CN107074845A - 吡唑衍生物的制造方法 - Google Patents

吡唑衍生物的制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107074845A
CN107074845A CN201580040364.5A CN201580040364A CN107074845A CN 107074845 A CN107074845 A CN 107074845A CN 201580040364 A CN201580040364 A CN 201580040364A CN 107074845 A CN107074845 A CN 107074845A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
bases
alkyl
compound
represent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580040364.5A
Other languages
English (en)
Inventor
佐藤勉
工藤高志
岩间哲男
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mochida Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN107074845A publication Critical patent/CN107074845A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本申请发明提供制造式(I)的化合物的方法。由此，提供4‑杂芳基‑N‑(2‑苯基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶‑7‑基)‑1H‑吡唑‑5‑甲酰胺衍生物的制造方法和该制造方法的中间体。[化学式217]

Description

吡唑衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及具有磷酸二酯酶10(以下记为“PDE10”)抑制作用的式(I)所示的4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺衍生物的制造方法、或该制造方法的中间体。
背景技术
式(I)所示的4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺衍生物具有优异的PDE10抑制作用，对于针对PDE10所参与的精神障碍(例如，妄想型、错乱型、紧张型、未分化型、或残留型的精神分裂症等)的各种症状等的治疗和/或预防是有用的，并且，可以期待其作为副作用得以减轻的治疗药物的可能性。
作为N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺衍生物(式(i))的制造方法，国际公开第2012/076430号单行本26页的方案1(专利文献1)中公开了通过羧酸衍生物(式(ii))与7-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物(式(iii))的缩合反应进行的制造方法。
[化学式1]
。
作为4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺衍生物(式(I-a))的制造方法，国际公开第2014/133046号单行本184页(专利文献2)中公开了通过羧酸衍生物(式(CA))与7-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物(式(AM))的缩合反应进行的制造方法。
[化学式2]
。
根据专利文献1，式(iii)的化合物使用O-(2,4,6-三甲苯磺酰基)羟胺(式(v))来制造。
[化学式3]
。
本发明中的式(I)的化合物虽然能够使用专利文献1中记载的式(iii)的化合物来制造，但按照专利文献1中记载的制造方法制造式(iii)的化合物时，需要使用式(v)的化合物。然而，对于式(v)的化合物，从该化合物的稳定性和安全性的问题方面(非专利文献1)考虑，被指出不适合于在大量合成或工业生产中使用。因此，在考虑式(I)的化合物的大量合成或工业生产的情况下，要求开发与专利文献1中公开的制造方法不同的新型制造方法。
另一方面，国际公开第2013/117610号单行本(专利文献3)中公开了式(iii)的类似化合物(式(iii-1))的制造方法。然而，RV=NH2基的化合物的收率低达28%，此外，不存在6,7-2取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物的合成例。
[化学式4]
。
此外，尚未已知高效地大量合成作为式(I)所示的4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺衍生物的部分结构之一的6-氟-7-氨基-4-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制造方法。
因此，期望确立克服前述的课题、且适合于式(I)的化合物的大量合成或工业生产的高效的制造方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2012/076430号单行本
专利文献2：国际公开第2014/133046号单行本
专利文献3：国际公开第2013/117610号单行本。
非专利文献：
非专利文献1：Organic Process Reseach & Development.，13，263-267页，2009。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于提供适合于式(I)所示的4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺衍生物的大量合成或工业生产的高效的制造方法，尤其是在进行该衍生物的大量制造或工业生产时、不使用前述式(iii)所示的7-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物而制造式(I)的新型制造方法，并且提供在该制造方法中有用的中间体。
用于解决课题的手段
本发明人等为了解决上述的课题而反复进行了深入研究。其结果时发现了以收率良好、短步骤、并且容易的方式制造下述式(I)所示的4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺衍生物的方法，基于该见解完成了本发明。
[化学式5]
(式(I)中，p、q、R1、R2、R3、R4、和环A基的定义在方式[1]中如后文所述)。
发明的效果
本发明是具有PDE10抑制作用的下述式(I)所示的4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺衍生物的制造方法、和在该制造方法中有用的中间体。本发明可提供收率良好、短步骤、并且容易的工业上有利的制造方法，工业实用性高。
具体实施方式
[本发明的方式]
本发明是以下的方式所示的式(I)所示的4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺衍生物的制造方法、和在该制造方法中有用的中间体，记载如下。
[1]本发明的第1方式是制造下述式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
在0℃至反应溶液回流的温度下使式(ET-1)所示的化合物和氨水溶液进行反应，得到式(AD-1)所示的化合物(阶段[1]-1)，
接着，在N,N-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亚铜、以及碳酸钾、磷酸钾等无机碱的存在下，使用1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-1)、和式(PY-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物进行反应，得到式(AD-2)所示的化合物(阶段[1]-2)，
接着，使用二甲基亚砜和吡啶等不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-2)、以及式(IM-1)所示的化合物、或其盐(式(IM-1)和其盐为市售化合物或可以容易地通过文献公知的制造方法由市售化合物得到的化合物)进行反应，得到式(AD-3)所示的化合物(阶段[1]-3)，
接着，在碘化亚铜(CuI)或氯化亚铜(CuCl)等铜试剂的存在下，使用二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等不参与反应的溶剂，在存在空气的情况下，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-3)进行环化反应(阶段[1]-4)，
由此，得到式(I)所示的化合物；
[化学式6]
[式(I)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、卤代C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；
[化学式7]
式(II)所示的环A基表示任意地选自吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式8]
[式(ET-1)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与方式[1]中的式(I)中的定义相同；RD表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团(式(ET-1)的常规制造方法如后文所述)]；
[化学式9]
[式(AD-1)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与方式[1]中的式(I)中的定义相同]；
[化学式10]
[式(PY-1)中，R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团(式(PY-1)的常规制造方法如后文所述)]；
[化学式11]
[式(AD-2)中，p、R1、R2、R3、和式(II)所示的环A基与方式[1]中的式(I)中的定义相同]；
[化学式12]
[式(IM-1)中，q、R4与上述式(I)中的定义相同；RB表示C1~6烷基]；
[化学式13]
[式(AD-3)中，p、q、R1、R2、R3、R4、和式(II)所示的环A基与方式[1]中的式(I)中的定义相同]。
[1-1]作为方式[1]的优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[1]中的(阶段[1]-1)至(阶段[1]-4)相同；(阶段[1]-1)至(阶段[1]-4)中的各中间体的取代基的定义与方式[1-1]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(I)中，p、q、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[1]中的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、氰基、甲基、三氟甲基、和甲氧基中的基团；R2表示甲基；R4表示任意地选自氟原子、甲基、甲氧基中的基团]。
[1-2]作为方式[1]的更优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[1]中的(阶段[1]-1)至(阶段[1]-4)相同；(阶段[1]-1)至(阶段[1]-4)中的各中间体的取代基的定义与方式[1-2]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(I)中，p、R1、R2、R4、和式(II)所示的环A基与前述方式[1-1]的定义相同；q表示整数0；R3表示氟原子]。
[1-3]作为方式[1]的进一步优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[1]中的(阶段[1]-1)至(阶段[1]-4)相同；(阶段[1]-1)至(阶段[1]-4)中的各中间体的取代基的定义与方式[1-3]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(I)中，p、q、R1、R2、R3和R4与前述方式[1-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示2,5-二甲基嘧啶-4-基]。
[1a]作为本发明的第1方式的另一形式，是制造下述式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
在0℃至反应溶液回流的温度下使式(ET-1)所示的化合物和氨水溶液进行反应，得到式(AD-1)所示的化合物(阶段[1a]-1)，
接着，在N,N-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亚铜(CuI)、以及碳酸钾、磷酸钾等无机碱的存在下，使用1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-1)、和式(PY-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物进行反应，得到式(AD-2)所示的化合物(阶段[1a]-2)，
接着，使用二甲基亚砜和吡啶等不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-2)、以及式(IM-1)所示的化合物、或其盐(式(IM-1)和其盐为市售化合物或可以容易地通过文献公知的制造方法由市售化合物得到的化合物)进行反应，得到式(AD-3)所示的化合物(阶段[1a]-3)，
接着，在碘化亚铜(CuI)或氯化亚铜(CuCl)等铜试剂的存在下，使用二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等不参与反应的溶剂，在存在空气的情况下，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-3)进行环化反应(阶段[1a]-4)，
由此，得到式(I)所示的化合物；
[化学式14]
[式(I)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；
[化学式15]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式16]
[式(ET-1)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与方式[1a]中的式(I)中的定义相同；RD表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团(式(ET-1)的常规制造方法如后文所述)]；
[化学式17]
[式(AD-1)中，p、R1、R2和式(II)所示的环A基与方式[1a]中的式(I)中的定义相同]；
[化学式18]
[式(PY-1)中，R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团(式(PY-1)的常规制造方法如后文所述)]；
[化学式19]
[式(AD-2)中，p、R1、R2、R3、和式(II)所示的环A基与方式[1a]中的式(I)中的定义相同]；
[化学式20]
[式(IM-1)中，q、R4与方式[1a]中的式(I)中的定义相同；RB表示C1~6烷基]；
[化学式21]
[式(AD-3)中，p、q、R1、R2、R3、R4、和式(II)所示的环A基与方式[1a]中的式(I)中的定义相同]。
[1a-1]作为方式[1a]的优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[1a]中的(阶段[1a]-1)至(阶段[1a]-4)相同；(阶段[1a]-1)至(阶段[1a]-4)中的各中间体的取代基的定义与方式[1a-1]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(I)中，p、q、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[1a]中的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基团；R2表示甲基；R4表示任意地选自氟原子、甲基、甲氧基中的基团]。
[1a-2]作为方式[1a]的更优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[1a]中的(阶段[1a]-1)至(阶段[1a]-4)相同；(阶段[1a]-1)至(阶段[1a]-4)中的各中间体的取代基的定义与方式[1a-2]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(I)中，p、R1、R2、R4、和式(II)所示的环A基与前述方式[1a-1]的定义相同；q表示整数0；R3表示氟原子]。
[1a-3]作为方式[1a]的进一步优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[1a]中的(阶段[1a]-1)至(阶段[1a]-4)相同；(阶段[1a]-1)至(阶段[1a]-4)中的各中间体的取代基的定义与方式[1a-3]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(I)中，p、q、R1、R2、R3和R4与前述方式[1a-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。
[2]本发明的第2方式是制造下述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
在0℃至反应溶液回流的温度下使式(ET-1)所示的化合物和氨水溶液进行反应，得到式(AD-1)所示的化合物(阶段[2]-1)，
接着，在N,N-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亚铜、以及碳酸钾、磷酸钾等无机碱的存在下，使用1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-1)、和式(PY-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物进行反应，得到式(AD-2)所示的化合物的阶段(阶段[2]-2)；
[化学式22]
[式(AD-2)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、卤代C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；
[化学式23]
式(II)所示的环A基表示任意地选自吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式24]
[式(ET-1)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与方式[2]中的式(AD-2)中的定义相同；RD表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团(式(ET-1)的常规制造方法如后文所述)]；
[化学式25]
[式(AD-1)中，p、R1、R2和式(II)所示的环A基与方式[2]中的式(AD-2)中的定义相同]；
[化学式26]
[式(PY-1)中，R3表示氢原子和氟原子(式(PY-1)的常规制造方法如后文所述)]。
[2-1]作为方式[2]的优选的形式，是制造前述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-2)所示的化合物的阶段[与前述方式[2]中的(阶段[2]-1)至(阶段[2]-2)相同；(阶段[2]-1)至(阶段[2]-2)中的各中间体的取代基的定义与方式[2-1]中的定义相同]；
[式(AD-2)中，p、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[2]的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、氰基、甲基、三氟甲基、和甲氧基中的基团；R2表示甲基]。
[2-2]作为方式[2]的更优选的形式，是制造前述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-2)所示的化合物的阶段[与前述方式[2]中的(阶段[2]-1)至(阶段[2]-2)相同；(阶段[2]-1)至(阶段[2]-2)中的各中间体的取代基的定义与方式[2-2]中的定义相同]；
[式(AD-2)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与前述方式[2-1]的定义相同；R3表示氟原子]。
[2-3]作为方式[2]的进一步优选的形式，是制造前述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-2)所示的化合物的阶段[与前述方式[2]中的(阶段[2]-1)至(阶段[2]-2)相同；(阶段[2]-1)至(阶段[2]-2)中的各中间体的取代基的定义与方式[2-3]中的定义相同]；
[式(AD-2)中，p、R1、R2和R3与前述方式[2-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示2,5-二甲基嘧啶-4-基]。
[2a]作为本发明的第2方式的另一形式，是制造下述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
在0℃至反应溶液回流的温度下使式(ET-1)所示的化合物和氨水溶液进行反应，得到式(AD-1)所示的化合物(阶段[2a]-1)，
接着，在N,N-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亚铜(CuI)、以及碳酸钾、磷酸钾等无机碱的存在下，使用1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-1)、和式(PY-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物进行反应，得到式(AD-2)所示的化合物的阶段(阶段[2a]-2)；
[化学式27]
[式(AD-2)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；
[化学式28]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式29]
[式(ET-1)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与方式[2a]中的式(AD-2)中的定义相同；RD表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团(式(ET-1)的常规制造方法如后文所述)]；
[化学式30]
[式(AD-1)中，p、R1、R2和式(II)所示的环A基与方式[2a]中的式(AD-2)中的定义相同]；
[化学式31]
[式(PY-1)中，R3表示氢原子和氟原子(式(PY-1)的常规制造方法如后文所述)]。
[2a-1]作为方式[2a]的优选的形式，是制造前述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-2)所示的化合物的阶段[与前述方式[2a]中的(阶段[2a]-1)至(阶段[2a]-2)相同；(阶段[2a]-1)至(阶段[2a]-2)中的各中间体的取代基的定义与方式[2a-1]中的定义相同]；
[式(AD-2)中，p、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[2a]的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基团；R2表示甲基]。
[2a-2]作为方式[2a]的更优选的形式，是制造前述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-2)所示的化合物的阶段[与前述方式[2a]中的(阶段[2a]-1)至(阶段[2a]-2)相同；(阶段[2a]-1)至(阶段[2a]-2)中的各中间体的取代基的定义与方式[2a-2]中的定义相同]；
[式(AD-2)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与前述方式[2a-1]的定义相同；R3表示氟原子]。
[2a-3]作为方式[2a]的进一步优选的形式，是制造前述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-2)所示的化合物的阶段[与前述方式[2a]中的(阶段[2a]-1)至(阶段[2a]-2)相同；(阶段[2a]-1)至(阶段[2a]-2)中的各中间体的取代基的定义与方式[2a-3]中的定义相同]；
[式(AD-2)中，p、R1、R2和R3与前述方式[2a-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。
[3]本发明的第3方式是制造下述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
在N,N-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亚铜(CuI)、以及碳酸钾、磷酸钾等无机碱的存在下，使用1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-1)、和式(PY-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物进行反应，得到式(AD-2)所示的化合物的阶段(阶段[3]-1)；
[化学式32]
[式(AD-2)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、卤代C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；
[化学式33]
式(II)所示的环A基表示任意地选自吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式34]
[式(AD-1)中，p、R1、R2和式(II)所示的环A基与方式[3]中的式(AD-2)中的定义相同]；
[化学式35]
[式(PY-1)中，R3表示氢原子和氟原子(式(PY-1)的常规制造方法如后文所述)]。
[3-1]作为方式[3]的优选的形式，是制造前述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-2)所示的化合物的阶段[与前述方式[3]中的(阶段[3]-1)相同；(阶段[3]-1)中的各中间体的取代基的定义与方式[3-1]中的定义相同]；
[式(AD-2)中，p、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[3]的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、氰基、甲基、三氟甲基、和甲氧基中的基团；R2表示甲基]。
[3-2]作为方式[3]的更优选的形式，是制造前述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-2)所示的化合物的阶段[与前述方式[3]中的(阶段[3]-1)相同；(阶段[3]-1)中的各中间体的取代基的定义与方式[3-2]中的定义相同]；
[式(AD-2)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与前述方式[3-1]的定义相同；R3表示氟原子]。
[3-3]作为方式[3]的进一步优选的形式，是制造前述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-2)所示的化合物的阶段[与前述方式[3]中的(阶段[3]-1)相同；(阶段[3]-1)中的各中间体的取代基的定义与方式[3-3]中的定义相同]；
[式(AD-2)中，p、R1、R2和R3与前述方式[3-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示2,5-二甲基嘧啶-4-基]。
[3a]作为本发明的第3方式的另一形式，是制造下述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
在N,N-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亚铜、以及碳酸钾、磷酸钾等无机碱的存在下，使用1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-1)、和式(PY-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物进行反应，得到式(AD-2)所示的化合物的阶段(阶段[3a]-1)；
[化学式36]
[式(AD-2)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；
[化学式37]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式38]
[式(AD-1)中，p、R1、R2和式(II)所示的环A基与方式[3a]中的式(AD-2)中的定义相同]；
[化学式39]
[式(PY-1)中，R3表示氢原子和氟原子(式(PY-1)的常规制造方法如后文所述)]。
[3a-1]作为方式[3a]的优选的形式，是制造前述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-2)所示的化合物的阶段[与前述方式[3a]中的(阶段[3a]-1)相同；(阶段[3a]-1)中的各中间体的取代基的定义与方式[3a-1]中的定义相同]；
[式(AD-2)中，p、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[3a]的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基团；R2表示甲基]。
[3a-2]作为方式[3a]的更优选的形式，是制造前述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-2)所示的化合物的阶段[与前述方式[3a]中的(阶段[3a]-1)相同；(阶段[3a]-1)中的各中间体的取代基的定义与方式[3a-2]中的定义相同]；
[式(AD-2)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与前述方式[3a-1]的定义相同；R3表示氟原子]。
[3a-3]作为方式[3a]的进一步优选的形式，是制造前述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-2)所示的化合物的阶段[与前述方式[3a]中的(阶段[3a]-1)相同；(阶段[3a]-1)中的各中间体的取代基的定义与方式[3a-3]中的定义相同]；
[式(AD-2)中，p、R1、R2和R3与前述方式[3a-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。
[4]本发明的第4方式是制造下述式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
使用二甲基亚砜和吡啶等不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-2)所示的化合物、以及式(IM-1)所示的化合物、或其盐(式(IM-1)和其盐为市售化合物或可以容易地通过文献公知的制造方法由市售化合物得到的化合物)进行反应，得到式(AD-3)所示的化合物(阶段[4]-1)，
接着，在碘化亚铜(CuI)或氯化亚铜(CuCl)等铜试剂的存在下，使用二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等不参与反应的溶剂，在存在空气的情况下，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-3)进行环化反应(阶段[4]-2)，
由此，得到式(I)所示的化合物；
[化学式40]
[式(I)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、卤代C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；
[化学式41]
式(II)所示的环A基表示任意地选自吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式42]
[式(AD-2)中，p、R1、R2、R3、和式(II)所示的环A基与方式[4]中的式(I)的定义相同]；
[化学式43]
[式(IM-1)中，q、R4与方式[4]中的式(I)中的定义相同；RB表示C1~6烷基]；
[化学式44]
[式(AD-3)中，p、q、R1、R2、R3、R4、和式(II)所示的环A基与方式[4]中的式(I)中的定义相同]。
[4-1]作为方式[4]的优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[4]中的(阶段[4]-1)至(阶段[4]-2)相同；(阶段[4]-1)至(阶段[4]-2)中的各中间体的取代基的定义与方式[4-1]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(I)中，p、q、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[4]的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、氰基、甲基、三氟甲基、和甲氧基中的基团；R2表示甲基；R4表示任意地选自氟原子、甲基、和甲氧基中的基团]。
[4-2]作为方式[4]的更优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[4]中的(阶段[4]-1)至(阶段[4]-2)相同；(阶段[4]-1)至(阶段[4]-2)中的各中间体的取代基的定义与方式[4-2]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(I)中，p、R1、R2、R4、和式(II)所示的环A基与前述方式[4-1]的定义相同；q表示整数0；R3表示氟原子]。
[4-3]作为方式[4]的进一步优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[4]中的(阶段[4]-1)至(阶段[4]-2)相同；(阶段[4]-1)至(阶段[4]-2)中的各中间体的取代基的定义与方式[4-3]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(I)中，p、q、R1、R2、R3和R4与前述方式[4-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示2,5-二甲基嘧啶-4-基]。
[4a]作为本发明的第4方式的另一形式，是制造下述式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
使用二甲基亚砜和吡啶等不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-2)所示的化合物、以及式(IM-1)所示的化合物、或其盐(式(IM-1)和其盐为市售化合物或可以容易地通过文献公知的制造方法由市售化合物得到的化合物)进行反应，得到式(AD-3)所示的化合物(阶段[4a]-1)，
接着，在碘化亚铜(CuI)或氯化亚铜(CuCl)等铜试剂的存在下，使用二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等不参与反应的溶剂，在存在空气的情况下，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-3)进行环化反应(阶段[4a]-2)，
由此，得到式(I)所示的化合物；
[化学式45]
[式(I)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；
[化学式46]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式47]
[式(AD-2)中，p、R1、R2、R3、和式(II)所示的环A基与方式[4a]中的式(I)的定义相同]；
[化学式48]
[式(IM-1)中，q、R4与方式[4a]中的式(I)中的定义相同；RB表示C1~6烷基]；
[化学式49]
[式(AD-3)中，p、q、R1、R2、R3、R4、和式(II)所示的环A基与方式[4a]中的式(I)中的定义相同]。
[4a-1]作为方式[4a]的优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[4a]中的(阶段[4a]-1)至(阶段[4a]-2)相同；(阶段[4a]-1)至(阶段[4a]-2)中的各中间体的取代基的定义与方式[4a-1]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(I)中，p、q、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[4a]的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基团；R2表示甲基；R4表示任意地选自氟原子、甲基、和甲氧基中的基团]。
[4a-2]作为方式[4a]的更优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[4a]中的(阶段[4a]-1)至(阶段[4a]-2)相同；(阶段[4a]-1)至(阶段[4a]-2)中的各中间体的取代基的定义与方式[4a-2]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(I)中，p、R1、R2、R4、和式(II)所示的环A基与前述方式[4a-1]的定义相同；q表示整数0；R3表示氟原子]。
[4a-3]作为方式[4a]的进一步优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[4a]中的(阶段[4a]-1)至(阶段[4a]-2)相同；(阶段[4a]-1)至(阶段[4a]-2)中的各中间体的取代基的定义与方式[4a-3]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(I)中，p、q、R1、R2、R3和R4与前述方式[4a-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。
[5]本发明的第5方式是制造下述式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
在碘化亚铜(CuI)或氯化亚铜(CuCl)等铜试剂的存在下，使用二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等不参与反应的溶剂，在存在空气的情况下，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-3)所示的化合物进行环化反应(阶段[5]-1)，
由此，得到式(I)所示的化合物；
[化学式50]
[式(I)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、卤代C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；
[化学式51]
式(II)所示的环A基表示任意地选自吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式52]
[式(AD-3)中，p、q、R1、R2、R3、R4、和式(II)所示的环A基与方式[5]中的式(I)中的定义相同]。
[5-1]作为方式[5]的优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[5]中的(阶段[5]-1)相同；(阶段[5]-1)中的中间体的取代基的定义与方式[5-1]中的定义相同]；
[式(I)中，p、q、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[5]的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、氰基、甲基、三氟甲基、和甲氧基中的基团；R2表示甲基；R4表示任意地选自氟原子、甲基、和甲氧基中的基团]。
[5-2]作为方式[5]的更优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[5]中的(阶段[5]-1)相同；(阶段[5]-1)中的中间体的取代基的定义与方式[5-2]中的定义相同]；
[式(I)中，p、R1、R2、R4、和式(II)所示的环A基与前述方式[5-1]的定义相同；q表示整数0；R3表示氟原子]。
[5-3]作为方式[5]的进一步优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[5]中的(阶段[5]-1)相同；(阶段[5]-1)中的中间体的取代基的定义与方式[5-3]中的定义相同]；
[式(I)中，p、q、R1、R2、R3和R4与前述方式[5-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示2,5-二甲基嘧啶-4-基]。
[5a]作为本发明的第5方式的另一形式，是制造下述式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
在碘化亚铜(CuI)或氯化亚铜(CuCl)等铜试剂的存在下，使用二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等不参与反应的溶剂，在存在空气的情况下，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-3)所示的化合物进行环化反应(阶段[5a]-1)，
由此，得到式(I)所示的化合物；
[化学式53]
[式(I)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；
[化学式54]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式55]
[式(AD-3)中，p、q、R1、R2、R3、R4、和式(II)所示的环A基与方式[5a]中的式(I)中的定义相同]。
[5a-1]作为方式[5a]的优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[5a]中的(阶段[5a]-1)相同；(阶段[5a]-1)中的中间体的取代基的定义与方式[5a-1]中的定义相同]；
[式(I)中，p、q、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[5a]的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基团；R2表示甲基；R4表示任意地选自氟原子、甲基、和甲氧基中的基团]。
[5a-2]作为方式[5a]的更优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[5a]中的(阶段[5a]-1)相同；(阶段[5a]-1)中的中间体的取代基的定义与方式[5a-2]中的定义相同]；
[式(I)中，p、R1、R2、R4、和式(II)所示的环A基与前述方式[5a-1]的定义相同；q表示整数0；R3表示氟原子]。
[5a-3]作为方式[5a]的进一步优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[5a]中的(阶段[5a]-1)相同；(阶段[5a]-1)中的中间体的取代基的定义与方式[5a-3]中的定义相同]；
[式(I)中，p、q、R1、R2、R3和R4与前述方式[5a-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。
[6]本发明的第6方式是制造下述式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
对式(ET-1)所示的化合物，进行水解[RD=C1~6烷基(例如，甲基、乙基等)、C6~14芳基(例如，苯基等)、C7~20芳烷基(例如，苄基)的情况：在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱的存在下，使用水和甲醇、乙醇、2-丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃等对反应为惰性的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应；RD=叔丁基(C1~6烷基)的情况：与盐酸、三氟乙酸等酸进行反应]、或加氢[RD=C7~20芳烷基(例如，苄基等)的情况：在钯-碳(Pd-C)、兰尼镍(Raney-Ni)、氧化铂(Pt2O)等催化剂存在下，在氢气氛围下，使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂、二乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等醚系溶剂、乙酸乙酯、乙酸甲酯等极性溶剂等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应]，由此得到式(CA-1)所示的化合物(阶段[6]-1)，
接着，在1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)、1-羟基苯并三唑(Hobt)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP试剂)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐(CIP)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉鎓(DMTMM)、多聚磷酸(PPA)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲胺鎓(HATU)等缩合剂的存在下，在存在或不存在N,N-二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶等碱的情况下，在二氯甲烷、氯仿、二乙醚、四氢呋喃、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、2-丙醇等不参与反应的溶剂中，在0℃至溶剂回流的温度下使式(CA-1)和式(PY-2)所示的化合物进行反应，得到式(AD-4)所示的化合物(阶段[6]-2)，
接着，对式(AD-4)中的作为氨基的保护基的-C(=O)ORC基(RC表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团)，应用文献公知的方法、例如Greene等的著作“Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2007年，John Wiley & Sons”中记载的方法或公开发表的各种论文，进行脱保护，得到式(AD-2)所示的化合物(阶段[6]-3)，
接着，使用二甲基亚砜和吡啶等不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-2)、以及式(IM-1)所示的化合物、或其盐(式(IM-1)和其盐为市售化合物或可以容易地通过文献公知的制造方法由市售化合物得到的化合物)进行反应，得到式(AD-3)所示的化合物(阶段[6]-4)，
接着，在碘化亚铜(CuI)或氯化亚铜(CuCl)等铜试剂的存在下，使用二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等不参与反应的溶剂，在存在空气的情况下，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-3)进行环化反应(阶段[6]-5)，
由此，得到式(I)所示的化合物；
[化学式56]
[式(I)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、卤代C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；
[化学式57]
式(II)所示的环A基表示任意地选自吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式58]
[式(ET-1)中，p、R1和R2与方式[6]中的式(I)的定义相同，RD表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团(式(ET-1)的常规制造方法如后文所述)]；
[化学式59]
[式(CA-1)中，p、R1和R2与方式[6]中的式(I)的定义相同]；
[化学式60]
[式(PY-2)中，R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；RC表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团(式(PY-2)的常规制造方法如后文所述)]；
[化学式61]
[式(AD-4)中，p、R1、R2和R3与方式[6]中的式(I)的定义相同；RC表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团]；
[化学式62]
[式(AD-2)中，p、R1、R2和R3与方式[6]中的式(I)的定义相同]；
[化学式63]
[式(IM-1)中，q、R4与方式[6]中的式(I)中的定义相同；RB表示C1~6烷基]；
[化学式64]
[式(AD-3)中，p、q、R1、R2、R3、R4、和式(II)所示的环A基与方式[6]中的式(I)中的定义相同]。
[6-1]作为方式[6]的优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[6]中的(阶段[6]-1)至(阶段[6]-5)相同；(阶段[6]-1)至(阶段[6]-5)中的各中间体的取代基的定义与方式[6-1]中的定义相同]；
[式(I)中，p、q、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[6]的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、氰基、甲基、三氟甲基、和甲氧基中的基团；R2表示甲基；R4表示任意地选自氟原子、甲基、和甲氧基中的基团]。
[6-2]作为方式[6]的更优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[6]中的(阶段[6]-1)至(阶段[6]-5)相同；(阶段[6]-1)至(阶段[6]-5)中的各中间体的取代基的定义与方式[6-2]中的定义相同]；
[式(I)中，p、R1、R2、R4、和式(II)所示的环A基与前述方式[6-1]的定义相同；q表示整数0；R3表示氟原子]。
[6-3]作为方式[6]的进一步优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[6]中的(阶段[6]-1)至(阶段[6]-5)相同；(阶段[6]-1)至(阶段[6]-5)中的各中间体的取代基的定义与方式[6-3]中的定义相同]；
[式(I)中，p、q、R1、R2、R3和R4与前述方式[6-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示2,5-二甲基嘧啶-4-基]。
[6a]作为本发明的第6方式的另一形式，是制造下述式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
对式(ET-1)所示的化合物，进行水解[RD=C1~6烷基(例如，甲基、乙基等)、C6~14芳基(例如，苯基等)、C7~20芳烷基(例如，苄基)的情况：在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱的存在下，使用水和甲醇、乙醇、2-丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃等对反应为惰性的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应；RD=叔丁基(C1~6烷基)的情况：与盐酸、三氟乙酸等酸进行反应]、或加氢[RD=C7~20芳烷基(例如，苄基等)的情况：在钯-碳(Pd-C)、兰尼镍(Raney-Ni)、氧化铂(Pt2O)等催化剂存在下，在氢气氛围下，使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂、二乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等醚系溶剂、乙酸乙酯、乙酸甲酯等极性溶剂等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应]，由此得到式(CA-1)所示的化合物(阶段[6a]-1)，
接着，在1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)、1-羟基苯并三唑(Hobt)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP试剂)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐(CIP)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉鎓(DMTMM)、多聚磷酸(PPA)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲胺鎓(HATU)等缩合剂的存在下，在存在或不存在N,N-二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶等碱的情况下，在二氯甲烷、氯仿、二乙醚、四氢呋喃、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、2-丙醇等不参与反应的溶剂中，在0℃至溶剂回流的温度下使式(CA-1)和式(PY-2)所示的化合物进行反应，得到式(AD-4)所示的化合物(阶段[6a]-2)，
接着，对式(AD-4)中的作为氨基的保护基的-C(=O)ORC基(RC表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团)，应用文献公知的方法、例如Greene等的著作“Protective Groups in Organic Synthesis 第4版，2007年，John Wiley & Sons”中记载的方法或公开发表的各种论文，进行脱保护，得到式(AD-2)所示的化合物(阶段[6a]-3)，
接着，使用二甲基亚砜和吡啶等不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-2)、以及式(IM-1)所示的化合物、或其盐(式(IM-1)和其盐为市售化合物或可以容易地通过文献公知的制造方法由市售化合物得到的化合物)进行反应，得到式(AD-3)所示的化合物(阶段[6a]-4)，
接着，在碘化亚铜(CuI)或氯化亚铜(CuCl)等铜试剂的存在下，使用二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等不参与反应的溶剂，在存在空气的情况下，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-3)进行环化反应(阶段[6a]-5)，
由此，得到式(I)所示的化合物；
[化学式65]
[式(I)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；
[化学式66]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式67]
[式(ET-1)中，p、R1和R2与方式[6a]中的式(I)的定义相同，RD表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团(式(ET-1)的常规制造方法如后文所述)]；
[化学式68]
[式(CA-1)中，p、R1和R2与方式[6a]中的式(I)的定义相同]；
[化学式69]
[式(PY-2)中，R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；RC表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团(式(PY-2)的常规制造方法如后文所述)]；
[化学式70]
[式(AD-4)中，p、R1、R2和R3与方式[6a]中的式(I)的定义相同；RC表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团]；
[化学式71]
[式(AD-2)中，p、R1、R2和R3与方式[6a]中的式(I)的定义相同]；
[化学式72]
[式(IM-1)中，q、R4与方式[6a]中的式(I)中的定义相同；RB表示C1~6烷基]；
[化学式73]
[式(AD-3)中，p、q、R1、R2、R3、R4、和式(II)所示的环A基与方式[6a]中的式(I)中的定义相同]。
[6a-1]作为方式[6a]的优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[6a]中的(阶段[6a]-1)至(阶段[6a]-5)相同；(阶段[6a]-1)至(阶段[6a]-5)中的各中间体的取代基的定义与方式[6a-1]中的定义相同]；
[式(I)中，p、q、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[6a]的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基团；R2表示甲基；R4表示任意地选自氟原子、甲基、和甲氧基中的基团]。
[6a-2]作为方式[6a]的更优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[6a]中的(阶段[6a]-1)至(阶段[6a]-5)相同；(阶段[6a]-1)至(阶段[6a]-5)中的各中间体的取代基的定义与方式[6a-2]中的定义相同]；
[式(I)中，p、R1、R2、R4、和式(II)所示的环A基与前述方式[6a-1]的定义相同；q表示整数0；R3表示氟原子]。
[6a-3]作为方式[6a]的进一步优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[6a]中的(阶段[6a]-1)至(阶段[6a]-5)相同；(阶段[6a]-1)至(阶段[6a]-5)中的各中间体的取代基的定义与方式[6a-3]中的定义相同]；
[式(I)中，p、q、R1、R2、R3和R4与前述方式[6a-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。
[7]本发明的第7方式是制造下述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
根据RD基的种类，对式(ET-1)所示的化合物进行水解或加氢(为与前述方式[6]中记载的相同的反应)，由此得到式(CA-1)所示的化合物(阶段[7]-1)，
接着，在缩合剂(与前述方式[6]中记载的缩合剂相同)的存在下，在存在或不存在N,N-二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶等碱的情况下，在二氯甲烷、氯仿、二乙醚、四氢呋喃、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、2-丙醇等不参与反应的溶剂中，在0℃至溶剂回流的温度下使式(CA-1)和式(PY-2)所示的化合物进行反应，得到式(AD-4)所示的化合物(阶段[7]-2)，
接着，进行式(AD-4)中的作为氨基的保护基的-C(=O)ORC基(RC表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、C7~20芳烷基中的基团)的脱保护(按照前述方式[6]中记载的脱保护法)(阶段[7]-3)，
由此，得到式(AD-2)所示的化合物；
[化学式74]
[式(AD-2)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、卤代C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；
[化学式75]
式(II)所示的环A基表示任意地选自吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式76]
[式(ET-1)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与方式[7]中的式(AD-2)的定义相同；RD表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团(式(ET-1)的常规制造方法如后文所述)]；
[化学式77]
[式(CA-1)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与方式[7]中的式(I)的定义相同]；
[化学式78]
[式(PY-2)中，R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；RC表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团(式(PY-2)的常规制造方法如后文所述)]；
[化学式79]
[式(AD-4)中，p、R1、R2、R3、和式(II)所示的环A基与方式[7]中的式(AD-2)的定义相同；RC表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团]。
[7-1]作为方式[7]的优选的形式，是制造前述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-2)所示的化合物的阶段[与前述方式[7]中的(阶段[7]-1)至(阶段[7]-3)相同；(阶段[7]-1)至(阶段[7]-3)中的各中间体的取代基的定义与方式[7-1]中的定义相同]；
[式(AD-2)中，p、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[7]的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、氰基、甲基、三氟甲基、和甲氧基中的基团；R2表示甲基]。
[7-2]作为方式[7]的更优选的形式，是制造前述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-2)所示的化合物的阶段[与前述方式[7]中的(阶段[7]-1)至(阶段[7]-3)相同；(阶段[7]-1)至(阶段[7]-3)中的各中间体的取代基的定义与方式[7-2]中的定义相同]；
[式(AD-2)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与前述方式[7-1]的定义相同；R3表示氟原子]。
[7-3]作为方式[7]的进一步优选的形式，是制造前述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-2)所示的化合物的阶段[与前述方式[7]中的(阶段[7]-1)至(阶段[7]-3)相同；(阶段[7]-1)至(阶段[7]-3)中的各中间体的取代基的定义与方式[7-3]中的定义相同]；
[式(AD-2)中，p、R1、R2和R3与前述方式[7-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示2,5-二甲基嘧啶-4-基]。
[7a]作为本发明的第7方式的另一形式，是制造下述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
根据RD基的种类，对式(ET-1)所示的化合物进行水解或加氢(为与前述方式[6a]中记载的相同的反应)，由此得到式(CA-1)所示的化合物(阶段[7a]-1)，
接着，在缩合剂(前述方式[6a]中记载的缩合剂等)的存在下，在存在或不存在N,N-二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶等碱的情况下，在二氯甲烷、氯仿、二乙醚、四氢呋喃、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、2-丙醇等不参与反应的溶剂中，在0℃至溶剂回流的温度下使式(CA-1)和式(PY-2)所示的化合物进行反应，得到式(AD-4)所示的化合物(阶段[7a]-2)，
接着，进行式(AD-4)中的作为氨基的保护基的-C(=O)ORC基(RC表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、C7~20芳烷基中的基团)的脱保护(按照前述方式[6]中记载的脱保护法)(阶段[7a]-3)，
由此，得到式(AD-2)所示的化合物；
[化学式80]
[式(AD-2)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；
[化学式81]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式82]
[式(ET-1)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与方式[7a]中的式(AD-2)的定义相同；RD表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团(式(ET-1)的常规制造方法如后文所述)]
[化学式83]
[式(CA-1)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与方式[7a]中的式(I)的定义相同]
[化学式84]
[式(PY-2)中，R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；RC表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团(式(PY-2)的常规制造方法如后文所述)]
[化学式85]
[式(AD-4)中，p、R1、R2、R3、和式(II)所示的环A基与方式[7a]中的式(AD-2)的定义相同；RC表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团]。
[7a-1]作为方式[7a]的优选的形式，是制造前述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-2)所示的化合物的阶段[与前述方式[7a]中的(阶段[7a]-1)至(阶段[7a]-3)相同；(阶段[7a]-1)至(阶段[7a]-3)中的各中间体的取代基的定义与方式[7a-1]中的定义相同]；
[式(AD-2)中，p、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[7a]的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基团；R2表示甲基]。
[7a-2]作为方式[7a]的更优选的形式，是制造前述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-2)所示的化合物的阶段[与前述方式[7a]中的(阶段[7a]-1)至(阶段[7a]-3)相同；(阶段[7a]-1)至(阶段[7a]-3)中的各中间体的取代基的定义与方式[7a-2]中的定义相同]；
[式(AD-2)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与前述方式[7a-1]的定义相同；R3表示氟原子]。
[7a-3]作为方式[7a]的进一步优选的形式，是制造前述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-2)所示的化合物的阶段[与前述方式[7a]中的(阶段[7a]-1)至(阶段[7a]-3)相同；(阶段[7a]-1)至(阶段[7a]-3)中的各中间体的取代基的定义与方式[7a-3]中的定义相同]；
[式(AD-2)中，p、R1、R2和R3与前述方式[7a-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。
[8]本发明的第8方式是式(AD-1)所示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[化学式86]
[式(AD-1)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、卤代C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；R2表示C1~6烷基；
[化学式87]
式(II)所示的环A基表示任意地选自吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]。
[8-1]作为方式[8]的优选的形式，是前述式(AD-1)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(AD-1)中，p、和式(II)所示的环A基与前述方式[8]的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、氰基、甲基、三氟甲基、和甲氧基中的基团；R2表示甲基]。
[8-2]作为方式[8]的更优选的形式，是前述式(AD-1)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(AD-1)中，p、R1和R2与前述方式[8-1]的定义相同；式(II)所示的环A基为嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示2,5-二甲基嘧啶-4-基]。
[8a]作为本发明的第8方式的另一形式，是式(AD-1)所示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[化学式88]
[式(AD-1)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；
[化学式89]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]。
[8a-1]作为方式[8a]的优选的形式，是前述式(AD-1)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(AD-1)中，p、和式(II)所示的环A基与前述方式[8a]的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基团；R2表示甲基]。
[8a-2]作为方式[8a]的更优选的形式，是前述式(AD-1)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(AD-1)中，p表示1~3的整数；R1、R2、和式(II)所示的环A基与前述方式[8a-1]中的定义相同]。
[8a-3]作为方式[8a]的进一步优选的形式，是前述式(AD-1)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(AD-1)中，p、R1和R2与前述方式[8a-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。
[8’]
对于本发明的第8’方式，在前述方式[8]至[8-3]、或前述方式[8a]至[8a-3]中的前述式(AD-1)的化合物中，作为优选的中间体化合物，可以例示出下文所列举的中间体化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物。所例示出的中间体化合物可以通过与化合物名相对应的实施例编号中的步骤得到。例如，实施例编号1-2的情况下，意指得到与(实施例1)<步骤2>相对应的中间体化合物。应予说明，以下示出的化合物的名称基于按照Cambridge Soft ChemBioDraw Ultra12.0.2.1076的化合物名称命名程序得到的英语名称。
[表1]
[9]本发明的第9方式是式(AD-2)所示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[化学式90]
[式(AD-2)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、卤代C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；
[化学式91]
式(II)所示的环A基表示任意地选自吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]。
[9-1]作为方式[9]的优选的形式，是前述式(AD-2)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(AD-2)中，p、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[9]的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、氰基、甲基、三氟甲基、和甲氧基中的基团；R2表示甲基]。
[9-2]作为方式[9]的更优选的形式，是前述式(AD-2)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(AD-2)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与前述方式[9-1]的定义相同；R3表示氟原子]。
[9-3]作为方式[9]的进一步优选的形式，是前述式(AD-2)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(AD-2)中，p、R1、R2和R3与前述方式[9-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示2,5-二甲基嘧啶-4-基]。
[9a]作为本发明的第9方式的另一形式，是式(AD-2)所示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[化学式92]
[式(AD-2)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；
[化学式93]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]。
[9a-1]作为方式[9a]的优选的形式，是前述式(AD-2)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(AD-2)中，p、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[9a]的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基团；R2表示甲基]。
[9a-2]作为方式[9a]的更优选的形式，是前述式(AD-2)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(AD-2)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与前述方式[9a-1]的定义相同；R3表示氟原子]。
[9a-3]作为方式[9a]的进一步优选的形式，是前述式(AD-2)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(AD-2)中，p、R1、R2和R3与前述方式[9a-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。
[9’]
对于本发明的第9’方式，前述方式[9]至[9-3]、或前述方式[9a]至[9a-3]中的前述式(AD-2)的化合物中，作为优选的中间体化合物，可以例示出下文所列举的中间体化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物。所例示出的中间体化合物可以通过与化合物名相对应的实施例编号中的步骤得到。关于化合物的名称、和实施例编号的记载说明，与前述方式[8’]中的说明相同。
[表2]
[10]本发明的第10方式是式(AD-3)所示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物，
[化学式94]
[式(AD-3)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、卤代C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；
[化学式95]
式(II)所示的环A基表示任意地选自吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]。
[10-1]作为方式[10]的优选的形式，是前述式(AD-3)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(AD-3)中，p、q、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[10]的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、氰基、甲基、三氟甲基、和甲氧基中的基团；R2表示甲基；R4表示任意地选自氟原子、甲基、和甲氧基中的基团]。
[10-2]作为方式[10]的更优选的形式，是前述式(AD-3)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(AD-3)中，p、R1、R2、R4、和式(II)所示的环A基与前述方式[10-1]的定义相同；q表示整数0；R3表示氟原子]。
[10-3]作为方式[10]的进一步优选的形式，是前述式(AD-3)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(AD-3)中，p、q、R1、R2、R3和R4与前述方式[10-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示2,5-二甲基嘧啶-4-基]。
[10a]作为本发明的第10方式的另一形式，是式(AD-3)所示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[化学式96]
[式(AD-3)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；
[化学式97]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[10a-1]作为方式[10a]的优选的形式，是前述式(AD-3)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(AD-3)中，p、q、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[10a]的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基团；R2表示甲基；R4表示任意地选自氟原子、甲基、和甲氧基中的基团]。
[10a-2]作为方式[10a]的更优选的形式，是前述式(AD-3)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(AD-3)中，p、R1、R2、R4、和式(II)所示的环A基与前述方式[10a-1]的定义相同；q表示整数0；R3表示氟原子]。
[10a-3]作为方式[10a]的进一步优选的形式，是前述式(AD-3)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(AD-3)中，p、q、R1、R2、R3和R4与前述方式[10a-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。
[10’]
对于本发明的第10’方式，前述方式[10]至[10-3]、或前述方式[10a]至[10a-3]中的前述式(AD-3)的化合物中，作为优选的中间体化合物，可以例示出下文所列举的中间体化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物。所例示出的中间体化合物可以通过与化合物名相对应的实施例编号中的步骤得到。关于化合物的名称、和实施例编号的记载说明，与前述方式[8’]中的说明相同。
[表3]
[11]本发明的第11方式是式(PY-1-1)所示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[化学式98]
。
[12]本发明的第12方式是下述式(PY-2-1)所示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[化学式99]
[式(PY-2)中，RC表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团]。
[12-1]作为方式[12]的优选的形式，是前述式(PY-2-1)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(PY-2)中，RC表示苄基]。
[13]本发明的第13方式是式(ET-1)所示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[化学式100]
[式(ET-1)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、卤代C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；R2表示C1~6烷基；RD各自独立地表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团；
[化学式101]
式(II)所示的环A基表示任意地选自吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]。
[13-1]作为方式[13]的优选的形式，是前述式(ET-1)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(ET-1)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基团；R2表示甲基；RD各自独立地表示任意地选自甲基、乙基、叔丁基、苯基、和苄基中的基团；式(II)所示的环A基与前述方式[13]中的定义相同]。
[13-2]作为方式[13]的优选的形式，是前述式(ET-1)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(ET-1)中，p表示1~3的整数；R1、R2、RD、和式(II)所示的环A基与前述方式[13-1]中的定义相同]。
[13-3]作为方式[13]的优选的形式，是前述式(ET-1)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(ET-1)中，p、R1、R2、RD、和式(II)所示的环A基与前述方式[13-2]中的定义相同；前述p、R1、环A基的定义的更具体的组合为2,5-二甲基嘧啶-4-基]。
[13a]作为本发明的第13方式的另一形式，是式(ET-1)所示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[化学式102]
[式(ET-1)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；RD各自独立地表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团；
[化学式103]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]。
[13a-1]作为方式[13a]的优选的形式，是前述式(ET-1)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(ET-1)中，p表示0~3的整数；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基团；R2表示甲基；RD各自独立地表示任意地选自甲基、乙基、叔丁基、苯基、和苄基中的基团；式(II)所示的环A基与前述方式[13a]中的定义相同]。
[13a-2]作为方式[13a]的更优选的形式，是前述式(ET-1)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(ET-1)中，p表示1~3的整数；R1、R2、RD、和式(II)所示的环A基与前述方式[13a-1]中的定义相同]。
[13a-3]作为方式[13a]的进一步优选的形式，是前述式(ET-1)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(ET-1)中，p、R1、R2和RD与前述方式[13a-2]中的定义相同；式(II)所示的环A基为噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。
[13’]
对于本发明的第13’方式，前述方式[13]至[13-3]、或前述方式[13a]至[13a-3]中的前述式(ET-1)的化合物中，作为优选的中间体化合物，可以例示出下文所列举的中间体化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物。所例示出的中间体化合物可以通过与化合物名相对应的实施例编号中的步骤得到。关于化合物的名称、和实施例编号的记载说明，与前述方式[8’]中的说明相同。
[表4]
[14]本发明的第14方式是式(CA-1)所示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[化学式104]
[式(CA-1)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、卤代C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；R2表示C1~6烷基；
[化学式105]
式(II)所示的环A基表示任意地选自吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]。
[14-1]作为方式[14]的优选的形式，是前述式(CA-1)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(CA-1)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基团；R2表示甲基；式(II)所示的环A基与前述方式[14]中的定义相同]。
[14-2]作为方式[14]的优选的形式，是前述式(CA-1)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(CA-1)中，p表示1~3的整数；R1、R2、和式(II)所示的环A基与前述方式[14-1]中的定义相同]。
[14-3]作为方式[14]的优选的形式，是前述式(CA-1)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(CA-1)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与前述方式[14-2]中的定义相同；前述p、R1、环A基的定义的更具体的组合为2,5-二甲基嘧啶-4-基]。
[14a]作为本发明的第14方式的另一形式，是式(CA-1)所示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物。
[化学式106]
[式(CA-1)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；
[化学式107]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]。
[14a-1]作为方式[14a]的优选的形式，是前述式(CA-1)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(CA-1)中，p表示0~3的整数；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基团；R2表示甲基；式(II)所示的环A基与前述方式[14a]中的定义相同]。
[14a-2]作为方式[14a]的优选的形式，是前述式(CA-1)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(CA-1)中，p表示1~3的整数；R1、R2、和式(II)所示的环A基与前述方式[14a-1]中的定义相同]。
[14a-3]作为方式[14a]的优选的形式，是前述式(CA-1)表示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物；
[式(CA-1)中，p、R1和R2与前述方式[14a-2]中的定义相同；式(II)所示的环A基为噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。
[14’]
对于本发明的第14’方式，前述方式[14]至[14-3]、或前述方式[14a]至[14a-3]中的前述式(CA-1)的化合物中，作为优选的中间体化合物，可以例示出下文所列举的中间体化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物。所例示出的中间体化合物可以通过与化合物名相对应的实施例编号中的步骤得到。关于化合物的名称、和实施例编号的记载说明，与前述方式[8’]中的说明相同。
[表5]
[15]作为本发明的第15方式，是制造下述式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
在N,N-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亚铜(CuI)、以及碳酸钾、磷酸钾等无机碱的存在下，使用1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-1)所示的化合物和式(PY-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物进行反应，得到式(AD-2)所示的化合物(阶段[15]-1)，
接着，使用二甲基亚砜和吡啶等不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-2)、以及式(IM-1)所示的化合物、或其盐(式(IM-1)和其盐为市售化合物或可以容易地通过文献公知的制造方法由市售化合物得到的化合物)进行反应，得到式(AD-3)所示的化合物(阶段[15]-2)，
接着，在碘化亚铜(CuI)或氯化亚铜(CuCl)等铜试剂的存在下，使用二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等不参与反应的溶剂，在存在空气的情况下，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-3)进行环化反应(阶段[15]-3)，
由此，得到式(I)所示的化合物；
[化学式108]
[式(I)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；
[化学式109]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式110]
[式(AD-1)中，p、R1、R2和式(II)所示的环A基与方式[15]中的式(I)中的定义相同]；
[化学式111]
[式(PY-1)中，R3表示氢原子和氟原子(式(PY-1)的常规制造方法如后文所述)]；
[化学式112]
[式(AD-2)中，p、R1、R2、R3、和式(II)所示的环A基与方式[15]中的式(I)中的定义相同]；
[化学式113]
[式(IM-1)中，q、R4与方式[15]中的式(I)中的定义相同；RB表示C1~6烷基]；
[化学式114]
[式(AD-3)中，p、q、R1、R2、R3、R4、和式(II)所示的环A基与方式[15]中的式(I)中的定义相同]。
[15-1]作为方式[15]的优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[15]中的(阶段[15]-1)至(阶段[15]-3)相同；(阶段[15]-1)至(阶段[15]-3)中的各中间体的取代基的定义与方式[15-1]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(I)中，p、q、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[15]中的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基团；R2表示甲基；R4表示任意地选自氟原子、甲基、甲氧基中的基团]。
[15-2]作为方式[15]的更优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[15]中的(阶段[15]-1)至(阶段[15]-3)相同；(阶段[15]-1)至(阶段[15]-3)中的各中间体的取代基的定义与方式[15-2]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(I)中，p、R1、R2、R4、和式(II)所示的环A基与前述方式[15-1]的定义相同；q表示整数0；R3表示氟原子]。
[15-3]作为方式[15]的进一步优选的形式，是制造前述式(I)的化合物的方法，所述方法包括得到式(I)所示的化合物的阶段[与前述方式[15]中的(阶段[15]-1)至(阶段[15]-3)相同；(阶段[15]-1)至(阶段[15]-3)中的各中间体的取代基的定义与方式[15-3]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(I)中，p、q、R1、R2、R3和R4与前述方式[15-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为任意地选自噻唑-2-基、和嘧啶-4-基中的基团；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。
[16]作为本发明的第16方式，是制造下述式(AD-3)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
在N,N-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亚铜(CuI)、以及碳酸钾、磷酸钾等无机碱的存在下，使用1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-1)所示的化合物和式(PY-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物进行反应，得到式(AD-2)所示的化合物(阶段[16]-1)，
接着，使用二甲基亚砜和吡啶等不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-2)、以及式(IM-1)所示的化合物、或其盐(式(IM-1)和其盐为市售化合物或可以容易地通过文献公知的制造方法由市售化合物得到的化合物)进行反应(阶段[16]-2)，
由此，得到式(AD-3)所示的化合物；
[化学式115]
[式(AD-3)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示氢原子和氟原子；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；
[化学式116]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式117]
[式(AD-1)中，p、R1、R2和式(II)所示的环A基与方式[16]中的式(AD-3)中的定义相同]；
[化学式118]
[式(PY-1)中，R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团(式(PY-1)的常规制造方法如后文所述)]；
[化学式119]
[式(AD-2)中，p、R1、R2、R3、和式(II)所示的环A基与方式[16]中的式(AD-3)中的定义相同]；
[化学式120]
[式(IM-1)中，q、R4与方式[16]中的式(AD-3)中的定义相同；RB表示C1~6烷基]。
[16-1]作为方式[16]的优选的形式，是制造前述式(AD-3)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-3)所示的化合物的阶段[与前述方式[16]中的(阶段[16]-1)至(阶段[16]-2)相同；(阶段[16]-1)至(阶段[16]-2)中的各中间体的取代基的定义与方式[16-1]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(AD-3)中，p、q、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[16]中的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基团；R2表示甲基；R4表示任意地选自氟原子、甲基、甲氧基中的基团]。
[16-2]作为方式[16]的更优选的形式，是制造前述式(AD-3)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-3)所示的化合物的阶段[与前述方式[16]中的(阶段[16]-1)至(阶段[16]-2)相同；(阶段[16]-1)至(阶段[16]-2)中的各中间体的取代基的定义与方式[16-2]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(AD-3)中，p、R1、R2、R4、和式(II)所示的环A基与前述方式[16-1]的定义相同；q表示整数0；R3表示氟原子]。
[16-3]作为方式[16]的进一步优选的形式，是制造前述式(AD-3)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-3)所示的化合物的阶段[与前述方式[16]中的(阶段[16]-1)至(阶段[16]-2)相同；(阶段[16]-1)至(阶段[16]-2)中的各中间体的取代基的定义与方式[16-3]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(AD-3)中，p、q、R1、R2、R3和R4与前述方式[16-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。
[17]作为本发明的第17方式，是制造下述式(AD-3)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
使用二甲基亚砜和吡啶等不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-2)所示的化合物、以及式(IM-1)所示的化合物、或其盐(式(IM-1)和其盐为市售化合物或可以容易地通过文献公知的制造方法由市售化合物得到的化合物)进行反应(阶段[17]-1)，
由此，得到式(AD-3)所示的化合物。
[化学式121]
[式(AD-3)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；
[化学式122]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式123]
[式(AD-2)中，p、R1、R2、R3、和式(II)所示的环A基与方式[17]中的式(AD-3)中的定义相同]；
[化学式124]
[式(IM-1)中，q、R4与方式[17]中的式(AD-3)中的定义相同；RB表示C1~6烷基]。
[17-1]作为方式[17]的优选的形式，是制造前述式(AD-3)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-3)所示的化合物的阶段[与前述方式[17]中的(阶段[17]-1)相同；(阶段[17]-1)中的各中间体的取代基的定义与方式[17-1]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(AD-3)中，p、q、R3、和式(II)所示的环A基与前述方式[17]中的定义相同；R1表示任意地选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、1-羟基乙基、乙烯基、乙酰基、甲氧基、和乙氧基乙基中的基团；R2表示甲基；R4表示任意地选自氟原子、甲基、甲氧基中的基团]。
[17-2]作为方式[17]的更优选的形式，是制造前述式(AD-3)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-3)所示的化合物的阶段[与前述方式[17]中的(阶段[17]-1)相同；(阶段[17]-1)中的各中间体的取代基的定义与方式[17-2]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(AD-3)中，p、R1、R2、R4、和式(II)所示的环A基与前述方式[17-1]的定义相同；q表示整数0；R3表示氟原子]。
[17-3]作为方式[17]的进一步优选的形式，是制造前述式(AD-3)的化合物的方法，所述方法包括得到式(AD-3)所示的化合物的阶段[与前述方式[17]中的(阶段[17]-1)相同；(阶段[17]-1)中的各中间体的取代基的定义与方式[17-3]中的定义相同，式(IM-1)中的RB为C1~6烷基]；
[式(AD-3)中，p、q、R1、R2、R3和R4与前述方式[17-2]的定义相同；式(II)所示的环A基为噻唑-2-基、和嘧啶-4-基；组合前述p、R1、式(II)所示的环A基的定义而得到的更具体的基团表示4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基、2,5-二甲基嘧啶-4-基、和2-甲基嘧啶-4-基]。
[18]本发明的第18方式是下述(方案1)中的、式(I)所示的4-杂芳基-N-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺衍生物的制造方法、和该制造方法的中间体；
[(方案1)中，p、q、R1、R2、R3、R4、RB、RC、RD、和式(II)所示的环A基与上述方式[1]至[17]中记载的定义相同]；
[化学式125]
以下，具体说明上述方式[1]~[18]的各式中的各基团。
在涉及本发明的化合物的说明中，例如，“C1~6”表示构成碳原子数为1~6，只要没有特别说明，则表示直链、支链或环状的基团的碳原子数。该构成碳原子数中，也包括含有环状基团取代的直链或支链的基团、或直链或支链的基团取代的环状基团的基团的总碳原子数。因此，针对链状的基团，是指“构成碳原子数为1至6的直链或支链”。此外，针对环状的基团，是指“环的构成碳元数为1至6的环状基团”。针对含有链状基团和环状基团的基团，是指“总碳原子数为1至6的基团”。
本说明书中，只要没有特别说明，作为“卤素原子”，可以举出例如氟原子、氯原子、溴原子、和碘原子等。
本说明书中，只要没有特别说明，作为“C1~6烷基”，可以举出例如甲基乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基3-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、和2-甲基环丙基等。
本说明书中，只要没有特别说明，“卤代”是指可以具有1~5个前述“卤素原子”作为取代基。此外，也可以将“卤代”改称为“任选卤化”或“卤化”。
本说明书中，只要没有特别说明，“卤代C1~6烷基”是指前述“C1~6烷基”被1~5个卤素原子任意地取代的基团，可以举出例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基等。
本说明书中，只要没有特别说明，作为“C3~8环烷基”，可以举出例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基等。
本说明书中，只要没有特别说明，作为“C2~6烯基”，可以举出例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯-1-基、2-甲基烯丙基、丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、1-环丙烯-1-基、2-环丙烯-1-基、1-环丁烯-1-基、1-环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、2,4-环戊二烯-1-基、和2,5-环己二烯-1-基等。
本说明书中，只要没有特别说明，作为“C1~6烷氧基”，可以举出例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、异己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、1-环丙基乙氧基、2-环丙基乙氧基、2-环丁基乙氧基、和2-甲基环丙氧基等。
本说明书中，只要没有特别说明，“C1~6烷氧基C1~6烷基”是指前述“C1~6烷氧基”取代前述“C1~6烷基”而得到的基团。本说明书中，只要没有特别说明，作为“C1~6烷氧基C1~6烷基”，可以举出例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、1,1-二甲氧基甲基、1,1-二乙氧基乙基等。
本说明书中，只要没有特别说明，“羟基C1~6烷基”是指前述“C1~6烷基”被1~5个羟基任意地取代的基团，可以举出例如羟基甲基、羟基乙基(具体而言，1-羟基乙基、2-羟基乙基)、羟基丙基(具体而言，1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基等)、2-羟基-2-甲基-乙基等。
本说明书中，只要没有特别说明，作为“C2~7烷酰基”，可以举出例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、庚酰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环丙基甲基羰基、2-甲基环丙基羰基等。
本说明书中，只要没有特别说明，“单环式5~6元杂芳基”是指具有选自氮原子、硫原子、和氧原子中的1~5个杂原子的单环式的5~6元杂芳基环基。
本说明书中，只要没有特别说明，作为“单环式5~6元杂芳基”，可以举出例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、1H-咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、1H-吡唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1H-1,2,4-三唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,5-噁二唑基(呋咱基)、2H-1,2,3-三唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、4H-1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1H-1,2,4-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1H-1,2,3-三唑基、1,2,3,4-噻三唑基、1,2,3,4-噁三唑基、1,2,3,5-噻三唑基、1,2,3,5-噁三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、1,2,3,4-四嗪基、1,2,3,5-四嗪基等。
本说明书中，只要没有特别说明，作为“C7~20芳烷基”，可以举出例如苄基、苯乙基、二苯基甲基、2,2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、2-联苯基甲基、3-联苯基甲基、4-联苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、1-茚满基甲基、2-茚满基甲基、1,2,3,4-四氢萘-1-基甲基、1,2,3,4-四氢萘-2-基甲基等。
本说明书中，只要没有特别说明，在环状基团上取代可变取代基时，意指该可变取代基不键合于环状基团的特定碳原子或环状基团内的特定NH基。例如，下述式A中的可变取代基Rx可以在该式A中的碳原子i、ii、iii、iv、或v中的任一者上取代，下述式B中的可变取代基Ry可以在该式B中的碳原子vi、或vii中的任一者上取代，下述式C中的可变取代基Rz可以在该式C中的碳原子viii、ix、x、和xi中的任一者上取代。
[化学式126]
。
以上所有方式中，使用词语“化合物”时，也指代“其制药学上可接受的盐”。
对于本发明中的化合物而言，根据取代基的种类不同，存在形成酸加成盐的情况、形成与碱的盐的情况。作为所述盐，只要是制药学上可接受的盐，则没有特别限制，可以举出例如金属盐、铵盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性或酸性氨基酸的盐等。作为金属盐的适合例子，可以举出例如锂盐、钠盐、钾盐、铯盐等碱金属盐；钙盐、镁盐、钡盐等碱土金属盐；铝盐等(例如，除了单盐之外，还包括二钠盐、二钾盐)。作为与有机碱的盐的适合例子，可以举出例如与甲胺、乙胺、叔丁胺、叔辛胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、环己胺、二环己基胺、二苄基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、哌啶、吗啉、吡啶、甲基吡啶、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、乙二胺、N-甲基葡糖胺、氨基葡萄糖、苯基甘氨酸烷基酯、胍、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N,N'-二苄基乙二胺等的盐。作为与无机酸的盐的适合例子，可以举出例如与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。作为与有机酸的盐的适合例子，可以举出例如与甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、庚酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、乳酸、山梨酸、扁桃酸等脂肪族单羧酸等的盐；与草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸等脂肪族二羧酸的盐；与柠檬酸等脂肪族三羧酸的盐；与苯甲酸、水杨酸等芳族单羧酸的盐；与邻苯二甲酸等芳族二羧酸的盐；与肉桂酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸(オキシル酸)、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等有机羧酸的盐；与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸的盐；与天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸类的酸加成盐。作为与碱性氨基酸的盐的适合例子，可以举出例如与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐，作为与酸性氨基酸的盐的适合例子，可以举出例如与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。其中，优选药学上可接受的盐。例如，在化合物内具有酸性官能团的情况下，可以举出碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐、钡盐等)等无机盐、铵盐等，此外，在化合物内具有碱性官能团的情况下，可以举出例如与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐；或者与乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐。
前述盐可以按照常规方法得到，例如，可以通过以下方式得到：通过将本发明中的化合物与包含适量的酸或碱的溶液混合而形成目标盐，然后过滤分离、或者将该混合溶剂蒸馏除去，由此得到前述盐。此外，本发明的化合物或其盐可以与水、乙醇、甘油等溶剂形成溶剂合物。
作为与盐相关的综述，已出版了Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，Stahl&Wermuth(Wiley-VCH，2002)，在本书中有详细的记载。可以参照该综述来制造前述盐。
本发明中的化合物可以以非溶剂合物形态或溶剂合物形态存在。本说明书中，“溶剂合物”是指包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，水、乙醇等)的分子复合体。前述溶剂分子为水时，特指“水合物”。
本发明中的化合物具有几何异构体(geometric isomer)、构型异构体(configurational isomer)、互变异构体(tautomeric isomer)、光学异构体(opticalisomer)、立体异构体(非对映异构体，diastereomer)、位置异构体(regioisomer)、旋转异构体(rotational isomer)等异构体时，任一种异构体或混合物均包括在本发明的化合物内。进一步，本发明的化合物中存在光学异构体时，从外消旋体拆分出的光学异构体也包括在本发明的化合物内。
本发明中的化合物中具有一个或多个不对称碳原子时，可以存在2种以上的立体异构体。此外，本发明的化合物中包含“C2~6烯基”时，可以存在几何异构体(顺式/反式或Z/E)。此外，构造异构体由于低能垒而能够相互转化时，可以发生互变异构(tautomericisomerism)。作为互变异构，可以举出例如在具有亚氨基、酮基、或肟基的化合物中的质子互变异构的形态。
本发明中的化合物存在几何异构体、构型异构体、立体异构体、构象异构体等时，可以通过公知的手段分别进行分离。
此外，本发明中的化合物为光学活性体时，可以通过通常的光学拆分手段将外消旋体分离成(+)体或(-)体[D体或L体]。
本发明中的化合物含有光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体、互变异构体时，可以通过本身公知的合成方法、分离方法而以单一的化合物的形式得到。例如，作为光学拆分法，可以举出本身公知的方法，例如(1)分步重结晶法、(2)非对映异构体法、(3)手性柱法等。
(1)分步重结晶法：通过使外消旋体与光学拆分剂形成离子键从而得到结晶性的非对映异构体后，通过分步重结晶法将其进行分离，根据需要，经中和步骤从而得到游离的光学纯化合物的方法。作为光学拆分剂，可以举出例如(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙胺、(-)-1-苯乙胺、辛可宁、(-)-辛可尼丁、马钱子碱等。
(2)非对映异构体法：使外消旋体的混合物与光学拆分剂共价键合(反应)、并形成非对映异构体的混合物后，经常规的分离手段(例如分步重结晶、硅胶柱色谱法、HPLC(高效液相色谱法)等)等，将其分离成光学纯非对映异构体后，通过水解反应等化学处理，除去光学拆分剂，由此得到光学纯光学异构体的方法。例如，本发明的化合物中具有分子内羟基或伯氨基、仲氨基时，通过对该化合物与光学活性的有机酸(例如MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸]、(-)-薄荷基氧基乙酸等)等实施缩合反应，分别得到酯体或酰胺体的非对映异构体。另一方面，本发明的化合物中具有羧基时，通过对该化合物与光学活性胺或醇试剂实施缩合反应，分别得到酰胺体或酯体的非对映异构体。通过对上述经分离的各非对映异构体实施酸水解或碱性水解反应，从而可以转化成原化合物的光学异构体。
(3)手性柱法：通过对外消旋体或其盐实施用手性柱(光学异构体分离用柱)进行的色谱法，从而直接进行光学拆分的方法。例如，在高效液相色谱法(High performanceliquid chromatography：HPLC)的情况下，向ダイセル公司制CHIRAL系列等手性柱中添加光学异构体的混合物，单独使用水、多种缓冲液(例如磷酸缓冲液)、有机溶剂(例如乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺)、或者以混合而得到的溶液的形式进行使用，使其展开，由此可以分离光学异构体。此外，例如，在气相色谱法的情况下，可以使用CP-Chirasil-DeX CB(ジーエルサイエンス公司制)等手性柱进行分离。
本发明中的化合物可以为晶体，晶形可以是单一晶形，也可以是晶形混合物，均包括在本发明的化合物内。
本发明中的化合物可以是药学上可接受的共晶体或共晶体盐。在此，共晶体或共晶体盐是指由具有各不相同的物理特性(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解性和稳定性等)的室温下的两种或两种以上的独特的固体所构成的结晶性物质。共晶体或共晶体盐可以按照本身公知的共结晶化法制造。
本发明中的化合物中，也包括被同位素(例如，氢的同位素2H和3H等，碳的同位素11C、13C、和14C等，氯的同位素36Cl等，氟的同位素18F等，碘的同位素123I和125I等，氮的同位素13N和15N等，氧的同位素15O、17O和18O等，磷的同位素32P等，以及硫的同位素35S等)标记或取代的化合物。
被某种同位素(例如，11C、18F、15O、和13N等释放正电子的同位素)标记或取代的本发明的化合物可以用作例如正电子发射断层摄影术(Positron Emission Tomography；PET)中使用的示踪剂(PET示踪剂)，在医疗诊断等领域中是有用的。
被某种同位素标记进行标记或取代的本发明的化合物在药物及/或基质的组织分布研究中是有用的。例如，对于3H及14C，从它们的标记或取代容易、并且检测手段容易的方面出发，在该研究目的中是有用的。
被同位素标记的本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术方法、或通过与后述的实施例中记载的合成方法类似的方法来得到。此外，可以将所得到的同位素标记化合物代替非标记化合物而用于药理实验。
[本发明中的式(ET-1)、式(PY-1)、和式(PY-2)的化合物的制造方法、式(AD-1)的另外的制造方法]
以下，针对本发明中的下述(方案2)中的式(ET-1)、式(PY-1)、和式(PY-2)所示的化合物的制造方法、和式(AD-1)的另外的制造方法详细进行说明。本发明中的式(ET-1)、式(PY-1)、式(PY-2)、和式(AD-1)所示的化合物、其盐以及它们的溶剂合物能够通过将市售化合物或可以容易地通过文献公知的制造方法由市售化合物得到的化合物作为起始原料或合成中间体、并组合已知的常规化学制造方法从而容易地制造，可以按照如下所示的代表性的制造方法制造。此外，本发明不受以下说明的制造方法的任何限制。
[化学式127]
以下，对于式(ET-1)、式(PY-1)、式(PY-2)、和式(AD-1)的制造方法的各式中的p、R1、R2、R3、RB、RC、RD、和式(II)所示的环A的定义，只要没有特别说明，则与前述方式[1]至[18]中记载的各定义相同。对于制造方法中的RA的定义，只要没有特别说明，则为C1~6烷基(例如，甲基、乙基)、C6~14芳基(例如，苯基)、和C7~20芳烷基(例如，苄基)。对于制造方法中的X的定义，只要没有特别说明，则为卤素原子。
在以下的各制造方法中，式(ET-1)、式(PY-1)、式(PY-2)、和式(AD-1)的制造中使用的各原料化合物可以形成盐，作为这样的盐，可以举出与前述的式(I)的盐相同的盐。此外，对于式(ET-1)、式(PY-1)、式(PY-2)、和式(AD-1)的制造中使用的各原料化合物，可以直接将反应液以粗制物的形式用于后续反应，但也可以将其按照常规方法从反应混合物中分离，可以通过本身公知的手段、例如萃取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、色谱法等分离手段容易地进行精制。
作为上述重结晶中使用的溶剂，可以举出例如水；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇类；二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚类；正己烷、环己烷、庚烷等烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮等酰胺类；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等卤代烃类；乙腈等腈类；丙酮、二苯甲酮等酮类；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类、二甲基亚砜等亚砜类；乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸类等。这些溶剂可以单独使用，也可以将两种以上的溶剂以适当的比例、例如1:1~1:10的比例混合使用。此外，式中的化合物为市售时，可以直接使用市售品，也可使用通过本身公知的方法或以其为准的方法制造的化合物。
式(ET-1)、式(PY-1)、式(PY-2)、和式(AD-1)所具有的取代基中，包含可转化的官能团(例如，羧基、氨基、羟基、羰基、巯基、C1~6烷氧基羰基、C6~14芳基氧基羰基、C7~20芳烷基氧基羰基、磺基(-SO2OH)、卤素原子等)时，可以将这些官能团通过本身公知的方法或者以其为准的方法进行转化，由此制造各种化合物。
在“羧基”的情况下，能够通过例如酯化、还原、酰胺化、转化为任选被保护的氨基的反应等反应来进行转化。
在“氨基”的情况下，能够通过例如酰胺化、磺酰化、亚硝基化、烷基化、芳基化、酰亚胺化等反应进行转化。
在“羟基”的情况下，能够通过例如酯化、氨基甲酰化、磺酰化、烷基化、芳基化、氧化、卤化等反应进行转化。
在“羰基”的情况下，能够通过例如还原、氧化、亚氨基化(包括肟化、腙化)、缩(硫)酮化、烷叉基化、硫代羰基化等反应进行转化。
在“巯基(-SH)”的情况下，能够通过例如烷基化、氧化等反应进行转化。
在“C1~6烷氧基羰基”、“C6~14芳基氧基羰基”、或“C7~20芳烷基氧基羰基”的情况下，能够通过例如还原、水解等反应进行转化。
在“磺基(-SO2OH)的情况下，能够通过例如磺酰胺化、还原等反应进行转化。
在“卤素原子”的情况下，能够通过例如各种亲核取代反应、各种偶联反应等进行转化。
前述的各反应中，在以游离的状态得到化合物时，可利用常规方法转化成盐，此外，在以盐形式得到化合物时，也可利用常规方法转化成游离体或其他盐。
这些的官能团的转化可以按照例如Larock(Richard C.Larock)等的著作“Comprehensive Organic Transformations，第2版，1999年10月刊，Wiley-VCH公司”中记载的方法等来进行。
此外，本发明中的式(ET-1)、式(PY-1)、式(PY-2)、和式(AD-1)所示的化合物的制造方法的各反应和原料化合物合成的各反应中，存在羟基(醇式羟基、酚式羟基、杂环羟基等)、氨基、羧基、硫醇基等反应性基团作为取代基时，也可以在各反应步骤中对这些基团进行适当保护、并在适当的阶段中将该保护基除去。
作为该羟基(醇式羟基、酚式羟基、杂环羟基等)的保护基，可以使用例如以甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等为代表的C1~6烷基；以甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)等为代表的烷氧基烷基；四氢吡喃基(THP)；以苄基(Bn)、三苯基甲基(Tr)等为代表的C7~20芳烷基；以三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等为代表的甲硅烷基；以乙酰基(Ac)、乙基羰基、特戊酰基(Piv)等为代表的烷酰基；以苄基羰基等为代表的C7~20芳烷基羰基；以苯甲酰基(Bz)等为代表的芳酰基；以甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)等为代表的烷氧基羰基；以苄基氧基羰基(Z)等为代表的C7~20芳烷基氧基羰基等。
作为该氨基(-NH2基)或亚氨基(-NH-基)的保护基，可以使用例如以乙酰基(Ac)、乙基羰基、特戊酰基(Piv)等为代表的烷酰基；以甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)等为代表的烷氧基羰基；烯丙氧基羰基(Alloc)基；芴基甲氧基羰基(Fmoc)基；苯氧基羰基；以苄基氧基羰基(Z)、对甲氧基苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基等为代表的C7~20芳烷基氧基羰基；以苄基(Bn)、三苯基甲基(Tr)等为代表的C7~20芳烷基；以苯甲酰基(Bz)等为代表的芳酰基；以苄基羰基等为代表的C7~20芳烷基羰基；以甲磺酰基(Ms)、对甲苯磺酰基(Ts)、2,4-二硝基苯磺酰基(Nos)、苯磺酰基(Bs)等为代表的磺酰基；2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)；邻苯二甲酰(Pht)基；N,N-二甲基氨基亚甲基等。
作为该羧基(-COOH基)的保护基，可以使用例如以甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等为代表的烷基；以烯丙基(allyl)等为代表的烯基；以苯基(Ph)等为代表的芳基；以苄基(Bn)、三苯基甲基(Tr)等为代表的C7~20芳烷基；以三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等为代表的甲硅烷基等。
作为该硫醇基(-SH基)的保护基，可以使用例如以甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等为代表的烷基；以苄基(Bn)、三苯基甲基(Tr)等为代表的C7~20芳烷基；以乙酰基(Ac)、乙基羰基、特戊酰基(Piv)等为代表的烷酰基；以苯甲酰基(Bz)等为代表的芳酰基等。
上述保护基的导入・除去方法可以根据被保护的基团或保护基的种类适当进行，可以通过例如Greene等的著作“Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2007年，John Wiley & Sons”中记载的方法进行。
作为保护基的脱保护法，例如，对于以乙酰基(Ac)、乙基羰基、特戊酰基(Piv)等为代表的烷酰基；以甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)等为代表的烷氧基羰基；以苯甲酰基(Bz)等为代表的芳酰基这样的酰基型保护基而言，可以通过使用例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾这样的碱金属氢氧化物等适当的碱进行水解从而脱保护。
对于以甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、四氢吡喃基(THP)等为代表的烷氧基烷基型保护基；以叔丁氧基羰基(Boc)等为代表的烷氧基羰基型保护基；以苄基氧基羰基(Z)、对甲氧基苄基氧基羰基等为代表的C7~20芳烷基氧基羰基型保护基；以三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)等为代表的甲硅烷基型保护基而言，可以通过使用例如乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等适当的酸、或将它们组合而成的酸来进行脱保护。
此外，对于前述甲硅烷基型保护基，也可以通过使用适当的氟离子(F-)发生试剂、例如四丁基氟化铵、氟化氢等试剂来进行脱保护。
对于以苄基氧基羰基(Z)、对甲氧基苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基等为代表的C7~20芳烷基氧基羰基、以及以苄基(Bn)为代表的C7~20芳烷基而言，可以通过使用例如钯-碳(Pd-C)催化剂的加氢分解来进行脱保护。
此外，对于前述苄基，也可以通过例如在液氨中使用金属钠的伯奇(Birch)还原来进行脱保护。
对于三苯基甲基(Tr)基，可以通过使用适当的酸、例如乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等酸或将它们组合而成的酸来进行脱保护。此外，也可以通过在液氨中使用金属钠或金属锂的伯奇还原、使用钯碳催化剂的加氢分解来进行脱保护。
对于磺酰基(-SO2-)基而言，可以通过例如在低温下使用Na/蒽、Na/萘的单电子还原、或者在液氨中使用金属钠或金属锂的伯奇还原等来进行脱保护。
此外，磺酰基当中，对于2-硝基苯磺酰基(Ns)基，可以在例如碳酸钾或三乙胺等碱性试剂的存在下使硫醇反应的温和条件下进行脱保护。
在此示出的保护基的脱保护法仅为一个实例，可以通过应用例如Greene等的著作“Protective Groups in Organic Synthesis 第4版，2007年，John Wiley & Sons”中记载的方法或公开发表的各种论文来进行脱保护。
针对下文所述的式(ET-1)、式(PY-1)、式(PY-2)、和式(AD-1)的制造方法中的反应条件，只要没有特别说明，则如下所述。反应温度只要为-78℃至溶剂回流的温度的范围，则不受限制。反应时间只要为使反应充分进行的时间，则也不受限制。
本说明书的制造方法中的反应温度中，只要没有特别说明，“0℃至溶剂回流的温度”是指从0℃至反应中使用的溶剂(混合溶剂)回流的温度为止的范围内的温度，例如，使用甲醇作为溶剂时的“0℃至溶剂回流的温度”是指从0℃至甲醇回流的温度为止的范围内的温度。此外，同样地，“0℃至反应溶液回流的温度”是指从0℃至反应溶液回流的温度为止的范围内的温度。
此外，式(ET-1)、式(PY-1)、式(PY-2)、和式(AD-1)的制造方法中的各步骤可以以无溶剂的方式进行，或者在反应前将原料化合物溶解或悬浮于适当的不参与反应的溶剂中来进行。作为不参与反应的溶剂，具体而言，为水；环己烷、己烷等饱和烃系溶剂；苯、氯苯、甲苯、二甲苯等芳族烃溶剂；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁基醇、2-甲氧基乙醇等醇系溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮等极性酰胺系溶剂：二甲基亚砜等亚砜系溶剂；乙腈、丙腈等腈系溶剂；二乙醚、二异丙基醚、二苯基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；丙酮、甲乙酮等酮系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃系溶剂；三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶等碱性溶剂；乙酸酐等酸酐；甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等有机酸；盐酸、硫酸等无机酸，可以单独使用一种溶剂，或者也可以根据反应条件适当选择、以适当的比例混合使用两种以上的溶剂。本说明书的制造方法中，只要没有特别说明，记载“不参与反应的溶剂”时，所使用的溶剂意指可以单独使用一种溶剂，或者也可以根据反应条件适当选择、以适当的比例混合使用两种以上的溶剂。
作为式(ET-1)、式(PY-1)、式(PY-2)、和式(AD-1)的制造方法中可使用的碱(或脱酸剂)，具体而言，可以举出氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸氢钠等无机碱；三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、三丁基胺、环己基二甲基胺、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑等有机碱；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等金属醇盐类；氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物；氨基化钠、二异丙基氨基化锂、二(三甲基硅基)氨基化锂等金属氨基化物；甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等有机锂试剂。此外，作为本发明化合物的制造方法中使用的酸、或酸催化剂，具体而言，可以举出盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等无机酸；乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等有机酸；三氟化硼醚络合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等路易斯酸。但不必限定于上述记载的物质。
式(ET-1)、式(PY-1)、式(PY-2)、和式(AD-1)的盐可以按照其本身公知的手段来制造，例如，式(ET-1)、式(PY-1)和式(PY-2)为碱性化合物时，可以通过添加盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸(矿物酸)或甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸来制造，或者，式(CA-1)、式(PY-1)和式(PY-1)为酸性化合物时，可以通过添加氨、三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己基胺、二环己基胺、N,N-二异丙基乙基胺、N,N'-二苄基乙二胺、N,N-二烷基苯胺等有机碱、或碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠等无机碱来制造。
<制造方法A>
式(ET-1)所示的酯衍生物的制造方法：
[化学式128]
。
<步骤1>
<W=硼酸酯的情况>
使用式(A-1)所示的化合物，按照文献公知的方法，例如“The Journal of OrganicChemistry，60，7508-2665，1995年”中记载的方法，在双(频哪醇合)二硼、双(新戊二醇合)二硼等二硼酸酯的存在下，在乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯、三(二苄叉基丙酮)二钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物等钯催化剂的存在下，在三苯基膦、三(叔丁基)膦、三(邻甲苯基)膦、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯等膦系试剂、和三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、碳酸钾、乙酸钾等有机或无机碱的存在下、或不存在上述试剂的情况下，或者替代膦系试剂而在四甲基氯化铵、四丁基氯化铵等的存在下或不存在上述试剂的情况下，使用甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二噁烷等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，从而可以制造式(A-2)所示的硼酸酯。
<W=硼酸的情况>
使用式(A-1)所示的化合物，按照文献公知的方法、例如“Chemische Berichte，42，3090，1909年”中记载的方法，使用甲苯、四氢呋喃、1,4-二噁烷等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在正丁基锂、仲丁基锂等烷基锂、异丙基氯化镁等格氏(Grignard)试剂、或金属镁的存在下，添加硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯等硼酸三烷基酯，在-78℃至室温的温度下进行反应后，添加盐酸、硫酸等酸，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，从而可以制造式(A-2)所示的硼酸。
<W=三氟硼酸酯盐的情况>
使用前述方法中得到的式(A-2)所示的硼酸酯或硼酸，按照文献公知的方法、例如“Chemical Reviews，108，288-325，2008年”中记载的方法，在二氟氢化钾(KHF2)的存在下，使用甲醇、乙醇、水等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，从而可以制造式(A-2)所示的三氟硼酸酯盐。
<W=硼酸 N-甲基亚氨基二乙酸(MIDA)酯的情况>
使用前述方法中得到的式(A-2)所示的硼酸，按照文献公知的方法、例如“Journal ofOrganometallic Chemistry，307(1)，1-6页，1986年”中记载的方法，在N-甲基亚氨基二乙酸(MIDA)的存在下，使用苯、甲苯、二甲苯或二甲基亚砜等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，从而可以制造式(A-2)所示的硼酸 N-甲基亚氨基二乙酸(MIDA)酯。
<步骤2>
使用<制造方法A><步骤1>中得到的式(A-2)所示的化合物、和式(A-3)所示的卤化杂芳基衍生物，按照文献公知的方法、例如“实验化学讲座，第5版，18，有机化合物的合成VI-使用金属的有机合成-，327-352页，2004年，丸善”、和“Journal of Medicinal Chemistry，48(20)，6326-6339页，2005年”中记载的方法，在乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、三(二苄叉基丙酮)二钯((dba)3Pd2)、双(二苄叉基丙酮)钯((dba)2Pd)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl2)等钯催化剂；三苯基膦、三(叔丁基)膦、三(邻甲苯基)膦、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯等膦系试剂；和三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯等有机或无机碱的存在下，使用甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈(乙腈/水)、1,4-二噁烷(1,4-二噁烷/水)、四氢呋喃(四氢呋喃/水)等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，从而可以制造式(ET-1)所示的化合物。或者，可以使用四甲基氯化铵、四丁基氯化铵等来替代膦系试剂，通过相同的方法来制造。
<制造方法B>
式(PY-1)(R3=氟原子的情况下，为式(PY-1-1))所示的吡啶酸衍生物的制造方法：
[化学式129]
<步骤1>
按照文献公知的方法、例如“ Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)，22(10)，3431-3436页，2012年”、“国际公开第2011/073845号单行本(2011年6月23日公开)、116页、实施例56、步骤(A)”等中记载的方法，在四氢呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等对反应为惰性的溶剂、或它们的混合溶剂中，向在-78℃的温度下由N,N-二异丙基胺和正丁基锂(正己烷溶液)制备的二异丙基氨基化锂(LDA)的混合溶液中，在相同温度下添加式(B-1)所示的化合物(R3=氟原子时，起始原料为2,5-二氟吡啶[CAS编号：84476-99-3])，搅拌3小时后，进一步添加碘，在-78℃至0℃的温度下进行反应，从而可以制造式(B-2)所示的化合物。
<步骤2>
使用<制造方法B><步骤1>中得到的式(B-2)所示的化合物，按照文献公知的方法、例如“Synthesis，12，905-908页，1989年”等中记载的方法，在氨水的存在下，使用1,4-二噁烷等对反应为惰性的溶剂，在0℃至150℃下进行封管反应，从而可以制造式(PY-1)所示的化合物。
<制造方法C>
式(PY-2)所示的吡啶酸衍生物的制造方法：
[R3=F的情况下，起始原料为作为式(C-1)的2-溴-5-氟吡啶[CAS编号：41404-58-4]。R3=H的情况下，起始原料为作为式(C-4)的2-氨基-异烟酸乙酯[CAS编号：13362-30-6]。]
[化学式130]
<步骤1>
按照文献公知的方法、例如国际公开第2008/126899号单行本(2008年10月23日公开)等中记载的方法，在四氢呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等对反应为惰性的溶剂、或它们的混合溶剂中，在-70℃的温度下添加正丁基锂(正己烷溶液)。在相同温度下，向正丁基锂混合溶液中滴加式(C-1)所示的化合物，进一步在相同温度下搅拌2小时后，添加过量的干冰，在-70℃至0℃的温度下进行反应，从而可以制造式(C-2)所示的化合物。
<步骤2>
使用<制造方法C><步骤1>中得到的式(C-2)所示的化合物，按照文献公知的方法、例如国际公开第1998/024782号单行本(1998年6月11日公开)等中记载的方法，在碘化亚铜等铜催化剂的存在下，使用28%氨水，在0℃至150℃下进行封管反应，反应后，在冰零度下，向反应溶液中添加浓盐酸，由此可以制造式(C-3)所示的化合物。
<步骤3>
使用<制造方法C><步骤2>中得到的式(C-3)所示的化合物，按照文献公知的方法、例如“实验化学讲座，第4版，22，有机合成IV 酸·氨基酸·肽，1-82页，1992年，丸善”等中记载的方法，在盐酸、硫酸、氯化亚砜、乙酰氯等酸性试剂存在下，使用乙醇，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，从而可以制造式(C-4)所示的化合物。
此外，使用<制造方法C><步骤2>中得到的式(C-3)所示的化合物，按照文献公知的方法、例如“Synthetic Communications，31(14)，2177-2183页，2001年”等中记载的方法，在碘乙烷的存在下，在碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等碱的存在下，使用N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等极性溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，从而可以制造式(C-4)所示的化合物。
此外，使用<制造方法C><步骤2>中得到的式(C-3)所示的化合物和乙醇，按照文献公知的方法、例如，“实验化学讲座，第4版，22，有机合成IV 酸·氨基酸·肽，191-309页，1992年，丸善”等中记载的方法，在1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)、1-羟基苯并三唑(Hobt)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP试剂)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓六氟磷酸盐(CIP)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉鎓(DMTMM)、多聚磷酸(PPA)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲胺鎓(HATU)等缩合剂的存在下，在二氯甲烷、氯仿等卤素系溶剂、二乙醚、四氢呋喃等醚系溶剂、甲苯、苯等芳香族烃系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺等极性溶剂等不参与反应的溶剂中，在存在或不存在三乙胺、吡啶等碱的情况下，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，由此可以制造式(C-4)所示的化合物。
此外，按照文献公知的方法、例如“Journal of the American ChemicalSociety，109(24)，7488-7494页，1987年”等中记载的方法，在存在或不存在三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N,N-二甲基氨基吡啶等碱的情况下，使用氯化亚砜、草酰氯、磷酰氯、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷等卤化剂、和1,4-二噁烷、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等对反应为惰性的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(C-3)所示的化合物进行反应从而转化为酰卤后，使用乙醇，按照文献公知的方法、例如“实验化学讲座，第4版，22，有机合成IV酸·氨基酸·肽，144-146页，1992年，丸善”等中记载的方法，在三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等碱的存在下，在二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤素系溶剂、二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚系溶剂、甲苯、苯等芳香族烃系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺等极性溶剂等不参与反应的溶剂中，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，由此可以同样地制造式(C-4)所示的化合物。
<步骤4>
使用<制造方法C><步骤3>中得到的式(C-4)所示的化合物，按照文献公知的方法、例如“Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2007年，John Wiley & Sons，Greene等”的著作中记载的方法，通过对应于保护基(RCOC(=O)-)的种类的方法，与各种试剂(例如，Rc=甲基时，可以举出氯甲酸甲酯等；Rc=乙基时，可以举出氯甲酸乙酯等；Rc=叔丁基时，可以举出二碳酸二叔丁酯或2-(2-叔丁氧基羰氧基亚氨基)-2-苯基乙腈等；Rc=苄基时，可以举出氯甲酸苄酯等)进行反应，由此可以制造式(C-5)所示的化合物。
<步骤5>
使用<制造方法C><步骤4>中得到的式(C-5)所示的化合物，进行以后述的<制造方法D><步骤1>为准的反应，从而可以制造式(C-6)所示的化合物。
<步骤6>
使用<制造方法C><步骤5>中得到的式(C-6)所示的化合物，按照文献公知的方法、例如“Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis，ElsevierAcademic Press，2005，116-117页，Curtius Rearrangement”等中记载的方法，使用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)，在三乙胺等碱的存在下，使用甲苯、苯等对反应为惰性的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应后，与叔丁醇进行反应，从而可以制造式(C-7)所示的化合物。
<步骤7>
使用<制造方法C><步骤6>中得到的式(C-7)所示的化合物，按照文献公知的方法、例如“Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2007年，John Wiley & Sons，Greene等”的著作中记载的方法，对保护基(tBuOC(=O)-)进行脱保护，由此可以制造式(PY-2)所示的化合物。
<制造方法D>
式(AD-1)所示的酰胺衍生物的制造方法：
[化学式131]
<步骤1>
<RD=C1~6烷基(例如，甲基、乙基等)的情况>
使用<制造方法A><步骤2>中得到的式(ET-1)所示的化合物，按照文献公知的方法、例如“实验化学讲座，第4版，22，有机合成IV 酸・氨基酸・肽，1-43页，1992年，丸善”等中记载的方法，在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱的存在下，使用水和甲醇、乙醇、2-丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、四氢呋喃等对反应为惰性的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，从而可以制造式(CA-1)所示的化合物。
<RD=叔丁基的情况>
使用<制造方法A><步骤2>中得到的式(ET-1)所示的化合物，按照文献公知的方法、例如“Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，2007年，John Wiley & Sons，Greene等”的著作中记载的脱保护的方法，使用盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等酸，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，从而可以制造式(CA-1)所示的化合物。
<RD=苄基的情况>
使用<制造方法A><步骤2>中得到的式(ET-1)所示的化合物，按照文献公知的方法、例如“实验化学讲座，第4版，26，有机合成VIII 不对称合成・还原・糖・标记化合物，159-266页，1992年，丸善”等中记载的方法，在钯-碳(Pd-C)、兰尼镍(Raney-Ni)、氧化铂(PtO2)、二氯三(三苯基膦)钌等催化剂存在下，在氢气氛围下，使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂、二乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷等醚系溶剂、乙酸乙酯、乙酸甲酯等极性溶剂等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，从而可以制造式(CA-1)所示的化合物。
<步骤2>
使用<制造方法D><步骤1>中得到的式(CA-1)所示的化合物，按照文献公知的方法、例如“Sythesis，(12)，954-955页，1979年”等中记载的方法，在N,N-二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶等碱的存在下，使用四氢呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂等不参与反应的溶剂、或它们的混合溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使ClCOORA所示的化合物、或二碳酸二叔丁酯(Boc2O)进行反应，从而形成活性酯体。在不将活性酯体进行分离的情况下，接着按照文献公知的方法、例如“Journal of the American Chemical Society，75，637-640页，1953年”中记载的方法，将N,N-二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶等碱、和碳酸铵添加到先前的反应溶液中，在0℃至溶剂回流的温度下进行反应，由此可以制造式(AD-1-1)所示的化合物。
<步骤3>
使用式(ET-1)所示的化合物，按照文献公知的方法、例如国际公开第2006/043145号单行本、P120、实施例43(2006年4月27日公开)中记载的方法，使用氨水溶液，在0℃至反应溶液回流的温度下进行反应，从而可以制造式(AD-1)所示的化合物。
实施例
接着，为了进一步详细地说明本发明而列举实施例参考例，但本发明不受其限制。
在核磁共振谱(NMR)的测定中使用ジェオールJNM-ECX400(JEOL JNM-ECX400)FT-NMR(日本电子(株)制)、ジェオールJNM-ECX300(JEOL JNM-ECX300)FT-NMR(日本电子(株)制)。液相色谱-质谱联用(LC-Mass)通过以下任一种方法测定。使用Waters FractionLynxMS系统(Waters制)，柱使用Waters制SunFire柱(4.6mm×5cm、5μm)，移动相使用甲醇:0.05%乙酸水溶液=10:90(0分钟)~100:0(2分钟)~100:0(3分钟)的梯度条件。
(实施例)的(物性数据)中，LC-MS表示LC-Mass，LC-MS中，M表示分子量，RT表示保留时间(retention time)，[M+H]+、[M+3H]3+和[M+Na]+表示分子离子峰。1H-NMR数据中，在NMR信号的样式中，s表示单峰，d表示双重峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰。
(实施例1)4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(别名：4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯)的合成
[化学式132]
。
将4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(CAS编号：1328640-39-6，5g，21毫摩尔)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(0.39g，0.43毫摩尔)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(0.35g，0.86毫摩尔)和三乙胺(9.0mL，64毫摩尔)混合于甲苯(25mL)中，在室温下添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.1mL，21毫摩尔)。在90℃下将所得到的混合物搅拌45分钟后，追加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.5mL，10.5毫摩尔)，在相同温度下进行45分钟反应。将碳酸钾(8.9g，64毫摩尔)溶解于水(10mL)中，缓缓添加到反应混合物中后，添加4-氯-2,5-二甲基嘧啶(3.1g，21毫摩尔)和乙醇(20mL)。将所得到的混合物进行2小时回流后，冷却至室温，进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯和水洗涤。用3当量浓度的盐酸对滤液进行萃取。将水层用甲基-叔丁基醚(MTBE)洗涤，然后用碳酸钾调节成碱性，用二氯甲烷进行萃取。在减压下浓缩有机层，以褐色油状物形式得到粗4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.1g，52%收率，71%纯度)。
(物性数据)LC-MS：M=260，RT=0.83(分钟)，[M+H]+=261。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：8.50(1H，s)，7.56(1H，s)，4.22(3H，s)，4.17(2H，q，J=7Hz)，2.72(3H，s)，2.16(2H，s)，1.05(3H，t，J=7Hz)。
(实施例2)4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的其他途径合成
[化学式133]
。
将通过与后述的(实施例5)<步骤1>相同的方法合成的4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(别名：4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸)(0.5g，2.2毫摩尔)和二异丙基乙基胺(0.4mL，2.4毫摩尔)溶解于四氢呋喃(5mL)中，在冰冷却下，滴加氯甲酸乙酯(0.23mL，2.4毫摩尔)。在冰冷却下搅拌20分钟，然后添加碳酸铵(0.41g，4.3毫摩尔)和二异丙基乙基胺(0.75mL，4.3毫摩尔)，将所得到的混合物在室温下搅拌45分钟。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。以白色固体形式得到4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.37g，73%)。所得到的4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的数据与在下述(实施例6)<步骤1>中合成的4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的数据一致。
(实施例3)5-氟-4-碘吡啶-2-胺的合成
[化学式134]
。
<步骤1>2,5-二氟-4-碘吡啶的合成
[化学式135]
使用2,5-二氟-4-吡啶，通过与国际公开第2011/073845号单行本(2011年6月23日公开：116页，实施例56，步骤(A))中记载的相同的方法，得到粗2,5-二氟-4-碘吡啶(96%的粗收率)。所得到的2,5-二氟-4-碘吡啶的1H NMR数据与国际公开第2011/073845号单行本中记载的数据一致。
<步骤2>5-氟-4-碘吡啶-2-胺的合成
[化学式136]
(实施例3)将<步骤1>中得到的粗2,5-二氟-4-碘吡啶(2.26g，9.4毫摩尔)、28%氨水(6.8mL)和1,4-二噁烷(2.3mL)添加至封管反应装置中，在135℃的油浴中加热53小时。向反应混合物中添加水，用甲基-叔丁基醚(MTBE)进行萃取。将所得到的有机层进行水洗，在减压下浓缩。以苔绿色固体形式得到粗5-氟-4-碘吡啶-2-胺(1.90g，85%)。
(物性数据)LC-MS：M=238，RT=0.55(分钟), [M+H]+=239。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)： 7.82(1H，s)，6.92(1H，d，J=4Hz)，6.00(2H，s)。
(实施例4)(4-氨基-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸苄基酯盐酸盐的合成
[化学式137]
。
<步骤1>2-溴-5-氟异烟酸的合成
[化学式138]
在-60℃以下的温度下向二异丙基胺(27g，0.26摩尔)的四氢呋喃(630mL)溶液中添加正丁基锂(2.6M己烷溶液，100mL，0.26摩尔)，在-70℃下搅拌15分钟。在-60℃以下的温度下添加2-溴-5-氟吡啶(42g，0.24摩尔)的四氢呋喃(620mL)溶液，在-70℃下搅拌90分钟。在-70℃下添加适当量的干冰后，将反应混合物升温至室温。向反应混合物中添加2当量浓度的稀盐酸(400mL)，将其调节成酸性，然后在减压下蒸馏除去四氢呋喃。滤取析出的结晶并进行水洗，然后添加甲苯，通过共沸蒸馏进行干燥。以白色固体形式得到2-溴-5-氟异烟酸(48g，92%)。
(物性数据)LC-MS：M=219，RT=0.74(分钟)，[M+H]+=220，[M+3H]3+=222。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)： 8.63(1H，d，J=2Hz)，7.95(1H，d，J=5Hz)。
<步骤2>2-氨基-5-氟异烟酸盐酸盐的合成
[化学式139]
将通过与(实施例4)<步骤1>相同的方法合成的2-溴-5-氟异烟酸(10g，45毫摩尔)、28%氨水(30mL)、和碘化亚铜(CuI)(0.43g，2.3毫摩尔)投入至封管反应装置中，在120℃的油浴中加热17.5小时。添加丙酮(30mL)，然后在冰冷却下添加浓盐酸，使pH=4。进一步添加丙酮(60mL)，然后滤取得到的固体，用丙酮洗涤后，在45℃下进行干燥。以米色固体形式得到粗2-氨基-5-氟异烟酸盐酸盐(13g，148%，包含铵盐)。
(物性数据)LC-MS：M(游离胺)=156，RT=0.17(分钟)，[M+H]+=157。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)： 8.06(1H，brs)，6.85(1H，brs)，6.13(2H，brs)。
<步骤3>2-氨基-5-氟异烟酸乙酯的合成
[化学式140]
使通过与(实施例4)<步骤2>相同的方法合成的粗2-氨基-5-氟异烟酸盐酸盐(20g，104毫摩尔)悬浮于乙醇(200mL)中，在冰冷却下，添加氯化亚砜(38mL，520毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF，0.8mL，10毫摩尔)。在80℃下加热所得到的混合物5.75小时。冷却后，添加甲基-叔丁基醚(MTBE)(400mL)，滤取析出的固体，用甲基-叔丁基醚(MTBE)洗涤。使所得到的固体溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯进行萃取，将所得到的有机层与先前的有机层合并，依次用稀氨水、水、饱和食盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。使所得到的固体悬浮于庚烷中，然后滤取并干燥。以米色固体形式得到2-氨基-5-氟异烟酸乙酯(19g，98%)。
(物性数据)LC-MS：M=184，RT=0.68(分钟)，[M+H]+=185。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)： 8.01(1H，d，J=3Hz)，6.82(1H，d，J=6Hz)，6.18(2H，s)，4.31(2H，q，J=7Hz)，1.29(3H，t，J=7Hz)。
<步骤4>2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-氟异烟酸乙酯的合成
[化学式141]
在冰冷却下，向(实施例4)<步骤3>中合成的2-氨基-5-氟异烟酸乙酯(5.0g，27毫摩尔)的吡啶(40mL)溶液中，添加氯碳酸苄基酯(5.0mL，35毫摩尔)。将所得到的混合物在25℃下搅拌4小时，然后追加氯碳酸苄基酯(3.1mL)。向反应混合物中添加水，滤取析出的固体，进行水洗。使所得到的固体悬浮于甲基-叔丁基醚(MTBE)和庚烷的混合溶剂(1:1)中后，进行滤取、干燥。以白色固体形式得到2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-氟异烟酸乙酯(7.6g，88%)。
(物性数据)LC-MS：M=318，RT=1.12(分钟)，[M+Na]+=341。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：10.6(1H，s)，8.46(1H，d，J=3Hz)，8.26(1H，d，J=6Hz)，7.45-7.31(5H，m)，5.19(2H，s)，4.36(2H，q，J=7Hz)，1.32(3H，t，J=7Hz)。
<步骤5>2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-氟异烟酸的合成
[化学式142]
在冰冷却下，向(实施例4)<步骤4>中合成的2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-氟异烟酸乙酯(7.5g，23毫摩尔)的乙醇悬浮液中添加1当量浓度的氢氧化钠水溶液(26mL)。将所得到的悬浮液在室温下搅拌4小时。添加水，然后通过浓盐酸调节至pH=4~5。滤取得到的固体，进行水洗，干燥。以白色固体形式得到2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-氟异烟酸(6.4g，93%)。
(物性数据)LC-MS：M=290，RT=0.98(分钟)，[M+H]+=291，[M+Na]+=313。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：10.6(1H，s)，8.42(1H，d，J=4Hz)，8.24(1H，d，J=8Hz)，7.44-7.31(5H，m)，5.19(2H，s)。
<步骤6>(5-氟吡啶-2,4-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯的合成
[化学式143]
使通过与(实施例4)<步骤5>相同的方法合成的2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-氟异烟酸(0.19g，0.65毫摩尔)悬浮于叔丁醇(2.85mL)中，添加三乙胺(0.27mL，2.0毫摩尔)。加热所得到的混合物，在80℃下滴加二苯基磷酰叠氮化物(0.16mL，0.72毫摩尔)。在80℃下加热4小时，然后追加二苯基磷酰叠氮化物(0.03mL)。添加庚烷(2mL)，滤取得到的固体，用庚烷洗涤后，进行干燥。以白色固体形式得到(5-氟吡啶-2,4-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(0.21g，87%)。
(物性数据)LC-MS：M=361，RT=1.1(分钟)，[M+Na]+=384。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：10.2(1H，s)，9.57(1H，s)，8.49(1H，d，J=8Hz)，8.11(1H，d，J=3Hz)，7.43-7.31(5H，m)，5.16(2H，s)，1.49(9H，s)。
<步骤7>(4-氨基-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸苄基酯盐酸盐的合成
[化学式144]
使(实施例4)<步骤6>中合成的(5-氟吡啶-2,4-二基)二氨基甲酸苄基叔丁基酯(0.19g，0.53毫摩尔)悬浮于1,4-二噁烷(1.9mL)中，添加4当量浓度的盐酸溶液(1,4-二噁烷溶液：0.39mL)。在室温下搅拌所得到的混合物，然后在60℃下搅拌3.5小时，追加4当量浓度的盐酸溶液(1,4-二噁烷溶液：0.39mL)。添加甲基-叔丁基醚(MTBE)(5mL)，滤取得到的固体，用甲基-叔丁基醚(MTBE)洗涤，然后进行干燥，以白色固体形式得到(4-氨基-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸苄基酯盐酸盐(0.15g，93%)。
(物性数据)LC-MS：M=261，RT=0.76(分钟)，[M+Na]+=284。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：11.4(1H，s)，8.10(1H，d，J=4Hz)，8.07(2H，brs)，7.46-7.35(5H，m)，6.79(1H，d，J=8Hz)，5.24(2H，s)。
(实施例5)N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式145]
。
<步骤1>4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(别名：4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸)的合成
[化学式146]
向(实施例1)中合成的粗4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.0g，16毫摩尔)中添加1当量浓度的氢氧化钠水溶液(19mL，19毫摩尔)和甲苯(20mL)，在室温下搅拌5小时。分离水层，添加浓盐酸从而使pH=1。滤取析出的固体，进行水洗，然后将其干燥，以淡黄色固体形式得到4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(2.4g，65%)。
(物性数据)LC-MS：M=232，RT=0.65(分钟)，[M+H]+=233。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)： 8.49(1H，s)，7.61(1H，s)，4.07(3H，s)，2.55(3H，s)，2.15(3H，s)。
<步骤2>(4-(4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸苄基酯的合成
[化学式147]
将通过与(实施例4)相同的方法合成的(4-氨基-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸苄基酯盐酸盐(50mg，0.17毫摩尔)溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP)(0.4mL)和2,6-二甲基吡啶(0.06mL)中，添加通过与(实施例5)<步骤1>相同的方法合成的4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(47mg，0.2毫摩尔)和O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU，CAS编号：148893-10-1)(89mg，0.24毫摩尔)。将所得到的混合物在60℃下搅拌54小时，追加2,6-二甲基吡啶(0.11mL)和HATU(0.18g)。添加水(1mL)，在室温下搅拌2小时。滤取得到的固体，进行水洗，然后，再次使其悬浮于乙醇中，进行过滤，用乙醇洗涤，将其干燥，以米色固体形式得到(4-(4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸苄基酯(64mg，80%)。
(物性数据)LC-MS：M=475，RT=1.1(分钟)，[M+H]+=476，[M+Na]+=498。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：10.9(1H，s)，10.3(1H，s)，8.67(1H，brs)，8.55(1H，s)，8.25(1H，d，J=4Hz)，8.00(1H，s)，7.43-7.31(5H，m)，5.17(2H，s)，4.01(3H，s)，2.38(3H，s)，2.37(3H，s)。
<步骤3>N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式148]
将通过与(实施例5)<步骤2>相同的方法合成的(4-(4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氟吡啶-2-基)氨基甲酸苄基酯(50mg，0.11毫摩尔)溶解于二氯甲烷(0.75mL)和甲醇(0.25mL)中，添加钯碳(5mg)，在氢气氛围下，在室温下搅拌6.5小时。通过过滤而除去钯碳，在减压下浓缩所得到的滤液，以淡黄色固体形式得到N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(33mg，92%)。
(物性数据)LC-MS：M=341，RT=0.67(分钟)，[M+H]+=342。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：10.7(1H，s)，8.56(1H，s)，7.98(1H，s)，7.84(1H，d，J=3Hz)，7.29(1H，brs)，5.95(2H，s)，4.00(3H，s)，2.43(3H，s)，2.36(3H，s)。
(实施例6)4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式149]
。
<步骤1>4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式150]
强通过与(实施例1)相同的方法合成的粗4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.50g，1.9毫摩尔)和25%氨水(5mL)的混合物在室温下搅拌20小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将所得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，然后在减压下浓缩。以淡黄色固体形式得到4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.13g，30%)。
(物性数据)LC-MS：M=231，RT=0.54(分钟)，[M+H]+=232。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)：8.57(1H，s)，8.28(1H，brs)，7.84(1H，s)，7.79(1H，brs)，3.98(3H，s)，2.56(3H，s)，2.30(2H，s)。
<步骤2>4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式151]
将(实施例3)中合成的粗5-氟-4-碘吡啶-2-胺(104mg，0.44毫摩尔)、(实施例2)中得到的4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(92mg，0.4毫摩尔)、N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(4.1mg，0.05毫摩尔)、碘化亚铜(CuI)(9.1mg，0.05毫摩尔)和碳酸钾(110mg，0.8毫摩尔)混合于1,4-二噁烷(1mL)中，在100℃的油浴中加热20小时。追加粗5-氟-4-碘吡啶-2-胺(16mg，0.07毫摩尔)、N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(2mg，0.02毫摩尔)、碘化亚铜(CuI)(4mg，0.02毫摩尔)，在100℃的油浴中加热6小时，然后进一步追加粗5-氟-4-碘吡啶-2-胺(16mg，0.07毫摩尔)，加热搅拌15小时。向反应混合物中添加水和二氯甲烷，通过过滤而除去不溶物，然后分离有机层。将所得到的有机层进行水洗，在减压下浓缩。为了除去过量的5-氟-4-碘吡啶-2-胺，将所得到的固体用甲基-叔丁基醚(MTBE)洗涤，以褐色固体形式得到N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(82mg，60%)。所得到的N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的数据与(实施例5)<步骤3>中合成的N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的数据一致。
<步骤3>N-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式152]
向通过与(实施例5)<步骤3>或(实施例6)<步骤2>相同的方法合成的N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(100mg，0.29毫摩尔)和硫代苯甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(106mg，0.38毫摩尔)的混合物中添加吡啶(0.5mL)和二甲基亚砜(0.25mL)。将所得到的溶液在80℃的油浴中搅拌7小时。向反应混合物中添加丙酮(0.5mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(0.5mL)和水(2mL)，在室温下搅拌1小时。滤取所得到的固体，进行水洗，然后将其干燥，以黄白色固体形式得到N-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(112mg，86%)。
(物性数据)LC-MS：M=444，RT=0.81(分钟)，[M+H]+=445。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：10.9(1H，s)，9.86(1H，brs)，8.57(1H，s)，8.31(1H，d，J=2Hz)，8.03-8.01(3H，m)，7.92(1H，brs)，7.67-7.47(3H，m)，4.02(3H，s)，2.41(3H，s)，2.37(3H，s)。
<步骤4>4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式153]
将通过与(实施例6)<步骤3>相同的方法合成的N-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(200mg，0.45毫摩尔)和氯化亚铜(CuCl)催化剂(4.5mg，0.04毫摩尔)混合于吡啶(0.8mL)中，在100℃的油浴中，在空气中搅拌2.5小时。添加28%氨水(0.2mL)和水，将所得到的悬浮液在冰冷却下搅拌10分钟。滤取生成的固体，进行水洗，然后将其干燥，以近白色固体形式得到4-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(159mg，80%)。
(物性数据)LC-MS：M=442，RT=1.13(分钟)，[M+H]+=443。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)： 11.72(1H，s)，8.78(1H，d，J=8Hz)，8.63(1H，s)，8.59(1H，d，J=8Hz)，8.27-8.24(2H，m)，7.70(1H，s)，7.51-7.49(3H，m)，4.31(3H，s)，2.78(3H，s)，2.42(3H，s)。
(实施例7)1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的合成
[化学式154]
。
使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(CAS编号：514816-42-3，2.0g，9.1毫摩尔)、和4-氯-2-甲基嘧啶(0.94g)，通过与(实施例1)<步骤1>相同的方法或以其为准的方法，以黄色油状物质形式得到1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.26g)。
(物性数据)LC-MS：M=232，RT=0.75(分钟)，[M+H]+=233。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：8.62(1H，d，J=5Hz)，7.85(1H，s)，7.29(1H，d，J=5Hz)，4.15(3H，s)，3.87(3H，s)，2.74(3H，s)。
(实施例8)1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成
[化学式155]
。
使用(实施例7)中得到的1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.26g)，通过与(实施例5)<步骤1>相同的方法或以其为准的方法，以无色固体形式得到标题化合物(682mg)。
(物性数据)LC-MS：M=218，RT=0.67(分钟)，[M+H]+=219。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)： 8.79(1H，d，J=6Hz)，8.09(1H，s)，7.56(1H，d，J=6Hz)，4.36(3H，s)，2.81(3H，s)。
(实施例9)1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式156]
。
将通过与(实施例8)相同的方法合成的1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酸(2.0 g，9.2毫摩尔)和二异丙基乙基胺(1.8 mL，10毫摩尔)悬浮于四氢呋喃(20mL)中，在冰冷却下，滴加氯甲酸苄酯(1.7 mL，10毫摩尔)。在冰冷却下，搅拌30分钟后，添加碳酸铵(1.8 g，18毫摩尔)和二异丙基乙基胺(3.2 mL，18毫摩尔)，将所得到的混合物在室温下搅拌1.25小时。向反应混合物中添加碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。滤取水层中的固体，将所得到的水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，进行水洗，用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将所得到的固体残渣与由水层得到的固体合并，用甲基-叔丁基醚研碎(MTBE)，进行过滤，用MTBE洗涤后干燥，以白色固体形式得到1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.2 g，59%)。
(物性数据)LC-MS：M=217，RT=0.57(分钟)，[M+H]+=218。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：9.17(1H，s)，8.66(1H，d，J=6Hz)，8.12(1H，s)，8.03(1H，s)，7.54(1H，d，J=6Hz)，3.96(3H，s)，2.60(3H，s)。
(实施例10)N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式157]
。
<步骤1>N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式158]
使用通过与(实施例3)相同的方法合成的5-氟-4-碘吡啶-2-胺(482mg，2.0毫摩尔)、和(实施例9)中合成的1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(400mg，1.8毫摩尔)，通过以(实施例6)<步骤2>为准的方法进行反应，然后添加28%铵水溶液(0.8mL)，在室温下进行搅拌，然后用水稀释。滤取析出的固体，用水洗涤后，进行干燥，将所得到的粗体在乙酸乙酯/乙醇/MTBE(1:2:10)中研碎，以白色固体形式得到N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(299mg，50%)。
(物性数据)LC-MS：M=327，RT=0.69(分钟)，[M+H]+=328。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：11.6(1H，s)，8.68(1H，d，J=5Hz)，8.22(1H，s)，7.87(1H，d，J=2Hz)，7.66(1H，d，J=5Hz)，7.30(1H，s)，5.90(2H，s)，4.00(3H，s)，2.49(3H，s)。
<步骤2>N-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式159]
使用通过与(实施例10)<步骤1>相同的方法合成的N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(290mg，0.89毫摩尔)和硫代苯甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(322mg，1.2毫摩尔，74mg，0.27毫摩尔，49mg，0.18毫摩尔)，通过与(实施例6)<步骤3>相同的方法，以灰色固体形式得到N-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(368mg，97%)。
(物性数据)LC-MS：M=430，RT=0.84(分钟)，[M+H]+=431。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：11.8(1H，s)，9.80(1H，s)，8.70(1H，d，J=6Hz)，8.35(1H，d，J=1Hz)，8.27(1H，s)，8.04(2H，d，J=7Hz)，7.91(1H，d，J=5Hz)，7.68(1H，d，J=5Hz)，7.53-7.46(3H，m)，4.03(3H，s)，2.49(3H，s)。
<步骤3>N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式160]
使用(实施例10)<步骤2>中合成的N-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(320mg，0.74毫摩尔)，通过与(实施例6)<步骤4>相同的方法，以米色固体形式得到N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(263mg，83%)。
(物性数据)LC-MS：M=428，RT=1.16(分钟)，[M+H]+=429。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：13.39(1H，s)，8.75-8.64(3H，m)，8.28-8.26(2H，m)，7.96(1H，s)，7.52-7.47(4H，m)，4.36(3H，s)，2.79(3H，s)。
(实施例11)4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的合成
[化学式161]
。
使用4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(CAS编号：514816-42-3，2.52g，11.5毫摩尔)、和4-氯-5-氟-2-甲氧基嘧啶(1.5g)，通过与(实施例1)<步骤1>相同的方法或以其为准的方法，以淡黄色液体形式得到4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.6g)。
(物性数据)LC-MS：M=266，RT=0.91(分钟)，[M+H]+=267。 1H-NMR (300MHz，CDCl3，δppm)：8.35(1H，d，J=2Hz)，7.86(1H，d，J=1Hz)，4.15(3H，s)，4.00(3H，s)，3.86(3H，s)。
(实施例12)4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸的合成
[化学式162]
。
使用(实施例11)中得到的4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(1.6g)，通过与(实施例5)<步骤1>相同的方法或以其为准的方法，以无色固体形式得到4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.65g)。
(物性数据)LC-MS：M=252，RT=0.81(分钟)，[M+Na]+=275。1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：8.54(1H，d，J=3Hz)，8.28(1H，d，J=4Hz)，4.36(3H，s)，4.09 (3H，s)。
(实施例13)4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式163]
。
使用通过与(实施例12)相同的方法合成的4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.50 g，2.0毫摩尔)、和氯甲酸乙酯(0.21 mL，2.2毫摩尔)，通过与(实施例9)相同的方法，以白色固体形式得到4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.40 g，80%)。
(物性数据)LC-MS：M=251，RT=0.67(分钟)，[M+H]+=252。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：8.64(1H，d，J=3Hz)，8.18(1H，s)，7.97(1H，s)，7.95(1H，d，J=3Hz)，3.90(3H，s)，3.89(3H，s)。
(实施例14)4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式164]
。
<步骤1>N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式165]
将通过与(实施例3)相同的方法合成的5-氟-4-碘吡啶-2-胺(104mg，0.44毫摩尔)、(实施例13)中合成的4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(100mg，0.4毫摩尔)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(34mg，0.24毫摩尔)、碘化亚铜(CuI)(23mg，0.12毫摩尔)和磷酸钾(169mg，0.8毫摩尔)溶解于二甲基亚砜(1mL)中，在60℃下加热3.7小时。添加28%铵水溶液(0.2mL)，在室温下进行搅拌，然后用水稀释。将反应混合物用二氯甲烷萃取，将所得到的有机层用水、食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后进行浓缩。将所得到的固体残渣用甲基-叔丁基醚(MTBE)研碎，进行过滤，用甲基-叔丁基醚洗涤，然后将其干燥，以灰色固体形式得到N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(99mg，69%)。
(物性数据)LC-MS：M=361，RT=0.71(分钟)，[M+H]+=362。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：10.8(1H，s)，8.65(1H，d，J=3Hz)，8.02(1H，d，J=3Hz)，7.84(1H，s)，7.37(1H，d，J=5Hz)，5.91(2H，s)，3.92(3H，s)，3.68(3H，s)。
<步骤2>N-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式166]
向(实施例14)<步骤1>中合成的N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(80mg，0.22毫摩尔)和硫代苯甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(80mg，0.29毫摩尔)的混合物中添加吡啶(0.4mL)和二甲基亚砜(0.2mL)。将所得到的溶液在80℃下搅拌35分钟，追加硫代苯甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(12mg，0.04毫摩尔)，然后进一步搅拌40分钟。向反应混合物中添加丙酮(0.4mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(0.4mL)，在室温下搅拌30分钟后，添加水(1.6mL)，进一步搅拌1小时。滤取所得到的固体，进行水洗，然后将其干燥，以灰色固体形式得到N-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(86mg，84%)。
(物性数据)LC-MS：M=464，RT=0.82(分钟)，[M+H]+=465。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：11.1(1H，s)，8.67(1H，d，J=3Hz)，8.30(1H，s)，8.07-8.01(3H，m)，7.99-7.90(1H，m)，7.54-7.45(3H，m)，3.97(3H，s)，3.68(3H，s)。
<步骤3>4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式167]
使用(实施例14)<步骤2>中合成的N-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(70mg，0.15毫摩尔)和氯化亚铜(CuCl)催化剂(1.5mg，0.02毫摩尔)，将其混合于吡啶(0.28mL)中，在100℃下、在空气中搅拌3.5小时。添加28%氨水(0.07mL)和水，将所得到的悬浮液在室温下搅拌45分钟。滤取生成的固体，进行水洗，然后将其干燥，以米色固体形式得到4-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(56mg，80%)。
(物性数据)LC-MS：M=462，RT=1.10(分钟)，[M+H]+=463。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：11.3(1H，s)，9.45(1H，d，J=6Hz)，8.69(1H，d，J=3Hz)，8.57(1H，d，J=7Hz)，8.20-8.17(2H，m)，8.08(1H，d，J=3Hz)，7.57-7.49(3H，m)，4.00(3H，s)，3.67(3H，s)。
(实施例15)1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的合成
<步骤1>4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的合成
[化学式168]
。
向4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(CAS编号：514816-42-3，2.0g，9.1毫摩尔)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(4.1g，18毫摩尔)的二甲基亚砜(10ml)的溶液中，添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.37g，0.46毫摩尔)和乙酸钾(3.6g，37毫摩尔)，在氮气氛围下，在100℃下搅拌4小时。将反应溶液冷却，添加水(50ml)，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取2次。合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残渣用硅胶柱色谱法(硅胶；溶出液：庚烷:乙酸乙酯=90:10~40:60)进行精制，以茶色固体形式得到标题化合物(1.0g)。
(物性数据)LC-MS：M=252，RT=0.67(分钟)，对应的硼酸的[M+H]+=185。 1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：7.58(1H，s)，4.11(3H，s)，3.88(3H，s)，3.74(4H，s)，1.05(6H，s)。
<步骤2>1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的合成
[化学式169]
使用(实施例15)<步骤1>中合成的4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(300mg，1.19毫摩尔)、和2-溴-4-(三氟甲基)噻唑(291mg)，通过与(实施例1)<步骤1>相同的方法或以其为准的方法，以淡茶色固体形式得到1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(259mg)。
(物性数据)LC-MS：M=291，RT=1.05(分钟)，[M+H]+=292。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：8.11(1H，s)，7.77-7.76(1H，m)，4.21(3H，s)，3.98(3H，s)。
(实施例16)1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成
[化学式170]
。
使用(实施例15)中得到的1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(210mg)，通过与(实施例5)<步骤1>相同的方法或以其为准的方法，以茶白色固体形式得到1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(173mg)。
(物性数据)LC-MS：M=277，RT=4.98(分钟)，[M+H]+=278。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：8.48-8.46(1H，m)，8.08(1H，s)，4.12(3H，s)。
(实施例17)1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式171]
。
使用通过与(实施例16)相同的方法合成的1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.15 g，0.54毫摩尔)、和氯甲酸乙酯(0.057 mL，0.6毫摩尔)，通过与(实施例9)相同的方法，以白色固体形式得到1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(66 mg、44%)。
(物性数据)LC-MS：M=276，RT=0.90(分钟)，[M+H]+=277。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：8.65(1H，s)，8.44(1H，q，J=1Hz)，8.12(1H，s)，8.02(1H，s)，3.96(3H，s)。
(实施例18)N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式172]
。
<步骤1>N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式173]
使用通过与(实施例3)相同的方法合成的5-氟-4-碘吡啶-2-胺(38mg，0.16毫摩尔)、和(实施例17)中合成的1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(40mg，0.14毫摩尔)，通过以(实施例6)<步骤2>为准的方法进行反应，然后添加28%铵水溶液(0.08mL)，在室温下进行搅拌，然后用水稀释，用二氯甲烷进行萃取。将所得到的有机层用水、食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后进行浓缩。将所得到的固体残渣在MTBE中研碎，以米色固体形式得到N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(33mg，59%)。
(物性数据)LC-MS：M=386，RT=0.86(分钟)，[M+H]+=387。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：11.2(1H，s)，8.46(1H，s)，8.13(1H，s)，7.87(1H，s)，7.32(1H，d，J=4Hz)，5.94(2H，s)，4.02(3H，s)。
<步骤2>N-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式174]
使用(实施例18)<步骤1>中合成的N-(2-氨基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(25mg，0.06毫摩尔)和硫代苯甲亚胺酸甲酯氢碘酸盐(23mg，0.08毫摩尔，3.6mg，0.01毫摩尔)，通过与(实施例6)<步骤3>相同的方法，以米色固体形式得到N-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(27mg，85%)。
(物性数据)LC-MS：M=489，RT=0.95(分钟)，[M+H]+=490。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm)：11.4(1H，s)，9.82(1H，s)，8.46(1H，s)，8.33(1H，s)，8.16(1H，s)，8.04(2H，d，J=6Hz)，7.89(1H，s)，7.53-7.45(3H，m)，4.06(3H，s)。
<步骤3>N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
[化学式175]
使用(实施例18)<步骤2>中合成的N-(2-苯甲脒基-5-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(20mg，0.04毫摩尔)，通过与(实施例6)<步骤4>相同的方法，以米色固体形式得到N-(6-氟-2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-1-甲基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(15mg，75%)。
(物性数据)LC-MS：M=487，RT=1.25(分钟)，[M+H]+=488。1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)： 12.32(1H，s)，8.86-8.80(1H，m)，8.65-8.60(1H，m)，8.30-8.22(2H，m)，7.96-7.90(1H，m)，7.85-7.80(1H，m)，7.54-7.43(3H，m)，4.37(3H，s)。
工业实用性
根据本发明，提供包括短步骤、并且适于工业生产的式(I)所示的化合物的制造方法。此外，提供该制造方法中的有用的合成中间体。

Claims (9)

1.制造下述式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
在0℃至反应溶液回流的温度下使式(ET-1)所示的化合物和氨水溶液进行反应，得到式(AD-1)所示的化合物，
接着，在N,N-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亚铜、以及选自碳酸钾、磷酸钾中的无机碱的存在下，使用选自1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷中的不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-1)、和式(PY-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物进行反应，得到式(AD-2)所示的化合物，
接着，使用选自二甲基亚砜和吡啶中的不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-2)、以及式(IM-1)所示的化合物、或其盐进行反应，得到式(AD-3)所示的化合物，
接着，在选自碘化亚铜(CuI)或氯化亚铜(CuCl)中的铜试剂的存在下，使用选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的不参与反应的溶剂，在存在空气的情况下，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-3)进行环化反应，
由此，得到所述式(I)所示的化合物，
[化学式176]
[式(I)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；
[化学式177]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式178]
[式(ET-1)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基表示与权利要求1的式(I)中的定义相同的含义；RD表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基和C7~20芳烷基中的基团]；
[化学式179]
[式(AD-1)中，p、R1、R2和式(II)所示的环A基与权利要求1的式(I)中的定义相同]；
[化学式180]
[式(PY-1)中，R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团]；
[化学式181]
[式(AD-2)中，p、R1、R2、R3、和式(II)所示的环A基与权利要求1的式(I)中的定义相同]；
[化学式182]
[式(IM-1)中，q、R4与权利要求1的式(I)中的定义相同；RB表示C1~6烷基]；
[化学式183]
[式(AD-3)中，p、q、R1、R2、R3、R4、和式(II)所示的环A基与权利要求1的式(I)中的定义相同]。
2.制造下述式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
在N,N-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亚铜、以及选自碳酸钾、磷酸钾中的无机碱的存在下，使用选自1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷中的不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-1)所示的化合物和式(PY-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物进行反应，得到式(AD-2)所示的化合物，
接着，使用选自二甲基亚砜和吡啶中的不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-2)、以及式(IM-1)所示的化合物、或其盐进行反应，得到式(AD-3)所示的化合物，
接着，在选自碘化亚铜(CuI)或氯化亚铜(CuCl)中的铜试剂的存在下，使用选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的不参与反应的溶剂，在存在空气的情况下，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-3)进行环化反应，
由此，得到所述式(I)所示的化合物，
[化学式184]
[式(I)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；
[化学式185]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式186]
[式(AD-1)中，p、R1、R2和式(II)所示的环A基与权利要求2的式(I)中的定义相同]；
[化学式187]
[式(PY-1)中，R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团]；
[化学式188]
[式(AD-2)中，p、R1、R2、R3、和式(II)所示的环A基与权利要求2的式(I)中的定义相同]；
[化学式189]
[式(IM-1)中，q、R4与权利要求2的式(I)中的定义相同；RB表示C1~6烷基]；
[化学式190]
[式(AD-3)中，p、q、R1、R2、R3、R4、和式(II)所示的环A基与权利要求2的式(I)中的定义相同]。
3.制造下述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
在0℃至反应溶液回流的温度下使式(ET-1)所示的化合物和氨水溶液进行反应，得到式(AD-1)所示的化合物，
接着，在N,N-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亚铜、以及选自碳酸钾、磷酸钾中的无机碱的存在下，使用选自1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷中的不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-1)、和式(PY-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物进行反应，
由此，得到所述式(AD-2)所示的化合物，
[化学式191]
[式(AD-2)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；
[化学式192]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式193]
[式(ET-1)中，p、R1、R2、和式(II)所示的环A基与权利要求3的式(AD-2)中的定义相同；RD表示任意地选自C1~6烷基、C6~14芳基、和C7~20芳烷基中的基团]；
[化学式194]
[式(AD-1)中，p、R1、R2和式(II)所示的环A基与权利要求3的式(AD-2)中的定义相同]；
[化学式195]
[式(PY-1)中，R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团]。
4.制造下述式(AD-2)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
在N,N-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亚铜、以及选自碳酸钾、磷酸钾中的无机碱的存在下，使用选自1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷中的不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-1)所示的化合物和式(PY-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物进行反应，
由此，得到所述式(AD-2)所示的化合物，
[化学式196]
[式(AD-2)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；
[化学式197]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式198]
[式(AD-1)中，p、R1、R2和式(II)所示的环A基与权利要求4的式(AD-2)中的定义相同]；
[化学式199]
[式(PY-1)中，R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团]。
5.制造下述式(I)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
使用选自二甲基亚砜和吡啶中的不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-2)所示的化合物、以及式(IM-1)所示的化合物、或其盐进行反应，得到式(AD-3)所示的化合物，
接着，在选自碘化亚铜(CuI)或氯化亚铜(CuCl)中的铜试剂的存在下，使用选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的不参与反应的溶剂，在存在空气的情况下，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-3)进行环化反应，
得到所述式(I)所示的化合物，
[化学式200]
[式(I)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；
[化学式201]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式202]
[式(AD-2)中，p、R1、R2、R3、和式(II)所示的环A基与权利要求5的式(I)中的定义相同]；
[化学式203]
[式(IM-1)中，q、R4与权利要求5的式(I)中的定义相同；RB表示C1~6烷基]；
[化学式204]
[式(AD-3)中，p、q、R1、R2、R3、R4、和式(II)所示的环A基与权利要求5的式(I)中的定义相同]。
6.制造下述式(AD-3)的化合物的方法，所述方法包括下述阶段：
在N,N-二甲基-1,2-乙二胺、碘化亚铜、以及选自碳酸钾、磷酸钾中的无机碱的存在下，使用选自1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷中的不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-1)所示的化合物和式(PY-1)所示的2-氨基-4-碘吡啶衍生物进行反应，得到式(AD-2)所示的化合物，
接着，使用选自二甲基亚砜和吡啶中的不参与反应的溶剂，在0℃至溶剂回流的温度下使式(AD-2)、以及式(IM-1)所示的化合物、或其盐进行反应，
由此，得到所述式(AD-3)所示的化合物，
[化学式205]
[式(AD-3)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；
[化学式206]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]；
[化学式207]
[式(AD-1)中，p、R1、R2和式(II)所示的环A基与权利要求6的式(AD-3)中的定义相同]；
[化学式208]
[式(PY-1)中，R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团]；
[化学式209]
[式(AD-2)中，p、R1、R2、R3、和式(II)所示的环A基与权利要求6的式(AD-3)中的定义相同]；
[化学式210]
[式(IM-1)中，q、R4与权利要求6的式(AD-3)中的定义相同；RB表示C1~6烷基]。
7.下述式(AD-1)所示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物，
[化学式211]
[式(AD-1)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；
[化学式212]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]。
8.下述式(AD-2)所示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物，
[化学式213]
[式(AD-2)中，p表示0~3的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；
[化学式214]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]。
9.下述式(AD-3)所示的化合物、或其盐、或者它们的溶剂合物，
[化学式215]
[式(AD-3)中，p表示0~3的整数；q表示0~2的整数；R1各自独立地表示任意地选自卤素原子、氰基、C1~6烷基、C3~8环烷基、卤代C1~6烷基、C2~6烯基、C1~6烷氧基、C1~6烷氧基C1~6烷基、羟基C1~6烷基、和C2~7烷酰基中的基团；R2表示C1~6烷基；R3表示任意地选自氢原子和氟原子中的基团；R4各自独立地表示任意地选自卤素原子、C1~6烷基、和C1~6烷氧基中的基团；
[化学式216]
式(II)所示的环A基表示任意地选自噻唑-2-基、噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶-2-基、哒嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、和吡嗪-2-基中的单环式5~6元杂芳基]。
CN201580040364.5A 2014-07-30 2015-07-29 吡唑衍生物的制造方法 Pending CN107074845A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014-155538 2014-07-30
JP2014155538 2014-07-30
JP2014-189458 2014-09-17
JP2014189458 2014-09-17
PCT/JP2015/071536 WO2016017711A1 (ja) 2014-07-30 2015-07-29 ピラゾール誘導体の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107074845A true CN107074845A (zh) 2017-08-18

Family

ID=55217608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580040364.5A Pending CN107074845A (zh) 2014-07-30 2015-07-29 吡唑衍生物的制造方法

Country Status (7)

Country Link
US (3) US9879009B2 (zh)
EP (1) EP3176167A4 (zh)
JP (1) JP6568855B2 (zh)
KR (1) KR20170032328A (zh)
CN (1) CN107074845A (zh)
CA (1) CA2956262A1 (zh)
WO (1) WO2016017711A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111018775A (zh) * 2019-12-29 2020-04-17 苏州诚和医药化学有限公司 一种3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016017711A1 (ja) 2014-07-30 2016-02-04 持田製薬株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法
EP3176168A4 (en) * 2014-07-30 2018-05-02 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative manufacturing method
WO2017090716A1 (ja) * 2015-11-26 2017-06-01 持田製薬株式会社 ピラゾール誘導体の結晶
DE102019200977A1 (de) 2019-01-25 2020-07-30 Brose Fahrzeugteile Se & Co. Kommanditgesellschaft, Bamberg Fahrzeugtürbaugruppe mit einem einen Brüstungsbereich versteifendem Organoblech-Türmodulträger

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013041472A1 (en) * 2011-09-19 2013-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolopyridine compounds as pde10a inhibitors
JP2013544849A (ja) * 2010-12-02 2013-12-19 アプタリス ファーマテク，インコーポレイテッド 迅速分散顆粒、口腔内崩壊錠、および方法
WO2014133046A1 (ja) * 2013-02-27 2014-09-04 持田製薬株式会社 新規ピラゾール誘導体
WO2014177493A1 (en) * 2013-04-30 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pd-CATALYZED COUPLING OF PYRAZOLE AMIDES

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2450386A (en) * 1945-09-04 1948-09-28 Boots Pure Drug Co Ltd Manufacture of compounds containing amidine groups
US8410117B2 (en) * 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
US8349824B2 (en) 2010-12-07 2013-01-08 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolopyridine compounds
RU2620379C2 (ru) 2012-02-09 2017-05-25 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА
WO2016017711A1 (ja) 2014-07-30 2016-02-04 持田製薬株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法
EP3176168A4 (en) * 2014-07-30 2018-05-02 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative manufacturing method

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013544849A (ja) * 2010-12-02 2013-12-19 アプタリス ファーマテク，インコーポレイテッド 迅速分散顆粒、口腔内崩壊錠、および方法
WO2013041472A1 (en) * 2011-09-19 2013-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolopyridine compounds as pde10a inhibitors
WO2014133046A1 (ja) * 2013-02-27 2014-09-04 持田製薬株式会社 新規ピラゾール誘導体
WO2014177493A1 (en) * 2013-04-30 2014-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pd-CATALYZED COUPLING OF PYRAZOLE AMIDES

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111018775A (zh) * 2019-12-29 2020-04-17 苏州诚和医药化学有限公司 一种3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20170217958A1 (en) 2017-08-03
EP3176167A1 (en) 2017-06-07
CA2956262A1 (en) 2016-02-04
US10174025B2 (en) 2019-01-08
JP6568855B2 (ja) 2019-08-28
EP3176167A4 (en) 2018-03-28
JPWO2016017711A1 (ja) 2017-06-01
US9879009B2 (en) 2018-01-30
KR20170032328A (ko) 2017-03-22
US20180099964A1 (en) 2018-04-12
US20190071441A1 (en) 2019-03-07
WO2016017711A1 (ja) 2016-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107074845A (zh) 吡唑衍生物的制造方法
CN104321060B (zh) α-氨基硼酸衍生物，选择性免疫蛋白酶体抑制剂
KR102042141B1 (ko) 알파-v-베타-6 인테그린 길항제로서 유용한 나프티리딘 유도체
JP6018319B2 (ja) 置換トリアゾールボロン酸化合物
CN105377856B (zh) 制备苯并氧氮杂*化合物的方法
CN101679357A (zh) 取代的杂环衍生物及其组合物和作为抗菌剂的药物用途
CN101189228A (zh) 用作i型甘氨酸转运抑制剂的二环[3.1.0]杂芳酰胺
CN104470913B (zh) 用于制造羟基化的环戊基嘧啶化合物的方法
CN108395433A (zh) 制备jak抑制剂及相关中间化合物的方法
JP5688826B2 (ja) カルパイン活性検出蛍光プローブ
CN109863151A (zh) 用于治疗正粘病毒感染的稠合三环哒嗪酮化合物
CN107108569A (zh) 具有广谱活性的抗菌化合物
CN106661074A (zh) 磷酰胺的合成
CN108290866A (zh) 作为溴结构域抑制剂的2-氧代-1,2-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺化合物
CN105473568A (zh) 1,7-萘啶衍生物
AU2012229859B2 (en) Nitrogen-containing saturated heterocyclic compound
TWI729662B (zh) 一種磺胺類化合物及製備磺胺類化合物的製程
CN107074844A (zh) 吡唑衍生物的制造方法
CN104520301A (zh) N-[2-({2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-乙酰基}氨基)-2-甲基丙基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(阿拉格列汀)的晶体
CN115996727A (zh) 新型Rho相关蛋白激酶抑制剂的制备方法和此制备方法中的中间体
CN105732445B (zh) 达泊西汀中间体及其制备方法
JP6592521B2 (ja) ピラゾール誘導体の製造方法
CN105793249B (zh) 用于治疗或预防精神病学和神经病学疾患的哌啶衍生物
CN104974079A (zh) 苯胺相关化合物的酰胺衍生物及其组合物
JP2020536898A (ja) スピロ誘導体を調製するためのプロセス

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20170818