкилтио, С1-С8-алкоксикарбонил, С1-С8-амино-карбонил, C1-C8-карбонил-аминокислот, С6-С12-арил, С6-С12-арилокси, С6-С12-арилокси-карбонил, или C2-C12-гетероциклические группы;
если "" является двойной связью, D, Е, Е1 и G - независимые азоты или-С (Rc) - функциональные группы; R10 - кислород или серы;
Ra, Rb и Rc - независимые друг от друга водород, галоген, циано, нитро, C1-C8-алкил, С3-С8-циклоалкил, С6-С12-арил, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкилтио, С1-C8-алкоксикарбонил,
С6-С12-арилокси, С6-С12-арилокси-карбонил, С2-С8-гетероциклический алкоксикарбонил, С2-C8-гетероциклический арил, C1-C8-алкиламино, С2-C8-гетероциклическое амино, С6-С12-арил-амино, C1-C8-амино-карбонил, C1-C8-амидо, C1-C8-амидо-карбонил, C1-C8-карбонильное амино, C1-C8-алкил-сульфонил-амино, С2-С8-гетероциклический сульфонил-амино, С6-С12-арил-сульфонил-амидо, или C1-C8-амино-сульфониламидо;
при r=0, Е отсутствует, D и Е1 непосредственно связаны;
W - кислород или серы;
Х является кислородом, серой, азотом, или амино (-NRa-); в особенности, определение Ra то же самое, как вышеуказанные Ra в D и Е, Е1, и G;
У - азота (N) или СН;
Z является гидрокси, C1-C8-алкил, С3-C8 циклоалкил, C1-C8 алкокси, С3-C8 циклалкокси, C1-C8 алкиламино, С3-С8 циклоалкил-амин, C2-C8 гетероциклическое амино, C6-C12 арил, C6-C12 ариламин, C4-C12 гетероариламино, C1-C8 алкил-сульфониламидо, С3-С8 циклоалкил-сульфониламидо, C6-C12 арил-сульфониламидо, C1-C8 алкокси-сульфонил-амидо, С3-C8 циклалкокси- сульфониламидо, C1-C8 алкиламино-сульфониламидо, С3-C8 циклоариламиносульфониламидо, C6-C12 ариламиносульфониламидо, C1-C8 урамидо, C1-C8 тиомочевины, C1-C8 фосфат, или С1-С8 эфир борной кислоты;
R1 и R2 предствляют собой соответствующие независимые водород (Н), гидроксил (ОН), амины (-NH2), C1-C8-алкил, С3-C8 циклоалкил, C1-C8 алкокси, С3-C8 циклалкокси, C1-C8 алкоксикарбонил, C1-C8 алкиламино-, С3-C8 циклалкил амино, C2-C8 гетероциклическое амино, C6-C12 ариламино, С1-C8алкоксикарбонил-амино, C6-C12 арилокси- карбониламино, C1-C8 алкил сульфониламидо, С3-С12 циклосульфонил амидо, C2-C8 гетероциклическое сульфониламидо, C6-C12 арил-сульфониламидо или C1-C8-аминосульфониламидо;
R3, R4, R5, R6 - независимый водород, галоген, гидроксил, циано, нитро, C1-C8-алкил, С3-C8 циклалкил, C1-C8 алкокси, C1-C8 алкиламин, C2-C8 гетероциклическое амино, C6-C12 арил, C6-C12 ариламин, C1-C8 алкил-сульфониламидо, С2-C8 гетероциклическое сульфониламидо и C6-C12 арил-сульфонамидо, а также
R7, R8 и R9 - независимые друг от друга водород, циано, нитро, трифторметана, C1-C8-алкил, C1-C8 алкокси, C1-C8 алкилтио, C1-C8 алкоксил-карбонил, C1-C8-амино карбонил, C1-C8 карбониламино, C6-C12 арил, C6-C12 арилокси, C6-C12 арилокси-карбонил, или C2-C8 гетероциклические группы.
Предпочтительно, если R11 представляет собой водород, C1-C8-алкил, C1-C8-алкило-карбонил, C1-C8-алкокси-карбонил, С6-С12-арилокси-карбонил, или другие лучшие группы со следующими структурами SM-14a - SM-14v:
В предпочтительном варианте настоящего изобретения IIa-IIb,
p=1;
q=1;
r=0, 1 или 2;
"" - одинарная связь в трехциклическом D, E, Е1 и G и других циклических группах, D и G - независимые друг от друга кислород; Е и Е1- независимые -СН2-,
при r=0, Е отсутствует, D и Е1 непосредственно связаны;
W - кислород или серы;
Х является кислородом;
У - азота (N) или СН;
Z представляет собой гидроксил, C1-С6-алкокси, C1-С6-алкил-сульфониламидо,
С3-С6 циклоалкил-сульфониламидо, или С6-С10 арил-сульфониламидо;
R2, R3, R4, R5, и R6- независимые друг от друга кислород;
R7, R8 и R9- независимые друг от друга водород;
R11 представляет собой водород, С1-С8-алкил, C1-C8 алкил-карбонил, C1-C8 алкоксикарбонил, C6-C12 арилокси-карбонил, или другие группы структур SM-14a-SM-14v в п.8.
В третьем аспекте настоящее изобретение предоставляет новый тип полициклических гетероциклических соединений формулы IIIa или IIIb:
где:
р=0, 1 или 2;
q=0, 1 или 2;
r=0, 1, 2 или 3;
если "" является одинарной связью, D, Е, Е1 и G - независимые кислород, сера, аминокислота, или-С (Ra) (Rb) - функциональные группы; R10 -водород, кислород, галоген, циано, трифторметил, С1-С20-алкил, С1-С20-алкокси, С1-С20-алкилтио, С1-С20-алкоксикарбонил, С1-С20-амино-карбонил, С1-С20-карбонил-амино, С6-С20-арил, С6-С20-арилокси, С6-С20-арилокси-карбонил, или С2-С20-гетероциклические группы;
если "" является двойной связью, D, E, Е1 и G - независимые азоты или-С (Rc) - функциональные группы; R10- кислород или серы;
Ra, Rb и Rc - независимые друг от друга водород, галоген, циано, нитро, С1-С20-алкил, С3-С20-циклоалкил, С6-С20-арил, С1-С20-алкокси, С1-С20-алкилтио, С1-С20-алкоксикарбонил,
С6-С20-арилокси, С6-С20-арилокси-карбонил, С2-С20-гетероциклический алкоксикарбонил, С2-С20-гетероциклический арил, С1-С20-алкиламино, С2-С20-гетероциклическое амино, С6-С20-арил-амино, С1-С20-амино-карбонил, С1-С20-амидо, C1-C20-амидо-карбонил, С1-С20-карбонильное амино, С1-С20-алкил-сульфонил-амино, С2-С20-гетероциклическое сульфонил-амино, С6-С20-арил-сульфонил-амидо, или С1-С20-амино-сульфониламидо;
при r=0, Е отсутствует, D и Е1 непосредственно связаны;
W - кислород или серы;
Х является кислородом, серой, азотом, или амино (-NRa-); в особенности, определение Ra то же самое, как вышеуказанные Ra в D и Е, Е1, и G;
У - азота (N) или СН;
Z1 является гидрокси, C1-C20-алкил, С3-С20 циклоалкил, C1-C20 алкокси, С3-С20 циклалкокси, C1-C20 алкиламино, С3-С20 циклоалкил-амин, С2-С20 гетероциклическое амино, С6-С20 арил, C6-C20 ариламин, C4-C20 гетероариламино, C1-C20 алкил-сульфониламидо, С3-С20-циклоалкил-сульфониламидо, С6-С20 арил-сульфониламидо, C1-C20 алкокси-сульфонил-амидо, С3-С20 циклалкокси-сульфониламидо, C1-C20 алкиламино-сульфониламидо, С3-С20 циклоариламино сульфониламидо, C6-C20 ариламино сульфониламидо, C1-C20 урамидо, C1-C20 тиомочевины, C1-C20 фосфат, или С1-С20эфир борной кислоты;
R3, R4, R5, R6 - независимый водород, галоген, гидроксил, циано, нитро, C1-С20-алкил, С3-С20 циклалкил, C1-C20 алкокси, C1-C20 алкиламин, С2-С20 гетероциклическое амино, C6-C20 арил, C6-C20 ариламин, C1-C20 алкил-сульфониламидо, С2-С20 гетероциклическое сульфониламидо и С6-С20 арил-сульфонамидо, а также
R7, R8 и R9 - независимые друг от друга водород, циано, нитро, трифторметана, С1-С20-алкил, C1-C20 алкокси, C1-С20 алкилтио, C1-C20 алкоксил-карбонил, С1-С20-амино карбонил, C1-C20 карбониламино, С6-С20 арил, С6-С20 арилокси, C6-C20 арилокси-карбонил, или С2-С20 гетероциклические группы;
R12 представляет собой водород, С1-С20-алкил, С3-С20 цикл алкил, С6-С20 арил, С2-С20 гетероциклический арил, C1-С20 алкоксикарбонил, С6-С20 арилокси-карбонил, C1-C20 алкил амино-карбонил, С6-С50 арилсульфонил, C1-C20 алкилсульфонил амино, С3-С20 циклоалкиламиносульфонил, С6-С20 ариламиносульфонил или С3-С20 гетероциклический аминосульфонил.
В предпочтительной формуле настоящего изобретения IIIa-IIIb,
р=0, 1 или 2;
q=0, 1 или 2;
r=0, 1, 2 или 3;
если "" является одинарной связью, D, Е, Е1 и G - независимые кислород, сера, аминокислота, или-С (Ra) (Rb) - функциональные группы; R10 - водород, кислород, галоген, циано, трифторметил, С1-С15-алкил, C1-С15-алкокси, С1-С15-алкилтио, C1-С15-алкоксикарбонил, С1-С15-амино-карбонил, C1-C15 карбонил-аминокислот, С6-С15-арил, С6-С15-арилокси, С6-С15-арилокси-карбонил, или C2-C15- гетероциклические группы;
если "" является двойной связью, D, E, Е1 и G - независимые азоты или -С (Re) - функциональные группы; R10 - кислород или серы;
Ra, Rb и Rc - независимые друг от друга водород, галоген, циано, нитро, С1-С15-алкил, С3-С15-циклоалкил, С6-С15-арил, С1-С15-алкокси, С1-С15-алкилтио, С1-С15-алкоксикарбонил,
С6-С15-арилокси, С6-С15-арилокси-карбонил, С2-С15-гетероциклический алкоксикарбонил, С2-С15-гетероциклический арил, С1-С15-алкиламино, С2-С15-гетероциклическое амино, С6-С15-арил-амино, С1-С15-амино-карбонил, С1-С15-амидо, C1-C15-амидо-карбонил, С1-С15-карбонильное амино, С1-С15-алкил-сульфонил-амино, С2-С15-гетероциклическое сульфонил-амино, С6-С15-арил-сульфонил-амидо, или С1-С15-амино-сульфониламидо;
при r=0, Е отсутствует, D и Е1 непосредственно связаны;
W - кислород или серы;
Х является кислородом, серой, азотом, или амино (-NRa-); в особенности, определение Ra то же самое, как вышеуказанные Ra в D и Е, Е1, и G;
У - азота (N) или СН;
Z1 является гидрокси, С1-С15-алкил, С3-С15 циклоалкил, C1-C15 алкокси, С3-С15 циклалкокси, С1-С15алкиламино, С3-С15циклоалкил-амин, C2-C15 гетероциклическое амино, C6-C15 арил, C6-C15 ариламин, C4-C15 гетероариламино, C1-C15 алкил-сульфониламидо, С3-С15циклоалкил-сульфониламидо, C6-C15 арил-сульфониламидо, C1-C15 алкокси-сульфонил-амидо, С3-С15 циклалкокси-сульфониламидо, C1-C15 алкиламино-сульфониламидо, С3-С15 циклоариламиносульфониламидо, C6-C15 ариламиносульфониламидо, C1-C15 урамидо, C1-C15 тиомочевины, C1-C15 фосфат, или С1-С15эфир борной кислоты;
R3, R4, R5, R6 - независимый водород, галоген, гидроксил, циано, нитро, С1-С15-алкил, С3-С15 циклалкил, С1-С15алкокси, C1-C15 алкиламин, C2-C15 гетероциклическое амино, C6-C15 арил, C6-C15 ариламин, C1-C15 алкил-сульфониламидо, C2-C15 гетероциклическое сульфониламидо и С6-С20 арил-сульфонамидо, а также
R7, R8 и R9 - независимые друг от друга водород, циано, нитро, трифторметана, С1-С15-алкил, C1-C15 алкокси, C1-C15 алкилтио, C1-C15 алкоксил-карбонил, С1-С15-амино карбонил, C1-C15 карбониламино, C6-C15 арил, C6-C15 арилокси, С6-С15 арилокси-карбонил, или C2-C15 гетероциклические группы;
R11 представляет собой водород, С1-С15-алкил, С3-С15 цикл алкил, C6-C15 арил, C2-C15 гетероциклический арил, С1-С20 алкоксикарбонил, С6-С20 арилокси-карбонил, C1-C15 алкиламино-карбонил, С6-С15 арилсульфонил, C1-C15 алкилсульфониламино, С3-С15 циклоалкиламиносульфонил, C6-C15 ариламиносульфонил или С3-С15 гетероциклический аминосульфонил.
В предпочтительной формуле настоящего изобретения IIIa-IIIb,
р=0, 1 или 2;
q=0, 1 или 2;
r=0, 1, 2 или 3;
если "" является одинарной связью, D, Е, Е1 и G - независимые кислород, сера, аминокислота, или-С (Ra) (Rb) - функциональные группы; R10 - водород, кислород, галоген, циано, трифторметил, C1-C8-алкил, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкилтио, С1-С8-алкоксикарбонил, С1-С8-амино-карбонил, C1-C8 карбонил-аминокислот, С6-С12-арил, С6-С12-арилокси, С6-С12-арилокси-карбонил, или C2-C12- гетероциклические группы;
если "" является двойной связью, D, E, Е1 и G - независимые азоты или -С (Rc) - функциональные группы; R10 - кислород или серы;
Ra, Rb и Rc - независимые друг от друга водород, галоген, циано, нитро, C1-C8-алкил, С3-С8-циклоалкил, С6-С12-арил, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкилтио, С1-С8-алкоксикарбонил, С6-С12-арилокси, С6-С12-арилокси-карбонил, C2-C8-гетероциклический алкоксикарбонил, С2-C8-гетероциклический арил, C1-C8-алкиламино, C2-C8-гетероциклическое амино, С6-С12-арил-амино, C1-C8-амино-карбонил, C1-C8-амидо, C1-C8-амидо-карбонил, C1-C8-карбонильное амино, C1-C8-алкил-сульфонил-амино, C2-C8-гетероциклическое сульфонил-амино, С6-С12-арил-сульфонил-амидо, или C1-C8-амино-сульфониламидо;
при r=0, Е отсутствует, D и Е1 непосредственно связаны;
W - кислорода или серы;
Х является кислородом, серой, азотом, или амино (-НРО-); в особенности, определение Ra то же самое, как вышеуказанные Ra в D и Е, Е1, и G;
У - азота (N) или СН;
Z1 является гидрокси, C1-C8-алкил, С3-C8 циклоалкил, C1-C8 алкокси, С3-C8 циклалкокси, C1-C8 алкиламино, С3-С8 циклоалкил-амин, C2-C8 гетероциклическое амино, C6-C12 арил, С6-С12 ариламино, C4-C12 гетероариламино, C1-C8 алкил-сульфониламидо, С3-С8 циклоалкил-сульфониламидо, C6-C12 арил-сульфониламидо, C1-C8 алкокси-сульфонил-амидо, С3-C8 циклалкокси-сульфониламидо, C1-C8 алкиламино-сульфониламидо, С3-C8 циклоариламиносульфониламидо, C6-C12 ариламиносульфониламидо, C1-C8 урамидо, C1-C8 тиомочевины, C1-C8 фосфат, или C1-C8 эфир борной кислоты;
R1 и R2 предствляют собой соответствующие независимые водород (Н), гидроксил (ОН), амины (-NH2), C1-C8-алкил, С3-C8 циклоалкил, C1-C8 алкокси, С3-C8 циклалкокси, C1-C8 алкоксикарбонил, C1-C8 алкиламино-, С3-C8 циклалкил амино, C2-C8 гетероциклическое амино, C6-C12 ариламино, C1-C8 алкоксикарбонил-амино, C6-C12 арилокси-карбониламино, C1-C8 алкил-сульфониламидо, С3-С12 циклосульфониламидо, C2-C8 гетероциклическое сульфониламидо, C6-C12 арил-сульфониламидо или C1-C8-аминосульфониламидо;
R3, R4, R5, R6 - независимый водород, галоген, гидроксил, циано, нитро, C1-C8-алкил, С3-C8 циклалкил, C1-C8 алкокси, C1-C8 алкиламин, C2-C8 гетероциклическое амино, C6-C12 арил, C6-C12 ариламин, C1-C8 алкил-сульфониламидо, C2-C8 гетероциклическое сульфониламидо и C6-C12 арил-сульфонамидо, а также
R7, R8 и R9 - независимые друг от друга водород, циано, нитро, трифторметана, C1-C8-алкил, C1-C8 алкокси, C1-C8 алкилтио, C1-C8 алкоксил-карбонил, C1-C8-амино карбонил, C1-C8 карбониламино, C6-C12 арил, C6-C12 арилокси, С6-С12арилокси-карбонил, или C2-C8 гетероциклические группы;
R12 представляет собой водород, C1-C8-алкил, С3-C8 цикл алкил, C6-C12 арил, C4-C12 гетероциклический арил, C1-C8 алкоксикарбонил, C6-C12 арилокси-карбонил, C1-C8 алкиламино-карбонил, С6-С12 арилсульфонил, C1-C8 алкилсульфониламино, С3-C8 циклоалкиламиносульфонил, C6-C12 ариламиносульфонил или С3-C8 гетероциклический аминосульфонил.
В предпочтительной формуле настоящего изобретения IIIa-IIIb:
p=1;
q=1;
r=0, 1 или 2;
"" - одинарная связь в трехциклическом D, Е, Е1 и G и других циклических группах, D и G - независимые друг от друга кислород; Е и Е1 - независимые -СН2-;
если r=0, Е отсутствует, D и Е1 непосредственно связаны;
W - кислород или серы;
Х является кислородом;
У - азот (N) или СН;
Z1 - гидрокси' C1-С6-алкокси, C1-С6 - алкисульфониламидо, С3-С6 циклоалкил-сульфонил амидо, С6-С10 арилсульфониламидо;
R3, R4, R5, и R6 независимые друг от друга водород;
R7, R8 и R9 независимые друг от друга водород;
R12 представляет собой водород, C1-С6-алкил, C1-С6 алкоксикарбонил, С6-С10 арилокси-карбонил, или С6-С10 арил сульфонил.
В четвертом аспекте настоящее изобретение предоставляет новый тип полигетероциклических соединений формулы Va или Vb:
где:
p=0, 1 или 2;
q=0, 1 или 2;
r=0, 1, 2 или 3;
если "" является одинарной связью, D, Е, Е1 и G - независимые кислород, сера, аминокислота, или-С (Ra) (Rb) - функциональные группы; R10 -водород, кислород, галоген, циано, трифторметил, C1-С20-алкил, С1-С20-алкокси, С1-С20-алкилтио, С1-С20-алкоксикарбонил, С1-С20-амино-карбонил, C1-С20
карбонил-амино, С6-С20-арил, С6-С20-арилокси, С6-С20-арилокси-карбонил, или С2-С20- гетероциклические группы;
если "" является двойной связью, D, Е, Е1 и G - независимые азоты или-С (Rc) - функциональные группы; R10 - кислород или серы;
Ra, Rb и Rc - независимые друг от друга водород, галоген, циано, нитро, С1-С20-алкил, С3-С20-циклоалкил, С6-С20-арил, C1-С20-алкокси, С1-С20-алкилтио, С1-С20-алкоксикарбонил,
С6-С20-арилокси, С6-С20-арилокси-карбонил, С2-С20-гетероциклический алкоксикарбонил, С2-С20-гетероциклический арил, С1-С20-алкиламино, С2-С20-гетероциклическое амино, С6-С20-арил-амино, С1-С20-амино-карбонил, С1-С20-амидо, C1-С20-амидо-карбонил, С1-С20-карбонильное амино, С1-С20-алкил-сульфонил-амино, С2-С20-гетероциклический сульфонил-амино, С6-С20-арил-сульфонил-амидо, или С1-С20-амино-сульфониламидо;
при r=0, Е отсутствует, D и Е1 непосредственно связаны;
R7, R8 и R9 - независимые друг от друга водород, циано, нитро, трифторметана, С1-С20-алкил, C1-C20 алкокси, C1-C20 алкилтио, C1-C20 алкоксил-карбонил, С1-С20-амино карбонил, C1-C20 карбониламино, С6-С20 арил, С6-С20 арилокси, С6-С20 арилокси-карбонил, или С2-С20 гетероциклические группы;
R13 представляет собой водород, С1-С20-алкил, С3-С20 цикл алкил, С6-С20 арил, С4-С20 гетероциклический арил, C1-C20 алкоксикарбонил, C1-C20 арилокси-карбонил, С1-С20 алкил амино-карбонил, С6-С20 арилсульфонил, С6-С20-ариламиносульфонил или С2-С20 гетероциклическая группа.
В хорошей формуле настоящего изобретения Va-Vb:
р=0, 1 или 2;
q=0, 1 или 2;
r=0, 1, 2 или 3;
если "" является одинарной связью, D, E, Е1 и G - независимые кислород, сера, аминокислота, или-С (Ra) (Rb) - функциональные группы; R10 - водород, кислород, галоген, циано, трифторметил, С1-С15-алкил, C1-С15-алкокси, С1-С15-алкилтио, C1-С15-алкоксикарбонил, С1-С15-амино-карбонил, С1-С15-карбонил-аминокислот, С6-С15-арил, С6-С15-арилокси, С6-С15-арилокси-карбонил, или C2-C15-гетероциклические группы;
если "" является двойной связью, D, Е, Е1 и G - независимые азоты или-С (Rc) - функциональные группы; R10- кислород или серы;
Ra, Rb и Rc - независимые друг от друга водород, галоген, циано, нитро, С1-С15-алкил, С3-С15-циклоалкил, С6-С15-арил, С1-С15-алкокси, С1-С15-алкилтио, С1-С15-алкоксикарбонил,
С6-С15-арилокси, С6-С15-арилокси-карбонил, С2-С15-гетероциклический алкоксикарбонил, С2-С15-гетероциклический арил, С1-С15-алкиламино, С2-С15-гетероциклическое амино, С6-С15-арил-амино, С1-С15-амино-карбонил, С1-С15-амидо, C1-C15-амидо-карбонил, С1-С15-карбонильное амино, С1-С15-алкил-сульфонил-амино, С2-С15-гетероциклический сульфонил-амино, С6-С15-арил-сульфонил-амидо, или С1-С15-амино-сульфониламидо;
при r=0, Е отсутствует, D и Е1 непосредственно связаны;
R7, R8 и R9 - независимые друг от друга водород, циано, нитро, трифторметана, С1-С15-алкил, C1-C15 алкокси, C1-C15 алкилтио, C1-C15 алкоксил-карбонил, С1-С15-амино карбонил, С1-С15карбониламино, C6-C15 арил, C6-C15 арилокси, С6-С15арилокси-карбонил, или С2-С15 гетероциклические группы;
R13 представляет собой водород, С1-С15-алкил, С3-С15 цикл алкил, C6-C15 арил, C4-C15 гетероциклический арил, С1-С15 алкоксикарбонил, C1-C15 арилокси-карбонил, C1-C15 алкил амино-карбонил, С6-С15 арилсульфонил, C6-C15 ариламиносульфонил или С2-С15 гетероциклическая группа.
В преимущественной формуле настоящего изобретения Va-Vb;
р=0, 1 или 2;
q=0, 1 или 2;
r=0, 1, 2 или 3;
если "" является одинарной связью, D, Е, Е1 и G - независимые кислород, сера, аминокислота, или-С (Ra) (Rb) - функциональные группы; R10 - водород, кислород, галоген, циано, трифторметил, C1-C8-алкил, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкилтио, С1-С8-алкоксикарбонил, С1-С8-амино-карбонил, C1-C8 карбонил-аминокислот, С6-С12-арил, С6-С12-арилокси, С6-С12-арилокси-карбонил, или C2-C12- гетероциклические группы;
если "" является двойной связью, D, Е, Е1 и G - независимые азоты или-С (Re) - функциональные группы; R10 - кислород или серы;
Ra, Rb и Rc - независимые друг от друга водород, галоген, циано, нитро, C1-C8-алкил, С3-С8-циклоалкил, С6-С12-арил, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкилтио, C1-C8-алкоксикарбонил,
С6-С12-арилокси, С6-С12-арилокси-карбонил, С2-С8-гетероциклический алкоксикарбонил, С2-C8-гетероциклический арил, C1-C8-алкиламино, С2-C8-гетероциклическое амино, С6-С12-арил-амино, С1-С8-амино-карбонил, C1-C8-амидо, C1-C8-амидо-карбонил, C1-C8-карбонильное амино, С1-C8-алкил-сульфонил-амино, С2-С8-гетероциклический сульфонил-амино, С6-С12-арил-сульфонил-амидо, или C1-C8-амино-сульфониламидо;
при r=0, Е отсутствует, D и Е1 непосредственно связаны
R7, R8 и R9 - независимые друг от друга водород, циано, нитро, трифторметана, C1-C8-алкил, C1-C8 алкокси, C1-C8 алкилтио, C1-C8 алкоксил-карбонил, C1-C8-амино карбонил, C1-C8 карбониламино, C6-C12 арил, С6-С12 арилокси, С6-С12 арилокси-карбонил, или С2-C8 гетероциклические группы;
R13 представляет собой водород, C1-C8-алкил, С3-С8циклалкил, C6-C8 арил, C4-C12 гетероциклический арил, C1-C8 алкоксикарбонил, C1-C8 арилокси-карбонил, C1-C8 алкил амино-карбонил, С6-C12 арилсульфонил, C6-C12 ариламиносульфонил или C2-C8 гетероциклические группы.
В наилучшей формуле настоящего изобретения Va-Vb:
p=1;
q=1;
r=0, 1 или 2;
"" - одинарная связь в трехциклическом D, Е, Е1 и G и других циклических группах, D и G - независимые друг от друга кислород; Е и Е1 независимые -CH2-;
при r=0, Е отсутствует, D и Е1 непросредственно связаны;
R7, R8 и R9- независимые друг от друга водород;
R13 представляет собой водород, C1-C8 алкил, C1-C8 алкилкарбонил, C1-C8 алкоксикарбонил, или С6-С10 арилсульфонил;
Предпочтительно, если R13 представляет собой водород, Va или Vb имеет следующую структуру VIa-VIf:
В пятом аспекте, настоящее изобретение предоставляет новый тип соединений и их стереоизомеры, сольваты, гидраты, таутомеры, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли или их смеси.
В шестом аспекте предоставляется новая комбинация препаратов, включая одно или несколько соединений структуры Ia-Ib или IIa-IIb, и их стереоизомеры, таутомеры, сольваты, гидраты, таутомеры, этерификационные пролекарства или фармацевтически приемлемые соли или вспомогательные вещества.
В седьмом аспекте предоставляется способ ингибирования гепатита вируса С путем использования одного или более соединений по пп.1-16 в комбинации с одним или несколькими из следующих агентов: (1) иммуномодулирующие агенты, включая интерферон, ПЭГ-интерферон, производные интерферона, но не ограничиваясь ими; (2) ингибиторы протеазы вирусов гепатита С; (3) ингибиторы полимеразы вирусов гепатита С; (4) нуклеозиды и производные нуклеозидов, (5) ингибиторы циклофилина, (6) ингибиторы глюкозидазы, (7) IMPDH ингибиторы, (8) ингибиторы каспаз, (9) TLR-агонисты, (10) ингибиторы вируса иммунодефицита человека, (11) противовоспалительные препараты (12), лекарства от рака, или (13) другие соединения, не относящиеся к вышеуказанным (1)-(12).
Данное изобретение предоставляет два типа новых высокоэффективных полигетероциклических ингибиторов вируса гепатита С, которые могут эффективно ингибировать репликацию протеазы NS3 вируса гепатита С. Данное изобретение также проектирует приготовление и практическое использование ингибиторов HCV.
В последнее время данное изобретение получило заметное развитие:
1) Данное изобретение предоставляет эффективные методы приготовления, с помощью которых приготовлены многие новые полигетероциклические структуры, и различные новые полигетероциклические ингибиторы гепатита вируса С.
2) Данное изобретение предоставляет 2 класса высокоэффективных полигетероциклических соединений с макроциклической и линейной структурой, которые эффективно ингибируют гепатит вируса С в пробирке и в естественных условиях.
3) Данное изобретение исследует связь между структурами новых полигетероциклических соединений и эффективных ингибиторов гепатита вируса С, что обеспечивает развитие эффективных ингибиторов HCV.
Термины и понятия
Используемый здесь термин "алкил" относится ко всем алкилам на прямой цепи и разветвлениям, содержащим определенное количество атомов углерода и/или "алкилен" в пределах указанного диапазона, в котором один или несколько атомов водорода заменены на один или несколько заместителей галогена.
Термин "алкокси" означает алкил-O-группы.
Термин "циклоалкил" относится ко всем циклическим алканам или олефинам, содержащим определенное количество атомов углерода и/или "алкилен" в пределах указанного диапазона, в том числе, один или несколько атомов водорода заменены на один или несколько заместителей галогена.
Термин "галоген" означает атомы-фтор, хлор, бром, йод.
Термин "карбонил" означает "-С (О)-" - группы.
Термин "алкил-карбонил" означает "алкил-С(О) - группы.
Термин "алкоксикарбонил" означает"алкил-O-С (О) - группы.
Термин "алкиламино-карбонил" означает группы «алкил-NH-C (О)» - или группы «биалкил-NC (О)».
Термин "алкилосульфониламино" означает группу «алкил-S(O)2NH-» или группу «алкил- -S(O)2NH-», R представляет собой алкил или алкилокарбонил.
Термин "алкокси-сульфонил-амидо" означает группу «алкил-OS (О)2NH- " или группу "алкил-O-S (О)2N (R)», R представляет собой алкил или алкилокарбонил.
Термин "полициклическо-гетероциклический" означает трициклические или тетрациклические функциональные группы, в одной или более конденсированных кольцах существуют 1-5 гетероатома (например, кислород, азот, сера и фосфор).
Термин "сульфониламино" означает "-S(O)2NH-" или "-S(O)2N(R)-", и R представляет собой алкил или алкилокарбонил.
Термин "администрирование" означает пролекарство-соединения или соединения, предоставленные пациентам, приготовленные из соединений настоящего изобретения.
Термин «комбинация» означает продукт со специальными ингредиентами, а также прямой или косвенный продукт с этими смешанными специальными ингредиентами.
Термин "эффективная доза" означает дозу активных соединений или лекарственных препаратов, достаточную для вызова в организации, системе, животном или человеке биологического или медицинского реагирования, что наблюдается исследователем, ветеринаром, врачом и другим специалистом. Этот термин также включает в себя дозу активных соединений, достаточную для вызова видимого реагирования (то есть эффективная доза для ингибирования) для ингибирования протеазы ВГС NS3. Когда активным соединением (активным составом) служит соль, количество активного ингредиента означает количество соединения в форме свободной кислоты или в форме свободной щелочи.
Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что компоненты комбинации препаратов должны быть совместимы друг с другом и безвредны для испытуемых.
Детальная часть настоящего изобретения описывает методы приготовления новых ингибиторов HCV Ia-Ib и IIa, Iib и испытания их биологической активности. Далее преимущества настоящего изобретения будут подробно описаны.
Подробные испытания и их результаты
Настоящее изобретение включает в себя два типа новых высокоэффективных полигетероциклических соединений Ia-Ib и IIa-IIb и их фармацевтически приемлемые соли и/или ингибиторы-гидраты протеазы NS3 вирусов гепатита С. Кроме того, исследования токсичности показывают, что эти соединения нетоксичны для большинства эффективных ингибиторов вируса гепатита С (токсичность LD50>10000).
В результате синтезирования новых полигетероциклических соединений Ia-Ib и IIa-IIb, в соответствии с ранее опубликованной литературой и оптимизированными методами синтезирования, подготовлены соединения различных структур Ia-Ib и IIa-IIb.
Аббревиатуры и комментарии химических реактивов и сольватов для синтезирования различных соединений и промежуточных продуктов перечислены перед практическими примерами в последней части.
Соединения настоящего изобретения VIA-VIF синтезированы реакцией по следующей иллюстрации.
Иллюстрация реакции 1:
На иллюстрации реакции 1 под действием неорганических щелочей (например, гидроксид натрия, метоксид натрия или натрия), SM-1 растворяют в органических сольватах (метанол, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид), подогревают до 30-120°С, и реагируют с ClCH2Cl, ClCH2CH2Cl или BrCH2CH2CH2Br; получают пяти-, шести- или семи-членные гетероциклические продукты 1-1, 1-2 или 1-3, а затем в метаноле или этаноле-сольватах снимают защитные группы (бензил Bn) посредством каталитического освобождения водорода палладий / углерода, соответственно, получены ключевые продукты - трициклические гетероциклические Via-Vic.
Иллюстрация реакции 2:
На иллюстрации реакции 2 SM-2 растворяют в органических сольватах (метанол, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид), подогревают до 30-120°С и реагируют с BrCH2CH2CH2Br, ClCH2CH2Cl или ClCH2Cl; получают семи-, шести- или пяти-членные гетероциклические продукты 2-1, 2-2 или 2-3, а затем в метаноле или этаноле-сольватах снимают защитные группы (бензил Bn) посредством каталитического освобождения водорода палладий / углерода, соответственно, получены ключевые продукты - трициклические гетероциклические VId-VIf.
На иллюстрации 3 показано, как приготовлены конкретные соединения IIIa-IIIb.
Иллюстрация реакции 3:
R11 выбрано в следующие группы SM-4a(Boc) или SM-4b:
В условиях связующего реагента CDI сырье SM-4 (например, SM-4a или SM-4b) реагирует с соединениями VIA-VIF отдельно путем связного амидирования, получают гетероциклические соединения 4a-4h и 6a-6d (IIIa-IIIb), как показано на иллюстрации структуры 1-1 и 1-2. Иллюстрация структуры 1:
Иллюстрация структуры 1-1: структура соединения 4a-4f
Иллюстрация структуры 1-2: структура соединения 6a-6f
После того, как получены ключевые новые гетероциклические соединения 4a-4h и 6a-6d по методу на иллюстрации реакции 1-3, данное изобретение оптимизирует синтетический маршрут, как показано на иллюстрации реакций 4-11, чтобы приготовить различные новые ингибиторы гепатита С. Конкретные условия реакции и результаты анализа продукции в каждом шагу приведены в практических примерах.
Иллюстрация реакции 4:
Ha приведенной выше иллюстрации реакции 4 из синтезированных соединений на иллюстрации реакции 3 (например, 4а, 6а и 4f-6f) снята защитная группа Boc под действием HCl и получен промежуточный продукт реакции - карбонил (5), которая затем под воздействием связующего реагента HATU непосредственно реагирует с другим сырьем - аминокислотой SM-5 с защитной группой N-Boc 5 путем непосредственного амидирования; получен продукт 6. Соединение 6 реагирует в условиях LiOH-воды / метанола гидролизированное, получен продукт - карбонильная кислота (7). Продукт карбоновой кислоты (7) амидируется с другим аминометиловым эфиром или этиловым сырьем SM-6 под действием связующего реагента HATU; получен продукт 9 (например, соединения 9a-9f структуры 2-1). В безводных бескислородных органических сольватах (таких, как: дихлорметан, дихлорэтан или толуол) под воздействием катализатора метатезиса олефинов (например, изобретение, используемое в настоящем изобретении, катализатор Джейн-I или катализатор Джейн-IB) в 20-80°С диеновые соединения 9 выполняют полимеризацию метатезиса олефинов с закрытием циклов; получен продукт - макроциклические олефины 10, который затем гидрозируется метил/этиловым эфиром в водяном или метаноловом растворе щелочи LiOH; получен новый продукт - карбоновая кислота 11. В конце под воздействием связующего реагента (например: EDCI или HATU) карбонильный продукт 11 реагирует с различными веществами: сульфонамидом, циклоалкил сульфонамидом или фенил сульфонамидом (RdSO2NH2); получен ряд новых макроциклических полициклических соединений Ia-Ib (таких, как соединения 12а-12хх структуры, как показана на иллюстрации структуры 4).
Иллюстрация структуры 2-1: структура соединений 9a-9f
Структура катализаторов Джейн, применяемых в циклизации олефинов промежуточного продукта - диеновых соединений на иллюстрации реакции 3 показана на следующей иллюстрации структуры 3:
Иллюстрация структуры 3: структура катализатора Джейн-1 и Джейн-1В
Чтобы получить больше соединений для более эффективного выбора препаратов, мы оптимизировали другой синтетический маршрут, по которому можно синтезировать различные макроциклические полициклические соединения Ia-Ib более эффективно, как показано на иллюстрации реакции 5.
Иллюстрация реакции 5:
На приведенной выше иллюстрации реакции 5, из сырья SM-7 снята защитная группа Boc под воздействием HCl, а затем под воздействием связующего реагента HATU непосредственно реагирует с другим сырьем - аминокислотой SM-5 с защитной группой N-Boc 5 в безводном ограническом сольвате (например, DCM или DMF); получен продукт 8. Соединение 8 затем реагирует с соединениями VIa-VIf под воздействием связующего реагента CDI путем амидирования; получен продукт 9. В безводных бескислородных органических сольватах (таких, как: дихлорметан, дихлорэтан, или толуол) под воздействием катализатора метатезиса олефинов (например, изобретение, используемое в настоящем изобретении, катализатор Джейн-1 или катализатор Джейн-IB), в 20-80°С диеновые соединения 9 выполняют полимеризацию метатезиса олефинов с закрытием циклов; получен продукт - макроциклические олефины 10 с 14-16-тыми кольцами, а затем их гидрозируют метил/этиловым эфиром в водяном или метаноловом растворе щелочи LiOH; получен новый продукт - карбоновая кислота 11. В конце под воздействием связующего реагента (например: EDCI или HATU), карбонильный продукт 11 реагирует с различными веществами: сульфонамидом, циклоалкил сульфонамидом или фенил сульфонамидом (RdSO2NH2); получен ряд новых макроциклических полициклических соединений Ia -Ib.
Иллюстрация структуры 4-1: структура соединения 11a-11m. Чтобы оптимизировать ингибиторский эффект и биологические характеристики нового ингибитора вируса гепатита С, на иллюстрации реакции 6-11 проектированы и синтезированы соединения с большими функциональными структурными группами. На иллюстрации реакции 6 приготовлены новые циклоалкил-сульфонамидовые соединения для сортировки лекарственного эффекта.
Иллюстрация реакции 6:
На вышеприведенной иллюстрации реакции 6 настоящее изобретение применяет в качестве промежуточных тел два конкретных соединения 10c-d продуктов цис-олефинов, полученных в иллюстрации реакции 4 и 5. Сначала снята защитная группа Boc с помощью HCl, потом реагируют с алкил-сульфонилхлоридом (RdSO2Cl или R17SO2Cl, SM-9); получено промежуточное тело алкилометиламидо 13, затем под воздействием сильной щелочи (например: NaOH или КОН) проводится внутримолекулярная циклизация; получены соединения циклосульфонамида 11; в конце под воздействием связующего реагента (например: EDCI или HATU) продукты карбоновой кислоты 11 реагируют с различными веществами: алкил-сульфонамидом, циклоалкил-сульфонамидом или фенилосульфонамидом (RdSO2NH2, SM8); получен ряд новых макро-полициклических соединений Ia-Ib (таких, как соединения 12J-12м структуры в иллюстрации структуры 5).
Кроме того, с данного соединения снимают защитную группу Boc с помощью HCl, и реагируют с алкил-сульфонилхлоридом (RdSO2Cl или R17SO2Cl, SM-9); получено промежуточное тело алкилометиламидо 13, затем под воздействием сильной щелочи (например: NaH) реагируют с реагентом R16-Cl (или R16-Br, SM-10); получены новые соединения циклосульфонамида Ia-Ib (12s-12u) в иллюстрации структуры 5, в том числе R16 - C1-С6-алкил, С3-С6 циклоалкил, C1-С6 алкокси-карбонил, С3-С6 циклалкоксикарбонил, С6-С10 арил, С6-С10 арил-карбонил, С6-С10 арилксикарбонил или С2-С10 гетероциклические группы.
Иллюстрация структуры 5: структура соединений 12a-12u и 12-Ref
На следующей иллюстрации реакции 7, с продуктов 12 (таких как: 12а-12е и 12-Ref) сняты защитные группы Вос с помощью HCl, потом реагируют с хлорированным алкилом, бромидом или реагентами ароматических олефинов SM-10 (R16-Cl или R16-Br) путем алкилирования; получены N-алкилированные продукты 15, или реагируют с алкилхлоридом или реагентами арилохлоро-сульфонил SM-8 [R17S(O)2Cl)]; получены продукты 16 через реакцию амидирования, такие как соединения 15а-15б и 16а-16с на иллюстрации структуры 6. В том числе R16, R17, соответственно, C1-С6-алкил, С3-С6 циклоалкил, C1-С6- алкоксикарбонил, С3-С6 циклалкоксикарбонил, С6-С10 арил, С6-С10-арилокарбонил, С6-С10 арилокси-карбонил или С2-С10 гетероциклические группы.
Иллюстрация структуры 6: структура соединений 15а-12b и 16а-16с
Чтобы оптимизировать эффект ингибирования ингибиторов вируса гепатита С - полициклических соединений с различных точек зрения, данное изобретение проектировало два различного маршрута синтезирования (иллюстрации реакции 8 и 9).
Иллюстрация реакции 8
На вышеуказанной иллюстрации реакции 8, карбоновое сырье SM-11 и аминовое сырье SM-11 реагируют под воздействием связующего реагента; получены амидированные продукты 17; с амидированными продуктами 17, содержащими диен, под воздействием катализатора Джейн-1В проводят метатезис олефинов циклизации; получены макроциклические продукты 18 с кольцами 14-16, затем циклоолефиновые продукты 18 с соединениями VIA-VIF под воздействием связующего реагента реагируют путем амидирования CDI; получено большинство макро-полициклических соединений 21a-21f; затем гидрируют их метило/этиловые эфиры в водяном или метаноловом растворе щелочи LiOH; получены новые карбоновые продукты 20. Наконец, под воздействием связующего реагента (например: EDCI или HATU) карбоновые продукты 20 реагируют с различными веществами: сульфонамидом, циклоалкил-сульфонамидом или фенил-сульфонамидом (RdSO2NH2); получен ряд новых макро-полициклических соединений Ia-Ib (например, соединения 21a-21j на иллюстрации структуры)).
Иллюстрация структуры 7: структура соединения 21а-21j
Иллюстрация реакции 9:
На вышеуказанной иллюстрации реакции 9, сырье SM-7 и соединения VIa-VIf реагируют под воздействием CDI; получены макроциклические соединения 23a-23f; затем хлорформиат реагирует с алкиламиновым сырьем и SM-12 под воздействием реагентов нитробензола путем амидирования; получены диеновые продукты 24.
Диеновые аминовые соединения 24 выполняют полимеризацию метатезиса олефинов с закрытием циклов под воздействием катализатора Джейн-lB; получен продукт - цикло-цис-олефины 25 с 14-16-ми кольцами, а затем гидрозирует их метил/этиловый эфир в водяном или метаноловом растворе щелочи LiOH; получен новый продукт - карбоновые продукты 26. В конце под воздействием связующего реагента (например: EDCI или HATU), продукты карбоновой кислоты 20 реагируют с различными веществами: алкил-сульфонамидом, циклоалкил-сульфонамидом или фенилосульфонамидом (RdSO2NH2); получен ряд новых макро-полициклических соединений Ia-Ib (таких, как соединения 27а-27с и 27-Ref структуры в иллюстрации структуры 8).
Иллюстрация структуры 8: структура соединений 27а-27с и 27-Ref
Для того, чтобы оценить разницу ингибиторских эффектов между новыми гетероциклическими ингибиторами вируса гепатита С и другой биологической активностью, данное изобретение синтезирует различные линейные соединения IIA-IIB (30 и 33) с макроциклической и структурой, (соответственно, см. Иллюстрации реакции 10 и 11).
Иллюстрация реакции 10:
На вышеуказанной иллюстрации 10 реагируют аминовое сырье SM-13 и сульфонамидовые материалы SM-8 [RdS(O)2NH2]; получены продукты 28 реакции, а затем снимают защитные группы Boc для получения продукта 29. Наконец, под воздействием связующего реагента (например: EDCI или HATU) промежуточные амины 29 с различными производными аминокислот SM-14 (например, химические реагенты в иллюстрации структуры 9) реагируют; получены следующие различные типы продуктов IIa-IIb (30а-30ar), в том числе, Rd R18- С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил, R19 - С1-С20-алкил, C1-C20 алкилокарбонил, C1-C20 алкоксикарбонил или C1-C20 алкил-сульфониламидо.
(
Иллюстрация структуры 9: соединения Аминокислоты (SM-14a-SM-14v)
Иллюстрация структуры 10: структура соединений 30а-30ar и 30-Ref
Иллюстрация реакции 11:
На вышеуказанной иллюстрации 11 реагируют аминовое сырье SM-13 и сульфонамидовые материалы SM-8 [RdS(O)2NH2]; получены продукты реакции 28, а затем снимают защитные группы Boc для получения продукта 29. Наконец, под воздействием связующего реагента (например: EDCI или HATU) промежуточные амины 29 с различными производными аминокислот SM-14 (например, химические реагенты в иллюстрации структуры 9) реагируют; получены следующие различные типы продуктов IIa-IIb (30а-30ar), в том числе, Rd и R18- С1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил, R19 - С1-С20-алкил, C1-C20 алкилокарбонил, C1-C20 алкоксикарбонил или C1-С20 алкил-сульфониламид.
На вышеуказанной иллюстрации 11 реагируют под воздействием связующего реагента HATU карбонильное сырье SM-15 и аминовое сырье SM-16 в сольвате DMF; получены амидированные продукты 31 реакции, а затем снимают защитные группы Boc в растворе HCl-THF для получения продукта 32. Наконец, под воздействием связующего реагента (например: EDCI или HATU), амидированные продукты 32 с различными производными карбонильной кислот SM-14 реагируют; получены следующие различные типы макро-циклических линейных продуктов IIa-IIb (соединения 33a-33d на иллюстрации структуры 11), в том числе, R20 и R21 представляет собой водород, C1-С6 алкил или С3-С6 циклоалкил, R22 - C1-С6-алкил, С3-С6 циклоалкил, C1-С6 алкил сульфонамид или С3-С6 циклоалкил сульфонамид.
Иллюстрация структуры 11: структура соединений 33a-33d и 33-Ref
По вышеуказанным оптимизированным синтетическим маршрутам на иллюстрациях или в другой литературе, выбирая различные виды сырья, может быть синтезировано больше полициклических соединений. Методы приготовления на иллюстрациях синтезирования 1-11 могут быть дополнены конкретными шагами синтезирования, добавлением или удалением соответствующих защитных группа перед или за конкретными шагами синтезирования для того, что в конечном итоге позволит синтезировать продукты в рамках патента. Кроме того, путем изменения порядка синтетических шагов можно получать ожидаемые продукты.
В процессе синтезирования соединений, упомянутых в настоящем изобретении, преобразование химического синтезирования и методы разработки защитной группы (защита и снятия защиты) сыграли большую роль, что отражено в публикациях, в том числе, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991) L. Fieser and M. Fieser, Fieser andFieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и последующие версии.
Указанные этим изобретением соединения могут содержать неароматические двойные связи, один или несколько асимметричных центров. Таким образом, они могут генерировать в рацемические и внешне-рацемические смеси, отдельные энантиомеры, отдельные изомеры, смесь асимметрических энантиомеров, энантиомер, цис- и транс-изомеры, гидрат и т.д. Все эти изомеры должны быть рассмотрены.
До сих пор нет достойной модели для оценки эффективности новых соединений, которые ученые синтезировали для ингибирования NS3 протеазы вируса гепатита С. Указанные в изобретении соединения после первоначальной проверки, в соответствии с экспериментальными результатами IC50/ЕС50 в лечении вирусного гепатита С в пробирке / в телах, использованы для оценки активности и эффективности. До клинических испытаний в процессе разработки новых лекарств нашли некоторые очень эффективные ингибиторы вируса гепатита С для исследования РК и токсичности. Ученые-фармацевты также применяют некоторые другие методы.
Эксперимент протеазы NS3-4A Hcv в пробирке: Эксперимент проводится в присутствии буферного раствора А из 30 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 10 mM DTT, 50 mM Tris (pH 7.8), применяя Флуоресцентные пептиды Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-ψ-[COO]-Ala-Ser-Lys (DABCYL)-NH2 (FRET-S)-Ala-Ser-Lys (DABCYL)-NH 2 (FRET-S) (AnaSpec, США) в качестве люминесцентных флуоресцентных пептидов.
Кратко, 140 µL буфер-раствора A, 20 µL соединений различных концентраций, подготовленных в буфер-растворах, и 20 µL протеазы NS3-4A вируса гепатита С, разбавленной буферным раствором, добавляли в 96 ячеек, хорошо перемешивали. Добавили 20 мкл FRET-S, и реакция началась. Использовав возбуждающий и излучающий фильтр 355 nm и 520 nm, проводился мониторинг реакции посредством BMG Polarstar Galaxy (MTX Lab Systems, Inc. USA) при 37°С. Расчет 50% ингибирующей концентрации (IC 50) проводился на основе метода Reed & Muench.
Противовирусный эксперимент: антивирусный эксперимент проводился в 96-ячеечном планшете с лученепроникающей стенкой и прозрачным днищем, плотность клетки люциферазы репликона Renil в 7×103 клеток/лунку в 100 мкл полной DMEM прививка культуры средних и антибиотиков. Восемь соединений, разбавленных в 2 раза в полной среде DMEM, были добавлены в соответствующие отверстия в конечной концентрации 200 мкл полной культуральной среды DMEM. Ответ получили через три дня, добавив в отверстие 100 мкл свежей среды (содержащей EnduRen™ живые подложки клетки, Promega производства) в конечной концентрации 60 мкм, при температуре в инкубаторе 37°С и концентрация углекислого газа тело культивировали в 5% от темной системы. Затем с помощью микропланшета En Vision (произведенный компанией Perkin Elmer) измеряли световое излучение, и контролировали по стандартизации проценты, проводили расчет 50% эффективной концентрации (ЕС50) с помощью метода Reed-Muench.
Исследование острой токсичности (MTD): Материалы и методы MTD включают: животные: 320 км мышей, номер сертификата: 2007000510144, самки и самцы - пополам, 40 крыс Wistar, номер сертификата: 2007000510555, самки и самцы - пополам. Животные были приобретены у ООО подопытных животных SLAC. Корма: излученные корма, особенно для крыс и мышей, приобретенных в ООО подопытных животных SLAC.
Экспериментальные группы: экспериментальные животные питаются более одной недели свободно для адаптации к системе. Здоровые крысы массой 170-190 г были случайным образом разделены на три группы, каждая группа из пяти самок и пяти самцов. Здоровые мыши массой 18-20 г были случайным образом разделены на 22 группы, каждая группа из пяти самок и пяти самцов.
Экспериментальный подход: в экспериментах крыс, количество дозирования - 21,00 грамма, серийный номер каждой группы - 1-3, соответственно, добавляли в препарат 30,00 г 0,7% раствора натриевой карбоксиметилцеллюлозы и смешивали высокоскоростным гомогенизатором 15000 rpm 10 минут. Во время кормления крыс каждый раз перорально вводили 10000 mg/кг. В экспериментах мышей, количество дозирования - 2,00 грамма, серийные номера каждой группы последовательности, соответственно, 4-25, в препараты добавляли 8,00 г 0,7% раствора натриевой карбоксиметилцеллюлозы и смешивали высокоскоростным гомогенизатором 15000 rpm 10 минут. Во время кормления мышей каждый раз вводили перорально 10000 mg/кг.
Клиническое наблюдение: в первый день после приема препарата животными наблюдают через каждый час, и в течение недели наблюдают за их поведением каждый день. Проводят осмор трупов умерших животных, наблюдают валовую патологию органов и ведут записи.
Оценка токсичности: оценку токсичности соединений определяют на основе коэффициента смертности животных, клинических проявлений и других признаков.
Конкретные полициклические соединения 11А-11Р, 12A-12u, 15A-15B, 16А-16С, 30A-30ar, 33A-33D и справочные соединение 12-Ref, 21-Ref, 27-Ref, результаты истытания ингибировочной активности вируса протеазы вируса гепатита С (протеаза NS3-4A вируса гепатита С) приведены в таблице 1, диапазон активности (IC50):≥200 нм с пометкой "А", активности в диапазоне 30-200 нм - "В", диапазон ≤30 нм - "С".
Результаты эксперимента активности новых макро-полициклических соединений, как ингибиторов NS3 протеазы вирусов гепатита С
Таблица 1 | ||
№ | соединения | NS3-NS4A ингибиторская активность1С50 |
1 | 2 | 3 |
1 | 11а | A |
2 | 11b | A |
3 | 11c | A |
4 | 11d | A |
5 | 12a | С |
6 | 12b | С |
7 | 12c | С |
8 | 12d | С |
9 | 12e | С |
10 | 12f | С |
11 | 12g | С |
12 | 12h | С |
13 | 12j | В |
14 | 12k | С |
15 | 12m | В |
16 | 12n | С |
17 | 12p | С |
18 | 12q | С |
19 | 12r | С |
20 | 12s | С |
21 | 12t | С |
22 | 12u | С |
23 | 12-Ref | С |
24 | 15a | С |
25 | 15b | С |
26 | 16a | С |
27 | 16b | С |
28 | 16c | С |
29 | 21a | B |
30 | 21b | B |
31 | 21c | С |
32 | 21d | В |
33 | 21e | C |
Продолжение таблицы 1 | ||
1 | 2 | 3 |
34 | 21f | В |
35 | 27a | В |
36 | 27b | В |
37 | 27с | В |
38 | 27-Ref | В |
39 | 27-Ref-2 | В |
40 | 30а | С |
41 | 30b | С |
42 | 30с | С |
43 | 30d | С |
44 | 30е | С |
45 | 30f | С |
46 | 30g | С |
47 | 30h | С |
48 | 30j | С |
49 | 30k | С |
50 | 30m | С |
51 | 30n | С |
52 | 30p | С |
53 | 30r | С |
54 | 30s | С |
55 | 30t | С |
51 | 30v | С |
52 | 30w | С |
53 | 30x | С |
54 | 30y | С |
55 | 30z | С |
56 | 30aa | С |
57 | 30ab | С |
58 | 30ас | С |
59 | 30ad | В |
60 | 30ae | В |
61 | 30af | С |
62 | 30ag | С |
63 | 30ah | С |
64 | 30aj | С |
65 | 30ak | С |
66 | 30am | С |
Продолжение таблицы 1 | ||
1 | 2 | 3 |
67 | 30an | С |
68 | 30ар | С |
69 | 30aq | С |
70 | 30ar | С |
71 | 30-Ref | С |
72 | 33а | В |
73 | 33b | В |
74 | 33с | В |
75 | 33d | А |
76 | 33-Ref | В |
Результаты в таблице 1 показывают, что: (1) в настоящем изобретении новые макро-полициклические соединения, содержащие циклопропил-сульфонамид и изопропиловый сульфонамид (например, 12a-12U), имеют лучшую активность для ингибирования вирусов гепатита С, чем карбонильные полициклические соединения, не содержащие циклопропил сульфонамид и изопропиловый метил-карбонамид (например, 11а-11м); (2) большинство макро-полициклических соединений Ia-Ib (например, 12a-12U) имеет более высокую эффективность и биологическую активность, чем линейные полициклические соединения IIa, IIb (например, 30а-30ar и 33a-33d); (3) новые типы сульфонамидовых макро-полициклических соединений Ia-Ib (например, 12a-12d, 12q-12U) являются ингибиторами вируса гепатиа C с хорошей активностью (ЕС50: 0.001-1.0 uM). Многие новые полициклические соединения обладают хорошей биологической активностью), ингибиторская активность вируса гепатита С уже достигла того же уровня во второй и третьей клинической фазе ингибиторов вируса гепатита С, как сообщили за рубежом, например, InterMune (ITMN-191, 12Ref)-Rocheu Merck МК-7009).
В целом, в данном патенте оценена активность и лечебная эффективность новых макро-полициклических соединений как в пробирке, так и в естественных условиях, и обнаружено высокое ингибирование вирусов гепатита С двумя новыми полициклическими соединениями; это предоставляет ценную зацепку для разработки ингибиторов вирусов гепатита С на основе действующих новых полициклических соединений Ia-Ib и IIa-IIb.
Далее приведены аббревиатуры и комментарии связанного химического сырья, реагентов и сольватов в практических примерах в рамках данного изобретения:
SM4: (Н-Вос-транс-4-гидрокси-L-пролина, метиловый эфир)
(N-Boc-trans-4-hydroxy-L-proline methyl ester)
SM5: Вос-L-2-амино-8-Азелаиновая кислота
(Boc-L-2-amino-8-azelaic acid)
SM6: ((1R,2S)-1-амино-2-метил-циклопропил- винил
((1R,2S)-1-amino-2-cyclopropyl methyl vinyl)
AIBN: азобисизобутиронитрила(azobisisobutyronitrile)
(Boc)2O: ди-трет-бутил-карбонат (di-tert-butyl carbonate)
CDI: Н,Н'-карбонилдиимидазол имидазол(N,N'-carbonyldiimidazole imidazole)
DBU: 1,8-Диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен)
(l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)
EDCI: Н-этил-N-(3-диметил-аминопропил) карбодиимида гидрохлорида
(N-ethyl-N-(3-dimethyl aminopropyi) carbodiimide hydrochloride)
HATU: (2-(7-бензотриазол азо)-N,N,N',N'-тетраметил мочевины фосфат гексафторида)
(2-(7-benzotriazole azo)-N,N,N',N'-tetramethyl urea phosphate hexafluoride)
NBS: N-бромсукцинимид(N-bromosuccinimide)
DMAP: 4-диметиламинопиридина(4-dimethylammopyridme)
DIEA: N,N-диизопропил этиламин(N,N-diisopropyl ethylamine)
SOCl2: тионил-хлорид (thionyl chloride)
Pd/C: Палладий углерода(Palladium carbon)
НМТА: гексаметилентетрамин(hexamethylene tetramine)
HOAc: уксусная кислота(acetic acid)
HBr: бромистоводородная кислота(Hydrobromic acid)
HCl: соляная кислота
TFA: трифторуксусная кислота(trifluoroacetic acid)
TsOH: Р-толуолсульфокислота
NaOH: едкий натрий
ACN: Ацетонитрил(acetonitrile)
DCM: дихлорметан(dichloromethane)
DCE: дихлорэтан(dichloroethane)
DMF: N,N-диметилформамид(N,N-dimethylformamide)
DMSO: иметилсульфоксид(dimethyl sulfoxide)
Et2O: диэтиловый эфир(diethyl ether)
EA: этилацетат(ethyl acetate)
РЕ: петролейный эфир(petroleum ether)
THF: тетрагидрофуран(tetrahydrofuran)
TBME: трет-бутиловый эфир(tert-butyl methyl ether)
Практический пример
Описание приборов и сырья:
Данные инфракрасного спектра получены при помощи анализирующего инфракрасного прибора Fourier Transform AVATAR™ 360 E.S.P™ ООО "Thermo Nicolet" (единица: см-1).
Спектр водорода ядерного магнитного резонанса получен при помощи ядерного магнитного анализатора с усиленением переменной ртути Varian Mercury Plus 400 (400 MHz). Химический сдвиг записан внутренней нормализацией тетраметилбензохинона. Единицей ррм показывают (CHCl3:δ=7.26 ppm). Записывают следующие данные: химический сдвиг, расщепление (s: моновершина; d: двойная вершина; t: тройная вершина; q: учетверенная вершина; br: широкая вершина; m: многочисленная вершина; константа связи (Hz), интеграл и распределение.
Спектр 19F и 31P ядерного магнитного резонанса получен при помощи анализаторов ядерного магнитного резонанса Varian Mercury Plus 400 (400 MHz) и Gemini-2000 (300 MHz). Химический сдвиг спектра 19F ядерного магнитного резонанса записан внутренней нормализацией трифторуксусной кислоты (CF3CO2H: 0.00 ppm). Химический сдвиг спектра 31Р ядерного магнитного резонанса записан внутренней маркировкой фосфокислоты (H3PO4:0.00 ppm).
Данные масс-спектров проанализированы с помощью прибора жидкофазного хроматографического спускного применения с масс-спектром Thermo Finnigan LCQ Advantage. Все реакции проведены при безводном и бескислородном условии под защитой сухого аргона. Тетрагидрофуран и эфир получены путем добавления натрия и дистиллированием. Дихлорметан, пентан и гексан получены путем добавления гидрида кальция и дистиллированием. Большинство соединений, связанных с настоящим изобретением, куплено или изготовлено под заказ в ООО "Цзаньнань", Шанхай. Обычные методы синтезирования различных гетероциклических промежуточных продуктов (Ia-Ib и IIa-IIb) подробно описаны в дальнейшем.
Пример 1. Синтезирование соединений VIa.
Сырье SM-1 (12.2 g, 0.5 mol) и 100 мл L DCM смешивали в реакционной колбе объемом 250 мл, затем добавляли NaOH (5g) и DMSO (50 mL) и подогревали до 100°С для реакции. После окончания реакции реакционный раствор наливали в ледовую воду и экстрагировали три раза с помощью DCM. Объединяли экстракцию и промывали насыщенной солевой водой, сушили и концентрировали, быстро очищали колоночной хроматографией; после реакции получен продукт - 1-1 (7.7g), коэффициент выхода - 61%. Масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 253.1, фактически измеренное значение - 253.2.
Растворяли продукт 1-1 (5.0g, 0.2mol) в этаноле, добавляли катализатор Pd/C (0.5g) под давлением гидрирования (0.6 МРа). После окончания реакции профильтровали смесь, промывали этанолом, фильтровали, концентрировали до сырого продукта 3.0g, быстро очищали колоночной хроматографией; получен окончательный продукт Via (2.5g) с чистотой более 99%, коэффициент выхода - 76%. Общий выход двух реакции - 46%.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 6.71 (s, 2H), 5.91 (s, 2Н), 4.20 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.22 (s, 1H, NH) продукта VIa показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 164.1, фактически измеренное значение - 164.2.
Пример 2. Синтезирование соединений VIb.
Сырье SM-1 (12.2g, 0.5mol) и 100 мл LDCM смешивали в реакционной колбе объемом 250 мл, затем добавляли NaOH (5g) и DMSO (50 mL) и подогревали до 100°С для реакции. После окончания реакции наливали реакционный раствор в ледовую воду, перемешивали после добавления DCM для расслоения, экстрагировали два раза с помощью DCM. Объединяли органическую фазу и промывали насыщенной солевой водой, сушили и концентрировали, очищали колоночной хроматографией; после реакции получен продукт - 1-2 (9.4 g), коэффициент выхода - 71%. Масс-спектральный анализ продукта 1-2 показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 268.1, фактически измеренное значение - 268.2.
Растворяли продукт 2-1 (5.0 g) в этаноле, добавляли катализатор Pd/C (0.5 g) под давлением гидрирования (0.6 МРа). После окончания реакции профильтровали смесь и промывали этанолом, фильтровали, концентрировали до 3.0 g, быстро очищали колоночной хроматографией; получен окончательный продукт VIb (2.9 g). Общий выход двух реакций - 61%.
После контроля масс-спектральный анализ 'H-NMR (CDCIs, 500MHz): S 6.77-6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.72-6.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.29-4.28 (m, 2H), 4.27-4.26 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.27 (s, 1H, NH) продукта VIb показал, что
теоретическое значение ESI-MS (M+H4"): m/z - 178.1, фактически измеренное
значение- 178.2.
Пример 3. Синтезирование соединений Vie.
Добавляли сырье SM-1 (12.2 g, 0.5 mol) и 1,3-дибромпропан (20 мл) в реакционную колбу объемом 250 мл, затем добавляли NaOH (5 g) и DMSO (50 mL) и подогревали до 100°С для реакции. Условия реакции и приготовления такие же, как в примере 2. После реакции и ректификации получен продукт VIc, общий выход двух реакции - 47%.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 10.09 (s, 2H), 6.96-6.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92-6.90 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.40-4.39 (m, 4H), 4.20-4.17 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.13-4.11 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H) продукта VIc показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 192.1, фактически измеренное значение - 192.1.
Пример 4. Синтезирование соединений VId.
Добавляли сырье SM-2 (12.2 g, 0.5 mol) и 1,3-дибромпропан (20 мл) в реакционную колбу объемом 250 мл, затем добавляли NaOH (5 g) и DMSO (50 mL) и подогревали до 100°С для реакции. Условия реакции и приготовления такие же, как в примере 2. После реакции и ректификации получен продукт VId, общий выход двух реакции - 41%.
После контроля масс-спектральный анализ 'H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 6.86 (s, 2Н), 4.30 (brs, 1H), 4.20 (s, 4H), 4.15-4.17 (t, J=5.8 Hz, 4H), 2.16-2.18 (m, 2H) продукта VId показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 192.1, фактически измеренное значение - 192.1.
Пример 5.Синтезирование соединений Vie.
Добавляли сырье SM-2 (12.2 g, 0.5 mol) и 30 mL DCE в реакционную колбу объемом 250 мл, затем добавляли NaOH (5 g) и DMSO (50 mL) и подогревали до 100°С для реакции. Условия реакции и приготовления такие же, как в примере 2. После реакции и ректификации получен продукт VIe, общий выход двух реакций - 56%.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 6.74 (s, 2H), 4.23 (s, 4H), 4.13 (s, 4H) продукта VIe показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 178.1, фактически измеренное значение - 178.2.
Пример 6. Синтезирование соединений VIf.
Добавляли сырье SM-2 (12.2 g, 0.5 mol) и 100 mL DCE в реакционную колбу объемом 250 мл, затем добавляли NaOH (5 g) и DMSO (50 mL) и подогревали до 100°С для реакции. Условия реакции и приготовления такие же, как в примере 1. После реакции и ректификации получен продукт VIf, общий выход двух реакций - 51%.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 6.69 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 4.14 (s, 4H) продукта VIf показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 164.1, фактически измеренное значение - 164.2.
Пример 7. Синтезирование соединений 4а.
Растворяли сырье SM-4 (5.37 g, 21.9 mmol) и CDI (14.2 g, 87.5 mmol, 4 eq.) в безводном дихлорметане 100 мл, и проводится реакция при комнатной температуре в течение суток. Добавляли другое соединение Via (43.7 mmol, 2 eq.), перемешивали при комнатной температуре, и полностью окончена реакция. После реакции и ректификации колоночной хроматографией получен продукт 4а (5.2 g), выход -71%.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 6.78-6.80 (m, 1H), 6.69-6.75 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.34 (m, 1H), 4.67-4.70 (d, J=13.5 Hz, 2H), 4.60-4.63 (d, J=15 Hz, 2H), 4.40-4.48 (m, 1H), 3.66-3.78 (m, 5H), 2.48 (m, 1H), 2.24-2.26 (m, 1H), 1.48 (s, 4H), 1.45 (s, 5H) продукта 4а показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 435.2, фактически измеренное значение - 435.3.
Пример 8. Синтезирование соединений 4b.
Растворяли сырье SM-4 (5.37 g, 21.9 mmol) и CDI (14.2 g, 87.5 mmol, 4 eq.) в безводном дихлорметане 100 мл, и проводится реакция при комнатной температуре сутки. Добавляли другое соединение VIb (43.7 mmol, 2 eq.), перемешивали при комнатной температуре, и полностью окончена рекация. После реакции и ректификации колоночной хроматографией получен продукт 4b (6.1 g), выход - 82%.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 6.81-6.84 (m, 1H), 6.68-6.75 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.39-4.48 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.63-3.79 (m, 5H), 2.47-2.49 (m, 1H), 2.22-2.26 (m, 1H), 1.48 (s, 4H), 1.45 (s, 5H) продукта 4b показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 449.2, фактически измеренное значение - 449.3.
Пример 9. Синтезирование соединений 4с.
Растворяли сырье SM-4 (5.37 g, 21.9 mmol) и CDI (14.2 g, 87.5 mmol, 4 eq.) в безводном дихлорметане 100 мл, и проводится реакция при комнатной температуре сутки. Добавляли другое соединение VIc (43.7 mmol, 2 eq.), перемешивали при комнатной температуре, и полностью окончена реакция. После реакции и ректификации колоночной хроматографией получен продукт 4с (6.1 g), выход - 82%.
После контроля масс-спектральный анализ продукта 4 с показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 449.2, фактически измеренное значение - 449.3.
Пример 10. Синтезирование соединений 4d.
Растворяли сырье SM-4 (5.37 g, 21.9 mmol) и CDI (14.2 g, 87.5 mmol, 4 eq.) в безводном дихлорметане 100 мл, и проводится реакция при комнатной температуре сутки. HPLC-ELSD показал полностное завершение реакции, и добавляли другое соединение VId (43.7 mmol, 2 eq.), перемешивали при комнатной температуре, и полностью окончена реакция. После реакции и ректификации колоночной хроматографией получен продукт 4 d (6.1 g), выход - 82%.
После контроля масс-спектральный анализ продукта 4d показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 449.2, фактически измеренное значение - 449.3.
Пример 11. Синтезирование соединений 4е.
Растворяли сырье SM-4 (5.37 g, 21.9 mmol) и CDI (14.2 g, 87.5 mmol, 4 eq.) в безводном дихлорметане 100 мл, и проводится реакция при комнатной температуре сутки. HPLC-ELSD показал полностное завершение реакции, и добавляли другое соединение Vie (43.7 mmol, 2 eq.), перемешивали при комнатной температуре, и полностью окончена рекация. После реакции и ректификации колоночной хроматографией получен продукт 4 е (5.7 g), выход - 75%.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 6.77 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.37-4.48 (m, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.64-3.79 (m, 5H), 2.47 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 1H), 1.48 (s, 4H), 1.44 (s, 5H) продукта 4е показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 449.2, фактически измеренное значение - 449.3.
Пример 12. Синтезирование соединений 4f.
Растворяли сырье SM-4 (5.37 g, 21.9 mmol) и CDI (14.2 g, 87.5 mmol, 4 eq.) в безводном дихлорметане 100 мл, и проводится реакция при комнатной температуре сутки. HPLC-ELSD показал полностное завершение реакции, и добавляли продукт из примера 4 (43.7 mmol, 2 eq.), перемешивали при комнатной температуре, и полностью окончена рекация. После реакции и ректификации колоночной хроматографией получен продукт 4 f (5.9 g), выход - 74%.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 6.71 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.32 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.38-4.47 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 5H), 2.47 (m, 1H), 2.23-2.25 (m, 1H), 1.47 (s, 4H), 1.44 (s, 5H) продукта 4f показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z -435.2, фактически измеренное значение - 435.3.
Пример 13. Синтезирование соединения 6а.
Растворяли продукт 4а (2g, 4.9 mmol) в 40 mL HCl/Et2O (4N), и проводится реакция при 30°С, полностью снята защитная основа Во, получен продукт 5а.
Растворяли сгущенный 5а в 50 mL DMF, добавляли SM-5 (1.40 g, 5.14 mmol, 1.05 eq.) и HATU 2.05 g, 5.39 mmol, 1.1 eq.). После охлаждения в ледовой воде 15 мин добавляли каплями DIEA (2.53 g, 19.6 mmol, 4 eq.). Естественно восстанавливали до комнатной температуры, перемешивали и ждали сутки до полной реакции (мониторинг над реакцией HPLC-ELSD). После сгущения добавляли 100 мл воды и 200 мл этилацетата. Извлекалась органическая фаза, и экстрагировали водяной слой этилацетатом (100 mL×2). Объединяли органические фазы и промывали последовательно 1N соляной кислотой, водой, насыщенным бикарбонатом натрия, насыщенной солевой водой, сушили и концентрировали; после быстрого извлечения и ректификации колоночной хроматографией получен продукт 6а (2.5 g), выход - 87%. Масс-спектральный анализ продукта 6а показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 588.3, фактически измеренное значение - 588.3.
Пример 14. Синтезирование соединения 7а.
Растворяли продукт 6а (2.3 g, 4.2 mmol) в смеси из 30 mL THF, и 15 mL метанола и 15 mL воды, добавляли моногидрат гидроксида лития (0.54 g, 12.8 mmol, 3 eq.), перемешивали и ждали сутки. После окончания реакции добавляли 50 mL воды в сгущенный раствор и промывали эфиром до полной реакции (мониторинг реакцией HPLC-ELSD). Регулировали Ph водяной фазы до 3 с помощью 1N-соляной кислоты, и экстрагировали этилацетатом (80 mL×2). Объединяли органические фазы и промывали насыщенной солевой водой, сушили и концентрировали; получен жесткий продукт 7а (2.1 g), выход >95%. Масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 574.3, фактически измеренное значение - 574.4.
Пример 15. Синтезирование соединения 8а.
Растворяли сырье SM-7 (6.5 g, 18 mmol) в HCl/Et2O (4 M, 80 mL), и проводится реакция при 30°C, растворяли сгущенный вышеуказанный реакционный раствор в 50 mL DMF, дабавляли соединение (L)-N-Boc-2-амино-8-азелаиновую кислоту (SM-5, 5.2 g, 19 mmol, 1.05 eq.) и HATU (7.6 g, 20 mmol, 1.1 eq.). После охладждения в ледовой воде 15 мин. добавляли каплями DIEA (9.5 g, 76 mmol, 4 eq.). Естественно восстанавливали до комнатной температуры, перемешивали и ждали сутки до полной реакции. После быстрого извлечения и ректификации колоночной хроматографией получен продукт 8 (2.5 g) п, выход - 87%.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 7.73 (s, 1H), 5.70-5.79 (m, 2H), 5.27-5.31 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.22-5.24 (d, J=8 Hz, 1H), 5.11-5.13 (m, 1H), 4.93-5.01 (m, 2H), 4.68-4.71 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.54 (br, 1H), 4.36-4.37 (m, 1H), 3.94-3.97 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.39 (br, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.49-2.52 (m, 1H), 2.12-2.16 (m, 1H), 2.02-2.04 (m, 4H), 1.83-1.85 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 1.59-1.61 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.31-1.40 (m, 4H) продукта 8 показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 508.3, фактически измеренное значение - 508.5.
Пример 16. Синтезирование соединения 9а.
Синтезирование соединения 9a-9d может проводиться двумя методами, как показано на рисунке синтезирующей реакции 4 и 5.
Метод I:
Растворяли продукт 7а (2.0 g, 4 mmol), циклопропило-амино-метиловый реагент с виниловыми заменителями SM-6 (1.3 g, 4.2 mmol, 1.05 eq.) и связующий реагент HATU (1.83 g, 4.82 mmol, 1.1 eq.) в 80 mL DMF. После охлаждения в ледовой воде 15 мин добавляли каплями DIEA (2.27 g, 17.5 mol, 4 eq.). Естественно восстанавливали до комнатной температуры, перемешивали и ждали сутки до полной реакции. После окончания реакции и обработки получен продукт 9а (2.4g) после быстрого извлечения и ректификации колоночной хроматографией, выход - 81%. Масс-спектральный анализ продукта 9а показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 699.3, фактически измеренное значение - 699.4.
Метод II:
Растворяли продукт 8 из примера 9 (1.3 g, 2.56 mmol) и CDI (1.66 g, 10.2 mmol, 4 eq.) в 50 mL безводного дихлорметана, проводится реакция при комнатной температуре сутки. HPLC-ELSD показал полную реакцию, добавляли продукт VIa (5.12 mmol, 2 eq.) из примера 1, перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. Получен продукт 9а (1.4 g) после обработки и быстрой колоночной хроматографии, выход - 86%. Масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 699.3, фактически измеренное значение - 699.4.
Пример 17. Синтезирование соединения 9b.
Синтезирование соединения 9b может проводиться методом II, как показано на рисунке синтезирующей реакции 5.
Растворяли продукт 8 из примера 9 (1.3 g, 2.56 mmol) и CDI (1.66 g, 10.2 mmol, 4 eq.) в 50 mL безводного дихлорметана, проводится реакция при комнатной температуре сутки. Добавляли продукт VIb (5.12 mmol, 2 eq.) из примера 2, перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. Получен продукт 9 b (1.6 g) после обработки и быстрой колоночной хроматографией, выход - 94%. Масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 711.4, фактически измеренное значение - 711.5.
Пример 18. Синтезирование соединения 9с.
Синтезирование соединения 9с может проводиться методом II, как показано на рисунке синтезирующей реакции 5.
Растворяли продукт 8 (1.3 g, 2.56 mmol) и CDI (1.66 g, 10.2 mmol, 4 eq.) в 50 mL безводного дихлорметана, проводится реакция при комнатной температуре сутки. Добавляли продукт VIc (5.12 mmol, 2 eq.) из примера 2, перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. Получен продукт 9с (1.3 g) после обработки и быстрой колоночной хроматографией, выход - 77%. Масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 711.4, фактически измеренное значение - 711.5.
Пример 19. Синтезирование соединения 9d.
Синтезирование соединения 9d может проводиться методом II, как показано на рисунке синтезирующей реакции 5.
Растворяли вышеуказанный продукт 8 (1.3 g, 2.56 mmol) из примера 9 и CDI (1.66 g, 10.2 mmol, 4 eq.) в 50 mL безводного дихлорметана, проводится реакция при комнатной температуре сутки. Добавляли продукт VId (5.12 mmol, 2 eq.) из примера 2, перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. Получен продукт 9d (1.3 g) после обработки и быстрой колоночной хроматографией, выход - 77%. Масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 711.4, фактически измеренное значение - 711.5.
Пример 20. Синтезирование соединения 9е.
Синтезирование соединения 9е может проводиться методом II, как показано на рисунке синтезирующей реакции 5.
Растворяли продукт 8 (1.3 g, 2.56 mmol) из примера 9 и CDI (1.66 g, 10.2 mmol, 4 eq.) в 50 mL безводного дихлорметана, проводится реакция при комнатной температуре сутки. Добавляли продукт VIe (5.12 mmol, 2 eq.) из примера 2, перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. Получен продукт 9е (1.4g) после обработки и быстрой колоночной хроматографией, выход - 83%. Масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 711.4, фактически измеренное значение - 711.5.
Пример 21. Синтезирование соединения 9f.
Синтезирование соединения 9f может проводиться методом II, как показано на рисунке синтезирующей реакции 5.
Растворяли вышеуказанный продукт 8 (1.3 g, 2.56 mmol) из примера 9 и CDI (1.66 g, 10.2 mmol, 4 eq.) в 50 mL безводного дихлорметана, проводится реакция при комнатной температуре сутки. Добавляли продукт VI f (5.12 mmol, 2 eq.) из примера 2, перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. Получен продукт 9 f (1.3 g) после обработки и быстрой колоночной хроматографией, выход - 78%. Масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 697.3, фактически измеренное значение - 697.4.
Пример 22. Синтезирование соединения 9-Ref.
Синтезирование соединения 9-Ref может проводиться методом II, как показано на рисунке синтезирующей реакции 5.
Растворяли продукт 8 (1.3 g, 2.56 mmol) из примера 9 и CDI (1.66 g, 10.2 mmol, 4 eq.) в 50 mL безводного дихлорметана, проводится реакция при комнатной температуре сутки. Добавляли SM-8 (1.05 eq) в реакционный раствор, перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. Получен продукт 9-Ref (1.4 g) после обработки и быстрой колоночной хроматографией, выход - 81%.
Масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.65-7.70 (d, J=9 Hz, 1H), 6.96-1.07 (m, 2H), 5.72-5.78 (m, 2H), 5.40 (br, 1H), 5.28-5.31 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.12-5.14 (d, J=10.5 Hz, 1H), 5.07-5.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.93-5.00 (m, 2H), 4.64-4.79 (m, 5H), 4.36-4.37 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.72-3.75 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.14-2.16 (m, 1H), 2.01-2.03 (m, 2H), 1.86-1.88 (m, 1H), 1.70-1.73 (m, 1H), 1.57-1.60 (m, 1H), 1.45-1.49 (m, 2H), 1.37-1.40 (m, 4H), 1.32 (s, 4H), 1.29 (s, 5H) продукта 9-Ref показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 691.3, фактически измеренное значение - 691.4.
Пример 23. Синтезирование соединения 10а.
Растворяли соединение 9а (2.25 mmol) в 450 mL безводного дихлорэтана под защитой аргона, добавляли Zhan Catalyst-1B (RC-303, 74.4 mg, 0.113 mmol, 0.05 eq.). Ставили реакционную колбу в масляную баню, подогретую до 80°С, проводится реакция сутки. Получен продукт 10а (1.2g) после обработки и быстрой колоночной хроматографией, выход - 64%. Масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 669.3, фактически измеренное значение - 669.4.
Пример 24. Синтезирование соединения 10b.
Растворяли соединеине 9b (2.25 mmol) в 450 mL безводного дихлорэтана под защитой аргона, добавляли Zhan Catalyst-1B (RC-303, 74.4 mg, 0.113 mmol, 0.05 eq.). Ставили реакционную колбу в масляную баню, подогретую до 80°С, проводится реакция сутки. Получен продукт 10b (1.3g) после обработки и быстрой колоночной хроматографией, выход - 67%. Масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 683.3, фактически измеренное значение - 683.5.
Пример 25. Синтезирование соединения 10 с.
Растворяли соединеине 9с (2.25 mmol) в 450 mL безводного дихлорэтана под защитой аргона, добавляли Zhan Catalyst-1B (RC-303, 74.4 mg, 0.113 mmol, 0.05 eq.). Ставили реакционную колбу в масляную баню, подогретую до 80°С, проводится реакция сутки. Получен продукт 10с (1.3 g) после обработки и быстрой колоночной хроматографией, выход - 56%. Масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 683.3, фактически измеренное значение - 683.5.
Пример 26. Синтезирование соединения 10d.
Растворяли соединение 9d (2.25 mmol) в 450 mL безводного дихлорэтана под защитой аргона, добавляли Zhan Catalyst-lB (RC-303, 74.4 mg, 0.113 mmol, 0.05 eq.). Ставили реакционную колбу в масляную баню, подогретую до 80°С, проводится реакция сутки. Получен продукт 10 d (1.3g) после обработки и быстрой колоночной хроматографией, выход - 61%. Масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 683.3, фактически измеренное значение - 683.5.
Пример 27. Синтезирование соединения 10е.
Растворяли соединение 9е (2.25 mmol) в 450 mL безводного дихлорэтана под защитой аргона, добавляли Zhan Catalyst-1B (RC-303, 74.4 mg, 0.113 mmol, 0.05 eq.). Ставили реакционную колбу в масляную баню, подогретую до 80°С, проводится реакция сутки. Получен продукт 10 е (1.1 g) после обработки и быстрой колоночной хроматографией, выход - 51%. Масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 683.3, фактически измеренное значение - 683.5.
Пример 28. Синтезирование соединения 10f.
Растворяли соединение 9f (2.25 mmol) в 450 mL безводного дихлорэтана под защитой аргона, добавляли Zhan Catalyst-1 В (RC-303, 74.4 mg, 0.113 mmol, 0.05 eq.). Ставили реакционную колбу в масляную баню, подогретую до 80°С, проводится реакция сутки. Получен продукт 10f (0.9 g) после обработки и быстрой колоночной хроматографией, выход - 47%. Масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 669.3, фактически измеренное значение - 669.4.
Пример 29. Синтезирование соединения 10-Ref.
Растворяли соединение 9-Ref (2.25 mmol) в 450 mL безводного дихлорэтана под защитой аргона, добавляли Zhan Catalyst-1B (RC-303, 74.4 mg, 0.113 mmol, 0.05 eq.). Ставили реакционную колбу в масляную баню, подогретую до 80°С, проводится реакция сутки. Получен продукт 10-Ref (1.4 g) после обработки и быстрой колоночной хроматографией, выход - 71%.
После контроля, масс-спектральный анализ +H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 6.96-7.07 (m, 3Н), 5.53-5.55 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.23-5.28 (m, 2H), 4.69-4.84 (m, 5H), 4.49 (m, 1H), 4.05-4.07 (m, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H), 3.67 (s, 3Н), 2.82-2.85 (m, 1H), 2.25-2.27 (m, 1H), 2.16-2.19 (m, 3Н), 1.85-1.88 (m, 2H), 1.56-1.73 (m, 3Н), 1.38-1.43 (m, 4H), 1.35 (s, 4H), 1.34 (s, 5H) продукта 10-Ref показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 643.3, фактически измеренное значение - 643.5.
Пример 30. Синтезирование соединения 11а.
Растворяли продукт 10а (0.6 mmol) в смеси из 30 mL THF, и 15 mL метанола, и 15 mL воды, добавляли моногидрат гидроксида лития (122.9 mg, 2.93 mmol, 5 eq.), перемешивали и ждали сутки. Получен жесткий продукт 11а (466 mg) после обработки и быстрой колоночной хроматографией, выход >95%. Масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z-655.3, фактически измеренное значение-655.3.
Пример 31. Синтезирование соединения 11b.
Растворяли продукт 10b (0.6 mmol) в смеси из 30 mL THF, 15 mL метанола и 15 mL воды, добавляли моногидрат гидроксида лития (122.9 mg, 2.93 mmol, 5 eq.), перемешивали и ждали сутки. Получен жесткий продукт 11b (439 mg) после обработки и быстрой колоночной хроматографией, выход >95%. Масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 669.3, фактически измеренное значение - 669.3.
Пример 32. Синтезирование соединения 11с.
Растворяли продукт 10с (0.6 mmol) в смеси из 30 mL THF, 15 mL метанола и 15 mL воды, добавляли моногидрат гидроксида лития (122.9 mg, 2.93 mmol, 5 eq.), перемешивали и ждали сутки. Получен жесткий продукт 11с (453 mg) после обработки и быстрой колоночной хроматографией, выход >95%. Масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 673.3, фактически измеренное значение - 673.3.
Пример 33. Синтезирование соединения 11d.
Растворяли продукт 10d (0.6 mmol) в смеси из 30 mL THF, 15 mL метанола и 15 mL воды, добавляли моногидрат гидроксида лития (122.9 mg, 2.93 mmol, 5 eq.), перемешивали и ждали сутки. Получен жесткий продукт 11d (457 mg) после обработки и быстрой колоночной хроматографией, выход >95%. Масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+H+): m/z - 673.3, фактически измеренное значение - 673.3.
Пример 34. Синтезирование соединения 11е.
Растворяли продукт 10е (0.6 mmol) в смеси из 30 mL THF, 15 mL метанола и 15 mL воды, добавляли моногидрат гидроксида лития (122.9 mg, 2.93 mmol, 5 eq.), перемешивали и ждали сутки. Получен жесткий продукт 11е (418 mg) после обработки и быстрой колоночной хроматографией, выход >85%. Масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+H+): m/z - 669.3, фактически измеренное значение - 669.3.
Пример 35. Синтезирование соединения 11f.
Растворяли продукт 10f (0.6 mmol) в смеси из 30 mL THF, 15 mL метанола и 15 mL воды, добавляли моногидрат гидроксида лития (122.9 mg, 2.93 mmol, 5 eq.), перемешивали и ждали сутки. Получен жесткий продукт 11f (453 mg) после обработки и быстрой колоночной хроматографией, выход >95%. Масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+H+): m/z - 655.3, фактически измеренное значение - 655.4.
Пример 36. Синтезирование соединения 11j.
Взвешивали соединение 10е (0.55 g, 0.81 mmol) в 10 mL 4N HCl/ -эфире, перемешивали два часа и концентрировали. Добавляли 10 mL DCM и триэтиламин (0.82 g, 8 mmol), затем охлаждали до 0-5°С, медленно добавляли сырье сульфохлорид 0.29 g (1.6 mmol), перемешивали при комнатной температуре и ждали сутки до полной реакции. Получен жесткий продукт 13j после обработки и быстрой колоночной хроматографией (0.43 g, выход: 73%).
Добавляли соединение 13j (0.4 g) в смеси из 10 mL ментола с NaOH (120 mg, 3 mmol) и 0,5 mL воды, подогревали до 60°С, перемешивали 5 часов до полной реакции. Получен жесткий продукт 11j (0.3 lg, выход: 80%) после обработки и быстрой колоночной хроматографией.
После контроля масс-спектральный анализ 1Н-NMR (CDCl3, 500 MHz):. δ 7.30 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.69 (q, J=8.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.15 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.63-4.48 (m, 5H), 4.24 (s, 4H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.07-2.91 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.44(m, 1H), 2.36-2.22 (br, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.64-1.55 (br, 3H), 1.46-1.29 (br, 4H), 1.24-1.20 (br, 2H) 11j показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 673.2, фактически измеренное значение - 673.3.
Пример 37. Синтезирование соединения 11k.
Метод синтезирования соединения 11k такой же, как у соединения 11j.
Взвешивали соединение 10 f (0.55 g, 0.81 mmol) в 10 mL 4N HCl/ -эфире, перемешивали два часа и концентрировали. Добавляли 10 mL DCM и триэтиламин (0.82 g, 8 mmol), затем охлаждали до 0-5°С, медленно добавляли сырье сульфохлорид 0.29 g (1.6 mmol), перемешивали при комнатной температуре и ждали сутки до полной реакции. Получен жесткий продукт 13 k (0.48 g, выход: 91%) после обработки и быстрой колоночной хроматографией.
Добавляли соединение 13k (0.4g) в смеси из 10 mL ментола с NaOH (120 mg, 3 mmol) и 0, 5 mL воды, подогревали до 60°С, перемешивали 5 часов до полной реакции. Получен жесткий продукт 11k (0.30 g, выход: 78%) после обработки и быстрой колоночной хроматографией.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.32 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.69 (q, J=8.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.15 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.64-4.49 (m, 5H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.72 (m, 1Н), 3.40 (m, 1H), 3.09-2.89 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.39-2.26 (br, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.69-1.54 (br, 3H), 1.46-1.29 (br, 4H), 1.26-1.20 (br, 2H) 11k показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 659.2, фактически измеренное значение - 659.3.
Пример 38. Синтезирование соединения 11m.
Метод синтезирования соединения 11m такой же, как у соединения 11j.
Взвешивали соединение 10-Ref (0.55 g, 0.81 mmol) в 10 mL 4N HCl/-эфире, перемешивали два часа и концентрировали. Добавляли 10 mL DCM и триэтиламин (0.82 g, 8 mmol), затем охлаждали до 0-5°С, медленно добавляли сырье сульфохлорид 0.29 g (1.6 mmol), перемешивали при комнатной температуре и ждали сутки до полной реакции. Получен жесткий продукт 13 m (0.35 g, выход: 65%) после обработки и быстрой колоночной хроматографией.
Добавляли соединение 13 m (0.3g) в смеси из 10 mL ментола с NaOH (120 mg, 3 mmol) и 0,5 mL воды, подогревали до 60°С, перемешивали 5 часов до полной реакции. Получен жесткий продукт 11m (0.21 g, выход:76%) после обработки и быстрой колоночной хроматографией.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.25 (m, 1H), 7.06-6.95 (m, 2H), 5.71 (q, J=8.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.14 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.80-4.4.61(m, 5H), 4.31 (m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.86(m, 1H), 3.72(q, J=5.6 Hz, 1H), 3.40(q, J=5.6 Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.61 (br, 1H), 2.52-2.41 (br, 2H), 2.33-2.24 (br, 3H), 2.06 (br, 1H), 1.93 (br, 1H), 1.83 (br, 1H), 1.63-1.54 (br, 3H), 1.42-1.22 (br, 6H) 11m показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н-+): m/z - 633.2, фактически измеренное значение - 633.3.
Пример 39. Синтезирование соединения 11-Ref.
Метод синтезирования соединения 11-Ref такой же, как у соединения 11а.
Растворяли продукт 10-Ref(0.6 mmol) в смеси из 30 mL THF, 15 mL метанола и 15 mL воды, добавляли моногидрат гидроксида лития (122.9 mg, 2.93 mmol, 5 eq.), перемешивали и ждали сутки. Получен жесткий продукт 11-Ref (438 mg) после обработки и быстрой колоночной хроматографией, выход >95%.
После контроля масс-спектральный анализ 11-Ref (CDCl3, 500 MHz): δ 7.16 (m, 1H), 6.96-7.07 (m, 2H), 5.63-5.64 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.20-5.28 (m, 2H), 4.68-4.78 (m, 5H), 4.34-4.40 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.84-1.87 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 2H), 1.40-1.45 (m, 5H), 1.32 (s, 4H), 1.30 (s, 5H) 1H-NMR показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 629.3, фактически измеренное значение - 629.4.
Пример 40. Синтезирование соединения 12а.
Растворяли соединение 11a (0.18 mmol) в 10 mL безводного дихлорметана, добавляли EDCI (69.8 mg, 0.36 mmol, 2 eq.), перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. После обработки реакционного раствора растворяли полученный твердый продукт после сгущения в 10 mL безводного дихлорэтана, добавляли DBU (61.0 mg, 0.40 mmol), RSO2NH2 (0.36 mmol, R=циклопропил), перемешивали и ждали сутки до полной реакции. Получен жесткий продукт 12а (56 mg, выход: 58%) после обработки и быстрой колоночной хроматографией.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.29-10.30 (d, 1H), 6.97-7.02 (d, 2H), 6.60-6.78 (m, 2H), 5.98-5.99 (m, 2H), 5.70-5.73 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.98-5.08 (m, 2H), 4.56-4.70 (m, 5H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.21-4.23 (m, 1H), 3.84-3.86 (m, 1H), 2.90-2.93 (m, 1H), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.46-2.48 (m, 1H), 2.25-2.28 (m, 1H), 1.89-1.95 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 6H), 1.36-1.39 (m, 2H), 1.29 (s, 4H), 1.25 (s, 5H), 1.08-1.16 (m, 2H), 0.90-0.95 (m, 1H) 12а показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 758.3, фактически измеренное значение - 758.4.
Пример 41. Синтезирование соединения 12b.
Растворяли соединение 11b (0.18 mmol) в 10 mL безводного дихлорметана, добавляли EDCI (69.8 mg, 0.36 mmol, 2 eq.), перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. После обработки реакционного раствора растворяли полученный твердый продукт после сгущения в 10 mL безводного дихлорэтана, добавляли DBU (61.0 mg, 0.40 mmol), RSO2NH2 (0.36 mmol, R=циклопропил), перемешивали и ждали сутки до полной реакции. Получен жесткий продукт 12 b (53 mg, выход: 51%) после обработки и быстрой колоночной хроматографией.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.25-10.25 (d, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.58-6.60 (m, 1H), 5.68-5.74 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.98-5.06 (m, 2H), 4.64-4.68 (m, 2H), 4.52-4.60 (m, 3H), 4.35-4.39 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 5H), 3.82-3.84 (m, 1H), 2.88-2.91 (m, 1H), 2.45-2.56 (m, 2H), 2.41-2.45 (m, 1H), 2.23-2.29 (m, 1H), 1.82-1.93 (m, 1H), 1.60-1.79 (m, 3H), 1.36-1.56 (m, 8H), 1.23-1.29 (m, 9H), 0.93-1.06 (m, 2H), 0.89-0.93 (m, 1H) 12b показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z -772.3, фактически измеренное значение - 772.4.
Пример 42. Синтезирование соединения 12с.
Растворяли соединение 11c (0.18 mmol) в 10 mL безводного дихлорметана, добавляли EDCI (69.8 mg, 0.36 mmol, 2 eq.), перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. После обработки реакционного раствора растворяли полученный твердый продукт после сгущения в 10 mL безводного дихлорэтана, добавляли DBU (61.0 mg, 0.40 mmol), RSO2NH2 (0.36 mmol, R=циклопропил), перемешивали и ждали сутки до полной реакции. Получен жесткий продукт 12 с (47 mg, выход:42%) после обработки и быстрой колоночной хроматографией.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.27 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.72-5.73 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.53-4.56 (m, 3H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.25 (m, 5H), 3.84-3.86 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.46-2.53 (m, 3H), 2.27-2.29 (m, 1H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.47 (m, 5H), 1.38 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.11 (m, 2H), 0.91 (m, 1H) 12с показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 772.3, фактически измеренное значение - 772.4.
Пример 43. Синтезирование соединения 12d.
Растворяли соединение 11f (0.18 mmol) в 10 mL безводного дихлорметана, добавляли EDCI (69.8 mg, 0.36 mmol, 2 eq.), перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. После обработки реакционного раствора растворяли полученный твердый продукт после сгущения в 10 mL безводного дихлорэтана, добавляли DBU (61.0 mg, 0.40 mmol), RSO2NH2 (0.36 mmol, R=циклопропил), перемешивали и ждали сутки до полной реакции. Получен жесткий продукт 12 d (65 mg, выход:67%) после обработки и быстрой колоночной хроматографией.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.24 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.70-5.76 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.03 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.53-4.57 (m, 3H), 4.38-4.41 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.51-2.57 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 5H), 1.38 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.12 (m, 2H), 0.92 (m, 1H) 12d показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z -758.3, фактически измеренное значение - 758.5.
Пример 44. Синтезирование соединения 12е.
Растворяли соединение 11а (0.18 mmol) в 10 mL безводного дихлорметана, добавляли EDCI (69.8 mg, 0.36 mmol, 2 eq.), перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. После обработки реакционного раствора растворяли полученный твердый продукт после сгущения в 10 mL безводного дихлорэтана, добавляли DBU (61.0 mg, 0.40 mmol), RSO2NH2 (0.36 mmol, R=изопропил), перемешивали и ждали сутки до полной реакции. Получен жесткий продукт 12е (53 mg, выход:49%) после обработки и быстрой колоночной хроматографией.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.91-9.93 (d, 1H), 6.72-6.83 (m, 3Н), 5.95-5.99 (m, 2H), 5.72-5.73 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.99-5.05(m, 2H), 4.57-4.71(m, 5H), 4.40-4.42 (m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.83-3.85 (d, 1H), 3.70-3.72(m, 1H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.46-2.48 (m, 1H), 2.27-2.30 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 3Н), 1.42-1.46 (m, 6H), 1.32-1.37 (m, 4H), 1.24-1.28 (d, 9H), 0.89-0.91 (m, 3Н) 12е показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z -760.3, фактически измеренное значение - 760.4.
Пример 45. Синтезирование соединения 12f.
Растворяли соединение 11b (0.18 mmol) в 10 mL безводного дихлорметана, добавляли EDCI (69.8 mg, 0.36 mmol, 2 eq.), перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. После обработки реационного раствора растворяли полученный твердый продукт после сгущения в 10 mL безводного дихлорэтана, добавляли DBU (61.0 mg, 0.40 mmol), RSO2NH2 (0.36 mmol, R=изопропил), перемешивали и ждали сутки до полной реакции. Получен жесткий продукт 12f (50 mg, выход:46%) после обработки и быстрой колоночной хроматографией.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.94 (s, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.59-6.73 (m, 1H), 5.69-5.75 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.99-5.05 (m, 2H), 4.63-4.67 (m, 2H), 4.42-4.53 (m, 3Н), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.25-4.29 (m, 5H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.68-3.75 (m, 1H), 2.53-2.58 (m, 2H), 2.43-2.48 (m, 1H), 2.28-2.30 (m, 1H), 1.96-2.00 (m, 1H), 1.69-1.93 (m, 3Н), 1.42-1.47 (m, 6H), 1.32-1.44 (m, 4H), 1.24-1.29 (m, 9H), 0.86-0.93 (m, 3Н) 12f показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 774.3, фактически измеренное значение - 774.4.
Пример 46. Синтезирование соединения 12g.
Растворяли соединение 11с (0.18 mmol) в 10 mL безводного дихлорметана, добавляли EDCI (69.8 mg, 0.36 mmol, 2 eq.), перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. После обработки реакционного раствора растворяли полученный твердый продукт после сгущения в 10 mL безводного дихлорэтане, добавляли DBU (61.0 mg, 0.40 mmol), RSO2NH2 (0.36 mmol, R=изопропил), перемешивали и ждали сутки до полной реакции. Получен жесткий продукт 12 g (45 mg, выход: 38%) после обработки и быстрой колоночной хроматографией.
После контроля масс-спектральный анализ 1Н-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.91 (s, 1H), 6.77-6.78 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.69-5.75 (m, 1H,), 5.47 (m, 1H), 5.01-5.03 (m, 2H), 4.60-4.64 (m, 2H), 4.53-4.60 (m, 3H), 4.39-4.42 (m, 1H), 4.26 (m, 5H), 3.84-3.85 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 1H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.43-2.48 (m, 1H), 2.28-2.29 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.37-1.43 (m, 7H), 1.32-1.33 (m, 15H) 12g показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 774.3, фактически измеренное значение - 774.4.
Пример 47. Синтезирование соединения 12h.
Растворяли соединение 11d (0.18 mmol) в 10 mL безводного дихлорметана, добавляли EDCI (69.8 mg, 0.36 mmol, 2 eq.), перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. После обработки реакционного раствора растворяли полученный твердый продукт после сгущения в 10 mL безводного дихлорэтана, добавляли DBU (61.0 mg, 0.40 mmol), RSO2NH2 (0.36 mmol, R=изопропил), перемешивали и ждали сутки до полной реакции. Получен жесткий продукт 12 h (53 mg, выход:48%) после обработки и быстрой колоночной хроматографией.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.95 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.73 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.04 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.53-4.57 (m, 3H), 4.39-4.41 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.84-3.85 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.53 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.41-1.46 (m, 7H), 1.30 (m, 15H) 12h показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 760.3, фактически измеренное значение - 760.4.
Пример 48. Синтезирование соединения 12j.
Растворяли соединение 11j (0.18 mmol) в 10 mL безводного дихлорметана, добавляли EDCI (69.8 mg, 0.36 mmol, 2 eq.), перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. После обработки реакционного раствора растворяли полученный твердый продукт после сгущения в 10 mL безводного дихлорэтана, добавляли DBU (61.0 mg, 0.40 mmol), RSO2NH2 (0.36 mmol, R=циклопропил), перемешивали и ждали сутки до полной реакции. Получен жесткий продукт 12j (73 mg, выход:61%) после обработки и быстрой колоночной хроматографией.
После контроля масс-спектральный анализ 1Н-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.35 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.72-5.77 (q, J=8.5 Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.00-5.04 (t, J=9.5 Hz, 1H), 4.57-4.64 (m, 2H), 4.46-4.57 (m, 3H), 4.23-4.25 (m, 5H), 4.08-4.11 (d, 1H), 3.88-3.90 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 2.92-3.05 (m, 2H), 2.88-2.92 (m, 1H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.40-2.53 (m, 2H), 2.26-2.35 (m, 3H), 1.80-2.05 (m, 3H), 1.48-1.68 (m, 3H), 1.26-1.48 (m, 6H), 1.08-1.13 (m, 2H), 0.90-0.94 (m, 1H) 12j показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 776.3, фактически измеренное значение - 776.4.
Пример 49. Синтезирование соединения 12k.
Растворяли соединение 11k (0.18 mmol) в 10 mL безводного дихлорметана, добавляли EDCI (69.8 mg, 0.36 mmol, 2 eq.), перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. После обработки реакционного раствора растворяли полученный твердый продукт после сгущения в 10 mL безводного дихлорэтане, добавляли DBU (61.0 mg, 0.40 mmol), RSO2NH2 (0.36 mmol, R=циклопропил), перемешивали и ждали сутки до полной реакции. Получен жесткий продукт 12k (54 mg, выход:38%) после обработки и быстрой колоночной хроматографией.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.36 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.74-5.76 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 5.01-5.05 (t, J=9.5 Hz, 1H), 4.46-4.64 (m, 5H), 4.24-4.26 (d, 1H), 4.10-4.13 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 1H), 3.66-3.68 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 1H), 2.90-3.03 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.49-2.51 (m, 1H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.28-2.34 (m, 3H), 1.81-2.02 (m, 4H), 1.62-1.69 (m, 4H), 1.44-1.49 (m, 4H), 1.08-1.14 (m, 2H), 0.86-0.96 (m, 1H) 12k показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 762.2, фактически измеренное значение - 762.3.
Пример 50. Синтезирование соединения 12m.
Растворяли соединение 11 m (0.18 mmol) в 10 mL безводного дихлорметана, добавляли EDCI (69.8 mg, 0.36 mmol, 2 eq.), перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. После обработки реакционного раствора растворяли полученный твердый продукт после сгущения в 10 mL безводного дихлорэтана, добавляли DBU (61.0 mg, 0.40 mmol), RSO2NH2 (0.363 mmol, R=циклопропил), перемешивали и ждали сутки до полной реакции. Получен жесткий продукт 12m (61 mg, выход:52%) после обработки и быстрой колоночной хроматографией.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.38-10.41 (d, 1H), 7.51-7.55 (d, J=20.0 Hz, 1H), 6.94-7.05 (m, 2H), 5.73-5.79 (m, 2H), 5.54 (m, 1H), 5.02-5.06 (t, J=9.5 Hz, 1H), 4.75-4.85 (m, 2H), 4.54-4.64 (m, 3H), 4.29-4.33 (t, J=11 Hz, 1H), 4.08-4.10 (d, 1H), 3.85-3.89 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 3.31-3.36 (m, 3H), 2.73-2.74 (m, 1H), 2.51-2.52 (m, 2H), 2.27-2.36 (m, 3H), 1.72-2.02 (m, 4H), 1.27-1.66 (m, 9H), 1.09-1.13 (m, 2H), 0.91-0.95 (m, 1H) 12 m показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 736.2, фактически измеренное значение - 736.4.
Пример 51. Синтезирование соединения 12n.
Растворяли соединение 11с (0.18 mmol) в 10 mL безводного дихлорметана, добавляли EDCI (69.8 mg, 0.36 mmol, 2 eq.), перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. После обработки реакционного раствора растворяли полученный твердый продукт после сгущения в 10 mL безводного дихлорэтана, добавляли DBU (61.0 mg, 0.40 mmol), RSO2NH2 (0.363 mmol, R=циклопропил), перемешивали и ждали сутки до полной реакции. Получен жесткий продукт 12n (47 mg, выход: 42%) после обработки и быстрой колоночной хроматографией.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.27 (s, 1H), 6.89-6.92 (m, 2H), 6.67-6.79 (m, 1H), 5.72-5.74 (m, 1H), 5.46-5.47 (m, 1H), 4.99-5.07 (m, 2H), 4.55-4.69 (m, 5H), 4.39 (m, 1H), 4.21-4.25 (m, 5H), 3.84-3.86 (m, 1H), 2.90-2.93 (m, 1H), 2.45-2.56 (m, 3H), 2.19-2.29 (m, 3H), 1.89-1.95 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.34-1.50 (m, 7H), 1.29 (s, 5H), 1.25 (s, 4H), 1.08-1.16 (m, 2H), 0.92-0.94 (m, 1H) 12n показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 786.3, фактически измеренное значение - 786.4.
Пример 52. Синтезирование соединения 12р.
Растворяли соединение 11d (0.18 mmol) в 10 mL безводного дихлорметана, добавляли EDCI (69.8 mg, 0.36 mmol, 2 eq.), перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. После обработки реакционного раствора растворяли полученный твердый продукт после сгущения в 10 mL безводного дихлорэтана, добавляли DBU (61.0 mg, 0.40 mmol), RSO2NH2 (0.363 mmol, R=циклопропил), перемешивали и ждали сутки до полной реакции. Получен жесткий продукт 12р (65 mg, выход:67%) после обработки и быстрой колоночной хроматографией.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl2, 500 MHz): δ 10.28 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.70-5.72 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.97-5.09 (m, 2H), 4.52-4.63 (m, 5H), 4.35-4.38 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 5H), 3.83-3.84 (m, 1H), 2.88-2.91 (m, 1H), 2.44-2.53 (m, 3H), 2.17-2.27 (m, 3H), 1.76-1.91 (m, 4H), 1.57 (m, 1H), 1.37-1.51 (m, 7H), 1.28 (s, 9H), 1.06-1.13 (m, 2H), 0.89-0.93 (m, 1H) 12 p показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z -786.3, фактически измеренное значение - 786.4.
Пример 53. Синтезирование соединения 12q.
Растворяли соединение 12d (0.18 mmol) в 20 mL HCl-Et2O (2N), после полной реакции при 30°С получен продукт со снятой защитной основой Вое, проводится реакция с изопропиловым хлорформиатом (1.2 eq) и получен продукт 12q, выход: 72%.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.27 (s, 1H), 6.97 (br, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.70 (q, J=8.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.99 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.65-4.47 (m, 5H), 4.35 (m, 2H), 4.24 (br, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.45 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.92 (br, 2H), 1.74 (br, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.47-1.27 (br, 8H), 1.11-1.06 (br, 5H), 1.01 (d, J=4.7 Hz, 3H), 0.96 (m, 1H) 12q показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 744.3, фактически измеренное значение - 744.3.
Пример 54. Синтезирование соединения 12r.
Растворяли соединение 12d (0.18 mmol) в 20 mL HCl-Et2O (2N), после полной реакции при 30°С получен продукт со снятой защитной основой Boc, проводится реакция с цилкопентуловым хлоридом (1.2 eq), и получен продукт 12 г, выход: 72%.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.35 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.67 (q, J=8.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.95 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.58 (m, 5H), 4.29 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.42 (br, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.77 (m, 4H), 1.58-1.25 (m, 18H), 1.07 (m, 2H), 0.90 (m, 1H) 12r показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 770.3, фактически измеренное значение - 770.4.
Пример 55. Синтезирование соединения 12s.
По методу приготовления соединений в примерах 48-50, на основе соединения 10f (0.3 mmol) в качестве начального сырья, получен продукт 12s (32 mg) после ряда реакций. После контроля масс-спектральный анализ 12s показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 770.3, фактически измеренное значение - 770.4.
Пример 56. Синтезирование соединения 12t.
По методу приготовления соединений в примерах 48-50, на основе соединения 10f (0.3 mmol) в качестве начального сырья, получен продукт 12t (41 mg) после ряда реакций. После контроля масс-спектральный анализ 12t показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 770.3, фактически измеренное значение - 770.4.
Пример 57. Синтезирование соединения 12u.
По методу приготовления соединений в примерах 48-50, на основе соединения 10-Ref (0.3 mmol) в качестве начального сырья, получен продукт 12 u (52 mg) после ряда реакций. После контроля масс-спектральный анализ 12u показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 810.3, фактически измеренное значение - 810.4.
Пример 58. Синтезирование соединения 12-Ref.
Растворяли соединение 11-Ref (0.18 mmol) в 10 mL безводного дихлорметана, добавляли EDCI (69.8 mg, 0.36 mmol, 2 eq.), перемешивали при комнатной температуре до полной реакции. После обработки реакционного раствора растворяли полученный твердый продукт после сгущения в 10 mL безводного дихлорэтана, добавляли DBU (61.0 mg, 0.40 mmol), RSO2NH2 (0.36 mmol, R = циклопропил), перемешивали и ждали сутки до полной реакции. Получен жесткий продукт 12-Ref (62 mg, выход: 53%) после обработки и быстрой колоночной хроматографией.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.28-10.29 (d, 1H), 6.87-7.07 (m, 3H), 5.72-5.74 (m, 1H), 5.48 (br, 1H), 4.99-5.03 (m, 2H), 4.58-4.79 (m, 5H), 4.42 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 1H), 2.90-2.93 (m, 1H), 2.48-2.57 (m, 3H), 2.27-2.30 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.45-1.58 (m, 6H), 1.34-1.40 (m, 2H), 1.27 (s, 4H), 1.24 (s, 5H), 1.08-1.15 (m, 2H), 0.91-0.94 (m, 1H) 12-Ref показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 732.3, фактически измеренное значение - 732.5.
Пример 59. Синтезирование соединения 15а.
Снимали защитную основу Boc из соединения 11f (3.0 mmol) в 50 мл 4N HCl/эфире, а затем в DCE (30 мл) в условиях безводного ацетата меди - реакция с фенилбороновой кислотой, получен продукт 15а (выход: 62%). После контроля, масс-спектральный анализ 15а показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 734.3, фактически измеренное значение - 734.3.
Пример 60. Синтезирование соединения 15b.
Снимали защитную основу Boc из соединения 12d (3.0 mmol) в 50 мл 4N HCl/эфире, а затем в DCE (30 мл) в условиях безводного ацетата меди - реакция с фенилбороновой кислотой, получен продукт 15b (выход: 53%). После контроля, масс-спектральный анализ 15b показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 752.3, фактически измеренное значение - 752.3.
Пример 61. Синтезирование соединения 16а.
Снимали защитную основу Boc из соединения 12d (3.0 mmol) в 50 мл 4N HCl/эфире, а затем в DCE (30 мл) - реакция с хлорбензол-сульфонилом, получен продукт 16 а (выход: 81%). После контроля масс-спектральный анализ 16 а показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 832.2, фактически измеренное значение - 832.3.
Пример 62. Синтезирование соединения 16b.
Снимали защитную основу Boc из соединения 12d (3.0 mmol) в 50 мл 4N HCl/эфире, а затем в DCE (30 мл) - реакция с бензол-сульфонилом, получен продукт 16b (выход: 74%). После контроля масс-спектральный анализ 16b показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 798.2, фактически измеренное значение - 798.3.
Пример 63. Синтезирование соединения 16с.
Снимали защитную основу Boc из соединения 12d (3.0 mmol) в 50 мл 4N HCl/эфире, а затем в DCE (30 мл) - реакция с метокси-бензол-сульфонилом, получен продукт 16с (выход: 79%). После контроля масс-спектральный анализ 16с показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 828.2, фактически измеренное значение - 828.3.
Пример 64. Синтезирование соединения 17.
Добавляли соединения SM-11 (35 g), DMF (350 mL) в реакционной колбе (125 mL), охлаждали в ледовой воде, добавляли SM-12 (17 g), HATU (10.4 g).
Перемешивали 10 мин, добавляли DIEA (125 mL), естественно поднимали температуру до комнатной, реакция проводилась сутки. Понижали давления и концентрацию, получен пенообразный твердый продукт 17 (18.6 g) после обработки и быстрой колоночной хроматографией. После контроля масс-спектральный анализ 17 показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 407.3, фактически измеренное значение - 407.5.
Пример 65. Синтезирование соединения 21а.
По методу приготовления соединений 12a-12h в вышеуказанных примерах 16-47, начиная с промежуточного продукта 17 (1.0 mmol), получен продукт 21a (59 mg) после многоступенчатой очистки. После контроля масс-спектральный анализ 21а показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 669.3, фактически измеренное значение - 669.4.
Пример 66. Синтезирование соединения 21b.
По методу приготовления соединений 12a-12h в вышеуказанных примерах 16-47, начиная с промежуточного продукта 17 (1.0 mmol), получен продукт 21b (46 mg) после многоступенчатой очистки. После контроля масс-спектральный анализ 21b показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 683.3, фактически измеренное значение - 683.4.
Пример 67. Синтезирование соединения 21с.
По методу приготовления соединений 12a-12h в вышеуказанных примерах 16-47, начиная с промежуточного продукта 17 (1.0 mmol), получен продукт 21с (49 mg) после многоступенчатой очистки. После контроля масс-спектральный анализ 21с показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 643.3, фактически измеренное значение - 643.4.
Пример 68. Синтезирование соединения 21d.
По методу приготовления соединений 12a-12h в вышеуказанных примерах 16-47, начиная с промежуточного продукта 17 (1.0 mmol), получен продукт 21d (63 mg) после многоступенчатой очистки. После контроля масс-спектральный анализ 21d показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 683.3, фактически измеренное значение - 683.4.
Пример 69. Синтезирование соединения 21е.
По методу приготовления соединений 12a-12h в вышеуказанных примерах 16-47, начиная с промежуточного продукта 17 (1.0 mmol), получен продукт 21е (63 mg) после многоступенчатой очистки.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR( 500 MHz, CDCl3): δ 10.60 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.61-6.74 (m,3H), 5.95 (s, 2H), 5.65-5.69 (m, 1H), 5.26-5.29 (m, 1H), 4.98-5.09 (m, 1H), 4.65-4.68 (m, 1H), 4.41-4.56 (m, 4H), 3.88-3.91 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.96-3.01 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.50-2.64 (m, 1H), 2.24-2.28 (m, 1H), 2.04-2.16 (m, 3H), 1.67-1.99 (m, 4H), 1.08-1.49 (m, 8H), 0.86-0.96 (m, 2H) 21е показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 657.3, фактически измеренное значение - 657.4.
Пример 70. Синтезирование соединения 21f.
По методу приготовления соединений 12a-12h в вышеуказанных примерах 16-47, начиная с промежуточного продукта 17 (1.0 mmol), получен продукт 21f (63 mg) после многоступенчатой очистки.
После контроля масс-спектральный анализ 21f показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 669.3,, фактически измеренное значение - 669.5.
Пример 71. Синтезирование соединения 27а.
По методу приготовления соединений 12a-12h в вышеуказанных примерах 7-47, начиная с промежуточного продукта SM-7 (5.0 mmol), получен продукт 27а (69 mg) после многоступенчатой очистки.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 6.71 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.97-5.98 (s, 2H), 5.70-5.73 (m, 1H), 5.31-5.37 (m, 1H), 5.13-5.17 (m, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 4.51-4.62 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.78-3.79 (m, 1H), 3.52-3.54 (m, 1H), 3.06-3.09 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.48-2.49 (m, 1H), 2.23-2.35 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 4H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.38-1.51 (m, 8H), 1.80-1.82 (m, 3H) 27а показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 658.3, фактически измеренное значение - 658.4.
Пример 72. Синтезирование соединения 27b.
По методу приготовления соединений 12a-12h в вышеуказанных примерах 7-47, начиная с промежудочного продукта SM-7 (5.0 mmol), получен продукт 27b (83 mg) после многоступенчатой очистки.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 6.72-6.76 (m, 2H), 5.71-5.72 (m, 1H), 5.36-5.37 (m, 1H), 5.15-5.17 (m, 1H), 4.84-4.85 (m, 1H), 4.53-4.61 (m, 4H), 4.25 (s, 4H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.51-3.53 (m, 1H), 2.93-3.04 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.48-2.49 (m, 1H), 2.24-2.35 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 3H), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.49-1.51 (m, 2H), 1.27-1.38 (m, 3H), 1.06-1.14 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 3H) 27b показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 672.3, фактически измеренное значение - 672.4.
Пример 73. Синтезирование соединения 27с.
По методу приготовления соединений 12a-12h в вышеуказанных примерах 7-47, начиная с промежудочного продукта SM-7 (5.0 mmol), получен продукт 27с (57 mg) после многоступенчатой очистки. После контроля масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 630.3, фактически измеренное значение - 630.5.
Пример 74. Синтезирование соединения 27-Ref.
По методу приготовления соединений 12a-12h в вышеуказанных примерах 7-47, начиная с промежуточного продукта SM-7 (5.0 mmol), получен продукт 27-Ref (89 mg) после многоступенчатой очистки.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.41-7.43 (m, 1H), 6.96-7.07 (m, 2H), 5.71-5.73 (m, 1H), 5.38-5.39 (m, 1H), 5.13-5.18 (m, 1H), 4.84-4.88 (m, 1H), 4.73-4.77 (m, 2H), 4.67-4.70 (m, 2H), 3.80-3.84 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.06-3.09 (m, 1H), 2.93-2.96 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.49-2.52 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.68-1.69 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.27-1.38 (m, 5H), 1.07-1.31 (m, 2H) 27-Ref показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 632.3, фактически измеренное значение - 632.4.
Пример 75. Синтезирование соединения 27-Ref-2.
По методу приготовления соединений 12a-12h в вышеуказанных примерах 7-47, начиная с промежуточного продукта SM-7 (5.0 mmol), получен продукт 27-Ref-2 (61 mg) после многоступенчатой очистки.
После контроля масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 658.3, фактически измеренное значение - 658.4.
Пример 76. Синтезирование соединения 30а.
Добавляли соединения SM-13a (5.4 g, 10 mmol), сульфамид SM-8a (1.1 eq) и DMF (80 mL) в реакционную колбу 250 mL, добавляли связующий реагент EDCI (1.3 eq), проводится полная реакция при температуре 55°С. Получен сырой продукт 28а после обработки, затем снимали Boc раствором HCl-THF, ипосле очистки перекристаллизованием из гексан-этилацетата получен продукт 29а (3.7 g, выход 83%), который может непосредственно быть использован для дальнейшей реакции. После контроля масс-спектральный анализ 27-Ref-2 1H-NMR показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 533.2, фактически измеренное значение - 533.2.
В DMF (1.0 mL) под связующий реагент HATU (1.3 eq) соединение 29а (60 mg, 0.1 mmol) реагирует с производными кислоты SM-14a, получен продукт 30а (39 mg) после быстрой очистки колоночной хроматографией.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.98 (s, 1H), 9.39 (m, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.19 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95-5.96 (d, J=5.1 Hz, 2H), 5.72-5.81 (m, 1H), 5.26-5.30 (m, 1H), 5.13-5.16 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.63-4.70 (m, 2H), 4.52-4.60 (m, 3H), 4.43-4.48 (m, 2H), 4.20-4.22 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.88-3.91 (m, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 2.35-2.38 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.61-1.73 (m, 6H), 1.46-1.50 (m, 1H), 1.24-1.31 (m, 4H), 0.99-1.06 (m, 12H) 30а показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 891.4, фактически измеренное значение - 891.5.
Пример 77. Синтезирование соединения 30b.
Метод синтезирования 30b тот же, как в примере 76, получен 46 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.99 (s, 1H), 9.39 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.19 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.87-6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95-5.96 (d, J=5.1 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.64-4.70 (m, 2H), 4.53-4.59 (m, 3H), 4.44-4.49 (m, 2H), 4.18-4.20 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.53-1.73 (m, 9H), 1.17-1.35 (m, 6H), 0.96-1.03 (m, 12H) 30b показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 893.4, фактически измеренное значение - 893.4.
Пример 78. Синтезирование соединения 30с.
Метод синтезирования 30с тот же, как в примере 76, получен 41 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.37 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.34-8.36 (m, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.30-5.33 (m, 1H), 5.13-5.15 (m, 2H), 4.72-4.74 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.40-4.43 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 2.87 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.78-1.80 (m, 4H), 1.65-1.67 (m, 1H), 1.44-1.48 (m, 2H), 1.13-1.21 (m, 8H), 1.02 (s, 9H) 30с показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 905.4, фактически измеренное значение - 905.4.
Пример 79. Синтезирование соединения 30d.
Метод синтезирования 30d тот же, как в примере 76, получен 38 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR( CDCl3, 500 MHz): δ 10.38 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.34-8.36 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.64-6.71 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.30-5.32 (m, 1H), 5.13-5.15 (m, 2H), 4.73-4.75 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.46-4.52 (m, 2H), 4.37-4.39 (m, 2H), 4.27-4.29 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.87-1.90 (m, 6H), 1.78-1.80 (m, 4H), 1.65-1.67 (m, 1H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.14-1.231 (m, 6H), 1.03 (s, 9H) 30d показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 905.4, фактически измеренное значение - 905.4.
Пример 80. Синтезирование соединения 30е.
Метод синтезирования 30е тот же, как в примере 76, получен 43 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.39 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.69-6.74 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.87-5.95 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.31-5.34 (m, 1H), 5.12-5.14 (m, 2H), 4.73-4.76 (m, 1H), 4.65-4.66 (m, 2H), 4.47-4.58 (m, ЗН), 4.37-4.42 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.89 (m, ЗН), 1.78-1.80 (m, 4H), 1.65-1.67 (m, 1H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.14-1.23 (m, 6H), 1.03 (s, 9H), 0.84-0.88 (m, 3H) 30е показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 891.4, фактически измеренное значение - 891.4.
Пример 81. Синтезирование соединения 30f.
Метод синтезирования 30f тот же, как в примере 76, получен 43 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR( CDCl3, 500 MHz): δ 9.97-9.99 (m, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.65-6.77 (m, 2H), 5.92-5.97 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.47-4.76 (m, 7H), 4.21-4.26 (m, 1H), 3.88-3.90 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.21 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 9H), 1.12-1.42 (m, 6H), 0.96-1.03 (m, 13H) 30f показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 893.4, фактически измеренное значение - 893.5.
Пример 82. Синтезирование соединения 30g.
Метод синтезирования 30g тот же, как в примере 76, получен 26 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 919.4, фактически измеренное значение - 919.4.
Пример 83. Синтезирование соединения 30h.
Метод синтезирования 30h тот же, как в примере 76, получен 43 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.99 (s, 1H), 9.38 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.15-8.17 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.73-6.75 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.62-4.72 (m, 2H), 4.52-4.60 (m, 3H), 4.41-4.46 (m, 2H), 4.16-4.21 (m,5H), 3.85-3.88 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 2.36-2.45 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.16-2.21 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.72-1.75 (m, 6H), 1.65-1.68 (m, 3H), 1.57-1.59 (m, 2H), 1.49-1.5 (m, 2H), 1.31-1.33 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 1.21-1.23 (m, 2H), 1.08-1.09 (m, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.97-0.99 (m, 3H) 30h показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 921.4, фактически измеренное значение - 921.4.
Пример 84. Синтезирование соединения 30j.
Метод синтезирования 30j тот же, как в примере 76, получен 43 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.98-10.02 (m, 1H), 9.40-9.41 (m, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.52-8.55 (m, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 6.79-6.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.74-6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.67-4.76 (m, 2H), 4.54-4.61 (m, 3H), 4.42-4.49 (m, 2H), 4.24-4.26 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.16-4.20 (m, 3H), 3.87-3.93 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 2.40- 2.46 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.18-2.23 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.63-1.71 (m, 5H), 1.57-1.61 (m, 3H), 1.36-1.41 (m, 1H), 1.30 (m, 2H), 1.18-1.26 (m, 2H), 1.08-1.10 (m, 2H), 1.02-1.04 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.96-0.98 (m, 3H) 30j показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 921.4, фактически измеренное значение - 921.4.
Пример 85. Синтезирование соединения 30k.
Метод синтезирования 30k тот же, как в примере 76, получен 42 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.36 (s, 1H), 9.27 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.92 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.30-5.33 (m, 1H), 5.13-5.15 (m, 2H), 4.75 (m, 3H), 4.65-4.68 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.38-4.42 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.23-2.26 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.79 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.42-1.45 (m, 2H), 1.26-1.31 (m, 4H), 1.14-1.19 (m, 4H), 1.01-1.06 (m, 12H) 30k показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 865.4, фактически измеренное значение - 865.6.
Пример 86. Синтезирование соединения 30m.
Метод синтезирования 30m тот же, как в примере 76, получен 43 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.02 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.64 (m, 2H), 5.95-5.97 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.82-4.83 (m, 1H), 4.62-4.69 (m, 2H), 4.45-4.51 (m, 4H), 4.17-4.20 (m, 1H), 3.83-3.85 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.63-1.72 (m, 5H), 1.53-1.60 (m, 5H), 1.49 (s, 9H), 1.34-1.37 (m, 3H), 1.16-1.21 (m, 2H), 1.04-1.06 (m, 4H), 1.00 (s, 9H), 0.97-0.99 (m, 3H) 30m показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 887.4, фактически измеренное значение - 887.4.
Пример 87. Синтезирование соединения 30n.
Метод синтезирования 30n тот же, как в примере 76, получен 43 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.10 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 5.25 (br, 1H), 4.52-4.64 (m, 4H), 4.42-4.49 (m, 2H), 4.17-4.19 (m, 1H), 3.88-3.89 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.36-2.41 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.73 (m, 3H), 1.58-1.64 (m, 6H), 1.35 (m, 2H), 1.19-1.26 (m, 5H), 1.03-1.06 (m, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.98-0.99 (m, 3H) 30n показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 865.3, фактически измеренное значение - 865.4.
Пример 88. Синтезирование соединения 30р.
Метод синтезирования 30р тот же, как в примере 76, получен 33 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.24 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.86-5.91 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.44-4.62 (m, 4H), 4.37-4.40 (m, 2H), 3.99-4.01 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.56-1.65 (m, 4H), 1.46-1.48 (m, 4H), 1.39-1.42 (m, 4H), 1.09 (m, 3H), 0.99-1.02 (m, 4H), 0.84 (s, 9H), 0.72 (m, 3H) 30р показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 977.4, фактически измеренное значение - 977.4.
Пример 89. Синтезирование соединения 30q
Метод синтезирования 30q тот же, как в примере 76, получен 39 mg после ректификации. После контроля масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 891.4, фактически измеренное значение - 891.5.
Пример 90. Синтезирование соединения 30r.
Метод синтезирования 30r тот же, как в примере 76, получен 44 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.51 (s, 1H), 7.65-7.67 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.34-7.37 (t, J=7.8 Hz, 2H),, 6.98-6.99 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.55-4.63 (m, 3H), 4.46-4.49 (m, 1H), 4.19-4.26 (m, 2H), 4.05-4.07 (m, 1H), 3.85-3.87 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.65-1.67 (m, 2H), 1.51-1.55 (m, 9H), 1.25-1.37 (m, 5H), 1.08-1.13 (m, 5H), 0.99 (s, 9H), 0.85 (m, 3H) 30r показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 927.4, фактически измеренное значение - 927.4.
Пример 91. Синтезирование соединения 30s.
Метод синтезирования 30s тот же, как в примере 76, получен 37 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.52 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.84-7.88 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.66-7.67 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.88-5.91 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.59-4.66 (m, 3H), 4.49-4.51 (m, 1H), 4.19-4.24 (m, 2H), 4.03-4.05 (m, 1H), 3.85-3.87 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.64-1.66 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 8H), 1.30-1.36 (m, 4H), 0.99-1.05 (m, 5H), 0.94 (s, 9H), 0.88 (m, 3H) 30s показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 977.4, фактически измеренное значение - 977.4.
Пример 92. Синтезирование соединения 30t.
Метод синтезирования 30t тот же, как в примере 76, получен 21 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.05 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 5.96 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.43-4.66 (m, 7H), 4.19 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.71 (m, 3H), 1.57-1.63 (m, 6H), 1.36 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.15 (s, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.99-1.04 (m, 18H) 30t показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 899.4, фактически измеренное значение - 899.4.
Пример 93. Синтезирование соединения 30v.
Метод синтезирования 30v тот же, как в примере 76, получен 45 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.04 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (m, 2H), 5.96-5.97 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.97-4.98 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 2H), 4.47-4.52 (m, 4H), 4.18-4.20 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.66-1.69 (m, 5H), 1.56-1.58 (m, 5H), 1.36 (m, 3H), 1.22-1.27 (m, 3H), 1.17-1.19 (m, 2H), 1.14-1.16 (m, 2H), 1.03-1.08 (m, 4H), 1.00 (s, 9H), 0.97-0.98 (m, 3H) 30v показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 859.4, фактически измеренное значение - 859.4.
Пример 94. Синтезирование соединения 30w.
Метод синтезирования 30w тот же, как в примере 76, получен 40 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.02 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (m, 2H), 5.96-5.97 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.89 (m, 2H), 4.60-4.69 (m, 2H), 4.47-4.51 (m, 4H), 4.20-4.22 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.64-1.69 (m, 5H), 1.56-1.58 (m, 5H), 1.36-1.37 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.14-1.19 (m, 3H), 0.97-1.05 (m, 12H), 0.82-0.91 (m, 3H) 30w показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 873.4, фактически измеренное значение - 873.5.
Пример 95. Синтезирование соединения 30х.
Метод синтезирования ЗОх тот же, как в примере 76, получен 41 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.09 (s, 1H), 7.34 (br, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.65 (m, 2H), 5.96-5.97 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 2H), 4.49-4.52 (m, 4H), 4.17-4.19 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.64-1.69 (m, 5H), 1.56-1.57 (m, 5H), 1.35 (m, 3H), 1.26 (m, 4H), 1.17-1.20 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.88-0.89 (m, 3H) 30x показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 845.4, фактически измеренное значение - 845.4.
Пример 96. Синтезирование соединения 30у.
Метод синтезирования 30у тот же, как в примере 76, получен 43 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 921.4, фактически измеренное значение - 921.4.
Пример 97. Синтезирование соединения 30z.
Метод синтезирования 30z тот же, как в примере 76, получен 31 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 907.4, фактически измеренное значение - 907.5.
Пример 98. Синтезирование соединения 30аа.
Метод синтезирования 30аа тот же, как в примере 76, получен 31 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.00 (s, 1H), 7.76-7.78 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.58-7.62 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.69 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.93-5.96 (m, 2H), 5.38(s, 1H), 5.13-5.15 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.39-4.48 (m, 4H), 4.17-4.20 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.61-1.64 (m, 3H), 1.53-1.58 (m, 3H), 1.33-1.36 (m, 2H), 1.26-1.30 (m, 2H), 1.15-1.20 (m, 3H), 0.97-1.03 (m, 15H) 30aa показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 1009.4, фактически измеренное значение - 1009.4.
Пример 99. Синтезирование соединения 30ab.
Метод синтезирования 30ab тот же, как в примере 76, получен 46 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.49 (brs, 1H), 7.40 (brs, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.64 (m, 2H), 5.92-5.95 (m, 2H), 5.81 (brs, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.28-5.30 (m, 1H), 5.11-5.19 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.55-4.64 (m, 3H), 4.25-4.51 (m, 3H), 4.19 (m, 1H), 3.92-4.04 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.67-1.81 (m, 3H), 1.41-1.62 (m, 5H), 1.30 (s, 9H), 1.12-1.26 (m, 3H), 1.07-1.09 (m, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.86-0.99 (m, 3H) 30ab показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 884.4, фактически измеренное значение - 884.5.
Пример 100.Синтезирование соединения 30ac.
Метод синтезирования 30ac тот же, как в примере 76, получен 42 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.35 (brs, 1H), 6.63-6.68 (m, 2H), 5.93-5.95 (m, 2H), 5.39 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.33-4.59 (m, 6H), 4.16 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.32-2.39 (m, 3H), 1.67-1.80 (m, 5H), 1.52-1.62 (m, 5H), 1.40-1.48 (m, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.13-1.26 (m, 4H), 1.05-1.10 (m, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.89-0.99 (m, 3H) 30ас показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 886.4, фактически измеренное значение - 886.5.
Пример 101. Синтезирование соединения 30ad.
Метод синтезирования 30ad тот же, как в примере 76, получен 31 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.03 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.59-4.68 (m, 2H), 4.43-4.51 (m, 4H), 4.18-4.20 (m, 5H), 3.85 (m, 2H), 2.86-2.96 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 5H), 1.51-1.58 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.36-1.39 (m, 3H), 1.13-1.21 (m, 2H), 1.04-1.07 (m, 4H), 1.01 (s, 9H), 0.97-0.99 (m, 3H) 30ad показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 915.5, фактически измеренное значение - 915.6.
Пример 102. Синтезирование соединения 30ae.
Метод синтезирования 30ae тот же, как в примере 76, получен 31mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.03 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.64 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 2H), 4.45-4.54 (m, 4H), 4.20 (m, 5H), 3.86 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.32-2.34 (m, 1H), 2.17-2.21 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 4H), 1.64-1.71 (m, 8H), 1.52-1.57 (m, 7H), 1.33-1.36 (m, 2H), 1.05-1.28 (m, 7H), 1.01 (s, 9H), 0.93-0.99 (m, 3H) 30ae показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 927.5, фактически измеренное значение - 927.6.
Пример 103. Синтезирование соединения 30af.
Метод синтезирования 30af тот же, как в примере 76, получен 31 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.03 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.74 (m, 1H), 5.40 (br, 1H), 5.21-5.28 (m, 2H), 5.14-5.16 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.44-4.55 (m, 3H), 4.21-4.23 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.07 (m, 2H), 1.02 (s, 9H) 30af показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 746.3, фактически измеренное значение - 746.4.
Пример 104. Синтезирование соединения 30ag.
Метод синтезирования 30ag тот же, как в примере 76, получен 31 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 748.3, фактически измеренное значение - 748.4.
Пример 105. Синтезирование соединения 30ah.
Метод синтезирования 30ah тот же, как в примере 76, получен 31 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.02 (s, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.62-6.72 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.14-5.16 (m, 1H), 4.66-4.69 (m, 2H), 4.53-4.58 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.44-1.48 (m, 2H), 1.30-1.33 (m, 9H), 1.04-1.05 (m, 2H), 1.02 (s, 9H) 30ah показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 746.3, фактически измеренное значение - 746.4.
Пример 106. Синтезирование соединения 30aj.
Метод синтезирования 30aj тот же, как в примере 76, получен 23 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR 30aj показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 720.3, фактически измеренное значение - 720.4.
Пример 107. Синтезирование соединения 30ak.
Метод синтезирования 30ak тот же, как в примере 76, получен 39 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.01 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.96 (m, 2H), 5.76 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.26-5.30 (m, 2H), 5.15-5.17 (m, 1H), 4.73 (br, 1H), 4.60-4.69 (m, 2H), 4.47-4.52 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.63-1.68 (m, 7H), 1.44-1.47 (m, 4H), 1.36 (m, 3H), 1.02 (s, 9H) 30ak показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 758.3, фактически измеренное значение - 758.4.
Пример 108. Синтезирование соединения 30am.
Метод синтезирования 30 am тот же, как в примере 76, получен 40 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 760.3, фактически измеренное значение - 760.3.
Пример 109. Синтезирование соединения 30an.
Метод синтезирования 30an тот же, как в примере 76, получен 31 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.98 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.62-6.75 (m, 1H), 5.95 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.25-5.32 (m, 2H), 5.14-5.16 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 3H), 4.47-4.62 (m, 3H), 4.22-4.27 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.54-1.62 (m, 6H), 1.44 (m, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.01-1.05 (m, 11H) 30an показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 758.3, фактически измеренное значение - 758.4.
Пример 110. Синтезирование соединения 30ap.
Метод синтезирования 30ap тот же, как в примере 76, получен 23 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 762.3, фактически измеренное значение - 762.4.
Пример 111. Синтезирование соединения 30aq.
Метод синтезирования 30aq тот же, как в примере 76, получен 39 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 10.08 (s, 1H), 7.18 (brs, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.40 (m, 1H), 4.47-4.64 (m, 4H), 4.3-4.44 (m, 2H), 4.29-4.31 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 3H), 1.36-1.43 (m, 2H), 1.28-1.33 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.05-1.07 (m, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.95-0.98 (t, J=7.5 Hz, 1H) 30aq показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 747.4, фактически измеренное значение - 747.5.
Пример 112. Синтезирование соединения 30ar.
Метод синтезирования 30ar тот же, как в примере 76, получен 33 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 10.18 (s, 1H), 7.11 (brs, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.80-5.88 (m, 1H), 5.25-5.27 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.14-5.16 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.57-4.67 (m, 3H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.36-4.37 (m, 2H), 4.25-4.29 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 1H), 1.96-1.98 (m, 1H), 1.51-1.54 (m, 1H), 1.30-1.39 (m, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.14-1.23 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 1.02 (s, 9H) 30ar показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 745.4, фактически измеренное значение - 745.5.
Пример 113. Синтезирование соединения 30-Ref.
Метод синтезирования 30-Ref тот же, как в примере 76, получен 37 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.99 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.26-5.31 (m, 2H), 5.15-5.17 (m, 1H), 4.63-4.85 (m, 5H), 4.50-4.53 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.22-4.24 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.60 (m, 4H), 1.51 (m, 3H), 1.44 (m, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.01-1.05 (m, 11H) 30-Ref показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 732.3.фактически измеренное значение - 732.4.
Пример 114. Синтезирование соединения 33а.
Добавляли соединения SM-15a (5.4 g, 10 mmol), SM-16 (1.1 eq) и DMF (80 mL) в реакционную колбу 250 mL, добавляли связующий реагент EDCI (1.3 eq), проводится полная реакция при температуре 55°С. Получен сырой продукт 31а после обработки, затем снимали Boc раствором HCl-THF, и после очистки перекристаллизованием из гексан - этилацетата получен продукт 32а (3.9 g, выход 86%), который может непосредственно быть использован для дальнейшей реакции. После контроля масс-спектральный анализ 27-Ref-2 1H-NMR показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 487.2, фактически измеренное значение - 487.2.
В DMF (1.0 mL) под связующий реагент HATU (1.3 eq) соединение 32а (60 mg, 0.1 mmol) реагирует с производными кислоты SM-14a, получен продукт 33a (41 mg) после быстрой очистки колоночной хроматографией.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.40 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.16-8.17 (m, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.94-5.95 (m, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.77-4.80 (m, 1H), 4.69-4.72 (m, 1H), 4.59-4.64 (m, 2H), 4.51-4.53 (m, 2H), 4.44-4.47 (m, 2H), 4.18-4.20 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.88-1.92 (m, 1H), 1.77-1.79 (m, 1H), 1.66-1.69 (m, 3H), 1.59-1.61 (m, 4H), 1.38-1.42 (m, 2H), 1.10-1.19 (m, 3H), 1.00-1.07 (m, 3H), 0.97-0.99 (m, 9H), 0.89-0.93 (m, 3H), 0.85-0.86 (m, 2H), 0.61 (m, 2H) 33а показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 845.4, фактически измеренное значение - 845.4.
Пример 115. Синтезирование соединения 33b.
Метод синтезирования 33b тот же, как в примере 114, получен 41 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.39 (m, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.06 (br, 1H), 5.70 (br, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.54-4.66 (m, 3H), 4.44-4.51 (m, 2H), 4.25-4.41 (m, 1H), 4.25 (m, 4H), 4.09 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.25-1.29 (m, 6H), 1.05-1.16 (m, 4H), 1.05 (s, 9H), 0.84-0.85 (m, 2H), 0.76-0.79 (m, 3H) 33b показал, что теоретическое значение ESI-MS (M+H+): m/z - 859.4, фактически измеренное значение - 859.5.
Пример 116. Синтезирование соединения 33с.
Метод синтезирования 33c тот же, как в примере 114, получен 21 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.28 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 6.76-6.78 (m, 1H), 6.65-6.67 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.99 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.44-4.67 (m, 6H), 4.09 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 5H), 1.21-1.34 (m, 5H), 1.09-1.25 (m, 4H), 1.05-1.09 (m, 9H), 0.84-0.85 (m, 2H), 0.76 (m, 4H) 33 с показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 845.4, фактически измеренное значение - 845.4.
Пример 117. Синтезирование соединения 33d.
Метод синтезирования 33d тот же, как в примере 114, получен 22mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.28 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.56 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.60 (br, 1H), 4.47-4.69 (m, 6H), 4.26 (m, 4H), 4.09 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.85-1.87 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 8H), 1.26 (m, 6H), 1.05-1.19 (m, 4H), 1.01-1.05 (m, 9H), 0.85-0.86 (m, 2H), 0.76-0.79 (m, 3H) 33d показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 859.4, фактически измеренное значение - 859.5.
Пример 118. Синтезирование соединения 33-Ref.
Метод синтезирования 33-Ref тот же, как в примере 114, получен 28 mg после ректификации.
После контроля масс-спектральный анализ 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 9.28 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.30-5.33 (m, 1H), 5.13-5.15 (m, 2H), 4.75 (m, 3H), 4.65-4.68 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.38-4.42 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.23-2.26 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 5H), 1.21-1.34 (m, 5H), 1.09-1.25 (m, 4H), 1.05-1.09 (m, 9H), 0.84-0.85 (m, 2H), 0.76 (m, 4H) 33-Ref показал, что теоретическое значение ESI-MS (М+Н+): m/z - 819.4, фактически измеренное значение - 819.4.
Claims (7)
1. Полигетероциклические соединения структуры Ia или Ib,
или стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли или их смеси, где: m=0,1 или 2; n=0,1 или 2; р=0,1 или 2; q=0,1 или 2; r=0, 1, 2 или 3; означает одинарную связь или двойную связь;
причем означает двойную связь в макроциклическом внутреннем объединении с циклопропильным формилом;
означает одинарную связь в цикле D, Е, Е1 и G, где D и G независимо означают кислород, Е и Е1 независимо означают С(Ra)(Rb); R10 означает водород;
Ra, Rb и Rc независимо друг от друга означают водород;
при r=0 Е отсутствует, D и Е1 непросредственно связаны;
L означает метилен (CRbRc);
Т - означает азот (N) или СН;
U - означает углерод (С);
W - означает кислород;
Х - означает кислород;
У - означает азот (N) или СН;
Z - означает гидрокси; С1-С20 алкил-сульфониламидо, С3-С20-циклоалкил-сульфониламидо;
R1 и R2 - независимо означают С1-С20-алкил, С3-С20 циклоалкил, С6-С12 ариламин, C1-C20 алкоксикарбонил-амино, С2-С20 гетероциклическое сульфониламидное кольцо;
R3, R4, R5, R6 - независимо означают водород и
R7, R8 и R9 - независимо означают водород.
или стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли или их смеси, где: m=0,1 или 2; n=0,1 или 2; р=0,1 или 2; q=0,1 или 2; r=0, 1, 2 или 3; означает одинарную связь или двойную связь;
причем означает двойную связь в макроциклическом внутреннем объединении с циклопропильным формилом;
означает одинарную связь в цикле D, Е, Е1 и G, где D и G независимо означают кислород, Е и Е1 независимо означают С(Ra)(Rb); R10 означает водород;
Ra, Rb и Rc независимо друг от друга означают водород;
при r=0 Е отсутствует, D и Е1 непросредственно связаны;
L означает метилен (CRbRc);
Т - означает азот (N) или СН;
U - означает углерод (С);
W - означает кислород;
Х - означает кислород;
У - означает азот (N) или СН;
Z - означает гидрокси; С1-С20 алкил-сульфониламидо, С3-С20-циклоалкил-сульфониламидо;
R1 и R2 - независимо означают С1-С20-алкил, С3-С20 циклоалкил, С6-С12 ариламин, C1-C20 алкоксикарбонил-амино, С2-С20 гетероциклическое сульфониламидное кольцо;
R3, R4, R5, R6 - независимо означают водород и
R7, R8 и R9 - независимо означают водород.
2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что:
Z - означает гидрокси; C1-C20 алкил-сульфониламидо, С3-С20-циклоалкил-сульфониламидо;
R1 и R2 - независимо означают С1-С20-алкил, С3-С20 циклоалкил, С6-С12 ариламин, С1-С20 алкоксикарбонил-амино, С2-С20 гетероциклическое сульфониламидное кольцо.
Z - означает гидрокси; C1-C20 алкил-сульфониламидо, С3-С20-циклоалкил-сульфониламидо;
R1 и R2 - независимо означают С1-С20-алкил, С3-С20 циклоалкил, С6-С12 ариламин, С1-С20 алкоксикарбонил-амино, С2-С20 гетероциклическое сульфониламидное кольцо.
3. Соединения по п.3, отличающиеся тем, что: m=1 или 2; n=1 или 2; p=1; q=1; r=0,1 или 2; - означает одинарную или двойную связь; - означает двойную связь в макроциклическом внутреннем объединении с циклопропил-формилом; - означает одинарную связь в R10, и R10 означает водород (Н); - означает одинарную связь в трехциклическом D, Е, Е1 и G и других циклических группах, где D и G - независимо означают кислород; Е и Е1 - независимо означают -СН2-;
причем, при r=0, Е отсутствует, D и Е1 непосредственно связаны;
L - означает -СН2-;
Т - означает азот (N) или СН;
U - означает углерод (С);
W - означает кислород;
Х - означает кислород;
У - означает азот (N) или СН;
Z - означает гидрокси; C1-C20 алкил-сульфониламидо, С3-С20-циклоалкил-сульфониламидо;
R1 и R2 - независимо означают С1-С20-алкил, С3-С20 циклоалкил, C6-C12 ариламин, C1-С20 алкоксикарбонил-амино, С2-С20 гетероциклическое сульфониламидное кольцо;
R3, R4, R5 и R6 - независимо означают водород;
R7, R8 и R9 - независимо означают водород.
причем, при r=0, Е отсутствует, D и Е1 непосредственно связаны;
L - означает -СН2-;
Т - означает азот (N) или СН;
U - означает углерод (С);
W - означает кислород;
Х - означает кислород;
У - означает азот (N) или СН;
Z - означает гидрокси; C1-C20 алкил-сульфониламидо, С3-С20-циклоалкил-сульфониламидо;
R1 и R2 - независимо означают С1-С20-алкил, С3-С20 циклоалкил, C6-C12 ариламин, C1-С20 алкоксикарбонил-амино, С2-С20 гетероциклическое сульфониламидное кольцо;
R3, R4, R5 и R6 - независимо означают водород;
R7, R8 и R9 - независимо означают водород.
6. Фармацевтическая композиция, ингибирующая протеазу NS3 вируса гепатита С (HCV), включающая одно или несколько соединений по пп.1-6.
7. Способ ингибирования гепатита вируса С путем использования одного или более соединений по пп.1-5 в терапевтически эффективной дозе.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201010101403.7 | 2010-01-27 | ||
CN201010101403 | 2010-01-27 | ||
PCT/CN2011/070702 WO2011091757A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-01-27 | Polyheterocyclic compounds highly potent as hcv inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012136592A RU2012136592A (ru) | 2014-02-27 |
RU2535664C2 true RU2535664C2 (ru) | 2014-12-20 |
Family
ID=44309417
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012136592/04A RU2535664C2 (ru) | 2010-01-27 | 2011-01-27 | Полигетероциклические соединения, используемые в качестве высокоэффективных ингибиторов вируса гепатита с |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8653025B2 (ru) |
EP (1) | EP2528922B1 (ru) |
JP (1) | JP5833022B2 (ru) |
KR (1) | KR101781789B1 (ru) |
CN (1) | CN102140100B (ru) |
AU (1) | AU2011209051B2 (ru) |
BR (1) | BR112012018897A2 (ru) |
CA (1) | CA2788155C (ru) |
CR (1) | CR20120440A (ru) |
ES (1) | ES2644804T3 (ru) |
IL (1) | IL221123A (ru) |
MX (1) | MX344373B (ru) |
MY (1) | MY160222A (ru) |
NZ (1) | NZ601629A (ru) |
PE (1) | PE20121526A1 (ru) |
PL (1) | PL2528922T3 (ru) |
RU (1) | RU2535664C2 (ru) |
SG (1) | SG182737A1 (ru) |
WO (1) | WO2011091757A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201206410B (ru) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2011268498A1 (en) | 2010-06-24 | 2013-01-31 | Genoscience Pharma Sas | Treatment of hepatitis C virus related diseases using hydroxychloroquine or a combination of hydroxychloroquine and an anti-viral agent |
BR112013010836A2 (pt) * | 2010-11-01 | 2019-09-24 | Genoscience Pharma | inibidores específicos de ns3 protease de hcv |
US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
CA2857705A1 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | AB Pharma Ltd. | Macrocyclic heterocyclic compounds for inhibiting hepatitis c virus and preparation and use thereof |
WO2012176149A1 (en) * | 2011-06-23 | 2012-12-27 | Panmed Ltd. | Treatment of hepatitis c virus |
CN104039774A (zh) * | 2012-01-12 | 2014-09-10 | Rfs制药公司 | Hcv ns3蛋白酶抑制剂 |
CN103570605B (zh) * | 2012-08-01 | 2015-08-05 | 上海迪赛诺药业有限公司 | 特拉匹韦及其中间体的制备方法 |
US20140100364A1 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-10 | Abbvie Inc. | Compounds Useful For Making HCV Protease Inhibitors |
PT2909205T (pt) | 2012-10-19 | 2017-02-06 | Bristol Myers Squibb Co | Derivados de carbamato de hexadecahidrociclopropa(e)pirrolo(1,2- a)(1,4)diazaciclopentadecinilo substituídos com 9-metilo como inibidores da protease não estrutural 3 (ns3) para o tratamento de infeções por vírus da hepatite c |
US9598433B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US9334279B2 (en) | 2012-11-02 | 2016-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US9409943B2 (en) | 2012-11-05 | 2016-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
JP6342922B2 (ja) | 2013-03-07 | 2018-06-13 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | C型肝炎ウイルス阻害剤 |
CN104557954A (zh) * | 2013-10-16 | 2015-04-29 | 上海唐润医药科技有限公司 | 抗hcv的大环化合物 |
CN105315261A (zh) * | 2014-08-04 | 2016-02-10 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | Hcv ns3蛋白酶抑制剂的钠盐 |
CN108727417B (zh) * | 2015-02-05 | 2021-10-08 | 爱博新药研发(上海)有限公司 | 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用 |
US10441189B2 (en) * | 2015-12-15 | 2019-10-15 | International Business Machines Corporation | High definition EEG |
CN107043405B (zh) * | 2016-02-05 | 2021-11-19 | 爱博新药研发(上海)有限公司 | 多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物 |
CN107266529A (zh) * | 2016-04-08 | 2017-10-20 | 上海长森药业有限公司 | 一类抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物及其制备和用途 |
CN106366089B (zh) * | 2016-08-19 | 2019-06-11 | 爱斯特(成都)生物制药股份有限公司 | 二氢异吲哚衍生物及其类似物的制备方法 |
JP2019533007A (ja) * | 2016-09-13 | 2019-11-14 | ハプロゲン・ゲーエムベーハー | 抗ウイルス化合物 |
WO2018209667A1 (zh) * | 2017-05-19 | 2018-11-22 | 爱博新药研发(上海)有限公司 | 多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物 |
CA3098428A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
CA3100977A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2104269C1 (ru) * | 1989-11-23 | 1998-02-10 | Рон-Пуленк Санте | Производные изоиндолона или их соли с кислотами в качестве промежуточных соенинений для синтеза биологически активных соединений - пергидроизоиндолонов |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1599907A (en) * | 1977-04-26 | 1981-10-07 | Glaxo Lab Ltd | Isoindolines |
DE318216T1 (de) | 1987-11-18 | 1990-06-13 | Chiron Corp., Emeryville, Calif., Us | Nanbv-diagnostika und vakzine. |
JPH0395115A (ja) * | 1989-06-15 | 1991-04-19 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 鎭咳剤 |
DK26793D0 (da) * | 1993-03-10 | 1993-03-10 | Novo Nordisk As | Benzofuranyl- eller dihydrobenzofuranyl-substituerede tricycliske benzazepiner, der anvendelse og fremstilling |
US5990276A (en) | 1996-05-10 | 1999-11-23 | Schering Corporation | Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease |
BR9712544B1 (pt) | 1996-10-18 | 2013-10-22 | Inibidores de proteases de serina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos | |
GB9707659D0 (en) | 1997-04-16 | 1997-06-04 | Peptide Therapeutics Ltd | Hepatitis C NS3 Protease inhibitors |
EP1012180B1 (en) | 1997-08-11 | 2004-12-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor peptide analogues |
AU757783B2 (en) | 1997-08-11 | 2003-03-06 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor peptides |
WO1999050230A1 (en) | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
GB9812523D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
AR022061A1 (es) | 1998-08-10 | 2002-09-04 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos. |
SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
MXPA04007163A (es) | 2002-01-23 | 2004-10-29 | Schering Corp | Compuestos de prolina como inhibidores de la proteasa serina ns3 para utilizarse en el tratamiento de la infeccion por el virus de la hepatitis c. |
CN1889970B (zh) * | 2003-10-14 | 2012-06-13 | F·霍夫曼-罗须公司 | 作为hcv复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺 |
RS20060259A (en) * | 2003-10-14 | 2008-08-07 | Intermune Inc., | Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication |
UA91677C2 (ru) * | 2004-03-30 | 2010-08-25 | Интермюн, Инк. | Макроциклические соединения как ингибиторы вирусной репликации |
US7868037B2 (en) * | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
US20060111385A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-05-25 | Molino Bruce F | Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof |
US7470664B2 (en) | 2005-07-20 | 2008-12-30 | Merck & Co., Inc. | HCV NS3 protease inhibitors |
WO2007111866A2 (en) * | 2006-03-23 | 2007-10-04 | Schering Corporation | Combinations of hcv protease inhibitor(s) and cyp3a4 inhibitor(s), and methods of treatment related thereto |
US20080004282A1 (en) * | 2006-04-10 | 2008-01-03 | Painceptor Pharma Corporation | Compositions and methods for modulating gated ion channels |
WO2008033466A2 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
KR101615500B1 (ko) | 2006-10-27 | 2016-04-27 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Hcv ns3 프로테아제 억제제 |
ES2444575T3 (es) | 2006-10-27 | 2014-02-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibidores de la proteasa NS3 del VHC |
AR064258A1 (es) | 2006-11-17 | 2009-03-25 | Tibotec Pharm Ltd | Inhibidores macrociclicos del virus de hepatitis c |
CN105111200A (zh) | 2007-02-01 | 2015-12-02 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于制备hcv的大环蛋白酶抑制剂的方法和中间体 |
CL2008000321A1 (es) | 2007-02-01 | 2008-08-22 | Tibotec Pharm Ltd | Compuesto macrociclo en forma cristalina, inhibidor del virus de la hepatitis c (vhc); mezcla de una o mas formas cristalinas; procesos de preparacion de las formas cristalinas; y composicion farmaceutica que las comprende. |
BRPI0807887A2 (pt) * | 2007-02-20 | 2014-06-17 | Novartis Ag | Compostos macrocíclicos como inibidores de hcv ns3 protease. |
WO2009010804A1 (en) | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic compounds as antiviral agents |
JP5241834B2 (ja) * | 2007-07-19 | 2013-07-17 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環アミド化合物 |
CL2008003384A1 (es) | 2007-11-14 | 2009-12-11 | Enanta Pharm Inc | Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c. |
US8263549B2 (en) * | 2007-11-29 | 2012-09-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
TWI487522B (zh) * | 2007-12-21 | 2015-06-11 | 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 | Hcv蛋白酶抑制劑及其用途(一) |
BRPI0911260A2 (pt) | 2008-04-15 | 2015-09-29 | Intermune Inc | composto, composição farmacêutica, método de inibição de atividade da protease de ns3/ns4 in, vitro e usos de compostos |
AU2009241445A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
WO2010033466A1 (en) | 2008-09-16 | 2010-03-25 | Phenomix Corporation | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c protease |
JP2012513397A (ja) | 2008-12-22 | 2012-06-14 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 抗ウイルス化合物 |
TW201031661A (en) * | 2009-02-17 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands |
CN103269586B (zh) * | 2010-10-26 | 2015-07-15 | 普雷西迪奥制药公司 | 丙型肝炎病毒抑制剂 |
-
2011
- 2011-01-27 JP JP2012550313A patent/JP5833022B2/ja active Active
- 2011-01-27 KR KR1020127022234A patent/KR101781789B1/ko active IP Right Grant
- 2011-01-27 WO PCT/CN2011/070702 patent/WO2011091757A1/en active Application Filing
- 2011-01-27 EP EP11736639.3A patent/EP2528922B1/en active Active
- 2011-01-27 RU RU2012136592/04A patent/RU2535664C2/ru active
- 2011-01-27 BR BR112012018897A patent/BR112012018897A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-01-27 AU AU2011209051A patent/AU2011209051B2/en active Active
- 2011-01-27 NZ NZ601629A patent/NZ601629A/en unknown
- 2011-01-27 PE PE2012001085A patent/PE20121526A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-01-27 MY MYPI2012003400A patent/MY160222A/en unknown
- 2011-01-27 ES ES11736639.3T patent/ES2644804T3/es active Active
- 2011-01-27 MX MX2012008745A patent/MX344373B/es active IP Right Grant
- 2011-01-27 CN CN201110029604.5A patent/CN102140100B/zh active Active
- 2011-01-27 CA CA2788155A patent/CA2788155C/en active Active
- 2011-01-27 US US13/014,993 patent/US8653025B2/en active Active
- 2011-01-27 PL PL11736639T patent/PL2528922T3/pl unknown
- 2011-01-27 SG SG2012055307A patent/SG182737A1/en unknown
-
2012
- 2012-07-26 IL IL221123A patent/IL221123A/en active IP Right Grant
- 2012-08-23 CR CR20120440A patent/CR20120440A/es unknown
- 2012-08-24 ZA ZA2012/06410A patent/ZA201206410B/en unknown
-
2013
- 2013-09-03 US US14/016,636 patent/US8815796B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2104269C1 (ru) * | 1989-11-23 | 1998-02-10 | Рон-Пуленк Санте | Производные изоиндолона или их соли с кислотами в качестве промежуточных соенинений для синтеза биологически активных соединений - пергидроизоиндолонов |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8815796B2 (en) | 2014-08-26 |
RU2012136592A (ru) | 2014-02-27 |
SG182737A1 (en) | 2012-08-30 |
CA2788155C (en) | 2018-04-24 |
IL221123A (en) | 2016-12-29 |
ES2644804T3 (es) | 2017-11-30 |
ZA201206410B (en) | 2013-05-29 |
PE20121526A1 (es) | 2012-12-06 |
WO2011091757A1 (en) | 2011-08-04 |
JP2013518067A (ja) | 2013-05-20 |
PL2528922T3 (pl) | 2018-01-31 |
MY160222A (en) | 2017-02-28 |
EP2528922A1 (en) | 2012-12-05 |
NZ601629A (en) | 2014-11-28 |
KR20120139706A (ko) | 2012-12-27 |
CN102140100B (zh) | 2014-06-11 |
MX344373B (es) | 2016-12-13 |
US20140005104A1 (en) | 2014-01-02 |
KR101781789B1 (ko) | 2017-09-26 |
MX2012008745A (es) | 2013-01-18 |
JP5833022B2 (ja) | 2015-12-16 |
AU2011209051A1 (en) | 2012-08-23 |
AU2011209051B2 (en) | 2015-01-15 |
CN102140100A (zh) | 2011-08-03 |
EP2528922B1 (en) | 2017-08-02 |
CA2788155A1 (en) | 2011-08-04 |
BR112012018897A2 (pt) | 2017-10-03 |
CR20120440A (es) | 2013-02-13 |
EP2528922A4 (en) | 2013-10-16 |
US8653025B2 (en) | 2014-02-18 |
US20110183895A1 (en) | 2011-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2535664C2 (ru) | Полигетероциклические соединения, используемые в качестве высокоэффективных ингибиторов вируса гепатита с | |
AU2006242475B2 (en) | HCV NS3 protease inhibitors | |
AU747835B2 (en) | Alpha-ketoamide inhibitors of 20s proteasome | |
ES2230084T3 (es) | Peptidos macrociclicos que inhiben la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. | |
JP6105632B2 (ja) | C型肝炎ウイルスの複製を抑制するための大環状化合物 | |
JP5218051B2 (ja) | 新規環状ペプチド化合物 | |
TW200400199A (en) | Hepatitis C inhibitor tri-peptides | |
EA026114B1 (ru) | Макроциклические ингибиторы вирусов flaviviridae | |
TW200307680A (en) | Hepatitis C inhibitor compound | |
ES2446015T9 (es) | Inhibidores de la proteasa NS3 del VHC | |
JP2014504643A (ja) | C型肝炎ウイルス阻害剤 | |
CN102458444A (zh) | 用作丙型肝炎病毒抑制剂的大环化合物 | |
US8962810B2 (en) | Macrocyclic heterocyclic compound for inhibiting hepatitis C virus and preparation and use thereof | |
CN102807607B (zh) | 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用 | |
US8835392B2 (en) | Mimetic peptides and the use thereof in the form of 20S, 26S and immunoproteasome inhibitors | |
CN112175031B (zh) | 尿苷酸混合氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其应用 | |
TW200817031A (en) | Triazolyl acyclic hepatitis C serine protease inhibitors |