JPWO2016017711A1 - ピラゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

ピラゾール誘導体の製造方法 Download PDF

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Abstract

本願発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。これにより、４−ヘテロアリール−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アミド誘導体の製造方法および当該製造方法の中間体が提供される。【化２１７】

Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ１０（以下「ＰＤＥ１０」と記す）阻害作用を有する式（Ｉ）で表される４−ヘテロアリール−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アミド誘導体の製造方法、または当該製造方法の中間体に関する。
式（Ｉ）で表される４−ヘテロアリール−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アミド誘導体は、優れたＰＤＥ１０阻害作用を有しており、ＰＤＥ１０が関与する精神障害（例えば、妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型の統合失調症など）の様々な症状等に対する治療および／ または予防に有用かつ、副作用を軽減した治療薬としての可能性が期待されている。
Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アミド誘導体（式（ｉ））の製造方法として、国際公開第２０１２／０７６４３０号パンフレット、ｐ２６、ｓｃｈｅｍｅ１（特許文献１）に、カルボン酸誘導体（式（ｉｉ））と７−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（式（ｉｉｉ））との縮合反応による製造方法が開示されている。
４−ヘテロアリール−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アミド誘導体（式（Ｉ−ａ））の製造方法として、国際公開第２０１４／１３３０４６号パンフレット、ｐ１８４（特許文献２）に、カルボン酸誘導体（式（ＣＡ））と７−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体（式（ＡＭ））との縮合反応による製造方法が開示されている。
特許文献１によると、式（ｉｉｉ）の化合物は、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（式（ｖ））を用いて製造されている。
本発明中の式（Ｉ）の化合物は、特許文献１に記載されている式（ｉｉｉ）の化合物を用いて製造する事が可能であるが、特許文献１に記載の製造方法に準じて、式（ｉｉｉ）の化合物を製造する場合、式（ｖ）の化合物を用いる事が必要となる。しかし、式（ｖ）の化合物は、其の化合物の安定性、および安全性の問題上（非特許文献１）より、大量合成もしくは工業的生産での使用には適さない事が指摘されている。従って、式（Ｉ）の化合物の大量合成もしくは工業的生産を考えた場合には、特許文献１に開示された製造方法とは異なる新規な製造方法を見出すことが求められている。
一方、式（ｉｉｉ）の類似化合物（式（ｉｉｉ−１））の製造方法が、国際公開第２０１３／１１７６１０号パンフレット（特許文献３）に開示されている。しかし、ＲＶ＝ＮＨ２基の化合物は収率が２８％と低く、また、６，７−２置換の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体の合成例は無い。
また、式（Ｉ）で表わされる、４−ヘテロアリール−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アミド誘導体の部分構造の１つである、６−フルオロ−７−アミノ−４−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を、効率良く大量合成する製造方法は知られていない。
従って、前記の課題を克服し、式（Ｉ）の化合物の大量合成もしくは工業的生産に適した効率的な製造方法の確立が望まれていた。
国際公開第２０１２／０７６４３０号パンフレット 国際公開第２０１４／１３３０４６号パンフレット 国際公開第２０１３／１１７６１０号パンフレット
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．，１３，ｐ２６３−２６７，２００９．
式（Ｉ）で表される４−ヘテロアリール−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アミド誘導体の大量合成もしくは工業的生産に適した効率的な製造方法、とりわけ、当該誘導体の大量製造もしくは工業的生産するにあたり、前記式（ｉｉｉ）で表わされる７−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体を用いる事なく、式（Ｉ）を製造する新規な製造方法、および当該製造方法に有用な中間体の提供を目的とする。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、鋭意研究を重ねてきた。その結果、収率良く、短工程、かつ容易に下記式（Ｉ）で表される４−ヘテロアリール−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アミド誘導体を製造する方法を見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
（式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、および環Ａ基の定義は、態様［１］で後述する。）
本発明は、ＰＤＥ１０阻害作用を有する下記式（Ｉ）で表される４−ヘテロアリール−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アミド誘導体の製造方法、および当該製造方法に有用な中間体である。本発明は、収率良く、短工程、かつ容易な工業的に有利な製造方法を提供することができ、産業上の有用性が高い。
［本発明の態様］
本発明は、以下の態様に示される式（Ｉ）で表される４−ヘテロアリール−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アミド誘導体の製造方法、および当該製造方法に有用な中間体であり、以下に記載する。
［１］本発明の第１の態様は、下記式（Ｉ）：
［式（Ｉ）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；ｑは、０〜２の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ４は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＥＴ−１）：
［式（ＥＴ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［１］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり；ＲＤは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わす（式（ＥＴ−１）の一般的製造方法は後述する）］で表わされる化合物とアンモニア水溶液を、０℃から反応溶液が還流する温度で反応を行い、式（ＡＤ−１）：
［式（ＡＤ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［１］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［１］−１）、続いて、式（ＡＤ−１）と式（ＰＹ−１）：
［式（ＰＹ−１）中、Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わす（式（ＰＹ−１）の一般的製造方法は後述する）］で表わされる２−アミノ−４−ヨードピリジン誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン、ヨウ化銅、および炭酸カリウム、リン酸カリウム等の無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い式（ＡＤ−２）：
［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［１］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［１］−２）、続いて、式（ＡＤ−２）と式（ＩＭ−１）：
［式（ＩＭ−１）中、ｑ、Ｒ４は、上記式（Ｉ）中の定義と同じであり；ＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基を表わす］で表わされる化合物、もしくは其の塩（式（ＩＭ−１）および其の塩は、市販化合物または市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物である）を、ジメチルスルホキシドおよびピリジン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い式（ＡＤ−３）：
［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［１］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［１］−３）、続いて、式（ＡＤ−３）を、ヨウ化銅（ＣｕＩ）もしくは塩化銅（ＣｕＣｌ）等の銅試薬存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の反応に関与しない溶媒を用いて、空気存在下、０℃から溶媒が還流する温度で環化反応を行い（段階［１］−４）、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階を含む製造方法である。
［１−１］態様［１］の好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１］中の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、およびメトキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わし；Ｒ４は、フッ素原子、メチル基、メトキシ基から任意に選ばれる基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［１］中の（段階［１］−１）ないし（段階［１］−４）と同一であり；（段階［１］−１）ないし（段階［１］−４）における、各中間体の置換基の定義は、態様［１−１］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［１−２］態様［１］のより好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１−１］の定義と同じであり；ｑは、０の整数を表わし；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［１］中の（段階［１］−１）ないし（段階［１］−４）と同一であり；（段階［１］−１）ないし（段階［１］−４）における、各中間体の置換基の定義は、態様［１−２］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［１−３］態様［１］の更に好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前記態様［１−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、ピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［１］中の（段階［１］−１）ないし（段階［１］−４）と同一であり；（段階［１］−１）ないし（段階［１］−４）における、各中間体の置換基の定義は、態様［１−３］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［１ａ］本発明の第１の態様の別の形態としては、下記式（Ｉ）：
［式（Ｉ）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；ｑは、０〜２の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ４は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＥＴ−１）：
［式（ＥＴ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［１ａ］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり；ＲＤは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わす（式（ＥＴ−１）の一般的製造方法は後述する）］で表わされる化合物とアンモニア水溶液を、０℃から反応溶液が還流する温度で反応を行い、式（ＡＤ−１）：
［式（ＡＤ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［１ａ］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［１ａ］−１）、続いて、式（ＡＤ−１）と式（ＰＹ−１）：
［式（ＰＹ−１）中、Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わす（式（ＰＹ−１）の一般的製造方法は後述する）］で表わされる２−アミノ−４−ヨードピリジン誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、および炭酸カリウム、リン酸カリウム等の無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い式（ＡＤ−２）：
［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［１ａ］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［１ａ］−２）、続いて、式（ＡＤ−２）と式（ＩＭ−１）：
［式（ＩＭ−１）中、ｑ、Ｒ４は、態様［１ａ］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり；ＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基を表わす］で表わされる化合物、もしくは其の塩（式（ＩＭ−１）および其の塩は、市販化合物または市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物である）を、ジメチルスルホキシドおよびピリジン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い式（ＡＤ−３）：
［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［１ａ］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［１ａ］−３）、続いて、式（ＡＤ−３）を、ヨウ化銅（ＣｕＩ）もしくは塩化銅（ＣｕＣｌ）等の銅試薬存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の反応に関与しない溶媒を用いて、空気存在下、０℃から溶媒が還流する温度で環化反応を行い（段階［１ａ］−４）、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階を含む製造方法である。
［１ａ−１］態様［１ａ］の好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１ａ］中の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基、ビニル基、アセチル基、メトキシ基、およびエトキシエチル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わし；Ｒ４は、フッ素原子、メチル基、メトキシ基から任意に選ばれる基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［１ａ］中の（段階［１ａ］−１）ないし（段階［１ａ］−４）と同一であり；（段階［１ａ］−１）ないし（段階［１ａ］−４）における、各中間体の置換基の定義は、態様［１ａ−１］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［１ａ−２］態様［１ａ］のより好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１ａ−１］の定義と同じであり；ｑは、０の整数を表わし；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［１ａ］中の（段階［１ａ］−１）ないし（段階［１ａ］−４）と同一であり；（段階［１ａ］−１）ないし（段階［１ａ］−４）における、各中間体の置換基の定義は、態様［１ａ−２］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［１ａ−３］態様［１ａ］の更に好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前記態様［１ａ−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、およびピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル基、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基、および２−メチルピリミジン−４−イル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［１ａ］中の（段階［１ａ］−１）ないし（段階［１ａ］−４）と同一であり；（段階［１ａ］−１）ないし（段階［１ａ］−４）における、各中間体の置換基の定義は、態様［１ａ−３］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［２］本発明の第２の態様は、下記式（ＡＤ−２）：
［式（ＡＤ−２）中、ｐは０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＥＴ−１）：
［式（ＥＴ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［２］中の式（ＡＤ−２）中の定義と同じであり；ＲＤは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わす（式（ＥＴ−１）の一般的製造方法は後述する）］で表わされる化合物とアンモニア水溶液を、０℃から反応溶液が還流する温度で反応を行い、式（ＡＤ−１）：
［式（ＡＤ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［２］中の式（ＡＤ−２）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［２］−１）、続いて、式（ＡＤ−１）と式（ＰＹ−１）：
［式（ＰＹ−１）中、Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子を表わす（式（ＰＹ−１）の一般的製造方法は後述する）］で表わされる２−アミノ−４−ヨードピリジン誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン、ヨウ化銅、および炭酸カリウム、リン酸カリウム等の無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階（段階［２］−２）を含む製造方法である。
［２−１］態様［２］の好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［２］の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、およびメトキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［２］中の（段階［２］−１）ないし（段階［２］−２）と同一であり；（段階［２］−１）ないし（段階［２］−２）における、各中間体の置換基の定義は、態様［２−１］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［２−２］態様［２］のより好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［２−１］の定義と同じであり；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［２］中の（段階［２］−１）ないし（段階［２］−２）と同一であり；（段階［２］−１）ないし（段階［２］−２）における、各中間体の置換基の定義は、態様［２−２］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［２−３］態様［２］の更に好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記態様［２−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、ピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［２］中の（段階［２］−１）ないし（段階［２］−２）と同一であり；（段階［２］−１）ないし（段階［２］−２）における、各中間体の置換基の定義は、態様［２−３］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［２ａ］本発明の第２の態様の別の形態としては、、下記式（ＡＤ−２）：
［式（ＡＤ−２）中、ｐは０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＥＴ−１）：
［式（ＥＴ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［２ａ］中の式（ＡＤ−２）中の定義と同じであり；ＲＤは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わす（式（ＥＴ−１）の一般的製造方法は後述する）］で表わされる化合物とアンモニア水溶液を、０℃から反応溶液が還流する温度で反応を行い、式（ＡＤ−１）：
［式（ＡＤ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［２ａ］中の式（ＡＤ−２）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［２ａ］−１）、続いて、式（ＡＤ−１）と式（ＰＹ−１）：
［式（ＰＹ−１）中、Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子を表わす（式（ＰＹ−１）の一般的製造方法は後述する）］で表わされる２−アミノ−４−ヨードピリジン誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、および炭酸カリウム、リン酸カリウム等の無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階（段階［２ａ］−２）を含む製造方法である。
［２ａ−１］態様［２ａ］の好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［２ａ］の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基、ビニル基、アセチル基、メトキシ基、およびエトキシエチル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［２ａ］中の（段階［２ａ］−１）ないし（段階［２ａ］−２）と同一であり；（段階［２ａ］−１）ないし（段階［２ａ］−２）における、各中間体の置換基の定義は、態様［２ａ−１］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［２ａ−２］態様［２ａ］のより好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［２ａ−１］の定義と同じであり；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［２ａ］中の（段階［２ａ］−１）ないし（段階［２ａ］−２）と同一であり；（段階［２ａ］−１）ないし（段階［２ａ］−２）における、各中間体の置換基の定義は、態様［２ａ−２］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［２ａ−３］態様［２ａ］の更に好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記態様［２ａ−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、およびピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル基、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基、および２−メチルピリミジン−４−イル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［２ａ］中の（段階［２ａ］−１）ないし（段階［２ａ］−２）と同一であり；（段階［２ａ］−１）ないし（段階［２ａ］−２）における、各中間体の置換基の定義は、態様［２ａ−３］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［３］本発明の第３の態様は、下記式（ＡＤ−２）：
［式（ＡＤ−２）中、ｐは０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−１）：
［式（ＡＤ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［３］中の式（ＡＤ−２）中の定義と同じであり］と式（ＰＹ−１）：
［式（ＰＹ−１）中、Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子を表わす（式（ＰＹ−１）の一般的製造方法は後述する）］で表わされる２−アミノ−４−ヨードピリジン誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、および炭酸カリウム、リン酸カリウム等の無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階（段階［３］−１）を含む製造方法である。
［３−１］態様［３］の好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［３］の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、およびメトキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［３］中の（段階［３］−１）と同一であり；（段階［３］−１）における、各中間体の置換基の定義は、態様［３−１］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［３−２］態様［３］のより好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［３−１］の定義と同じであり；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［３］中の（段階［３］−１）と同一であり；（段階［３］−１）における、各中間体の置換基の定義は、態様［３−２］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［３−３］態様［３］の更に好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記態様［３−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、ピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［３］中の（段階［３］−１）と同一であり；（段階［３］−１）における、各中間体の置換基の定義は、態様［３−３］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［３ａ］本発明の第３の態様の別の形態としては、下記式（ＡＤ−２）：
［式（ＡＤ−２）中、ｐは０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−１）：
［式（ＡＤ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［３ａ］中の式（ＡＤ−２）中の定義と同じであり］と式（ＰＹ−１）：
［式（ＰＹ−１）中、Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子を表わす（式（ＰＹ−１）の一般的製造方法は後述する）］で表わされる２−アミノ−４−ヨードピリジン誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン、ヨウ化銅、および炭酸カリウム、リン酸カリウム等の無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階（段階［３ａ］−１）を含む製造方法である。
［３ａ−１］態様［３ａ］の好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［３ａ］の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基、ビニル基、アセチル基、メトキシ基、およびエトキシエチル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［３ａ］中の（段階［３ａ］−１）と同一であり；（段階［３ａ］−１）における、各中間体の置換基の定義は、態様［３ａ−１］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［３ａ−２］態様［３ａ］のより好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［３ａ−１］の定義と同じであり；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［３ａ］中の（段階［３ａ］−１）と同一であり；（段階［３ａ］−１）における、各中間体の置換基の定義は、態様［３ａ−２］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［３ａ−３］態様［３ａ］の更に好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記態様［３ａ−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、およびピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル基、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基、および２−メチルピリミジン−４−イル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［３ａ］中の（段階［３ａ］−１）と同一であり；（段階［３ａ］−１）における、各中間体の置換基の定義は、態様［３ａ−３］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［４］本発明の第４の態様は、下記式（Ｉ）：
［式（Ｉ）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；ｑは、０〜２の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ４は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）：
［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［４］中の式（Ｉ）の定義と同じであり］で表わされる化合物と式（ＩＭ−１）：
［式（ＩＭ−１）中、ｑ、Ｒ４は、態様［４］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり；ＲＢはＣ１〜６アルキル基を表わす］で表わされる化合物もしくは其の塩（式（ＩＭ−１）および其の塩は、市販化合物または市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物である）を、ジメチルスルホキシドおよびピリジン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い式（ＡＤ−３）：
［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［４］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［４］−１）、続いて、式（ＡＤ−３）を、ヨウ化銅（ＣｕＩ）もしくは塩化銅（ＣｕＣｌ）等の銅試薬存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の反応に関与しない溶媒を用いて、空気存在下、０℃から溶媒が還流する温度で環化反応を行い（段階［４］−２）、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階を含む製造方法である。
［４−１］態様［４］の好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［４］の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、およびメトキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わし；Ｒ４は、フッ素原子、メチル基、およびメトキシ基から任意に選ばれる基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［４］中の（段階［４］−１）ないし（段階［４］−２）と同一であり；（段階［４］−１）ないし（段階［４］−２）における、各中間体の置換基の定義は、態様［４−１］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［４−２］態様［４］のより好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［４−１］の定義と同じであり；ｑは、０の整数を表わし；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［４］中の（段階［４］−１）ないし（段階［４］−２）と同一であり；（段階［４］−１）ないし（段階［４］−２）における、各中間体の置換基の定義は、態様［４−２］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［４−３］態様［４］の更に好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および、Ｒ４は、前記態様［４−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、ピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［４］中の（段階［４］−１）ないし（段階［４］−２）と同一であり；（段階［４］−１）ないし（段階［４］−２）における、各中間体の置換基の定義は、態様［４−３］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［４ａ］本発明の第４の態様の別の形態としては、下記式（Ｉ）：
［式（Ｉ）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；ｑは、０〜２の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ４は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）：
［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［４ａ］中の式（Ｉ）の定義と同じであり］で表わされる化合物と式（ＩＭ−１）：
［式（ＩＭ−１）中、ｑ、Ｒ４は、態様［４ａ］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり；ＲＢはＣ１〜６アルキル基を表わす］で表わされる化合物もしくは其の塩（式（ＩＭ−１）および其の塩は、市販化合物または市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物である）を、ジメチルスルホキシドおよびピリジン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い式（ＡＤ−３）：
［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［４ａ］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［４ａ］−１）、続いて、式（ＡＤ−３）を、ヨウ化銅（ＣｕＩ）もしくは塩化銅（ＣｕＣｌ）等の銅試薬存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の反応に関与しない溶媒を用いて、空気存在下、０℃から溶媒が還流する温度で環化反応を行い（段階［４ａ］−２）、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階を含む製造方法である。
［４ａ−１］態様［４ａ］の好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［４ａ］の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基、ビニル基、アセチル基、メトキシ基、およびエトキシエチル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わし；Ｒ４は、フッ素原子、メチル基、およびメトキシ基から任意に選ばれる基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［４ａ］中の（段階［４ａ］−１）ないし（段階［４ａ］−２）と同一であり；（段階［４ａ］−１）ないし（段階［４ａ］−２）における、各中間体の置換基の定義は、態様［４ａ−１］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［４ａ−２］態様［４ａ］のより好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［４ａ−１］の定義と同じであり；ｑは、０の整数を表わし；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［４ａ］中の（段階［４ａ］−１）ないし（段階［４ａ］−２）と同一であり；（段階［４ａ］−１）ないし（段階［４ａ］−２）における、各中間体の置換基の定義は、態様［４ａ−２］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［４ａ−３］態様［４ａ］の更に好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および、Ｒ４は、前記態様［４ａ−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、およびピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル基、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基、および２−メチルピリミジン−４−イル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［４ａ］中の（段階［４ａ］−１）ないし（段階［４ａ］−２）と同一であり；（段階［４ａ］−１）ないし（段階［４ａ］−２）における、各中間体の置換基の定義は、態様［４ａ−３］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［５］本発明の第５の態様は、下記式（Ｉ）：
［式（Ｉ）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；ｑは、０〜２の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ４は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−３）：
［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［５］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を、ヨウ化銅（ＣｕＩ）もしくは塩化銅（ＣｕＣｌ）等の銅試薬存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の反応に関与しない溶媒を用いて、空気存在下、０℃から溶媒が還流する温度で環化反応を行い（段階［５］−１）、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階を含む製造方法である。
［５−１］態様［５］の好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［５］の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、およびメトキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わし；Ｒ４は、フッ素原子、メチル基、およびメトキシ基から任意に選ばれる基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［５］中の（段階［５］−１）と同一であり；（段階［５］−１）における、中間体の置換基の定義は、態様［５−１］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［５−２］態様［５］のより好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［５−１］の定義と同じであり；ｑは、０の整数を表わし；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［５］中の（段階［５］−１）と同一であり；（段階［５］−１）における、中間体の置換基の定義は、態様［５−２］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［５−３］態様［５］の更に好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、は、前記態様［５−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、ピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［５］中の（段階［５］−１）と同一であり；（段階［５］−１）における、中間体の置換基の定義は、態様［５−３］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［５ａ］本発明の第５の態様の別の形態としては、下記式（Ｉ）：
［式（Ｉ）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；ｑは、０〜２の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ４は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−３）：
［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［５ａ］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を、ヨウ化銅（ＣｕＩ）もしくは塩化銅（ＣｕＣｌ）等の銅試薬存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の反応に関与しない溶媒を用いて、空気存在下、０℃から溶媒が還流する温度で環化反応を行い（段階［５ａ］−１）、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階を含む製造方法である。
［５ａ−１］態様［５ａ］の好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［５ａ］の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基、ビニル基、アセチル基、メトキシ基、およびエトキシエチル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わし；Ｒ４は、フッ素原子、メチル基、およびメトキシ基から任意に選ばれる基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［５ａ］中の（段階［５ａ］−１）と同一であり；（段階［５ａ］−１）における、中間体の置換基の定義は、態様［５ａ−１］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［５ａ−２］態様［５ａ］のより好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［５ａ−１］の定義と同じであり；ｑは、０の整数を表わし；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［５ａ］中の（段階［５ａ］−１）と同一であり；（段階［５ａ］−１）における、中間体の置換基の定義は、態様［５ａ−２］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［５ａ−３］態様［５ａ］の更に好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、 およびＲ４は、前記態様［５ａ−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、およびピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル基、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基、および２−メチルピリミジン−４−イル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［５ａ］中の（段階［５ａ］−１）と同一であり；（段階［５ａ］−１）における、中間体の置換基の定義は、態様［５ａ−３］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［６］本発明の第６の態様は、下記式（Ｉ）：
［式（Ｉ）中、ｐは０〜３の整数を表わし；ｑは０〜２の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ４は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＥＴ−１）：
［式（ＥＴ−１）中、ｐ、Ｒ１、およびＲ２は、態様［６］中の式（Ｉ）の定義と同じであり、ＲＤは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わす（式（ＥＴ−１）の一般的製造方法は後述する）］で表わされる化合物を、加水分解［ＲＤ＝Ｃ１〜６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基等）、Ｃ６〜１４アリール基（例えば、フェニル基等）、Ｃ７〜２０アラルキル基（例えば、ベンジル基）の場合：水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水およびメタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行う；ＲＤ＝ｔｅｒｔ−ブチル基（Ｃ１〜６アルキル基）の場合：塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を反応させる］、または水素添加［ ＲＤ＝Ｃ７〜２０アラルキル基（例えば、ベンジル基等）の場合：パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、酸化白金（Ｐｔ２Ｏ）等の触媒存在下、水素ガス雰囲気下にて、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等の極性溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行う］することで、式（ＣＡ−１）：
［式（ＣＡ−１）中、ｐ、Ｒ１、およびＲ２は、態様［６］中の式（Ｉ）の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［６］−１）、続いて、式（ＣＡ−１）と、式（ＰＹ−２）：
［式（ＰＹ−２）中、Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；ＲＣは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わし（式（ＰＹ−２）の一般的製造方法は後述する）］で表わされる化合物を、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈｏｂｔ）、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＣＩＰ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、ポリリン酸（ＰＰＡ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタンアミニウム（ＨＡＴＵ）等の縮合剤の存在下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン等の塩基の存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピリロリドン、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＤ−４）：
［式（ＡＤ−４）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、態様［６］中の式（Ｉ）の定義と同じであり；ＲＣはＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わす］で表わされる化合物を得る（段階［６］−２）、続いて、式（ＡＤ−４）中のアミノ基の保護基である、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ基（ＲＣは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わす）を、文献公知の方法、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らの『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） 第４版、２００７年、ジョン ウィリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）』の成書に記載の方法もしくは公知に発表されている各種論文を適用して脱保護を行い、式（ＡＤ−２）：
［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、態様［６］中の式（Ｉ）の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［６］−３）、続いて、式（ＡＤ−２）と式（ＩＭ−１）：
［式（ＩＭ−１）中、ｑ、Ｒ４は、態様［６］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり；ＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基を表わす］で表わされる化合物もしくは其の塩（式（ＩＭ−１）および其の塩は、市販化合物または市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物である）を、ジメチルスルホキシドおよびピリジン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い式（ＡＤ−３）：
［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［６］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［６］−４）、続いて、式（ＡＤ−３）を、ヨウ化銅（ＣｕＩ）もしくは塩化銅（ＣｕＣｌ）等の銅試薬存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の反応に関与しない溶媒を用いて、空気存在下、０℃から溶媒が還流する温度で環化反応を行い（段階［６］−５）、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階を含む製造方法である。
［６−１］態様［６］の好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［６］の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、およびメトキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わし；Ｒ４は、フッ素原子、メチル基、およびメトキシ基から任意に選ばれる基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［６］中の（段階［６］−１）ないし（段階［６］−５）と同一であり；（段階［６］−１）ないし（段階［６］−５）における、各中間体の置換基の定義は、態様［６−１］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［６−２］態様［６］のより好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［６−１］の定義と同じであり；ｑは０の整数を表わし；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［６］中の（段階［６］−１）ないし（段階［６］−５）と同一であり；（段階［６］−１）ないし（段階［６］−５）における、各中間体の置換基の定義は、態様［６−２］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［６−３］態様［６］の更に好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前記態様［６−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、ピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［６］中の（段階［６］−１）ないし（段階［６］−５）と同一であり；（段階［６］−１）ないし（段階［６］−５）における、各中間体の置換基の定義は、態様［６−３］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［６ａ］本発明の第６の態様の別の形態としては、下記式（Ｉ）：
［式（Ｉ）中、ｐは０〜３の整数を表わし；ｑは０〜２の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ４は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＥＴ−１）：
［式（ＥＴ−１）中、ｐ、Ｒ１、およびＲ２は、態様［６ａ］中の式（Ｉ）の定義と同じであり、ＲＤは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わす（式（ＥＴ−１）の一般的製造方法は後述する）］で表わされる化合物を、加水分解［ＲＤ＝Ｃ１〜６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基等）、Ｃ６〜１４アリール基（例えば、フェニル基等）、Ｃ７〜２０アラルキル基（例えば、ベンジル基）の場合：水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水およびメタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行う；ＲＤ＝ｔｅｒｔ−ブチル基（Ｃ１〜６アルキル基）の場合：塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を反応させる］、または水素添加［ ＲＤ＝Ｃ７〜２０アラルキル基（例えば、ベンジル基等）の場合：パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、酸化白金（Ｐｔ２Ｏ）等の触媒存在下、水素ガス雰囲気下にて、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等の極性溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行う］することで、式（ＣＡ−１）：
［式（ＣＡ−１）中、ｐ、Ｒ１、およびＲ２は、態様［６ａ］中の式（Ｉ）の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［６ａ］−１）、続いて、式（ＣＡ−１）と、式（ＰＹ−２）：
［式（ＰＹ−２）中、Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；ＲＣは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わし（式（ＰＹ−２）の一般的製造方法は後述する）］で表わされる化合物を、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈｏｂｔ）、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＣＩＰ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、ポリリン酸（ＰＰＡ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタンアミニウム（ＨＡＴＵ）等の縮合剤の存在下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン等の塩基の存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピリロリドン、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＤ−４）：
［式（ＡＤ−４）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、態様［６ａ］中の式（Ｉ）の定義と同じであり；ＲＣはＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わす］で表わされる化合物を得る（段階［６ａ］−２）、続いて、式（ＡＤ−４）中のアミノ基の保護基である、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ基（ＲＣは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わす）を、文献公知の方法、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らの『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） 第４版、２００７年、ジョン ウィリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）』の成書に記載の方法もしくは公知に発表されている各種論文を適用して脱保護を行い、式（ＡＤ−２）：
［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、態様［６ａ］中の式（Ｉ）の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［６ａ］−３）、続いて、式（ＡＤ−２）と式（ＩＭ−１）：
［式（ＩＭ−１）中、ｑ、Ｒ４は、態様［６ａ］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり；ＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基を表わす］で表わされる化合物もしくは其の塩（式（ＩＭ−１）および其の塩は、市販化合物または市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物である）を、ジメチルスルホキシドおよびピリジン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い式（ＡＤ−３）：
［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［６ａ］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［６ａ］−４）、続いて、式（ＡＤ−３）を、ヨウ化銅（ＣｕＩ）もしくは塩化銅（ＣｕＣｌ）等の銅試薬存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の反応に関与しない溶媒を用いて、空気存在下、０℃から溶媒が還流する温度で環化反応を行い（段階［６ａ］−５）、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階を含む製造方法である。
［６ａ−１］態様［６ａ］の好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［６ａ］の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基、ビニル基、アセチル基、メトキシ基、およびエトキシエチル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わし；Ｒ４は、フッ素原子、メチル基、およびメトキシ基から任意に選ばれる基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［６ａ］中の（段階［６ａ］−１）ないし（段階［６ａ］−５）と同一であり；（段階［６ａ］−１）ないし（段階［６ａ］−５）における、各中間体の置換基の定義は、態様［６ａ−１］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［６ａ−２］態様［６ａ］のより好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［６ａ−１］の定義と同じであり；ｑは０の整数を表わし；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［６ａ］中の（段階［６ａ］−１）ないし（段階［６ａ］−５）と同一であり；（段階［６ａ］−１）ないし（段階［６ａ］−５）における、各中間体の置換基の定義は、態様［６ａ−２］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［６ａ−３］態様［６ａ］の更に好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前記態様［６ａ−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、およびピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル基、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基、および２−メチルピリミジン−４−イル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［６ａ］中の（段階［６ａ］−１）ないし（段階［６ａ］−５）と同一であり；（段階［６ａ］−１）ないし（段階［６ａ］−５）における、各中間体の置換基の定義は、態様［６ａ−３］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［７］本発明の第７の態様は、下記式（ＡＤ−２）：
［式（ＡＤ−２）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］の化合物を製造する方法であって、
式（ＥＴ−１）：
［式（ＥＴ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［７］中の式（ＡＤ−２）の定義と同じであり；ＲＤは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わす（式（ＥＴ−１）の一般的製造方法は後述する）］で表わされる化合物を、ＲＤ基の種類に応じて、加水分解、または水素添加（前記態様［６］中に記載と同一の反応である）することで、式（ＣＡ−１）：
［式（ＣＡ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［７］中の式（Ｉ）の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［７］−１）、続いて、式（ＣＡ−１）と、式（ＰＹ−２）：
［式（ＰＹ−２）中、Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；ＲＣは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わし（式（ＰＹ−２）の一般的製造方法は後述する）］で表わされる化合物を、縮合剤（前記態様［６］中に記載の縮合剤と同一である）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン等の塩基の存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピリロリドン、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＤ−４）：
［式（ＡＤ−４）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［７］中の式（ＡＤ−２）の定義と同じであり；ＲＣは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わす］で表わされる化合物を得る（段階［７］−２）、続いて、式（ＡＤ−４）中のアミノ基の保護基である、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ基（ＲＣは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わす）の脱保護（前記態様［６］中に記載の脱保護法に準じる）を行い（段階［７］−３）、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階を含む製造方法である。
［７−１］態様［７］の好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［７］の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、およびメトキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［７］中の（段階［７］−１）ないし（段階［７］−３）と同一であり；（段階［７］−１）ないし（段階［７］−３）における、各中間体の置換基の定義は、態様［７−１］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［７−２］態様［７］のより好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［７−１］の定義と同じであり；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［７］中の（段階［７］−１）ないし（段階［７］−３）と同一であり；（段階［７］−１）ないし（段階［７］−３）における、各中間体の置換基の定義は、態様［７−２］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［７−３］態様［７］の更に好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記態様［７−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、ピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［７］中の（段階［７］−１）ないし（段階［７］−３）と同一であり；（段階［７］−１）ないし（段階［７］−３）における、各中間体の置換基の定義は、態様［７−３］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［７ａ］本発明の第７の態様の別の形態としては、下記式（ＡＤ−２）：
［式（ＡＤ−２）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］の化合物を製造する方法であって、
式（ＥＴ−１）：
［式（ＥＴ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［７ａ］中の式（ＡＤ−２）の定義と同じであり；ＲＤは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わす（式（ＥＴ−１）の一般的製造方法は後述する）］で表わされる化合物を、ＲＤ基の種類に応じて、加水分解、または水素添加（前記態様［６ａ］中に記載と同一の反応である）することで、式（ＣＡ−１）：
［式（ＣＡ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［７ａ］中の式（Ｉ）の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［７ａ］−１）、続いて、式（ＣＡ−１）と、式（ＰＹ−２）：
［式（ＰＹ−２）中、Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；ＲＣは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わし（式（ＰＹ−２）の一般的製造方法は後述する）］で表わされる化合物を、縮合剤（前記態様［６ａ］中に記載の縮合剤等）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン等の塩基の存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピリロリドン、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＤ−４）：
［式（ＡＤ−４）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［７ａ］中の式（ＡＤ−２）の定義と同じであり；ＲＣは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わす］で表わされる化合物を得る（段階［７ａ］−２）、続いて、式（ＡＤ−４）中のアミノ基の保護基である、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ基（ＲＣは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わす）の脱保護（前記態様［６］中に記載の脱保護法に準じる）を行い（段階［７ａ］−３）、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階を含む製造方法である。
［７ａ−１］態様［７ａ］の好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［７ａ］の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基、ビニル基、アセチル基、メトキシ基、およびエトキシエチル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［７ａ］中の（段階［７ａ］−１）ないし（段階［７ａ］−３）と同一であり；（段階［７ａ］−１）ないし（段階［７ａ］−３）における、各中間体の置換基の定義は、態様［７ａ−１］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［７ａ−２］態様［７ａ］のより好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［７ａ−１］の定義と同じであり；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［７ａ］中の（段階［７ａ］−１）ないし（段階［７ａ］−３）と同一であり；（段階［７ａ］−１）ないし（段階［７ａ］−３）における、各中間体の置換基の定義は、態様［７ａ−２］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［７ａ−３］態様［７ａ］の更に好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記態様［７ａ−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、およびピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル基、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基、および２−メチルピリミジン−４−イル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［７ａ］中の（段階［７ａ］−１）ないし（段階［７ａ］−３）と同一であり；（段階［７ａ］−１）ないし（段階［７ａ］−３）における、各中間体の置換基の定義は、態様［７ａ−３］中の定義と同じである］を含む製造方法である。
［８］本発明の第８の態様は、式（ＡＤ−１）：
［式（ＡＤ−１）中、ｐは０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［８−１］態様［８］の好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−１）［式（ＡＤ−１）中、ｐ、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［８］の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、およびメトキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［８−２］態様［８］のより好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−１）［式（ＡＤ−１）中、ｐ、Ｒ１、およびＲ２は、前記態様［８−１］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、ピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［８ａ］本発明の第８の態様の別の形態としては、式（ＡＤ−１）：
［式（ＡＤ−１）中、ｐは０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［８ａ−１］態様［８ａ］の好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−１）［式（ＡＤ−１）中、ｐ、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［８ａ］の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基、ビニル基、アセチル基、メトキシ基、およびエトキシエチル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［８ａ−２］態様［８ａ］のより好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−１）［式（ＡＤ−１）中、ｐは１〜３の整数を表わし；Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［８ａ−１］中の定義と同じである］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［８ａ−３］態様［８ａ］の更に好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−１）［式（ＡＤ−１）中、ｐ、Ｒ１、およびＲ２は、前記態様［８ａ−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、およびピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル基、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基、および２−メチルピリミジン−４−イル基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［８’］
本発明の第８’の態様は、前記態様［８］ないし［８−３］、または前記態様［８ａ］ないし［８ａ−３］における前記式（ＡＤ−１）の化合物において、好ましい中間体化合物として、以下に列挙される中間体化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物が例示される。例示される中間体化合物は、化合物名に対応する実施例番号おける工程にて得られる。例えば、実施例番号１−２の場合、（実施例１）＜工程２＞にて対応する中間体化合物が得られる事を意味する。なお、以下に表わされる化合物の名称は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｏｆｔ Ｃｈｅｍ ＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ１２．０．２．１０７６の化合物名称命名プログラムに従って得られる英語名称に基づくものである。
［９］本発明の第９態様は、式（ＡＤ−２）：
［式（ＡＤ−２）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［９−１］態様［９］の好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［９］の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、およびメトキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［９−２］態様［９］のより好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［９−１］の定義と同じであり；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［９−３］態様［９］の更に好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記態様［９−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、ピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［９ａ］本発明の第９態様の別の形態としては、式（ＡＤ−２）：
［式（ＡＤ−２）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［９ａ−１］態様［９ａ］の好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［９ａ］の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基、ビニル基、アセチル基、メトキシ基、およびエトキシエチル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［９ａ−２］態様［９ａ］のより好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［９ａ−１］の定義と同じであり；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［９ａ−３］態様［９ａ］の更に好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−２）［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、前記態様［９ａ−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、およびピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル基、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基、および２−メチルピリミジン−４−イル基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［９’］
本発明の第９’の態様は、前記態様［９］ないし［９−３］、または前記態様［９ａ］ないし［９ａ−３］における前記式（ＡＤ−２）の化合物において、好ましい中間体化合物として、以下に列挙される中間体化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物が例示される。例示される中間体化合物は、化合物名に対応する実施例番号おける工程にて得られる。化合物の名称、および実施例番号の記載説明については、前記態様［８’］中の説明と同じである。
［１０］本発明の第１０態様は、式（ＡＤ−３）：
［式（ＡＤ−３）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；ｑは、０〜２の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ４は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１０−１］態様［１０］の好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−３）［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１０］の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、およびメトキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わし；Ｒ４は、フッ素原子、メチル基、およびメトキシ基から任意に選ばれる基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１０−２］態様［１０］のより好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−３）［式（ＡＤ−３）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１０−１］の定義と同じであり；ｑは、０の整数を表わし；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１０−３］態様［１０］の更に好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−３）［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前記態様［１０−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、ピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１０ａ］本発明の第１０態様の別の形態としては、式（ＡＤ−３）：
［式（ＡＤ−３）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；ｑは、０〜２の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ４は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１０ａ−１］態様［１０ａ］の好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−３）［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１０ａ］の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基、ビニル基、アセチル基、メトキシ基、およびエトキシエチル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わし；Ｒ４は、フッ素原子、メチル基、およびメトキシ基から任意に選ばれる基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１０ａ−２］態様［１０ａ］のより好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−３）［式（ＡＤ−３）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１０ａ−１］の定義と同じであり；ｑは、０の整数を表わし；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１０ａ−３］態様［１０ａ］の更に好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−３）［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前記態様［１０ａ−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、およびピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル基、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基、および２−メチルピリミジン−４−イル基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１０’］
本発明の第１０’の態様は、前記態様［１０］ないし［１０−３］、または前記態様［１０ａ］ないし［１０ａ−３］における前記式（ＡＤ−３）の化合物において、好ましい中間体化合物として、以下に列挙される中間体化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物が例示される。例示される中間体化合物は、化合物名に対応する実施例番号おける工程にて得られる。化合物の名称、および実施例番号の記載説明については、前記態様［８’］中の説明と同じである。
［１１］本発明の第１１態様は、式（ＰＹ−１−１）：
で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１２］本発明の第１２態様は、下記式（ＰＹ−２−１）：
［式（ＰＹ−２）中、ＲＣはＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１２−１］態様［１２］の好ましい形態としては、前記式（ＰＹ−２−１）［式（ＰＹ−２）中、ＲＣはベンジル基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１３］本発明の第１３の態様は、式（ＥＴ−１）：
［式（ＥＴ−１）中、ｐは０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；ＲＤは、各々独立に、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１３−１］態様［１３］の好ましい形態としては、前記式（ＥＴ−１）［式（ＥＴ−１）中、ｐは０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基、ビニル基、アセチル基、メトキシ基、およびエトキシエチル基から任意に選ばれる基を表し；Ｒ２は、メチル基を表わし；ＲＤは、各々独立に、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基、およびベンジル基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１３］中の定義と同じである］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１３−２］態様［１３］の好ましい形態としては、前記式（ＥＴ−１）［式（ＥＴ−１）中、ｐは１〜３の整数を表わし；Ｒ１、Ｒ２、ＲＤ、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１３−１］中の定義と同じである］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１３−３］態様［１３］の好ましい形態としては、前記式（ＥＴ−１）［式（ＥＴ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＤ、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１３−２］中の定義と同じであり；前記ｐ、Ｒ１、環Ａ基の定義のより具体的な組み合わが、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基である］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１３ａ］本発明の第１３の態様の別の形態としては、式（ＥＴ−１）：
［式（ＥＴ−１）中、ｐは０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；ＲＤは、各々独立に、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１３ａ−１］態様［１３ａ］の好ましい形態としては、前記式（ＥＴ−１）［式（ＥＴ−１）中、ｐは０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基、ビニル基、アセチル基、メトキシ基、およびエトキシエチル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わし；ＲＤは、各々独立に、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基、およびベンジル基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１３ａ］中の定義と同じである］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１３ａ−２］態様［１３ａ］のより好ましい形態としては、前記式（ＥＴ−１）［式（ＥＴ−１）中、ｐは１〜３の整数を表わし；Ｒ１、Ｒ２、ＲＤ、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１３ａ−１］中の定義と同じである］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１３ａ−３］態様［１３ａ］の更に好ましい形態としては、前記式（ＥＴ−１）［式（ＥＴ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲＤは、前記態様［１３ａ−２］中の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、およびピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル基、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基、および２−メチルピリミジン−４−イル基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１３’］
本発明の第１３’の態様は、前記態様［１３］ないし［１３−３］、または前記態様［１３ａ］ないし［１３ａ−３］における前記式（ＥＴ−１）の化合物において、好ましい中間体化合物として、以下に列挙される中間体化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物が例示される。例示される中間体化合物は、化合物名に対応する実施例番号おける工程にて得られる。化合物の名称、および実施例番号の記載説明については、前記態様［８’］中の説明と同じである。
［１４］本発明の第１４の態様は、式（ＣＡ−１）：
［式（ＣＡ−１）中、ｐは０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１４−１］態様［１４］の好ましい形態としては、前記式（ＣＡ−１）［式（ＣＡ−１）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基、ビニル基、アセチル基、メトキシ基、およびエトキシエチル基から任意に選ばれる基を表し；Ｒ２は、メチル基を表わし；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１４］中の定義と同じである］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１４−２］態様［１４］の好ましい形態としては、前記式（ＣＡ−１）［式（ＣＡ−１）中、ｐは、１〜３の整数を表わし；Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１４−１］中の定義と同じである］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１４−３］態様［１４］の好ましい形態としては、前記式（ＣＡ−１）［式（ＣＡ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１４−２］中の定義と同じであり；前記ｐ、Ｒ１、環Ａ基の定義のより具体的な組み合わが、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基である］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１４ａ］本発明の第１４の態様の別の形態としては、式（ＣＡ−１）：
［式（ＣＡ−１）中、ｐは０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１４ａ−１］態様［１４ａ］の好ましい形態としては、前記式（ＣＡ−１）［式（ＣＡ−１）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基、ビニル基、アセチル基、メトキシ基、およびエトキシエチル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わし；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１４ａ］中の定義と同じである］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１４ａ−２］態様［１４ａ］の好ましい形態としては、前記式（ＣＡ−１）［式（ＣＡ−１）中、ｐは、１〜３の整数を表わし；Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１４ａ−１］中の定義と同じである］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１４ａ−３］態様［１４ａ］の好ましい形態としては、前記式（ＣＡ−１）［式（ＣＡ−１）中、ｐ、Ｒ１、およびＲ２は、前記態様［１４ａ−２］中の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、およびピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル基、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基、および２−メチルピリミジン−４−イル基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物である。
［１４’］
本発明の第１４’の態様は、前記態様［１４］ないし［１４−３］、または前記態様［１４ａ］ないし［１４ａ−３］における前記式（ＣＡ−１）の化合物において、好ましい中間体化合物として、以下に列挙される中間体化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物が例示される。例示される中間体化合物は、化合物名に対応する実施例番号おける工程にて得られる。化合物の名称、および実施例番号の記載説明については、前記態様［８’］中の説明と同じである。
［１５］本発明の第１５の態様としては、下記式（Ｉ）：
［式（Ｉ）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；ｑは、０〜２の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ４は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−１）：
［式（ＡＤ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［１５］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物と式（ＰＹ−１）：
［式（ＰＹ−１）中、Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子を表わす（式（ＰＹ−１）の一般的製造方法は後述する）］で表わされる２−アミノ−４−ヨードピリジン誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、および炭酸カリウム、リン酸カリウム等の無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い式（ＡＤ−２）：
［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［１５］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［１５］−１）、続いて、式（ＡＤ−２）と式（ＩＭ−１）：
［式（ＩＭ−１）中、ｑ、Ｒ４は、態様［１５］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり；ＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基を表わす］で表わされる化合物、もしくは其の塩（式（ＩＭ−１）および其の塩は、市販化合物または市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物である）を、ジメチルスルホキシドおよびピリジン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い式（ＡＤ−３）：
［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［１５］中の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［１５］−２）、続いて、式（ＡＤ−３）を、ヨウ化銅（ＣｕＩ）もしくは塩化銅（ＣｕＣｌ）等の銅試薬存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の反応に関与しない溶媒を用いて、空気存在下、０℃から溶媒が還流する温度で環化反応を行い（段階［１５］−３）、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階を含む製造方法である。
［１５−１］態様［１５］の好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１５］中の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基、ビニル基、アセチル基、メトキシ基、およびエトキシエチル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わし；Ｒ４は、フッ素原子、メチル基、メトキシ基から任意に選ばれる基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［１５］中の（段階［１５］−１）ないし（段階［１５］−３）と同一であり；（段階［１５］−１）ないし（段階［１５］−３）における、各中間体の置換基の定義は、態様［１５−１］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［１５−２］態様［１５］のより好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１５−１］の定義と同じであり；ｑは、０の整数を表わし；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［１５］中の（段階［１５］−１）ないし（段階［１５］−３）と同一であり；（段階［１５］−１）ないし（段階［１５］−３）における、各中間体の置換基の定義は、態様［１５−２］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［１５−３］態様［１５］の更に好ましい形態としては、前記式（Ｉ）［式（Ｉ）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前記態様［１５−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、およびピリミジン−４−イル基から任意に選ばれる基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル基、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基、および２−メチルピリミジン−４−イル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［１５］中の（段階［１５］−１）ないし（段階［１５］−３）と同一であり；（段階［１５］−１）ないし（段階［１５］−３）における、各中間体の置換基の定義は、態様［１５−３］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［１６］本発明の第１６の態様としては、下記式（ＡＤ−３）：
［式（ＡＤ−３）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；ｑは、０〜２の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子を表わし；Ｒ４は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−１）：
［式（ＡＤ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［１６］中の式（ＡＤ−３）中の定義と同じであり］で表わされる化合物と式（ＰＹ−１）：
［式（ＰＹ−１）中、Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わす（式（ＰＹ−１）の一般的製造方法は後述する）］で表わされる２−アミノ−４−ヨードピリジン誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、および炭酸カリウム、リン酸カリウム等の無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い式（ＡＤ−２）：
［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［１６］中の式（ＡＤ−３）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る（段階［１６］−１）、続いて、式（ＡＤ−２）と式（ＩＭ−１）：
［式（ＩＭ−１）中、ｑ、Ｒ４は、態様［１６］中の式（ＡＤ−３）中の定義と同じであり；ＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基を表わす］で表わされる化合物、もしくは其の塩（式（ＩＭ−１）および其の塩は、市販化合物または市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物である）を、ジメチルスルホキシドおよびピリジン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い（段階［１６］−２）、式（ＡＤ−３）で表わされる化合物を得る段階を含む製造方法である。
［１６−１］態様［１６］の好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−３）［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１６］中の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基、ビニル基、アセチル基、メトキシ基、およびエトキシエチル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わし；Ｒ４は、フッ素原子、メチル基、メトキシ基から任意に選ばれる基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−３）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［１６］中の（段階［１６］−１）ないし（段階［１６］−２）と同一であり；（段階［１６］−１）ないし（段階［１６］−２）における、各中間体の置換基の定義は、態様［１６−１］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［１６−２］態様［１６］のより好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−３）［式（ＡＤ−３）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１６−１］の定義と同じであり；ｑは、０の整数を表わし；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−３）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［１６］中の（段階［１６］−１）ないし（段階［１６］−２）と同一であり；（段階［１６］−１）ないし（段階［１６］−２）における、各中間体の置換基の定義は、態様［１６−２］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［１６−３］態様［１６］の更に好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−３）［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前記態様［１６−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、およびピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル基、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基、および２−メチルピリミジン−４−イル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−３）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［１６］中の（段階［１６］−１）ないし（段階［１６］−２）と同一であり；（段階［１６］−１）ないし（段階［１６］−２）における、各中間体の置換基の定義は、態様［１６−３］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［１７］本発明の第１７の態様としては、下記式（ＡＤ−３）：
［式（ＡＤ−３）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；ｑは、０〜２の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ４は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）：
［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、態様［１７］中の式（ＡＤ−３）中の定義と同じであり］で表わされる化合物と式（ＩＭ−１）：
［式（ＩＭ−１）中、ｑ、Ｒ４は、態様［１７］中の式（ＡＤ−３）中の定義と同じであり；ＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基を表わす］で表わされる化合物、もしくは其の塩（式（ＩＭ−１）および其の塩は、市販化合物または市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物である）を、ジメチルスルホキシドおよびピリジン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い（段階［１７］−１）、式（ＡＤ−３）で表わされる化合物を得る段階を含む製造方法である。
［１７−１］態様［１７］の好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−３）［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１７］中の定義と同じであり；Ｒ１は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−ヒドロキシエチル基、ビニル基、アセチル基、メトキシ基、およびエトキシエチル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、メチル基を表わし；Ｒ４は、フッ素原子、メチル基、メトキシ基から任意に選ばれる基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−３）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［１７］中の（段階［１７］−１）と同一であり；（段階［１７］−１）における、各中間体の置換基の定義は、態様［１７−１］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［１７−２］態様［１７］のより好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−３）［式（ＡＤ−３）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、前記態様［１７−１］の定義と同じであり；ｑは、０の整数を表わし；Ｒ３は、フッ素原子を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−３）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［１７］中の（段階［１７］−１）と同一であり；（段階［１７］−１）における、各中間体の置換基の定義は、態様［１７−２］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［１７−３］態様［１７］の更に好ましい形態としては、前記式（ＡＤ−３）［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前記態様［１７−２］の定義と同じであり；式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、およびピリミジン−４−イル基であり；前記ｐ、Ｒ１、式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基の定義を組み合わせた、より具体的な基が、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル基、５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル基、２，５−ジメチルピリミジン−４−イル基、および２−メチルピリミジン−４−イル基を表わす］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−３）で表わされる化合物を得る段階［前記態様［１７］中の（段階［１７］−１）と同一であり；（段階［１７］−１）における、各中間体の置換基の定義は、態様［１７−３］中の定義と同じであり、式（ＩＭ−１）中のＲＢは、Ｃ１〜６アルキル基である］を含む製造方法である。
［１８］本発明の第１８の態様は、下記（Ｓｃｈｅｍｅ１）中［（Ｓｃｈｅｍｅ１）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は上記態様［１］ないし［１７］に記載の定義と同じである］の、式（Ｉ）で表される４−ヘテロアリール−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アミド誘導体の製造方法、および当該製造方法の中間体である。
以下に、上記態様［１］〜［１８］の各式中の各基について具体的に説明する。
本発明の化合物に関する説明において、例えば「Ｃ１〜６」とは、構成炭素原子数が１から６であることを示し、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖または環状の基の炭素原子数を表わす。当該構成炭素原子数には、環状の基が置換した直鎖もしくは分枝鎖の基、または直鎖もしくは分枝鎖の基が置換した環状の基を含む基の総炭素原子数も含まれる。従って、鎖状の基については「構成炭素原子数が１ないし６の直鎖または分枝鎖」を意味する。また、環状の基については「環の構成炭素員数が１ないし６の環状基」を意味する。鎖状の基と環状の基を含む基については「総炭素原子数が１ないし６の基」を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１〜６アルキル基」としては、例えば、メチルエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、および２−メチルシクロプロピル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化」とは、置換基として１〜５個の前記「ハロゲン原子」を有していてもよいことを意味する。また、「ハロゲン化」は、「ハロゲン化されていてもよい」または「ハロゲノ」と言い換えられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基」とは、前記「Ｃ１〜６アルキル基」が１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されている基を意味し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３〜８シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２〜６アルケニル基」としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペン−１−イル、２−メチルアリル、ブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、１−シクロプロペン−１−イル、２−シクロプロペン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、および２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１〜６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロピルオキシ、１，２，２−トリメチルプロピルオキシ、１−エチル−１−メチルプロピルオキシ、１−エチル−２−メチルプロピルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、１−シクロプロピルエトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、２−シクロブチルエトキシ、および２−メチルシクロプロピルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基」とは、前記「Ｃ１〜６アルコキシ基」が前記「Ｃ１〜６アルキル基」に置換した基を意味する。本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基」としては、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、１，１−ジメトキシメチル、１，１−ジエトキシエチル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ヒドロキシＣ１〜６アルキル基」とは、前記「Ｃ１〜６アルキル基」が１〜５個の水酸基で任意に置換されている基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（具体的には、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル）、ヒドロキシプロピル（具体的には、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル等）、２−ヒドロキシ−２−メチル−エチル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２〜７アルカノイル基」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、２−メチルシクロプロピルカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「単環式５〜６員ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を有する単環式の５〜６員ヘテロアリール環基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「単環式５〜６員ヘテロアリール基」としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（フラザニル）、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１，２，３，４−チアトリアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−チアトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、１，２，３，４−テトラジニル、１，２，３，５−テトラジニル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７〜２０アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニルメチル、３−ビフェニルメチル、４−ビフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル、１−インダニルメチル、２−インダニルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、環状基に可変置換基が置換している場合、該可変置換基は環状基の特定の炭素原子もしくは環状基内の特定のＮＨ基に結合されていない事を意味する。例えば、下記式Ａにおける可変置換基Ｒｘは、該式Ａにおける炭素原子ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ、またはｖの何れかに置換する事ができ、下記式Ｂにおける可変置換基Ｒｙは、該式Ｂにおける炭素原子ｖｉ、またはｖｉｉの何れかに置換する事ができ、下記式Ｃにおける可変置換基Ｒｚは、該式Ｃにおける炭素原子ｖｉｉｉ、ｉｘ、ｘ、およびｘｉの何れかに置換する事ができる事を意味する。
以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。
本発明中の化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩を形成する場合や塩基との塩を形成する場合がある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩などが挙げられる（例えば、モノ塩の他、二ナトリウム塩、二カリウム塩も含む）。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ピコリン、リシン、アルギニン、オルニチン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、グアニジン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸等との塩、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸との塩、クエン酸等の脂肪族トリカルボン酸との塩、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸との塩、フタル酸等の芳香族ジカルボン酸の塩、桂皮酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類との酸付加塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
前記塩は、常法に従い、例えば、本発明中の化合物と適量の酸もしくは塩基を含む溶液を混合することにより目的の塩を形成させた後に分別濾取するか、もしくは該混合溶媒を留去することにより得ることができる。また、本発明の化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロール等の溶媒と溶媒和物を形成しうる。
塩に関する総説として、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｓｔａｈｌ＆Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）が出版されており、本書に詳細な記載がなされている。前記塩は、当該総説を参照して製造することができる。
本発明中の化合物は、非溶媒和形態もしくは溶媒和形態で存在することができる。本明細書において、「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種または複数の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、水、エタノール等）を含む分子複合体を意味する。前記溶媒分子が水であるとき、特に「水和物」と言う。
本発明中の化合物が、幾何異性体（ジオメトリカルアイソマー）、配置異性体（コンフィギュレーショナルアイソマー）、互変異性体（トウトメリックアイソマー）、光学異性体（オプティカルアイソマー）、立体異性体（ジアステレオマー）、位置異性体（レジオアイソマー）、回転異性体（ロテイショナルアイソマー）などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。
本発明中の化合物に、１つまたは複数の不斉炭素原子が有る場合には、２種以上の立体異性体が存在できる。また、本発明の化合物に、「Ｃ２〜６アルケニル基」が含まれる場合、幾何異性体（シス／トランス、またはＺ／Ｅ）が存在できる。また、構造異性体が低いエネルギー障壁により相互変換可能である場合には、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）が生じうる。互変異性としては、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を有する化合物においてプロトン互変異性の形態が挙げられる。
本発明中の化合物に、幾何異性体、配置異性体、立体異性体、配座異性体等が存在する場合には、公知の手段によりそれぞれを単離することができる。
また、本発明中の化合物が光学活性体である場合には、ラセミ体を通常の光学分割手段により（＋）体もしくは（−）体［Ｄ体もしくはＬ体］に分離することができる。
本発明中の化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体、互変異性体を含有する場合には、自体公知の合成手法、分離手法により各々の異性体を単一の化合物として得ることができる。例えば、光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、（１）分別再結晶法、（２）ジアステレオマー法、（３）キラルカラム法等が挙げられる。
（１）分別再結晶法：ラセミ体に対して光学分割剤をイオン結合させることにより結晶性のジアステレオマーを得た後、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学的に純粋な化合物を得る方法である。光学分割剤としては、例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等が挙げられる。
（２）ジアステレオマー法：ラセミ体の混合物に光学分割剤を共有結合（反応）させ、ジアステレオマーの混合物とした後、これを通常の分離手段（例、分別再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）等）等を経て光学的に純粋なジアステレオマーへ分離した後、加水分解反応等の化学的な処理により、光学分割剤を除去することにより、光学的に純粋な光学異性体を得る方法である。例えば、本発明の化合物に分子内水酸基または１級、２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、本発明の化合物にカルボキシ基が有る場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。上記の分離された各ジアステレオマーは、酸加水分解または塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
（３）キラルカラム法：ラセミ体またはその塩をキラルカラム（光学異性体分離用カラム）でのクロマトグラフィーに付すことで、直接光学分割する方法である。例えば、高速液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＨＰＬＣ）の場合、ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズ等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン）を単独で、または混合した溶液として用いて、展開させることにより、光学異性体を分離することができる。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離することができる。
本発明中の化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物に包含される。
本発明中の化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本発明中の化合物には、同位元素（例えば、水素の同位体、２Ｈおよび３Ｈなど、炭素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなど、塩素の同位体、３６Ｃｌなど、フッ素の同位体、１８Ｆなど、ヨウ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなど、窒素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなど、酸素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなど、リンの同位体、３２Ｐなど、ならびに硫黄の同位体、３５Ｓなど）で標識、又は置換された化合物も包含される。
ある種の同位元素（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位元素）で標識または置換された本発明の化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ；ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
ある種の同位体標識で標識または置換された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。例えば、３Ｈおよび１４Ｃは、それらの標識または置換が容易であり、かつ検出手段が容易である点から、該研究目的において有用である。
同位体標識された本発明の化合物は、当業者に知られている通常の技法によって、または後述の実施例に記載する合成方法に類似する方法によって得る事ができる。また、非標識化合物の代わりに、得られた同位体標識化合物を薬理実験に用いる事ができる。
［本発明中の、式(ＥＴ−１)、式(ＰＹ−１)、および式(ＰＹ−２)の化合物を製造方法、式（ＡＤ−１）の別途製造方法］
以下に、本発明における、下記（Ｓｃｈｅｍｅ２）中の式(ＥＴ−１)、式(ＰＹ−１)、および式(ＰＹ−２)で表される化合物の製造方法、および式（ＡＤ−１）の別途製造方法について詳細に説明する。本発明における、式(ＥＴ−１)、式(ＰＹ−１)、式(ＰＹ−２)、および式（ＡＤ−１）で表される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物は、市販化合物または市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物を出発原料もしくは合成中間体として、既知の一般的化学的な製造方法を組み合わせることで容易に製造することが可能であり、以下に示す代表的な製造方法に従い製造することができる。また、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。
以下、式(ＥＴ−１)、式(ＰＹ−１)、式(ＰＹ−２)、および式（ＡＤ−１）の製造方法の各々の式中におけるｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａの定義は、特に断らない限り、前記態様［１］ないし［１８］に記載された各々の定義と同一である。製造方法中におけるＲＡの定義は、特に断らない限り、Ｃ１〜６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基）、Ｃ６〜１４アリール基（例えば、フェニル基）、およびＣ７〜２０アラルキル基（例えば、ベンジル基）である。製造方法中におけるＸの定義は、特に断らない限り、ハロゲン原子である。
以下の各製造方法において、式(ＥＴ−１)、式(ＰＹ−１)、式(ＰＹ−２)、および式（ＡＤ−１）の製造に用いられる各原料化合物は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、前述した式（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。また、式(ＥＴ−１)、式(ＰＹ−１)、式(ＰＹ−２)、および式（ＡＤ−１）の製造に用いられる各原料化合物は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
上記再結晶に用いられる溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン等のアミド類；クロロホルム、塩化メチレン、１，２‐ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；アセトン、ジフェニルケトン等のケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキジド類；酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の有機酸類；等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いることもできるし、二種以上の溶媒を適当な割合、例えば、１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。また、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法、またはそれに準じた方法にて製造したものを用いることもできる。
式(ＥＴ−１)、式(ＰＹ−１)、式(ＰＹ−２)、および式（ＡＤ−１）が有する置換基において、変換可能な官能基（例えば、カルボキシ基、アミノ基、水酸基、カルボニル基、メルカプト基、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基、Ｃ６〜１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ７〜２０アラルキルオキシカルボニル基、スルホ基（−ＳＯ２ＯＨ）、ハロゲン原子等）を含む場合、これらの官能基を自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって変換することにより種々の化合物を製造することができる。
「カルボキシ基」の場合、例えば、エステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換反応等の反応により変換可能である。
「アミノ基」の場合、例えば、アミド化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換可能である。
「水酸基」の場合、例えば、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。
「カルボニル基」の場合、例えば、還元、酸化、イミノ化（オキシム化、ヒドラゾン化を含む）、（チオ）ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換可能である。
「メルカプト基（−ＳＨ）」の場合、例えば、アルキル化、酸化等の反応により変換可能である。
「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基」、「Ｃ６〜１４アリールオキシカルボニル基」、または「Ｃ７〜２０アラルキルオキシカルボニル基」の場合、例えば、還元、加水分解等の反応により変換可能である。
「スルホ基（−ＳＯ２ＯＨ）の場合、例えば、スルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。
「ハロゲン原子」の場合、例えば、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能である。
前記の各反応において、化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体またはその他の塩に変換することもできる。
これらの官能基の変換は、例えば、ラーロック（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）らの、コンプリヘンシブ・オルガニック・トランスフォーメーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、第２版、１９９９年１０月刊、ウィリー ビーシーエッチ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）社、の成書に記載の方法等に準じて行う事ができる。
また、本発明中の式(ＥＴ−１)、式(ＰＹ−１)、式(ＰＹ−２)、および式（ＡＤ−１）で表される化合物の製造方法の各反応および原料化合物合成の各反応において、置換基として水酸基（アルコール性水酸基、フェノール性水酸基、複素環水酸基等）、アミノ基、カルボキシ基、チオール基等の反応性基がある場合には、各反応工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。
当該水酸基（アルコール性水酸基、フェノール性水酸基、複素環水酸基等）の保護基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等に代表されるＣ１〜６アルキル基；メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）等に代表されるアルコキシアルキル基；テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基；ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）等に代表されるＣ７〜２０アラルキル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）等に代表されるシリル基；アセチル（Ａｃ）、エチルカルボニル、ピバロイル（Ｐｉｖ）等に代表されるアルカノイル基；ベンジルカルボニル等に代表されるＣ７〜２０アラルキルカルボニル基；ベンゾイル（Ｂｚ）等に代表されるアロイル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等に代表されるアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）等に代表されるＣ７〜２０アラルキルオキシカルボニル基等が用いられる。
当該アミノ基（−ＮＨ２基）もしくはイミノ基（−ＮＨ−基）の保護基としては、例えば、アセチル（Ａｃ）、エチルカルボニル、ピバロイル（Ｐｉｖ）等に代表されるアルカノイル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等に代表されるアルコキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基；フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基；フェニルオキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、パラメトキシベンジルオキシカルボニル、パラニトロベンジルオキシカルボニル等に代表されるＣ７〜２０アラルキルオキシカルボニル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）等に代表されるＣ７〜２０アラルキル基；ベンゾイル（Ｂｚ）等に代表されるアロイル基；ベンジルカルボニル等に代表されるＣ７〜２０アラルキルカルボニル基；メタンスルホニル（Ｍｓ）、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル（Ｎｏｓ）、ベンゼンスルホニル（Ｂｓ）等に代表されるスルホニル基；２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基；フタロイル（Ｐｈｔ）基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基等が用いられる。
当該カルボキシ基（−ＣＯＯＨ基）の保護基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等に代表されるアルキル基；アリル（ａｌｌｙｌ）等に代表されるアルケニル基；フェニル（Ｐｈ）等に代表されるアリール基；ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）等に代表されるＣ７〜２０アラルキル基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）等に代表されるシリル基等が用いられる。
当該チオール基（−ＳＨ基）の保護基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等に代表されるアルキル基；ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）等に代表されるＣ７〜２０アラルキル基；アセチル（Ａｃ）、エチルカルボニル、ピバロイル（Ｐｉｖ）等に代表されるアルカノイル基；ベンゾイル（Ｂｚ）等に代表されるアロイル基等が用いられる。
こうした保護基の導入・除去の方法は、保護される基あるいは保護基の種類により適宜行われるが、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らの『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） 第４版、２００７年、ジョン ウィリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）』の成書に記載の方法により行うことができる。
保護基の脱保護法としては、例えば、アセチル（Ａｃ）、エチルカルボニル、ピバロイル（Ｐｉｖ）等に代表されるアルカノイル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等に代表されるアルコキシカルボニル基；ベンゾイル（Ｂｚ）等に代表されるアロイル基のようなアシル型保護基では、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属等の適当な塩基を用いることにより加水分解し脱保護できる。
メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）等に代表されるアルコキシアルキル型保護基；ｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等に代表されるアルコキシカルボニル型保護基；ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、パラメトキシベンジルオキシカルボニル等に代表されるＣ７〜２０アラルキルオキシカルボニル型保護基；トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）等に代表されるシリル型保護基は、例えば、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の適当な酸、あるいはこれらを組み合わせた酸を用いることにより脱保護できる。
また、前記シリル型保護基は、適当なフッ素イオン（Ｆ−）発生試薬、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素等の試薬を用いることでも脱保護できる。
ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、パラメトキシベンジルオキシカルボニル、パラニトロベンジルオキシカルボニル等に代表されるＣ７〜２０アラルキルオキシカルボニル基ならびにベンジル（Ｂｎ）に代表されるＣ７〜２０アラルキル基は、例えば、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）触媒を用いる加水素分解により脱保護できる。
また前記ベンジル基は、例えば、液体アンモニア中、金属ナトリウムを用いるバーチ還元によっても脱保護できる。
トリフェニルメチル（Ｔｒ）基は、適当な酸、例えば、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸あるいはこれらを組み合わせた酸を用いることにより脱保護できる。また、液体アンモニア中、金属ナトリウムもしくは金属リチウムを用いるバーチ還元や、パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解によっても脱保護できる。
スルホニル（−ＳＯ２−）基は、例えば、低温下にてＮａ／アンスラセン、Ｎａ／ナフタレンを用いる一電子還元、もしくは、液体アンモニア中、金属ナトリウムもしくは金属リチウムを用いるバーチ還元等を用いることにより脱保護できる。
また、スルホニル基の中でも、２−ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）基は、例えば、炭酸カリウムもしくはトリエチルアミン等の塩基性試薬存在下、チオールを反応させる、穏和な条件にて脱保護できる。
ここに示した、保護基の脱保護法は１例にしかなく、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らの『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） 第４版、２００７年、ジョン ウィリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）』の成書に記載の方法もしくは公知に発表されている各種論文を適用することで、脱保護が可能である。
下記に述べる式(ＥＴ−１)、式(ＰＹ−１)、式(ＰＹ−２)、および式（ＡＤ−１）の製造方法中の反応条件については、特に断らない限り、以下の如きとする。反応温度は、−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲であれば、限定されない。反応時間も反応が十分に進行する時間であれば、限定されない。
本明細書の製造方法中の反応温度において、特に断らない限り、「０℃から溶媒が還流する温度で」とは、０℃から反応に用いる溶媒（混合溶媒）が還流する温度迄の範囲内の温度を意味し、例えば、溶媒にメタノールを用いる場合の「０℃から溶媒が還流する温度で」とは、０℃からメタノールが還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。また、同様に「０℃から反応溶液が還流する温度で」とは、０℃から反応溶液が還流する温度迄の範囲内の温度を意味する。
また、式(ＥＴ−１)、式(ＰＹ−１)、式(ＰＹ−２)、および式（ＡＤ−１）の製造方法中の各工程は、無溶媒、あるいは反応前に原料化合物を適当な反応に関与しない溶媒に溶解又は懸濁して行うことができる。反応に関与しない溶媒としては、具体的には、水；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素系溶媒；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン等の極性アミド系溶媒：ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン等の塩基性溶媒；無水酢酸等の酸無水物；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸；塩酸、硫酸等の無機酸；であるが、一種の溶媒を単独で用いてもよく、または反応条件により適宜選択し二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。本明細書の製造方法中、特に断らない限り、「反応に関与しない溶媒」と記載した場合、使用する溶媒は、一種の溶媒を単独で用いてもよく、または反応条件により適宜選択し二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよいことを意味する。
式(ＥＴ−１)、式(ＰＹ−１)、式(ＰＹ−２)、および式（ＡＤ−１）の製造方法中において用いられる塩基（又は脱酸剤）として、具体的には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール等の有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等金属アルコキシド類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬；が挙げられる。また、本発明化合物の製造方法において用いられる酸、又は酸触媒として、具体的には、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸；三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等のルイス酸；が挙げられる。ただし、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。
式(ＥＴ−１)、式(ＰＹ−１)、式(ＰＹ−２)、および式（ＡＤ−１）の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば、式(ＥＴ−１)、式(ＰＹ−１)および式(ＰＹ−２)が塩基性化合物である場合には塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸（鉱酸）またはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等有機酸を加えることによって、または式(ＣＡ−１)、式(ＰＹ−１)および式(ＰＹ−１)が酸性化合物である場合にはアンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ‐ジアルキルアニリン等の有機塩基または炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等無機塩基を加えることによって製造することができる。
＜製造方法Ａ＞
式（ＥＴ−１）で表わされるエステル誘導体の製造方法：
＜工程１＞
＜Ｗ＝ボロン酸エステルの場合＞
式（Ａ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば『ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、６０、７５０８‐２６６５、１９９５年』に記載された方法に準じて、ビス（ピナコラート）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン等のジボロンエステル存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタンコンプレックスなどのパラジウム触媒の存在下、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、酢酸カリウム等の有機または無機塩基存在下または非存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等存在下または非存在下、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−２）で表されるボロン酸エステルを製造することができる。
＜Ｗ＝ボロン酸の場合＞
式（Ａ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば『ケミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ）、４２、３０９０、１９０９年』に記載された方法に準じて、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド等のグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬、または金属マグネシウムの存在下、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート等のトリアルキルボレートを加え、−７８℃から室温で反応を行った後、塩酸、硫酸等の酸を加え、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−２）で表されるボロン酸を製造することができる。
＜Ｗ＝トリフルオロボレート塩の場合＞
前記方法で得られる式（Ａ−２）で表わされるボロン酸エステルまたはボロン酸を用い、文献公知の方法、例えば『ケミカル・レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１０８、２８８‐３２５、２００８年』に記載された方法に準じて、ジフッ化水素カリウム（ＫＨＦ２）存在下、メタノール、エタノール、水等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−２）で表されるトリフルオロボレート塩を製造することができる。
＜Ｗ＝ボロン酸 Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）エステルの場合＞
前記方法で得られる式（Ａ−２）で表わされるボロン酸を用い、文献公知の方法、例えば『ジャーナル・オブ・オルガノメタリック ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３０７（１）、ｐ１−６、１９８６年』に記載された方法に準じて、Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）の存在下、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ａ−２）で表されるボロン酸 Ｎ−メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）エステルを製造することができる。
＜工程２＞
＜製造方法Ａ＞＜工程１＞で得られた式（Ａ−２）で表わされる化合物と、式（Ａ−３）で表わされるハロゲン化ヘテロアリール誘導体を用い、文献公知の方法、例えば 『実験化学講座 第５版 １８ 有機化合物の合成 ＶＩ −金属を用いる有機合成−、３２７‐３５２頁、２００４年、丸善』、および『ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４８（２０）、ｐ６３２６‐６３３９、２００５年』に記載された方法に準じて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（（ｄｂａ）３Ｐｄ２）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（（ｄｂａ）２Ｐｄ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）等のパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の有機または無機塩基存在下、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル（アセトニトリル／水）、１，４−ジオキサン（１，４−ジオキサン／水）、テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン／水）等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＥＴ−１）で表される化合物を製造することができる。またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等を用いて、同様の方法にて製造することができる。
＜製造方法Ｂ＞
式（ＰＹ−１）（Ｒ３＝フッ素原子の場合、式（ＰＹ−１−１）である）で表わされるピリジン酸誘導体の製造方法：
＜工程１＞
文献公知の方法、例えば、「バイオオルガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２２（１０）、ｐ３４３１−３４３６、２０１２年」、「国際公開第２０１１／０７３８４５号パンフレット（２０１１年６月２３日公開）、ｐ１１６、Ｅｘａｍｐｌｅ５６、ｓｔｅｐ（Ａ）」、等に記載された方法に準じて、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃の温度にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンおよびｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液）より調整されたリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の混合溶液に、同温度にて式（Ｂ−１）で表わされる化合物（Ｒ３＝フッ素原子の場合、出発原料は、２，５−ジフルオロピリジン［ＣＡＳ番号：８４４７６−９９−３］である）を加え３時間攪拌した後、更にヨウ素を加え、−７８℃から０℃の温度で反応を行い、式（Ｂ−２）で表される化合物を製造することができる。
＜工程２＞
＜製造方法Ｂ＞＜工程１＞で得られた式（Ｂ−２）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），１２，ｐ９０５−９０８，１９８９年、等に記載された方法に準じて、アンモニア水存在下、１，４−ジオキサン等の反応に不活性な溶媒を用いて、０℃から１５０℃で封管反応を行い、式（ＰＹ−１）で表される化合物を製造することができる。
＜製造方法Ｃ＞
式（ＰＹ−２）で表わされるピリジン酸誘導体の製造方法：
［Ｒ３＝Ｆの場合、出発原料は、式（Ｃ−１）で、２−ブロモ−５−フルオロピリジン［ＣＡＳ番号：４１４０４−５８−４］となる。Ｒ３＝Ｈの場合、出発原料は、式（Ｃ−４）で、２−アミノ−イソニコチン酸エチルエステル［ＣＡＳ番号：１３３６２−３０−６］となる。］
＜工程１＞
文献公知の方法、例えば、国際公開第２００８／１２６８９９号パンフレット（２００８年１０月２３日公開）等に記載された方法に準じて、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒中、−７０℃の温度にて、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液）を加える。同温度にて、ｎ−ブチルリチウム混合溶液に式（Ｃ−１）で表わされる化合物を滴下し、更に同温度で２時間攪拌した後、過剰のドライアイスを加え、−７０℃から０℃の温度で反応を行い、式（Ｃ−２）で表される化合物を製造することができる。
＜工程２＞
＜製造方法Ｃ＞＜工程１＞で得られた式（Ｃ−２）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、国際公開第１９９８／０２４７８２号パンフレット（１９９８年６月１１日公開）等に記載された方法に準じて、ヨウ化銅等の銅触媒存在下、２８%アンモニア水を用いて、０℃から１５０℃で封管反応を行い、反応後、氷零度下にて反応溶液に濃塩酸を加える事で、式（Ｃ−３）で表される化合物を製造することができる。
＜工程３＞
＜製造方法Ｃ＞＜工程２＞で得られた式（Ｃ−３）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第４版 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド、１−８２頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、塩酸、硫酸、塩化チオニル、塩化アセチル等の酸性試薬存在下、エタノールを用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｃ−４）で表される化合物を製造することができる。
また、＜製造方法Ｃ＞＜工程２＞で得られた式（Ｃ−３）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『シンセッティク コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、３１（１４）、２１７７−２１８３頁、２００１年』等に記載された方法に準じて、ヨウ化エチル存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｃ−４）で表される化合物を製造することができる。
また、＜製造方法Ｃ＞＜工程２＞で得られた式（Ｃ−３）で表わされる化合物およびエタノールを用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第４版 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド、１９１−３０９頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈｏｂｔ）、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＣＩＰ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、ポリリン酸（ＰＰＡ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート メタンアミニウム（ＨＡＴＵ）等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｃ−４）で表わされる化合物を製造することができる。
また、式（Ｃ−３）で表わされる化合物を、文献公知の方法、例えば、『ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１０９（２４）、ｐ７４８８−７４９４、１９８７年』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在もしくは非存在下、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤と、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い酸ハライドに変換した後に、エタノールを用いて、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第４版 ２２ 有機合成ＩＶ酸・アミノ酸・ペプチド、１４４−１４６頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｃ−４）で表わされる化合物を同様に製造することができる。
＜工程４＞
＜製造方法Ｃ＞＜工程３＞で得られた式（Ｃ−４）で表わされる化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ） 第４版、２００７年、ジョン ウィリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら』の成書に記載された方法に準じて、保護基（ＲＣＯＣ（＝Ｏ）−）の種類に応じた方法で、各種試薬（例えば、Ｒｃ＝メチル基の場合、クロロギ酸メチル等；Ｒｃ＝エチル基の場合、クロロギ酸エチル等；Ｒｃ＝ｔｅｒｔ−ブチル基の場合、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルもしくは２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル等；Ｒｃ＝ベンジル基の場合、クロロギ酸ベンジル等が挙げられる）を反応させることにより、式（Ｃ−５）で表される化合物を製造することができる。
＜工程５＞
＜製造方法Ｃ＞＜工程４＞で得られた式（Ｃ−５）で表わされる化合物を用いて、後述する＜製造方法Ｄ＞＜工程１＞に準じる反応を行い、式（Ｃ−６）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程６＞
＜製造方法Ｃ＞＜工程５＞で得られた式（Ｃ−６）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば『ストラテジック アプリケイションズ オブ ネームド リアクションズ イン オルガニック シンセシズ（Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎａｍｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、２００５、ｐ１１６−１１７、Ｃｕｒｔｉｕｓ Ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ』等に記載された方法に準じて、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を用いて、トリエチルアミン等の塩基存在下、トルエン、ベンゼン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行った後、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールを反応させ、式（Ｃ−７）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程７＞
＜製造方法Ｃ＞＜工程６＞で得られた式（Ｃ−７）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ） 第４版、２００７年、ジョン ウィリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら』の成書に記載された方法に準じて、保護基（ｔＢｕＯＣ（＝Ｏ）−）を脱保護する事で、式（ＰＹ−２）で表される化合物を製造することができる。
＜製造方法Ｄ＞
式（ＡＤ−１）で表わされるアミド誘導体の製造方法：
＜工程１＞
＜ＲＤ＝Ｃ１〜６アルキル基（例えば、メチル、エチル基など）の場合＞
＜製造方法Ａ＞＜工程２＞で得られた式（ＥＴ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第４版 ２２ 有機合成ＩＶ 酸・アミノ酸・ペプチド、１−４３頁、１９９２年、丸善』などに記載された方法に準じて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水およびメタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＣＡ−１）で表わされる化合物を製造することができる。
＜ＲＤ＝ｔｅｒｔ−ブチル基の場合＞
＜製造方法Ａ＞＜工程２＞で得られた式（ＥＴ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ） 第４版、２００７年、ジョン ウィリー アンド サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら』の成書に記載された脱保護の方法に準じて、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＣＡ−１）で表わされる化合物を製造することができる。
＜ＲＤ＝ベンジル基の場合＞
＜製造方法Ａ＞＜工程２＞で得られた式（ＥＴ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第４版 ２６ 有機合成ＶＩＩＩ 不斉合成・還元・糖・標識化合物、１５９−２６６頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、酸化白金（ＰｔＯ２）、ジクロロトリ（トリフェニルホスフィン）ルテニウム等の触媒存在下、水素ガス雰囲気下にて、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等の極性溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＣＡ−１）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程２＞
＜製造方法Ｄ＞＜工程１＞で得られた式（ＣＡ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、シンセシス（Ｓｙｔｈｅｓｉｓ）、（１２）、ｐ９５４−９５５、１９７９年、等に記載された方法に準じて、ＣｌＣＯＯＲＡで表わされる化合物、又は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行って、活性エステル体を形成する。活性エステル体を単離する事なく、続いて、文献公知の方法、例えば『ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、７５、ｐ６３７‐６４０、１９５３年』に記載された方法に準じて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基、および炭酸アンモニウムを先の反応溶液に加えて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行う事で、式（ＡＤ−１）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程３＞
式（ＥＴ−１）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、国際公開第２００６／０４３１４５号パンフレット、Ｐ１２０、Ｅｘａｍｐｌｅ４３（２００６年４月２７日公開）に記載された方法に準じて、アンモニア水溶液を用いて、０℃から反応溶液が還流する温度で反応を行い、式（ＡＤ−１）で表わされる化合物を製造することができる。
次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例参考例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ジェオールＪＮＭ−ＥＣＸ４００（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＣＸ４００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）、ジェオールＪＮＭ−ＥＣＸ３００（ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＣＸ３００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）を用いた。ＬＣ −Ｍａｓｓは以下のいずれかの方法で測定した。Ｗａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ製）を用い、カラムはＷａｔｅｒｓ製、ＳｕｎＦｉｒｅカラム（４．６ｍｍ×５ｃｍ、５μｍ）を用い、移動相は、メタノール：０．０５％酢酸水溶液＝１０：９０（０分）〜１００：０（２分）〜１００：０（３分）のグラジエント条件を用いた。
（実施例）の（物性データ）において、ＬＣ−ＭＳはＬＣ −Ｍａｓｓを意味し、ＬＣ−ＭＳ中、Ｍは分子量、ＲＴは保持時間（リテンションタイム）、［Ｍ＋Ｈ］＋、［Ｍ＋３Ｈ］３＋、および［Ｍ＋Ｎａ］＋は分子イオンピークを意味するものとする。１Ｈ−ＮＭＲデータ中、ＮＭＲシグナルのパターンで、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑはカルテット、ｍはマルチプレットを意味する。
（実施例１）４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸 エチルエステル（別名：エチル ４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート）の合成
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸 エチルエステル（ＣＡＳ番号：１３２８６４０−３９−６：５ｇ、２１ミリモル）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．３９ｇ、０．４３ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（０．３５ｇ、０．８６ミリモル）およびトリエチルアミン（９．０ｍＬ、６４ミリモル）をトルエン（２５ｍＬ）に混合し、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．１ｍＬ、２１ミリモル）を室温で加えた。得られた混合物を９０℃で４５分間攪拌した後、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５ｍＬ、１０．５ミリモル）を追加し、同温で４５分間反応を行った。炭酸カリウム（８．９ｇ、６４ミリモル）を水（１０ｍＬ）に溶かし反応混合物にゆっくり加えた後、４−クロロ−２，５−ジメチルピリミジン（３．１ｇ、２１ミリモル）とエタノール（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２時間還流下後、室温に冷却し、セライトろ過し酢酸エチルと水で洗浄した。ろ液を３規定塩酸で抽出した。水層をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄後、炭酸カリウムで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、粗４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸 エチルエステル（４．１ｇ、５２％収率、７１％純度）を褐色油状物として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２６０，ＲＴ＝０．８３（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１. １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）:８．５０（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），４．２２（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．１６（２Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（実施例２）４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの別途合成
後述の（実施例５）＜工程１＞と同様な方法で合成した４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（別名：４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシリック アシッド）（０．５ｇ、２．２ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．４ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、クロロギ酸エチル（０．２３ｍＬ、２．４ミリモル）を滴下した。氷冷下で２０分間攪拌した後、炭酸アンモニウム（０．４１ｇ、４．３ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（０．３７ｇ、７３％）を白色固体として得た。得られた４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのデータは下記（実施例６）＜工程１＞で合成した、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのデータと一致した。
（実施例３）５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミンの合成
＜工程１＞２，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジンの合成
２，５−ジフルオロ−４−ピリジンを用いて、国際公開第２０１１／０７３８４５号パンフレット（２０１１年６月２３日公開：ｐ１１６、Ｅｘａｍｐｌｅ５６、ｓｔｅｐ（Ａ））に記載された同様な方法により、粗２，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジン（９６％の粗収率）を得た。得られた２，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジンの１Ｈ ＮＭＲデータは国際公開第２０１１／０７３８４５号パンフレットに記載されたデータと一致した。
＜工程２＞５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミンの合成
（実施例３）＜工程１＞で得られた粗２，５−ジフルオロ−４−ヨードピリジン（２．２６ｇ、９．４ミリモル）、２８％アンモニア水（６．８ｍＬ）と１，４−ジオキサン（２．３ｍＬ）を封管反応装置中に加え、１３５℃の油浴中で５３時間加熱した。反応混合物に水を加え、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で抽出した。得られた有機層を水洗し、減圧下で濃縮した。粗５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（１．９０ｇ、８５％）をモスグリーン色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２３８，ＲＴ＝０．５５（分）, ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ): ７．８２（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．００（２Ｈ，ｓ）．
（実施例４）ベンジル （４−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバメート塩酸塩の合成
＜工程１＞２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸の合成
ジイソプロピルアミン（２７g、０．２６モル）のテトラヒドロフラン（６３０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（２．６Ｍヘキサン溶液、１００ｍＬ、０．２６モル）を−６０℃以下で加え、−７０℃で１５分間攪拌した。２−ブロモ−５−フルオロピリジン（４２ｇ、０．２４モル）のテトラヒドロフラン（６２０ｍＬ）溶液を−６０℃以下で加え、−７０℃で９０分間攪拌した。適当量のドライアイスを−７０℃で加えたのち、反応混合物を室温に昇温した。反応混合物に２規定の希塩酸 （４００ｍＬ）を加え酸性とした後、減圧下、テトラヒドロフランを留去した。析出した結晶をろ取、水洗した後、トルエンを加え共沸蒸留により乾燥した。２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸（４８ｇ、９２％）を白色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２１９，ＲＴ＝０．７４（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０，［Ｍ＋３Ｈ］３＋＝２２２. １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）: ８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）．
＜工程２＞２−アミノ−５−フルオロイソニコチン酸塩酸塩の合成
（実施例４）＜工程１＞と同様な方法で合成した２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸（１０ｇ、４５ミリモル）、２８％アンモニア水（３０ｍＬ）、およびヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．４３ｇ、２．３ミリモル）を封管反応装置に入れ、１２０℃の油浴で１７．５時間加熱した。アセトン（３０ｍＬ）を加えた後、氷冷下で濃塩酸を加え、ｐＨ＝４とした。さらにアセトン（６０ｍＬ）を加えた後、得られた固体をろ取し、アセトンで洗浄した後、４５℃で乾燥した。粗２−アミノ−５−フルオロイソニコチン酸塩酸塩（１３ｇ、１４８％、アンモニウム塩を含む）をベージュ色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ（ｆｒｅｅ ａｍｉｎｅ）＝１５６，ＲＴ＝０．１７（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５７. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）: ８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１３（２Ｈ，ｂｒｓ）．
＜工程３＞２−アミノ−５−フルオロイソニコチン酸エチルエステルの合成
（実施例４）＜工程２＞と同様な方法で合成した粗２−アミノ−５−フルオロイソニコチン酸塩酸塩（２０ｇ、１０４ミリモル）をエタノール（２００ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下で塩化チオニル（３８ｍＬ、５２０ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．８ｍＬ、１０ミリモル）を加えた。得られた混合物を８０℃で５．７５時間加熱した。冷却後、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（４００ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を先の有機層と併せて希アンモニア水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体をヘプタンに懸濁させた後、ろ取し、乾燥した。２−アミノ−５−フルオロイソニコチン酸エチルエステル（１９ｇ、９８％）をベージュ色固体とした。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝１８４，ＲＴ＝０．６８（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５. １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）: ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．１８（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
＜工程４＞２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−フルオロイソニコチン酸エチルエステルの合成
（実施例４）＜工程３＞で合成した２−アミノ−５−フルオロイソニコチン酸エチルエステル（５．０ｇ、２７ミリモル）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下、クロル炭酸ベンジルエステル（５．０ｍＬ、３５ミリモル）を加えた。得られた混合物を２５℃で４時間攪拌した後、クロル炭酸ベンジルエステル（３．１ｍＬ）を追加した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取、水洗した。得られた固体をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）とヘプタンの混合溶媒（１：１）に懸濁させた後、ろ取、乾燥した。２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−フルオロイソニコチン酸エチルエステル（７．６ｇ、８８％）を白色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝３１８，ＲＴ＝１．１２（分），［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３４１. １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）:１０．６（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４５−７．３１（５Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
＜工程５＞２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−フルオロイソニコチン酸の合成
（実施例４）＜工程４＞で合成した２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−フルオロイソニコチン酸エチルエステル（７．５ｇ、２３ミリモル）のエタノール懸濁液に、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２６ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を室温で４時間攪拌した。水を加えた後、濃塩酸によりｐＨ＝４〜５に調整した。得られた固体をろ取、水洗し、乾燥した。２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−フルオロイソニコチン酸（６．４ｇ、９３％）を白色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２９０，ＲＴ＝０．９８（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３１３. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）:１０．６（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４−７．３１（５Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ）．
＜工程６＞ベンジル ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロピリジン−２，４−ジイル）ジカルバメートの合成
（実施例４）＜工程５＞と同様な方法で合成した２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−フルオロイソニコチン酸（０．１９ｇ、０．６５ミリモル）をｔｅｒｔ−ブタノール（２．８５ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、２．０ミリモル）を加えた。得られた混合物を加熱し、ジフェニルフォスフォリルアジド（０．１６ｍＬ、０．７２ミリモル）を８０℃で滴下した。８０℃で４時間加熱した後、ジフェニルフォスフォリルアジド（０．０３ｍＬ）を追加した。ヘプタン（２ｍＬ）を加え、得られた固体をろ取、ヘプタンで洗浄した後、乾燥した。ベンジル ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロピリジン−２，４−ジイル）ジカルバメート（０．２１ｇ、８７％）を白色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝３６１，ＲＴ＝１．１（分），［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３８４. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）:１０．２（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４３−７．３１（５Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ）．
＜工程７＞ベンジル（４−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバメート塩酸塩の合成
（実施例４）＜工程６＞で合成したベンジル ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロピリジン−２，４−ジイル）ジカルバメート（０．１９ｇ、０．５３ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ）に懸濁させ、４規定塩酸溶液（１，４−ジオキサン溶液：０．３９ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で攪拌した後、６０℃で３．５時間攪拌し、４規定塩酸溶液（１，４−ジオキサン溶液：０．３９ｍＬ）を追加した。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（５ｍＬ）を加え、得られた固体をろ取し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄した後、乾燥して、ベンジル （４−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバメート塩酸塩（０．１５ｇ、９３％）を白色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２６１，ＲＴ＝０．７６（分），［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２８４. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）:１１．４（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４６−７．３５（５Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ）．
（実施例５）Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
＜工程１＞４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（別名：４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシリック アシッド）の合成
（実施例１）で合成した粗４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸 エチルエステル（４．０ｇ、１６ミリモル）に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１９ｍＬ、１９ミリモル）とトルエン（２０ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。水層を分離し、濃塩酸を加えてｐＨ＝１とした。析出した固体をろ取し、水洗した後、乾燥して、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２．４ｇ、６５％）を淡黄色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２３２，ＲＴ＝０．６５（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）: ８．４９（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ）．
＜工程２＞ベンジル （４−（４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバメートの合成
（実施例４）と同様な方法で合成したベンジル（４−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバメート塩酸塩（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（０．４ｍＬ）と２，６−ルチジン（０．０６ｍＬ）に溶解させ、（実施例５）＜工程１＞と同様な方法で合成した４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４７ｍｇ、０．２ミリモル）とＯ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、ＣＡＳ番号：１４８８９３−１０−１）（８９ｍｇ、０．２４ミリモル）を加えた。得られた混合物を６０℃で５４時間攪拌し、２，６−ルチジン（０．１１ｍＬ）とＨＡＴＵ（０．１８ｇ）を追加した。水（１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。得られた固体をろ取し、水洗した後、エタノール中に再度懸濁させて、ろ取し、エタノールで洗浄し、乾燥して、ベンジル （４−（４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバメート（６４ｍｇ、８０％）をベージュ色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝４７５，ＲＴ＝１．１（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６，［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４９８. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）:１０．９（１Ｈ，ｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．３１（５Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ）．
＜工程３＞Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例５）＜工程２＞と同様な方法で合成したベンジル （４−（４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）をジクロロメタン（０．７５ｍＬ）とメタノール（０．２５ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（５ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で６．５時間攪拌した。パラジウム炭素をろ過により除去し、得られたろ液を減圧下、濃縮して、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３３ｍｇ、９２％）を淡黄色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝３４１，ＲＴ＝０．６７（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）:１０．７（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９５（２Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．
（実施例６）４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
＜工程１＞４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例１）と同様な方法で合成した粗４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸 エチルエステル（０．５０ｇ、１．９ミリモル）と２５％アンモニア水（５ｍＬ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（０．１３ｇ、３０％）を淡黄色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２３１，ＲＴ＝０．５４（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２. １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）:８．５７（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．３０（２Ｈ，ｓ）．
＜工程２＞４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例３）で合成した粗５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（１０４ｍｇ、０．４４ミリモル）、（実施例２）で得られた４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９２ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（４．１ｍｇ、０．０５ミリモル）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）（９．１ｍｇ、０．０５ミリモル）と炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．８ミリモル）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中に混合し、１００℃の油浴中で２０時間加熱した。粗５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（１６ｍｇ、０．０７ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（２ｍｇ、０．０２ミリモル）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）（４ｍｇ、０．０２ミリモル）を追加し、１００℃の油浴中で６時間加熱した後、さらに粗５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（１６ｍｇ、０．０７ミリモル）を追加して１５時間加熱攪拌した。反応混合物に水とジクロロメタンを加え、不溶物をろ過により除去した後、有機層を分離した。得られた有機層を水洗し、減圧下で濃縮した。過剰の５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミンを除くため、得られた固体をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄して、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８２ｍｇ、６０％）を褐色固体として得た。得られたＮ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのデータは（実施例５）＜工程３＞で合成した、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドのデータと一致した。
＜工程３＞Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例５）＜工程３＞もしくは（実施例６）＜工程２＞と同様な方法で合成したＮ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２９ミリモル）とメチルベンズイミドチオエート ヨウ化水素酸塩（１０６ｍｇ、０．３８ミリモル）の混合物にピリジン（０．５ｍＬ）とジメチルスルホキシド（０．２５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を８０℃の油浴中で７時間攪拌した。反応混合物にアセトン（０．５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）と水（２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。得られた固体をろ取し、水洗した後、乾燥して、Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１２ｍｇ、８６％）を白黄色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝４４４，ＲＴ＝０．８１（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）:１０．９（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０３−８．０１（３Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６７−７．４７（３Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ）．
＜工程４＞４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例６）＜工程３＞と同様な方法で合成したＮ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４５ミリモル）と塩化銅（ＣｕＣｌ）触媒（４．５ｍｇ、０．０４ミリモル）をピリジン（０．８ｍＬ）中に混合し、１００℃の油浴中で２．５時間、空気中で攪拌した。２８％アンモニア水（０．２ｍＬ）と水を加え、得られた懸濁液を氷冷下、１０分間攪拌した。生成した固体をろ取し、水洗した後、乾燥して、４−（２，５−ジメチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５９ｍｇ、８０％）をオフホワイト固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝４４２，ＲＴ＝１．１３（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）: １１．７２（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２７−８．２４（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．４９（３Ｈ，ｍ），４．３１（３Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ）．
（実施例７）メチル １−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの合成
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸 メチルエステル（ＣＡＳ番号：５１４８１６−４２−３：２．０ｇ、９．１ミリモル）、および４−クロロ−２−メチルピリミジン（０．９４ｇ）を用いて、（実施例１）＜工程１＞と同様の方法もしくは、これに準ずる方法でメチル １−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．２６ｇ）を黄色油状物質として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２３２，ＲＴ＝０．７５（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３. １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）:８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１５（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ）．
（実施例８）１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシリック アシッドの合成
（実施例７）で得られたメチル １−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．２６ｇ）を用いて、（実施例５）＜工程１＞と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、標記化合物（６８２ｍｇ）を無色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２１８，ＲＴ＝０．６７（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９. １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）: ８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．３６（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ）．
（実施例９）１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例８）と同様な方法で合成した、１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２．０ ｇ、９．２ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（１．８ ｍＬ、１０ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、クロル蟻酸ベンジル（１．７ ｍＬ、１０ミリモル）を滴下した。氷冷下で３０分間攪拌した後、炭酸アンモニウム（１．８ ｇ、１８ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（３．２ ｍＬ、１８ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１．２５時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層中の固体をろ取し、得られた水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を併せて水洗、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた固体残渣と水層から得た固体を併せ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルでトリチュレート（ＭＴＢＥ）し、ろ取、ＭＴＢＥで洗浄した後乾燥し、１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１．２ ｇ、５９％）を白色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２１７，ＲＴ＝０．５７（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）:９．１７（１Ｈ， s），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ）．
（実施例１０）Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例３）と同様な方法で合成した、５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（４８２ｍｇ、２．０ミリモル）、および（実施例９）で合成した１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．８ミリモル）を用いて、（実施例６）＜工程２＞に準じる方法により反応を行った後、２８％アンモニウム水溶液（０．８ｍＬ）を加え、室温で攪拌した後、水で希釈した。析出した固体をろ取、水で洗浄した後、乾燥し、得られた粗体を酢酸エチル／エタノール／ＭＴＢＥ（１：２：１０）中でトリチュレートし、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２９９ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝３２７，ＲＴ＝０．６９（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）:１１．６（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），５．９０（２Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
＜工程２＞Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例１０）＜工程１＞と同様な方法で合成した、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２９０ｍｇ、０．８９ミリモル）とメチルベンズイミドチオエート ヨウ化水素酸塩（３２２ｍｇ、１．２ミリモル、７４ｍｇ、０．２７ミリモル、４９ｍｇ、０．１８ミリモル）を用いて、（実施例６）＜工程３＞と同様な方法により、Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３６８ｍｇ、９７％）を灰色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝４３０，ＲＴ＝０．８４（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）:１１．８（１Ｈ，ｓ），９．８０（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５３−７．４６（３Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
＜工程３＞Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例１０）＜工程２＞で合成したＮ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３２０ｍｇ、０．７４ミリモル）を用い、（実施例６）＜工程４＞と同様な方法により、Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２６３ｍｇ、８３％）をベージュ色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝４２８，ＲＴ＝１．１６（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）:１３．３９（１Ｈ，ｓ），８．７５−８．６４（３Ｈ，ｍ），８．２８−８．２６（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．４７（４Ｈ，ｍ）， ４．３６（３Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ）．
（実施例１１）メチル ４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの合成
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸 メチルエステル（ＣＡＳ番号：５１４８１６−４２−３：２．５２ｇ、１１．５ミリモル）、および４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシピリミジン（１．５ｇ）を用いて、（実施例１）＜工程１＞と同様の方法もしくは、これに準ずる方法でメチル ４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．６ｇ）を薄黄液体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２６６，ＲＴ＝０．９１（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７. １Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ）．
（実施例１２）４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシリック アシッドの合成
（実施例１１）で得られたメチル ４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．６ｇ）を用いて、（実施例５）＜工程１＞と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシリック アシッド（０．６５ｇ）を無色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２５２，ＲＴ＝０．８１（分），［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２７５. １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．３６（３Ｈ，ｓ），４．０９ （３Ｈ，ｓ）．
（実施例１３）４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例１２）と同様な方法で合成した４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．５０ ｇ、２．０ミリモル）、およびクロル蟻酸エチル（０．２１ ｍＬ、２．２ミリモル）を用い、（実施例９）と同様の方法により、４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（０．４０ ｇ、８０％）を白色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２５１，ＲＴ＝０．６７（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）:８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ）．
（実施例１４）４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例３）と同様な方法で合成した５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（１０４ｍｇ、０．４４ミリモル）、（実施例１３）で合成した４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４ミリモル）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３４ｍｇ、０．２４ミリモル）、ヨウ化銅（ＣｕＩ）（２３ｍｇ、０．１２ミリモル）と燐酸カリウム（１６９ｍｇ、０．８ミリモル）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中に混合し、６０℃で３．７時間加熱した。２８％アンモニウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、室温で攪拌した後、水で希釈した。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、得られた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）でトリチュレートし、ろ取、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した後、乾燥し、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９９ｍｇ、６９％）を灰色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝３６１，ＲＴ＝０．７１（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２.
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）:１０．８（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．９１（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ）．
＜工程２＞Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例１４）＜工程１＞で合成したＮ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２２ミリモル）とメチルベンズイミドチオエート ヨウ化水素酸塩（８０ｍｇ、０．２９ミリモル）の混合物にピリジン（０．４ｍＬ）とジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３５分間攪拌し、メチルベンズイミドチオエート ヨウ化水素酸塩（１２ｍｇ、０．０４ミリモル）を追加した後、さらに４０分間攪拌した。反応混合物にアセトン（０．４ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）を加えて室温で３０分間攪拌した後、水（１．６ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。得られた固体をろ取し、水洗した後、乾燥して、Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８６ｍｇ、８４％）を灰色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝４６４，ＲＴ＝０．８２（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）:１１．１（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．０７−８．０１（３Ｈ，ｍ），７．９９−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．４５（３Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ）．
＜工程３＞４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例１４）＜工程２＞で合成したＮ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１５ミリモル）および、塩化銅（ＣｕＣｌ）触媒（１．５ｍｇ、０．０２ミリモル）を用いて、ピリジン（０．２８ｍＬ）中に混合し、１００℃で３．５時間、空気中で攪拌した。２８％アンモニア水（０．０７ｍＬ）と水を加え、得られた懸濁液を室温で４５分間攪拌した。生成した固体をろ取し、水洗した後、乾燥して、４−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５６ｍｇ、８０％）をベージュ色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝４６２，ＲＴ＝１．１０（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３.
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）:１１．３（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．２０−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．５７−７．４９（３Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ）．
（実施例１５）メチル １−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの合成
＜工程１＞メチル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン）−２−イル）−１メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの合成
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸 メチルエステル（ＣＡＳ番号：５１４８１６−４２−３：２．０ｇ、９．１ミリモル）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（４．１ｇ、１８ミリモル）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（０．３７ｇ、０．４６ミリモル）及び酢酸カリウム（３．６ｇ、３７ミリモル）を加え、窒素雰囲気下、１００℃にて４時間撹拌した。反応溶液を冷却し、水（５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせて、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０〜４０：６０）にて精製し、標記化合物（１．０ｇ）を茶色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２５２，ＲＴ＝０．６７（分），対応するボロン酸の［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５. １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：７．５８（１Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．７４（４Ｈ，ｓ），１．０５（６Ｈ，ｓ）．
＜工程２＞メチル １−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの合成
（実施例１５）＜工程１＞で合成したメチル−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン）−２−イル）−１メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１９ミリモル）、および２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール（２９１ｍｇ）を用いて、（実施例１）＜工程１＞と同様の方法もしくは、これに準ずる方法でメチル １−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２５９ｍｇ）を淡茶色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２９１，ＲＴ＝１．０５（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．１１（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．７６（１Ｈ，ｍ），４．２１（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ）．
（実施例１６）１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシリック アシッドの合成
（実施例１５）で得られたメチル １−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２１０ｍｇ）を用いて、（実施例５）＜工程１＞と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシリック アシッド（１７３ｍｇ）を茶白色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２７７，ＲＴ＝４．９８（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．４８−８．４６（１Ｈ，ｍ）， ８．０８（１Ｈ，ｓ），４．１２（３Ｈ，ｓ）．
（実施例１７）１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例１６）と同様な方法で合成した１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシリック アシッド（０．１５ ｇ、０．５４ミリモル）、およびクロル蟻酸エチル（０．０５７ ｍＬ、０．６ミリモル）を用い、（実施例９）と同様の方法により、１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６６ ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝２７６，ＲＴ＝０．９０（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）:８．６５（１Ｈ， s），８．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ）．
（実施例１８）Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
＜工程１＞Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例３）と同様な方法で合成した５−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（３８ｍｇ、０．１６ミリモル）、および（実施例１７）で合成した１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１４ミリモル）を用いて、（実施例６）＜工程２＞に準じる方法により反応を行った後、２８％アンモニウム水溶液（０．０８ｍＬ）を加え、室温で攪拌した後、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体残渣をＭＴＢＥ中でトリチュレートし、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３３ｍｇ、５９％）をベージュ色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝３８６，ＲＴ＝０．８６（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）:１１．２（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．９４（２Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ）．
＜工程２＞Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例１８）＜工程１＞で合成したＮ−（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６ミリモル）とメチルベンズイミドチオエート ヨウ化水素酸塩（２３ｍｇ、０．０８ミリモル、３．６ｍｇ、０．０１ミリモル）を用いて、（実施例６）＜工程３＞と同様な方法により、Ｎ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２７ｍｇ、８５％）をベージュ色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝４８９，ＲＴ＝０．９５（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）:１１．４（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．４５（３Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｓ）．
＜工程３＞Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
（実施例１８）＜工程２＞で合成したＮ−（２−ベンズイミダミド−５−フルオロピリジン−４−イル）−１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）を用いて、（実施例６）＜工程４＞と同様な方法により、Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５ｍｇ、７５％）をベージュ色固体として得た。
（物性データ）ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝４８７，ＲＴ＝１．２５（分），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８. １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）: １２．３２（１Ｈ，ｓ），８．８６−８．８０（１Ｈ，ｍ），８．６５−８．６０（１Ｈ，ｍ），８．３０−８．２２（２Ｈ，ｍ），７．９６−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．４３（３Ｈ，ｍ），４．３７（３Ｈ，ｓ）．
本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物を、短工程、かつ工業的生産に適した製造方法が提供される。また、当該製造方法における有用な合成中間体が提供される。

Claims (9)

  1. 下記式（Ｉ）：
    ［式（Ｉ）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；ｑは、０〜２の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ４は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
    で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わし］の化合物を製造する方法であって、式（ＥＴ−１）：
    ［式（ＥＴ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、請求項１の式（Ｉ）中の定義と同じを表わし；ＲＤは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わし］で表わされる化合物とアンモニア水溶液を、０℃から反応溶液が還流する温度で反応を行い、式（ＡＤ−１）：
    ［式（ＡＤ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、請求項１の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る、続いて、式（ＡＤ−１）と式（ＰＹ−１）：
    ［式（ＰＹ−１）中、Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし］で表わされる２−アミノ−４−ヨードピリジン誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン、ヨウ化銅、および炭酸カリウム、リン酸カリウムの群から選ばれる無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンの群から選ばれる反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い式（ＡＤ−２）：
    ［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、請求項１の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る、続いて、式（ＡＤ−２）と式（ＩＭ−１）：
    ［式（ＩＭ−１）中、ｑ、Ｒ４は、請求項１の式（Ｉ）中の定義と同じであり；ＲＢはＣ１〜６アルキル基を表わし］で表わされる化合物もしくは其の塩を、ジメチルスルホキシドおよびピリジンから選ばれる反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い式（ＡＤ−３）：
    ［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、請求項１の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る、続いて、式（ＡＤ−３）を、ヨウ化銅（ＣｕＩ）もしくは塩化銅（ＣｕＣｌ）の群から選ばれる銅試薬存在下、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンの群から選ばれる反応に関与しない溶媒を用いて、空気存在下、０℃から溶媒が還流する温度で環化反応を行い、前記式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階を含む製造方法。
  2. 下記式（Ｉ）：
    ［式（Ｉ）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；ｑは、０〜２の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ４は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
    で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わし］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−１）：
    ［式（ＡＤ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、請求項２の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物と、式（ＰＹ−１）：
    ［式（ＰＹ−１）中、Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし］で表わされる２−アミノ−４−ヨードピリジン誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン、ヨウ化銅、および炭酸カリウム、リン酸カリウムの群から選ばれる無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンの群から選ばれる反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＤ−２）：
    ［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、請求項２の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る、続いて、式（ＡＤ−２）と式（ＩＭ−１）：
    ［式（ＩＭ−１）中、ｑ、Ｒ４は、請求項２の式（Ｉ）中の定義と同じであり；ＲＢはＣ１〜６アルキル基を表わし］で表わされる化合物もしくは其の塩を、ジメチルスルホキシドおよびピリジンから選ばれる反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い式（ＡＤ−３）：
    ［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、請求項２の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る、続いて、式（ＡＤ−３）を、ヨウ化銅（ＣｕＩ）もしくは塩化銅（ＣｕＣｌ）の群から選ばれる銅試薬存在下、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンの群から選ばれる反応に関与しない溶媒を用いて、空気存在下、０℃から溶媒が還流する温度で環化反応を行い、前記式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階を含む製造方法。
  3. 下記式（ＡＤ−２）：
    ［式（ＡＤ−２）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
    で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わし］の化合物を製造する方法であって、式（ＥＴ−１）：
    ［式（ＥＴ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、請求項３の式（ＡＤ−２）中の定義と同じであり；ＲＤは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１４アリール基、およびＣ７〜２０アラルキル基から任意に選ばれる基を表わし］で表わされる化合物とアンモニア水溶液を、０℃から反応溶液が還流する温度で反応を行い、式（ＡＤ−１）：
    ［式（ＡＤ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、請求項３の式（ＡＤ−２）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る、続いて、式（ＡＤ−１）と式（ＰＹ−１）：
    ［式（ＰＹ−１）中、Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし］で表わされる２−アミノ−４−ヨードピリジン誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン、ヨウ化銅、および炭酸カリウム、リン酸カリウムの群から選ばれる無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンの群から選ばれる反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、前記式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階を含む製造方法。
  4. 下記式（ＡＤ−２）：
    ［式（ＡＤ−２）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
    で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わし］の化合物を製造する方法であって、
    式（ＡＤ−１）：
    ［式（ＡＤ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、請求項４の式（ＡＤ−２）中の定義と同じであり］で表わされる化合物と、式（ＰＹ−１）：
    ［式（ＰＹ−１）中、Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし］で表わされる２−アミノ−４−ヨードピリジン誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン、ヨウ化銅、および炭酸カリウム、リン酸カリウムの群から選ばれる無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンの群から選ばれる反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、前記式（ＡＤ−２）で表わされる化合物を得る段階を含む製造方法。
  5. 下記式（Ｉ）：
    ［式（Ｉ）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；ｑは、０〜２の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ４は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
    で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わし］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−２）：
    ［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、請求項５の式（Ｉ）の定義と同じであり］で表わされる化合物と式（ＩＭ−１）：
    ［式（ＩＭ−１）中、ｑ、Ｒ４は、請求項５の式（Ｉ）中の定義と同じであり；ＲＢはＣ１〜６アルキル基を表わす］で表わされる化合物もしくは其の塩を、ジメチルスルホキシドおよびピリジンから選ばれる反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い式（ＡＤ−３）：
    ［式（ＡＤ−３）中、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、請求項５の式（Ｉ）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る、続いて、式（ＡＤ−３）を、ヨウ化銅（ＣｕＩ）もしくは塩化銅（ＣｕＣｌ）の群から選ばれる銅試薬存在下、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンの群から選ばれる反応に関与しない溶媒を用いて、空気存在下、０℃から溶媒が還流する温度で環化反応を行い、前記式（Ｉ）で表わされる化合物を得る段階を含む製造方法。
  6. 下記式（ＡＤ−３）：
    ［式（ＡＤ−３）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；ｑは、０〜２の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ４は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
    で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わし］の化合物を製造する方法であって、式（ＡＤ−１）：
    ［式（ＡＤ−１）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、請求項６の式（ＡＤ−３）中の定義と同じであり］で表わされる化合物と、式（ＰＹ−１）：
    ［式（ＰＹ−１）中、Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし］で表わされる２−アミノ−４−ヨードピリジン誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン、ヨウ化銅、および炭酸カリウム、リン酸カリウムの群から選ばれる無機塩基の存在下、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンの群から選ばれる反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＤ−２）：
    ［式（ＡＤ−２）中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および式（ＩＩ）で表わされる環Ａ基は、請求項６の式（ＡＤ−３）中の定義と同じであり］で表わされる化合物を得る、続いて、式（ＡＤ−２）と式（ＩＭ−１）：
    ［式（ＩＭ−１）中、ｑ、Ｒ４は、請求項６の式（ＡＤ−３）中の定義と同じであり；ＲＢはＣ１〜６アルキル基を表わし］で表わされる化合物もしくは其の塩を、ジメチルスルホキシドおよびピリジンから選ばれる反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、前記式（ＡＤ−３）で表わされる化合物を得る段階を含む製造方法。
  7. 下記式（ＡＤ−１）：
    ［式（ＡＤ−１）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；式（ＩＩ）：
    で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物。
  8. 下記式（ＡＤ−２）：
    ［式（ＡＤ−２）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
    で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物。
  9. 下記式（ＡＤ−３）：
    ［式（ＡＤ−３）中、ｐは、０〜３の整数を表わし；ｑは、０〜２の整数を表わし；Ｒ１は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、およびＣ２〜７アルカノイル基から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル基を表わし；Ｒ３は、水素原子、およびフッ素原子から任意に選ばれる基を表わし；Ｒ４は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル基、およびＣ１〜６アルコキシ基から任意に選ばれる基を表わし；式（ＩＩ）：
    で表わされる環Ａ基は、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、およびピラジン−２−イル基から任意に選ばれる単環式５〜６員ヘテロアリール基を表わす］で表わされる化合物、またはその塩、もしくはそれらの溶媒和物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6573615B2 (ja) * 2014-07-30 2019-09-11 持田製薬株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法
JP6568855B2 (ja) 2014-07-30 2019-08-28 持田製薬株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法
JP6851318B2 (ja) * 2015-11-26 2021-03-31 持田製薬株式会社 ピラゾール誘導体の結晶
DE102019200977A1 (de) 2019-01-25 2020-07-30 Brose Fahrzeugteile Se & Co. Kommanditgesellschaft, Bamberg Fahrzeugtürbaugruppe mit einem einen Brüstungsbereich versteifendem Organoblech-Türmodulträger
CN111018775A (zh) * 2019-12-29 2020-04-17 苏州诚和医药化学有限公司 一种3-氨基异烟酸甲酯的高收率合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013523673A (ja) * 2010-03-26 2013-06-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎ−（イミダゾピリミジン−７−イル）−ヘテロアリールアミド誘導体及びｐｄｅ１０ａ阻害剤としてのその使用
WO2013117610A1 (en) * 2012-02-09 2013-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 2-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine derivatives
JP2013544859A (ja) * 2010-12-07 2013-12-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー トリアゾロピリジン化合物
WO2016017719A1 (ja) * 2014-07-30 2016-02-04 持田製薬株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2450386A (en) * 1945-09-04 1948-09-28 Boots Pure Drug Co Ltd Manufacture of compounds containing amidine groups
KR101965002B1 (ko) * 2010-12-02 2019-08-13 아데어 파마슈티컬스 인코포레이티드 급속 분산성 과립, 구강 붕해성 정제 및 방법
BR112014006248A2 (pt) * 2011-09-19 2017-04-11 Hoffmann La Roche compostos de triazolopiridina como inibidores de pde10a
CN105189493B (zh) * 2013-02-27 2017-04-12 持田制药株式会社 新型吡唑衍生物
AU2014261512B2 (en) * 2013-04-30 2017-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pd-catalyzed coupling of pyrazole amides
JP6568855B2 (ja) 2014-07-30 2019-08-28 持田製薬株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013523673A (ja) * 2010-03-26 2013-06-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｎ−（イミダゾピリミジン−７−イル）−ヘテロアリールアミド誘導体及びｐｄｅ１０ａ阻害剤としてのその使用
JP2013544859A (ja) * 2010-12-07 2013-12-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー トリアゾロピリジン化合物
WO2013117610A1 (en) * 2012-02-09 2013-08-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 2-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine derivatives
WO2016017719A1 (ja) * 2014-07-30 2016-02-04 持田製薬株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法

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