JP2013544859A - トリアゾロピリジン化合物 - Google Patents

トリアゾロピリジン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2013544859A
JP2013544859A JP2013542480A JP2013542480A JP2013544859A JP 2013544859 A JP2013544859 A JP 2013544859A JP 2013542480 A JP2013542480 A JP 2013542480A JP 2013542480 A JP2013542480 A JP 2013542480A JP 2013544859 A JP2013544859 A JP 2013544859A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
triazolo
pyrazole
pyridin
carbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2013542480A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5932828B2 (ja
Inventor
フロール，アレキサンダー
ゴッビ，ルカ
グレープケ・ツビンデン，カトリン
コーナー，マティアス
ペータース，イエンス−ウーヴェ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2013544859A publication Critical patent/JP2013544859A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5932828B2 publication Critical patent/JP5932828B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は明細書及び請求項で定義したとおりである）で示されるトリアゾロピリジン化合物ならびにその生理学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物はＰＤＥ１０Ａを阻害し、医薬として使用することができる。

Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2013544859
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−低級−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール又はＮＲ７Ｒ８であり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級−ハロアルキル及び低級−ハロアルコキシからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ又は低級−アルコキシ−低級−アルキルであり；
Ｒ３は、水素、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ又は低級−アルコキシ−低級−アルキルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシル、低級−アルコキシ又はＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、又はＲ５及び／もしくはＲ６は、ヘテロアリール、低級−アルキル−ヘテロアリール及び低級−アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される置換基で置換されている低級−アルキルであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ビシクロ−ヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級−ハロアルキル及びオキソからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキルもしくはシクロアルキルであるか、又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン及びオキソからなる群より選択される置換基で場合により置換されているヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−ヒドロキシアルキル又は低級−アルコキシ−低級−アルキルである］で示される新規なトリアゾロピリジン化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
さらに、本発明は、上記化合物の製造のための方法、そのような化合物を含有する医薬製剤、ならびに医薬製剤の作成のためのこれらの化合物の使用に関する。
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害及び精神病のような挿間的な陽性症状、ならびに平坦な情動、注意障害及び社会的ひきこもりのような持続的な陰性症状、ならびに認知障害を特徴とする、進行性かつ破壊的な神経疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron,, 28:325-33, 2000）。何十年間も、研究は「ドーパミン作動性活動亢進」仮説に集中しており、この仮説により、ドーパミン作動系の遮断を伴う治療的介入が導かれた（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000）。この薬理学的アプローチは、統合失調症患者における陽性症状を改善することを除いて、機能的帰結の最良の予測因子である陰性及び認知症状に取り組むには不十分である（Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999）。加えて、現在の抗精神病処置は、それらの非特異的薬理学に関係した体重増加、錐体外路症状又はグルコース及び脂質代謝への影響のような有害影響に関連する。
結論として、改善された有効性及び安全性プロファイルを有する新たな抗精神病薬を開発する必要性が依然として存在する。１９６０年代半ばに、非競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるフェンシクリジン（ＰＣＰ）や関連剤（ケタミン）のような化合物によるグルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常発現作用に基づく、統合失調症の補完モデルが提案された。興味深いことに、健常ボランティアにおいて、ＰＣＰ誘発性の精神異常発現作用は、認知機能不全だけでなく陽性及び陰性症状を併せ持ち、よって患者における統合失調症に酷似している（Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999）。
環状ヌクレオチドである、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、神経伝達物質、光及びホルモンを含む様々な細胞外シグナルの生物学的応答を仲介することについて責任がある遍在性二次メッセンジャーである。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、特に、次いでシナプス伝達、ニューロン分化及び生存の調節に関与するタンパク質をリン酸化するｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ依存性キナーゼを活性化することによって、中枢神経系のニューロンにおける様々な細胞内プロセスを調節する。
細胞内環状ヌクレオチド濃度、したがって環状ヌクレオチドシグナル伝達を制御するための重大な機構は、ホスホジエステラーゼによる３’，５’−ホスホジエステル結合の加水分解を介するものである。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ヒトにおいて２１個の異なる遺伝子（各遺伝子は幾つかのスプライスバリアントをコードする）によってコードされた、広範に発現される酵素のファミリーである（Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748; Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38; Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000,12, 174-179, Manallack, D.T. et al. J. Med.Chem. 2005, 48 (10), 3449-3462）。
ＰＤＥファミリーは、環状ヌクレオチドについて特異的なそれらの基質、それらの調節機構、及びインヒビターに対するそれらの感受性の点で異なる。さらに、それらは、生物体内、器官の細胞の間、そして細胞内部にさえ、差次的に局在している。これらの相違は、種々の生理的機能において、ＰＤＥファミリーの区別された関与をもたらす。
ＰＤＥ１０Ａは、３つの別個の研究グループによって１９９９年に報告されたように、単一遺伝子によってコードされた二重基質ＰＤＥである（Fujishige K., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3):1118-1127, Soderling S.H., et al., ProcNatl Acad Sci USA(1999) 96(12):7071-7076, Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117）。ＰＤＥ１０Ａは、アミノ酸配列（779 aa）、発現の組織特異的パターン、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰについての親和性、ならびに特異的及び一般的なインヒビターによるＰＤＥ活性への影響に関して、多重遺伝子ファミリーの他のメンバーからは独特である。
ＰＤＥ１０Ａは、脳において、特に側坐核及び尾状核被殻において一次的に発現される任意のＰＤＥファミリーの最も制限された分布のうちの１つを有する。加えて、視床、嗅球、海馬及び前頭皮質は、中程度のＰＤＥ１０Ａ発現を示す。これら全ての脳領域は、統合失調症及び精神病の病態生理学に関与することが示唆されており、この破壊的な精神疾病におけるＰＤＥ１０Ａの中心的役割を示唆している。中枢神経系以外では、ＰＤＥ１０Ａ転写産物発現は、甲状腺、下垂体、インスリン分泌膵臓細胞及び精巣のような末梢組織においても観察される（Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445, Sweet, L. (2005) WO 2005/012485）。一方で、ＰＤＥ１０Ａタンパク質の発現は、腸神経節、精巣及び精巣上体精子においてのみ観察されている（Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213）。
線条体において、ｍＲＮＡ及びタンパク質の両方は、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）含有中型有棘投射ニューロンにおいてのみ発現され、それを中枢神経系の疾患の処置のための興味深い標的にしている（Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126）。線条体の中型有棘ニューロンは、主要な入力部位であり、かつ哺乳類の脳の基底核回路における情報統合のための第一部位である。基底核は、広範な皮質入力をドーパミン作動性シグナル伝達と統合して関連する運動及び認知パターンを計画及び実行すると同時に、望ましくないか又は無関係のパターンを抑制する、一連の相互連結した皮質下核である（Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000）。
比較的特異的なＰＤＥ１０Ａインヒビターであるパパベリン、及びＰＤＥ１０Ａノックアウトマウスが、この酵素の生理機能及びＰＤＥ１０Ａ阻害の可能な治療的有用性を調査するために使用された。この酵素の薬理学的又は遺伝子破壊による阻害は、活動の低下、及び精神運動刺激薬に対する反応の低下を引き起こす。阻害は、また、臨床抗精神病活性を予測する行動反応である、条件回避反応を低下させる（Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396; Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385）。
加えて、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、統合失調症に関連する陰性及び認知症状を改善する可能性を有する。実際、パパベリンは、ＮＭＤＡ受容体機能低下の動物パラダイムであるＰＣＰでの亜慢性処置によってラットにおいて誘導された範囲外移行学習（extra-dimensional shift learning）における欠陥を和らげることが示されている（Rodefer, J,S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076）。加えて、ＰＤＥ１０Ａ２欠損マウスにおいて、増加した社会的相互行為が、観察されている（Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556）。
ＰＤＥ１０Ａインヒビターで処置され得る疾患は、基底核、中枢神経系の他の部分及び他のＰＤＥ１０Ａ発現組織の機能不全により部分的に仲介されると考えられる疾患を非限定的に含む。具体的には、疾患は、ＰＤＥ１０Ａの阻害が、治療効果を有することができる場合、処置され得る。
これらの疾患は、ある特定の精神障害（統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害又は物質誘発精神障害など）、不安障害（パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害又は全般性不安障害など）、強迫性障害、薬物嗜癖、運動障害（パーキンソン病又は下肢静止不能症候群など）、認知欠乏障害（アルツハイマー病又は多発脳梗塞性認知症など）、気分障害（うつ病又は双極性障害など）あるいは精神神経疾患（精神病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）又は関連注意障害など）を非限定的に含む。
本発明の化合物は、また、ｃＡＭＰシグナル伝達系を調節することによる、糖尿病及び関連障害（肥満など）の処置に適する。
ＰＤＥ１０Ａインヒビターは、また、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰレベルを上昇させることによって、ニューロンをアポトーシスを被ることから防ぐのに有用である可能性があり、したがって、抗炎症特性を有する可能性がある。ＰＤＥ１０Ａインヒビターで処置可能な神経変性障害は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、発作又は脊髄損傷を非限定的に含む。
ガン細胞の成長は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰによって阻害される。したがって、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを上昇させることによって、ＰＤＥ１０Ａインヒビターは、また、腎細胞ガン又は乳ガンなどの異なる固形腫瘍及び血液学的悪性疾患の処置のために使用され得る。
特に断りのない限り、下記の定義は、本明細書において本発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、かつ定義するために記載される。
本明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が明白に他のものを示す場合を除いて、複数の対象を含むことに注意しなければならない。
置換基の数を示すとき、用語「１個以上」は、１個の置換基から置換の可能な最も多い数、すなわち、置換基による１個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでを意味する。
本明細書において、用語「低級」は、１〜７個、より具体的には１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、より具体的にはフッ素、塩素及び臭素に言及する。
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、より具体的には１〜１６個の炭素原子、さらにより具体的には１〜１０個の炭素原子の分岐鎖状もしくは直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基に言及する。
用語「低級−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜７個の炭素原子、より具体的には１〜４個の炭素原子の分岐鎖状もしくは直鎖状一価アルキル基に言及する。この用語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の基によって例証される。
用語「低級−ハロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、ハロゲン、特にフルオロで一又は多置換されている低級−アルキル基に言及する。低級−ハロアルキル基の例は、例えば、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２−、ＣＦ３（ＣＨ２）２−、（ＣＦ３）２ＣＨ−及びＣＦ２Ｈ−ＣＨ２−である。
用語「低級−ヒドロキシアルキル」は、１〜３個のヒドロキシル基で置換されている低級−アルキル基に言及する。低級−ヒドロキシアルキル基の例は、例えば、ヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロパ−２−イル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル及び１，３−ジヒドロキシ−プロパ−２−イルである。
用語「−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−低級−ハロアルキル」は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２の１個の水素が、低級−ハロアルキルで置換されている基に言及する。
用語「アルコキシ」は、Ｒ’がアルキルである、基Ｒ’−Ｏ−に言及する。用語「低級−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｒ’が低級−アルキルである、基Ｒ’−Ｏ−に言及する。
用語「低級−アルコキシ−低級−アルキル」は、低級−アルコキシで一又は多置換されている、低級−アルキル基に言及する。低級−アルコキシ−低級−アルキル基の例は、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３である。
用語「低級−ハロアルコキシ」は、式、低級−ハロアルキル−Ｏ−で示される基に言及する。
用語「アミノ」は、２個の水素原子を持つ窒素原子を有する一価の基に言及する（−ＮＨ２で表される）。
用語「オキソ」は、ヘテロシクリルに対する置換基に言及するとき、酸素原子がヘテロシクリル環に結合していることを意味する。それに関して、「オキソ」は、炭素原子上の２個の水素原子を置き換えることができるか、あるいはそれが単に硫黄に結合し、それにより硫黄が酸化型で存在する、すなわち１又は２個の酸素を保持することができるかのいずれかである。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、より具体的には３〜６個の炭素原子の一価炭素環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルに言及する。
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ及びＳより独立に選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素原子であり、ここで結合点は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介することができる、一価飽和４〜６員単環式環に言及する。ヘテロシクリルの例は、例えば、モルホリニル及びピペリジニルである。
用語「ビシクロ−ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ及びＳより独立に選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素原子であり、ここで結合点は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介することができる、一価飽和７〜１０員二環式環に言及する。ヘテロシクリルの例は、例えば、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンである。
用語「スピロ−ヘテロシクリル」は、１個の原子を介して結合している環を持ち、Ｎ、Ｏ及びＳより独立に選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は、炭素原子であり、ここで結合点は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介することができる、一価飽和７〜１１員二環式部分に言及する。スピロ−ヘテロシクリル環の例は、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンである。
用語「アリール」は、一価芳香族炭化水素環に言及する。アリール基は、より具体的には６〜１０個の炭素原子を含む。アリール基の例は、例えばフェニルである。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄より独立に選択される１、２又は３個の原子を含む、芳香族５もしくは６員単環式環又は９もしくは１０員二環式環、例えば、ピリジニルに言及する。
用語「低級−アルキル−ヘテロアリール」は、低級−アルキルで置換されているヘテロアリールに言及する。低級−アルキル−ヘテロアリールの例は、例えば、メチルピリジニルである。
式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成することができる。そのような薬学的に許容しうる塩の例は、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸などの生理的に適合する鉱酸と；又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸などの有機酸と、式（Ｉ）で示される化合物との塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、そのような塩を指す。例えばＣＯＯＨ基などの酸性基を含む式（Ｉ）で示される化合物は、さらに、塩基との塩を形成することができる。そのような塩の例は、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩などのアルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、そのような塩にも言及する。特定の塩は、酸の添加によって得られたものである。
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換されている、式（Ｉ）で示される化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、アミノ−低級−アルキル、モノもしくはジ低級−アルキル−アミノ−低級−アルキル、モルホリノ−低級−アルキル、ピロリジノ−低級−アルキル、ピペリジノ−低級−アルキル、ピペラジノ−低級−アルキル、低級−アルキル−ピペラジノ−低級−アルキル及びアラルキルエステルが、適切なエステルの例である。特定のエステルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルである。用語「薬学的に許容しうるエステル」は、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等などの無機又は有機酸で、ヒドロキシ基が対応するエステルに変換されている、式（Ｉ）で示される化合物をさらに包含し、これらは生存している生物体に対して非毒性である。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2013544859
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−低級−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール又はＮＲ７Ｒ８であり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級−ハロアルキル及び低級−ハロアルコキシからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ又は低級−アルコキシ−低級−アルキルであり；
Ｒ３は、水素、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ又は低級−アルコキシ−低級−アルキルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシル、低級−アルコキシ又はＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、又はＲ５及び／もしくはＲ６は、ヘテロアリール、低級−アルキル−ヘテロアリール及び低級−アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される置換基で置換されている低級−アルキルであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ビシクロ−ヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級−ハロアルキル及びオキソからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキルもしくはシクロアルキルであるか、又は
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン及びオキソからなる群より選択される置換基で場合により置換されているヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−ヒドロキシアルキル又は低級−アルコキシ−低級−アルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明は、また、式（Ｉ）：
Figure 2013544859
［式中、
Ｒ１は、低級−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−低級−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＮＲ７Ｒ８であり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ及び低級−ハロアルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又は低級−アルキルであり；
Ｒ３は、水素又は低級−アルキルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシル、低級−アルコキシ又はＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級−アルキル−ヘテロアリールで置換されている低級−アルキルもしくはヘテロシクリルであるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−ハロアルキル及びオキソからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることができるヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７及びＲ８は、独立に低級−アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル環を形成する］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
式（Ｉ）で示される化合物は、１個以上の不斉Ｃ原子を有することができ、したがって鏡像異性体の混合物、立体異性体の混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。式（Ｉ）で示される化合物は、全てのジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体及びその混合物を含む。
式（Ｉ）で示される特定の化合物は、実施例において、個々の化合物、及び薬学的に許容しうる塩、及びその薬学的に許容しうるエステルとして記載されている。さらに、以下に記載される特定の実施例において見出されるような置換基は、個々に、本発明の特定の実施態様を構成する。
本発明の特定の実施態様は、先に記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関し、ここで、Ｒ１は、ハロゲン、低級−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、フェニル、ピリジニル又はＮＲ７Ｒ８であり（ここで、前記フェニル及び前記ピリジニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−ハロアルキル及び低級−ハロアルコキシからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）；Ｒ７及びＲ８は、独立に、低級−アルキル、低級−ハロアルキルもしくはシクロアルキルであるか、又はＲ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イルもしくはモルホリン−４−イルを形成し；そしてＲ９及びＲ１０は、独立に、水素、低級−アルキル、低級−ハロアルキル又は低級−アルコキシ−低級−アルキルである。より具体的には、Ｒ１は、フェニル、３−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシ−フェニル、ピリジン−３−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、ジメチルアミノ、エチル−メチル−アミノシクロプロピル−メチル−アミノ、ピロリジン−１−イル又はモルホリン−４−イルである。
本発明の別の特定の実施態様は、先に記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関し、ここで、Ｒ２は、水素、ハロゲン又は低級−アルキル、より具体的には水素である。
本発明のさらに別の特定の実施態様は、先に記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関し、ここで、Ｒ３は、低級−アルキル、より具体的にはメチルである。
本発明の特定の実施態様は、先に記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関し、ここで、
Ｒ４は、ヒドロキシル、低級−アルコキシ又はＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、オキセタニルもしくはテトラヒドロフラニルであるか、又はＲ５及び／もしくはＲ６は、低級−アルキル−ピリジニル及びメトキシカルボニルからなる群より選択される置換基で置換されている低級−アルキルであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成するか（ここで、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ及びオキソからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルもしくは１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニルを形成する。
本発明の別の特定の実施態様は、先に記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関し、ここで、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立に、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２−メトキシエチル又はシクロプロピルであるか、あるいは
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、３−フルオロアゼチジニル、モルホリン−４−イル及びピロリジニルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成するか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルもしくは１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニルを形成する。
式（Ｉ）で示される特定の化合物は、以下：
メチル １−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート、
１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ４−（２−メトキシエチル）−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−エチル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４，Ｎ４−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−エチル−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（８−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ４，Ｎ４，１−トリメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−メチル−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
（Ｒ）−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−（３−メトキシプロピル）−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
１−メチル−Ｎ４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−イソプロピル−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−（２−フルオロエチル）−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
４−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミド］３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
イソプロピル １−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート、
エチル １−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート、
１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
７−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−１−メチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４，Ｎ４，１−トリメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−エチル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
１−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−（２−フルオロエチル）−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（エチル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（エチル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
７−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
７−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
７−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（５−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ５−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４，Ｎ４，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−エチル−Ｎ５−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ５−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］３−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−（｛２−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−｛［２−（３−フルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−（｛２−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（３−フルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−（｛２−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−（３−フルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フルオロメトキシ−フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
｛メチル−［１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］３−［（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
｛メチル−［１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−フルオロ−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］３−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−（｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−（｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ５−（２−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−（２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４，Ｎ４，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ５−（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４，Ｎ４，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ４−シクロプロピル−１−メチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ４−エチル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ−（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ５−（２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４，Ｎ４，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ−（２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
２−メチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−［（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
５−［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−｛［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−（｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］及び
メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
からなる群より選択されるもの又はその薬学的に許容しうる塩である。
式（Ｉ）で示されるさらに特定の化合物は、以下：
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ４−エチル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−メチル−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミド］３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（エチル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］３−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
Ｎ５−（２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４，Ｎ４，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
２−メチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド及び
４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
からなる群より選択されるもの又はその薬学的に許容しうる塩である。
本発明における一般式（Ｉ）で示される化合物が、官能基において誘導体化されて、インビボで親化合物に逆変換することが可能な誘導体を提供することができることは、認識されるであろう。
本発明は、さらに、先に定義されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物の製造のための方法に関し、この方法は、
式（２）：
Figure 2013544859
で示される化合物を式（３）：
Figure 2013544859
で示される化合物と反応させること
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりである］及び、所望の場合に化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
先に記載された反応は、本説明及び実施例において記載されているとおりの条件下、又は当業者に周知の条件下で、実行され得る。
式（２）及び（３）で示される化合物は、当技術分野において公知の方法によって、又は以下に記載されているように、もしくはそれに類似方法で、調製され得る。
本発明は、また、先に記載されたとおりの方法によって調製される場合の、先に定義されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
式１で示される化合物を、スキーム１にしたがって、構成単位２及び３から調製することができる。一般にアミドカップリングとして知られているこの変換は、幾つかの方法で達成することができる。１つの方法では、酸２を、カップリング試薬（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）又はプロピルホスホン酸無水物など）で活性化し、そしてアミン３の添加によって所望の生成物、１に変換する。別の方法では、酸２を、酸塩化物への変換によって、例えば、塩化チオニルを用いた反応によって活性化する。次に、酸塩化物を、アミン３の添加によって所望の生成物、１に変換する。通常、塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を加えて、遊離ＨＣｌと結合させる。
Figure 2013544859
式３で示される化合物を、スキーム２にしたがって調製することができる：適切に置換されている２−アミノピリジン（４）を、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン５と反応させて、塩６を形成する。次に、塩６を、適切な塩基（ピリジンなど）を用いて、化合物７（（置換）安息香酸塩化物など）と反応させて、化合物８を与える。次に、化合物８を、当技術分野において周知の方法によって、アミン３に変換する。例えば、Ｙが臭素の場合、８を、適切な窒素化合物（カルバミン酸tert−ブチルエステルなど）及び適切なリガンド（Xantphosなど）を使用するパラジウム触媒クロスカップリング反応において使用して、脱保護後、アミン３を得ることができる。代替的に、Ｙがカルボン酸エステルである場合、化合物８を、適切な塩基（水酸化リチウムなど）を用いてけん化し、そして次にジフェニルホスホリルアジドを用いて変換して、脱保護後、所望のアミン３を得ることができる。
２−アミノピリジン４の例としての２−アミノ−４−ブロモピリジン、カルバミン酸tert−ブチルエステル、Xantphos及びジフェニルホスホリルアジドは、市販されている；化合物４、５及び７は、市販されているか、又は当技術分野において周知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
Figure 2013544859
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４がカルボン酸誘導体である、式２で示される化合物を、スキーム３にしたがって調製することができる：化合物９を、ヒドラジン１０又はその塩と反応させて、ピラゾール１１を与える（A. Hanzlowsky, B. Jelencic, S. Recnik, J. Svete, A. Golobic, B. Stanovnik J. Heterocyclic Chem. 2003, 40(3), 487-498の方法と同様にして）。ジエステル１１の選択的モノけん化は、反応条件に応じて、化合物２ａ又はその異性体、化合物２ｂをもたらす。
Figure 2013544859
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４が低級アルコキシカルボニル基である、式１で示される化合物を、スキーム４にしたがってさらに変換することができる。例えば、一般式１−ＣＯＯＥｔで示される化合物を、適切な方法によって、例えば、ＬｉＯＨとの反応によってけん化して、１−ＣＯＯＨを与えることができる。適切な試薬（ＴＢＴＵなど）を用いて活性化させると、１−ＣＯＯＨを、第一級又は第二級アミンを用いて、１−ＣＯＮＲ２に変換することができる。代替的に、１−ＣＯＯＥｔを、例えば、アミン（メチルアミンなど）との反応によって、１−ＣＯＮＲ２に直接変換することができる。
Figure 2013544859
代替的に、式３で示される化合物を、スキーム５にしたがって調製することができる：式１２で示される適切に置換されている４−ピリジンカルボン酸アルキルエステルを、Ｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン５と反応させて、塩１３を形成する。次に、塩１３を、適切な溶媒（エタノール又は水など）中、適切な塩基（水酸化カリウムなど）及び酸化剤（酢酸銅（ＩＩ）など）を用いて、式１４で示される化合物（（置換）ベンゾニトリルなど）と反応させて、式１５ａ及び１５ｂで示される化合物を形成し、それを、当技術分野において周知の方法によって、アミン３ａ及び３ｂに変換することができる。
Figure 2013544859
３−メチル−４−ピリジンカルボン酸エチルエステル及びＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミンは、公知である。式１２で示される他の化合物を、当技術分野において周知の方法によって調製することができる。化合物１４は、市販されているか、又は当技術分野において周知の方法によって調製されうるかのいずれかである。
代替的に、Ｒ１がＮＲ７Ｒ８である、式３で示される化合物を、スキーム６にしたがって調製することができる：適切に置換されている２−アミノピリジン（４）を、エトキシカルボニル−イソチオシアナート（１７）と反応させて、チオ尿素１８を形成し、それを、ヒドロキシルアミン及び適切な塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）を使用して式１９で示される化合物に環化することができる。これを、当技術分野において周知の方法によって化合物２２に、そしてさらに式３ｃで示される所望のアミンに変換することができる。例えば、式１９で示される化合物を、適切な溶媒（アセトニトリル又はブロモホルムなど）中、亜硝酸塩（亜硝酸ナトリウム）又は亜硝酸アルキル（tert−亜硝酸ブチルなど）及び臭化物（臭化銅（ＩＩ）又は臭化ベンジル−トリエチルアンモニウムなど）で処理して、臭化物２０を形成することができる。次に、臭化物２０を、適切な溶媒（ＴＨＦ又はエタノールなど）中、式２１で示されるアミンと反応させることができる。塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を、この反応に加えてもよい。
２−アミノ−４−ブロモピリミジン、エトキシカルボニル−イソチオシアナート及びヒドロキシルアミンは、市販されており；アミン２１は、市販されているか、又は当技術分野において周知の方法によって調製されうるかのいずれかである。
Figure 2013544859
全ての反応は、典型的には、適切な溶媒中、かつアルゴン又は窒素の雰囲気下で実施される。
対応する酸との塩を、当業者に公知の標準的方法によって、例えば、式（Ｉ）で示される化合物を適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はＴＨＦなど）に溶解し、そして適量の対応する酸を加えることによって、得ることができる。通常、この生成物を、濾過によるか又はクロマトグラフィーによって単離することができる。塩基での、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうる塩への変換を、このような化合物をこのような塩基で処理することによって実施することができる。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩（例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍは金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎは水酸化物アニオンの数である）など）を適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に添加し、そして溶媒を、蒸発又は凍結乾燥により除去することによるものである。
式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、分子中に存在する適切なカルボキシ基を適切なアルコールで、例えば、縮合試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）など）を使用して処置することによるか、あるいは、例えば、強鉱酸（塩酸、硫酸等のような）の存在下などの酸性条件下、適切なアルコールで直接反応させることによって、実施されうる。ヒドロキシル基を有する化合物を、同様の方法によって、適切な酸を用いてエステルに変換することができる。
これらの調製が実施例に記載されていない場合、式（Ｉ）で示される化合物及び全ての中間体生成物を、同様の方法にしたがって、又は先に記載した方法にしたがって調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法によるかもしくはそれと同様にして調製されうる。
先に記載されたように、本発明の新規な化合物は、ＰＤＥ１０Ａ活性を阻害するということが見出された。したがって、本発明の化合物は、ＰＤＥ１０Ａインヒビターによって介在される疾患の治療及び／又は予防のために、単独か又は他の薬剤と組み合わされるかのいずれかで使用されうる。これらの疾患は、ある特定の精神障害（統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害又は物質誘発精神障害など）、不安障害（パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害又は全般性不安障害など）、薬物嗜癖、運動障害（パーキンソン病又は下肢静止不能症候群など）、認知欠乏障害（アルツハイマー病又は多発脳梗塞性認知症など）、気分障害（うつ病又は双極性障害など）あるいは精神神経疾患（精神病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）又は関連注意障害など）を非限定的に含む。他の障害は、糖尿病及び関連障害（２型糖尿病など）、神経変性障害（アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、発作又は脊髄損傷など）、固形腫瘍及び血液学的悪性疾患（腎細胞ガン又は乳ガンなど）である。
したがって、本発明は、また、治療活性物質としての使用のための、先に記載されたとおりの化合物に関する。
本発明は、また、先に記載されたとおりの化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物に関する。
別の実施態様において、本発明は、精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠乏障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害，精神神経疾患、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、発作、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性疾患、腎細胞ガン又は乳ガンの治療又は予防のための、先に記載されたとおりの化合物の使用に関する。
さらに別の実施態様において、本発明は、精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠乏障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経疾患、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、発作、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性疾患、腎細胞ガン又は乳ガンの治療又は予防のための医薬の調製のための、先に記載されたとおりの化合物の使用に関する。
本発明は、また、精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠乏障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経疾患、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、発作、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性疾患、腎細胞ガン又は乳ガンの治療又は予防のための、先に記載されたとおりの化合物に関する。
本発明は、さらに、先に記載されたとおりの方法にしたがって製造された場合の、先に記載されたとおりの化合物に関する。
別の実施態様において、本発明は、精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠乏障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経疾患、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、発作、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性疾患、腎細胞ガン又は乳ガンの治療又は予防のための方法に関し、この方法は、有効量の、先に記載されたとおりの化合物を投与することを含む。
統合失調症の予防及び／又は治療が、特定の適応症である。さらに特定の適応症は、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状の予防及び／又は治療である。
下記の試験を、本発明の化合物の活性を決定するために実施した。本発明の化合物のＰＤＥ１０活性を、すでに記載されている方法（Fawcett, L. et al., ProcNatl Acad Sci USA (2000) 97(7):3702-3707）と同様のシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）に基づく方法を使用して決定した。
ヒトＰＤＥ１０Ａ完全長アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレート内で実施した。反応混合物５０μLは、特定の試験化合物を含むか又は含まずに、２０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．５／１０mM ＭｇＣｌ２／０．０５mg／mL ＢＳＡ（Sigma cat. # A-7906）、５０nM ｃＧＭＰ（Sigma, cat. # G6129）及び５０nM ［３Ｈ］−ｃＧＭＰ（GE Healthcare, cat. # TRK392 S.A. １３．２Ｃｉ／mmol）、３．７５ng／ウェル ＰＤＥ１０Ａ酵素（Enzo Life Science, Lausen, Switzerland cat # SE-534）を含有した。ある範囲の濃度の潜在的なインヒビターを使用して、５０％の効果をもたらすインヒビターの濃度を計算するためにデータを生成した（例えば、ＩＣ５０、ＰＤＥ１０Ａ活性を５０％阻害する競合物質の濃度）。非特異的な活性を、酵素を用いずに試験した。反応を、基質溶液（ｃＧＭＰ及び［３Ｈ］−ｃＧＭＰ）を加えることによって開始させ、そして室温で２０分間進行させた。反応を、１８mM 硫酸亜鉛溶液（停止試薬）中の２５μLのＹＳｉ−ＳＰＡシンチレーションビーズ（GE Healthcare, cat. # RPNQ0150）を加えることによって終わらせた。振盪下での１時間後、このプレートを、１７０ｇで１分間遠心分離して、ビーズを沈殿させた。その後、放射能カウントを、PerkinElmer TopCountシンチレーションプレートリーダーで測定した。
式（Ｉ）の化合物は、１０μM未満の、より具体的には５μM未満、さらにより具体的には１μM未満のＩＣ５０値を有する。以下の表は、幾つかの実施例についてのデータを示す。
Figure 2013544859
Figure 2013544859

Figure 2013544859

Figure 2013544859

Figure 2013544859

Figure 2013544859
式（Ｉ）で示される化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩を、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与のための医薬製剤の形態で使用することができる。これらを、例えば、経口的か（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）、直腸内か（例えば、坐剤の形態で）、非経口的か（例えば、注射液剤もしくは懸濁剤又は輸液の形態で）又は局所的（例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の形態で）に投与することができる。
医薬製剤の製造を、いずれの当業者にも精通しているであろう方法で、式（Ｉ）で示される記載されている化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有益な物質と組み合わせて、適切な無毒性で不活性の治療上適合性のある固体又は液体担体材料、そして所望の場合には通常の医薬佐剤と一緒に、ガレヌス製剤の投与形態にすることによって、実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固体及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤ならびに酸化防止剤が、医薬佐剤として考慮される。
式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個々の症状ならびに投与方式に依存して、広い制限の範囲内で変わることができ、そしてもちろん、各特定ケースにおいて個々の必要条件に適合されるだろう。成人患者について、約０．１〜２０００mg、特に約１〜５００mgの１日当たりの投与量が、考慮される。疾患の重症度及び正確な薬物動態プロファイルに依存して、本化合物を、１つ又は幾つかの１日当たりの投与量単位、例えば、１〜３個の投与量単位で投与することができる。
医薬製剤は、好都合には、約０．１〜５００mg、より具体的には１〜２００mgの式（Ｉ）で示される化合物を含有する。
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するのに役立つ。しかしこれらは、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
実施例
実施例１
１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
Figure 2013544859
ａ） １，２−ジアミノ−４−ブロモ−ピリジニウム２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホナート
Figure 2013544859
ジクロロメタン（１３０mL）中のＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（１１．２２ｇ、５２．１mmol、１当量）の冷却した懸濁液に、４−ブロモピリジン−２−アミン（９．３ｇ、５２．１mmol、１当量）を少量ずつ加えて（発熱反応、いくらかの冷却が必要である）、白色の懸濁液を与える。１時間後、この白色の懸濁液を、ジエチルエーテル（１２０mL）で希釈する。白色の固体を、濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、１，２−ジアミノ−４−ブロモ−ピリジニウム２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホナート（１６．７４ｇ、８２．７％）を白色の結晶として得る。融点：１７６〜１８０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８．２、１９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2013544859
ピリジン（１０６mL）中の１，２−ジアミノ−４−ブロモピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート（１５．６ｇ、４０．２mmol）を、ベンゾイルクロリド（９．４mL、８０mmol）と共に１００℃で一晩加熱して、赤褐色の溶液を得、そして２時間後、褐色の懸濁液を与える。反応混合物を、真空下で濃縮し、そして残留物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００mL）中で２．５時間トリチュレートし、同時に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ６〜７に中和する。固体を、濾過により集め、水（４０mL）で洗浄し、そして乾燥させて、７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６．７８ｇ、６１．６％）をオフホワイトの固体として得る。融点：１８９〜１９１℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６．１、２７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） （２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2013544859
ジオキサン（１８０mL）中の７−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９ｇ、３２．８mmol）の窒素でパージした懸濁液に、tert−ブチルカルバマート（４．７１ｇ、３９．４mmol）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（６０１mg、６５７μmol）、４，５−ビス（ジフェニルホス−フィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７６０mg、１．３１mmol）及び炭酸セシウム（１５ｇ、４６mmol）を順次加える。次に、この褐色の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で２２時間撹拌する。溶媒を、真空下で除去し、そして褐色の残留物を、酢酸エチルと水で分液する。水層を、酢酸エチルで２回抽出し、そして合わせた有機層を、水（３×１２０mL）及びブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させる。この溶液を、真空下でおよそ８０mLに濃縮する：結晶化。この懸濁液を、氷浴内で１０分間撹拌し、そして固体を、濾過により集め、少量の冷酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させて、（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７．０９ｇ）をオフホワイトの固体として得る。母液を蒸発させ、そして残留物（４．７９ｇ）を、シリカ（１６ｇ）上に装填する。生成物を、１２０ｇシリカカートリッジのクロマトグラフィー（溶離液 ヘプタン／酢酸エチル １０〜５０％、４５分間）により単離して、白色の固体の第２生成物 １．７４８ｇを得る。融点：２００〜２０１℃ 分解 ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
全収率：８６．７％。
ｄ） ２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン
Figure 2013544859
塩酸（ジエチルエーテル中６N、１７５mL）中の（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８．５ｇ、２７．４mmol）の懸濁液を、室温で一晩撹拌する。この懸濁液を、冷却下、水（およそ２Ｌ）及び酢酸エチルで希釈し、水層を、酢酸エチルで１回洗浄し、３２％水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にし、そして酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を、真空下で除去して、２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（５．５２ｇ、９５．９％）を明桃色の固体として得る。融点：２１２〜２１３℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） メチル １−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（５４mL）中の２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（１．５３４ｇ、７．３mmol）、４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１．６１ｇ、８．７６mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、１０．７mL、１８．２mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（５．１mL、２９．２mmol）の溶液を、７０℃で１．２５時間撹拌して、白色の懸濁液を与える。冷却した懸濁液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００mL）に注ぎ、室温で１５分間撹拌し、そして固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、メチル １−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（２．５９６ｇ、９４．５％）を白色の固体として得る。融点：２４３〜７℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２
１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2013544859
メタノール（１００mL）及び水（２０mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．３７ｇ、６．３mmol）及び水酸化リチウム一水和物（２９１mg、６．９３mmol）の白色の懸濁液を、７０℃で５／４時間撹拌して、２０分後、無色の溶液を与える。メタノールを、真空下で除去し、残留物を、水で希釈し、そしてこの冷却した水溶液を、２N 塩酸水溶液（３．４６mL、６．０３mmol）を用いて中和する。固体を、濾過により集め、そして乾燥させて、１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２．２１ｇ、９７％）を白色の固体として得る。融点：＞３００℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（２２０mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４．５ｇ、１２．４mmol）、アゼチジン（２．５３mL、３７．３mmol）、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．５１mL、３７．３mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、１８．３mL、３１mmol）の混合物を、７０℃で２時間撹拌する。この混濁溶液を、約１００mLに濃縮し、冷却し、冷却した飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０００mL）に注ぎ、そして懸濁液を、２０分間撹拌する。固体を、濾過により集め、少量の水で洗浄し、そして乾燥させて、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（５ｇ、１００％）を白色の固体として得る。融点：２４３〜５℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４
Ｎ４−（２−メトキシエチル）−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（４mL）中の、１当量の塩化リチウムを含む１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８０mg、０．１９８mmol）、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（６５μL、０．５９mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１０４μL、０．５９mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、２９１μL、０．４９４mmol）の懸濁液を、７０℃で１８時間撹拌し、２時間後、明黄色の溶液を与える。冷却したこの溶液を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発乾固させて、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］（７５mg、８７．５％）をオフホワイトの固体として得る。融点：１７２〜５℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５
Ｎ４−エチル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（３０mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６００mg、１．６６mmol）、Ｎ−エチルメチルアミン（４２７μL、４．９７mmol）、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８６８μL、４．９７mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、２．４４mL、４．１４mmol）の混合物を、７０℃で２時間撹拌する。冷却した溶液を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回、ブラインで一回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させる。酢酸エチルからの残留物（６８０mg 白色の固体）の２度の連続結晶化は、Ｎ４−エチル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド（３６５mg、５４．６％）を白色の固体として産する。融点：１９３〜４℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６
Ｎ４，Ｎ４−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（４mL）中の、１当量の塩化リチウムを含む１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８０mg、０．１９８mmol）、ビス（２−メトキシエチル）アミン（８７μL、０．５９mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１０４μL、０．５９mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、２９１μL、０．４９４mmol）の懸濁液を、７０℃で２．５時間撹拌して、２０分後、明黄色の溶液を与える。冷却したこの溶液を、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で１回、１N 塩酸水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発乾固させて、Ｎ４，Ｎ４−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド（８０mg、８４．８％）を無色のロウ状固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７
Ｎ４−エチル−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（３mL）中の、１当量の塩化リチウムを含む１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５４mg、０．１３３mmol）、エチルアミン塩酸塩（４４mg、０．５３４mmol）、ジイソプロピル−エチルアミン（９３μL、０．５３４mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、１９７μL、０．３３４mmol）の懸濁液を、７０℃で１．５時間撹拌する。この期間後、溶解が起きなかったので、エチルアミン塩酸塩（８７mg、１．０７mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１８６μL、１．０７mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、９９μL、０．１６７mmol）を加え、そしてこの混合物を、室温で一晩撹拌する。この白色の懸濁液を、酢酸エチルで希釈し，水で１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発乾固させて、Ｎ４−エチル−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド（３０mg、５７．７％）を白色の固体として得る。融点：２５３〜５℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
ａ） １−エトキシカルボニル−３−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素
Figure 2013544859
ジオキサン（２４２mL）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（１０．４ｇ、６０．１mmol）の溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート（７．８８ｇ、６．８mL、６０．１mmol）を２５℃で加える。得られた混合物を、２５℃で４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、固体で黄色の残留物を、酢酸エチルで希釈し、そして水及びブラインで洗浄する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を、真空下で除去して、１−エトキシカルボニル−３−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（１７．３７ｇ、９５％）を黄色の固体として得る。融点：１０７〜１１０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４．０，３０５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Figure 2013544859
エタノール（３８０mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２０．７ｇ、２９８mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（２３．１ｇ、３１．２mL、１７９mmol）の混合物を、２５℃で数分間撹拌する。次に、この混合物を、１−エトキシカルボニル−３−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（１８．１３ｇ、５９．６mmol）に加え、そして得られた混合物を、１日間還流する。溶媒を蒸発乾固させ、そして残留物を、水（１００mL）で１０分間トリチュレートした。固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１０ｇ、７８．８％）を明黄色の固体として得る。融点：１９０〜２℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１２．９、２１５．０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ２，７−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2013544859
アセトニトリル（３５０mL）中の亜硝酸tert−ブチル（４．８４ｇ、５．５８mL、４６．９mmol）及び臭化銅（ＩＩ）（１０．５ｇ、４６．９mmol）の懸濁液を、７５℃に加熱し、次に７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１０ｇ、４６．９mmol）を、少量で加える。得られた混合物を、７５℃で４時間撹拌する。さらなる量の臭化銅（ＩＩ）（５．２４ｇ、２３．５mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（２．４２ｇ、２．７９mL、２３．５mmol）を加え、そして還流を、１．５時間続ける。アセトニトリルを蒸発させ、そして残留物（緑色のスラリー）を酢酸エチルで希釈する。沈殿した固体を、濾過により集め、酢酸エチル及びジクロロメタンで洗浄し、そして乾燥させて、２，７−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１３．２５ｇ、１０２％）を明緑色の固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５．８、２７７．８、２７９．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ４−（７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）モルホリン
Figure 2013544859
２，７−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１ｇ、３．６１mmol）及びモルホリン（１０．０ｇ、１０mL、１１５mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、４時間還流して、以前は緑色の混合物が黄色に変わった。この反応混合物を、濃縮乾固し、シリカに適用し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １０〜１００％を使用した２０ｇシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）モルホリン（３６７mg、３５．９％）を白色の固体として得る。融点：１７８〜９℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．０、２８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） tert−ブチル２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート
Figure 2013544859
ジオキサン（８mL）中の４−（７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）モルホリン（３２１mg、１．１３mmol）のアルゴンでパージした溶液に、tert−ブチルカルバマート（１５９mg、１．３６mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０．８mg、２２．７μmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２６．２mg、４５．４μmol）及び炭酸セシウム（５１７mg、１．５９mmol）を加える。反応容器を密閉し、そして１１０℃に２０時間加熱する。この粗物質を、シリカに適用し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １０〜７０％を使用した２０ｇシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（３６５mg、１０１％）を明黄色の固体として得る。融点：９２〜３℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｆ） ２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン塩酸塩
Figure 2013544859
tert−ブチル２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（３５６mg、１．１１mmol）及び塩酸（エーテル中６N、１０mL、６０．０mmol）の混合物を、２５℃で２時間撹拌する。溶媒を、真空下で除去して、２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン塩酸塩（３０８mg、１０８％）を明黄色の固体として得る。融点：＞２５０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｇ） エチル ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
Figure 2013544859
酢酸エチル（３０mL）中の５−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．５ｇ、７．５７mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３．９７mL、２２．７mmol）及びアゼチジン（１．０２mL、１５．１mmol）の冷却した溶液に、プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、１１．４mL、１８．９mol）を０℃で加える。氷浴を取り外し、そしてこの明黄色の溶液を、室温で３時間撹拌する。明黄色の溶液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９に調整し、水層を分離し、そして酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を、真空下で除去して、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．０９ｇ、６０．７％）を明褐色の粘性油状物として得る。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｈ） ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
ジオキサン（３mL）中の２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン塩酸塩（８０mg、０．３１３mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１２０μL、０．６８８mmol）の窒素でパージした懸濁液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中の２M 溶液、０．４７mL、０．９４mmol）を加える。得られた溶液を、室温で１／２時間撹拌する。次に、ジオキサン（０．７mL）中のエチル ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（７５mg、０．３１３mmol）を加え、そしてこの混合物を、密閉容器内で加熱還流し、そして１９時間撹拌する。反応混合物の、１２ｇ RediSepシリカカートリッジのクロマトグラフィー（溶離液 ジクロロメタン＋４％メタノール）による精製が、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１０６mg、８２．５％）をオフホワイトの固体として産する。融点：２３２〜４℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（８−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
ａ） メチル ３−メチルイソニコチナート
Figure 2013544859
３−メチルイソニコチン酸（７ｇ、５１．０mmol）及び塩酸（メタノール中１M、２００mL、２００mmol）の混合物を、１８時間還流する。メタノールを蒸発させ、残留物を、酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄する。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発乾固させて、メチル ３−メチルイソニコチナート（５．４５ｇ、７０．６％）を橙色の油状物として得る。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５２．１（Ｍ＋）。
ｂ） １−アミノ−４−（メトキシカルボニル）−３−メチルピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート
Figure 2013544859
ジクロロメタン（１０mL）中のＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（１．７５ｇ、８．１４mmol）の氷冷した懸濁液（白色）に、ジクロロメタン（３mL）中のメチル ３−メチルイソニコチナート（１．２３ｇ、８．１４mmol）の溶液を滴下する。添加が完了した後、得られた明黄色の溶液を、２５℃で３時間撹拌する。この溶液を、０℃に冷却し、そして白色の固体が沈殿するまでジエチルエーテルで希釈する。この懸濁液を、１時間撹拌し、そして固体を、濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥させて、１−アミノ−４−（メトキシカルボニル）−３−メチルピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート（２．４１ｇ、８０．８％）を白色の固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６７．２（Ｍ＋）。
ｃ） メチル ８−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート
メチル ６−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート
Figure 2013544859
エタノール（４０mL）中の１−アミノ−４−（メトキシカルボニル）−３−メチルピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート（２．４０９ｇ、６．５７mmol）の懸濁液に、ベンゾニトリル（６７５μL、６．５７mmol）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（１．３１ｇ、６．５７mmol）、そして最後に水酸化カリウム（エタノール中２M、３．６２mL、７．２３mmol）を加える。得られた混合物を、９０℃に加熱し、そして空気を反応混合物に通して僅かにバブリングさせながら、空気雰囲気下１８時間撹拌する。暗緑色の混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）に注ぎ、そして５分間撹拌し、次に酢酸エチルで２回抽出する（エマルションのため、dicaliteでの濾過が必要である）。合わせた有機層を、水で２回、そしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。この粗物質を、シリカに装填し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １０〜３０％を使用した７０ｇシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、メチル ８−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（６３４mg、３６％）を白色の固体として（MS:m/z=268.1(M+H)+）、そしてメチル ６−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（１１２mg、６．３７％）を白色の固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ８−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（１５mL）及び水（５mL）中のメチル ８−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（６３４mg、２．３７mmol）及び水酸化リチウム一水和物（３９８mg、９．４９mmol）の混合物を、２５℃で３日間撹拌する。混合物を、水で希釈し、塩酸３７％を用いてｐＨ＝０に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出し；有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、８−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（７１０mg、１１８％）を白色の固体として得る。融点：＞２５０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ８−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン
Figure 2013544859
tert−ブタノール（２０mL）中の８−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（７１０mg、２．８１mmol）及びトリエチルアミン（１．１７mL、８．４２mmol）の懸濁液に、アジドリン酸ジフェニル（９０９μL、４．２１mmol）を２５℃で加える。添加後、白色の懸濁液を、２４時間還流する。この粗物質を、シリカに装填し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １０〜１００％、そして次に酢酸エチル／メタノール １０％を使用した２０ｇシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン（１６０mg、２５．４％）を白色の固体として得る。融点：２１３〜５℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｆ） ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（８−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
ジオキサン（５mL）中の８−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン（６０mg、２６８μmol）のアルゴンでパージした溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２M 溶液、４０１μL、８０３μmol）を加える。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌し、次にエチル ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（６３．５mg、２６８μmol）を加え、この混合物を、１００℃に加熱し、そして７２時間撹拌する。この粗物質を、シリカに装填し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ５０〜１００％を使用した２０ｇシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（８−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７７mg、６９．３％）を白色の固体として得る。融点：２４３〜５℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
ａ） ６−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（２mL）中のメチル ６−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（１８２mg、６８１μmol）及び水酸化リチウム一水和物（１１４mg、２．７２mmol）の混合物を、２５℃で４時間撹拌する。混合物を、酢酸エチルで希釈し、塩酸３７％を用いてｐＨ＝０に酸性化し、そして水及びブラインで洗浄する。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発乾固させて、６−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２２３mg、１２９％）を明黄色の固体として得る。融点：２２８〜２３３℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ６−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン
Figure 2013544859
tert−ブタノール（１０mL）中の６−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（１７２mg、６７９μmol）及びトリエチルアミン（２０６mg、２８４μL、２．０４mmol）の懸濁液に、２５℃でアジドリン酸ジフェニル（２２０μL、１．０２mmol）を加える。得られた混合物を加熱還流し、そして１８時間撹拌する。この粗物質を、シリカに装填し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １０〜１００％を使用した２０ｇシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（４３mg、２８％）をオフホワイトの固体として得る。融点：＞２５０℃。MS: m/z= 225.3 (M+H+）。この塩酸塩を、テトラヒドロフラン／ジエチルエーテル中の６N 塩酸（１：６）中で２時間撹拌し、そして最後に蒸発乾固させることによって調製することができる。明褐色の固体（定量的）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
ジオキサン（８mL）中の６−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン塩酸塩（１４７mg、５６４μmol）及びトリエチルアミン（７８．６μL、５６４μmol）のアルゴンでパージした溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２M 溶液、７０５μL、１．４１mmol）を加える。得られた混合物を、２５℃で１時間撹拌し、次にエチル ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート（１３４mg、５６４μmol）を加え；この混合物を、１００℃に加熱し、そして１８時間撹拌する。変換が検出されなくなったら、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２４６μL、１．４１mmol）及び別の分量のトリメチルアルミニウム（トルエン中２M 溶液、７０５μL、１．４１mmol）を加え、この混合物を、２５℃で１時間、そして次に１００℃でさらに２０時間撹拌する。この粗物質を、シリカに装填し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １０〜１００％を使用した２０ｇシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５７mg、２４．３％）を明黄色の固体として得る。融点：２２６〜８℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７６μmol）、ジメチルアミン塩酸塩（１５８mg、１．９３mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（４３４μL、２．４８mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０７μL、６９０μmol）の混合物を、７０℃で３時間撹拌する。この懸濁液を、酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］（３４mg、３１．６％）を極めて不溶性の白色の固体として得る。融点：＞２５０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２
１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７６μmol）、モルホリン（２４０μL、２．７６mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０７μL、６９０μmol）の混合物を、７０℃で３時間撹拌する。混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。残留物（７６mg 白色の泡状物）を、ジエチルエーテル及び酢酸エチルでトリチュレートして、１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５３mg、４４．５％）を白色の固体として得る。融点：２０３〜２０７℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３
１−メチル−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７６μmol）、ピロリジン（２２８μL、２．７６mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０７μL、６９０μmol）の混合物を、７０℃で３時間撹拌する。混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を蒸発させる。残留物（６５mg 白色の固体）を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（２４mg、２０．９％）を白色の固体として得る。融点：２１０〜２１５℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４
（Ｓ）−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７６μmol）、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミン塩酸塩（６８．２mg、５５２μmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１９３μL、１．１mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０７μL、６９０μmol）の混合物を、１８時間還流する。溶媒を蒸発させ、そして残留物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。この混合物を２０分間撹拌する間に、白色の固体が沈殿する。固体を、濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、（Ｓ）−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド（１１８mg、９９．１％）を白色の固体として得る。融点：＞２５０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５
（Ｒ）−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７６μmol）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミン４−メチルベンゼンスルホナート（１４３mg、５５２μmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１９３μL、１．１mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０７μL、６９０μmol）の混合物を、１８時間還流する。溶媒を蒸発させ、そして残留物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。この混合物を２０分間撹拌する間に、白色の固体が沈殿する。固体を、濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、（Ｒ）−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド（１１４mg、９５．７％）を白色の固体として得る。融点：＞２５０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６
Ｎ４−（３−メトキシプロピル）−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７６μmol）、３−メトキシプロパン−１−アミン（１６９μL、１．６６mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０７μL、６９０μmol）の混合物を、１８時間還流する。溶媒を蒸発させ、そして残留物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。この混合物を２０分間撹拌する間に、白色の固体が沈殿する。固体を、濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、Ｎ４−（３−メトキシプロピル）−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド（１１３mg、９４．３％）を白色の固体として得る。融点：１９１〜３℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７
１−メチル−Ｎ４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７６μmol），オキセタン−３−アミン塩酸塩（６０．５mg、５５２μmol）、ジイソプロピルエチルアミン（２４１μL、１．３８mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０７μL、６９０μmol）の混合物を、窒素雰囲気下、還流で２０時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。この混合物を２０分間撹拌する間に、白色の固体が沈殿する。固体を、濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させる。残留物（９４mg 白色の固体）を、酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、そして濾液を蒸発させて、１−メチル−Ｎ４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド（４４mg、３８．２％）を白色の固体として得る。融点：＞２５０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８
Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７６μmol）、ジエチルアミン（１４２μL、１．３８mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０７μL、６９０μmol）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で２０時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。この混合物を２０分間撹拌する間に、白色の固体が沈殿する。固体を、濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド（９３mg、８０．７％）を白色の固体として得る。融点：１７７〜９℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９
Ｎ４−イソプロピル−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７．００mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７６μmol）、イソプロピルアミン（１１９μL、１．３８mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０７μL、３１８．８mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で２０時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。この混合物を２０分間撹拌する間に、白色の固体が沈殿する。固体を、濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、Ｎ４−イソプロピル−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド（９３mg、８３．８％）を白色の固体として得る。融点：＞２５０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０
Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７．００mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７６μmol）、Ｎ−メチル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（５０mg、３６７μmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μL、８２８μmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０７μL、６９０μmol）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で２０時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。この混合物を２０分間撹拌する間に、白色の固体が沈殿する。固体を、濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド（１２４mg、９３．５％）を白色の固体として得る。融点：１１０〜１５０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１
Ｎ４−（２−フルオロエチル）−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2013544859
ａ） Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013544859
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、７．９３mmol）を、ＤＭＦ（１０．０mL）と合わせて、無色の溶液を得た。Ｅｔ３Ｎ（３．３mL、２３．８mmol）及び２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ、２．８ｇ、８．７２mmol）を加え、そして反応混合物を、室温で１時間撹拌した。２−フルオロエチル−メチルアミン塩酸塩（９９１mg、８．７２mmol）を加え、そして撹拌を、一晩続けた。ＤＭＦを、高真空下で除去し、そして粗生成物（５．９３ｇ 褐色の油状物）を、５０ｇ ＳｉＯ２−ＮＨ２カートリッジ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）を用いたクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を、高真空下、室温で４８時間乾燥させた。黄色の油状物（１．４０ｇ、９２％）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ４−（（２−フルオロエチル）（メチル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
Figure 2013544859
５０mL容量の三口フラスコ内で、Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５００mg、２．７mmol）を、ＴＨＦ（１０．０mL）と合わせて、無色の溶液を得た。１，１，４，７，７−ペンタメチルジエチレントリアミン（６２１μL、２．９７mmol）を加え、そして−１００℃に冷却した後、ｔＢｕＬｉ（ペンタン中１．６M、２．５３mL、４．０５mmol）を滴下した。３０分間撹拌した後、過剰量のドライアイスを、注意深く加えた。５分後、冷却浴を取り外し、そして混合物を室温まで放温した。Ｈ２Ｏを加え、そして未反応の出発物質を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出によって除去した。次に、水層を、１N ＨＣｌ溶液を使用して酸性化し、そしてその酸性物を、ＣＨ２Ｃｌ２を使用して抽出した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、濾過及び真空下での濃縮の後、粘性油状物を、高真空において乾燥させて、生成物 ３０７mg（５０％）を明褐色の粘性油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） Ｎ４−（２−フルオロエチル）−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2013544859
ＴＨＦ（７mL）中の４−（（２−フルオロエチル）（メチル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１００mg、４３６μmol）、２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン塩酸塩（１００mg、３９１μmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、５７６μL、９７８μmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（２７３μL、１．５６mmol）の混合物を、７５℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、水に溶解した（１０mL、ｐＨ３）。この黄色の溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８に調整し、そして２０分間撹拌した。固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、Ｎ４−（２−フルオロエチル）−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド（８８mg、５２．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７．００mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７６μmol）、チオモルホリン−１，１−ジオキシド（４４．８mg、３３１μmol）、ジイソプロピルエチルアミン（１４５μL、８２８μmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０７μL、６９０μmol）の混合物を、７０℃で４時間撹拌し、そして次に窒素雰囲気下、２５℃で６０時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。この混合物を、２０分間撹拌する間に、白色の固体が沈殿する。固体を、濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（１１２mg、８４．７％）を白色の固体として得る。融点：＞２５０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３
Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７．００mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７６μmol）、メタンアミン塩酸塩（１８６mg、２．７６mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（６２７μL、３．５９mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０７μL、６９０μmol）の混合物を、７０℃で４時間撹拌し、そして次に窒素雰囲気下、２５℃で週末にかけて撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。この混合物を２０分間撹拌する間に、白色の固体が沈殿する。固体を、濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド（６９mg、６６．６％）を白色の固体として得る。融点：＞２５０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４
４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７．００mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７６μmol）、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（３７．５mg、３０４μmol）、ジイソプロピルエチルアミン（２４１μL、１．３８mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０７μL、６９０μmol）の混合物は、密閉容器内で、窒素雰囲気下、７０℃で３時間撹拌し、そして次に室温で週末にかけて撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。この混合物を２０分間撹拌する間に、白色の固体が沈殿する。固体を、濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７５mg、６６．６％）を極めて不溶性の白色の固体として得る。融点：２６９〜２７０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５
４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７６μmol）、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（３０．８mg、２７６μmol）、ジイソプロピルエチルアミン（２４１μL、１．３８mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０７μL、６９０μmol）の混合物を、密閉容器内で、窒素雰囲気下、７０℃で３時間撹拌し、そして次に室温で週末にかけて撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。この混合物を２０分間撹拌する間に、白色の固体が沈殿する。固体を、濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１１mg、９３．３％）を不溶性の白色の固体として得る。融点：２５９〜２６２℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミド］３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
Figure 2013544859
２０mL容量の密閉容器内で、４−（（２−フルオロエチル）（メチル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７０mg、３０５μmol）、２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン（６４mg、３０５μmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４５０μL、７６３μmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（２１３μL、１．２２mmol）を、テトラヒドロフラン（７mL）と合わせて、無色の溶液を与える。反応混合物を、７５℃で一晩撹拌する。ＬＣＭＳが、不完全な反応を示したが、副生物は示さなかった。プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４５０μL、７６３μmol）を再び加え、そして反応混合物を、７５℃で週末にかけて撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、水に溶解する（１０mL、ｐＨ３）。この黄色の溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８に調整し、そして２０分間撹拌する。白色の固体が沈殿する。固体を、濾過により集め（６６mg）、そしてクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＮＨ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミド］３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］（５０mg、３６．９％）を白色の固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７
イソプロピル １−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
Figure 2013544859
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９０mg、２４８μmol．）及び２−プロパノール（２３μL、２９８μmol）の白色の懸濁液を、０℃に冷却する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の４−ジメチルアミノピリジン（１５．２mg、１２４μmol、０．５当量）及びＰＹＢＲＯＰ（１２７mg、２７３μmol、１．１当量）の溶液を、０℃で滴下し、続いて５分後にトリエチルアミン（１０５μL、７４５μmol）を滴下する。この白色の懸濁液を、室温に温まるにまかせて、無色の清澄な溶液を与え、そして４．５日間撹拌する。この無色の溶液を、水に注ぎ、１N 塩酸水溶液を用いてｐＨ７〜８に中和し、そしてジクロロメタンで抽出する（３×７０mL）。合わせた水層を、水で洗浄し（３×５０mL）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を、真空下で除去する。１０ｇシリカカートリッジのクロマトグラフィー（溶離液 ヘプタン／酢酸エチル ３０〜６０％ ２５分間）による残留物（７７mg）の精製が、イソプロピル １−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１０mg、９．９６％）を白色の固体として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８
エチル １−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（５０mL）中の２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン（９４５mg、４．４９mmol）、４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１．０７ｇ、５．３９mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、６．６２mL、１１．２mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（３．９３mL、２２．５mmol）の混合物を、２５℃で２．５日間撹拌する。この粗物質を、シリカゲルに装填し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ２０〜１００％、そして次に酢酸エチル／メタノール １０〜３０％を使用した５０ｇシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。生成物を含有する画分を、蒸発乾固させ、そして残留物（４．２３ｇ 明黄色の固体）を、テトラヒドロフラン（２０mL）に溶解し；重炭酸ナトリウム溶液（３０mL）を加え、そしてこの混合物を、２５℃で３０分間撹拌する。固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、エチル １−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１．３３６ｇ、７６．１％）をオフホワイトの固体として得る。融点：２４２〜３℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９
１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
ａ） １−メチル−５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2013544859
メタノール（３０mL）及び水（５mL）中のエチル １−メチル−５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１．２２ｇ、３．０５mmol）及び水酸化リチウム一水和物（６４１mg、１５．３mmol）の混合物を、５０℃で６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を、水で希釈し、２N 塩酸水溶液を用いてｐＨ＝０に酸性化する。沈殿した固体を、濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させて、１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８５１mg、７５％）を明黄色の固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．９（Ｍ−Ｈ＋）。
ｂ） １−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２６９μmol）、モルホリン（１４１μL、１．６２mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、３９７μL、６７３μmol）の混合物を、１８時間還流する。溶媒を蒸発させ、残留物を、酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、そして水で洗浄する。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を、真空下で除去して、１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９４mg、７９．３％）を明黄色の固体として得る。融点：２０６〜８℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
ａ） メチル ２−ブロモ−５−フルオロイソニコチナート
Figure 2013544859
ベンゼン（２０mL）及びメタノール（１０mL）中の２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸（３．０ｇ、１３．６mmol）の冷却した溶液に、撹拌及び冷却下、１５分間かけて（トリメチルシリル）ジアゾメタン（エーテル中２M、１４mL、２８mmol）を滴下する。この黄色の溶液を、冷却せずに１．５時間撹拌し、そして蒸発乾固させる。ヘプタン／酢酸エチル１０〜５０％勾配を使用した、５０ｇ Silicycleシリカカートリッジのクロマトグラフィーによる残留物（３．３ｇ）の精製が、メチル ２−ブロモ−５−フルオロイソニコチナート（２．８２ｇ、８８．４％）を明黄色の固体として産する。融点：４３〜６℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） メチル ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロイソニコチナート
Figure 2013544859
ジオキサン（５５mL）中のメチル ２−ブロモ−５−フルオロイソニコチナート（２．８ｇ、１２mmol）の窒素でパージした懸濁液に、tert−ブチルカルバマート（１．６８ｇ、１４．４mmol）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）（２１９mg、２３９μmol）、４，５−ビス（ジフェニルホス−フィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２７７mg、４７９μmmol）及び炭酸セシウム（５．４６ｇ、１６．８mmol）を順次加えた。次に、この混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で５．５時間撹拌する。１００℃で５分後、赤褐色の懸濁液は、緑色に変わった。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を、真空下で除去する。残留物（３．８５ｇ）の、ヘプタン／酢酸エチル１０〜４０％勾配を使用した７０ｇ Silicycleシリカカートリッジのクロマトグラフィーによって、生成物を単離し、メチル ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロイソニコチナート（１．８ｇ、５５．７％）を明黄色の固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） メチル ２−アミノ−５−フルオロイソニコチナート
Figure 2013544859
メチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−５−フルオロイソニコチナート（１．８０ｇ、６．６６mmol）及び塩酸（エーテル中６N、４０mL、２４０mmol）の混合物を、２５℃で２０時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして明褐色のスラリーを、酢酸エチルで希釈し、０℃に冷却し、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８に調整する。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を、減圧下で除去し、メチル ２−アミノ−５−フルオロイソニコチナート（９３２mg、８２．２％）を褐色のロウ状固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） １，２−ジアミノ−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）ピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート
Figure 2013544859
ジクロロメタン（８．４４mL）中のＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（１．１８ｇ、５．４８mmol）の氷冷した白色の懸濁液に、ジクロロメタン（２．５３mL）中のメチル２−アミノ−５−フルオロイソニコチナート（９３２mg、５．４８mmol）の溶液を滴下する。得られた明褐色の懸濁液を、室温で２時間撹拌する。この懸濁液を、−５〜０℃に冷却し、ジエチルエーテル（１５mL）で希釈し、そして３０分間撹拌する。固体を、濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、１，２−ジアミノ−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）ピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート（１．７２ｇ、８１．４％）を明褐色の固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８６．０（Ｍ＋）。
ｅ） メチル ６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート
Figure 2013544859
ピリジン（１２mL）中の１，２−ジアミノ−５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）ピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート（１．７１９ｇ、４．４６mmol）及びベンゾイルクロリド（１．０３mL、８．９２mmol）の混合物を、１００℃で２０時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、飽和塩化アンモニウム水溶液と共に２．５時間撹拌し、同時に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ６〜７に中和する。固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、メチル ６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（６０３mg、４９．８％）を明褐色の固体として得る。融点：１６２〜８℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｆ） ６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（２．０mL）中のメチル ６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキシラート（６００mg、２．２１mmol）及び水酸化リチウム一水和物（１８６mg、４．４２mmol）の混合物を、２５℃で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を、水（およそ１０mL）で希釈し、そして２N 塩酸水溶液（２．２mL）を用いて酸性化し、沈殿した赤色の固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（４９７mg．８７．４％）をピンク色の固体として得る。融点：＞２５０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９．２（Ｍ−Ｈ＋）。
ｇ） tert−ブチル ６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート
Figure 2013544859
tert−ブタノール（２８．９mL）中の６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（４９５mg、１．９２mmol）及びトリエチルアミン（８０５μL、５．７７mmol）の懸濁液に、アジドリン酸ジフェニル（６２３μL、２．８９mmol）を２５℃で加える。得られた混合物を加熱還流し、そして１８時間撹拌する。この粗物質を、シリカゲルに装填し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ３０〜１００％を使用した２０ｇシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル ６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（２５２mg、３９．９％）を明黄色の固体として得る。融点：１８０〜８℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｈ） ６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン
Figure 2013544859
tert−ブチル６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（２５２mg、７６７μmol）及び塩酸（エーテル中５N、６mL、３０．０mmol）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌する。混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝およそ８に調整し、そして酢酸エチルで２回抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を、減圧下で蒸発させて、６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン（１７５mg、１００％）を明黄色の固体として得る。融点：＞２５０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｉ） ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（５mL）中の６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン（５０mg、２１９μmol）、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４５．８mg、２１９μmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、３２３μL、５４８μmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１１５μL、６５７μmol）の混合物を、１８時間還流した。この粗物質を、シリカに装填し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ２０〜１００％を使用した２０ｇシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（４０mg，：４３．５％）を白色の固体として得る。融点：＞２５０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１
Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（１０mL）中の５−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１３８mg、３６３μmol）、ピロリジン（２４０μL、２．９mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、５３４μL、９０７μmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１９０μL、１．０９mmol）の混合物を、７０℃で２．５日間撹拌した。溶媒を蒸発させ；残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてトリチュレートし、そして沈殿した固体を濾別し、そして真空下で乾燥させた。この物質を、シリカに適用し、そして溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ １０〜１００％を使用した２０ｇシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８３mg、５２．８％）を白色の固体として得た。融点 ２５０〜２５１℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３２
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（１０mL）中の５−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１３８mg、３６３μmol）、モルホリン（２５３μL、２．９mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、５３４μL、９０７μmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１９０μL、１．０９mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で２．５日間（週末）撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてトリチュレートし、そして沈殿した固体を濾別し、そして真空下で乾燥させた。この粗物質を、シリカに適用し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １０〜１００％を使用した２０ｇシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（６７mg、４１．１％）を白色の固体として得た。融点：２２４〜２２５℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３３
７−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2013544859
ａ） エチル ７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
Figure 2013544859
ピリジン（２５mL）中の１，２−ジアミノ−４−ブロモピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート（４．１８ｇ、１０．８mmol）及びエチル ２−クロロ−２−オキソアセタート（２．４mL、２１．５mmol）の混合物は、１００℃で１８時間加熱する。溶媒を蒸発させ、そして橙色の残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて２時間トリチュレートする。固体を、濾過により集め、水で数回洗浄し、そして乾燥させて、エチル７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（１．７５９ｇ、６０．５％）を明桃色の固体として得る。融点：１５８〜１６０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） エチル ７−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
Figure 2013544859
ジオキサン（４５mL）中のエチル７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（１．７６ｇ、６．５２mmol）のアルゴンでパージした溶液に、tert−ブチルカルバマート（９１６mg、７．８２mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１９mg、１３０μmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１５１mg、２６１μmol）及び炭酸セシウム（２．９７ｇ、９．１２mmol）を加える。得られた混合物を、１１０℃に加熱し、そして２０時間撹拌する。反応混合物を、シリカに装填し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ３０〜１００％を使用した５０ｇシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル７−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（１．０７ｇ、５４％）を明黄色の固体として得る。融点：２２０〜２℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） エチル ７−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
Figure 2013544859
ジクロロメタン（５mL）及びトリフルオロ酢酸（５．３８mL、６９．９mmol）中のエチル７−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（１．０７ｇ、３．４９mmol）の溶液を、２５℃で３時間撹拌する。この混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液を使用して塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を、真空下で除去して、エチル７−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（５４３mg、７５．４％）を明黄色の固体として得る。融点：１５０〜１７１℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ７−｛［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（１０mL）中のエチル７−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（５４０mg、２．６２mmol）、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５４８mg、２．６２mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、３．８６mL、６．５５mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１．３７mL、７．８６mmol）の混合物を、１８時間還流する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてトリチュレートする。沈殿した固体を、濾過により集め、水で数回洗浄し、そして乾燥させて、７−｛［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（６６５mg、６３．９％）を明褐色の固体として得る。融点：２５２〜５℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ７−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の７−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１４０mg、０．３７９mmol）、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン（２１４mg、１．９mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２６５μL、１．５２mmol）及び１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、５６９μL、０．９４８mmol）の混合物を、室温で１０時間撹拌する。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０mL）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する（２×５０mL）。合わせた有機層を、水で１回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を、真空下で除去する。１２ｇシリカカートリッジのクロマトグラフィー（溶離液 ジクロロメタン＋２％メタノール）による残留物の精製が、７−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（３１mg、１７．６％）を白色の泡状物として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３４
Ｎ−（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
ａ） ７−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2013544859
ピリジン（１２mL）中の１，２−ジアミノ−４−ブロモピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート（２ｇ、５．１５mmol）及び塩化イソブチリル（８０９μL、７．７３mmol）の混合物を、１００℃で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして橙色の残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて２時間トリチュレートする。固体を、濾過により集め、水で数回洗浄し、そして乾燥させて、７−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３７８mg、３０．６％）を明褐色の固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０；２４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） tert−ブチル ２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート
Figure 2013544859
ジオキサン（１０mL）中の７−ブロモ−２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３７８mg、１．５７mmol）のアルゴンでパージした溶液に、tert−ブチルカルバマート（２２１mg、１．８９mmol）、炭酸セシウム（７１８mg、２．２mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８．８mg、３１．５μmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３６．４mg、６３．０μmol）を加える。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、２．５日間（週末）還流する。この粗物質を、シリカゲルに装填し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ２０〜７０％を使用した２０ｇシリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（４０５mg、９３．１％）を明黄色の固体として得る。融点：２１５〜８℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（１０mL）中のtert−ブチル ２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（４００mg、１．４５mmol）の溶液に、塩酸（ジエチルエーテル中５N、２０mL、１００mmol）を加える。得られた懸濁液を、２５℃で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム２Nで塩基性化し、そして水及びブラインで洗浄する。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を、減圧下で蒸発させる。残留物（４１６mg）を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ５０〜１００％を使用した２０ｇシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製して、２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン（１５９mg、６２．３％）を白色の固体として得る。融点：１７４〜６℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） エチル ５−（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン（１５９mg、９０２μmol）、４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２１５mg、１．０８mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、１．３３mL、２．２６mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（４７３μL、２．７１mmol）の混合物を、１８時間還流する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と共に１時間撹拌する。沈殿した固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、エチル ５−（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（３３２mg、１０３％）を白色の固体として得る。融点：１７５〜７℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ５−（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2013544859
メタノール（６mL）及び水（２mL）中のエチル５−（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（３３０mg、９２６μmol）及び水酸化リチウム一水和物（１５５mg、３．７mmol）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、白色の残留物を、水に溶解し、そして３７％塩酸水溶液で酸性化する。沈殿した白色の固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、５−（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２８５mg、９３．７％）を白色の固体として得る。融点：＞２５０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．３（Ｍ−Ｈ＋）。
ｆ） Ｎ−（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（４mL）中の５−（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７０mg、２１３μmol）、ピロリジン（７０．５μL、８５３μmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、３１４μL、５３３μmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１１２μL、６４０μmol）の混合物を、２５℃で３．５日間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と共に１時間撹拌する。沈殿した固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、Ｎ−（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７６mg、９３．５％）を白色の固体として得る。融点：１４１〜３℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．３（Ｍ−Ｈ＋）。
実施例３５
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
ａ） １−エトキシカルボニル−３−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素
Figure 2013544859
ジオキサン（７０mL）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（２．８９５ｇ、１６．７mmol）の溶液に、エトキシカルボニル−イソチオシアナート（１．８９mL、１６．７mmol）を加える。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、固体の黄色の残留物を、酢酸エチルで希釈し、そして水及びブラインで洗浄し；有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を、減圧下で除去して、１−エトキシカルボニル−３−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（４．８１ｇ、９４．５％）を黄色の固体として得る。融点：１０７〜１１０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１．８、３０３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Figure 2013544859
エタノール（３６７mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２０．０ｇ、２８８mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（３０．１mL、１７３mmol）の混合物を、室温で数分間撹拌し、そして混合物を、１−エトキシカルボニル−３−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（１７．５ｇ、５７．５mmol）に加える。得られた混合物を、１日還流する。溶媒を蒸発させ、そして水１００mLを、残留物に加える。この懸濁液を、１０分間撹拌し、固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１０．７１ｇ、８７．４％）を明黄色の固体として得る。融点：１９０〜２℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１３．０、２１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ２，７−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2013544859
ブロモホルム（７８．１mL、８９３mmol）中の７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３．１７ｇ、１４．９mmol）、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（１２．２ｇ、４４．６mmol）及び亜硝酸ナトリウム（１０．３ｇ、１４９mmol）の懸濁液を、２５℃で３０分間撹拌し、次にジクロロ酢酸（２．４６mL、２９．８mmol）を加え、そして得られた溶液（混合物を光から保護するためにアルミニウム箔で覆った）を、室温で１８時間撹拌する。水２００mLの添加及び３０分間の撹拌後、この混合物を、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせて、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を、減圧下で蒸発させる。残留物（３．１５ｇ 褐色の固体）を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール ５％を使用した５０ｇシリカカラムのクロマトグラフィーにより精製して、２，７−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２．１７ｇ、５２．６％）を白色の固体として得る。融点：１８３〜４℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５．８、２７７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ７−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン
Figure 2013544859
ジメチルアミン（ＥｔＯＨ中３０％、６０mL、３５５mmol）中の２，７−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２．１６ｇ、７．８mmol）の混合物を、高圧力容器内で、各々、およそ５４０mg／１５mLのジメチルアミンの４分量で１００℃に３時間加熱する。バッチを合わせて、そして溶媒を蒸発させる。この明褐色の粗物質（４．７７ｇ）を、シリカゲルに装填し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １０〜４０％を使用した７０ｇシリカカラムのクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（１．３６ｇ、７２．３％）を明黄色の固体として得る。融点：１３３〜４℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） tert−ブチル ２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート
Figure 2013544859
ジオキサン（１１mL）中の７−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（３００mg、１．２４mmol）のアルゴンでパージした溶液に、tert−ブチルカルバマート（１７５mg、１．４９mmol）、炭酸セシウム（５６８mg、１．７４mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２．８mg、２４．９μmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２８．８mg、４９．８μmol）を加える。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で１８時間撹拌する。この粗物質を、シリカゲルに装填し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １０〜７０％を使用した２０ｇシリカカラムのクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（３１０mg、８９．８％）を黄色の泡状物として得る。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｆ） Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，７−ジアミン
Figure 2013544859
ジクロロメタン（１５mL）及び塩酸（ジエチルエーテル中５N、５０mL、２５０mmol）中のtert−ブチル２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（１．８ｇ、６．４９mmol）の混合物を、室温で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、水（１００mL）に溶解し、３２％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、そして酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を、減圧下で蒸発させて、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，７−ジアミン（７２７mg、６３．２％）を黄色の固体として得る。融点：２３６〜８℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｇ） エチル ５−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（４０mL）中のＮ２，Ｎ２−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，７−ジアミン（７００mg、３．９５mmol）、４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（８１２mg、４．１mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、５．８２mL、９．８８mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（２．０７mL、１１．９mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１８時間還流する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でトリチュレートする。固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、エチル ５−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１．２６ｇ、８９．３％）を明褐色の固体として得る。融点：１９３〜５℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｈ） ５−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2013544859
メタノール（２０mL）及び水（５mL）中のエチル ５−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１．２４ｇ、３．４７mmol）及び水酸化リチウム一水和物（２９１mg、６．９４mmol）の混合物を、５０℃で４時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。褐色の油状残留物を、水に溶解し、そして２N 塩酸水溶液（３．４７mL）を用いてｐＨ＝５に酸性化した。沈殿したオフホワイトの固体を、濾過により集め、メタノールに溶解し、そして蒸発させて、５−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０９ｇ、９５．３％）をオフホワイトの固体として得る。融点：＞２５０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８．０（Ｍ−Ｈ＋）。
ｉ） ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（８mL）中の５−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０mg、４５５μmol）、アゼチジン（１２３μL、１．８２mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、６７１μL、１．１４mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（３９８μL、２．２８mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でトリチュレートする。沈殿した固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１９mg、７０．９％）をオフホワイトの固体として得る。融点：２４０〜１℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３６
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（８mL）中の５−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０mg、４５５μmol）、モルホリン（３１７μL、３．６４mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、６７１μL、１．１４mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（２３９μL、１．３７mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でトリチュレートする。沈殿した固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５２mg、８３．８％）をオフホワイトの固体として得る。融点：１９６〜８℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３７
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（８mL）中の５−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０mg、４５５μmol）、ピロリジン（２２６μL、２．７３mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、６７１μL、１．１４mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（２３９μL、１．３７mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でトリチュレートする。沈殿した固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５５mg、８９％）を明褐色の固体として得る。融点：１９９〜２０１℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３８
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（８mL）中の５−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０mg、４５５μmol）、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（１５２mg、１．３７mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、６７１μL、１．１４mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（３９８μL、２．２８mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でトリチュレートし；沈殿した固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５８mg、８９．８％）を白色の固体として得る。融点：２４３〜４℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３９
Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−１−メチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（５mL）中の１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０mg、０．４０４mmol）、ジエチルアミン（２５０μL、２．４２mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２８２μL、１．６２mmol）及びプロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、６０６μL、１．０１mmol）の混合物を、７０℃で２２時間撹拌する。溶媒を、減圧下で除去し、そして残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）で１時間トリチュレートする。固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−１−メチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド（１４０mg、８１．３％）を白色の固体として得る。融点：１６５〜７℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４０
Ｎ４，Ｎ４，１−トリメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０mg、０．４０４mmol）、ジメチルアミン塩酸塩（１９８mg、２．４２mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５６４μL、３．２３mmol）及び１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、６０６μL、１．０１mmol）の混合物を、７０℃で２２時間撹拌する。溶媒を、減圧下で除去し、そして残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）で１時間トリチュレートする。固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、Ｎ４，Ｎ４，１−トリメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド（１３８mg、８５．７％）を白色の固体として得る。融点：２３７〜２４０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４１
Ｎ４−エチル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０mg、０．４０４mmol）、Ｎ−メチルエタンアミン（１７４μL、２．０２mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５６４μL、３．２３mmol）及び１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、６０６μL、１．０１mmol）の混合物を、７０℃で撹拌する。溶媒を、減圧下で除去し、そして残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）で１時間トリチュレートする。固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、Ｎ４−エチル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド（１４９mg、８９．４％）を白色の固体として得る。融点：２０１〜３℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４２
１−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０mg、０．４０４mmol）、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（２０２μL、２．４２mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２８２μL、１．６２mmol）及び１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、６０６μL、１．０１mmol）の混合物を、７０℃で２２時間撹拌する。溶媒を、減圧下で除去し、そして残留物（７７２mg）を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）で１時間トリチュレートする。固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、１−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５２mg、８８．７％）を白色の固体として得る。融点：２１０〜２℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４３
４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０mg、０．４０４mmol）、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（１３５mg、１．２１mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３５３μL、２．０２mmol）及び１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、６０６μL、１．０１mmol）の混合物を、室温で２２時間撹拌する。溶媒を、減圧下で除去し、そして残留物（９９４mg）を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）で２時間トリチュレートする。固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（６８mg、３９．３％）をオフホワイトの固体として得る。融点：２４７〜２５０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４４
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
ａ） tert−ブチル ２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート
Figure 2013544859
ジオキサン（７０．３mL）中の２，７−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．９ｇ、６．８６mmol）のアルゴンでパージした溶液に、tert−ブチルカルバマート（９６５mg、８．２３mmol）、炭酸セシウム（３．１３ｇ、９．６１mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２６mg、１３７μmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１５９mg、２７４μmol）を加える。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で１８時間撹拌する。この粗物質を、シリカゲルに装填し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １０〜４０％を使用した７０ｇシリカカラムのクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（１．３９ｇ、６４．６％）を白色の固体として得る。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．０；３１４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） tert−ブチル ２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート
Figure 2013544859
窒素を、ジオキサン（２３．８mL）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（５．９４mL）中のtert−ブチル ２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（１．３９ｇ、４．４４mmol）及びピリジン−３−イルボロン酸（８１８mg、６．６６mmol）の混合物に通して１０分間バブリングし、次に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（１８１mg、２２２μmol）を加え、そして得られた混合物を、窒素雰囲気下、１８時間還流する。残留物を、ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄し；有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を、減圧下で除去する。残留物を、シリカゲルに装填し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ５０〜１００％を使用した５０ｇシリカカラムのクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル ２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（７６２mg、５５．１％）を明褐色の泡状物として得る。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン
Figure 2013544859
塩酸（エーテル中５N、１５mL、７５．０mmol）中のtert−ブチル２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（７５５mg、２．４３mmol）の混合物を、室温で７時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして黄色を帯びた固体を、水に溶解し、そして水酸化ナトリウム３２％で塩基性化し；沈殿した固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン（４７１mg、９２％）を明褐色の固体として得る。融点：２２８〜２３３℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） メチル １−メチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（１５mL）中の２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン（４６８mg、２．２２mmol）、４−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４９０mg、２．６６mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、３．２６mL、５．５４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５１mL、８．８６mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でトリチュレートする。固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、メチル １−メチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（５６４mg、６７．５％）を明褐色の固体として得る。融点：２２８〜２３１℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） １−メチル−５−（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2013544859
メタノール（１０mL）及び水（３mL）中のメチル １−メチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（５６０mg、１．４８mmol）及び水酸化リチウム一水和物（１２５mg、２．９７mmol）の混合物を、５０℃で１８時間撹拌する。メタノールを蒸発させ、そして得られた懸濁液を、２N 塩酸水溶液（１．４８５mL、２．９７mmol）で処理する。溶媒を蒸発させて、２当量の塩化リチウムを含有する１−メチル−５−（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６７０mg、１０１％）を得る。融点：＞２５０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｆ） ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２２３μmol）、アゼチジン（６０．２μL、８９３μmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、３２９μL、５５８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１４μL、６６９μmol）の混合物を、室温で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でトリチュレートする。固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２８mg、３１．２％）を明褐色の固体として得る。融点：２５３〜４℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４５
１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２２３μmol）、モルホリン（１５６μL、１．７９mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、３２９μL、５５８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１４μL、６６９μmol）の混合物を、１８時間還流する。混合物を、酢酸エチルに溶解し、そして重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を、減圧下で除去する。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール １０％を使用した２０ｇシリカカラムのクロマトグラフィーにより精製して、１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４０mg、４１．５％）を白色の固体として得る。融点：２１８〜２２０℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４６
１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２２３μmol）、ピロリジン（１４８μL、１．７９mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、３２９μL、５５８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１４μL、６６９μmol）の混合物を、１８時間還流する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でトリチュレートする。固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（７７mg、８２．９％）を明褐色の固体として得る。融点：２２６〜８℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４７
４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２２３μmol）、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（７４．７mg、６６９μmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、３２９μL、５５８μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２８μL、１．３４mmol）の混合物を、室温で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でトリチュレートする。固体を、濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３６mg、３７．３％）を明褐色の固体として得る。融点：２４７〜９℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４８
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（５．００mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７６μmol）、Ｎ−メチルシクロプロパンアミン（５８．９mg、８２８μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３５μL、１．３８mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０７μL、６９０μmol）の混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥させて、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］（１０３mg、８９．９％）を明黄色の固体として得た。融点：１５６〜１５７℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４９
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１２３mg、３３９μmol）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩（１０２mg、６７９μmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、５００μL、８４９μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８９μL、１．７mmol）の混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥させて、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（７５mg、４８．３％）を白色の固体として得た。融点：＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５０
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（４mL）中の５−（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７０mg、２１３μmol）、アゼチジン（７１．６μL、１．０７mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、３１４μL、５３３μmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１１２μL、６４０μmol）の混合物を、２５℃で３．５日間（週末）撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥させて、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（７４mg、９４．５％）を白色の固体として得た。融点：２２６〜２２７℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６．１（Ｍ−Ｈ＋）
実施例５１
４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（４mL）中の５−（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７０mg、２１３μmol）、３−フルオロアゼチジン塩酸塩（７１．３mg、６４０μmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、３１４μL、５３３μmol）及びジイソプロピルエチルアミン（２２３μL、１．２８mmol）の混合物を、２５℃で２．５日間（週末）撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥させて、４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（７１mg、８６．４％）を白色の固体として得た。融点：２２６〜２２７℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．０（Ｍ−Ｈ＋）
実施例５２
Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（４mL）中の１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、０．２６９mmol）、シクロペンチル−メチルアミン（１０７mg、１．０８mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３７６μL、２．１５mmol）及び１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、４０４μL、０．６７３mmol）の混合物を、７０℃で２２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥させて、Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド（１１３mg、９２．７％）をオフホワイトの固体として得た。融点：２２２〜４℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５３
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（５mL）中の１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１４０mg、０．３７７mmol）、Ｎ−メチルシクロプロピルアミン（１６１mg、２．２６mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５２７μL、３．０２mmol）及び１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、５６６μL、０．９４３mmol）の混合物を、７０℃で２２時間撹拌した。溶液を、シリカゲル（１．５ｇ）に装填し、そして溶離剤として酢酸エチルを用いた１０ｇ Silicycleカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド（１３９mg、８６．９％）を白色の固体として得る。融点：１７２〜５℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５４
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド］３−［（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（６．５mL）中の１−メチル−５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１１４mg、３０７μmol）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩（９１．８mg、６１４μmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４５２μL、７６７μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６１μL、１．５３mmol）の混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥させて、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド］３−［（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］（１２６mg、８８，０％）を白色の固体として得た。融点：２３８．７，ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５５
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０mg、３３５μmol）、Ｎ−メチルシクロプロパンアミン（７１．４mg、１．００mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４９３μL、８３７μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９８μL、２．３４mmol）の混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ジクロロメタンで希釈し、有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］（７８mg、５６．０％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５６
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミド］３−［（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の１−メチル−５−（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０mg、３３５μmol）、２−フルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩（１１４mg、１．００mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４９３μL、８３７μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９８μL、２．３４mmol）の混合物を、７０℃に１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥させて、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミド］３−［（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（３６mg、２５．５％）を白色の固体として得た。融点：２００〜２０８℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５７
２−メチル−４−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７．００mL）中の１−メチル−５−（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０mg、３３５μmol）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（１３６mg、１．００mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４９３μL、８３７μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９８μL、２．３４mmol）の混合物を、２．５日間（週末）還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥させて、２−メチル−４−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（７９mg、５３．１％）を白色の固体として得た。融点：２７２〜２７３℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５８
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（エチル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
ａ） （７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル−メチル−アミン
Figure 2013544859
エタノール（４mL）中の２，７−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１ｇ、３．６１mmol）及びＮ−メチルエタンアミン（４．００mL、４６．６mmol）の混合物を、高圧力容器内で、１２０℃に４時間加熱した。この粗物質を、シリカゲルに適用し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １０〜３０％を使用した２０ｇシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル−メチル−アミン（５４９mg、５９．６％）を白色の固体として得た。融点：１０９〜１１１℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５／２５７（Ｍ＋Ｈ＋）
ｂ） ［２−（エチル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2013544859
ジオキサン（２０．６mL）中の７−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５４９mg、２．１５mmol）のアルゴンでパージした溶液に、tert−ブチルカルバマート（３０３mg、２．５８mmol）、炭酸セシウム（９８２mg、３．０１mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３９．４mg、４３．０μmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４９．８mg、８６．１μmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃に加熱し、そしてアルゴン雰囲気下、２．５日間（週末）撹拌した。この粗物質を、シリカゲルに適用し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １０〜５０％を使用した５０ｇシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［２−（エチル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５０９mg、８１．２％）を白色の固体として得た。融点：１８１〜１８３℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
ｃ） Ｎ２−エチル−Ｎ２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，７−ジアミン
Figure 2013544859
塩酸（エーテル中５N、２０mL、６５８mmol）中のtert−ブチル２−（エチル（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（５００mg、１．７２mmol）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、白色の残留物を、酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（ｐＨ＝９）及び水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、Ｎ２−エチル−Ｎ２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，７−ジアミン（２２２mg、６７．６％）を白色の固体として得た。融点：２１６〜２１９℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２．４（Ｍ＋Ｈ＋）
ｄ） ５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（１０mL）中のＮ２−エチル−Ｎ２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，７−ジアミン（２１５mg、１．１２mmol）、４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２６７mg、１．３５mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、１．６６mL、２．８１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７４μL、３．３７mmol）の混合物を、１８時間還流した。この粗物質を、シリカゲルに適用し、そして溶離剤として酢酸エチル １００％を使用した２０ｇシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３７５mg、８９．８％）を明黄色の固体として得た。融点：１６７℃，MS: m/z= 372.5 (M+H+)
ｅ） ５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2013544859
メタノール（１５mL）及び水（５mL）中のエチル ５−（２−（エチル（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（３６６mg、９８５μmol）及び水酸化リチウム水和物（８２．７mg、１．９７mmol）の混合物を、５０℃で５時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残留物を、水で希釈し、そして次に塩酸 １N（１．９７mL、１．９７mmol）で中和した。沈殿した白色の固体を濾別し、水で数回洗浄し、そして乾燥させて、５−［２−（エチル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３０６mg、９０．４％）を白色の固体として得た。
融点：＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２．１（Ｍ−Ｈ＋）
ｆ） ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（エチル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７mL）中の５−（２−（エチル（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１４４mg、４１９μmol）、アゼチジン（８４．８μL、１．２６mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、６１８μL、１．０５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１４μL、１．２６mmol）の混合物を、２．５日間（週末）還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥させて、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（エチル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（１５１mg 白色の固体、９４．１％）を白色の固体として得た。融点：２２９〜２３２℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５９
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（エチル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（７．００mL）中の５−（２−（エチル（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１４４mg、４１９μmol）、モルホリン（３６５mg、４．１９mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、６１８μL、１．０５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１４μL、１．２６mmol）の混合物を、２．５日間（週末）還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥させて、２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（エチル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（１４１mg、８１．５％）を白色の固体として得た。融点：１６７〜１６９℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６０
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
Figure 2013544859
ａ） ７−ブロモ−２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2013544859
２，７−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７７０mg、２．７８mmol）及びピロリジン（１５mL、１８１mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、３時間還流した。ピロリジンを蒸発させた。残留物を、酢酸エチルで希釈し、そして水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。この粗物質を、シリカゲルに適用し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １０〜５０％を使用した５０ｇシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−ブロモ−２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３８３mg、５１．５％）をオフホワイトの固体として得た。融点：１７０〜１７２℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６．９／２６９（Ｍ＋Ｈ＋）
ｂ） （２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2013544859
ジオキサン（１４．４mL）中の７−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３８３ｇ、１．４３mol）のアルゴンでパージした溶液に、tert−ブチルカルバマート（２０２ｇ、１．７２mol）、炭酸セシウム（６５４ｇ、２．０１mol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６．３ｇ、２８．７mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３３．２ｇ、５７．４mmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃に加熱し、そしてアルゴン雰囲気下、１８時間撹拌した。この粗物質を、シリカゲルに適用し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １０〜７０％を使用した２０ｇシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３４６mg、７９．５％）をオフホワイトの固体として得た。融点：２１６〜２１９℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ｃ） ２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン
Figure 2013544859
ジクロロメタン（１０mL）中のtert−ブチル２−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（３４０mg、１．１２mmol）及び塩酸（エーテル中５N、２５mL、１２５mmol）の混合物を、２５℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートし、固体を濾別し、水で数回洗浄し、そして乾燥させて、２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（１９４mg、８５．２％）を明黄色の固体として得た。融点：２２１〜２２５℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４．４（Ｍ＋Ｈ＋）
ｄ） １−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（１０mL）中の２−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン（１９７mg、９６９μmol）、４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２３１mg、１．１６mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、１．４３mL、２．４２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９４μL、２．９１mmol）の混合物を、１８時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥させて、１−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３２７mg、８８．０％）を明褐色の固体として得た。融点：２３３〜２３４℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） １−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2013544859
メタノール（２０mL）及び水（５mL）中のエチル １−メチル−５−（２−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（３２２mg、８４０μmol）及び水酸化リチウム水和物（１４１mg、３．３６mmol）の混合物を、２５℃で２．５日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、塩酸３７％でｐＨ＝０に酸性化し、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥させて、１−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３１６mg、１０６％）をオフホワイトの固体として得た。融点：＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．４（Ｍ＋Ｈ＋）
ｆ） ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（６mL）中の１−メチル−５−（２−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０mg、４２２μmol）、アゼチジン（８５．４μL、１．２７mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、６２２μL、１．０６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８７μL、１．６９mmol）の混合物を、７０°で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥させて、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（１３６mg、８１．７％）を明褐色の固体として得た。融点：＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６１
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（６mL）中の１−メチル−５−（２−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０mg、４２２μmol）、モルホリン（３６８μL、４．２２mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、６２２μL、１．０６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１５μL、１．２７mmol）の混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートした。この混合物を、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（１０９mg、６０．８％）を明黄色の固体として得た。融点：１９４〜１９７℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６２
７−｛［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 2013544859
メタノール（２０mL）及び水（５mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）中のエチル ７−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（実施例３３、工程ｄ）（６５８mg、１．６６mmol）及び水酸化リチウム水和物（１３９mg、３．３１mmol）の混合物を、６０℃で６時間撹拌した（加熱すると溶解する）。混合物を、塩酸 ２N（１．６５５mL、３．３１mmol）を使用して中和し、そして混合物を蒸発させて、７−｛［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（７７６mg、７７．４％）を明褐色の固体として得て、これを、続く反応において使用した。テトラヒドロフラン（７mL）中の７−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１２０mg、２４４μmol）、ジメチルアミン塩酸塩（９９．４mg、１．２２mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、３５９μL、６０９μmol）及びジイソプロピルエチルアミン（２９８μL、１．７１mmol）の混合物を、２５℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、重炭酸ナトリウム溶液でトリチュレートし、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥させた。この物質を、シリカゲルに適用し、そして溶離剤としてジクロロメタン／メタノール ５％を使用した５ｇシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−｛［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（３９mg、４０．４％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６３
７−｛［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例６２に記載したのと同様の方法で、出発物質として７−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１３０mg、２６４μmol）及びエタンアミン塩酸塩（２１５mg、２．６４mmol）を使用して、調製した。この反応が、７−｛［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルアミド（３８mg、３６．３％）を白色の固体として産する。融点：２１７〜２２９℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６４
７−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例６２に記載したのと同様の方法で、出発物質として７−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１４０mg、０．３７９mmol）及び２−メトキシエタンアミン（１６３μL、１．９mmol）を使用して、調製した。この反応が、７−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（３２mg、１９．８％）を白色の固体として産する。融点：１５９〜１６１℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６５
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
Figure 2013544859
ａ） （２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2013544859
ジオキサン（２２２mL）中の２，７−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６．００ｇ、２１．７mmol）のアルゴンでパージした溶液に、tert−ブチルカルバマート（３．０５ｇ、２６．０mmol）、炭酸セシウム（９．８８ｇ、３０．３mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３９７mg、４３３μmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５０１mg、８６７μmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃に加熱し、そしてアルゴン雰囲気下、１８時間撹拌した。この物質を、シリカゲルに適用し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １０〜７０％を使用した２０ｇシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．１９ｇ、７６．５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン
Figure 2013544859
ジクロロメタン（１５０mL）及び塩酸（エーテル中５N、１５０mL、７５０mmol）中のtert−ブチル２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（５．１９ｇ、１６．６mmol）の懸濁液を、２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、水（２００mL）に懸濁し、そして水酸化ナトリウム３２％を使用してｐＨ＝１４に調整した。沈殿した固体を濾別し、水で４回洗浄し、そして真空下で乾燥させて、２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（２．３９ｇ、６７．７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１３．０／２１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（８０mL）中の２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン（２．３９ｇ、１１．２mmol）、４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２．２２ｇ、１１．２mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、１６．５mL、２８．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７２mL、３３．７mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１８時間還流した。溶媒を蒸発させ、そして得られた黄色を帯びた油状物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で４回洗浄し、そして真空下で乾燥させて、５−（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．６４ｇ、８２．５％）を明黄色の固体として得た。融点：１７７〜１８０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．０／３９５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
ｄ） ５−（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2013544859
メタノール（４０mL）及び水（１０mL）中のエチル ５−（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１．２ｇ、３．０５mmol）及び水酸化リチウム水和物（５１２mg、１２．２mmol）の混合物を、５０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、水で溶解し、そして塩酸３７％を使用してｐＨ＝０に酸性化した。沈殿した固体を濾別し、そして水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、５−（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９２９mg、８３．４％）を明褐色の固体として得た。融点：＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２．７／３６４．８（Ｍ−Ｈ＋）
ｅ） ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（２０mL）中の５−（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９２９mg、２．５４mmol）、アゼチジン（２０６μL、３．０５mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、３．７５mL、６．３６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３mL、７．６３mmol）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートした。固体を濾別し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（９１０mg、８８．５％）を明黄色の固体として得た。融点：＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．２／４０４．０（Ｍ−Ｈ＋）
実施例６６
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
Figure 2013544859
ジオキサン（４mL）及び飽和炭酸ナトリウム溶液（１mL）中の４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５０mg、３７１μmol）及びピリジン−４−イルボロン酸（６８．４mg、５５７μmol）の混合物に通して、窒素を、１０分間バブリングさせ、次に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド／ｄｐｐｆ（１５．２mg、１８．６μmol）を加え、そして得られた混合物を、窒素雰囲気下、１８時間還流した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。この粗物質を、シリカゲルに適用し、そして溶離剤として酢酸エチル／メタノール ２〜５％を使用した２０ｇシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（２８mg、１８．８％）を白色の固体として得た。融点：＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６７
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例６６に記載したのと同様の方法で、出発物質として４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５０mg、３７１μmol）及び２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（７６．２mg、５５７μmol）を使用して、調製した。この粗物質を、シリカゲルに適用し、そして溶離剤として酢酸エチル／メタノール １０％を使用した２０ｇシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（３４mg、２２．０％）をオフホワイトの固体として得た。融点：２１０〜２１１℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６８
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例６６に記載したのと同様の方法で、出発物質として４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５０mg、３７１μmol）及び５−メチルピリジン−３−イルボロン酸（７６．２mg、５５７μmol）を使用して、調製した。この粗物質を、シリカゲルに適用し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ２０〜１００％を使用した５０ｇ ＮＨ２−シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（９０mg、１９．４％）を明褐色の固体として得た。融点：２６２〜２６４℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６９
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
ａ） ２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（２０mL）中の５−（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２３８mg、６５２μmol）、モルホリン（５６８μL、６．５２mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、９６０μL、１．６３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３３μL、１．９６mmol）の混合物を、１８時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（２２０mg、７７．７％）を明黄色の固体として得た。融点：１９８〜２１４℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４．２／４３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ｂ） ２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例６６に記載したのと同様の方法で、出発物質としてＮ−（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２００mg、４６１μmol）及び２−メトキシフェニルボロン酸（１４０mg、９２１μmol）を使用して、調製した。この粗物質を、シリカゲルに適用し、そして溶離剤として酢酸エチル／メタノール １０％を使用した２０ｇシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（１０９mg、５１．３％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７０
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド
Figure 2013544859
ａ） （７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミン
Figure 2013544859
エタノール（３０mL）中の２，７−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５ｇ、１８．０５mmol）及び（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミン塩酸塩（２０ｇ、１８０．５mmol）の溶液に、ジ−イソプロピルエチルアミン（４７mL、２７０．７５mmol）を加え、そして反応混合物を、密閉管中、１３０℃で８４時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ジクロロメタン（１００mL）で希釈した。有機層を、水（２×７５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗物質を、溶離剤として０．５％ メタノール／ジクロロメタンを使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミン（１．７ｇ、３４．５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2013544859
生成物を、実施例６５ａ）に記載したのと同様の方法で、出発物質として７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミン（０．７１０ｇ、２．６mmol）を使用して、調製した。揮発物を、真空下で除去し、そして粗残留物を、溶離剤として２％ メタノール／ジクロロメタンを使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７１０mg、９４．５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） Ｎ２−（２−フルオロ−エチル）−Ｎ２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，７−ジアミン塩酸塩
Figure 2013544859
｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．７ｇ、５．５mmol）及びジオキサン中の塩酸（４N、３９．２mL、１５６．７mmol）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。揮発物を、真空下で除去して、Ｎ２−（２−フルオロ−エチル）−Ｎ２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，７−ジアミン塩酸塩を明黄色の固体として得た（１．３ｇ、９６．３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2013544859
生成物を、実施例６５ｃ）に記載したのと同様の方法で、出発物質としてＮ２−（２−フルオロ−エチル）−Ｎ２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，７−ジアミン塩酸塩（１．３ｇ、５．３mmol）及び２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸 ４−エチルエステル（１．０８ｇ、５．４５mmol）を使用して、調製した。溶媒を蒸発させ、そして得られた黄色を帯びた油状物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で４回洗浄し、そして真空下で乾燥させて、５−｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．５７ｇ、７６．２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ５−｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2013544859
メタノール（４０mL）及び水（１０mL）の混合物中の５−｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ、６．４２mmol）及び水酸化リチウム一水和物（５３４mg、１２．８４mmol）の溶液を、５０℃で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、少量の水に溶解した。次にそれを、２N ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ約３に酸性化した。得られた固体塊を濾過し、水（１０mL）、ヘキサン（２×１０mL）、ジクロロメタン（２×１５mL）そして最後にメタノール（２×１５mL）で順次洗浄し、そして真空下で乾燥させて、５−｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２．０９ｇ、８８．８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｆ） ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（５mL）中の５−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７７μmol）、アゼチジン（７４．６μL、１．１１mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０８μL、６９２μmol）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド（９３mg、８３．９％）を白色の固体として得た。融点：２３６〜２３７℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７１
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（５．００mL）中の５−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７７μmol）、モルホリン（１２１μL、１．３８mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０８μL、６９２μmol）の混合物を、１８時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、５℃で炭酸水素ナトリウム溶液を用いてトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド（１００mg、８３．９％）を白色の固体として得た。融点：１４４〜１４５℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７２
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−（｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（５．００mL）中の５−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７７μmol）、ジメチルアミン塩酸塩（１１３mg、１．３８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７７μL、２．２１mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０８μL、６９２μmol）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−（｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）（９６mg、８９．３％）を白色の固体として得た。融点：２０３〜２０４℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７３
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−（｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（５．００mL）中の５−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７７μmol）、Ｎ−メチルエタンアミン（８１．８mg、１．３８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３５μL、１．３８mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０８μL、６９２μmol）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−（｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）（９０mg、８０．８％）を白色の固体として得た。融点：１４５〜１４７℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７４
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−（｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（５．００mL）中の５−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７７μmol）、Ｎ−メチルシクロプロパン−アミン（１９．７mg、２７７μmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３５μL、１．３８mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０８μL、６９２μmol）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、０℃で炭酸水素ナトリウム溶液を用いてトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−（｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）（８７mg、７５．９％）を白色の固体として得た。融点：１４８〜１℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７５
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
ａ） ７−ブロモ−２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2013544859
ピリジン（５０mL）中の１，２−ジアミノ−４−ブロモ−ピリジニウム−２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホナート（実施例１、工程ａ）（８ｇ、２０．７mmol）の溶液に、３−メトキシベンゾイルクロリド（６mL、４１．３mmol）を加えた。反応混合物を、８５℃で３時間加熱した。揮発物を、真空下で除去し、そして得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ（３００mL）で希釈した。有機層を、水（２×２５０mL）及びブライン（１００mL）で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。このようにして得た粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、７−ブロモ−２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（８ｇ、定量的）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2013544859
ジオキサン（８５mL）中の７−ブロモ−２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５．０ｇ、１６．４mmol）、tert−ブチルカルバマート（２．８８ｇ、２４．７mmol）及び炭酸セシウム（１０．６ｇ、３２．９mmol）の溶液を、２５℃で２０分間、アルゴンで十分に脱ガスした。次に、この溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．０ｇ、３．２８mmol）及びキサントホス（３．８ｇ、６．５７mmol）を加え、そして得られた混合物を、さらに２０分間、アルゴンで再度脱ガスした。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００mL）で希釈した。有機層を、水（２×２５０mL）及びブライン（１００mL）で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。このようにして得た粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．８ｇ、５１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン
Figure 2013544859
ＤＣＭ（１００mL）中の［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．５ｇ、１６．２mmol）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４N、２０mL）を加えた。得られた反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。揮発物を、真空下で除去し、そして得られた残留物を、真空下で乾燥させて、２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（５ｇ、定量的）を明黄色の固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2013544859
ＤＭＦ（１２０mL）中の２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−エチルエステル（８．０ｇ、４０．４mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（３４ｇ、８８．９mmol）、２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（１０．６ｇ、４４．４mmol）及びＤＩＰＥＡ（３０mL、１６１．１mmol）を０℃で加えた。反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈した。得られた沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、トルエンを用いて共沸乾燥させ、続いて真空乾燥して、５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを白色の固体（７．８ｇ、５６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2013544859
ＴＨＦ（２０mL）、ＭｅＯＨ（１４mL）及び水（７mL）の混合物中の５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．５ｇ、８．３３mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（１．０ｇ、２５．０mmol）を０℃で加えた。反応混合物を、２５℃で４時間撹拌した。溶媒を、真空下で除去し、そして得られた粗物質を、水（１５０mL）で希釈した。水層を、エーテル（２×１００mL）で洗浄し、０℃に冷却し、そして撹拌下、１N ＨＣｌ水溶液でゆっくり酸性化（ｐＨ５）した。得られた沈殿した固体を濾過し、そして真空下で乾燥させて、５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を白色の固体（５．９ｇ；粗、定量的）として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝３９３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｆ） ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
ＤＭＦ（５０mL）中の５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４．０ｇ、１０．２mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（８．５ｇ、２２mmol）、アゼチジン塩酸塩（１．０５ｇ、９３．５mmol）及びＤＩＰＥＡ（７．５mL、４０mmol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を、水（１００mL）で希釈し、そして１５分間撹拌した。得られた沈殿した固体を濾過し、水で充分に洗浄し、そしてトルエンを用いて共沸乾燥させ、続いて真空乾燥させて、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミドをオフホワイトの固体（１．９ｇ、４４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
この化合物を、実施例７５に記載したのと同様の方法で、５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例７５、工程ｅ）（１．０ｇ、２．５５mmol）及びモルホリン（２４５μL、２．８０mmol）から出発して、調製した。オフホワイトの固体（９３７mg、８０％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］３−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
Figure 2013544859
この化合物を、実施例７５に記載したのと同様の方法で、５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例７５、工程ｅ）（６００mg、１．５３mmol）及び（２−メトキシ−エチル）−メチルアミン（１８０μL、１．６８mmol）から出発して、調製した。褐色の固体（３５mg、５％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ＝４６４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７８
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
Figure 2013544859
この化合物を、実施例７５に記載したのと同様の方法で、５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例７５、工程ｅ）（６００mg、１．５３mmol）及びジメチルアミン塩酸塩（１３７mg、１．６８mmol）から出発して、調製した。白色の固体（１２５mg、１９％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
Figure 2013544859
この化合物を、実施例７５に記載したのと同様の方法で、５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例７５、工程ｅ）（６００mg、１．５３mmol）及びＮ−エチルメチルアミン（１４６μL、１．６８mmol）から出発して、調製した。白色の固体（５０mg、７％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
ＤＣＭ（５０mL）中の２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（実施例７５）（２．７ｇ、５．８６mmol）の溶液に、ＤＣＭ中の三臭化ホウ素の溶液（１M 溶液；１５mL、１４．６mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で４時間撹拌した。混合物を、水（１００mL）で希釈し、そして１５分間撹拌した。得られた沈殿した固体を濾過し、水で充分に洗浄し、そしてトルエンを用いて共沸乾燥させて（３×１００mL）、２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミドをオフホワイトの固体（２．５ｇ、９６％）として与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド
Figure 2013544859
ＤＭＦ（５mL）中の２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（実施例８０）（３５０mg、０．７８２mmol）の溶液に、１−ブロモ−２−フルオロエタン（２５０mg、１．９６mmol）及びＫ２ＣＯ３（１０８mg、０．７８２mmol）を加えた。反応混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈し、そして水（２×１０mL）及びブライン（１５mL）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させた。このようにして得た粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミドをオフホワイトの固体（９０mg、２３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
この化合物を、実施例８１に記載したのと同様の方法で、２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（実施例８０）（２５０mg、０．５５９mmol）及びトルエン−４−スルホン酸フルオロメチルエステル（１７１mg、０．８３８mmol）から出発して、調製した。白色の固体（１０mg、４％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−（｛２−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）
Figure 2013544859
ａ） ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
Figure 2013544859
この化合物を、実施例８０に記載したのと同様の方法で、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝（実施例７９）（１．１ｇ、２．５４mmol）から出発して、調製した。白色の固体（２１０mg、２０％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−（｛２−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）
Figure 2013544859
この化合物を、実施例８１に記載したのと同様の方法で、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝（実施例８３、工程ａ）（２１０mg、０．５０１mmol）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（９６mg、０．７５１mmol）から出発して、調製した。白色の固体（３０mg、１２％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−｛［２−（３−フルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
Figure 2013544859
この化合物を、実施例８１に記載したのと同様の方法で、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝（実施例８３、工程ａ）（２１０mg、０．５０１mmol）及びトルエン−４−スルホン酸フルオロメチルエステル（１８２mg、０．８９４mmol）から出発して、調製した。白色の固体（１５mg、５％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−（｛２−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）
Figure 2013544859
ａ） ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
Figure 2013544859
この化合物を、実施例８０に記載したのと同様の方法で、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝（実施例７８）（１．０ｇ、２．３９mmol）から出発して、調製した。白色の固体（６００mg、６２％）。LC-MS: m/z = 406.2 [M+H]+.
ｂ） ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−（｛２−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）
Figure 2013544859
この化合物を、実施例８１に記載したのと同様の方法で、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝（５００mg、１．２３mmol）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（４８０mg、１．８５mmol）から出発して、調製した。白色の固体（１３０mg、２３％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（３−フルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
Figure 2013544859
この化合物を、実施例８１に記載したのと同様の方法で、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝（実施例８５、工程ａ）（５００mg、１．２３mmol）及びトルエン−４−スルホン酸フルオロメチルエステルから出発して、調製した。白色の固体（２５mg、９％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］
Figure 2013544859
ａ） ５−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2013544859
この化合物を、実施例８０に記載したのと同様の方法で、５−［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例７５、工程ｅ）（５００mg、１．２７mmol）から出発して、調製した。オフホワイトの固体（４５０mg、９３％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］
Figure 2013544859
この化合物を、実施例７５、工程ｆに記載したのと同様の方法で、５−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４２５mg、１．１２mmol）及び（２−メトキシ−エチル）−メチルアミン（１５０μL、１．３４mmol）から出発して、調製した。褐色の固体（４００mg、７９％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−（｛２−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］
Figure 2013544859
この化合物を、実施例８１に記載したのと同様の方法で、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］（実施例８７）（１５０mg、０．３３３mmol）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（４２mg、０．３３３mmol）から出発して、調製した。オフホワイトの固体（４０mg、２４％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−（３−フルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］
Figure 2013544859
この化合物を、実施例８１に記載したのと同様の方法で、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］（実施例８７）（４００mg、０．６６８mmol）及びトルエン−４−スルホン酸フルオロメチルエステル（１８６mg、０．６６８mmol）から出発して、調製した。オフホワイトの固体（２０mg、５％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド
Figure 2013544859
ａ） ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
この化合物を、実施例７５、工程ｆに記載したのと同様の方法で、５−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例８７、工程ａ）（１．５ｇ、３．９７mmol）及びアゼチジン塩酸塩（５５６mg、５．９５mmol）から出発して、調製した。褐色の固体（１．０ｇ、６０％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド
Figure 2013544859
この化合物を、実施例８１に記載したのと同様の方法で、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（７５０mg、１．８０mmol）及び１−ブロモ−２−フルオロエタン（２２８mg、１．８０mmol）から出発して、調製した。オフホワイトの固体（４０mg、５％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
この化合物を、実施例８１に記載したのと同様の方法で、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（実施例９０、工程ａ）（２６０mg、０．６２３mmol）及びトルエン−４−スルホン酸フルオロメチルエステル（１２７mg、０．６２３mmol）から出発して、調製した。オフホワイトの固体（５０mg、１８％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
Figure 2013544859
ａ） １−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
Figure 2013544859
１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例２）（２．０ｇ、５．５２mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５４．４mL）及びＤＭＦ（２７２μL）と合わせて、白色の懸濁液を与えた。０℃に冷却した後、オキサリルジクロリド（１．８７mL、２２．１mmol）を加え、そして反応混合物を、０℃で１５分間、次に室温で３時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮し、そして得た白色の固体を、高真空下で一晩乾燥させた。この粗物質を、次の工程に更に精製しないで使用した。
ｂ） ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
Figure 2013544859
１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（２．１ｇ、５．５１mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０．０mL）と合わせて、白色の懸濁液を与えた。０℃に冷却した後、２−（メチルアミノ）エタノール（２．０７ｇ、２．２１mL、２７．６mmol）を滴下し、そして明黄色の溶液を得た。０℃で１０分後、撹拌を、室温で続けた。２時間後、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、そしてこの懸濁液を濾過した。純粋な生成物（５５３mg、２４％）を、ＥｔＯＨから再結晶化によって得た。白色の固体；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３
｛メチル−［１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
Figure 2013544859
この化合物を、実施例９２に記載したのと同様の方法で、１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（実施例９２、工程ａ）（２６３mg、６９１μmol）及びメチル ２−（メチルアミノ）アセタート塩酸塩（４８２mg、３．４５mmol）から出発して、調製した。さらなるＴＥＡ（３４９mg、４８１μL）を、反応混合物に加えた。最終生成物を、白色の固体として単離した（１４６mg、４６％）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］３−［（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
Figure 2013544859
ａ） １−メチル−５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド
Figure 2013544859
この化合物を、実施例９２、工程ａに記載したのと同様の方法で、１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例２９、工程ａ）（２５０mg、６７３μmol）から出発して、調製した。この粗物質を、以下の工程で更に精製しないで使用した。
ｂ） ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］３−［（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
Figure 2013544859
１−メチル−５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（２６２mg、６７２μmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。２−（メチルアミノ）エタノール（２５２mg、３．３６mmol）を、室温で滴下し、そして明黄色の溶液を得た。この溶液を、室温で一晩撹拌した。沈殿した生成物を、濾過により集め、そしてＨＰＬＣにより精製して、白色の固体 １０１mg（３５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５
｛メチル−［１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
Figure 2013544859
この化合物を、実施例９３に記載したのと同様の方法で、１−メチル−５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（実施例９４、工程ａ）（２５０mg、６４１μmol）から出発して、調製した。白色の固体（１０７mg、３４％）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−フルオロ−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
Figure 2013544859
この化合物を、実施例９３に記載したのと同様の方法で、１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（実施例９２、工程ａ）（１１６mg、３０５μmol）及び２−フルオロエタンアミン塩酸塩（１５２mg、１．５２mmol）から出発して、調製した。オフホワイトの固体（８５mg、６８％）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
Figure 2013544859
ａ） １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 2013544859
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、７．９３mmol）を、ＤＭＦ（１０．０mL）と合わせて、明黄色の溶液を与えた。トリエチルアミン（３．３mL、２３．８mmol）及び２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボラート（２．８ｇ、８．７２mmol）を加えた。反応混合物を、アルゴン下に置き、そして室温で１時間撹拌した。次にジメチルアミン塩酸塩（６７９mg、８．３３mmol）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、シリカゲルに吸収させ、そしてクロマトグラフィーに付した（アミンシリカゲルカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２）。得られた褐色の油状物を、高真空で一晩乾燥させた。収量：１．１６ｇ（９６％）；褐色の油状物；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ４−ジメチルカルバモイル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2013544859
乾燥させた５０mL容量の三口フラスコを、アルゴン下に置き、そしてＴＨＦ（２５．１mL）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ジメチルアミド（８９８mg、５．８６mmol）の明黄色の溶液を加えた。１，１，４，７，７−ペンタメチルジエチレントリアミン（１．３５mL、６．４５mmol）を加え、そして反応混合物を、−７５℃に冷却した。tert−ブチルリチウム（ペンタン中１．６M、５．５mL、８．７９mmol）を滴下した。反応物を、−７５℃で３０分間撹拌した。次に氷浴を取り外し、過剰量のドライアイスを加え、そして反応物を、２．５時間撹拌した。この黄色の溶液を、Ｈ２Ｏ ３０mLで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×３０mL）で抽出して、不純物を除去した。水層を、１N ＨＣｌ １５mLで酸性化し（ｐＨ＝１）、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４×４０mL）で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、そして蒸発させて、生成物を明赤色の固体（８３３mg、７２％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９６．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
Figure 2013544859
乾燥ＴＨＦ（１０mL）中の４−ジメチルカルバモイル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１５０mg、０．７６mmol）の撹拌した溶液に、室温で２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（１１０mg、０．４６mmol）（実施例１０２、工程ｃ）を、続いてＤＩＰＥＡ（乾燥；０．５０５mL、３．０５mmol）及びプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％；１．２１mL、０．３８mmol）を加えた。次に反応混合物を、１５時間還流した。揮発物を、減圧下で除去して、粗生成物を得た。この粗物質を、ＤＣＭで抽出し、そしてＤＣＭ層を、ブラインで洗浄し、濃縮し、そしてＤＣＭ中の２％ ＭｅＯＨで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘキサンで洗浄して、白色の固体を得た（１５０mg、４７％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
Figure 2013544859
ａ） １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド
Figure 2013544859
この化合物を、実施例９７、工程ａに記載したのと同様の方法で、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、７．９３mmol）及びＮ−メチルエタンアミン（７１５μL、８．３３mmol）から、調製した。収量：９９５mg（７５％）；オフホワイトの固体；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ４−（エチル−メチル−カルバモイル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2013544859
この化合物を、実施例９７、工程ｂに記載したのと同様の方法で、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド（５００mg、２．９９mmol）から出発して、調製した。収量：５１９mg（８２％）；明黄色の固体；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
Figure 2013544859
この化合物を、実施例９７、工程ｃに記載したのと同様の方法で、４−（エチル−メチル−カルバモイル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１５０mg、０．７１mmol）及び２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（１０２mg、０．４３mmol）から出発して、調製した。収量：１２０mg（３９％）；オフホワイトの固体；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］３−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
Figure 2013544859
ａ） １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド
Figure 2013544859
この化合物を、実施例９７、工程ａに記載したのと同様の方法で、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５００mg、３．９６mmol）及び２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（３８９mg、４．３６mmol）から出発して、調製した。収量：５８０mg（７４％）；無色の液体；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2013544859
この化合物を、実施例９７、工程ｂに記載したのと同様の方法で、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド（５５０mg、２．７９mmol）から出発して、調製した。収量：５９０mg（８８％）；無色のロウ状固体；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］３−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
Figure 2013544859
この化合物を、実施例９７、工程ｃに記載したのと同様の方法で、４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１５０mg、０．６２mmol）及び２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（８９mg、０．３７mmol）から出発して、調製した。収量：８４mg（２９％）；オフホワイトの固体；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−（｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）
Figure 2013544859
ａ） ２−（７−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−フェノール
Figure 2013544859
ＤＣＭ（６０mL）中の２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（２．３ｇ、９．６mmol）（実施例１０２、工程ｃ）の溶液に、ＢＢｒ３の溶液（ＤＣＭ中１M、２８．７mL、２８．７mmol）を加えた。この混合物を、２５℃まで温まるにまかせて、そして撹拌を、２時間続けた。揮発物を、減圧下で除去し、そして粗残留物を、ＤＣＭで抽出し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得て、それを、ヘキサン中１０％ ＤＣＭで洗浄して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１．３ｇ、６０％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン
Figure 2013544859
乾燥ＤＭＦ（６mL）中の２−（７−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−フェノール（２５０mg、１．１０mmol）の溶液に、陽圧窒素下、Ｋ２ＣＯ３（６１１mg、４．４２mmol）を加え、そしてこの混合物を、密閉管内で、室温で２０分間撹拌した。ＤＭＦ中の１−フルオロ−２−ブロモエタン（９３mg、０．６６mmol）の溶液を滴下し、そして反応混合物を、９０℃で８時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣによりモニタリングした）、混合物を冷却し、水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。溶離剤としてＤＣＭ中２％ ＭｅＯＨを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製が、所望の生成物（２００mg、６６％）をオフホワイトの固体として産した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−（｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）
Figure 2013544859
この化合物を、実施例９７、工程ｃに記載したのと同様の方法で、２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（１５９mg、０．５８mmol）及び４−ジメチルカルバモイル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例９７、工程ｂ）（１５０mg、０．７８mmol）から出発して、調製した。収量：１３５mg（３８％）；白色の固体；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−（｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）
Figure 2013544859
この化合物を、実施例１００に記載したのと同様の方法で、２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（１２６mg、０．４６mmol）及び４−（エチル−メチル−カルバモイル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例９８、工程ｂ）（１３０mg、０．６１mmol）から出発して、調製した。収量：１４２mg（５０％）；オフホワイトの固体；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
ａ） ７−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2013544859
生成物を、実施例１ｂに記載したのと同様の方法で、出発物質として１，２−ジアミノ−４−ブロモピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート（２．２ｇ、５．６７mmol）及び２−メトキシベンゾイルクロリド（１．５２mL、１１．３mmol）を使用して、調製した。この反応が、７−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４９０mg、２８．４％）を白色の固体として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2013544859
生成物を、実施例１ｃに記載したのと同様の方法で、出発物質として７−ブロモ−２−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４９０mg、１．６１mmol）及びtert−ブチルカルバマート（３５０mg、２．９９mmol）を使用して、調製した。この反応が、［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５２０mg、９４．８％）を明黄色の固体として産する。融点：２０２．８℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ｃ） ２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン
Figure 2013544859
生成物を、実施例１ｄに記載したのと同様の方法で、出発物質としてtert−ブチル２−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（５１０mg、１．５mmol）を使用して、調製した。この反応が、２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（３７０mg、１０３％）を明褐色の泡状物として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2013544859
生成物を、実施例２８に記載したのと同様の方法で、出発物質として２−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン（３６５mg、１．５２mmol）及び４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３３１mg、１．６７mmol）を使用して、調製した。この反応が、５−［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４１０mg、６４．２％）を白色の固体として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ５−［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2013544859
生成物を、実施例２９ａに記載したのと同様の方法で、出発物質としてエチル ５−（２−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（４００mg、９５１μmol）を使用して、調製した。この反応が、５−［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４０５mg、１０８％）を明褐色の固体として産する。融点：２８３℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｆ） ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例３に記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７５mg、１９１μmol）及びアゼチジン（５１．５μL、７６５μmol）を使用して、調製した。この反応が、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（３６．６mg、４４．４％）をオフホワイトの固体として産する。融点：２５８．１℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０３
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
Figure 2013544859
生成物を、実施例３に記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７５mg、１９１μmol）及びＮ−メチルシクロプロパンアミン（５４．４mg、７６５μmol）を使用して、調製した。この反応が、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝（３５mg、４１．１％）をオフホワイトの固体として産する。融点：２３９．２℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０４
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
Figure 2013544859
ａ） ７−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2013544859
生成物を、実施例１ｂに記載したのと同様の方法で、出発物質として１，２−ジアミノ−４−ブロモピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート（２ｇ、５．１５mmol）及び３−フルオロベンゾイルクロリド（１．２４mL、１０．３mmol）を使用して、調製した。この反応が、７−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．０６７ｇ、７０．９％）を桃色の固体として産する。融点：１８６〜１８８℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１．９／２９３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ［２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2013544859
生成物を、実施例１ｃに記載したのと同様の方法で、出発物質として７−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１ｇ、３．４２mmol）及びtert−ブチルカルバマート（４８１mg、４．１１mmol）を使用して、調製した。この反応が、２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．１５ｇ、１０２％）を明黄色の泡状物として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン
Figure 2013544859
生成物を、実施例１ｄに記載したのと同様の方法で、出発物質としてtert−ブチル２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（１．０ｇ、３．０５mmol）を使用して、調製した。この反応が、２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（６０６ｇ、８７．２％）を明黄色の固体として産する。融点：２００〜２０３℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−［２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2013544859
生成物を、実施例２８に記載したのと同様の方法で、出発物質として２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン（５８０mg、２．５４mmol）及び４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６０４mg、３．０５mmol）を使用して、調製した。この反応が、５−［２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６００mg、５７．８％）を白色の固体として産する。融点：２４６〜２４９℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ５−［２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2013544859
生成物を、実施例２９ａに記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（５５０mg、１．３５mmol）を使用して、調製した。この反応が、５−［２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４２１mg、８２．２％）をオフホワイトの固体として産する。融点：＞２７０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｆ） ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
Figure 2013544859
生成物を、実施例３に記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７０mg、１８４μmol）及びＴＨＦ中２M ジメチルアミン（２７６μL、５５２μmol）を使用して、調製した。この反応が、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝（４５mg、６０％）を白色の固体として産する。融点：２５５〜２６０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０５
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例３に記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７０mg、１８４μmol）及びアゼチジン（１２．５μL、１８４μmol）を使用して、調製した。この反応が、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（７０mg、９０．７％）を白色の固体として産する。融点：２３２〜２３６℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０６
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例３に記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７０mg、１８４μmol）及びモルホリン（１６μL、１８４μmol）を使用して、調製した。この反応が、２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（４４mg、５３．２％）を白色の固体として産する。融点：２１２〜２１４℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０７
４−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例３に記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６０mg、１５８μmol）及び３−メトキシアゼチジン塩酸塩（５８．５mg、４７３μmol）を使用して、調製した。この反応が、４−（３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（１０mg、１４．１％）を白色の固体として産する。融点：２５５〜２５７℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０８
２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例３に記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６０mg、１５８μmol）及び１−メチルピペラジン（５２．６μL、４７３μmol）を使用して、調製した。この反応が、２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（３５mg、４８％）を明灰色の固体として産する。融点：２２４〜２２７℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０９
Ｎ５−（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４，Ｎ４，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2013544859
ａ） ２−フルオロニコチノイルクロリド
Figure 2013544859
２−フルオロニコチン酸（５．００ｇ、３５．４mmol）及び塩化チオニル（３５mL、４８０mmol）の混合物を、４８時間還流した。塩化チオニルを、大気圧で留去し、残留物を、高真空下で蒸留した。この反応が、２−フルオロニコチノイルクロリド（４．４５ｇ、７８．７％）を白色の固体として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ７−ブロモ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2013544859
生成物を、実施例１ｂに記載したのと同様の方法で、出発物質として１，２−ジアミノ−４−ブロモピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート（２．２ｇ、５．６７mmol）及び２−フルオロニコチノイルクロリド（１．８１mL、１１．３mmol）を使用して、調製した。この反応が、７−ブロモ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．１７５ｇ、７０．８％）を明褐色の固体として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2013544859
生成物を、実施例１ｃに記載したのと同様の方法で、出発物質として７−ブロモ−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．１ｇ、３．７５mmol）及びtert−ブチルカルバマート（５２８mg、４．５mmol）を使用して、調製した。この反応が、［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８７０mg、７０，４％）を明黄色の固体として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン
Figure 2013544859
生成物を、実施例１ｄに記載したのと同様の方法で、出発物質としてtert−ブチル２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（０．８４ｇ、２．５５mmol）を使用して、調製した。この反応が、２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（５４７mg、９３．６％）を明黄色の固体として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ５−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2013544859
生成物を、実施例４４ｄに記載したのと同様の方法で、出発物質として２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン（５００mg、２．１８mmol）及び４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５１９mg、２．６２mmol）を使用して、調製した。この反応が、５−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７６１mg、８５．２％）を白色の固体として産する。融点：２４９〜２５１℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｆ） ５−（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2013544859
生成物を、実施例３５ｈに記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（７００mg、１．７１mmol）を使用して、調製した。この反応が、５−［２−（３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４２０mg、６４．４％）を白色の固体として産する。融点：＞２６０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｇ） ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
Figure 2013544859
生成物を、実施例３に記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８０mg、２１０μmol）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中２M、３１５μL、６２９μmol）を使用して、調製した。この反応が、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝（５．８mg、６．７７％）を白色の固体として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１０
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例３に記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８０mg、２１０μmol）及びアゼチジン（４２．８μL、６２９μmol）を使用して、調製した。この反応が、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（３８．２mg、４３．３％）を白色の固体として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１１
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例３に記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８０mg、２１０μmol、１当量）及びモルホリン（５４．８μL、６２９μmol）を使用して、調製した。この反応が、２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（４８mg、５０．８％）を白色の固体として産する。融点：２６７〜２６９℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１２
２−メチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例４３に記載したのと同様の方法で、出発物質として１−メチル−５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６０mg、１６２μmol）及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサラート（６９．９mg、２４２μmol）を使用して、調製した。この反応が、２−メチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（１６．７mg、２２．８％）を白色の固体として産する。融点：＞３００℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１３
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−シクロプロピルアミド３−［（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
Figure 2013544859
生成物を、実施例４３に記載したのと同様の方法で、出発物質として１−メチル−５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８０mg、２１５μmol）及びシクロプロパンアミン（４５．３μL、６４６μmol）を使用して、調製した。この反応が、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−シクロプロピルアミド３−［（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］（３０．８mg、３４．８％）をオフホワイトの固体として産する。融点：分解＞２５０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１４
４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例７０ｆに記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７７μmol）及び３−フルオロアゼチジン塩酸塩（９２．６mg、８３０μmol）を使用して、調製した。この反応が、４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド（９８．２mg、８４．８％）を白色の固体として産する。融点：２３３〜２３６℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１５
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例７０ｆに記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７７μmol）及びピロリジン（６８．７μL、８３０μmol）を使用して、調製した。この反応が、２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミノ］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド（９６．８mg、８４．４％）を白色の固体として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１６
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−［（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
Figure 2013544859
生成物を、実施例４５に記載したのと同様の方法で、出発物質として１−メチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７７mg、１７２μmol）及びＮ−メチルエタンアミン（５９．１μL、６８７μmol）を使用して、調製した。この反応が、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−［（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］（７．１mg、１０．２％）を白色の固体として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１７
Ｎ−（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
ａ） ７−ブロモ−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2013544859
生成物を、実施例１ｂに記載したのと同様の方法で、出発物質として１，２−ジアミノ−４−ブロモピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート（２．２ｇ、５．６７mmol）及び２−フルオロイソニコチノイルクロリド（１．８１ｇ、１１．３mmol）を使用して、調製した。この反応が、７−ブロモ−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．２９ｇ、７７．７％）を白色の粉末として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ［２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2013544859
生成物を、実施例１ｃに記載したのと同様の方法で、出発物質として７−ブロモ−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．２ｇ、４．０９mmol）及びtert−ブチルカルバマート（５７６mg、４．９１mmol）を使用して、調製した。この反応が、［２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．１２６mg、８３．５％）を明褐色の粉末として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン
Figure 2013544859
生成物を、実施例１ｄに記載したのと同様の方法で、出発物質としてtert−ブチル２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（１．１ｇ、３．３４mmol）を使用して、調製した。この反応が、２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（５１２mg、６６．９％）を明黄色の粉末として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−［２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2013544859
生成物を、実施例４４ｄに記載したのと同様の方法で、出発物質として２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン（０．５ｇ、２．１８mmol）及び４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５１９mg、２．６２mmol）を使用して、調製した。この反応が、５−［２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５８５mg、６５．５％）を白色の固体として産する。融点：２２０〜２３０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ５−［２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2013544859
生成物を、実施例３５ｈに記載したのと同様の方法で、出発物質としてエチル ５−（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（５２０mg、１．２７mmol）を使用して、調製した。この反応が、５−［２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３００mg、６１．９％）を明褐色の固体として産する。融点：＞２９０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｆ） ２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
Figure 2013544859
生成物を、実施例３に記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６０mg、１５７μmol）及びモルホリン（４１．１μL、４７２μmol）を使用して、調製した。この反応が、２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（３３mg、４６．６％）を白色の固体として産する。融点：＞２８０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１８
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例３に記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６０mg、１５７μmol）及びアゼチジン（２７．０mg、４７２μmol）を使用して、調製した。この反応が、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（４８．８mg、７３．８％）を白色の固体として産する。融点：＞２８０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１９
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
ａ） ７−ブロモ−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
Figure 2013544859
生成物を、実施例１ｂに記載したのと同様の方法で、出発物質として１，２−ジアミノ−４−ブロモピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート（２．２４ｇ、５．７７mmol）及び６−フルオロピコリノイルクロリド（１．８４ｇ、１１．５mmol）を使用して、調製した。この反応が、７−ブロモ−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．４４ｇ、８５．４％）を褐色の固体として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2013544859
生成物を、実施例１ｃに記載したのと同様の方法で、出発物質として７−ブロモ−２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．４４ｇ、４．９１mmol）及びtert−ブチルカルバマート（６９１mg、５．９mmol）を使用して、調製した。この反応が、［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５２６mg、３２．５％）をオフホワイトの結晶として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン
Figure 2013544859
生成物を、実施例１ｄに記載したのと同様の方法で、出発物質としてtert−ブチル２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（５２０mg、１．５８mmol）を使用して、調製した。この反応が、２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（３５０mg、９６．７％）を白色の固体として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2013544859
生成物を、実施例４４ｄに記載したのと同様の方法で、出発物質として２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アミン（３５０mg、１．５３mmol）及び４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３６３mg、１．８３mmol）を使用して、調製した。この反応が、５−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２５３．１mg、４０．５％）を白色の固体として産する。融点：２９０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ） ５−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2013544859
生成物を、実施例３５ｈに記載したのと同様の方法で、出発物質としてエチル ５−（２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（２５３．１mg、６１８μmol）を使用して、調製した。この反応が、５−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１９２．２mg、８１．５％）を白色の固体として産する。融点：＞２９０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｆ） ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例３に記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６０mg、１５７μmol）及びアゼチジン（２７．０mg、４７２μmol）を使用して、調製した。この反応が、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（４８mg、７２．６％）を白色の固体として産する。融点：２６３．９℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２０
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
Figure 2013544859
生成物を、実施例３に記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６０mg、１５７μmol）及びジメチルアミン（２１．３mg、４７２μmol）を使用して、調製した。この反応が、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝（３３．３mg、５１．８％）を白色の固体として産する。融点：２６４．４℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２１
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例３に記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６０mg、１５７μmol）及びモルホリン（４１．１mg、４７２μmol）を使用して、調製した。この反応が、２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（５４．９mg、７７．５％）を白色の固体として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２２
２−メチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例６０ｆに記載したのと同様の方法で、出発物質として１−メチル−５−（２−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７５mg、２１１μmol）及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサラート（３０．４mg、１０６μmol）を使用して、調製した。この反応が、２−メチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（１４．５mg、１５．７％）をオフホワイトの固体として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２３
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
Figure 2013544859
生成物を、実施例６０ｆに記載したのと同様の方法で、出発物質として１−メチル−５−（２−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７５mg、２１１μmol）及びＮ−メチルシクロプロパンアミン（１５mg、２１１μmol）を使用して、調製した。この反応が、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］（１９．８mg、２３％）をオフホワイトの固体として産する。融点：２７４．３℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２４
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−［（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
Figure 2013544859
生成物を、実施例６０ｆに記載したのと同様の方法で、出発物質として１−メチル−５−（２−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７５mg、２１１μmol）及びＮ−メチルエタンアミン（１２．５mg、２１１μmol）使用して、調製した。この反応が、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−［（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］（１０．３mg、１２．３％）をオフホワイトの固体として産する。融点：３２３．１℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２５
５−［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2013544859
ａ） （７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピル−メチル−アミン
Figure 2013544859
２，７−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．５ｇ、５．４２mmol）を、Ｎ−メチルシクロプロパンアミン（３．８５ｇ、５４．２mmol）中で４時間還流した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチルで希釈し、そして水及びブラインで洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてＳｉＯ２に適用した。ヘプタン／酢酸エチルを使用した７０ｇ ＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーが、（７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−シクロプロピル−メチル−アミン（５９３mg、４１％）を白色の粉末として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Figure 2013544859
生成物を、実施例８ｅに記載したのと同様の方法で、出発物質として、７−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（５４０mg、２．０２mmol）及びtert−ブチルカルバマート（２８４mg、２．４３mmol）を使用して、調製した。この反応が、［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３３８mg、５５．０３％）を明黄色の結晶として産する。融点：３２３．１℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ） ２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−アンモニウム塩酸塩
Figure 2013544859
生成物を、実施例８ｆに記載したのと同様の方法で、出発物質としてtert−ブチル２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバマート（３３０mg、１．０９mmol）を使用して、調製した。この反応が、２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル−アンモニウム塩酸塩（２６１mg、１００％）を明褐色の固体として産する。融点：２２２．６℃、ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ） ５−［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（１２mL）中の２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−アンモニウムクロリド（２６０mg、１．０８mmol）、４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２５８mg、１．３mmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、１．６mL、２．７１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３８μL、４．３４mmol）の混合物を、１８時間還流した。この粗物質を、ＳｉＯ２に適用し、そして溶離剤として酢酸エチル１００％を使用した１０ｇ ＳｉＯ２カラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この反応が、５−［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３３３mg、８０．１％）を明黄色の固体として産する。融点：２１０．１，ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ） ５−［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
Figure 2013544859
生成物を、実施例３５ｈに記載したのと同様の方法で、出発物質としてエチル５−（２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（３２５mg、８４８μmol）を使用して、調製した。この反応が、５−［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２２３mg、７４％）をオフホワイトの固体として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２６
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−｛［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
Figure 2013544859
生成物を、実施例７０ｆに記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６５mg、１８３μmol）及びＮ−メチルシクロプロパンアミン（５２．０mg、７３２μmol）を使用して、調製した。この反応が、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−｛［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝（４８mg、６４．２％）をオフホワイトの固体として産する。融点：１６４．８，ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２７
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例７０ｆに記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７０mg、１９７μmol）及びアゼチジン（５２．９μL、７８８μmol）を使用して、調製した。この反応が、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（６５mg、８３．７％）をオフホワイトの固体として産する。融点：２２９．６，ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２８
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド
Figure 2013544859
生成物を、実施例４に記載したのと同様の方法で、出発物質として５−（２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７０mg、１９７μmol）及びモルホリン（６８．６μL、７８８μmol）を使用して、調製した。この反応が、２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（８２mg、９８．１％）をオフホワイトの固体として産する。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２９
４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
Figure 2013544859
テトラヒドロフラン（４．５mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００mg、２７６μmol）、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（１０２mg、５５２μmol）、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、４０７μL、６９０μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６９μL、２．７６mmol）の混合物を、２５℃で一晩撹拌した。混合物を、塩基性シリカゲルに適用し、そして溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １９：１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド（４５mg、３５．７％）を白色の固体として与えた。融点：１１０．１，ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３０
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド
Figure 2013544859
ａ） アゼチジン−１−イル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン
Figure 2013544859
この化合物を、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ジメチルアミド（実施例９７、工程ａ）と同様にして、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、７．９３mmol）及びアゼチジン（４７５mg、８．３３mmol）から調製した。収量：１．３１ｇ（９２％）；明黄色の固体；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ） ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2013544859
この化合物を、４−ジメチルカルバモイル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例９７、工程ｂ）と同様にして、アゼチジン−１−イル−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン（５００mg、３．３３mmol）から調製した。収量：５４８mg（８１％）；明赤色の固体；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｃ） ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド
Figure 2013544859
この化合物を、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−（｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）（実施例１００）と同様にして、２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（１２７mg、０．４７mmol）及び４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１３０mg、０．６２mmol）から調製した。収量：９５mg（３３％）；オフホワイトの固体；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１３１
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド
Figure 2013544859
ａ） （１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
Figure 2013544859
ＤＣＭ（１００mL）及びＴＥＡ（８．８０mL、６３．５mmol）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２．００ｇ、１５．９mmol）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３．６５ｇ、１９．０mmol）及びＨＯＢｔ（２．５７ｇ、１９．０mmol）を、窒素雰囲気下、室温で加え、そして３０分間撹拌した。次に、モルホリン（１．６８mL、１９．０mmol）を、反応混合物に加え、そして撹拌を、１８時間続けた。反応が完了したら（ＴＬＣによりモニタリングした）、反応混合物を、水及びＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーが、所望の生成物をオフホワイトの固体として産した。収量：１．２０ｇ（３９％）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｂ） ２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2013544859
この化合物を、４−ジメチルカルバモイル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例９７、工程ｂ）と同様にして、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（１．２０ｇ、６．１５mmol）から調製した。収量：１．０５ｇ（７１％）；オフホワイトの固体；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
ｃ） ２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド
Figure 2013544859
この化合物を、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−（｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）（実施例１００）と同様にして、２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（１０４mg、０．３８mmol）及び２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１３０mg、０．５４mmol）から調製した。収量：７６mg（２８％）；オフホワイトの固体；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１３２
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−（｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］
Figure 2013544859
この化合物を、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−（｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）（実施例１００）と同様にして、２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミン（１１０mg、０．４０mmol）及び４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例９９、工程ｂ）（１３０mg、０．５４mmol）から調製した。収量：７０mg（２３％）；オフホワイトの固体；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１３３
メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2013544859
ジオキサン（１．８４mL）中のＮ−（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４０mg、９２．１μmol）のアルゴンでパージした溶液に、ピロリジン−２−オン（８．４７μL、１１１μmol）、炭酸セシウム（４２．０mg、１２９μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．６９mg、１．８４μmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２．１３mg、３．６８μmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃に加熱し、そしてアルゴン雰囲気下、一晩撹拌した。この粗物質を、ＳｉＯ２に適用し、そして溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １０〜１００％〜酢酸エチル／メタノール ２％を使用した５ｇ ＳｉＯ２カラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド（２３mg、５７％）を明黄色の固体として与えた。融点：２６９．９、ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）で示される化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
Povidone K30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、そして微晶質セルロースと混合し、そしてこの混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、そして圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ：
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）で示される化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、そして混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液剤は、下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）で示される化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射液剤用水 １．０mLになる量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）で示される化合物 ５．０mg
黄蝋 ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分的硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン ７５．０mg
グリセリン８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
黄色酸化鉄 １．１mg
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そしてこの混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤を、常法により製造することができる：
式（Ｉ）で示される化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
香味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。この顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013544859
    ［式中、
    Ｒ１は、ハロゲン、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−低級−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、アリール、ヘテロアリール又はＮＲ７Ｒ８であり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級−ハロアルキル及び低級−ハロアルコキシからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ又は低級−アルコキシ−低級−アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ又は低級−アルコキシ−低級−アルキルであり；
    Ｒ４は、ヒドロキシル、低級−アルコキシ又はＮＲ５Ｒ６であり；
    Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、又はＲ５及び／もしくはＲ６は、ヘテロアリール、低級−アルキル−ヘテロアリール及び低級−アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される置換基で置換されている低級−アルキルであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル、ビシクロ−ヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級−ハロアルキル及びオキソからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ；
    Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキルもしくはシクロアルキルであるか、又は
    Ｒ７及びＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン及びオキソからなる群より選択される置換基で場合により置換されているヘテロシクリルを形成し；そして
    Ｒ９及びＲ１０は、独立に、水素、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−ヒドロキシアルキル又は低級−アルコキシ−低級−アルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 2013544859
    ［式中、
    Ｒ１は、低級−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−低級−ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＮＲ７Ｒ８であり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ及び低級−ハロアルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることができ；
    Ｒ２は、水素、ハロゲン又は低級−アルキルであり；
    Ｒ３は、水素又は低級−アルキルであり；
    Ｒ４は、ヒドロキシル、低級−アルコキシ又はＮＲ５Ｒ６であり；
    Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級−アルキル−ヘテロアリールで置換されている低級−アルキルもしくはヘテロシクリルであるか、又は
    Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−ハロアルキル及びオキソからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることができるヘテロシクリルを形成し；そして
    Ｒ７及びＲ８は、独立に、低級−アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル環を形成する］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  3. Ｒ１が、ハロゲン、低級−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、フェニル、ピリジニル又はＮＲ７Ｒ８であり（ここで、前記フェニル及び前記ピリジニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、低級−ハロアルキル及び低級−ハロアルコキシからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）；Ｒ７及びＲ８が、独立に、低級−アルキル、低級−ハロアルキルもしくはシクロアルキルであるか、又はＲ７及びＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イルもしくはモルホリン−４−イルを形成し；そしてＲ９及びＲ１０が、独立に、水素、低級−アルキル、低級−ハロアルキル又は低級−アルコキシ−低級−アルキルである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  4. Ｒ１が、フェニル、３−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシ−フェニル、ピリジン−３−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、ジメチルアミノ、エチル−メチル−アミノシクロプロピル−メチル−アミノ、ピロリジン−１−イル又はモルホリン−４−イルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  5. Ｒ２が、水素、ハロゲン又は低級−アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  6. Ｒ２が、水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  7. Ｒ３が、メチルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  8. Ｒ４が、ヒドロキシル、低級−アルコキシ又はＮＲ５Ｒ６であり；
    Ｒ５及びＲ６が、独立に、水素、低級−アルキル、低級−ハロアルキル、低級−ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、オキセタニルもしくはテトラヒドロフラニルであるか、又はＲ５及び／もしくはＲ６が、低級−アルキル−ピリジニル及びメトキシカルボニルからなる群より選択される置換基で置換されている低級−アルキルであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成するか（ここで、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ及びオキソからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていることができる）、又はＲ５及びＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルもしくは１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニルを形成する、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  9. Ｒ４が、ＮＲ５Ｒ６であり；
    Ｒ５及びＲ６が、独立に、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２−メトキシエチル又はシクロプロピルであるか、あるいは
    Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、３−フルオロアゼチジニル、モルホリン−４−イル及びピロリジニルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成するか、又はＲ５及びＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニルもしくは１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニルを形成する、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  10. 以下：
    メチル １−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート、
    １−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ４−（２−メトキシエチル）−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−エチル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４，Ｎ４−ビス（２−メトキシエチル）−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−エチル−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（８−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ４，Ｎ４，１−トリメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    １−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    １−メチル−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    （Ｓ）−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    （Ｒ）−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−（３−メトキシプロピル）−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    １−メチル−Ｎ４−（オキセタン−３−イル）−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−イソプロピル−１−メチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ４−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−（２−フルオロエチル）−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    ４−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
    Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    ４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミド］３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
    イソプロピル １−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート、
    エチル １−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート、
    １−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−フルオロ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ７−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−１−メチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４，Ｎ４，１−トリメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−エチル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    １−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    １−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    １−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ４−シクロペンチル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−（２−フルオロエチル）−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    ４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（エチル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
    ２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（エチル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    １−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ７−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    ７−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ−エチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    ７−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（５−メチルピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ５−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４，Ｎ４，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−エチル−Ｎ５−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ５−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
    ２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］３−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
    ２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
    ２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド、
    ２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−（｛２−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−｛［２−（３−フルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−（｛２−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（３−フルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−（｛２−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−（３−フルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−フルオロメトキシ−フェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
    ｛メチル−［１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］３−［（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
    ｛メチル−［１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−フルオロ−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］３−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−（｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−（｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ５−（２−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４，Ｎ４，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（３−メトキシアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ５−（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４，Ｎ４，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    １−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ４−シクロプロピル−１−メチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    ４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ４−エチル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ−（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ５−（２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４，Ｎ４，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ−（２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ２−メチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−［（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
    ５−［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−｛［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
    ２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
    ４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド、
    ２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−（｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル｝−アミド）４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］及び
    メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
    からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  11. 以下：
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ４−エチル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    １−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    １−メチル−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−アミド］３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
    １−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−４−（３−フルオロアゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    １−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    ２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（エチル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
    １−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］３−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
    Ｎ５−（２−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ４，Ｎ４，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    ２−メチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
    ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
    ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド及び
    ４−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−４−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
    からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  12. 請求項１〜１１のいずれか一項で定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の製造のための方法であって、当該方法は、
    式（２）：
    Figure 2013544859
    で示される化合物を式（３）：
    Figure 2013544859
    で示される化合物と反応させること
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜１１のいずれか一項で定義したとおりである］及び、所望の場合に化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法。
  13. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  14. 請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
  15. 精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠乏障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害，精神神経疾患、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、発作、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性疾患、腎細胞ガン又は乳ガンの治療又は予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
  16. 精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠乏障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経疾患、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、発作、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性疾患、腎細胞ガン又は乳ガンの治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
  17. 精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠乏障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経疾患、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、発作、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性疾患、腎細胞ガン又は乳ガンの治療又は予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  18. 請求項１２記載の方法に従って製造した場合の、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  19. 精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠乏障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、精神神経疾患、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、発作、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性疾患、腎細胞ガン又は乳ガンの治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜１１のいずれか一項で定義したとおりの化合物を投与することを含む、方法。
  20. 先に記載の発明。
JP2013542480A 2010-12-07 2011-12-05 トリアゾロピリジン化合物 Active JP5932828B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10194014.6 2010-12-07
EP10194014 2010-12-07
PCT/EP2011/071685 WO2012076430A1 (en) 2010-12-07 2011-12-05 Triazolopyridine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013544859A true JP2013544859A (ja) 2013-12-19
JP5932828B2 JP5932828B2 (ja) 2016-06-08

Family

ID=45099086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013542480A Active JP5932828B2 (ja) 2010-12-07 2011-12-05 トリアゾロピリジン化合物

Country Status (30)

Country Link
US (1) US8349824B2 (ja)
EP (1) EP2649070B1 (ja)
JP (1) JP5932828B2 (ja)
KR (1) KR20130128426A (ja)
CN (1) CN103237803B (ja)
AR (1) AR084152A1 (ja)
AU (1) AU2011340685A1 (ja)
BR (1) BR112013013912A2 (ja)
CA (1) CA2816829C (ja)
CL (1) CL2013001591A1 (ja)
CO (1) CO6741154A2 (ja)
CR (1) CR20130239A (ja)
CY (1) CY1115863T1 (ja)
DK (1) DK2649070T3 (ja)
EA (1) EA022607B1 (ja)
EC (1) ECSP13012667A (ja)
ES (1) ES2520647T3 (ja)
HR (1) HRP20141200T1 (ja)
IL (1) IL225969A0 (ja)
MA (1) MA35086B1 (ja)
MX (1) MX2013006054A (ja)
PE (1) PE20140226A1 (ja)
PL (1) PL2649070T3 (ja)
PT (1) PT2649070E (ja)
RS (1) RS53677B1 (ja)
SG (1) SG190305A1 (ja)
SI (1) SI2649070T1 (ja)
UA (1) UA109037C2 (ja)
WO (1) WO2012076430A1 (ja)
ZA (1) ZA201303811B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5642323B1 (ja) * 2013-02-27 2014-12-17 持田製薬株式会社 新規ピラゾール誘導体
WO2016017719A1 (ja) * 2014-07-30 2016-02-04 持田製薬株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法
WO2016017711A1 (ja) * 2014-07-30 2016-02-04 持田製薬株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2757882B1 (en) 2011-09-22 2020-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
WO2013043520A1 (en) * 2011-09-22 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
RU2620379C2 (ru) 2012-02-09 2017-05-25 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА
WO2014118039A1 (en) * 2013-01-31 2014-08-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Radiolabeled compounds
CN105164126B (zh) * 2013-04-30 2017-05-31 豪夫迈·罗氏有限公司 吡唑酰胺的Pd‑催化偶联
WO2014192936A1 (ja) * 2013-05-31 2014-12-04 日産化学工業株式会社 複素環アミド化合物
WO2015006689A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 University Of South Alabama Treatment and diagnosis of cancer and precancerous conditions using pde10a inhibitors and methods to measure pde10a expression
WO2020021024A1 (en) * 2018-07-26 2020-01-30 Phenex Pharmaceuticals Ag Substituted bicyclic compounds as modulators of the aryl hydrocarbon receptor (ahr)
BR112022024751A2 (pt) 2020-06-05 2023-03-07 Noema Pharma Ag Uso de um inibidor de fosfodiesterase 10 para o tratamento da síndrome de tourette
CA3206573A1 (en) * 2021-01-28 2022-08-04 George GARIBALDI Methods for the treatment of childhood-onset fluency disorder

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1651251A4 (en) 2003-07-31 2008-06-18 Bayer Pharmaceuticals Corp METHOD FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED DISEASES USING PDE 10A INHIBITORS
TWI501965B (zh) 2008-06-20 2015-10-01 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5642323B1 (ja) * 2013-02-27 2014-12-17 持田製薬株式会社 新規ピラゾール誘導体
US8980888B2 (en) 2013-02-27 2015-03-17 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative
US9453015B2 (en) 2013-02-27 2016-09-27 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative
US9458157B2 (en) 2013-02-27 2016-10-04 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative
US9777000B2 (en) 2013-02-27 2017-10-03 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative
WO2016017719A1 (ja) * 2014-07-30 2016-02-04 持田製薬株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法
WO2016017711A1 (ja) * 2014-07-30 2016-02-04 持田製薬株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法
JPWO2016017711A1 (ja) * 2014-07-30 2017-06-01 持田製薬株式会社 ピラゾール誘導体の製造方法
CN107074844A (zh) * 2014-07-30 2017-08-18 持田制药株式会社 吡唑衍生物的制造方法
US9879009B2 (en) 2014-07-30 2018-01-30 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative manufacturing method
US9902723B2 (en) 2014-07-30 2018-02-27 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative manufacturing method
US10174025B2 (en) 2014-07-30 2019-01-08 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative manufacturing method

Also Published As

Publication number Publication date
SG190305A1 (en) 2013-06-28
PT2649070E (pt) 2014-11-21
EA201390799A1 (ru) 2013-12-30
CR20130239A (es) 2013-06-27
US8349824B2 (en) 2013-01-08
PE20140226A1 (es) 2014-03-08
CL2013001591A1 (es) 2013-12-27
AU2011340685A1 (en) 2013-05-23
CN103237803B (zh) 2016-04-13
CN103237803A (zh) 2013-08-07
CA2816829A1 (en) 2012-06-14
EA022607B1 (ru) 2016-01-29
KR20130128426A (ko) 2013-11-26
CY1115863T1 (el) 2017-01-25
EP2649070A1 (en) 2013-10-16
SI2649070T1 (sl) 2014-12-31
EP2649070B1 (en) 2014-09-17
AR084152A1 (es) 2013-04-24
ZA201303811B (en) 2014-04-30
MX2013006054A (es) 2013-06-18
CO6741154A2 (es) 2013-08-30
MA35086B1 (fr) 2014-05-02
CA2816829C (en) 2018-12-04
IL225969A0 (en) 2013-06-27
ES2520647T3 (es) 2014-11-11
BR112013013912A2 (pt) 2016-09-13
ECSP13012667A (es) 2013-08-30
US20120142665A1 (en) 2012-06-07
UA109037C2 (uk) 2015-07-10
JP5932828B2 (ja) 2016-06-08
RS53677B1 (en) 2015-04-30
WO2012076430A1 (en) 2012-06-14
DK2649070T3 (da) 2014-10-13
HRP20141200T1 (hr) 2015-02-13
PL2649070T3 (pl) 2015-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5932828B2 (ja) トリアゾロピリジン化合物
TWI478924B (zh) 咪唑并嘧啶衍生物
JP5735987B2 (ja) 窒素含有へテロアリール誘導体
KR101584925B1 (ko) Pde10a 억제제로서의 트라이아졸로피리딘 화합물
JP5629322B2 (ja) ホスホジエステラーゼ１０ａ阻害剤としてのイミダゾピリジンまたはイミダゾピリミジン誘導体
US9956220B2 (en) Imidazo-pyridazine derivatives as casein kinase 1 δ/ϵ inhibitors
JP6283688B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン
EP2604597A1 (en) Heterocyclic compound and use thereof
TW201305155A (zh) 三唑并吡啶化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20141204

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20150306

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20150730

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150901

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151127

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20160419

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160428

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5932828

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250