CN103570605B - 特拉匹韦及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种特拉匹韦及其中间体的制备方法。本发明公开的中间体为式I化合物或其酸式盐，由式III化合物与式IV化合物缩合制得，进一步与式A化合物反应，得到特拉匹伟。式中，R1的定义如说明书中所述。本发明的方法，原料简单易得，反应条件温和，避免了现有技术中采用的最后一步氧化反应，使得总收率大为提高，适合工业化应用。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及特拉匹韦及其中间体的制备方法。
背景技术
特拉匹韦(Telaprevir，VX-950)由美国Vertex制药公司开发，是一种可逆性蛋白酶抑制剂。化学名称为：(1S,3aR,6aS)-2-((S)-2((S)-2-环己基-2-(吡嗪酰胺-2-羟基酰胺)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-(环丙基氨基)-1,2-二羰基-3-丙基)八氢环戊[c]吡咯-1-甲酰胺，结构式如下：
特拉匹韦与聚乙二醇α-干扰素和利巴韦林联合使用，可有效地抑制HVC病毒的复制，用于慢性丙型肝炎的治疗。
目前公开的特拉匹韦的制备方法有很多，主要有以下几条合成路线：
路线一：美国Eli Lilly公司的WO0218369A2公开了以下合成路线：
路线二：Schering公司的WO2006130628A2报道了如下合成路线：
路线三：美国Vertex公司的WO2007022459A2公开了如下合成路线：
从以上三种合成方法可以看出，最后两步都是由中间体7和侧链(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺经缩合、氧化得到特拉匹韦。路线一和路线二的最后一步氧化反应结束后均需柱层析才能得到纯度高的产品，导致生产成本高，不适合工业化生产。路线三的最后一步的氧化反应后处理极其繁琐，操作程序繁多，也不适合工业化生产。
关于上述三条路线中都用到的侧链(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺，其目前常用的制备方法主要是以下两种：
(1)WO0218369中报道的方法：
该路线需要用到剧毒品KCN，所用的原料Boc保护的L-正缬氨酸及试剂氢化铝锂价格都很昂贵，所以工业化应用价值不高。
(2)WO2007109023报道的方法：
该方法路线较长，总收率仅有7.5%，不适合工业化生产。
因此，本领域尚需提供一种生产成本低，操作简便的特拉匹韦的制备方法。
发明内容
本发明一个目的是提供一种生产成本低、条件温和、操作简便，安全有效的特拉匹韦制备方法。
本发明另一个目的是提供一种制备简便、生产成本低的特拉匹韦中间体及其制备方法。
本发明的第一方面，提供一种式I化合物或其酸式盐：
其中，R1选自氢、氨基保护基，所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基（Meoc）、乙氧羰基（Etoc）。
在另一优选例中，所述式I化合物为：
在另一优选例中，所述的酸式盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐、甲酸盐、醋酸盐或磷酸盐。
在另一优选例中，所述的酸式盐为盐酸盐。
本发明的第二方面，提供式I化合物的制备方法，包括步骤：
在缩合剂作用下，式IV化合物或其酸式盐与式III化合物或其酸式盐缩合，得到式Ⅰ化合物，
各式中，R1的定义同上；
所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBT、EDC.HCl、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI中的一种或两种以上的组合。
在另一优选例中，所述缩合剂为HOBt和/或EDC.HCl。
在另一优选例中，R1为氢，在酸性条件下，式I化合物酸解得到式I-1化合物酸式盐。
在另一优选例中，R1为氨基保护基，在酸性条件下，式I化合物脱除R1，获得式I-1化合物酸式盐。
在另一优选例中，所述式III化合物或其酸式盐与式IV化合物或其酸式盐的摩尔比为1.0：1.0-10.0。
在另一优选例中，所述式III化合物或其酸式盐与式IV化合物或其酸式盐的摩尔比为1.0：1.5-2.0。
在另一优选例中，反应温度为-5-50℃，较佳为10-30℃。
在另一优选例中，式IV化合物或其酸式盐通过如下方法制得，包括步骤：
(a)反式-2-己烯酸经氧化得到式V化合物；
(b)所述式V化合物经胺化得到式VI化合物；
(c)在碱存在下，所述式VI化合物的氨基被保护得到式VII化合物；
(d)所述式VII化合物与环丙胺在缩合剂作用下，缩合得到式VIII化合物；
(e)所述式VIII化合物经氧化得到式IX化合物；
(f)所述式IX化合物脱除R2，经拆分得到式IV化合物或其酸式盐；
其中，R2选自氨基保护基，所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基（Meoc）、或乙氧羰基（Etoc）。
在另一优选例中，所述式IV化合物的酸式盐为盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐、甲酸盐、醋酸盐或磷酸盐。
在另一优选例中，所述式IV化合物的酸式盐为盐酸盐。
在另一优选例中，所述步骤(a)中所述氧化采用的氧化剂选自过氧化氢、乙酰基过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过碳酸钠、或过硫酸氢钾。
在另一优选例中，反式-2-己烯酸与氧化剂的摩尔比为1.0：1.0-20.0，优选1.0：2.0-5.0；反应温度为-10-60℃，优选为10-25℃。
在另一优选例中，所述步骤(b)中采用的胺化试剂选自：氨水溶液，或氨气的C1-C4醇溶液。
在另一优选例中，所述的碱选自有机碱、无机碱或其混合物，有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉或其混合物；无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，醋酸钠或其混合物。
在另一优选例中，所述步骤(c)中式VI化合物与氨基保护剂的摩尔比为1.0：1.0～10.0，优选为1.0：1.2～2.0。
在另一优选例中，所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBT、EDC.HCl、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI中的一种或两种以上的组合。
在另一优选例中，所述缩合剂为HOBT和/或EDC.HCl。
在另一优选例中，所述步骤(e)氧化所用的氧化剂选自2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)、Dess-martin高碘试剂、邻-碘酰基苯甲酸（IBX）、活性二氧化锰、草酰氯、三氧化硫、三氧化铬、氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶盐（PDC）。
在另一优选例中，式VIII化合物与氧化剂的摩尔比为1.0：1.0-10.0，优选为1.0：1.5-2.0。
在另一优选例中，所述拆分采用的拆分试剂选自（+）或（-）酒石酸、（+）或（-）扁桃酸、（+）或（-）樟脑磺酸、D-或L-苹果酸、D-或L-樟脑酸或双丙酮-L-古龙酸。
在另一优选例中，式IX化合物与拆分试剂的摩尔比为1.0：0.5-5.0，优选为1.0：1.0-2.0。
拆分步骤是在-30-80℃下进行的，优选为0-30℃。
在另一优选例中，所述拆分所用的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、水或其混合物。
本发明的第三方面，提供一种式IV化合物或其酸式盐的制备方法，包括步骤：
(a)反式-2-己烯酸经氧化得到式V化合物；
(b)所述式V化合物经胺化得到式VI化合物；
(c)在碱存在下，所述式VI化合物的氨基被保护得到式VII化合物；
(d)所述式VII化合物与环丙胺在缩合剂作用下，缩合得到式VIII化合物；
(e)所述式VIII化合物经氧化得到式IX化合物；
(f)所述式IX化合物脱除R2，经拆分得到式IV化合物或其酸式盐；
其中，R2选自氨基保护基，所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基（Meoc）、或乙氧羰基（Etoc）。
在另一优选例中，所述式IV化合物的酸式盐为盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐、甲酸盐、醋酸盐或磷酸盐。
在另一优选例中，所述式IV化合物的酸式盐为盐酸盐。
在另一优选例中，所述步骤(a)中所述氧化采用的氧化剂选自过氧化氢、乙酰基过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过碳酸钠、或过硫酸氢钾。
在另一优选例中，反式-2-己烯酸与氧化剂的摩尔比为1.0：1.0-20.0，优选1.0：2.0-5.0；反应温度为-10-60℃，优选为10-25℃。
在另一优选例中，所述步骤(b)中采用的胺化试剂选自：氨水溶液，或氨气的C1-C4醇溶液。
在另一优选例中，所述的碱选自有机碱、无机碱或其混合物，有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉或其混合物；无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，醋酸钠或其混合物。
在另一优选例中，所述步骤(c)中式VI化合物与氨基保护剂的摩尔比为1.0：1.0-10.0，优选为1.0：1.2-2.0。
在另一优选例中，所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBT、EDC.HCl、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI中的一种或两种以上的组合。
在另一优选例中，所述缩合剂为HOBt和/或EDC.HCl。
在另一优选例中，所述步骤(e)氧化所用的氧化剂选自2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)、Dess-martin高碘试剂、邻-碘酰基苯甲酸（IBX）、活性二氧化锰、草酰氯、三氧化硫、三氧化铬、氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶盐（PDC）。
在另一优选例中，式VIII化合物与氧化剂的摩尔比为1.0：1.0-10.0，优选为1.0：1.5-2.0。
在另一优选例中，所述拆分采用的拆分试剂选自（+）或（-）酒石酸、（+）或（-）扁桃酸、（+）或（-）樟脑磺酸、D-或L-苹果酸、D-或L-樟脑酸或双丙酮-L-古龙酸。
在另一优选例中，式IX化合物与拆分试剂的摩尔比为1.0：0.5-5.0，优选为1.0：1.0-2.0。
拆分步骤是在-30-80℃下进行的，优选为0-30℃。
在另一优选例中，所述拆分所用的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、水或其混合物。
本发明的第四方面，提供一种特拉匹韦的制备方法，包括步骤：式I-1化合物在缩合剂作用下，与式A化合物（(S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酸）缩合得到特拉匹韦。
在另一优选例中，所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBt、EDC.HCl、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI中的一种或两种以上的组合。
在另一优选例中，式I-1与式A化合物的摩尔比为1.0：0.2-5.0。
在另一优选例中，反应温度为-5-50℃，优选为10-30℃。
本发明提供了一种新型的制备特拉匹伟的制备方法及其所用的中间体，该方法以最简单的反式己烯酸为原料，反应条件温和、操作简单，避免了现有技术中的最后一步氧化反应，使得总收率大为提高，且对设备要求不高且环境污染小，适合工业化应用。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，首次制得式I化合物，与式A化合物缩合即可直接制备得到特拉匹伟，原料简单易得，反应条件温和，避免了现有技术中采用的最后一步氧化反应，使得总收率大为提高。在此基础上，完成了本发明。
术语
术语“C1-C4烷基”指具有1-4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
术语“C1-C4醇”指具有1-4个碳原子的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇。
术语“缩合剂”、“缩合试剂”具有相同的含义，均指能引起缩合反应的试剂。缩合反应是指两个或多个有机分子相互作用后以共价键结合成一个大分子，同时失去水或其他比较简单的无机或有机小分子的反应。其中的小分子物质通常是水、氯化氢、甲醇或乙酸等。本发明中各种缩合剂的简称对应的中文名称如表1所示。
表1各种缩合剂的简称对应的中文名称
| 简称 | 中文名称 |
| DIC | N,N-二异丙基碳二亚胺 |
| DCC | N,N-二环己基碳二亚胺 |
| HOBT | 1-羟基苯并三唑 |
| EDC.HCl | 1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐 |
| PyBOP | 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基 |
| PyBroP | 三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐 |
| HATU | 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯 |
| HCTU | 6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯 |
| DEPBT | 3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮 |
| EEDQ | 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉 |
| CDI | 羰基二咪唑 |
术语“氧化剂”是指氧化剂是氧化还原反应里得到电子或有电子对偏向的物质，也即由高价变到低价的物质。Dess-martin高碘试剂是现代有机合成中常用的氧化反应戴斯-马丁氧化反应（Dess-Martin Oxidation）中采用的氧化剂，反应完成后碘由五价变成三价。Dess-martin高碘试剂又称为戴斯-马丁试剂，戴斯-马丁高碘烷，1,1,1-三乙酰氧-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮。
术语“胺化”是指向有机物分子中引入氨基(-NH2)生成胺的反应过程，所用的胺化剂（或称胺化试剂）包括但不限于氨水、氨气和液氨，本发明中优选为氨水或氨气的C1-C4醇溶液。
术语“氨基保护剂”是指为有机分子中的氨基引入保护基的化学试剂。本发明中所用的氨基保护剂包括但不限于：氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯(BOC)2O、Fmoc-Cl、Fmoc-OSu（Su=丁二酰亚胺基）、Alloc-Cl、Teoc-Cl、Teoc-OSu、Teoc-OBt（1-[2-(三甲基硅基)乙氧羰氧基]苯并三唑）、甲氧羰酰氯、乙氧羰酰氯。
术语“拆分剂”或“拆分试剂”：外消旋体与另一手性化合物作用生成非对映异构体混合物，利用非对映异构体的物理性质差异较大的特点，可以通过结晶的方法分离，这样的手性化合物称为拆分剂（或拆分试剂）。对于胺类化合物，一般用手性酸拆分。常见的手性酸拆分剂有：酒石酸，苹果酸，樟脑酸，樟脑磺酸，双丙酮-L-古龙酸，扁桃酸，苯氧丙酸，氢化阿托酸及它们的衍生物等。
式IV化合物及其制备方法
本发明的式IV化合物，具有如下结构：
在本发明中，还提供一种式IV化合物酸式盐，除了特别说明，式IV化合物酸式盐是指式IV化合物盐酸盐、式IV化合物硫酸盐、式IV化合物氢溴酸盐、式IV化合物氢氟酸盐、式IV化合物氢碘酸盐、式IV化合物甲酸盐、式IV化合物醋酸盐或式IV化合物磷酸盐。
在另一优选例中，所述式IV化合物的酸式盐为式IV化合物盐酸盐、式IV化合物氢溴酸盐、式IV化合物甲酸盐、或式IV化合物醋酸盐，较佳地，所述式IV化合物的酸式盐为式IV化合物盐酸盐。
本发明的式IV化合物或其酸式盐的制备方法，包括步骤：
(a)反式-2-己烯酸经氧化得到式V化合物；
(b)所述式V化合物经胺化得到式VI化合物；
(c)在碱存在下，所述式VI化合物的氨基被保护得到式VII化合物；
(d)所述式VII化合物与环丙胺在缩合剂作用下，缩合得到式VIII化合物；
(e)所述式VIII化合物经氧化得到式IX化合物；
(f)所述式IX化合物脱除R2，经拆分得到式IV化合物或其酸式盐；
其中，R2选自氨基保护基，所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基（Meoc）、或乙氧羰基（Etoc）。
在另一优选例中，R2为氢、叔丁氧羰基、或苄氧羰基(Cbz)。
步骤(a)中所述氧化采用的氧化剂选自过氧化氢、乙酰基过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过碳酸钠、或过硫酸氢钾；较佳地，氧化剂为为过氧化氢。
反式-2-己烯酸与氧化剂的摩尔比为1.0：1.0-20.0，优选1.0：2.0-5.0；反应温度为-10-60℃，优选为10-25℃。
步骤(b)中胺化采用的胺化试剂选自：氨水溶液，或氨气的C1-C4醇溶液。
步骤(c)中所述的碱选自有机碱、无机碱或其混合物，有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉或其混合物；无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，醋酸钠或其混合物。
在另一优选例中，所述碱为三乙胺、或吡啶。
在另一优选例中，所述碱为碳酸钾、或氢氧化钠。
步骤(c)中式VI化合物与氨基保护剂的摩尔比为1.0：1.0～10.0，优选为1.0：1.2～2.0。
步骤(d)所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBT、EDC.HCl、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI中的一种或两种以上的组合。
在另一优选例中，所述缩合剂为HOBt和/或EDC.HCl。
步骤(e)氧化所用的氧化剂选自2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)、Dess-martin高碘试剂、邻-碘酰基苯甲酸（IBX）、活性二氧化锰、草酰氯、三氧化硫、三氧化铬、氯铬酸吡啶(PCC)、重铬酸吡啶盐（PDC）。
在另一优选例中，式VIII化合物与氧化剂的摩尔比为1.0：1.0-10.0，优选为1.0：1.5-2.0。
步骤(f)中式IX化合物脱除氨基上的保护基R2，可以采用本领域常规的脱除氨基保护基的方法。
在另一优选例中，在酸性条件下进行脱除式IX化合物上的R2，采用的酸包括但不限于盐酸、三氟乙酸、硫酸、氢溴酸、甲酸、醋酸或其组合，如采用1N-8N的盐酸；10-40wt%稀硫酸等，较佳地，R2为叔丁氧羰基、苄氧羰基(Cbz)、甲氧羰基或乙氧羰基。
拆分采用的拆分试剂选自（+）或（-）酒石酸、（+）或（-）扁桃酸、（+）或（-）樟脑磺酸、D-或L-苹果酸、D-或L-樟脑酸或双丙酮-L-古龙酸。
式IX化合物与拆分试剂的摩尔比为1.0：0.5～5.0，优选为1.0：1.0～2.0。
拆分步骤是在-30～80℃下进行的，优选为0～30℃。
拆分所用的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、水或其混合物。
在另一优选例中，在酸性条件下，式IX化合物脱除R2，得到消旋的式IV化合物酸式盐，经碱中和，得到消旋的式IV化合物。采用手性酸拆分试剂进行拆分，得到手性的式IV化合物酸式盐（包括酒石酸盐、扁桃酸盐、樟脑磺酸盐、苹果酸盐、樟脑酸盐等），进一步地，采用酸（如盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、醋酸或磷酸）处理，得到手性的式IV化合物酸式盐（盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐、甲酸盐、醋酸盐或磷酸盐）。或者采用碱处理，得到手性的式IV化合物，所述碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，醋酸钠或其混合物。
式I化合物及其制备方法
本发明式I化合物，具有如下结构：
其中，R1选自氢、氨基保护基，所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基（Meoc）、乙氧羰基（Etoc）。
在另一优选例中，R1为氢、叔丁氧羰基、或苄氧羰基(Cbz)。
在另一优选例中，所述式I化合物为：
在本发明中，还提供一种式I化合物酸式盐，除了特别说明，式I化合物酸式盐是指式I化合物盐酸盐、式I化合物硫酸盐、式I化合物氢溴酸盐、式I化合物氢氟酸盐、式I化合物氢碘酸盐、式I化合物甲酸盐、式I化合物醋酸盐或式I化合物磷酸盐。
在另一优选例中，所述酸式盐为式I化合物盐酸盐、式I化合物氢溴酸盐、式I化合物氢氟酸盐、式I化合物氢碘酸盐、式I化合物甲酸盐、或式I化合物醋酸盐，较佳地，为式I化合物盐酸盐。
本发明的式I化合物的制备方法，包括步骤：
在缩合剂作用下，式IV化合物或其酸式盐，与式III化合物或其酸式盐缩合，得到式Ⅰ化合物，
各式中，R1的定义同上；
所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBT、EDC.HCl、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI中的一种或两种以上的组合。
在另一优选例中，所述缩合剂为HOBt和/或EDC.HCl。
R1为氢时，在酸性条件下，式I化合物酸解得到式I-1化合物酸式盐。
R1为上述氨基保护基时，在酸性条件下，式I化合物脱除R1，获得式I-1化合物酸式盐。
所述式III化合物或其酸式盐与式IV化合物或其酸式盐的摩尔比为1.0：1.0-10.0，较佳地，式III化合物或其酸式盐与式IV化合物或其酸式盐的摩尔比为1.0：1.5-2.0。
反应温度为-5-50℃，较佳为10-30℃。
在另一优选例中，式II化合物在碱存在下，水解得到式III化合物，
各式中，R1的定义同上；Ra选自C1-C4烷基，优选为甲基、乙基、异丙基；
所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠或其混合物；较佳地，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
在另一优选例中，式II化合物在碱存在下，水解得到式III化合物，在后处理时用酸处理可得到式III化合物酸式盐，所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、冰醋酸、三氟乙酸、磷酸或其混合物。
在另一优选例中，式IIX化合物在碱存在下，水解得到式III化合物，
各式中，R1的定义同上；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠或其混合物；较佳地，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。式中，Et表示乙基。
在另一优选例中，式X化合物的氨基被保护，得到式II化合物，
各式中，R1、Ra的定义同上。
所用的氨基保护剂包括但不限于：氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯(BOC)2O、Fmoc-Cl、Fmoc-OSu（Su=丁二酰亚胺基）、Alloc-Cl、Teoc-Cl、Teoc-OSu、Teoc-OBt（1-[2-(三甲基硅基)乙氧羰氧基]苯并三唑）、甲氧羰酰氯、乙氧羰酰氯。按照常规条件引入保护基团。
特拉匹伟的制备方法
本发明的特拉匹韦的制备方法，包括步骤：
式I-1化合物在缩合剂作用下，与(S)-2-((S)-2-环己基-2-(吡嗪-2-甲酰胺)乙酰胺)-3,3-二甲基丁酸（式A化合物）缩合得到特拉匹韦。
式A化合物为现有技术中已知的化合物，可按照WO0218369A2制备得到。
所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBT、EDC.HCl、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI中的一种或两种以上的组合。
在另一优选例中，所述缩合剂为HOBT和/或EDC.HCl。
式I-1与式A化合物的摩尔比为1.0：0.2-5.0。
在另一优选例中，所述式I-1与式A化合物的摩尔比为1.0：0.8-1.5。
在另一优选例中，反应温度为-5-50℃，优选为10-30℃。
式I-1化合物的制备方法，包括式I化合物脱除R1获得式I-1化合物的步骤，
式中，R1为氨基保护基，所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基（Meoc）、乙氧羰基（Etoc）。
可以采用本领域惯常使用的脱除氨基保护剂的方法脱除式I化合物的R1，如当R1为叔丁氧羰基(Boc)、或苄氧羰基(Cbz)时，在酸性条件下脱除R1。
在另一优选例中，式III-1化合物与式IV化合物缩合，得到式I-1化合物。
所用的缩合剂选自DIC、DCC、HOBT、EDC.HCl、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI中的一种或两种以上的组合。
与现有技术相比，本发明具有以下优势：
1、本发明的方法避免了现有技术中的最后一步氧化反应，使得总收率大为提高。
2、本发明的工艺以最简单的反式己烯酸为原料，该原料简单易得，价格便宜。
3、本发明反应步骤较短、反应条件温和、操作简单、收率高、质量好，本工艺各步实际收率都较高，从而可以降低产品成本。
4、本发明避免使用高毒高腐蚀性溶剂，对设备要求不高且环境污染小，适合工业化应用。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1 式IV-1化合物的制备
1）式V化合物的制备
在反应瓶中加入反式-2-己烯酸（102.7g，0.90mol）、800ml水、搅拌溶解，加入NaHCO3（294.0g，3.50mol）。室温下滴加30%过氧化氢水溶液（419.3g，3.70mol)，约2-3小时滴加完毕。继续反应24-30小时，TLC检测原料基本反应完毕，加入1L乙酸乙酯，搅拌10分钟。分层，有机相用水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到式V化合物100.6g，收率85.9%。MS（ESI）m/z：（M+H）=131.1。
2）式VI化合物的制备
在压力釜中加入式V化合物（100.6g，0.77mmol）和30%氨水溶液（215.8g，3.81mol)，加热至90-100℃。GC中控，当式V化合物低于1%时，减压浓缩除去剩余的氨水，得到式VI化合物的水溶液，直接投下一步反应。
3）式VII-1化合物的制备
向上述式VI化合物的水溶液中加入500ml乙腈，室温条件下滴加三乙胺（91.1g，0.90mol），然后滴加(Boc)2O（196.4g，0.90mol)，继续搅拌2-3小时。加入1L乙酸乙酯，搅拌10分钟。分层，有机相用水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干得到式VII-1化合物188.0g，收率98.3%。MS（ESI）m/z：（M+H）=248.3。
4）式VIII-1化合物的制备
氩气保护下将式VII-1化合物（188.0g，0.76mol）溶于1L二氯甲烷中，降温至0-5℃，加入环丙胺（63.3g，1.11mol）、HOBT（54.0g，0.4mol）。滴加三乙胺（70.8g，0.70mol)，分批加入EDC.HCl（172.5g，0.90mol)。加料完毕后，自然升温至室温，搅拌2-3小时。TLC检测原料反应完毕，加入500ml水，搅拌10分钟。分层，有机层用500ml水洗一次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到式VIII-1化合物186.7g，收率85.8%。MS（ESI）m/z：（M+H）=287.3。
5）式IX-1化合物的制备
将式VIII-1化合物（186.7g，0.65mol）用1.8L乙酸乙酯溶解，加入TEMPO氧化剂（5.0g，32.00mmol），室温搅拌，然后依次加入NaHCO3（25.2g，0.30mol)、KBr（11.9g，0.10mol)。降温至0-5℃，滴加15%次氯酸钠溶液（446.4g，0.90mol），滴加完毕，继续反应2-3小时。TLC检测原料反应完毕后，分层。水层用用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，依次用1L水、1L饱和食盐水各洗一次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干得式IX-1化合物158.7g，收率85.6%。MS（ESI）m/z：（M+H）=285.3。
6）式IV-1化合物的制备
酸解：将式IX-1化合物（158.7g，0.56mol）溶解于800ml二氯甲烷中，室温下滴加200ml 6N盐酸。约0.5-1小时滴完，继续搅拌2-3小时。TLC检测原料反应完毕，用30wt%氢氧化钠水溶液中和至中性，分层，水层用500ml二氯甲烷萃取一次，合并有机层，500ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到式IV化合物的消旋体。
拆分：将上述得到的式IV化合物的消旋体用1L叔丁醇溶解，加入(+)-酒石酸（88.8g，0.60mol)，加热至60℃，搅拌反应1-2小时。然后降温至5-10℃，保温搅拌2小时。过滤，将滤饼溶解在800ml乙酸异丙酯中，室温搅拌下加入100ml浓盐酸，搅拌反应1-2小时。过滤，滤饼用少量乙酸异丙酯淋洗，真空干燥得到得式IV-1化合物56.3g，收率45.7%。MS（ESI）m/z：（M+H）=221.7。
实施例2 式III-2化合物的制备
将式II-2化合物（56.6g，0.20mol)悬浮于600ml乙醇中，滴加入由12.0g的氢氧化钠配成的20wt%的水溶液，滴毕，室温继续搅拌2小时。TLC检测原料反应完毕，用3N的盐酸中和至中性。浓缩除去部分溶剂，剩余物中加入500ml乙酸乙酯，搅拌均匀。分层，有机层用200ml饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干得到式III-2化合物48.5g，收率95.0%。MS（ESI）m/z：（M+H）=256.3。
实施例3 式I-2化合物的制备
将式III-2化合物（48.5g，0.19mol）溶于500ml二氯甲烷中，然后依次加入式IV-1化合物（55.2g，0.25ml）、HOBT（5.1g，37.74mmol）。降温至0-5℃，搅拌下加入EDC.HCl（38.3g，0.20mol），然后滴加三乙胺（20.2g，0.20mol）。滴加完毕，缓慢升温至室温，保温搅拌3-5小时。TLC检测原料反应完毕,加入300ml水，搅拌10分钟。分层，有机层用300ml水洗一次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干得式I-2化合物65.9g，收率82.3%。MS（ESI）m/z：（M+H）=422.5。
实施例4 式I-1化合物的制备
将式I-2化合物（65.9g，0.16mol）溶于700ml二氯甲烷中，室温下滴加120ml3N的盐酸，约0.5-1小时滴完，然后继续搅拌2-3小时。TLC检测原料反应完毕，用30wt%的氢氧化钠水溶液调pH至中性。分层，水层用300ml二氯甲烷萃取一次，合并有机层，500ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到式I-1化合物48.5g，收率96.8%。MS（ESI）m/z：（M+H）=322.4。
实施例5 特拉匹韦的制备
将式I-1化合物（48.5g，0.15mol）溶解于500ml二氯甲烷中，依次加入（56.9g，0.15mol)式A化合物、HOBT（4.1g，30.00mmol)。降温至0-5℃，搅拌下加入EDC.HCl（38.3g，0.20mol），然后滴加三乙胺（20.2g，0.20mol）。滴加完毕，自然升温至室温，保温搅拌3-5小时。TLC检测原料反应完毕，加入300ml水，搅拌10分钟。分层，有机层用300ml水洗一次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干得特拉匹韦87.7g，收率85.6%。MS（ESI）m/z：（M+H）=679.9。
实施例6 式IV化合物的制备
1）式V化合物的制备
在反应瓶中加入反式-2-己烯酸（502.2g，4.40mol）、800ml水、搅拌溶解，加入NaHCO3（739.2g，8.80mol）。降温至10℃，滴加35%过氧乙酸水溶液（1912.1g，8.80mol)，约2-3小时滴加完毕。升温至室温，继续反应24-30小时。TLC检测原料基本反应完毕，加入10L乙酸乙酯，搅拌10分钟。分层，有机相水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到式V化合物477.4g，收率：83.4%。MS（ESI）m/z：（M+H）=131.1。
2）式VI化合物的制备
在压力釜中加入式V化合物（477.4g，3.67mol）和30wt%氨气乙醇溶液（620g，10.94mol)，加热至75-80℃。GC中控，当式V化合物小于1%时，减压浓缩至干得到式VI化合物，直接投下一步反应。
3）式VII-2化合物的制备
向上述式VI化合物中加入2L乙腈，室温条件下滴加碳酸钾（759.0g，5.50mol），然后滴加氯甲酸苄酯（750.6g，4.40mol)，继续搅拌2-3小时。加入2L乙酸乙酯，搅拌10分钟。分层，有机相用水洗2次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干得到式VII-2化合物1009.5g，收率97.8%。MS（ESI）m/z：（M+H）=282.3。
4）式VIII-2化合物的制备
氩气保护下将式VII-2化合物（1009.5g，3.59mol）溶于5L二氯甲烷中，降温至0-5℃，加入环丙胺（245.5g，4.30mol）、HOBT（391.8g，2.90mol）。滴加碳酸氢钾（360.0g，3.60mol)，分批加入DCC（784.05g，3.80mol)。加料完毕后，自然升温至室温，搅拌3-5小时。TLC检测原料反应完毕，加入2L水，搅拌30分钟。分层，有机层用1L水分两次洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到式VIII-2化合物939.1g，收率81.7%。MS（ESI）m/z：（M+H）=321.3。
5）式IX-2化合物的制备
将式VIII-2化合物（939.1g，2.93mol）用3000ml二甲亚砜溶解，加入NaHCO3（982.8g，11.70mol)。降温至0-5℃，滴加草酰氯（736.2g，5.80mol）。滴加完毕，升温至室温，继续反应2-3小时。TLC检测原料反应完毕，加入2L乙酸乙酯，搅拌30分钟。分层，水层用用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用1L饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得式IX-2化合物770.4g，收率82.6%。MS（ESI）m/z：（M+H）=319.1。
6）式IV化合物的制备
酸解：将式IX-2化合物（770.4g，2.42mol）溶解于3L乙醇中，室温下滴加30wt%氯化氢的乙醇溶液600.0g，约1-2小时滴完，继续搅拌2-3小时。TLC检测原料反应完毕，用30wt%氢氧化钠中和至中性，加入3L二氯甲烷，搅拌0.5小时。分层，水层用1L二氯甲烷萃取一次，合并有机层，用1L饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干得到式IV化合物的消旋体。
拆分：将上述得到的式IV化合物的消旋体用3L异丙醇溶解，加入（-）扁桃酸（441.2g，2.90mol)，加热至60℃，搅拌反应1-2小时。降温至5-10℃，保温搅拌2小时。过滤，将滤饼溶解在2L乙酸异丙酯中，室温搅拌下加入300ml 20wt%氢氧化钠，搅拌反应1-2小时。浓盐酸调PH至中性，1L饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，然后真空干燥得到得式IV化合物196.9g，收率43.9%。MS（ESI）m/z：（M+H）=185.2。
实施例7 式III-1化合物的制备
将式II-1化合物（137.4g，0.75mol)悬浮于500ml乙醇中，滴加入由36.0g的氢氧化钠配成的20wt%的水溶液，滴毕，室温继续搅拌2小时。TLC检测原料反应完毕，用3N的盐酸调PH值至1-2，浓缩除去部分溶剂，剩余物中加入1L乙酸乙酯，搅拌均匀。分层，有机层依次各用500ml水、饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得到式III-1化合物盐酸盐134.1g，收率93.3%。MS（ESI）m/z：（M+H）=192.7。
实施例8 式I-1化合物的制备
将式III-1化合物盐酸盐（134.1g，0.70mol）溶于1L二氯甲烷中，然后依次加入式IV化合物（196.9g，1.06ml）、CDI（146.55g，0.90mol）。降温至0-5℃，搅拌下加入EDC.HCl（161.0g，0.84mol），然后滴加吗啉（91.5g，1.05mol）。滴加完毕，缓慢升温至室温，保温搅拌3-5小时。TLC检测原料反应完毕,加入1L水，搅拌15分钟。分层，有机层用500ml水洗一次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得式I-1化合物180.2g，收率80.1%。MS（ESI）m/z：（M+H）=322.4。
实施例9 特拉匹韦的制备
将式I-1化合物（180.2g，0.56mol）溶解于1L二氯甲烷中，依次加入式A化合物（248.5g，0.66mol)、HOBT（27.0g，0.20mol)。降温至0-5℃，搅拌下加入DIC（80.4g，0.70mol），然后滴加三乙胺（91.1g，0.90mol）。滴加完毕，自然升温至室温，保温搅拌3-5小时。TLC检测原料反应完毕，加入500ml水，搅拌15分钟。分层，有机层用500ml水洗一次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干得特拉匹韦319.0g，收率83.9%。MS（ESI）m/z：（M+H）=679.9。
实施例10 式III-2化合物的制备
将式II-3化合物（130.0g，0.51mol)悬浮于600ml乙醇中，滴加入由25.0g的氢氧化钠配成的20wt%的水溶液，滴毕，室温继续搅拌2小时。TLC检测原料反应完毕，用47%的氢溴酸调PH至1-2。浓缩除去部分溶剂，剩余物中加入1L乙酸乙酯，搅拌均匀。分层，有机层依次各用400ml水、饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干得到式III-3化合物氢溴酸盐147.9g，收率93.7%。MS（ESI）m/z：（M+H）=309.2。
实施例11 式I-2化合物的制备
将式III-3化合物氢溴酸盐（147.9g，0.48mol）溶于1000ml二氯甲烷中，然后依次加入式IV-1化合物（117.0g，0.53ml）、降温至0-5℃，搅拌下加入PyBOP（249.79g，0.48mol），然后滴加三乙胺（151.8g，1.5mol）。滴加完毕，缓慢升温至室温，保温搅拌3-5小时。TLC检测原料反应完毕,加入300ml水，搅拌10分钟。分层，有机层用300ml水洗一次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干得式I-3化合物154.5g，收率81.8%。MS（ESI）m/z：（M+H）=394.5。
实施例12 式I-1化合物的制备
将式I-3化合物（154.5g，0.39mol）溶于1000ml二氯甲烷中，室温下滴加250ml3N的盐酸，约0.5-1小时滴完，然后继续搅拌2-3小时。TLC检测原料反应完毕，用30wt%的氢氧化钠水溶液调pH至中性。分层，水层用500ml二氯甲烷萃取一次，合并有机层，500ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干得到式I-1化合物119.7g，收率95.5%。MS（ESI）m/z：（M+H）=322.4。
实施例13 特拉匹韦的制备
将式I-1化合物（119.7g，0.37mol）溶解于1000ml二氯甲烷中，依次加入式A化合物（151.7g，0.40mol)、DEPBT（22.47g，75.08mmol)。降温至0-5℃，搅拌下加入EDC.HCl（95.75g，0.50mol），然后滴加吡啶（31.6g，0.40mol）。滴加完毕，自然升温至室温，保温搅拌3-5小时。TLC检测原料反应完毕，加入600ml水，搅拌10分钟。分层，有机层用600ml水洗一次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干得特拉匹韦214.0g，收率85.2%。MS（ESI）m/z：（M+H）=679.9。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (15)
1.一种式I化合物或其酸式盐：
其中，R1选自氢、氨基保护基，所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基。
2.如权利要求1所述的式I化合物或其酸式盐，其特征在于，所述式I化合物为：
3.如权利要求1所述的式I化合物或其酸式盐，其特征在于，所述的酸式盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐、甲酸盐、醋酸盐或磷酸盐。
4.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括在缩合剂作用下，式IV化合物或其酸式盐与式III化合物或其酸式盐缩合，得到式I化合物的步骤，
各式中，R1选自氢、氨基保护基，所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基；
所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBT、EDC.HCl、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI中的一种或两种以上的组合。
5.如权利要求4所述的方法，所述式III化合物或其酸式盐与式IV化合物或其酸式盐的摩尔比为1.0：1.0～10.0。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，式IV化合物或其酸式盐通过如下方法制得，包括步骤：
(a)反式-2-己烯酸经氧化得到式V化合物；
(b)所述式V化合物经胺化得到式VI化合物；
(c)在碱存在下，所述式VI化合物的氨基被保护得到式VII化合物；
(d)所述式VII化合物与环丙胺在缩合剂作用下，缩合得到式VIII化合物；
(e)所述式VIII化合物经氧化得到式IX化合物；
(f)所述式IX化合物脱除R2，经拆分得到式IV化合物或其酸式盐；
各式中，R2为氨基保护基，所述的氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、或乙氧羰基，
其中，所述步骤(a)中所述氧化采用的氧化剂选自过氧化氢、乙酰基过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过碳酸钠、或过硫酸氢钾；
所述步骤(b)中所述胺化采用的胺化试剂选自：氨水溶液，或氨气的C1-C4醇溶液；
所述步骤(c)中所述的碱选自有机碱、无机碱或其混合物，所述有机碱选自三甲胺、三乙胺、吡啶、哌啶、吗啉或其混合物；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，醋酸钠或其混合物；
所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBT、EDC.HCl、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI中的一种或两种以上的组合；
所述步骤(e)氧化所用的氧化剂选自2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物、Dess-martin高碘试剂、邻-碘酰基苯甲酸、活性二氧化锰、草酰氯、三氧化硫、三氧化铬、氯铬酸吡啶、或重铬酸吡啶盐；
所述拆分采用的拆分试剂选自(+)或(-)酒石酸、(+)或(-)扁桃酸、(+)或(-)樟脑磺酸、D-或L-苹果酸、D-或L-樟脑酸或双丙酮-L-古龙酸；和/或所述拆分所用的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、水或其混合物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述反式-2-己烯酸与氧化剂的摩尔比为1.0：1.0-20.0。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)反应温度为-10-60℃。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，拆分步骤是在-30-80℃下进行。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的缩合剂为HOBT和/或EDC.HCl。
11.如权利要求6所述的方法，其特征在于，式VIII化合物与氧化剂的摩尔比为1.0：1.0-10.0。
12.如权利要求6所述的方法，其特征在于，式IX化合物与拆分试剂的摩尔比为1.0：0.5-5.0。
13.一种特拉匹韦的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
式I-1化合物在缩合剂作用下，与式A化合物缩合得到所述特拉匹韦。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的缩合剂选自DIC、DCC、HOBt、EDC.HCl、PyBOP、PyBroP、HATU、HCTU、DEPBT、EEDQ、CDI中的一种或两种以上的组合。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于，式I-1与式A化合物的摩尔比为1.0：0.2～5.0。
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