CN102140100B - 高效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

高效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102140100B
CN102140100B CN201110029604.5A CN201110029604A CN102140100B CN 102140100 B CN102140100 B CN 102140100B CN 201110029604 A CN201110029604 A CN 201110029604A CN 102140100 B CN102140100 B CN 102140100B
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
radical
compound
heterocyclic
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201110029604.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102140100A (zh
Inventor
詹正云
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Aibo New Medication Research & Development Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Aibo New Medication Research & Development Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Aibo New Medication Research & Development Co Ltd filed Critical Shanghai Aibo New Medication Research & Development Co Ltd
Priority to CN201110029604.5A priority Critical patent/CN102140100B/zh
Publication of CN102140100A publication Critical patent/CN102140100A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102140100B publication Critical patent/CN102140100B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了一种用于有效抑制丙型肝炎病毒的新型大环状多环化合物、其制备方法和应用，以及用于制备该化合物的不同类型的小分子中间体和新型的三环杂环小分子单体。本发明的新型大环状多环化合物具有下式Ia-Ib，该化合物具有抑制丙型肝炎病毒活性等优点，可以有效用于治疗丙型肝炎病毒感染：

Description

高效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种新型大环状多环化合物、及其制备方法和用途，尤其涉及一种用于抑制丙型肝炎病毒的新型大环状多环化合物，以及用于制备该化合物的不同类型小分子中间体和新型的三环杂环小分子单体(Building Blocks)。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是引起大多数非甲非乙型肝炎主要病原体。丙型肝炎病毒感染造成慢性肝病，如肝硬化和肝癌。由于丙型肝炎病毒的感染人数估计已达5-15％的世界人口，却没有非常有效的疫苗或治疗药物，故丙型肝炎病毒感染可被视为一种迫切的人类健康问题。参考WO 89/04669；Lavanchy，J.ViralHepatitis，1999，6，35-47；Alter，J.Hepatology，3l(Suppl.1)，1999，88-91；和Alberti et al，J.Hepatology，3l(Suppl.1)，1999，17-24.
丙型肝炎病毒是一种黄病毒科(Flaviviridae)正单链RNA病毒，其基因组含有大约10000个核苷酸并编码约3000个氨基酸之聚合蛋白。它包括一个核衣壳蛋白(C)和包膜蛋白(E1和E2)，和一些非结构蛋白(NS1，NS2，NS3，NS4a，NS5a和NS5b)。NS3蛋白分解酶具有丝氨酸蛋白酶活性，被认为是病毒复制和感染机制之必需要素。NS3蛋白分解酶之必需性可藉由变异黄热病病毒NS3蛋白酶减少病毒感染之事实而推定[参考Chamber et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990，87，8898-8902；Rice et al，J.Virol.2000，74(4)2046-51]。此外，HCV NS3丝氨酸蛋白酶被发现有利于NS3/NS4a，NS4a/NS4b，NS4b/NS5a，NS5a/NS5b等接合处蛋白裂解，而负责在病毒复制过程中四个病毒蛋白之生成(参考US 2003/0207861)。因此，HCV NS3丝氨酸蛋白酶己成为治疗丙型肝炎病毒感染之最具吸引力之标的靶点。
由于缺乏与丙型肝炎病毒感染相关之免疫或缓解方法，由丙型肝炎病毒引起的病毒感染较其他形式的肝炎更难以治疗。目前唯一可用的抗-HCV疗法是-干扰素(interferon)，干扰素-alpha(interferon-alpha)/利巴韦林(ribavirin)组合，和聚乙二醇干扰素-alpha(pegylated interferon-alpha)。然而，这些疗法(干扰素(interferon)-alpha，或干扰素-alpha(interferon-alpha)/利巴韦林(ribavirin)组合)之效果包括持续性有效反应率仅低于50％，且患者遭受极大的副作用。参考Walker，DDT，1999，4，518-529；Weiland，FEMS Microbial.Rev.1999，14，279-288；and WO 02/18369。所以有必要开发更具有效性与更好耐受性之丙型肝炎病毒治疗药物。
具潜力的HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂可由以下专利及文献中找到，参考WO2010033466，WO2010075127，US20100003214，US20100022578，US20100029715，US20100041889，WO2009134624，WO2009010804，US20090269305，WO2008057209，WO2008057208，WO2007015787，WO2005037214，WO200218369，WO200009558，WO200009543，WO199964442，WO199907733，WO199907734，WO199950230，WO199846630，WO 199817679，US5,990,276，Dunsdon et al，Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，1571-1579；Llinas-Brunet et al，Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2267-2270；and S.LaPlante et al.，Biorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2271-2274。
此外，其他HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，如2007年2月8日公布的Tibotec公司与Medivir公司专利WO2007/014920，公开了关于喹啉及异喹啉衍生的N-接合丝氨酸类氨基甲酸酯大环多肽化合物；Abbott公司专利WO2008/074035于2008年6月19日公开了一种特殊环烷衍生的直链多肽化合物；Achillion公司专利WO2008/106130(于2008年9月4日公布)所公开的由特殊哌啶所衍生的直链和大环多肽化合物；2008年5月15日公布的专利WO2008/057209(Merck公司)，则公开了从HCV NS3丝氨酸蛋白酶P2位置上的芳香环连接而成的大环多肽化合物；而2007年2月8日公布的Phenomix公司专利WO2007/016476所公开的是以特殊硼酸酯接合在HCV NS3丝氨酸蛋白酶P1位置上形成的直链多肽化合物；Enanta公司专利WO2008/134397(于2008年11月6日公布)所公开的则是用肼基连接于HCV NS3丝氨酸蛋白酶P3位置上所衍生的直链多肽化合物；另外，InterMune公司专利US2005/0267018(于2005年12月1日公布)中公开了一种HCVNS3丝氨酸蛋白酶P2位置上的芳香环与饱和杂环形成的双环稠环所衍生的大环多肽化合物。
上述专利中提到的化合物，在HCV NS3丝氨酸蛋白酶P2位置上所具备的官能基，皆为较单纯的单环或双环芳香杂环或稠环所衍生的芳香官能团。众所周知，在HCV NS3丝氨酸蛋白酶上此P2位置的对应区域存在着较平坦的亲脂性区块，为了进一步增强抑制活性，有必要设计一种更有亲脂性特征、更有效的特殊的芳香杂环所形成的三环稠环官能团的化合物。目前一些国际知名的制药公司等研发的抑制丙型肝炎病毒的不同类型的大环状药物已在欧美和日本等国家进入临床I-II期试验，其中大环状丙肝药物结构的特点是设计以14-18元环为主连接5元环等不同氨基酸和单体通过酰胺键和烯烃双键等合成的大环状化合物。而本发明所公开的相关具有特殊的芳香杂环所形成的新型三环稠环官能团的化合物Ia-Ib，正是根据这样的需求所设计制备的新型HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。本发明的目的是通过以大环状化合物为主的结构上引进不同的多环化合物单体，通过优化新型大环状多环化合物的结构提高抑制丙型肝炎病毒的生物活性。
发明内容
本发明为了解决上述丙型肝炎病毒的抑制和治疗中所遇到的困境、解决目前没有有效药物抑制治疗丙型肝炎病毒的困境，设计合成了新型大环状的HCV-NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，可用于抑制丙型肝炎病毒蛋白酶，有效治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。本发明通过在大环状化合物为主的结构上引进不同的多环化合物功能团取代基，通过优化新型大环状多环化合物的结构，从而提高大环状化合物抑制丙型肝炎病毒的生物活性，为有效抑制丙型肝炎病毒的大环状多环化合物的进一步优化和临床应用，提供更多更好的选择。
本发明的第一方面提供一种新型的式Ia或Ib的大环状多环化合物：
或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物；
其中，
m＝0、1或2；n＝0、1或2；
p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BDA0000045639460000041
为单键或双键；
Figure BDA0000045639460000042
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、或亚甲基(-CRbRc-)；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20烷胺基羰基、C1-C20烷基羰基胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环；
Figure BDA0000045639460000043
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、次甲基(-CRb-)；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺酰基、C2-C20杂环胺基磺酰基、或C6-C20芳胺基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基胺基、C1-C20胺基羰基、C1-C20羰基胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20胺基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
L为氧、硫、亚砜(-SO-)、砜(-SO2-)、羰基、亚甲基(-CRbRc-)、C1-C20烯基(-CRb＝CRc-)、C1-C20烷氧基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基氧基、C1-C20胺基(-NRa-)、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、或C6-C20芳氧基羰基；
T为氮(N)、氧(O)或CH；
U为碳(C)、硫(S)、亚砜(-SO-)、磷(P)或磷酸酯；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z为氢、羟基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷基胺基、C3-C20环烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳胺基、C4-C20杂环芳胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C3-C20环烷基磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷氧基磺酰胺基、C3-C20环烷氧基磺酰胺基、C6-C20芳氧基磺酰胺基、C1-C20烷胺基磺酰胺基、C3-C20环烷胺基磺酰胺基、C6-C20芳胺基磺酰胺基、C1-C20脲基、C1-C20硫脲基、C1-C20磷酸酯、或C1-C20硼酸酯；
R1和R2各自独立地为氢(H)、羟基(OH)、胺基(-NH2)、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20烷基胺基、C3-C20环烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基胺基、C1-C20烷氧基羰基胺基、C6-C20芳氧基羰基胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C3-C20环烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20胺基磺酰胺基；
R3、R4、R5、和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳基胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20胺基磺酰胺基；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20羰基胺基、C2-C20杂环基氧基羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环基。
本发明的第二方面提供式IIa或IIb的多环化合物：
Figure BDA0000045639460000051
其中，
p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BDA0000045639460000061
为单键或双键；
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、或亚甲基(-CRbRc-)；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20烷胺基羰基、C1-C20烷基羰基胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环；
Figure BDA0000045639460000063
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、或次甲基(-CRb-)；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺酰基、C2-C20杂环胺基磺酰基、或C6-C20芳胺基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基胺基、C1-C20胺基羰基、C1-C20羰基胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20胺基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z为氢、羟基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷基胺基、C3-C20环烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳胺基、C4-C20杂环芳胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C3-C20环烷基磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷氧基磺酰胺基、C3-C20环烷氧基磺酰胺基、C6-C20芳氧基磺酰胺基、C1-C20烷胺基磺酰胺基、C3-C20环烷胺基磺酰胺基、C6-C20芳胺基磺酰胺基、C1-C20脲基、C1-C20硫脲基、C1-C20磷酸酯、或C1-C20硼酸酯；
R3、R4、R5、和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳基胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20胺基磺酰胺基；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20羰基胺基、C2-C20杂环基氧基羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环基。
R11为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺酰基、C2-C20杂环胺基磺酰基、或C6-C20芳胺基磺酰基。
本发明的第三方面，提供式IIIa或IIIb的多环化合物：
Figure BDA0000045639460000071
其中，
p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BDA0000045639460000072
为单键或双键；
Figure BDA0000045639460000073
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、亚甲基(-CRbRc-)；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20烷胺基羰基、C1-C20烷基羰基胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环；
Figure BDA0000045639460000074
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、次甲基(-CRb-)；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺酰基、C2-C20杂环胺基磺酰基、或C6-C20芳胺基磺酰基；
Rb和Rc和各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基胺基、C1-C20胺基羰基、C1-C20羰基胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20胺基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z1为羟基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷基胺基、C3-C20环烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳胺基、C4-C20杂环芳胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C3-C20环烷基磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷氧基磺酰胺基、C3-C20环烷氧基磺酰胺基、C6-C20芳氧基磺酰胺基、C1-C20烷胺基磺酰胺基、C3-C20环烷胺基磺酰胺基、C6-C20芳胺基磺酰胺基、C1-C20脲基、C1-C20硫脲基、C1-C20磷酸酯、或C1-C20硼酸酯；
R3、R4、R5、和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳基胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20胺基磺酰胺基；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20羰基胺基、C2-C20杂环基氧基羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、或C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环基；
R11为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺酰基、C2-C20杂环胺基磺酰基、或C6-C20芳胺基磺酰基。
本发明的第四方面，提供式IVa或IVb的多环化合物：
其中，
p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BDA0000045639460000092
为单键或双键；
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、或亚甲基(-CRbRc-)；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20烷胺基羰基、C1-C20烷基羰基胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环；
Figure BDA0000045639460000094
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、或次甲基(-CRb-)；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺酰基、C2-C20杂环胺基磺酰基、或C6-C20芳胺基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基胺基、C1-C20胺基羰基、C1-C20羰基胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20胺基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20羰基胺基、C2-C20杂环基氧基羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环基。
R12为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺酰基、C2-C20杂环胺基磺酰基、或C6-C20芳胺基磺酰基。
本发明的第五方面，提供式Va或Vb的多环化合物：
Figure BDA0000045639460000101
其中，
p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BDA0000045639460000102
为单键或双键；
Figure BDA0000045639460000103
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、或亚甲基(-CRbRc-)；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20烷胺基羰基、C1-C20烷基羰基胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环；
Figure BDA0000045639460000104
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、或次甲基(-CRb-)；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺酰基、C2-C20杂环胺基磺酰基、或C6-C20芳胺基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基胺基、C1-C20胺基羰基、C1-C20羰基胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20胺基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20羰基胺基、C2-C20杂环基氧基羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环基。
R13为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺酰基、C2-C20杂环胺基磺酰基、或C6-C20芳胺基磺酰基。
本发明的第六方面，提供一种制备本发明所述的化合物Va和Vb的方法，该方法包括：通过下列取代环化反应合成杂环化合物Va-Vb：
Figure BDA0000045639460000111
分别采用原料SM-1a或SM-1b，通过与试剂L1(E)rE1L2的取代环化反应，分别生成杂环产物Va或Vb；其中，L1和L2各自独立地为Cl、Br或氧；p、q、r、D、E、E1、G、R7、R8、R9、R10和R13的定义同权利要求17所述；R13在制备Va或Vb过程中为保护基；
所述的取代环化反应是在无机强碱的作用下，在有机溶剂中进行，试剂L1(E)rE1L2的用量为原料SM-1a或SM-1b摩尔量的1-3倍；取代环化反应的温度为80-120℃。
本发明的第七方面，提供另一种制备本发明所述的化合物Va和Vb的方法，该方法通过下列二个步骤反应合成杂环化合物Va-Vb：
Figure BDA0000045639460000121
1)首先分别采用原料SM-1a或SM-1b通过与试剂L1(E)rE1L2的取代反应，分别生成中间体2-1或2-2；
2)将上述步骤(1)的取代反应产物2-1或2-2分别通过环化反应，分别生成杂环产物Va或Vb；其中，L1和L2各自独立地为Cl、Br或氧；p、q、r、D、E、E1、G、R7、R8、R9、R10和R13的定义同权利要求17所述；R13在制备Va或Vb的过程中为保护基；
在上述制备方法的步骤1)中，所述的取代环化反应是在无机强碱的作用下，在有机溶剂中进行；所述的试剂L1(E)rE1L2的用量为原料SM-1a或SM-1b摩尔量的1-3倍；取代反应的温度为80-120℃；
在上述制备方法的步骤2)中，所述的环化反应是在无机强碱的作用下，在有机溶剂中进行；环化反应的温度为60-150℃。
本发明的第八方面，提供一种制备本发明所述的式Ia-Ib的大环状多环化合物的方法，包括以下四个步骤：
Figure BDA0000045639460000131
1)在惰性气体保护下，将如SM-3所示的原料在无水有机溶剂中，在偶合试剂(如：HATU、CDI)的作用下，分别与化合物Va-Vb反应，形成化合物IIIa-IIIb；产物中各基团和参数(包括p、q、r、D、E、E1、G、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、W、X、Y和Z1)的定义同权利要求9所述；Q为脱除保护基R13后的式Va-Vb；
2)在惰性气体保护下，将步骤1)得到的化合物IIIa-IIIb脱去保护基Z1后再与SM-3a反应，生成化合物IIa-IIb；SM-3a和化合物IIa-IIb中各基团和参数(包括p、q、r、D、E、E1、G、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、W、X、Y和Z)的定义同权利要求5所述；
3)在惰性气体保护下，将步骤2)得到的化合物IIa-IIb脱去保护基R11后再与试剂SM-3b反应，生成双烯中间体化合物3-2；试剂SM-3b和中间体化合物3-2结构式中的各基团和参数(包括，m、n、p、q、r、D、E、E1、G、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、T、U、W、X、Y和Z)的定义同权利要求1所述，L3为Cl、Br或OH；
4)在惰性气体保护下，将步骤3)得到的双烯化合物3-2在钌催化剂(如：詹氏催化剂或Grubbs催化剂等)的作用下，通过烯烃复分解环化反应得到大环状产物Ia-Ib；产物中各基团和参数(包括m、n、p、q、r、D、E、E1、G、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、T、U、W、X、Y和Z)的定义同权利要求1所述。
在步骤1)中，所述的Q为脱除保护基R13的结构式Va-Vb，该步骤的反应是在偶合试剂(如：CDI)的作用下，在惰性气体的保护下，在有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中进行偶合反应生成化合物IIIa-IIIb；所述的偶合试剂的用量为原料SM-3摩尔量的1-2倍；取代反应的温度为10-60℃；
在步骤2)中，将步骤1)得到的化合物IIIa-IIIb在无机强碱(如：氢氧化钠)的作用下，在溶剂(如水、甲醇或DMSO)中，于10-60℃进行水解脱去保护基甲氧基后酸化生成羧酸，再在偶合试剂(如HATU)的作用下，在有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中，与SM-3a通过酰胺化反应生成化合物IIa-IIb；所述的偶合试剂(如HATU)的用量为化合物IIIa-IIIb摩尔量的1-2.5倍；酰胺化反应的温度为0-80℃；
在上述制备方法的步骤3)中，在惰性气体保护下，将步骤2)得到的化合物IIa-IIb在强酸(如：盐酸或硫酸)的作用下，在温度为10-50℃下反应脱去保护基R11(如Boc)后生成胺中间体，再在偶合试剂(例如HATU)的作用下，在有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中与试剂SM-3b反应，生成中间体化合物3-2；所述的偶合试剂(如HATU)的用量为化合物IIa-IIb摩尔量的1-2.5倍；酰胺化反应的温度为0-80℃；
在上述制备方法的步骤4)中，在惰性气体保护下将步骤3)得到的双烯化合物3-2溶于有机溶剂(如：二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中，在钌催化剂(如：詹氏催化剂或Grubbs等催化剂)的作用下，在温度0-100℃下，通过烯烃复分解环化反应得到大环状产物Ia-Ib；所述的钌催化剂用量为双烯化合物3-2摩尔量的0.2-10％；所述的有机溶剂用量为双烯化合物3-2体积重量比的15-40倍；
本发明的第九方面，提供另一种制备本发明的式Ia-Ib的大环状多环化合物的方法，包括以下四个步骤：
Figure BDA0000045639460000151
1)在惰性气体保护下，将SM-3原料在无水有机溶剂中，在偶合试剂(如：HATU)的作用下，与另一试剂SM-3a反应，生成化合物3-3；SM-3a和化合物3-3中各基团(包括R3、R4、R5、R6、R11、X、Y和Z)的定义同权利要求1所述；
2)惰性气体保护下，步骤1)得到的化合物3-3脱去保护基R11后再与试剂SM-3b反应，生成双烯中间体化合物3-4；在试剂SM-3b和中间体产物3-4中，各基团(包括m、n、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T、U、X、Y和Z)的定义同权利要求1所述，L3为Cl、Br或OH；；
3)惰性气体保护下，步骤2)得到的双烯化合物3-4在钌催化剂(如：詹氏催化剂或Grubbs等催化剂)的作用下通过烯烃复分解环化反应(RCM)，得到大环状产物3-5；该产物中各基团和参数(包括m、n、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T、U、X、Y和Z)的定义同权利要求1所述；
4)惰性气体保护下，步骤3)得到的大环状产物3-5在偶合试剂(如：CDI)的作用下，分别与化合物Va-Vb反应，得到新型的大环状多环产物Ia-Ib；该产物中，各基团和参数(包括：m、n、p、q、r、D、E、E1、G、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、T、U、W、X、Y和Z)的定义同权利要求1所述。
在步骤1)中，在惰性气体保护下，将SM-3原料溶于有机溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中，在偶合试剂(如：HATU)的作用下与另一氨基酸衍生物试剂SM-3a在温度0-80℃下反应，生成化合物3-3；所述的偶合试剂(如HATU)的用量为原料SM-3摩尔量的1-2倍；
在步骤2)中，在惰性气体保护下将步骤1)得到的化合物3-3在强酸(如：盐酸或硫酸)的作用下，在温度为10-50℃下反应脱去保护基R11(如Boc)后生成胺中间体，再在偶合试剂(如HATU)的作用下，在温度0-80℃下在有机溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中与试剂SM-3b反应生成双烯中间体化合物3-4；所述的偶合试剂(如HATU)的用量为化合物3-3摩尔量的1-2.5倍；
在步骤3)中，在惰性气体保护下将步骤2)得到的双烯化合物3-4溶于无水有机溶剂(如：二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中，在钌催化剂(如：詹氏催化剂或Grubbs等催化剂)的作用下，在温度0-100℃下反应，通过烯烃复分解环化反应，得到大环状产物3-5；所述的钌催化剂用量为双烯化合物3-4摩尔量的0.2-10％；所述的有机溶剂用量为双烯化合物3-4体积重量比的15-40倍；
在步骤4)中，在惰性气体保护下将步骤3)得到的大环状产物3-5溶于无水有机溶剂(如：DCM或DMF)中，在偶合试剂(如：CDI)的作用下，在温度10-80℃下分别与化合物Va-Vb反应，得到新型的大环状多环产物Ia-Ib；所述的偶合试剂(CDI)的用量为化合物3-5摩尔量的1-2.5倍；偶合反应的温度为10-80℃；。
本发明的第十方面，提供一种本发明所述化合物、其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐、或其混合物的用途，它用于抑制HCV；或用于制备抑制HCV的药物。
本发明的第十一方面，提供一种药物组合物，包含：一种或多种本发明所述的式Ia或Ib化合物、或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
本发明的第十二方面，提供一种组合物，包括：一种或多种下述药物、和一种或多种本发明所述的式Ia或Ib化合物、或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、或其药学上可接受的盐：(1)免疫调节剂；(2)丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂，(3)丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶抑制剂，(4)不属于(2)-(3)之核苷和核苷衍生物，(5)乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂，(6)人类免疫缺损病毒(HIV)抑制剂，(7)癌症药物，(8)抗发炎药物，或(9)不属于上述(1)-(8)之其他化合物。
本发明的第十三方面，提供该组合物的用途，它用于抑制HCV。
本发明的积极进步效果在于：
1)合成出了一种能够有效抑制丙型肝炎病毒的新型多环化合物，尤其是抑制丙型肝炎病毒的新型大环状多环化合物、及其不同类型多环小分子中间体。
2)本发明的新型大环状多环化合物具有明显抑制丙型肝炎病毒活性等优点，本发明还进一步研发优化了有效用于治疗丙型肝炎病毒感染的多种新型多环化合物。
3)本发明优化了新型大环状多环化合物及其不同类型多环小分子中间体的制备方法，较大程度地降低了制备成本，为新型大环状多环丙型肝炎病毒抑制剂药物的产业化生产提供一条有效实用的新方法。
4)本发明制备的新型大环状多环化合物的主要用途为抑制丙型肝炎病毒，也可与其它任一或多个药品组合抑制HCV等病毒，在新药研发生产领域可为人类社会的提供更多更好的新产品。
具体实施方式
本发明的第一方面是提供一种结构式Ia或Ib的抑制丙型肝炎病毒的新型大环状多环化合物：
Figure BDA0000045639460000181
以及其立体异构物、溶剂合物、水合物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐、或其混合物等，
在上式Ia和Ib中，
m＝0、1或2；n＝0、1或2；
p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BDA0000045639460000182
为单键或双键；
Figure BDA0000045639460000183
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、或亚甲基(-CRbRc-)；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20烷胺基羰基、C1-C20烷基羰基胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环；
Figure BDA0000045639460000184
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、次甲基(-CRb-)；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺酰基、C2-C20杂环胺基磺酰基、或C6-C20芳胺基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基胺基、C1-C20胺基羰基、C1-C20羰基胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20胺基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
L为氧、硫、亚砜(-SO-)、砜(-SO2-)、羰基、亚甲基(-CRbRc-)、C1-C20烯基(-CRb＝CRc-)、C1-C20烷氧基、C2-C20杂环基、C2-C20杂环基氧基、C1-C20胺基(-NRa-)、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、或C6-C20芳氧基羰基；
T为氮(N)、氧(O)或CH；
U为碳(C)、硫(S)、亚砜(-SO-)、磷(P)或磷酸酯；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z为氢、羟基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷基胺基、C3-C20环烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳胺基、C4-C20杂环芳胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C3-C20环烷基磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷氧基磺酰胺基、C3-C20环烷氧基磺酰胺基、C6-C20芳氧基磺酰胺基、C1-C20烷胺基磺酰胺基、C3-C20环烷胺基磺酰胺基、C6-C20芳胺基磺酰胺基、C1-C20脲基、C1-C20硫脲基、C1-C20磷酸酯、或C1-C20硼酸酯；
R1和R2各自独立地为氢(H)、羟基(OH)、胺基(NH2)、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20烷基胺基、C3-C20环烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基胺基、C1-C20烷氧基羰基胺基、C6-C20芳氧基羰基胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C3-C20环烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20胺基磺酰胺基；
R3、R4、R5、和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳基胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20胺基磺酰胺基；
R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20羰基胺基、C2-C20杂环基氧基羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环基。
本发明中，较佳的，在式Ia、Ib中，
m＝0、1或2；n＝0、1或2；
p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BDA0000045639460000201
为单键或双键；
Figure BDA0000045639460000202
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、或亚甲基(-CRbRc-)；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C1-C15烷胺基羰基、C1-C15烷基羰基胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15杂环；
Figure BDA0000045639460000203
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、次甲基(-CRb-)；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15胺基磺酰基、C2-C15杂环胺基磺酰基、或C6-C15芳胺基磺酰基；
Rb和Rc各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基胺基、C2-C15杂环胺基、C6-C15芳基胺基、C1-C15胺基羰基、C1-C15羰基胺基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15胺基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接。
L为氧、硫、亚砜(-SO-)、砜(-SO2-)、羰基、亚甲基(-CRbRc-)、C1-C15烯基(-CRb＝CRc-)、C1-C15烷氧基、C2-C15杂环基、C2-C15杂环基氧基、C1-C15胺基(-NRa-)、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基；
T为氮(N)、氧(O)或CH；
U为碳(C)、硫(S)、亚砜(-SO-)、磷(P)或磷酸酯；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z为氢、羟基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15环烷氧基、C1-C15烷基胺基、C3-C15环烷基胺基、C2-C15杂环胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳胺基、C4-C15杂环芳胺基、C1-C15烷基磺酰胺基、C3-C15环烷基磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷氧基磺酰胺基、C3-C15环烷氧基磺酰胺基、C6-C15芳氧基磺酰胺基、C1-C15烷胺基磺酰胺基、C3-C15环烷胺基磺酰胺基、C6-C15芳胺基磺酰胺基、C1-C15脲基、C1-C15硫脲基、C1-C15磷酸酯、或C1-C15硼酸酯；
R1和R2独立地为氢(H)、羟基(OH)、胺基(NH2)、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15环烷氧基、C1-C15烷氧基羰基、C1-C15烷基胺基、C3-C15环烷基胺基、C2-C15杂环胺基、C6-C15芳基胺基、C1-C15烷氧基羰基胺基、C6-C15芳氧基羰基胺基、C1-C15烷基磺酰胺基、C3-C15环烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15胺基磺酰胺基；
R3、R4、R5、和R6独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基胺基、C2-C15杂环胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳基胺基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15胺基磺酰胺基；
R7、R8和R9独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15羰基胺基、C2-C15杂环基氧基羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15杂环基。
本发明中，更佳的，在式Ia、Ib中，
m＝0、1或2；n＝0、1或2；
p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BDA0000045639460000211
为单键或双键；
Figure BDA0000045639460000212
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、亚甲基(-CRbRc-)；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷胺基羰基、C1-C8烷基羰基胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基或C2-C8杂环；
Figure BDA0000045639460000213
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、次甲基(-CRb-)；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C1-C8胺基羰基、C1-C8胺基磺酰基、C2-C8杂环胺基磺酰基、C6-C12芳胺基磺酰基；
Rb和Rc独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8环烷基、C6-C12芳基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷基胺基、C2-C8杂环胺基、C6-C12芳基胺基、C1-C8胺基羰基、C1-C8羰基胺基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8胺基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
L为氧、硫、亚砜(-SO-)、砜(-SO2-)、羰基、次/亚甲基(-CRbRc-)、C1-C8烯基(-CRb＝CRc-)、C1-C8烷氧基、C2-C8杂环基、C2-C8杂环基氧基、C1-C8胺基(-NRa-)、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基；
T为氮(N)、氧(O)或CH；
U为碳(C)、硫(S)、亚砜(-SO-)、磷(P)或磷酸酯；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z为氢、羟基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷基胺基、C3-C8环烷基胺基、C2-C8杂环胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳胺基、C4-C12杂环芳胺基、C1-C8烷基磺酰胺基、C3-C8环烷基磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8烷氧基磺酰胺基、C3-C8环烷氧基磺酰胺基、C6-C12芳氧基磺酰胺基、C1-C8烷胺基磺酰胺基、C3-C8环烷胺基磺酰胺基、C6-C12芳胺基磺酰胺基、C1-C8脲基、C1-C8硫脲基、C1-C8磷酸酯、或C1-C8硼酸酯；
R1和R2独立地为氢(H)、羟基(OH)、胺基(NH2)、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基胺基、C3-C8环烷基胺基、C2-C8杂环胺基、C6-C12芳基胺基、C1-C8烷氧基羰基胺基、C6-C12芳氧基羰基胺基、C1-C8烷基磺酰胺基、C3-C8环烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8胺基磺酰胺基；
R3、R4、R5、和R6独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基胺基、C2-C15杂环胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳基胺基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8胺基磺酰胺基；
R7、R8和R9独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8胺基羰基、C1-C8羰基胺基、C2-C8杂环基氧基羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基或C2-C8杂环基。
本发明的最佳实施中，式Ia和Ib中，
m＝1；n＝1或2；
p＝1；q＝1；r＝0、1或2；
Figure BDA0000045639460000231
在D、E、E1和G杂环中为单键，E和E1独立地为亚甲基(-CH2-)、D和G独立地为氧；R10为氢。
一端与大环中环丙胺基连接的
Figure BDA0000045639460000232
为双键；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
L为亚甲基(-CH2-)；
T为氮(N)或CH；
U为碳(C)；
W和X为氧；
Y为氮(N)或CH；
Z为羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰胺基、C3-C6环烷基磺酰胺基或C6-C10芳基磺酰胺基；
R1为胺基(NH2)、C1-C6烷基胺基、C6-C10芳基胺基、C1-C6烷基磺酰胺基、C2-C6杂环磺酰胺基或C1-C6烷氧基羰基胺基；
R2、R3、R4、R5、和R6独立地为氢；
R7、R8和R9和独立地为氢。
本发明的第二方面，提供一种结构式IIa或IIb的多环化合物；
Figure BDA0000045639460000241
在式IIa和IIb中，
p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BDA0000045639460000242
为单键或双键；
Figure BDA0000045639460000243
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、亚甲基(-CRbRc-)；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20烷胺基羰基、C1-C20烷基羰基胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环；
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、次甲基(-CRb-)；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺酰基、C2-C20杂环胺基磺酰基、或C6-C20芳胺基磺酰基；
Rb和Rc和各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基胺基、C1-C20胺基羰基、C1-C20羰基胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20胺基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z为氢、羟基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷基胺基、C3-C20环烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳胺基、C4-C20杂环芳胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C3-C20环烷基磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷氧基磺酰胺基、C3-C20环烷氧基磺酰胺基、C6-C20芳氧基磺酰胺基、C1-C20烷胺基磺酰胺基、C3-C20环烷胺基磺酰胺基、C6-C20芳胺基磺酰胺基、C1-C20脲基、C1-C20硫脲基、C1-C20磷酸酯、或C1-C20硼酸酯；
R3、R4、R5、和R6独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳基胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20胺基磺酰胺基；
R7、R8和R9独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20羰基胺基、C2-C20杂环基氧基羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环基。
R11为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺酰基、C2-C20杂环胺基磺酰基、或C6-C20芳胺基磺酰基。
本发明中，较佳的，在式IIa、IIb中，
p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BDA0000045639460000251
为单键或双键；
Figure BDA0000045639460000252
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、亚甲基(-CRbRc-)；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C1-C15烷胺基羰基、C1-C15烷基羰基胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15杂环；
Figure BDA0000045639460000253
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、次甲基(-CRb-)；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15胺基磺酰基、C2-C15杂环胺基磺酰基、或C6-C15芳胺基磺酰基；
Rb和Rc和独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基胺基、C2-C15杂环胺基、C6-C15芳基胺基、C1-C15胺基羰基、C1-C15羰基胺基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15胺基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接。
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z为氢、羟基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15环烷氧基、C1-C15烷基胺基、C3-C15环烷基胺基、C2-C15杂环胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳胺基、C4-C15杂环芳胺基、C1-C15烷基磺酰胺基、C3-C15环烷基磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷氧基磺酰胺基、C3-C15环烷氧基磺酰胺基、C6-C15芳氧基磺酰胺基、C1-C15烷胺基磺酰胺基、C3-C15环烷胺基磺酰胺基、C6-C15芳胺基磺酰胺基、C1-C15脲基、C1-C15硫脲基、C1-C15磷酸酯、或C1-C15硼酸酯；
R3、R4、R5、和R6独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基胺基、C2-C15杂环胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳基胺基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15胺基磺酰胺基；
R7、R8和R9独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15羰基胺基、C2-C15杂环基氧基羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15杂环基。
R11为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15胺基磺酰基、C2-C15杂环胺基磺酰基、C6-C15芳胺基磺酰基。
本发明中，更佳的，在式IIa、IIb中，
p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BDA0000045639460000271
为单键或双键；
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、亚甲基(-CRbRc-)；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷胺基羰基、C1-C8烷基羰基胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基或C2-C8杂环；
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、次甲基(-CRb-)；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C1-C8胺基羰基、C1-C8胺基磺酰基、C2-C8杂环胺基磺酰基、C6-C12芳胺基磺酰基；
Rb和Rc独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8环烷基、C6-C12芳基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷基胺基、C2-C8杂环胺基、C6-C12芳基胺基、C1-C8胺基羰基、C1-C8羰基胺基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8胺基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z为氢、羟基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷基胺基、C3-C8环烷基胺基、C2-C8杂环胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳胺基、C4-C12杂环芳胺基、C1-C8烷基磺酰胺基、C3-C8环烷基磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8烷氧基磺酰胺基、C3-C8环烷氧基磺酰胺基、C6-C12芳氧基磺酰胺基、C1-C8烷胺基磺酰胺基、C3-C8环烷胺基磺酰胺基、C6-C12芳胺基磺酰胺基、C1-C8脲基、C1-C8硫脲基、C1-C8磷酸酯、或C1-C8硼酸酯；
R3、R4、R5、和R6独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基胺基、C2-C15杂环胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳基胺基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8胺基磺酰胺基；
R7、R8和R9独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8胺基羰基、C1-C8羰基胺基、C2-C8杂环基氧基羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基或C2-C8杂环基；
R11为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C1-C8胺基羰基、C1-C8胺基磺酰基、C2-C8杂环胺基磺酰基、C6-C12芳胺基磺酰基。
本发明的最佳实施中，式IIa和IIb中，
p＝1；q＝1；r＝0、1或2；
Figure BDA0000045639460000281
在D、E、E1和G杂环中为单键；E和E1各自独立地为亚甲基(-CH2-)，D和G各自独立地为氧；R10为氢；
一端与大环中环丙胺基连接的分别为单键或双键；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
W和X为氧；
Y为氮(N)或CH；
Z为羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰胺基、C3-C6环烷基磺酰胺基或C6-C10芳基磺酰胺基；
R3、R4、R5、和R6独立地为氢；
R7、R8和R9独立地为氢；
R11为为氢、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6胺基羰基。
本发明的第三方面，提供一种结构式IIIa或IIIb的多环化合物；
Figure BDA0000045639460000283
在式IIIa和IIIb中，
p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
为单键或双键；
Figure BDA0000045639460000292
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、亚甲基(-CRbRc-)；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20烷胺基羰基、C1-C20烷基羰基胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环；
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、次甲基(-CRb-)；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺酰基、C2-C20杂环胺基磺酰基、C6-C20芳胺基磺酰基；
Rb和Rc独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基胺基、C1-C20胺基羰基、C1-C20羰基胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20胺基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z1为Z1为羟基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷基胺基、C3-C20环烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳胺基、C4-C20杂环芳胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C3-C20环烷基磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷氧基磺酰胺基、C3-C20环烷氧基磺酰胺基、C6-C20芳氧基磺酰胺基、C1-C20烷胺基磺酰胺基、C3-C20环烷胺基磺酰胺基、C6-C20芳胺基磺酰胺基、C1-C20脲基、C1-C20硫脲基、C1-C20磷酸酯、或C1-C20硼酸酯；
R3、R4、R5、和R6独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳基胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20胺基磺酰胺基；
R7、R8和R9独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20羰基胺基、C2-C20杂环基氧基羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环基；
R11为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺酰基、C2-C20杂环胺基磺酰基、C6-C20芳胺基磺酰基。
本发明中，较佳的，在式IIIa、IIIb中，
p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
为单键或双键；
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、亚甲基(-CRbRc-)；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C1-C15烷胺基羰基、C1-C15烷基羰基胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15杂环；
Figure BDA0000045639460000303
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、次甲基(-CRb-)；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15胺基磺酰基、C2-C15杂环胺基磺酰基、C6-C15芳胺基磺酰基；
Rb和Rc独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基胺基、C2-C15杂环胺基、C6-C15芳基胺基、C1-C15胺基羰基、C1-C15羰基胺基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15胺基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定义与上述E、E1、E2、G、G1和G2中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z1为Z1为羟基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15环烷氧基、C1-C15烷基胺基、C3-C15环烷基胺基、C2-C15杂环胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳胺基、C4-C15杂环芳胺基、C1-C15烷基磺酰胺基、C3-C15环烷基磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷氧基磺酰胺基、C3-C15环烷氧基磺酰胺基、C6-C15芳氧基磺酰胺基、C1-C15烷胺基磺酰胺基、C3-C15环烷胺基磺酰胺基、C6-C15芳胺基磺酰胺基、C1-C15脲基、C1-C15硫脲基、C1-C15磷酸酯、或C1-C15硼酸酯；
R3、R4、R5、和R6独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基胺基、C2-C15杂环胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳基胺基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15胺基磺酰胺基；
R7、R8和R9独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15羰基胺基、C2-C15杂环基氧基羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15杂环基；
R11为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15胺基磺酰基、C2-C15杂环胺基磺酰基、C6-C15芳胺基磺酰基。
本发明中，更佳的，在式IIIa、IIIb中，
p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
为单键或双键；
Figure BDA0000045639460000312
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、亚甲基(-CRbRc-)；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷胺基羰基、C1-C8烷基羰基胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基或C2-C8杂环；
Figure BDA0000045639460000313
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、次甲基(-CRb-)；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C1-C8胺基羰基、C1-C8胺基磺酰基、C2-C8杂环胺基磺酰基、C6-C12芳胺基磺酰基；
Rb和Rc独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8环烷基、C6-C12芳基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷基胺基、C2-C8杂环胺基、C6-C12芳基胺基、C1-C8胺基羰基、C1-C8羰基胺基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8胺基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
Y为氮(N)或CH；
Z1为羟基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷基胺基、C3-C8环烷基胺基、C2-C8杂环胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳胺基、C4-C12杂环芳胺基、C1-C8烷基磺酰胺基、C3-C8环烷基磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8烷氧基磺酰胺基、C3-C8环烷氧基磺酰胺基、C6-C12芳氧基磺酰胺基、C1-C8烷胺基磺酰胺基、C3-C8环烷胺基磺酰胺基、C6-C12芳胺基磺酰胺基、C1-C8脲基、C1-C8硫脲基、C1-C8磷酸酯、或C1-C8硼酸酯；
R3、R4、R5、和R6独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基胺基、C2-C15杂环胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳基胺基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8胺基磺酰胺基；
R7、R8和R9独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8胺基羰基、C1-C8羰基胺基、C2-C8杂环基氧基羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基或C2-C8杂环基；
R11为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C1-C8胺基羰基、C1-C8胺基磺酰基、C2-C8杂环胺基磺酰基、C6-C12芳胺基磺酰基。
本发明的最佳实施中，式IIIa、IIIb中，
p＝1；q＝1；r＝0、1或2；
Figure BDA0000045639460000331
在D、E、E1和G杂环中为单键，E和E1独立地为亚甲基(-CH2-)、D和G独立地为氧；R10为氢；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
W和X为氧；
Y为氮(N)或CH；
Z1为OH、卤素或C1-C4烷氧基；
R3、R4、R5、和R6独立地为氢；
R7、R8和R9独立地为氢；
R11为氢、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6胺基羰基。
本发明的第四方面，是提供一种结构式IVa或IVb的多环化合物；
Figure BDA0000045639460000332
在式IVa和IVb中，
p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BDA0000045639460000333
为单键或双键；
Figure BDA0000045639460000334
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、亚甲基(-CRbRc-)；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20烷胺基羰基、C1-C20烷基羰基胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环；
Figure BDA0000045639460000335
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、次甲基(-CRb-)；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺酰基、C2-C20杂环胺基磺酰基、C6-C20芳胺基磺酰基；
Rb和Rc独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基胺基、C1-C20胺基羰基、C1-C20羰基胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20胺基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
R7、R8和R9独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20羰基胺基、C2-C20杂环基氧基羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环基。
R12为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺酰基、C2-C20杂环胺基磺酰基、C6-C20芳胺基磺酰基。
本发明中，较佳的，在式IVa、IVb中，
p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BDA0000045639460000341
为单键或双键；
Figure BDA0000045639460000342
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、亚甲基(-CRbRc-)；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C1-C15烷胺基羰基、C1-C15烷基羰基胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15杂环；
Figure BDA0000045639460000343
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、次甲基(-CRb-)；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15胺基磺酰基、C2-C15杂环胺基磺酰基、C6-C15芳胺基磺酰基；
Rb和Rc独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基胺基、C2-C15杂环胺基、C6-C15芳基胺基、C1-C15胺基羰基、C1-C15羰基胺基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15胺基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接。
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
R7、R8和R9独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15羰基胺基、C2-C15杂环基氧基羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15杂环基；
R12为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15胺基磺酰基、C2-C15杂环胺基磺酰基、C6-C15芳胺基磺酰基。
本发明中，更佳的，在式IVa、IVb中，
p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BDA0000045639460000351
为单键或双键；
Figure BDA0000045639460000352
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、亚甲基(-CRbRc-)；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷胺基羰基、C1-C8烷基羰基胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基或C2-C8杂环；
Figure BDA0000045639460000353
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、次甲基(-CRb-)；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C1-C8胺基羰基、C1-C8胺基磺酰基、C2-C8杂环胺基磺酰基、C6-C12芳胺基磺酰基；
Rb和Rc独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8环烷基、C6-C12芳基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷基胺基、C2-C8杂环胺基、C6-C12芳基胺基、C1-C8胺基羰基、C1-C8羰基胺基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8胺基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
W为氧或硫；
X为氧、硫、氮或胺基(-NRa-)；其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同；
R7、R8和R9独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8胺基羰基、C1-C8羰基胺基、C2-C8杂环基氧基羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基或C2-C8杂环基；
R12为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C1-C8胺基羰基、C1-C8胺基磺酰基、C2-C8杂环胺基磺酰基、C6-C12芳胺基磺酰基。
本发明的最佳实施中，式IVa、IVb中，
p＝1；q＝1；r＝0、1或2；
Figure BDA0000045639460000361
在D、E、E1和G杂环中为单键，E和E1独立地为亚甲基(-CH2-)、D和G独立地为氧；R10为氢；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
W和X为氧；
R7、R8和R9独立地为氢；
R12为氢、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基羰基。
本发明的第五方面，提供一种结构式Va或Vb的多环化合物；
Figure BDA0000045639460000362
其中，
p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BDA0000045639460000363
为单键或双键；
Figure BDA0000045639460000371
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、亚甲基(-CRbRc-)；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20烷胺基羰基、C1-C20烷基羰基胺基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环；
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、次甲基(-CRb-)；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺酰基、C2-C20杂环胺基磺酰基、C6-C20芳胺基磺酰基；
Rb和Rc独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷基胺基、C2-C20杂环胺基、C6-C20芳基胺基、C1-C20胺基羰基、C1-C20羰基胺基、C1-C20烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20胺基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
R7、R8和R9独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷硫基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20羰基胺基、C2-C20杂环基氧基羰基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳氧基羰基或C2-C20杂环基。
R13为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20胺基羰基、C1-C20胺基磺酰基、C2-C20杂环胺基磺酰基、C6-C20芳胺基磺酰基。
本发明中，较佳的，在式Va、Vb中，
p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BDA0000045639460000373
为单键或双键；
Figure BDA0000045639460000374
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、亚甲基(-CRbRc-)；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C1-C15烷胺基羰基、C1-C15烷基羰基胺基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15杂环；
Figure BDA0000045639460000381
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、次甲基(-CRb-)；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15胺基磺酰基、C2-C15杂环胺基磺酰基、C6-C15芳胺基磺酰基；
Rb和Rc独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基胺基、C2-C15杂环胺基、C6-C15芳基胺基、C1-C15胺基羰基、C1-C15羰基胺基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15胺基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
R7、R8和R9独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15羰基胺基、C2-C15杂环基氧基羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15杂环基；
R13为氢、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基羰基、C6-C15芳氧基羰基、C2-C15杂环氧基羰基、C1-C15胺基羰基、C1-C15胺基磺酰基、C2-C15杂环胺基磺酰基、C6-C15芳胺基磺酰基。
本发明中，更佳的，在式Va、Vb中，
p＝0、1或2；q＝0、1或2；r＝0、1、2或3；
Figure BDA0000045639460000382
为单键或双键；
Figure BDA0000045639460000383
为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、胺基(-NRa-)、亚甲基(-CRbRc-)；R10为氢、卤素、氧、羟基、腈基、三氟甲基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷胺基羰基、C1-C8烷基羰基胺基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基或C2-C8杂环；
为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、次甲基(-CRb-)；R10为氧或硫；
Ra为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C1-C8胺基羰基、C1-C8胺基磺酰基、C2-C8杂环胺基磺酰基、C6-C12芳胺基磺酰基；
Rb和Rc独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8环烷基、C6-C12芳基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷基胺基、C2-C8杂环胺基、C6-C12芳基胺基、C1-C8胺基羰基、C1-C8羰基胺基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8胺基磺酰胺基；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
R7、R8和R9独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8胺基羰基、C1-C8羰基胺基、C2-C8杂环基氧基羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基羰基或C2-C8杂环基；
R13为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C2-C8杂环氧基羰基、C1-C8胺基羰基、C1-C8胺基磺酰基、C2-C8杂环胺基磺酰基、C6-C12芳胺基磺酰基。
本发明的最佳实施中，式Va和Vb中，
p＝1；q＝1；r＝0、1或2；
Figure BDA0000045639460000392
在D、E、E1和G杂环中为单键，E和E1独立地为亚甲基(-CH2-)、D和G独立地为氧；R10为氢；
r＝0时，E不存在，D和E1直接链接；
R7、R8和R9独立地为氢；
R13为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基羰基。
本发明的第六方面，提供一种结构式VIa-VIe的具有特征功能的新型多环杂环化合物；
本发明的第七方面，提供一种结构式Va-Vc的新型杂环化合物的制备方法，本发明分别可由下述二种方法的一种方法制得化合物Va-Vb：
方法一：该方法包括通过下列取代环化反应合成多环化合物Va-Vb：
采用原料SM-1a或SM-1b，通过与试剂L1(E)rE1L2的取代环化反应，分别生成多环产物Va或Vb；其中，L1和L2各自独立地为Cl、Br或氧；p、q、r、D、E、E1、G、R7、R8、R9、R10和R13的定义同权利要求17所述；R13在制备Va或Vb过程中为保护基；在Va和Vb作为原料用于制备IVa-IVb、IIIa-IIIb、IIa-IIb或Ia-Ib时，R13优选氢；
所述的取代环化反应是在无机强碱的作用下，在有机溶剂中进行，试剂L1(E)rE1L2的用量为原料SM-1a或SM-1b摩尔量的1-3倍；取代环化反应的温度为80-120℃。
在该方法一的一个优选实施方式中，所述的p＝1，q＝1，R7、R8、R9和R10均为氢，R13为苄基、C1-C4烷氧基羰基(如Boc)、C6-C12芳氧基羰基(如Cbz)；L1和L2分别为Cl、Br或含双键的氧；D和G分别为氧(O)或OH；r＝0、1或2，E和E1分别为CH或CH2，试剂L1(E)rE1L2为ClCH2Cl、ClCH2CH2Cl或TsOCH2CH2CH2Br。
所述的无机强碱优选选自：氢氧化钠、甲醇钠或钠氢，有机溶剂优选选自甲醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
方法二：包括下述二个步骤，通过下列二个步骤反应合成多环化合物Va-Vb：
Figure BDA0000045639460000411
1)首先分别采用原料SM-1a或SM-1b通过与试剂L1(E)rE1L2的取代反应，\分别生成中间体2-1或2-2；
2)将上述步骤(1)的取代反应产物2-1或2-2分别通过环化反应，分别生成多环产物Va或Vb；其中，L1和L2各自独立地为Cl、Br或氧；p、q、r、D、E、E1、G、R7、R8、R9、R10和R13的定义同权利要求17所述；R13在制备Va或Vb的过程中为常用的保护基，当Va和Vb作为原料用于制备Va-Vb、IVa-IVb、IIIa-IIIb、IIa-IIb或Ia-Ib时，R13优选为氢(H)；
在上述制备方法的步骤1)中，所述的取代环化反应是在无机强碱的作用下，在有机溶剂中进行；所述的试剂L1(E)rE1L2(如：TsOCH2CH2Br或ClCH2CH2Br)的用量为原料SM-1a或SM-1b摩尔量的1-3倍；取代反应的温度为80-120℃；
在上述制备方法的步骤2)中，所述的环化反应是在无机强碱的作用下，在有机溶剂中进行；环化反应的温度为60-150℃。
在方法二的一个优选实施方式中，在步骤(1)-(2)中，优选p＝1，q＝1，R7、R8、R9和R10均为氢，R13为苄基、C1-C4烷氧基羰基(Boc)、或C6-C12芳氧基羰基(Cbz)；L1和L2分别为Cl、Br或含双键的氧；D和G分别为O或OH；r＝0、1或2，E和E1分别为CH或CH2，试剂L1(E)rE1L2为TsOCH2CH2Br、ClCH2CH2Br或TsOCH2CH2CH2Br。
在步骤(1)-(2)中，所述的无机强碱优选选自：氢氧化钠、甲醇钠或钠氢；所述的有机溶剂优选选自：甲醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
本发明的第八方面，提供一种式Ia-Ib的大环状多环化合物的制备方法，其中Ia-Ib可以分别由下述二种比较有效简便的方法之一制备：
方法一：包括以下四个步骤：
Figure BDA0000045639460000421
1)在惰性气体保护下，将如SM-3所示的原料在无水有机溶剂中，在偶合试剂(如：HATU、CDI)的作用下，分别与上述合成的化合物Va-Vb反应，形成化合物IIIa-IIIb；SM-3和产物中，各基团和参数(包括p、q、r、D、E、E1、G、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、W、X、Y和Z1)的定义同上述化合物IIIa-IIIb中的定义；Q为脱除保护基R13后的式Va-Vb；
2)在惰性气体保护下，将步骤1)得到的化合物IIIa-IIIb脱去保护基Z1后再与SM-3a反应，生成化合物IIa-IIb；其中SM-3a和化合物IIa-IIb中各基团和参数(包括，p、q、r、D、E、E1、G、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、W、X、Y和Z)的定义同上述化合物IIa-IIb中的定义；
3)在惰性气体保护下，将步骤2)得到的化合物IIa-IIb脱去保护基R11后再与图示的试剂SM-3b反应，生成双烯中间体化合物3-2；试剂SM-3b和该中间体化合物3-2结构式中的各基团和参数(包括，m、n、p、q、r、D、E、E1、G、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、T、U、W、X、Y和Z)的定义同上述化合物Ia-Ib中的定义，L3为Cl、Br或OH；
4)在惰性气体保护下，将步骤3)得到的双烯化合物3-2在钌催化剂(如：詹氏催化剂或Grubbs等催化剂)的作用下，通过烯烃复分解环化反应得到大环状产物Ia-Ib；产物其中各基团和参数，(包括m、n、p、q、r、D、E、E1、G、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、T、U、W、X、Y和Z)的定义同上述化合物Ia-Ib。
在步骤1)中，所述的Q为脱除保护基R13的结构式Va-Vb，该步骤的反应是在偶合试剂(如：CDI)的作用下，在惰性气体的保护下，在有机溶剂(二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中进行偶合反应生成化合物IIIa-IIIb；所述的偶合试剂的用量为原料SM-3摩尔量的1-2倍；取代反应的温度为10-60℃；
在步骤2)中，将步骤1)得到的化合物IIIa-IIIb在无机强碱(如：氢氧化钠)的作用下，在溶剂(如水、甲醇或DMSO)中，于10-60℃进行水解脱去保护基甲氧基后酸化生成羧酸，再在偶合试剂(如HATU)的作用下，在有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中，与SM-3a通过酰胺化反应生成化合物IIa-IIb；所述的偶合试剂(HATU)的用量为化合物IIIa-IIIb摩尔量的1-2.5倍；酰胺化反应的温度为0-80℃；
在上述制备方法的步骤3)中，在惰性气体保护下，将步骤2)得到的化合物IIa-IIb在强酸(如：盐酸或硫酸)的作用下，在温度为10-50℃下反应脱去保护基R11(如Boc)后生成胺中间体，再在偶合试剂(例如HATU)的作用下，在有机溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中与试剂SM-3b反应，生成中间体化合物3-2；所述的偶合试剂(如HATU)的用量为化合物IIa-IIb摩尔量的1-2倍；酰胺化反应的温度为0-80℃；Boc为叔丁氧基羰基。
在上述制备方法的步骤4)中，在惰性气体保护下将步骤3)得到的双烯化合物3-2溶于有机溶剂(如：二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中，在钌催化剂(如：詹氏催化剂或Grubbs等催化剂)的作用下，在温度0-100℃下，通过烯烃复分解环化反应得到大环状产物Ia-Ib；所述的钌催化剂用量为双烯化合物3-2摩尔量的0.2-10％；所述的有机溶剂用量为双烯化合物3-2体积重量比的15-40倍。
在该方法一的一个优选实施方式中，其中：
在步骤(1)中，优选：p＝1，q＝1，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10均为氢；R11为Boc；W和X为氧；Y为氮(N)；Z1为甲氧基；D和G分别为氧(O)或OH；r＝0或1，E和E1分别为碳(C)；
步骤(2)中中间体产物中各基团和参数(包括所述的p、q、r、D、E、E1、G、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、T、U、W、X和Y)的定义与上述步骤(1)相同；Z的定义同权利要求5所述；
在步骤(3)中，中间体产物3-2的结构式中，m＝1，n＝1，L为CH2；T为CH；U为碳(C)；W为氧；R1为胺基、C2-C4杂环磺酰胺基或C1-C4烷氧基羰基胺基；R2为氢；其它各基团和参数(如p、q、r、D、E、E1、G、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、X、Y和Z)的定义与上述步骤(2)相同；
在步骤(4)中，产物Ia和Ib中各基团和参数(包括所述的m、n、p、q、r、D、E、E1、G、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、T、U、W、X、Y和Z)的定义与上述步骤(3)相同。
在步骤(4)中，钌催化剂用量优选为双烯化合物3-2摩尔量的0.1-8％，再优选1-5％。
方法二，包括以下四个步骤：
Figure BDA0000045639460000451
1)在惰性气体保护下，将如SM-3所示的原料在无水有机溶剂中，在偶合试剂(如：HATU)的作用下，与另一试剂SM-3a反应，生成图示的化合物3-3；SM-3a和化合物3-3产物中各基团(包括R3、R4、R5、R6、R11、X、Y和Z)的定义同上述化合物Ia-Ib；
2)在惰性气体保护下，步骤1)得到的化合物3-3脱去保护基R11后再与图示的试剂SM-3b反应，生成双烯中间体化合物3-4；在试剂SM-3b和该中间体产物3-4中，各基团(包括m、n、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T、U、X、Y和Z)的定义同上述化合物Ia-Ib(当R11与下文图示的试剂SM-5反应时应为氢(H)、Cl或Br)，L3为Cl、Br或OH；；
3)在惰性气体保护下，步骤2)得到的双烯化合物3-4在钌催化剂(如：詹氏催化剂或Grubbs等催化剂)的作用下通过烯烃复分解环化反应(RCM)，得到大环状产物3-5；该产物中各基团和参数(包括，m、n、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T、U、X、Y和Z)的定义同上述化合物Ia-Ib；
4)在惰性气体保护下，步骤3)得到的大环状产物3-5在偶合试剂(如：CDI)的作用下，分别与上述合成的不同化合物Va-Vb反应，得到新型的大环状多环产物Ia-Ib；该产物中，各基团和参数(包括：m、n、p、q、r、D、E、E1、G、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、T、U、W、X、Y和Z)的定义同上述化合物Ia-Ib。
在步骤1)中，在惰性气体保护下，将SM-3原料溶于有机溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中，在偶合试剂(如：HATU)的作用下与另一氨基酸衍生物试剂SM-3a在温度0-80℃下反应，生成化合物3-3；所述的偶合试剂(如HATU)的用量为原料SM-3摩尔量的1-2倍；
在步骤2)中，在惰性气体保护下将步骤1)得到的化合物3-3在强酸(如：盐酸或硫酸)的作用下，在温度为10-50℃下反应脱去保护基R11(如Boc)后生成胺中间体，再在偶合试剂(如HATU)的作用下，在温度0-80℃下，在有机溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中，与试剂SM-3b反应生成双烯中间体化合物3-4；所述的偶合试剂(如HATU)的用量为化合物3-3摩尔量的1-2.5倍；
在步骤3)中，在惰性气体保护下，将步骤2)得到的双烯化合物3-4溶于无水有机溶剂(如：二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中，在钌催化剂(如：詹氏催化剂或Grubbs等催化剂)的作用下，在温度0-100℃下反应，通过烯烃复分解环化反应，得到大环状产物3-5；所述的钌催化剂用量为双烯化合物3-4摩尔量的0.2-10％，优选1-5％；所述的有机溶剂用量为双烯化合物3-4体积重量比的15-40倍，优选20-40倍；
在步骤4)中，在惰性气体保护下，将步骤3)得到的大环状产物3-5溶于无水有机溶剂(如：DCM或DMF)中，在偶合试剂(如：CDI)的作用下，在温度10-80℃下分别与化合物Va-Vb反应，得到新型的大环状多环产物Ia-Ib；所述的偶合试剂(CDI)的用量为化合物3-5摩尔量的1-2.5倍，优选1-2倍；偶合反应的温度为10-80℃。
在该方法二的一个优选实施方式中，其中：
在步骤(1)中，所述的X为氧；Y为氮；R3、R4、R4和R6均为氢；R11为Boc；
在步骤(2)中，该中间体产物中，m＝1，n＝1，L为CH2；T为CH；U为碳(C)；W为氧；R1为胺基、C2-C4杂环磺酰胺基或C1-C4烷氧基羰基胺基；R2为氢；其它各基团和参数(包括所述的R3、R4、R5、R6、R11、X、Y和Z)的定义与上述步骤(1)相同；
在步骤(3)中，产物3-5中各基团和参数(包括m、n、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、U、X、Y和Z)的定义与上述步骤(2)相同；
在步骤(4)中，产物Ia和Ib中，p＝1，q＝1，R7、R8、R9和R10均为氢；W为氧；D和G分别为O或OH；r＝0、1或2，E和E1分别为CH2；其它各基团和参数(包括：m、n、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、T、U、X、Y和Z)的定义与上述步骤(3)相同。
本发明进一步涉及新型大环状多环化合物Ia-Ib在抑制丙型肝炎病毒中的应用，以及如式Ia-Ib的任一之化合物和以下所列之任一或多个药品组合抑制HCV的方法：(1)免疫调节剂；(2)丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂，(3)丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂，(4)不属于(2)-(3)之核苷和核苷衍生物，(5)乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂，(6)人类免疫缺损病毒(HIV)抑制剂，(7)癌症药物，(8)抗发炎药物，或(9)不属于上述(1)-(8)之其他化合物。
在本发明的药物组合物中，包含本发明所述的式Ia或Ib化合物、或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物。该组合物中，所述化合物或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物的有效量为0.01-99.9％，以药物组合物中各组分的总重量为基准。
本发明所涉及的原料和试剂除特殊说明外均可市售或订制加工购买得到。
本发明不仅设计和合成了用于抑制丙型肝炎病毒的新型大环状多环化合物，还进一步通过对大环状多环化合物抑制丙型肝炎病毒活性的研究，深入探究了不同结构的新型大环状多环化合物与抑制丙型肝炎病毒活性的关系，进一步研发优化了有效用于治疗丙型肝炎病毒感染的新型大环状多环化合物、及其制备方法。
本发明的关健创新点是首先合成出了新型多环化合物Va-Vb，由此合成出IIIa-IIIb，然后合成出了式Ia-Ib化合物。
在合成出的化合物Va-Vb，优选式VIa、VIb、VIc和VId化合物。它们的制备方法如下所述。
本发明合成新型大环状多环化合物过程中的化学试剂和溶剂的英文缩写注释全部汇总列在实施例中仪器及原料说明部分。
下列图示1中首先采用原料SM-1分别在无机强碱(如：氢氧化钠、甲醇钠或钠氢)的作用下，在有机溶剂(甲醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中在加热(30-120℃)条件下与ClCH2Cl反应生成五元环杂环多环产物1-1、或与ClCH2CH2Cl反应生成六元环杂环多环产物1-2，或与BrCH2CH2CH2Br反应生成七元环杂环多环产物1-3，再氢解脱去保护基(苄基Bn)分别得到关健的三环产物VIa、VIb和VIc：
反应图示1：
Figure BDA0000045639460000481
下列图示2中采用原料SM-2分别与BrCH2CH2CH2Br生成七元环杂环多环产物2-1、或与CH2ClCH2Cl反应生成六元环杂环多环产物2-2，或与ClCH2Cl反应生成五元环杂环多环产物2-3，再在甲醇或乙醇中通过Pd/C催化加氢反应氢解脱去保护基(苄基Bn)分别得到关键的三环杂环产物VId、VIe和VIf：
反应图示2：
下列图示3是制备IIIa-IIIb的下述具体化合物例如4a-4f的反应图示，其中采用原料SM-4分别与化合物VIa-VIf在试剂CDI和/或DCM的作用下，在有机溶剂(二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中通过偶合酰胺化反应得到本发明的下列结构图示1所示的关键创新多环化合物4a-4f和6a-6f：
反应图示3：
Figure BDA0000045639460000492
R11优选为下列基团SM-4a(Boc)或SM-4b：
Figure BDA0000045639460000493
以下结构图示1为本发明合成的关键结构和性能创新的化合物IIIa-IIIb的具体例子，它们具有结构式4a-4f和6a-6f：
结构图示1：
Figure BDA0000045639460000501
从上述反应图1-3所示的方法得到本发明中关键的新型多环化合物4a-4f(VIa-VIf)和6a-6f(IIIa-IIIb)后，为了从不同角度进行结构性能优化创新和提高研发效率，本发明设计了下列二条具体的合成路线(反应图示4和5)，在实验过程中具体按需要选其一种方法制备大环状化合物，反应图示4和5中的主要差异是将不同的功能基团按不同的次序通过合适的反应条件分段连接起来生成最终的新型大环状多环化合物12(Ia-Ib)。具体反应路线如下列图示4和5，具体每一步反应实验以及详细条件和产品分析结果分别列于实施例中。
反应图示4：
Figure BDA0000045639460000511
上述合成反应图示4中，首先采用原料SM-4分别与化合物VIa-VIf在试剂CDI和/或DCM的作用下通过偶合酰胺化反应得到化合物4(例如化合物4a-4f和6a-6f，属于IIIa-IIIb化合物)；然后用HCl脱去Boc保护基得到中间体产物羧酸(5)后在偶合试剂HATU的作用下直接与另一N-Boc保护的氨基酸原料SM-5通过酰胺化反应得到产物6。化合物6用LiOH碱水解得到产物羧酸(7)后，与另一氨基酸甲酯原料SM-6在偶合试剂HATU的作用下通过酰胺化反应得到产物9(例如化合物9a-9f，属于IIa-IIb化合物)。双烯化合物9在无水有机溶剂(如：二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中在钌催化剂(如：0.2-10％mol的詹氏催化剂或Grubbs等催化剂)的作用下通过烯烃复分解环化反应(RCM：ring-closingmetathesis，10-100℃)得到14-16元环的顺式环烯烃产物10，再将其甲酯用碱(如：LiOH)的水或甲醇溶液水解酸化后得到新型的大环状多环产物11，最后在温度0-80℃下通过偶合试剂(如：EDCI或HATU)的作用下与不同的磺酰胺SM-8(RdSO2NH2)通过酰胺化反应得到最终的新型大环状多环化合物12(例如结构图示4中化合物12a-12h，属于Ia-Ib化合物)。
以下结构图示2为本发明合成的关键创新化合物IIa-IIb的具体例子，它们具有结构式9a-9f：
结构图示2
Figure BDA0000045639460000521
上述合成反应图示4中二终端含双烯的中间体化合物9的烯烃环化反应所用的詹氏催化剂(Zhan Catalyst-1 & 1B)结构如下列结构图示3所示：
结构图示3：
詹氏催化剂-1(Zhan Catalyst-1)詹氏催化剂-1B(Zhan Catalyst-1B)
以下合成反应图示5为本发明的另一种合成方法可以有效地制备新型大环状多环化合物12(Ia-Ib)：
反应图示5：
上述合成反应图示5中，首先采用原料SM-7用HCl脱去Boc保护基后，在无水有机溶剂(如：DCM或DMF)中在偶合试剂HATU的作用下与另一N-Boc保护的氨基酸原料SM-5通过酰胺化反应得到产物8，然后分别与化合物VIa-VIf在试剂CDI的作用下通过偶合酰胺化反应得到产物9(属于化合物IIa-IIb，如上述结构图示2中化合物9a-9f)。之后与上述合成反应图示4中的最后三步一样，化合物9在无水有机溶剂(如：二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中在钌催化剂(如：0.2-10％mol的詹氏催化剂或Grubbs等催化剂)的作用下通过烯烃复分解环化反应(RCM，10-100℃)得到14-16元环的顺式环烯烃产物10，再将其甲酯用碱(如：LiOH)的水或甲醇溶液水解酸化后得到新型的大环状多环产物11，最后在温度0-80℃下通过偶合试剂(如：EDCI或HATU)的作用下在无水有机溶剂(如：DCM或DMF)中与不同的磺酰胺(RdSO2NH2)通过酰胺化反应得到最终的新型大环状多环化合物12(12a-12h，属于Ia-Ib化合物)。
为了通过结构改造优化上述多环化合物的丙型肝炎病毒抑制效果，本发明分别以合成反应图示4或5中的顺式环烯烃产物10的两个具体化合物10e-f为中间体，按下列的反应图示6合成路线继续进一步的结构及其活性(SAR)的优化试验，用HCl脱去Boc保护基后与磺酰氯(RdSO2Cl或R17SO2Cl，SM-9)反应生成中间体13j-13m，然后在强碱(如：NaOH)的作用下环化生成环磺酰胺化合物11j-11m(结构式如结构图示4所示)，最后在温度0-80℃下在偶合试剂(如：EDCI或HATU)的作用下在无水有机溶剂(如：DCM或DMF)中与环丙基磺酰胺(RdSO2NH2)通过酰胺化反应得到最终的新型大环状多环化合物12j-12m(属于Ia-Ib化合物)。反应图示6中合成9-Ref的中间体试剂SM-9是美国InterMune和Array药业公司发明引入合成了具有较好HCV抑制活性的已进入临床I-II试验的化合物12-Ref，本发明作为研究的参照对比的HCV抑制剂。进一步优化，将化合物10c、10f或10-Ref分别先去脱去Boc保护基，再在碱性条件下与磺酰氯(RdSO2Cl或R17SO2Cl，SM-9)反应分别生成中间体13s、13t，、13u，然后在强碱(NaH)的作用下分别与试剂(Boc)2O反应，再在强碱(如：NaOH)的作用下水解分别生成化合物11s、11t，、11u，最后在温度0-80℃下在偶合试剂(如：EDCI或HATU)的作用下在无水有机溶剂(如：DCM或DMF)中与环丙基磺酰胺(RdSO2NH2)通过酰胺化反应得到最终的新型大环状多环化合物Ia-Ib(12s、12t，、12u，结构式如结构图示5所示)，其中，R16is C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷氧基羰基、C6-C10芳基、C6-C10芳基羰基、C6-C10芳氧基羰基或C2-C10杂环.
反应图示6：
Figure BDA0000045639460000551
本发明采用上述的反应图示6方法合成了不同的含环磺酰胺基的大环状多环化合物(结构图示4)，它们具有下列结构式12j-12m。
以下结构图示4为本发明合成的新型大环状多环化合物Ia-Ib的具体例子，它们具有结构式10a-10f、11a-11m、12a-和作为研究参照对比的化合物12-Ref：
结构图示4：
Figure BDA0000045639460000552
Figure BDA0000045639460000561
Figure BDA0000045639460000571
Figure BDA0000045639460000581
为了通过结构改造进一步优化上述多环化合物的丙型肝炎病毒抑制效果，本发明分别以合成反应图示4或5中的顺式环烯烃产物10的两个具体化合物10e-f为中间体，按下列的反应图示7合成路线继续进行结构及其活性(SAR)的优化试验，用HCl脱去Boc保护基后生成中间体14，然后与溴代烷烃或芳烃(Br-R16，SM-10)反应生成胺基烷基化的产物15，或与磺酰氯(R17SO2Cl，SM-9)反应生成磺酰胺产物16，最终分别合成的新型大环状多环化合物15a-15b和16a-16c结构式如下列结构图示5所示；其中，R16、R17分别为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷氧基羰基、C1-C6烷基胺基、C6-C10芳基、C6-C10芳基胺基、C2-C10杂环或C2-C10杂环胺基。
反应图示7：
Figure BDA0000045639460000591
结构图示5：
Figure BDA0000045639460000601
为了从不同角度进行结构性能优化多环化合物的丙型肝炎病毒抑制效果，本发明设计了下列二条不同的合成路线(反应图示8和9)，分别制备得到含不同杂原子功能团的21和27系列大环状化合物。
反应图示8：
Figure BDA0000045639460000611
在上述反应图示8中，将原料SM-11和SM-12在偶合试剂的作用下得到酰胺化产物17，含双烯的酰胺化产物17在无水有机溶剂(如：二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中在钌催化剂(如：0.2-10％mol的詹氏催化剂或Grubbs等催化剂)的作用下通过烯烃复分解环化反应(RCM，10-100℃)得到14-16元环的顺式环烯烃产物18，再将环烯烃产物18分别与化合物VIa-VIf在试剂CDI和/或DCM的作用下通过酰胺化反应得到化合物19，然后将产物19中的甲酯用碱(如：LiOH)的水或甲醇溶液水解酸化后得到新型的大环状多环产物20，最后在温度0-80℃下通过偶合试剂(如：EDCI或HATU)的作用下与不同的磺酰胺SM-8(RdSO2NH2)通过酰胺化反应得到最终的新型大环状多环化合物21(例如结构图示6中化合物21a-21f，属于Ia-Ib化合物)。反应图示8中的每一步反应实验以及详细条件和产品分析结果分别列于实施例中。
结构图示6：
Figure BDA0000045639460000621
反应图示9：
Figure BDA0000045639460000622
在上述反应图示9中，首先采用原料SM-7分别与化合物VIa-VIf在试剂CDI和/或DCM的作用下通过偶合酰胺化反应得到化合物22；再用HCl脱去Boc保护基得到中间体产物23，然后在氯甲酸对硝基苯酯试剂的作用下与另一烷基胺原料SM-12酰胺化反应得到产物24，双烯酰胺化化合物24在无水有机溶剂(如：二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中在钌催化剂(如：0.2-10％mol的詹氏催化剂或Grubbs等催化剂)的作用下通过烯烃复分解环化反应(RCM，10-100℃)得到14-16元环的顺式环烯烃产物25，再将环烯烃产物25中的甲酯用碱(如：LiOH)的水或甲醇溶液水解酸化后得到新型的大环状多环产物26，最后在温度0-80℃下通过偶合试剂(如：EDCI或HATU)的作用下与不同的磺酰胺SM-8(RdSO2NH2)通过酰胺化反应得到最终的新型大环状多环化合物27(例如结构图示7中化合物27a-27c和27-Ref，属于Ia-Ib化合物)。反应图示9中的每一步反应实验以及详细条件和产品分析结果分别列于实施例中。
结构图示7：
Figure BDA0000045639460000631
本发明中之化合物可含有一非芳香族双键及一个或多个不对称中心。因此，该等化合物可为消旋和外消旋混合物，单一对映体，互变异构体，并顺或反式异构体形式。本发明所制备的化合物Ia-Ib是纯度高于98％的手性大环状多环化合物，产物中天然的氨基酸和非天然的氨基酸光学纯度分别通过旋光度和手性色谱柱测定，每个最终产物(包括12a-12u、15a-15b、16a-16c、21a-21f、27a-27c和参照化合物12-Ref、21-Ref、27-Ref等)的结构表征分别由LC-MS和氢谱核磁共振(1H-NMR)分析确定。
由于HCV在体外普通肝细胞中自主复制水平极低，且其唯一的可感染动物为黑猩猩，故目前抗丙型肝炎病毒药物的临床前药效研究没有合适的动物试验模型，有人研究将体外感染HCV的人肝组织移植入免疫缺陷小鼠建立在体小鼠模型，但饲养这种小鼠存在技术难度，模型不稳定，而且缺乏正常的免疫反应，与丙型肝炎的发病过程差异太大，故未被用于评价丙肝药效研究的动物模型。1999年之前没有有效繁殖复制HCV的细胞培养系统，无法弄清HCV的致病机制和病毒生活周期，使得抗病毒药物的研究进展缓慢。研究者们进行了大量的尝试，直到1999年才克服困难有了突破性的进展，建立了一个有效的细胞培养模型-复制子(replicon)系统，这个系统的基础是使用基因工程构建的亚基因组的HCV RNA，在转染的人肝癌细胞系Huh-7细胞中可以自主复制。
采用本行业内已经接受的上述有效的细胞培养模型-复制子(replicon)系统，进行了离体实验，根据实验结果对药物进行评价，其中对丙型肝炎病毒靶点HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂主要的离体实验结果数据包括：
1)化合物对HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶活性的抑制作用(IC50)；
2)化合物对丙肝病毒复制子(Replicon)的抑制作用(EC50)；
至今国外临床前和临床试验结果研究表明，这样的离体试验结果与相关体内活性试验结果具有一致性。
本发明所制备的化合物可藉由下列临床前体外抑制活性测试实验初步测定筛选其对丙型肝炎病毒感染的疗效，然后藉由临床试验进一步加以确认。其他方法对本领域中具一般技术之人员而言亦是显而易见的。
本发明化合物、或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、或其药学上可接受的盐及其混合物，经实验测定，均对丙型肝炎病毒感染有较好的疗效，具有明显的抑制丙型肝炎病毒的效果。尤其化合物10a-10m、11a-11p和12a-12u、15a-15b、16a-16c、21a-21f、27a-27c和参照化合物12-Ref、21-Ref、27-Ref等经HCV蛋白酶(HCV NS3-4A)的抑制活性测试，测试结果发现含环丙磺酰胺基和异丙磺酰胺基的大环状多环化合物12a-12e、12n-12u、15a-15b和16a-16c具有较好的丙型肝炎病毒抑制效果，明显优于不含磺酰胺基的大环状多环化合物酸11a-11p及其甲酯化产物10a-10m。具体每个化合物12a-12u、15a-15b、16a-16c、21a-21f、27a-27c和参照化合物12-Ref、21-Ref、27-Ref抑制NS3/4A丙型肝炎病毒活性的测试结果列于下表1；其中，活性范围(IC50)在≥200nM标示为“A”，活性范围在50-200nM标示为“B”，活性范围≤50nM标示为“C”；活性范围(EC50)在≥50uM标示为“A”，活性范围在0.5-50uM标示为“B”，活性范围≤0.5uM。
表1：新型大环状多环化合物抑制丙型肝炎病毒的活性测试结果
Figure BDA0000045639460000651
Figure BDA0000045639460000661
上述表1结果表明，本发明的各类新型大环状多环化合物12a-12e、12n-12u、15a-15b和16a-16c对丙型肝炎病毒抑制的活性很好，是目前该领域中活性比较好的新型丙型肝炎病毒抑制剂，体外生物活性达到了InterMune(ITMN-191，12Ref)-Roche和Abbott等药业公司正在进行临床一期和二期的类似新药的抑制活性水平，故本发明设计合成的新型大环状多环化合物Ia-Ib具有进一步药物试验和推广应用的价值。
测试方法
HCV蛋白酶(HCV NS3-4A)抑制活性测试方法：
HCV蛋白酶(HCV NS3-4A)的抑制活性是借由一内部猝灭荧光系统来测定。EDANS和DABCYL基团被连接于一肽的相反两端。在蛋白裂解时，DABCYL对EDANS荧光猝灭被加以测量。亦即采用HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂高通量筛选模型，受试药分别设5个浓度稀释度，同时设阳性对照和阴性对照。在优化的反应体系内，用Polarstar荧光检测仪在ex＝355，em＝520条件下，测定荧光值。计算每个浓度的抑制率，用Reed-Muench方法计算样品对蛋白酶的半数抑制浓度(IC50)。
材料：HCV蛋白酶：HCV NS3-4A，自行制备，-70℃保存。HCV蛋白酶底物(FRET-S)：Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-ψ-[COO]-Ala-Ser-Lys-(DABCYL)-NH2购自美国AnaSpec公司，用DMSO配成100μM，分装后-20℃避光保存。反应缓冲液：30mM NaCl，5mM CaCl2，10mM DTT，50mM Tris(pH7.8)。仪器：Polarstar荧光检测仪为德国BMG公司产品。
制备与操作：先用DMSO配成10mg/mL后，用缓冲液稀释成10000、2000、400、80、16ng/mL的受试浓度，加入20μL/孔，总反应体系为200μL，使终浓度为1000、200、40、8、1.6ng/mL。于96孔荧光酶标反应板中分别加入缓冲液140μL、药液20μL、HCV蛋白酶20μL，最后加入终浓度为0.25μM的FRET-S底物20μL后在37℃开始反应，并设蛋白酶和底物反应对照孔以及单独底物及蛋白酶对照孔，荧光检测仪测定荧光信号(ex＝355，em＝520)。各样品孔的荧光值与酶对照荧光值比较计算各浓度样品的抑制率，采用Reed-Muench法计算样品对HCV蛋白酶的半数抑制浓度(IC50)。
丙肝病毒复制子(Replicon)系统抗病毒实验：
用新构建的双报告基因Replicon系统完成，感染细胞中病毒复制水平是通过报告基因海肾荧光素酶(Renilla luciferase)检测实现的。报告基因的表达水平与HCV的RNA复制水平及病毒蛋白表达水平呈很好的线性关系。8个2倍稀释的浓度梯度，3个复孔，3次重复，设1到2种阳性药物对照。最终计算化合物的EC50。
化合物毒性筛选试验
为了测试一些新化合物(12a-12u、15a-15b、16a-16c、30a-30ar和33a-33d)中活性较高化合物的毒性，本发明采用18-22g健康小鼠，均采用单一剂量10000mg/kg，1次灌服给药，在连续7天内观察实验动物所产生的毒性反应来评估受试物对机体的毒性大小，进行急性毒性(Acute Toxocity Study，MTD)考察，结果表明该类化合物的总体毒性很小(LD50＞10000)，绝大部分小鼠给药后存活率为80％-100％，其中有三分之一小鼠灌服剂量10000mg/kg的新化合物后存活率为100％。为此，本发明化合物经实验测定，不仅对丙型肝炎病毒感染有较好的疗效，具有明显的抑制丙型肝炎病毒的效果，而且有三分之一活性较高的新化合物总体毒性非常低(小鼠存活率为100％，LD50＞15000)，一般认定为无毒。
以下通过实施例说明本发明各类化合物和中间体的合成和效果。
实施例中涉及到的仪器及原料说明如下：
红外光谱数据是采用赛莫尼克莱公司(Thermo Nicolet)公司的FourierTransform AVATARTM 360E.S.PTM红外仪分析得到，以cm-1为单位来表示。
核磁共振氢谱是可变汞加强型400(Varian Mercury Plus 400)(400MHz)核磁仪分析得到。化学位移以四甲基硅烷为内标来记录，以ppm为单位来表示(CHCl3：δ＝7.26ppm)。记录的数据信息如下：化学位移及其裂分和偶合常数(s：单重峰；d：双重峰；t：三重峰；q：四重峰；br：宽峰；m：多重峰)。
质谱数据除其他需要，都采用菲尼根高级LCQ公司(Finnigan LCQAdvantage)的液质联用仪进行分析，所有反应都在干燥氩气保护的无水无氧条件下进行操作。固体金属有机化合物在氩气保护干燥箱中进行储藏。
四氢呋喃和乙醚是经过蒸馏得到，蒸馏时在其中加入金属钠和二苯甲酮。二氯甲烷(DCM)，戊烷和己烷是用氢化钙来处理。本发明中涉及的特殊原料和中间体由赞南科技有限公司等订制加工提供，其他所有化学试剂从上海试剂公司、阿尔得里奇公司(Aldrich)、阿克罗公司(Acros)等试剂供应商购买。如合成过程中反应所需的中间体或产物不够下一步等试验，则重复多次合成至足够数量为止。本发明所制备化合物的HCV蛋白酶(HCV NS3-4A)抑制活性测试实验由北京的中国生命科学院有关合作服务单位完成。
本发明及其实施例中涉及的有关化学原料、试剂和溶剂的英文缩写注释如下：
SM4：N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯
SM5：Boc-L-2-氨基-8-壬稀酸
SM6：(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙基甲酯
Alcalase 2.4L：枯草杆菌蛋白酶-卡尔斯伯格(Subtilisin-Carlsberg)；水解蛋白酶
AIBN：偶氮二异丁腈
Boc：叔丁氧基羰基
(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯
CDI：N，N′-羰基二咪唑
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
EDCI：N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DIEA：N，N-二异丙基乙胺
SOCl2：氯化亚砜
Pd/C：钯炭
HMTA：六亚甲基四胺
HOAc：冰乙酸
HBr：氢溴酸
HCl：盐酸
TFA：三氟乙酸
TsOH：对甲苯磺酸
NaOH：氢氧化钠
ACN：乙腈
DCM：二氯甲烷
DCE：二氯乙烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
Et2O：二乙醚
EA：乙酸乙酯
PE：石油醚
THF：四氢呋喃
TBME：甲基叔丁基醚
实施例1
化合物VIa的合成
将产物1-1(5.0g，0.2mol)溶于乙醇，加入共Pd/C(0.5g)，加氢(0.6MPa)反应。反应完毕，母液抽滤，滤饼用乙醇洗涤，滤液浓缩得到3.0g，成盐纯化再游离浓缩得到最终产物VIa(2.5g)，收率76％，纯度大于99％。二步反应总收率：46％。
经检测，产物VIa的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ6.71(s，2H)，5.91(s，2H)，4.20(s，2H)，4.15(s，2H)，2.22(s，1H，NH).质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值164.1，实测值164.2。
实施例2
化合物VIb的合成
将原料SM-1(12g，0.5mol)和30mL DCE加入250mL反应瓶中，加入NaOH(5g)和DMSO(50mL)，升温至100℃反应。反应完毕，母液倒入冰水，加入DCM搅拌分层，水相再用DCM萃取二次，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥浓缩，柱层析得到环化产物1-2(9.4g)，收率71％。产物1-2质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值：268.1，实测值268.2。
将产物2-1(5.0g)溶于乙醇，加入共Pd/C(0.5g)，加氢(0.6MPa)反应。反应完毕，母液抽滤，滤饼用乙醇洗涤，滤液浓缩得到3.0g，成盐纯化再游离浓缩得到最终产物VIb(2.9g)，纯大于99％。二步反应总收率：61％。
经检测，产物VIb的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ6.77-6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72-6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，4.29-4.28(m，2H)，4.27-4.26(m，2H)，4.19(s，2H)，4.17(s，2H)，2.27(s，1H，NH)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值：178.1，实测值178.2。
实施例3
化合物VIc的合成
将原料SM-1(12g，0.5mol)和1，3-二溴丙烷(20mL)加入250mL反应瓶中，加入NaOH(5g)和DMSO(50mL)，升温至100℃反应。反应制备条件同实施例2。环化反应结束纯化后得到产物VIc，二步反应总收率：47％。
经检测，产物VIc盐酸盐的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δδ10.09(s，2H)，6.96-6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92-6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，4.40-4.39(m，4H)，4.20-4.17(t，J＝5.0Hz，2H)，4.13-4.11(t，J＝5.0Hz，2H)，2.19-2.09(m，2H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值192.1，实测值192.1。
实施例4
化合物VId的合成
将原料SM-2(12g，0.5mol)和1，3-二溴丙烷(20mL)加入250mL反应瓶中，加入NaOH(5g)和DMSO(50mL)，升温至100℃反应。反应制备条件同实施例3。环化反应结束纯化后得到产物VId，二步反应总收率：41％。
经检测，产物VId的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ6.86(s，2H)，4.30(brs，1H)，4.20(s，4H)，4.15-4.17(t，J＝5.8Hz，4H)，2.16-2.18(m，2H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值192.1，实测值192.1。
实施例5
化合物VIe的合成
将原料SM-2(12g，0.5mol)和30mL DCE加入250mL反应瓶中，加入NaOH(5g)和DMSO(50mL)，升温至100℃反应。反应制备条件同实施例2。环化反应结束纯化后得到产物VIe，二步反应总收率：56％。
经检测，产物VIe的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ6.74(s，2H)，4.23(s，4H)，4.13(s，4H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值178.1，实测值178.2。
实施例6
化合物VIf的合成
将原料SM-2(12.2g，0.5mol)和100mL DCM加入250mL反应瓶中，加入NaOH(5g)和DMSO(50mL)，升温至100℃反应。反应制备条件同实施例1。环化反应结束纯化后得到产物VIf，二步反应总收率：51％。
经检测，产物VIf的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ6.69(s，2H)，5.95(s，2H)，4.14(s，4H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值164.1，实测值164.2。
实施例7
化合物4a的合成
将原料SM-4(5.37g，21.9mmol)和CDI(14.2g，87.5mmol，4eq.)溶于100mL无水二氯甲烷中，室温反应过夜。HPLC-ELSD显示反应完全，加入实施例1的产物VIa(43.7mmol，2eq.)，室温搅拌至反应完全。反应液用二氯甲烷稀释后依次用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后干燥制砂，柱层析分离纯化，得到浅粉色固体产物4a(5.2g)，产率71％。
经检测，产物4a的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ6.78-6.80(m，1H)，6.69-6.75(m，1H)，6.00(s，2H)，5.34(m，1H)，4.67-4.70(d，J＝13.5Hz，2H)，4.60-4.63(d，J＝15Hz，2H)，4.40-4.48(m，1H)，3.66-3.78(m，5H)，2.48(m，1H)，2.24-2.26(m，1H)，1.48(s，4H)，1.45(s，5H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值435.2，实测值435.3。
实施例8
化合物4b的合成
将原料SM-4(5.37g，21.9mmol)和CDI(14.2g，87.5mmol，4eq.)溶于100mL无水二氯甲烷中，室温反应过夜。HPLC-ELSD显示反应完全，加入实施例2的产物VIb(43.7mmol，2eq.)，室温搅拌至反应完全。反应液用二氯甲烷稀释后依次用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后干燥制砂，柱层析分离纯化，得到白色固体产物4b(6.1g)，产率82％。
经检测，产物4b的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ6.81-6.84(m，1H)，6.68-6.75(m，1H)，5.33(m，1H)，4.67(s，2H)，4.60(s，2H)，4.39-4.48(m，1H)，4.30(m，2H)，4.28(m，2H)，3.63-3.79(m，5H)，2.47-2.49(m，1H)，2.22-2.26(m，1H)，1.48(s，4H)，1.45(s，5H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值449.2，实测值449.3。
实施例9
化合物4c的合成
将原料SM-4(5.37g，21.9mmol)和CDI(14.2g，87.5mmol，4eq.)溶于100mL无水二氯甲烷中，室温反应过夜。HPLC-ELSD显示反应完全，加入实施例2的产物VIc(43.7mmol，2eq.)，室温搅拌至反应完全。反应液用二氯甲烷稀释后依次用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后干燥制砂，柱层析分离纯化，得到白色固体产物4c(5.6g)，产率76％。
产物4c经质谱分析确证，，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值463.2，实测值463.2。
实施例10
化合物4d的合成
将原料SM-4(5.37g，21.9mmol)和CDI(14.2g，87.5mmol，4eq.)溶于100mL无水二氯甲烷中，室温反应过夜。HPLC-ELSD显示反应完全，加入实施例2的产物VId(43.7mmol，2eq.)，室温搅拌至反应完全。反应液用二氯甲烷稀释后依次用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后干燥制砂，柱层析分离纯化，得到白色固体产物4d(5.3g)，产率73％。
产物4d经质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值463.2，实测值463.2。
实施例11
化合物4e的合成
将原料SM-4(5.37g，21.9mmol)和CDI(14.2g，87.5mmol，4eq.)溶于100mL无水二氯甲烷中，室温反应过夜。HPLC-ELSD显示反应完全，加入实施例3的产物VIe(43.7mmol，2eq.)，室温搅拌至反应完全。反应液用二氯甲烷稀释后依次用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后干燥制砂，柱层析分离纯化，得到白色固体产物4e(5.7g)，产率75％。
经检测，产物4e的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ6.77(s，1H)，6.73(s，1H)，5.32(m，1H)，4.63(s，2H)，4.56(s，2H)，4.37-4.48(m，1H)，4.26(s，4H)，3.64-3.79(m，5H)，2.47(m，1H)，2.21-2.26(m，1H)，1.48(s，4H)，1.44(s，5H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值449.2，实测值449.3。
实施例12
化合物4f的合成
将原料SM-4(5.37g，21.9mmol)和CDI(14.2g，87.5mmol，4eq.)溶于100mL无水二氯甲烷中，室温反应过夜。HPLC-ELSD显示反应完全，加入实施例4的产物VIf(43.7mmol，2eq.)，室温搅拌至反应完全。反应液用二氯甲烷稀释后依次用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后干燥制砂，柱层析分离纯化，得到棕色固体产物4f(5.9g)，产率74％。
经检测，产物4f的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ6.71(s，1H)，6.67(s，1H)，5.97(s，2H)，5.32(m，1H)，4.63(s，2H)，4.57(s，2H)，4.38-4.47(m，1H)，3.64-3.76(m，5H)，2.47(m，1H)，2.23-2.25(m，1H)，1.47(s，4H)，1.44(s，5H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值435.2，实测值435.3。
实施例13
化合物6a的合成
将实施例5的产物4a(2g，4.9mmol)溶于40mL HCl/Et2O(4N)中，30℃反应完全脱去保护基Boc后得到产物5a。
将反应液浓缩后将产物5a溶于50mL DMF中，加入化合物(L)-N-Boc-2-氨基-8-壬稀酸(SM-5，1.40g，5.14mmol，1.05eq.)和HATU(2.05g，5.39mmol，1.1eq.)。冰水浴冷却15min后，滴加DIEA(2.53g，19.6mmol，4eq.)。自然回复室温，搅拌过夜。HPLC-ELSD显示反应完全，浓缩后加入100mL水和200mL乙酸乙酯。分出有机相，水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后干燥制砂，柱层析分离纯化，得到固体产物6a(2.5g)，产率87％。
质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值588.3，实测值588.4。
实施例14
化合物7a的合成
将上述实施例9的产物6a(2.3g，4.2mmol)溶于30mL THF、15mL甲醇和15mL水的混合液中，加入一水合氢氧化锂(0.54g，12.8mmol，3eq.)，室温搅拌过夜。ELSD显示反应完全。将反应液浓缩后加入50mL水，用乙醚洗涤。水相用1N盐酸调Ph约3，加入乙酸乙酯(2x80mL)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤后干燥浓缩得到固体产物7a(2.1g)，产率＞95％。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值574.3，实测值574.4。
实施例15
化合物8的合成
将N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸酰胺衍生物原料(SM-7，6.5g，18mmol)溶于HCl/Et2O(4M，80mL)中，30℃至反应完全。浓缩后溶于DMF(150mL)中，加入化合物(L)-N-Boc-2-氨基-8-壬稀酸(SM-5，5.2g，19mmol，1.05eq.)和HATU(7.6g，20mmol，1.1eq.)。冰水浴冷却15min后，滴加DIEA(9.5g，76mmol，4eq.)。自然回复室温，搅拌过夜。ELSD显示反应完全，浓缩后加入150mL水和250mL乙酸乙酯。分出有机相，水层用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。合并有机相，依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后干燥制砂，柱层析分离纯化，得到白色泡沫状固体产物8(5.2g)，产率56％。
经检测，产物8的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.73(s，1H)，5.70-5.79(m，2H)，5.27-5.31(d，1H，J＝17Hz)，5.22-5.24(d，1H，J＝8Hz)，5.11-5.13(m，1H)，4.93-5.01(m，2H)，4.68-4.71(t，1H，J＝7.5Hz)，4.54(br，1H)，4.36-4.37(m，1H)，3.94-3.97(d，1H，J＝11.5Hz)，3.65(s，3H)，3.55-3.58(m，1H)，3.39(br，1H)，2.97(s，1H)，2.89(s，1H)，2.49-2.52(m，1H)，2.12-2.16(m，1H)，2.02-2.04(m，4H)，1.83-1.85(m，1H)，1.74-1.78(m，1H)，1.59-1.61(m，1H)，1.43(s，9H)，1.31-1.40(m，4H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值508.3，实测值508.4。
实施例16
化合物9a的合成
化合物9a-9d的合成可以采用合成反应图示4和5二种方法，以下同时用二种制备产物9a：
方法一：将上述实施例10的产物7a(2.0g，4mmol)、乙烯基取代的环丙基氨基酸甲酯试剂SM-6(1.3g，4.2mmol，1.05eq.)和偶合试剂HATU(1.83g，4.82mmol，1.1eq.)溶于80mL DMF中，冰水浴冷却15min后，滴加DIEA(2.27g，17.5mol，4eq.)。自然回复室温，搅拌过夜。ELSD显示反应完全，浓缩后加入200mL水和300mL乙酸乙酯。分出有机相，水层用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。合并有机相，依次用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后干燥制砂，柱层析分离纯化，得到固体产物9a(2.4g)，产率81％。产物9a经检测质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值699.3，实测值699.4。
方法二：将上述实施例9的产物8(1.3g，2.56mmol)和CDI(1.66g，10.2mmol，4eq.)溶于50mL无水二氯甲烷中，室温反应过夜。HPLC-ELSD显示反应完全，加入上述实施例1的产物VIa(5.12mmol，2eq.)，室温搅拌至反应完全。反应液用二氯甲烷稀释后依次用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后干燥制砂，柱层析分离纯化，得到固体产物9a(1.4g)，产率86％。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值699.3，实测值699.4。
实施例17
化合物9b的合成
化合物9b的合成采用合成反应图示5的方法二：将上述实施例9的产物8(1.3g，2.56mmol)和CDI(1.66g，10.2mmol，4eq.)溶于50mL无水二氯甲烷中，室温反应过夜。HPLC-ELSD显示反应完全，加入上述实施例2的产物VIb(5.12mmol，2eq.)，室温搅拌至反应完全。反应制备条件同上述实施例12。反应后处理纯化后得到白色固体产物9b(1.6g)，产率94％。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值711.4，实测值711.5。
实施例18
化合物9c的合成
化合物9c的合成采用合成反应图示5的方法二：将上述实施例9的产物8(1.3g，2.56mmol)和CDI(1.66g，10.2mmol，4eq.)溶于50mL无水二氯甲烷中，室温反应过夜。HPLC-ELSD显示反应完全，加入上述实施例2的产物VIc(5.12mmol，2eq.)，室温搅拌至反应完全。反应制备条件同上述实施例12。反应后处理纯化后得到白色固体产物9c(1.3g)，产率77％。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值711.4，实测值711.5。
实施例19
化合物9d的合成
化合物9d的合成采用合成反应图示5的方法二：将上述实施例9的产物8(1.3g，2.56mmol)和CDI(1.66g，10.2mmol，4eq.)溶于50mL无水二氯甲烷中，室温反应过夜。HPLC-ELSD显示反应完全，加入上述实施例2的产物VId(5.12mmol，2eq.)，室温搅拌至反应完全。反应制备条件同上述实施例12。反应后处理纯化后得到白色固体产物9d(1.5g)，产率89％。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值711.4，实测值711.5。
实施例20
化合物9e的合成
化合物9e的合成采用合成反应图示5的方法二：将上述实施例9的产物8(1.3g，2.56mmol)和CDI(1.66g，10.2mmol，4eq.)溶于50mL无水二氯甲烷中，室温反应过夜。HPLC-ELSD显示反应完全，加入上述实施例3的产物VIe(5.12mmol，2eq.)，室温搅拌至反应完全。反应制备条件同上述实施例12。反应后处理纯化后得到浅黄色固体产物9e(1.4g)，产率83％。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值711.4，实测值711.5。
实施例21
化合物9f的合成
化合物9f的合成采用合成反应图示5的方法二：将上述实施例9的产物8(1.3g，2.56mmol)和CDI(1.66g，10.2mmol，4eq.)溶于50mL无水二氯甲烷中，室温反应过夜。HPLC-ELSD显示反应完全，加入上述实施例4的产物VIf(5.12mmol，2eq.)，室温搅拌至反应完全。反应制备条件同上述实施例12。反应后处理纯化后得到浅黄色油状产物9f(1.3g)，产率78％。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值697.3，实测值697.4。
实施例22
化合物9-Ref的合成
化合物9-Ref的合成采用合成反应图示5的方法二：将上述实施例9的产物8(1.3g，2.56mmol)和CDI(1.66g，10.2mmol，4eq.)溶于50mL无水二氯甲烷中，室温反应过夜。HPLC-ELSD显示反应完全，加入化合物SM-8(1.05eq)，室温搅拌至反应完全。反应制备条件同上述实施例12。反应后处理纯化后得到浅黄色固体产物9-Ref(1.4g)，产率81％。
经检测，产物9-Ref的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.65-7.70(d，1H，J＝9Hz)，6.96-7.07(m，2H)，5.72-5.78(m，2H)，5.40(br，1H)，5.28-5.31(d，1H，J＝16.5Hz)，5.12-5.14(d，1H，J＝10.5Hz)，5.07-5.09(d，1H，J＝7.5Hz)，4.93-5.00(m，2H)，4.64-4.79(m，5H)，4.36-4.37(m，1H)，4.06(m，1H)，3.72-3.75(m，1H)，3.67(s，3H)，2.78(m，1H)，2.26(m，1H)，2.14-2.16(m，1H)，2.01-2.03(m，2H)，1.86-1.88(m，1H)，1.70-1.73(m，1H)，1.57-1.60(m，1H)，1.45-1.49(m，2H)，1.37-1.40(m，4H)，1.32(s，4H)，1.29(s，5H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值671.3，实测值671.4。
实施例23
化合物10a的合成
氩气保护下，将化合物9a(2.25mmol)溶于450mL无水二氯乙烷中，加入Zhan Catalyst-1B(RC-303，74.4mg，0.113mmol，0.05eq.)。将反应瓶放入已预热至80℃的油浴中反应过夜。ELSD显示反应完全后浓缩制砂，柱层析分离纯化(PE∶EA＝4∶1→PE∶EA＝2∶1)，得到浅灰色固体产物10a(1.2g；产率：64％)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值669.3，实测值669.4。
实施例24
化合物10b的合成
氩气保护下，将化合物9b(2.25mmol)溶于450mL无水二氯乙烷中，加入Zhan Catalyst-1B(RC-303，74.4mg，0.113mmol，0.05eq.)。将反应瓶放入已预热至80℃的油浴中反应过夜。ELSD显示反应完全后浓缩制砂，柱层析分离纯化(PE∶EA＝4∶1→PE∶EA＝2∶1)，得到浅灰色固体产物10b(1.3g；产率：67％)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值683.3，实测值683.5。
实施例25
化合物10c的合成
氩气保护下，将化合物9c(2.25mmol)溶于450mL无水二氯乙烷中，加入Zhan Catalyst-1B(RC-303，74.4mg，0.113mmol，0.05eq.)。将反应瓶放入已预热至80℃的油浴中反应过夜。ELSD显示反应完全后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到微黄色固体产物10c(1.2g；产率：56％)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值683.3，实测值683.5。
实施例26
化合物10d的合成
氩气保护下，将化合物9d(2.25mmol)溶于450mL无水二氯乙烷中，加入Zhan Catalyst-1B(RC-303，74.4mg，0.113mmol，0.05eq.)。将反应瓶放入已预热至80℃的油浴中反应过夜。ELSD显示反应完全后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到微黄色固体产物10d(1.3g；产率：61％)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值683.3，实测值683.5。
实施例27
化合物10e的合成
氩气保护下，将化合物9e(2.25mmol)溶于450mL无水二氯乙烷中，加入Zhan Catalyst-1B(RC-303，74.4mg，0.113mmol，0.05eq.)。将反应瓶放入已预热至80℃的油浴中反应过夜。ELSD显示反应完全后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到微黄色固体产物10e(1.1g；产率：51％)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值683.3，实测值683.5。
实施例28
化合物10f的合成
氩气保护下，将化合物9f(2.25mmol)溶于450mL无水二氯乙烷中，加入Zhan Catalyst-1B(RC-303，74.4mg，0.113mmol，0.05eq.)。将反应瓶放入已预热至80℃的油浴中反应过夜。ELSD显示反应完全后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到浅灰色固体产物10f(0.9g；产率：47％)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值669.3，实测值669.4。
实施例29
化合物10-Ref的合成
氩气保护下，将化合物9-Ref(2.25mmol)溶于450mL无水二氯乙烷中，加入Zhan Catalyst-1B(RC-303，74.4mg，0.113mmol，0.05eq.)。将反应瓶放入已预热至80℃的油浴中反应过夜。ELSD显示反应完全后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到浅灰色固体产物10-Ref(1.4g；产率：71％)。
经检测，产物10-Ref的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ6.96-7.07(m，3H)，5.53-5.55(m，1H)，5.39(m，1H)，5.23-5.28(m，2H)，4.69-4.84(m，5H)，4.49(m，1H)，4.05-4.07(m，1H)，3.86-3.89(m，1H)，3.67(s，3H)，2.82-2.85(m，1H)，2.25-2.27(m，1H)，2.16-2.19(m，3H)，1.85-1.88(m，2H)，1.56-1.73(m，3H)，1.38-1.43(m，4H)，1.35(s，4H)，1.34(s，5H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值643.3，实测值643.5。
实施例30
化合物11a的合成
将化合物10a(0.6mmol)溶于30mL THF、15mL甲醇和15mL水的混合液中，加入一水合氢氧化锂(122.9mg，2.93mmol，5eq.)，室温搅拌过夜。ELSD显示反应完全。将反应液浓缩后加入50mL水，用乙醚洗涤。水相用1N盐酸调Ph约3，加入乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤后干燥浓缩得到浅灰色固体产物11a(466mg；产率：＞95％)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值655.3，实测值655.3。
实施例31
化合物11b的合成
将化合物10b(0.6mmol)溶于30mL THF、15mL甲醇和15mL水的混合液中，加入一水合氢氧化锂(122.9mg，2.93mmol，5eq.)，室温搅拌过夜。ELSD显示反应完全。将反应液浓缩后加入50mL水，用乙醚洗涤。水相用1N盐酸调Ph约3，加入乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤后干燥浓缩得到灰白色固体产物11b(439mg；产率：＞95％)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值669.3，实测值669.3。
实施例32
化合物11c的合成
将化合物10c(0.6mmol)溶于30mL THF、15mL甲醇和15mL水的混合液中，加入一水合氢氧化锂(122.9mg，2.93mmol，5eq.)，室温搅拌过夜。ELSD显示反应完全。将反应液浓缩后加入50mL水，用乙醚洗涤。水相用1N盐酸调Ph约3，加入乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤后干燥浓缩得到灰白色固体产物11c(453mg；产率：＞95％)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值669.3，实测值669.3。
实施例33
化合物11d的合成
将化合物10d(0.6mmol)溶于30mL THF、15mL甲醇和15mL水的混合液中，加入一水合氢氧化锂(122.9mg，2.93mmol，5eq.)，室温搅拌过夜。ELSD显示反应完全。将反应液浓缩后加入50mL水，用乙醚洗涤。水相用1N盐酸调Ph约3，加入乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤后干燥浓缩得到灰白色固体产物11d(457mg；产率：＞95％)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值669.3，实测值669.3。
实施例34
化合物11e的合成
将化合物10e(0.6mmol)溶于30mL THF、15mL甲醇和15mL水的混合液中，加入一水合氢氧化锂(122.9mg，2.93mmol，5eq.)，室温搅拌过夜。ELSD显示反应完全。将反应液浓缩后加入50mL水，用乙醚洗涤。水相用1N盐酸调Ph约3，加入乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤后干燥浓缩得到白色固体产物11e(418mg；产率：85％)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值669.3，实测值669.3。
实施例35
化合物11f的合成
将化合物10f(0.6mmol)溶于30mL THF、15mL甲醇和15mL水的混合液中，加入一水合氢氧化锂(122.9mg，2.93mmol，5eq.)，室温搅拌过夜。ELSD显示反应完全。将反应液浓缩后加入50mL水，用乙醚洗涤。水相用1N盐酸调Ph约3，加入乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤后干燥浓缩得到白色固体产物11d(453mg；产率：＞95％)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值655.3，实测值655.4。
实施例36
化合物11j的合成
将化合物10e(0.55g，0.81mmol)悬浮在10mL 4N的HCl/乙醚中，搅拌反应2小时后旋干溶剂，加10mL DCM、0.82g(8mmol)三乙胺，然后冷却到0-5℃，慢慢加入原料磺酰氯0.29g(1.6mmol)，室温反应过夜，加水用DCM萃取产物，粗产物经硅胶柱纯化(洗脱液：DCM)得白色固体产物13j(0.43g，收率：73％)。
向含有120mg NaOH(3mmol)的10mL甲醇与0.5mL水混合溶液中加入13j(0.4g)，60℃搅拌反应5小时，加入10mL水后用DCM萃取产物，萃取液经干燥、浓缩后得白色固体产物11j(0.31g，收率：80％)。
经检测，产物11j的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.30(s，1H)；6.76(s，1H)；6.68(s，1H)；5.69(q，J＝8.0Hz，1H)；5.48(s，1H)；5.15(t，J＝8.0Hz，1H)；4.63-4.48(m，5H)；4.24(s，4H)；4.23-4.14(m，2H)；3.86(m，1H)；3.71(m，1H)；3.39(m，1H)；3.07-2.91(m，2H)；2.57(m，1H)；2.44(m，1H)；2.36-2.22(br，4H)；2.04(m，1H)；1.93(m，1H)；1.81(m，1H)；1.64-1.55(br，3H)；1.46-1.29(br，4H)；1.24-1.20(br，2H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值673.2，实测值673.3。
实施例37
化合物11k的合成
化合物11k的合成方法与11j相同。将化合物10f(0.55g，0.81mmol)悬浮在10mL 4N的HCl/乙醚中，搅拌反应2小时后旋干溶剂，加10mL DCM、0.82g(8mmol)三乙胺，然后冷却到0-5℃，慢慢加入原料磺酰氯0.29g(1.6mmol)，室温反应过夜，加水用DCM萃取产物，粗产物经硅胶柱纯化(洗脱液：DCM)得白色固体产物13k(0.48g，收率：91％)。
向含有120mg NaOH(3mmol)的10mL甲醇与0.5mL水混合溶液中加入13k(0.4g)，60℃搅拌反应5小时，加入10mL水后用DCM萃取产物，萃取液经干燥、浓缩后得白色固体产物11k(0.30g，收率：78％)。
经检测，产物11k的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.32(s，1H)；6.71(s，1H)；6.63(s，1H)；5.96(s，2H)；5.69(q，J＝8.0Hz，1H)；5.48(s，1H)；5.15(t，J＝8.0Hz，1H)；4.64-4.49(m，5H)；4.23-4.15(m，2H)；3.89(m，1H)；3.72(m，1H)；3.40(m，1H)；3.09-2.89(m，2H)；2.58(m，1H)；2.48(m，1H)；2.39-2.26(br，4H)；2.08(m，1H)；1.96(m，1H)；1.82(m，1H)；1.69-1.54(br，3H)；1.46-1.29(br，4H)；1.26-1.20(br，2H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值659.2，实测值659.3。
实施例38
化合物11m的合成
化合物11m的合成方法与11j相同。将化合物10-Ref(0.55g，0.81mmol)悬浮在10mL 4N的HCl/乙醚中，搅拌反应2小时后旋干溶剂，加10mL DCM、0.82g(8mmol)三乙胺，然后冷却到0-5℃，慢慢加入原料磺酰氯0.29g(1.6mmol)，室温反应过夜，加水用DCM萃取产物，粗产物经硅胶柱纯化(洗脱液：DCM)得白色固体产物13m(0.35g，收率：65％)。
向含有120mg NaOH(3mmol)的10mL甲醇与0.5mL水混合溶液中加入13m(0.3g)，60℃搅拌反应5小时，加入10mL水后用DCM萃取产物，萃取液经干燥、浓缩后得白色固体产物11m(0.21g，收率：76％)。
经检测，产物11m的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δδ7.25(m，1H)；7.06-6.95(m，2H)；5.71(q，J＝8.0Hz，1H)；5.49(s，1H)；5.32(s，1H)；5.14(t，J＝8.0Hz，1H)；4.80-4.4.61(m，5H)；4.31(m，1H)；4.16(m，1H)；3.86(m，1H)；3.72(q，J＝5.6Hz，1H)；3.40(q，J＝5.6Hz，1H)；3.02(m，1H)；2.92(m，1H)；2.61(br，1H)；2.52-2.41(br，2H)；2.33-2.24(br，3H)；2.06(br，1H)；1.93(br，1H)；1.83(br，1H)；1.63-1.54(br，3H)；1.42-1.22(br，6H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值633.2，实测值633.3。
实施例39
化合物11-Ref的合成
化合物11-Ref的合成方法与11a相同。将化合物10-Ref(0.6mmol)溶于30mL THF、15mL甲醇和15mL水的混合液中，加入一水合氢氧化锂(122.9mg，2.93mmol，5eq.)，室温搅拌过夜。ELSD显示反应完全。将反应液浓缩后加入50mL水，用乙醚洗涤。水相用1N盐酸调Ph约3，加入乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤后干燥浓缩得到浅粉色固体产物11-Ref(438mg；产率：＞95％)。
经检测，产物11-Ref的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.16(m，1H)，6.96-7.07(m，2H)，5.63-5.64(m，1H)，5.32(m，1H)，5.20-5.28(m，2H)，4.68-4.78(m，5H)，4.34-4.40(m，1H)，4.19(m，1H)，3.89(m，1H)，2.68-2.78(m，1H)，2.32(m，2H)，2.21(m，1H)，2.10(m，1H)，1.84-1.87(m，2H)，1.59-1.62(m，2H)，1.40-1.45(m，5H)，1.32(s，4H)，1.30(s，5H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值629.3，实测值629.4。
实施例40
化合物12a的合成
将化合物11a(0.18mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，加入EDCI(69.8mg，0.36mmol，2eq.)，室温搅拌过夜。HPLC-ELSD显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤后浓缩至干。将所得固体溶于10mL无水二氯甲烷中，加入DBU(61.0mg，0.40mmol)、RSO2NH2(0.36mmol，R＝环丙基)室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、1N盐酸、饱和食盐水洗涤后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到白色固体产物12a(56mg；产率：58％)。
经检测，产物12a的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ10.29-10.30(d，1H)，6.97-7.02(d，2H)，6.60-6.78(m，2H)，5.98-5.99(m，2H)，5.70-5.73(m，1H)，5.47(m，1H)，4.98-5.08(m，2H)，4.56-4.70(m，5H)，4.37-4.40(m，1H)，4.21-4.23(m，1H)，3.84-3.86(m，1H)，2.90-2.93(m，1H)，2.50-2.56(m，2H)，2.46-2.48(m，1H)，2.25-2.28(m，1H)，1.89-1.95(m，2H)，1.74-1.79(m，2H)，1.46-1.58(m，6H)，1.36-1.39(m，2H)，1.29(s，4H)，1.25(s，5H)，1.08-1.16(m，2H)，0.90-0.95(m，1H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值758.3，实测值758.4。
实施例41
化合物12b的合成
将化合物11b(0.18mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，加入EDCI(69.8mg，0.36mmol，2eq.)，室温搅拌过夜。HPLC-ELSD显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤后浓缩至干。将所得固体溶于10mL无水二氯甲烷中，加入DBU(61.0mg，0.40mmol)、RSO2NH2(0.363mmol，R＝环丙基)室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、1N盐酸、饱和食盐水洗涤后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到白色固体产物12b(53mg；产率：51％)。
经检测，产物12b的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ10.25-10.25(d，1H)，6.88-6.91(m，1H)，6.77-6.80(m，1H)，6.58-6.60(m，1H)，5.68-5.74(m，1H)，5.45(m，1H)，4.98-5.06(m，2H)，4.64-4.68(m，2H)，4.52-4.60(m，3H)，4.35-4.39(m，1H)，4.22-4.29(m，5H)，3.82-3.84(m，1H)，2.88-2.91(m，1H)，2.45-2.56(m，2H)，2.41-2.45(m，1H)，2.23-2.29(m，1H)，1.82-1.93(m，1H)，1.60-1.79(m，3H)，1.36-1.56(m，8H)，1.23-1.29(m，9H)，0.93-1.06(m，2H)，0.89-0.93(m，1H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值772.3，实测值772.4。
实施例42
化合物12c的合成
将化合物11e(0.18mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，加入EDCI(69.8mg，0.36mmol)，室温搅拌过夜。HPLC-ELSD显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤后浓缩至干。将所得固体溶于10mL无水二氯甲烷中，加入DBU(61.0mg，0.40mmol)、RSO2NH2(0.363mmol，R＝环丙基)室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、1N盐酸、饱和食盐水洗涤后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到白色固体产物12c(47mg；产率：42％)。
经检测，产物12c的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：10.27(s，1H)，6.92(s，1H)，6.77(s，1H)，6.65(s，1H)，5.72-5.73(m，1H)，5.46(m，1H)，5.09(m，1H)，5.00(m，1H)，4.64(m，2H)，4.53-4.56(m，3H)，4.37-4.40(m，1H)，4.25(m，5H)，3.84-3.86(m，1H)，2.90(m，1H)，2.46-2.53(m，3H)，2.27-2.29(m，1H)，1.87-1.94(m，2H)，1.72(m，2H)，1.58(m，1H)，1.47(m，5H)，1.38(m，2H)，1.31(s，9H)，1.11(m，2H)，0.91(m，1H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值772.3，实测值772.4。
实施例43
化合物12d的合成
将化合物11f(0.18mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，加入EDCI(69.8mg，0.36mmol)，室温搅拌过夜。HPLC-ELSD显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤后浓缩至干。将所得固体溶于10mL无水二氯甲烷中，加入DBU(61.0mg，0.40mmol)、RSO2NH2(0.363mmol，R＝环丙基)室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、1N盐酸、饱和食盐水洗涤后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到白色固体产物12d(65mg；产率：67％)。
经检测，产物12d的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ10.24(s，1H)，6.80(s，1H)，6.72(s，1H)，6.59(s，1H)，5.98(s，2H)，5.70-5.76(m，1H)，5.47(m，1H)，5.03(m，2H)，4.65(m，2H)，4.53-4.57(m，3H)，4.38-4.41(m，1H)，4.23(m，1H)，3.85(d，1H)，2.92(m，1H)，2.51-2.57(m，2H)，2.45(m，1H)，2.28(m，1H)，1.95(m，2H)，1.59(m，1H)，1.59-1.65(m，2H)，1.48(m，5H)，1.38(m，2H)，1.30(s，9H)，1.12(m，2H)，0.92(m，1H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值758.3，实测值758.5。
实施例44
化合物12e的合成
将化合物11a(0.18mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，加入EDCI(69.8mg，0.36mmol)，室温搅拌过夜。HPLC-ELSD显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤后浓缩至干。将所得固体溶于10mL无水二氯甲烷中，加入DBU(61.0mg，0.40mmol)、RSO2NH2(0.363mmol，R＝异丙基)室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、1N盐酸、饱和食盐水洗涤后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到浅黄色固体产物12e(53mg；产率：49％)。
经检测，产物12e的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ9.91-9.93(d，1H)，6.72-6.83(m，3H)，5.95-5.99(m，2H)，5.72-5.73(m，1H)，5.47(m，1H)，4.99-5.05(m，2H)，4.57-4.71(m，5H)，4.40-4.42(m，1H)，4.22(m，1H)，3.83-3.85(d，1H)，3.70-3.72(m，1H)，2.55-2.57(m，2H)，2.46-2.48(m，1H)，2.27-2.30(m，1H)，1.97(m，1H)，1.76-1.86(m，3H)，1.42-1.46(m，6H)，1.32-1.37(m，4H)，1.24-1.28(d，9H)，0.89-0.91(m，3H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值760.3，实测值760.4。
实施例45
化合物12f的合成
将化合物11b(0.18mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，加入EDCI(69.8mg，0.36mmol)，室温搅拌过夜。HPLC-ELSD显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤后浓缩至干。将所得固体溶于10mL无水二氯甲烷中，加入DBU(61.0mg，0.40mmol)、RSO2NH2(0.363mmol，R＝异丙基)室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、1N盐酸、饱和食盐水洗涤后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到浅黄色固体产物12f(50mg；产率：46％)。
经检测，产物12f的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ9.94(s，1H)，6.73-6.78(m，2H)，6.59-6.73(m，1H)，5.69-5.75(m，1H)，5.47(m，1H)，4.99-5.05(m，2H)，4.63-4.67(m，2H)，4.42-4.53(m，3H)，4.29-4.38(m，1H)，4.25-4.29(m，5H)，3.83-3.86(m，1H)，3.68-3.75(m，1H)，2.53-2.58(m，2H)，2.43-2.48(m，1H)，2.28-2.30(m，1H)，1.96-2.00(m，1H)，1.69-1.93(m，3H)，1.42-1.47(m，6H)，1.32-1.44(m，4H)，1.24-1.29(m，9H)，0.86-0.93(m，3H).ESI-MS(M+H+)：m/z理论值774.3，实测值774.4.
实施例46
化合物12g的合成
将化合物11c(0.18mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，加入EDCI(69.8mg，0.36mmol)，室温搅拌过夜。HPLC-ELSD显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤后浓缩至干。将所得固体溶于10mL无水二氯甲烷中，加入DBU(61.0mg，0.40mmol)、RSO2NH2(0.363mmol，R＝异丙基)室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、1N盐酸、饱和食盐水洗涤后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到浅黄色固体产物12g(45mg；产率：38％)。
经检测，产物12g的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ9.91(s，1H)，6.77-6.78(m，2H)，6.65(s，1H)，5.69-5.75(m，1H，)，5.47(m，1H)，5.01-5.03(m，2H)，4.60-4.64(m，2H)，4.53-4.60(m，3H)，4.39-4.42(m，1H)，4.26(m，5H)，3.84-3.85(m，1H)，3.69-3.72(m，1H)，2.54-2.56(m，2H)，2.43-2.48(m，1H)，2.28-2.29(m，1H)，1.96(m，1H)，1.74-1.86(m，2H)，1.59(m，1H)，1.37-1.43(m，7H)，1.32-1.33(m，15H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值774.3，实测值774.4.
实施例47
化合物12h的合成
将化合物11d(0.18mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，加入EDCI(69.8mg，0.36mmol)，室温搅拌过夜。HPLC-ELSD显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤后浓缩至干。将所得固体溶于10mL无水二氯甲烷中，加入DBU(61.0mg，0.40mmol)、RSO2NH2(0.363mmol，R＝异丙基)室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、1N盐酸、饱和食盐水洗涤后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到浅黄色固体产物12h(53mg；产率：48％)。
经检测，产物12h的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ9.95(s，1H)，6.90(s，1H)，6.71(s，1H)，6.59(s，1H)，5.98(s，2H)，5.73(m，1H)，5.47(m，1H)，5.04(m，2H)，4.65(m，2H)，4.53-4.57(m，3H)，4.39-4.41(m，1H)，4.23(m，1H)，3.84-3.85(d，1H)，3.70(m，1H)，2.53(m，2H)，2.48(m，1H)，2.28(m，1H)，1.95(m，1H)，1.76-1.86(m，3H)，1.57(m，1H)，1.41-1.46(m，7H)，1.30(m，15H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值760.3，实测值760.4.
实施例48
化合物12j的合成
将化合物11j(0.18mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，加入EDCI(69.8mg，0.36mmol)，室温搅拌过夜。HPLC-ELSD显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤后浓缩至干。将所得固体溶于10mL无水二氯甲烷中，加入DBU(61.0mg，0.40mmol)、RSO2NH2(0.363mmol，R＝环丙基)室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、1N盐酸、饱和食盐水洗涤后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到白色固体产物12j(73mg；产率：61％)。
经检测，产物12j的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ10.35(s，1H)，7.35(s，1H)，6.74(s，1H)，6.67(s，1H)，5.72-5.77(q，1H，J＝8.5Hz)，5.52(m，1H)，5.00-5.04(t，1H，J＝9.5Hz)，4.57-4.64(m，2H)，4.46-4.57(m，3H)，4.23-4.25(m，5H)，4.08-4.11(d，1H)，3.88-3.90(m，1H)，3.65-3.69(m，1H)，3.32-3.37(m，1H)，2.92-3.05(m，2H)，2.88-2.92(m，1H)，2.66-2.74(m，1H)，2.40-2.53(m，2H)，2.26-2.35(m，3H)，1.80-2.05(m，3H)，1.48-1.68(m，3H)，1.26-1.48(m，6H)，1.08-1.13(m，2H)，0.90-0.94(m，1H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值776.3，实测值776.4
实施例49
化合物12k的合成
将化合物11k(0.18mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，加入EDCI(69.8mg，0.36mmol)，室温搅拌过夜。HPLC-ELSD显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤后浓缩至干。将所得固体溶于10mL无水二氯甲烷中，加入DBU(61.0mg，0.40mmol)、RSO2NH2(0.363mmol，R＝环丙基)室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、1N盐酸、饱和食盐水洗涤后浓缩制砂，柱层析分离纯化(DCM→DCM∶甲醇＝50∶1)，得到白色固体产物12k(54mg；产率：38％)。
经检测，产物12k的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ10.36(s，1H)，7.39(s，1H)，6.70(s，1H)，6.64(s，1H)，5.97(s，2H)，5.74-5.76(m，2H)，5.53(m，1H)，5.01-5.05(t，1H，J＝9.5Hz)，4.46-4.64(m，5H)，4.24-4.26(d，1H)，4.10-4.13(m，1H)，3.88-3.91(m，1H)，3.66-3.68(m，1H)，3.33-3.38(m，1H)，2.90-3.03(m，3H)，2.71(m，1H)，2.49-2.51(m，1H)，2.42-2.45(m，1H)，2.28-2.34(m，3H)，1.81-2.02(m，4H)，1.62-1.69(m，4H)，1.44-1.49(m，4H)，1.08-1.14(m，2H)，0.86-0.96(m，1H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值762.2，实测值762.3。
实施例50
化合物12m的合成
将化合物11m(0.18mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，加入EDCI(69.8mg，0.36mmol)，室温搅拌过夜。HPLC-ELSD显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤后浓缩至干。将所得固体溶于10mL无水二氯甲烷中，加入DBU(61.0mg，0.40mmol)、RSO2NH2(0.363mmol，R＝环丙基)室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、1N盐酸、饱和食盐水洗涤后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到白色固体产物12m(61mg；产率：52％)。
经检测，产物12m的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ10.38-10.41(d，1H)，7.51-7.55(d，1H，J＝20Hz)，6.94-7.05(m，2H)，5.73-5.79(m，2H)，5.54(m，1H)，5.02-5.06(t，1H，J＝9.5Hz)，4.75-4.85(m，2H)，4.54-4.64(m，3H)，4.29-4.33(t，1H，J＝11Hz)，4.08-4.10(d，1H)，3.85-3.89(m，1H)，3.65-3.68(m，1H)，3.31-3.36(m，3H)，2.73-2.74(m，1H)，2.51-2.52(m，2H)，2.27-2.36(m，3H)，1.72-2.02(m，4H)，1.27-1.66(m，9H)，1.09-1.13(m，2H)，0.91-0.95(m，1H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值736.2，实测值736.4。
实施例51
化合物12n的合成
将化合物11c(0.18mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，加入EDCI(69.8mg，0.36mmol)，室温搅拌过夜。HPLC-ELSD显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤后浓缩至干。将所得固体溶于10mL无水二氯甲烷中，加入DBU(61.0mg，0.40mmol)、RSO2NH2(0.363mmol，R＝环丙基)室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、1N盐酸、饱和食盐水洗涤后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到白色固体产物12n(47mg；产率：42％)。
经检测，产物12n的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：10.27(s，1H)，6.89-6.92(m，2H)，6.67-6.79(m，1H)，5.72-5.74(m，1H)，5.46-5.47(m，1H)，4.99-5.07(m，2H)，4.55-4.69(m，5H)，4.39(m，1H)，4.21-4.25(m，5H)，3.84-3.86(m，1H)，2.90-2.93(m，1H)，2.45-2.56(m，3H)，2.19-2.29(m，3H)，1.89-1.95(m，2H)，1.71-1.79(m，2H)，1.58(m，1H)，1.34-1.50(m，7H)，1.29(s，5H)，1.25(s，4H)，1.08-1.16(m，2H)，0.92-0.94(m，1H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值786.3，实测值786.4。
实施例52
化合物12p的合成
将化合物11d(0.18mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，加入EDCI(69.8mg，0.36mmol)，室温搅拌过夜。HPLC-ELSD显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤后浓缩至干。将所得固体溶于10mL无水二氯甲烷中，加入DBU(61.0mg，0.40mmol)、RSO2NH2(0.363mmol，R＝环丙基)室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、1N盐酸、饱和食盐水洗涤后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到白色固体产物12p(65mg；产率：67％)。
经检测，产物12p的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ10.28(s，1H)，7.00(s，1H)，6.87(s，1H)，6.75(s，1H)，5.70-5.72(m，1H)，5.45(m，1H)，4.97-5.09(m，2H)，4.52-4.63(m，5H)，4.35-4.38(m，1H)，4.14-4.22(m，5H)，3.83-3.84(m，1H)，2.88-2.91(m，1H)，2.44-2.53(m，3H)，2.17-2.27(m，3H)，1.76-1.91(m，4H)，1.57(m，1H)，1.37-1.51(m，7H)，1.28(s，9H)，1.06-1.13(m，2H)，0.89-0.93(m，1H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值786.3，实测值786.4。
实施例53
化合物12q的合成
将化合物12d(0.18mmol)溶于20mL HCl-Et2O(2N)中，30℃反应完全得到脱保护基Boc后的产物，再与iPrOC(O)Cl(1.2eq)反应得到浅白色固体产物12q(62mg；产率：72％)。
经检测，产物12q的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ10.27(s，1H)，6.97(br，1H)，6.70(s，1H)，6.59(s，1H)，5.95(s，2H)，5.70(q，J＝8.1Hz，1H)，5.44(s，1H)，5.14(s，1H)，4.99(t，J＝8.1Hz，1H)，4.65-4.47(m，5H)，4.35(m，2H)，4.24(br，1H)，3.82(m，1H)，2.91(m，1H)，2.45(m，3H)，2.23(m，1H)，1.92(br，2H)，1.74(br，2H)，1.59(m，1H)，1.47-1.27(br，8H)，1.11-1.06(br，5H)，1.01(d，J＝4.7Hz，3H)，0.96(m，1H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值744.3，实测值744.5。
实施例54
化合物12r的合成
将化合物12d(0.18mmol)溶于20mL HCl-Et2O(2N)中，30℃反应完全得到脱保护基Boc后的产物，再与环戍氧基甲酰氯(1.2eq)反应得到浅白色固体产物12r(62mg；产率：72％)。
经检测，产物12r的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ10.35(s，1H)，7.26(s，1H)，6.68(s，1H)，6.57(s，1H)，5.92(s，2H)，5.67(q，J＝8.1Hz，1H)，5.42(s，1H)，4.95(t，J＝8.1Hz，1H)，4.58(m，5H)，4.29(m，2H)，3.81(m，1H)，2.86(m，1H)，2.42(br，3H)，2.24(m，1H)，1.77(m，4H)，1.58-1.25(m，18H)，1.07(m，2H)，0.90(m，1H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值770.3，实测值770.4。
实施例55
化合物12s的合成
按实施例48-50中化合物12j-11m类似的制备方法，将化合物10f(0.3mmol)按反应图示6中步骤先脱去Boc保护基，再在碱性条件下与甲基磺酰氯[CH3S(O)2Cl]反应生成中间体13s，然后在强碱(NaH)的作用下分别与试剂(Boc)2O反应，再在强碱(如：NaOH)的作用下水解生成化合物11s，最后在温度0-80℃下在偶合试剂(如：EDCI或HATU)的作用下在无水有机溶剂(如：DCM或DMF)中与环丙基磺酰胺(RdSO2NH2)通过酰胺化反应得到32mg最终的新型大环状多环化合物12s。
经检测，产物12s的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值836.3，实测值836.4。
实施例56
化合物12t的合成
按实施例48-50中化合物12j-11m类似的制备方法，将化合物10a(0.3mmol)按反应图示6中步骤先脱去Boc保护基，再在碱性条件下与甲基磺酰氯[CH3S(O)2Cl]反应生成中间体13t，然后在强碱(NaH)的作用下分别与试剂(Boc)2O反应，再在强碱(如：NaOH)的作用下水解生成化合物11t，最后在温度0-80℃下在偶合试剂(如：EDCI或HATU)的作用下在无水有机溶剂(如：DCM或DMF)中与环丙基磺酰胺(RdSO2NH2)通过酰胺化反应得到41mg最终的新型大环状多环化合物12t。
经检测，产物12t的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值836.3，实测值836.4。
实施例57
化合物12u的合成
按实施例48-50中化合物12j-11m类似的制备方法，将化合物10-Ref(0.3mmol)按反应图示6中步骤先脱去Boc保护基，再在碱性条件下与甲基磺酰氯[CH3S(O)2Cl]反应生成中间体13u，然后在强碱(NaH)的作用下分别与试剂(Boc)2O反应，再在强碱(如：NaOH)的作用下水解生成化合物11u，最后在温度0-80℃下在偶合试剂(如：EDCI或HATU)的作用下在无水有机溶剂(如：DCM或DMF)中与环丙基磺酰胺(RdSO2NH2)通过酰胺化反应得到32mg最终的新型大环状多环化合物12u。
经检测，产物12u的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值810.3，实测值810.4。
实施例58
化合物12-Ref的合成
将化合物11-Ref(0.18mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，加入EDCI(69.8mg，0.36mmol)，室温搅拌过夜。HPLC-ELSD显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、饱和食盐水洗涤后浓缩至干。将所得固体溶于10mL无水二氯甲烷中，加入DBU(61.0mg，0.40mmol)、RSO2NH2(0.363mmol，R＝环丙基)室温搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。反应液用20mL二氯甲烷稀释后，依次用水、1N盐酸、饱和食盐水洗涤后浓缩制砂，柱层析分离纯化，得到白色固体产物12-Ref(62mg；产率：53％)。
经检测，产物12-Ref的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ10.28-10.29(d，1H)，6.87-7.07(m，3H)，5.72-5.74(m，1H)，5.48(br，1H)，4.99-5.03(m，2H)，4.58-4.79(m，5H)，4.42(m，1H)，4.21(m，1H)，3.83-3.85(m，1H)，2.90-2.93(m，1H)，2.48-2.57(m，3H)，2.27-2.30(m，1H)，1.88-1.97(m，2H)，1.67-1.79(m，2H)，1.45-1.58(m，6H)，1.34-1.40(m，2H)，1.27(s，4H)，1.24(s，5H)，1.08-1.15(m，2H)，0.91-0.94(m，1H)。质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值732.3，实测值732.5。
实施例59
化合物15a的合成
将化合物11f(3.0mmol)在50mL 4N的HCl/乙醚中脱去Boc保护基，再在DCE(30mL)中无水醋酸铜条件下与苯硼酸反应生成浅黄色固体产物15a；产率：62％。经检测，产物12a的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值734.3，实测值734.3。
实施例60
化合物15b的合成
将化合物12d(3.0mmol)在50mL 4N的HCl/乙醚中脱去Boc保护基，再在DCE(30mL)中无水醋酸铜条件下与间氟苯硼酸反应生成固体产物15b；产率：53％。经检测，产物15b的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值752.3，实测值752.3。
实施例61
化合物16a的合成
将化合物12d(3.0mmol)在50mL 4N的HCl/乙醚中脱去Boc保护基，再在DCE(30mL)中碱性条件下与对氯苯磺酰氯(1.3eq)反应生成产物16a；产率：81％。经检测，产物16a的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值832.2，实测值832.3。
实施例62
化合物16b的合成
将化合物12d(3.0mmol)在50mL 4N的HCl/乙醚中脱去Boc保护基，再在DCE(30mL)中碱性条件下与苯磺酰氯(1.3eq)反应生成产物16b；产率：74％。经检测，产物16b的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值798.2，实测值798.3。
实施例63
化合物16b的合成
将化合物12d(3.0mmol)在50mL 4N的HCl/乙醚中脱去Boc保护基，再在再在DCM中碱性条件下与对甲氧基苯磺酰氯(1.3eq)反应生成产物16c；产率：79％。经检测，产物16c的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z理论值828.2，实测值828.3。
实施例64
化合物17的合成
将35g化合物SM-11、DMF(350mL)加入反应瓶中，冰水冷却后加入长链胺SM-12(17g)、HATU 50g，搅拌10min。加入DIEA(125mL)，自然升至室温反应过夜。次日旋干溶剂，加入水50mL，用乙酸乙酯萃取两次，有机相再用0.5N的NaHCO3、0.5N的盐酸、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥后柱层析分离纯化，得18.6g泡沫状固体产物17。经检测，产物17的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 407.3，founded 407.5.
实施例65
化合物21a的合成
按照上述制备化合物12a-12h的实施例16-47，本实施例从中间体17(1.0mmol)开始按反应图示8径多步反应纯化后得到59mg产物21a。
经检测，产物21a的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 669.3，founded 669.4.
实施例66
化合物21b的合成
按照上述制备化合物12a-12h的实施例16-47，本实施例从中间体17(1.0mmol)开始按反应图示8径多步反应纯化后得到46mg产物21b。
经检测，产物21b的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 683.3，founded683.4.
实施例67
化合物21c的合成
按照上述制备化合物12a-12h的实施例16-47，本实施例从中间体17(1.0mmol)开始按反应图示8径多步反应纯化后得到49mg产物21c。
经检测，产物21c的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 643.3，founded 643.4.
实施例68
化合物21d的合成
按照上述制备化合物12a-12h的实施例16-47，本实施例从中间体17(1.0mmol)开始按反应图示8径多步反应纯化后得到63mg产物21d。
经检测，产物21d的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 683.3，founded 683.4.
实施例69
化合物21e的合成
按照上述制备化合物12a-12h的实施例16-47，本实施例从中间体17(1.0mmol)开始按反应图示8径多步反应纯化后得到63mg产物21e。
经检测，产物21e的1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ10.60(s，1H)，7.10(s，1H)，6.61-6.74(m，3H)，5.95(s，2H)，5.65-5.69(m，1H)，5.26-5.29(m，1H)，4.98-5.09(m，1H)，4.65-4.68(m，1H)，4.41-4.56(m，4H)，3.88-3.91(m，1H)，3.47-3.53(m，2H)，3.19-3.26(m，1H)，3.07(s，1H)，2.96-3.01(m，1H)，2.90(s，3H)，2.50-2.64(m，1H)，2.24-2.28(m，1H)，2.04-2.16(m，3H)，1.67-1.99(m，4H)，1.08-1.49(m，8H)，0.86-0.96(m，2H).质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 657.3，founded 657.4
实施例70
化合物21f的合成
按照上述制备化合物12a-12h的实施例16-47，本实施例从中间体17(1.0mmol)开始按反应图示8径多步反应纯化后得到63mg产物21f。
经检测，产物21f的质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 669.3，founded 669.5.
实施例71
化合物27a的合成
按照上述制备化合物12a-12h的实施例7-47，本实施例从原料SM-7(5.0mmol)开始按反应图示9径多步反应纯化后得到69mg产物27a。
经检测，产物27a的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ6.71(s，1H)，6.66(s，1H)，5.97-5.98(s，2H)，5.70-5.73(m，1H)，5.31-5.37(m，1H)，5.13-5.17(m，1H)，4.83-4.86(m，1H)，4.51-4.62(m，4H)，3.80-3.83(m，1H)，3.78-3.79(m，1H)，3.52-3.54(m，1H)，3.06-3.09(m，1H)，2.90(s，3H)，2.48-2.49(m，1H)，2.23-2.35(m，2H)，2.00-2.08(m，4H)，1.63-1.72(m，2H)，1.38-1.51(m，8H)，1.80-1.82(m，3H).质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 658.3，founded 658.4.
实施例72
化合物27b的合成
按照上述制备化合物12a-12h的实施例7-47，本实施例从原料SM-7(5.0mmol)开始按反应图示9径多步反应纯化后得到83mg产物27b。
经检测，产物27b的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ6.72-6.76(m，2H)，5.71-5.72(m，1H)，5.36-5.37(m，1H)，5.15-5.17(m，1H)，4.84-4.85(m，1H)，4.53-4.61(m，4H)，4.25(s，4H)，3.79-3.82(m，2H)，3.51-3.53(m，1H)，2.93-3.04(m，2H)，2.89(s，3H)，2.48-2.49(m，1H)，2.24-2.35(m，2H)，1.93-2.03(m，3H)，1.69-1.73(m，1H)，1.49-1.51(m，2H)，1.27-1.38(m，3H)，1.06-1.14(m，2H)，0.80-0.88(m，3H).质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 672.3，founded 672.4.
实施例73
化合物27c的合成
按照上述制备化合物12a-12h的实施例7-47，本实施例从原料SM-7(5.0mmol)开始按反应图示9径多步反应纯化后得到57mg产物27c。
经检测，质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 630.3，founded630.5
实施例74
化合物27-Ref的合成
按照上述制备化合物12a-12h的实施例7-47，本实施例从原料SM-7(5.0mmol)开始按反应图示9径多步反应纯化后得到89mg产物27-Ref。
经检测，产物27-Refb的1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.41-7.43(m，1H)，6.96-7.07(m，2H)，5.71-5.73(m，1H)，5.38-5.39(m，1H)，5.13-5.18(m，1H)，4.84-4.88(m，1H)，4.73-4.77(m，2H)，4.67-4.70(m，2H)，3.80-3.84(m，1H)，3.65-3.68(m，1H)，3.52-3.56(m，1H)，3.06-3.09(m，1H)，2.93-2.96(m，1H)，2.89(s，3H)，2.49-2.52(m，2H)，2.24-2.36(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，1.68-1.69(m，2H)，1.48-1.51(m，2H)，1.27-1.38(m，5H)，1.07-1.31(m，2H).质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 632.3，founded 632.4.
实施例75
化合物27-Ref-2的合成
按照上述制备化合物12a-12h的实施例7-47，本实施例从原料SM-7(5.0mmol)开始按反应图示9径多步反应纯化后得到61mg产物27-Ref-2。
经检测，质谱分析确证，ESI-MS(M+H+)：m/z calculated 658.3，founded658.4.

Claims (17)

1.结构式为式Ia或Ib的大环状多环化合物:
Figure FDA0000480985730000011
或其立体异构物、互变异构物、药学上可接受的盐或它们的混合物；
其中，
m=1；n=0、1或2；
p=1；q=1；r=0、1或2；
一端与大环中环丙氨基连接的
Figure FDA0000480985730000012
为双键；
Figure FDA0000480985730000013
在D、E、E1和G杂环中为单键，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫或亚甲基；R10为氢；
r=0时，E不存在，D和E1直接连接；
L为亚甲基；
T为氮(N)或CH；
U为碳(C)；
W为氧；
X为氧；
Y为氮(N)或CH；
Z为氢、羟基、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷基氨基、C3-C20环烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基、C6-C20芳氨基、C4-C20杂环芳氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C3-C20环烷基磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、C1-C20烷氧基磺酰胺基、C3-C20环烷氧基磺酰胺基、C6-C20芳氧基磺酰胺基、C1-C20烷氨基磺酰胺基、C3-C20环烷氨基磺酰胺基、C6-C20芳氨基磺酰胺基、C1-C20脲基、C1-C20硫脲基、C1-C20磷酸酯、或C1-C20硼酸酯；
R1为氢(H)、羟基(OH)、氨基(-NH2)、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C1-C20烷氧基、C3-C20环烷氧基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20烷基氨基、C3-C20环烷基氨基、C2-C20杂环氨基、C6-C20芳基氨基、C1-C20烷氧基羰基氨基、C6-C20芳氧基羰基氨基、C1-C20烷基磺酰胺基、C3-C20环烷基磺酰胺基、C2-C20杂环磺酰胺基、C6-C20芳基磺酰胺基、或C1-C20氨基磺酰胺基；
R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为氢；
R7、R8和R9各自独立地为氢。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：在式Ia和Ib中，
Z为氢、羟基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15环烷氧基、C1-C15烷基氨基、C3-C15环烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氨基、C4-C15杂环芳氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C3-C15环烷基磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷氧基磺酰胺基、C3-C15环烷氧基磺酰胺基、C6-C15芳氧基磺酰胺基、C1-C15烷氨基磺酰胺基、C3-C15环烷氨基磺酰胺基、C6-C15芳氨基磺酰胺基、C1-C15脲基、C1-C15硫脲基、C1-C15磷酸酯、或C1-C15硼酸酯；
R1为氢(H)、羟基(OH)、氨基(-NH2)、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15环烷氧基、C1-C15烷氧基羰基、C1-C15烷基氨基、C3-C15环烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷氧基羰基氨基、C6-C15芳氧基羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C3-C15环烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15氨基磺酰胺基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：在式Ia和Ib中，
Z为氢、羟基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氨基、C4-C12杂环芳氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C3-C8环烷基磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8烷氧基磺酰胺基、C3-C8环烷氧基磺酰胺基、C6-C12芳氧基磺酰胺基、C1-C8烷氨基磺酰胺基、C3-C8环烷氨基磺酰胺基、C6-C12芳氨基磺酰胺基、C1-C8脲基、C1-C8硫脲基、C1-C8磷酸酯、或C1-C8硼酸酯；
R1为氢(H)、羟基(OH)、氨基(-NH2)、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷氧基羰基氨基、C6-C12芳氧基羰基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C3-C8环烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8氨基磺酰胺基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于：在式Ia和Ib中，
m=1；n=0或1；
p=1；q=1；r=0、1或2；
Figure FDA0000480985730000031
在D、E、E1和G杂环中为单键；E和E1各自独立地为亚甲基(-CH2-)，D和G各自独立地为氧；R10为氢；
一端与大环中环丙氨基连接的
Figure FDA0000480985730000032
为双键；
Z为羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰胺基、C3-C6环烷基磺酰胺基或C6-C10芳基磺酰胺基；
R1为氨基(NH2)、C1-C6烷基氨基、C6-C10芳基氨基、C1-C6烷基磺酰胺基、C2-C6杂环磺酰胺基或C1-C6烷氧基羰基氨基。
5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0000480985730000041
Figure FDA0000480985730000051
Figure FDA0000480985730000061
6.一种制备权利要求1中所述的式Ia-Ib的大环状多环化合物的方法，包括以下四个步骤：
1）在惰性气体保护下，将如SM-3所示的原料在无水有机溶剂中，在偶合试剂的作用下，分别与化合物Va-Vb反应，形成化合物IIIa-IIIb；产物中各基团和参数的定义同权利要求1所述，Z1为甲氧基；R11为C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6氨基羰基；Q为脱除保护基R13后的式Va-Vb，其中，SM-3的各取代基与权利要求1限定相同，X代表OH，
化合物Va或Vb如下所示:
Figure FDA0000480985730000081
其中，
p=1；q=1；r=0、1或2；
Figure FDA0000480985730000082
在D、E、E1和G杂环中为单键，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫或亚甲基；R10为氢；
r=0时，E不存在，D和E1直接连接；
R13为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20氨基羰基、C1-C20氨基磺酰基、C2-C20杂环氨基磺酰基、或C6-C20芳氨基磺酰基；
2）在惰性气体保护下，将步骤1）得到的化合物IIIa-IIIb脱去基团Z1后再与SM-3a反应，生成化合物IIa-IIb；SM-3a和化合物IIa-IIb中各基团和参数的定义同权利要求1所述；
3）在惰性气体保护下，将步骤2）得到的化合物IIa-IIb脱去保护基R11后再与试剂SM-3b反应，生成双烯中间体化合物3-2；试剂SM-3b和中间体化合物3-2结构式中的各基团和参数的定义同权利要求1所述，L3为Cl、Br或OH；
4）在惰性气体保护下，将步骤3）得到的双烯化合物3-2在钌催化剂的作用下，通过烯烃复分解环化反应得到大环状产物Ia-Ib；产物中各基团和参数的定义同权利要求1所述；
在步骤1）中，所述的Q为脱除保护基R13的结构式Va-Vb，该步骤的反应是在偶合试剂的作用下，在惰性气体的保护下，在有机溶剂中进行偶合反应生成化合物IIIa-IIIb；所述的偶合试剂的用量为原料SM-3摩尔量的1-2倍；取代反应的温度为10-60℃；
在步骤2）中，将步骤1）得到的化合物IIIa-IIIb在无机强碱的作用下，在溶剂中，于10-60℃进行水解脱去保护基甲氧基后酸化生成羧酸，再在偶合试剂的作用下，在有机溶剂中，与SM-3a通过酰胺化反应生成化合物IIa-IIb；所述的偶合试剂的用量为化合物IIIa-IIIb摩尔量的1-2.5倍；酰胺化反应的温度为0-80℃；
在上述制备方法的步骤3）中，在惰性气体保护下，将步骤2）得到的化合物IIa-IIb在强酸的作用下，在温度为10-50℃下反应脱去保护基R11后生成胺中间体，再在偶合试剂的作用下，在有机溶剂中与试剂SM-3b反应，生成中间体化合物3-2；所述的偶合试剂的用量为化合物IIa-IIb摩尔量的1-2.5倍；酰胺化反应的温度为0-80℃；
在上述制备方法的步骤4）中，在惰性气体保护下将步骤3）得到的双烯化合物3-2溶于有机溶剂中，在钌催化剂的作用下，在温度0-100℃下，通过烯烃复分解环化反应得到大环状产物Ia-Ib；所述的钌催化剂用量为双烯化合物3-2摩尔量的0.2-10%；所述的有机溶剂用量为双烯化合物3-2体积重量比的15-40倍。
7.如权利要求6所述的方法，其中：
在步骤（1）中，p=1，q=1，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10均为氢；R11为Boc；Y为氮(N)；Z1为甲氧基；r=0或1，E和E1分别为碳(C)；
在步骤（2）中的中间体产物中，各基团和参数的定义与上述步骤(1）相同；Z的定义同权利要求1所述；
在步骤（3）中，中间体产物3-2的结构式中，m=1，n=1，L为CH2；W为氧；T为CH；U为碳(C)；R1为氨基、C2-C4杂环磺酰胺基或C1-C4烷氧基羰基氨基；R2为氢；其它各基团和参数的定义与上述步骤(2）相同；
在步骤（4）中，产物Ia和Ib中各基团和参数的定义与上述步骤(3）相同。
8.一种制备权利要求1中所述的式Ia-Ib的大环状多环化合物的方法，包括以下四个步骤：
Figure FDA0000480985730000101
1）在惰性气体保护下，将SM-3原料在无水有机溶剂中，在偶合试剂的作用下，与另一试剂SM-3a反应，生成化合物3-3；SM-3a和化合物3-3中各基团的定义同权利要求1所述，R11为C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6氨基羰基，
其中，SM-3的各取代基与权利要求1限定相同，X代表OH；
化合物Va或Vb如下所示:
Figure FDA0000480985730000111
其中，
p=1；q=1；r=0、1或2；
Figure FDA0000480985730000112
在D、E、E1和G杂环中为单键，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫或亚甲基；R10为氢；
r=0时，E不存在，D和E1直接连接；
R13为氢、C1-C20烷基、C3-C20环烷基、C6-C20芳基、C2-C20杂环芳基、C1-C20烷氧基羰基、C6-C20芳氧基羰基、C2-C20杂环氧基羰基、C1-C20氨基羰基、C1-C20氨基磺酰基、C2-C20杂环氨基磺酰基、或C6-C20芳氨基磺酰基；
2）惰性气体保护下，步骤1）得到的化合物3-3脱去保护基R11后再与试剂SM-3b反应，生成双烯中间体化合物3-4；在试剂SM-3b和中间体产物3-4中，各基团的定义同权利要求1所述，L3为Cl、Br或OH；
3）惰性气体保护下，步骤2）得到的双烯化合物3-4在钌催化剂的作用下通过烯烃复分解环化反应（RCM），得到大环状产物3-5；该产物中各基团和参数的定义同权利要求1所述；
4）惰性气体保护下，步骤3）得到的大环状产物3-5在偶合试剂的作用下，分别与化合物Va-Vb反应，得到大环状多环产物Ia-Ib；该产物中，各基团和参数的定义同权利要求1所述；
在步骤1）中，在惰性气体保护下，将SM-3原料溶于有机溶剂中，在偶合试剂的作用下与另一氨基酸衍生物试剂SM-3a在温度0-80℃下反应，生成化合物3-3；所述的偶合试剂的用量为原料SM-3摩尔量的1-2倍；
在步骤2）中，在惰性气体保护下将步骤1）得到的化合物3-3在强酸的作用下，在温度为10-50℃下反应脱去保护基R11后生成胺中间体，再在偶合试剂的作用下，在温度0-80℃下在有机溶剂中与试剂SM-3b反应生成双烯中间体化合物3-4；所述的偶合试剂的用量为化合物3-3摩尔量的1-2.5倍；
在步骤3）中，在惰性气体保护下将步骤2）得到的双烯化合物3-4溶于无水有机溶剂中，在钌催化剂的作用下，在温度0-100℃下反应，通过烯烃复分解环化反应，得到大环状产物3-5；所述的钌催化剂用量为双烯化合物3-4摩尔量的0.2-10%；所述的有机溶剂用量为双烯化合物3-4体积重量比的15-40倍；
在步骤4）中，在惰性气体保护下将步骤3）得到的大环状产物3-5溶于无水有机溶剂中，在偶合试剂的作用下，在温度10-80℃下分别与化合物Va-Vb反应，得到大环状多环产物Ia-Ib；所述的偶合试剂的用量为化合物3-5摩尔量的1-2.5倍；偶合反应的温度为10-80℃。
9.如权利要求8所述的方法，其中：
在步骤（1）中，Y为氮；R3、R4、R5和R6均为氢；R11为Boc；
在步骤（2）中，该中间体产物中，m=1，n=1，L为CH2；T为CH；U为碳(C)；W为氧；R1为氨基、C2-C4杂环磺酰胺基或C1-C4烷氧基羰基氨基；R2为氢；其它各基团和参数的定义与上述步骤(1)相同；
在步骤（3）中，产物3-5中各基团和参数的定义与上述步骤(2）相同；
在步骤（4）中，产物Ia和Ib的结构式中，p=1，q=1，R7、R8、R9和R10均为氢；W为氧；；r=0、1或2，E和E1分别为CH2；其它各基团和参数的定义与上述步骤(3)相同。
10.一种权利要求1所述化合物、其立体异构物、互变异构物、药学上可接受的盐、或其混合物的用途，它用于制备抑制HCV的药物。
11.一种药物组合物，包含：一种或多种权利要求1中所述的化合物、其立体异构物、互变异构物、或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
12.一种组合物，包括：一种或多种下述药物、和一种或多种权利要求1中所述的化合物、其立体异构物、互变异构物、或其药学上可接受的盐：(1)免疫调节剂;(2)丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂,(3)丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂,(4)不属于（2）-(3)之核苷和核苷衍生物,(5)乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂,(6)人类免疫缺损病毒(HIV)抑制剂,(7)癌症药物,(8)抗发炎药物,或(9)不属于上述(1)-(8)之其他化合物。
13.如权利要求12所述的组合物，其中所述的免疫调节剂包含干扰素或干扰素衍生物。
14.如权利要求13所述的组合物，其中所述的干扰素是聚乙二醇干扰素。
15.如权利要求12所述的组合物，其中所述的HIV抑制剂是利托那韦。
16.如权利要求12所述的组合物，其中所述的乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂是：拉米夫定、替比夫定、阿德福韦、恩曲他滨、恩替卡韦、替诺福韦或克来夫定。
17.一种权利要求12所述的组合物在制备用于抑制HCV的药物中的应用。
CN201110029604.5A 2010-01-27 2011-01-27 高效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物及其制备方法和用途 Active CN102140100B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110029604.5A CN102140100B (zh) 2010-01-27 2011-01-27 高效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010101403 2010-01-27
CN201010101403.7 2010-01-27
CN201110029604.5A CN102140100B (zh) 2010-01-27 2011-01-27 高效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102140100A CN102140100A (zh) 2011-08-03
CN102140100B true CN102140100B (zh) 2014-06-11

Family

ID=44309417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110029604.5A Active CN102140100B (zh) 2010-01-27 2011-01-27 高效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物及其制备方法和用途

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8653025B2 (zh)
EP (1) EP2528922B1 (zh)
JP (1) JP5833022B2 (zh)
KR (1) KR101781789B1 (zh)
CN (1) CN102140100B (zh)
AU (1) AU2011209051B2 (zh)
BR (1) BR112012018897A2 (zh)
CA (1) CA2788155C (zh)
CR (1) CR20120440A (zh)
ES (1) ES2644804T3 (zh)
IL (1) IL221123A (zh)
MX (1) MX344373B (zh)
MY (1) MY160222A (zh)
NZ (1) NZ601629A (zh)
PE (1) PE20121526A1 (zh)
PL (1) PL2528922T3 (zh)
RU (1) RU2535664C2 (zh)
SG (1) SG182737A1 (zh)
WO (1) WO2011091757A1 (zh)
ZA (1) ZA201206410B (zh)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2013000242A (es) 2010-06-24 2014-04-14 Panmed Ltd Tratamiento de enfermedades relacionadas con el virus de hepatitis c que usa hidroxicloroquina o una combinacion de hidroxicloroquina y un agente antiviral.
EP2635570B1 (en) * 2010-11-01 2017-12-13 RFS Pharma, LLC. Novel specific hcv ns3 protease inhibitors
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012171332A1 (zh) 2011-06-16 2012-12-20 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用
EP2723337A1 (en) * 2011-06-23 2014-04-30 Panmed Ltd. Treatment of hepatitis c virus
CN104039774A (zh) * 2012-01-12 2014-09-10 Rfs制药公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
CN103570605B (zh) * 2012-08-01 2015-08-05 上海迪赛诺药业有限公司 特拉匹韦及其中间体的制备方法
JP2015533124A (ja) 2012-10-08 2015-11-19 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤を作製するのに有用な化合物
EA025560B1 (ru) 2012-10-19 2017-01-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN104557954A (zh) * 2013-10-16 2015-04-29 上海唐润医药科技有限公司 抗hcv的大环化合物
CN105315261A (zh) * 2014-08-04 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂的钠盐
CN105859748B (zh) * 2015-02-05 2018-06-08 爱博新药研发(上海)有限公司 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用
US10441189B2 (en) * 2015-12-15 2019-10-15 International Business Machines Corporation High definition EEG
CN107043405B (zh) * 2016-02-05 2021-11-19 爱博新药研发(上海)有限公司 多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物
CN107266529A (zh) * 2016-04-08 2017-10-20 上海长森药业有限公司 一类抑制丙肝病毒的大环状杂环化合物及其制备和用途
CN106366089B (zh) * 2016-08-19 2019-06-11 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 二氢异吲哚衍生物及其类似物的制备方法
EP3512836A1 (en) * 2016-09-13 2019-07-24 Haplogen GmbH Antiviral compounds
WO2018209667A1 (zh) * 2017-05-19 2018-11-22 爱博新药研发(上海)有限公司 多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物
EP3781561B1 (en) 2018-04-18 2024-03-13 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US11919912B2 (en) 2018-05-21 2024-03-05 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CN110041262B (zh) 2019-01-02 2020-03-27 成都开美思商务信息咨询中心(有限合伙) 氮杂环卡宾配体及其钌催化剂、制备方法和应用
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1889970A (zh) * 2003-10-14 2007-01-03 因特蒙公司 作为hcv复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺
CN1938311A (zh) * 2004-03-30 2007-03-28 因特蒙公司 作为病毒复制抑制剂的大环化合物
WO2009070692A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1599907A (en) * 1977-04-26 1981-10-07 Glaxo Lab Ltd Isoindolines
HU216017B (hu) 1987-11-18 1999-04-28 Chiron Corp. Eljárás HCV-1 polipeptidek, HCV-1 polinukleotidok, rekombináns vektorok és gazdasejtek, valamint immunesszé kit, hepatitis C vírusfertőzés elleni vakcinák, a fertőzés kimutatására szolgáló diagnosztikumok előállítására, és immunvizsgálati és vírustenyészt
JPH0395115A (ja) * 1989-06-15 1991-04-19 Taisho Pharmaceut Co Ltd 鎭咳剤
FR2654726B1 (fr) * 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation.
DK26793D0 (da) * 1993-03-10 1993-03-10 Novo Nordisk As Benzofuranyl- eller dihydrobenzofuranyl-substituerede tricycliske benzazepiner, der anvendelse og fremstilling
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
EP2409985A3 (en) 1996-10-18 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus
GB9707659D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
ES2241157T3 (es) 1997-08-11 2005-10-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidos inhibidores de la hepatitis c.
ES2234144T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c.
EP1066247B1 (en) 1998-03-31 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
WO2003062228A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Schering Corporation Proline compounds as ns3-serine protease inhibitors for use in treatment of hepatites c virus infection
NZ546347A (en) 2003-10-14 2009-11-27 Intermune Inc Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication
US7868037B2 (en) * 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US20060111385A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
AR057456A1 (es) 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
US20070287664A1 (en) * 2006-03-23 2007-12-13 Schering Corporation Combinations of HCV protease inhibitor(s) and CYP3A4 inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
CA2652307A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-18 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
CA2667032A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
KR101615500B1 (ko) 2006-10-27 2016-04-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제
EA200970493A1 (ru) 2006-11-17 2009-10-30 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
CL2008000322A1 (es) 2007-02-01 2008-09-05 Tibotec Pharm Ltd Proceso para la preparacion de un compuesto derivado de 2-tiazol-2-il-quinolina; compuestos intermediarios; y proceso de preparacion de dichos compuestos intermediarios.
BRPI0806945A2 (pt) 2007-02-01 2014-05-06 Tibotec Pharm Ltd Formas polimórficas de um inibidor macrocíclico de hcv
EA200901101A1 (ru) * 2007-02-20 2010-04-30 Новартис Аг Макроциклические соединения в качестве ингибиторов протеазы ns3 вгс
JP5433573B2 (ja) 2007-07-19 2014-03-05 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ 抗ウイルス剤としての大環状化合物
BRPI0814441A2 (pt) * 2007-07-19 2015-07-14 Schering Corp Compostos de amida heterocíclica como inibidores de proteína cinase
CL2008003384A1 (es) 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
AU2008340261C1 (en) * 2007-12-21 2015-12-10 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
AP2010005416A0 (en) 2008-04-15 2010-10-31 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication.
AU2009241445A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2010033466A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Phenomix Corporation Macrocyclic inhibitors of hepatitis c protease
AU2009330333A1 (en) 2008-12-22 2011-07-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
TW201031661A (en) * 2009-02-17 2010-09-01 Targacept Inc Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
MX2013004655A (es) * 2010-10-26 2013-08-27 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores del virus de la hepatitis c.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1889970A (zh) * 2003-10-14 2007-01-03 因特蒙公司 作为hcv复制抑制剂的巨环羧酸和酰基磺酰胺
CN1938311A (zh) * 2004-03-30 2007-03-28 因特蒙公司 作为病毒复制抑制剂的大环化合物
WO2009070692A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SG182737A1 (en) 2012-08-30
CN102140100A (zh) 2011-08-03
ES2644804T3 (es) 2017-11-30
EP2528922A1 (en) 2012-12-05
BR112012018897A2 (pt) 2017-10-03
MX344373B (es) 2016-12-13
MX2012008745A (es) 2013-01-18
NZ601629A (en) 2014-11-28
US20110183895A1 (en) 2011-07-28
US8815796B2 (en) 2014-08-26
US20140005104A1 (en) 2014-01-02
CA2788155C (en) 2018-04-24
JP5833022B2 (ja) 2015-12-16
IL221123A (en) 2016-12-29
CR20120440A (es) 2013-02-13
EP2528922A4 (en) 2013-10-16
KR20120139706A (ko) 2012-12-27
KR101781789B1 (ko) 2017-09-26
RU2012136592A (ru) 2014-02-27
CA2788155A1 (en) 2011-08-04
PE20121526A1 (es) 2012-12-06
PL2528922T3 (pl) 2018-01-31
MY160222A (en) 2017-02-28
US8653025B2 (en) 2014-02-18
ZA201206410B (en) 2013-05-29
EP2528922B1 (en) 2017-08-02
AU2011209051B2 (en) 2015-01-15
AU2011209051A1 (en) 2012-08-23
JP2013518067A (ja) 2013-05-20
WO2011091757A1 (en) 2011-08-04
RU2535664C2 (ru) 2014-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102140100B (zh) 高效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物及其制备方法和用途
CA2445938C (en) Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2336597C (en) Hepatitis c inhibitor peptides
DK2410844T3 (en) Inhibitors of hepatitis C virus replication
CA2656816A1 (en) Tetrazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2007143694A2 (en) Macrocyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors
WO2008134395A1 (en) Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
EP1805187A1 (en) Inhibitors of hepatitis c virus protease, and compositions and treatments using the same
CA2294049A1 (en) Hepatitis c inhibitor peptides
WO2009070692A1 (en) C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
CN102827246B (zh) 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用
CN102807607B (zh) 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用
MXPA01001422A (en) Hepatitis c inhibitor peptides

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant