EA022607B1 - Триазолопиридины - Google Patents

Триазолопиридины Download PDF

Info

Publication number
EA022607B1
EA022607B1 EA201390799A EA201390799A EA022607B1 EA 022607 B1 EA022607 B1 EA 022607B1 EA 201390799 A EA201390799 A EA 201390799A EA 201390799 A EA201390799 A EA 201390799A EA 022607 B1 EA022607 B1 EA 022607B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
triazolo
pyridin
methyl
pyrazole
carbonyl
Prior art date
Application number
EA201390799A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390799A1 (ru
Inventor
Александр Флор
Лука Гобби
Катрин Грёбке Цбинден
Маттиас Кёрнер
Йенс-Уве Петерс
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201390799A1 publication Critical patent/EA201390799A1/ru
Publication of EA022607B1 publication Critical patent/EA022607B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к триазолопиридиновым соединениям, имеющим формулу (I), где R, R, Rи Rявляются такими, как определено в описании и в формуле изобретения, а также к их физиологически приемлемым солям. Данные соединения ингибируют PDE10A и могут применяться в качестве лекарственных средств.

Description

Изобретение относится к новым триазолопиридиновым соединениям, имеющим формулу (I)
где К1 представляет собой атом галогена, С1-4-алкил, -С(О)-ИК9К10, С6-арил, 6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом Ν, или ΝΚ7Κ8, где арил и гетероарил могут быть замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, С1-4-алкила и галогено-С1-4алкокси;
К2 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-4-алкил;
К3 представляет собой С1-4-алкил;
К4 представляет собой гидроксил, С1-4-алкокси или ΝΚ5Κ6;
К5 и К6 независимо представляют собой атом водорода, С1-4-алкил, галогено-С1-4-алкил, гидроксиС1-4-алкил, С1-4-алкокси-С1-4-алкил, С3-6-циклоалкил или 4-5-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом N или О, либо К5 и/или К6 представляют собой С1-4-алкил, замещенный С1-4-алкокси-С(О)-, либо К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-5-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из 8 и О, 7-8-членный бицикло-гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, или 7-членный спиро-гетероциклил, содержащий 2 гетероатома N и О, где гетероциклил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, С1-4-алкокси и оксо;
К7 и К8 независимо представляют собой С1-4-алкил или С3-6-циклоалкил либо К7 и К8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный оксо; и
К9 и К10 независимо представляют собой атом водорода, С1-4-алкил, галогено-С1-4-алкил или С1 -4-алкокси-С1 -4-алкил, или к их фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, изобретение относится к способу получения вышеописанных соединений, к фармацевтическим препаратам, содержащим такие соединения, а также к применению этих соединений для получения фармацевтических препаратов.
Шизофрения представляет собой прогрессирующее и изнуряющее неврологическое заболевание, характеризующееся эпизодическими позитивными симптомами, такими как бреды, галлюцинации, нарушения процессов мышления и психоз, и персистирующими негативными симптомами, такими как аффективная тупость, нарушенное внимание и социальное отчуждение, а также когнитивные нарушения (Ье№18 Ό.Ά. апб ЫеЪегтап ТА.. №игои, 28:325-33, 2000). В течение десятилетий исследования были сосредоточены на гипотезе дофаминергической гиперактивности, которая привела к терапевтическим вмешательствам, включающим блокаду дофаминергической системы (УапбепЪегд К.Е апб АиЪгеу К.К., Ехр. Орш. Тйег. ТагдеК 5(4): 507-518, 2001; Nакаζаΐο А. апб Окиуата 8., е! а1., Ехр. Орт. Тйег. Ра1еп18, 10(1): 75-98, 2000). Данный фармакологический метод, несмотря на ослабление позитивных симптомов у пациентов с шизофренией, плохо справляется с негативными и позитивными симптомами, которые являются лучшими предсказателями функционального исхода лечения (8йагта Т., Вг.Е РкуеПайу, 174(§ирр1. 28): 44-51, 1999). Кроме того, современное антипсихотическое лечение связано с побочными эффектами, такими как прибавление массы тела, экстрапирамидальные симптомы или действия на метаболизм глюкозы и липидов, связанные с их неспецифической фармакологией.
В результате, все еще существует необходимость в разработке новых антипсихотических средств с улучшенным профилем эффективности и безопасности. В середине 1960 г. была предложена комплементарная модель шизофрении, основанная на психотомиметическом действии, вызванном блокадой глутаматной системы соединениями, такими как фенциклидин (РСР) и родственные агенты (кетамин), представляющими собой неконкурентные антагонисты рецепторов NΜ^А ^-метил-О-аспартата). Интересно, что у здоровых волонтеров РСР-индуцированное психотомиметическое действие включает как позитивные и негативные симптомы, так и когнитивную дисфункцию, таким образом, близко напоминая шизофрению у пациентов (1ауй1 И.С. е! а1., Βίο1. РкуеПайу, 45: 668-679, 1999).
Циклические нуклеотиды циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) являются универсальными вторичными мессенджерами, ответственными за посредничество в биологическом ответе на ряд внеклеточных сигналов, включающих нейротрансмиттеры, свет и гормоны. цАМФ и цГМФ регулируют ряд внутриклеточных процессов, в частности в нейронах центральной нервной системы, посредством активации цАМФ- и цГМФ-зависимых киназ, которые в результате этой активации фосфорилируют белки, вовлеченные в регуляцию синаптической передачи, дифференциацию и выживание нейронов.
- 1 022607
Принципиально важный механизм контроля внутриклеточных уровней циклических нуклеотидов и, следовательно, передачи сигналов циклическими нуклеотидами представляет собой механизм посредством гидролиза 3',5'-фосфодиэфирной связи фосфодиэстеразами. Фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) представляют собой семейство обширно экспрессируемых ферментов, кодируемых 21 различными генами у людей, причем каждый ген кодирует различные варианты сплайсинга (Веауо, 1., ΡΗνδίοΙ. Кеу. 1995, 75, 725-748; Сопй, М., Ли, §.Ь., Ргод. Ыискю Λοίά Кек. Мо1. ΒίοΙ. 1999, 63, 1-38; §обег1шд, δ.Η., Веауо, ΕΆ., Сигг. Θρίη. Се11 Вю1. 2000, 12, 174-179, Мапа11аск, Ό.Τ. е! а1. 1. Мей.СЬет. 2005, 48(10), 3449-3462).
Семейства ΡΌΕ различаются по их субстратной специфичности к циклическим нуклеотидам, механизму их регуляции и их чувствительности к ингибиторам. Кроме того, они по-разному локализованы в организме среди клеток органа и даже внутри клеток. Эти различия приводят к дифференцированной вовлеченности семейств ΡΌΕ в различные физиологические функции.
ΡΌΕ10Ά представляет собой ΡΌΕ двойного субстрата, кодируемую одним геном, как сообщили в 1999 г. три различных группы исследователей (ЕиркЫде К., е! а1., Ειιγ 1. ВюсЬет (1999) 266(3):1118-1127, 8обет1шд δ.Η., е! а1., Ρ^οс ЫаЙ Асай δοΐ υδΑ (1999) 96(12):7071-7076, ЬоидЬпеу К., е! а1., Сепе (1999) 234(1):109-117). ΡΌΕ10Α уникальна по сравнению с другими членами этого полигенного семейства в отношении аминокислотной последовательности (779 аа), тканеспецифичного паттерна экспрессии, сродства к цАМФ и цГМФ и действия на активность ΡΌΕ специфичных и общих ингибиторов.
ΡΌΕ10Α обладает одним из наиболее ограниченных распределений из всего семейства ΡΌΕ, поскольку экспрессируется в основном в головном мозге, в частности в прилежащем ядре и в дорсальном стриатуме. Кроме того, средние уровни экспрессии ΡΌΕ10Α проявляются в таламусе, обонятельной луковице, гиппокампе и фронтальной коре. Предположительно все эти области головного мозга вовлечены в патофизиологию шизофрении и психоза, что позволяет предположить центральную роль ΡΌΕ10Α при данном изнурительном психическом заболевании. Кроме центральной нервной системы, экспрессию транскрипта ΡΌΕ10Α также наблюдают в периферических тканях, таких как щитовидная железа, надпочечник, клетки поджелудочной железы, секретирующие инсулин, и семенники (ЕиркЫде, К. е! а1., 1. Вю1. СЬет. 1999, 274, 18438-18445, δ\γееι. Ь. (2005) АО 2005/012485). С другой стороны, экспрессию белка ΡΌΕ10Α наблюдали только в кишечном ганглии, в семеннике и эпидидимальной сперме (Соккгап Т.М., е! а1., 1. Нк!осЬет. Су!осЬет. 2006, 54 (11), 1205-1213).
В стриатуме как мРНК, так и белок экспрессируются только в ГАМК (γ-аминомасляная кислота)содержащих средних проекционных шипиковых нейронах, что делает ее интригующей мишенью для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЕиркЫде, К. е! а1., Ειιγ. 1. ВюсЬет. 1999, 266, 11181127; δееде^. Т.Е. е! а1., Вташ Кек. 2003, 985, 113-126). Средние проекционные шипиковые нейроны стриатума являются основным местом входа и первым местом интеграции информации в цепи базального ядра головного мозга млекопитающих. Базальное ядро представляет собой серию взаимно соединенных подкорковых ядер, которые интегрируют широко распределенный корковый вход с дофаминрегической передачей сигнала, чтобы планировать и выполнять соответствующие двигательные и когнитивные паттерны при подавлении нежелательных или несоответствующих паттернов (СтауЫе1, Α.Μ Сигг. Вю1. 2000, 10, К509-К511 (2000).
Папаверин, являющийся относительно специфичным ингибитором ΡΌΕ10Α, и нокаут-мышей по ΡΌΕ10Α использовали для изучения физиологии этого фермента и возможной терапевтической пользы ингибирования ΡΌΕ10Α. Ингибирование этого фермента фармакологическим путем или путем нарушения гена вызывает снижение активности и сниженный ответ на психомоторные стимуляторы. Ингибирование также снижает условную реакцию избегания, представляющую собой поведенческий ответ, предсказательный для клинической антипсихотической активности (ЫнОак ΕΑ.; е! а1., №иторЬагтасо1оду 2006, 51 (2), 386-396; δΐυ^ ΙΑ.; е! а1., ИеигорЬагтасо1оду 2006, 51 (2), 374-385).
Кроме того, ингибирование ΡΌΕ10Α обладает потенциалом улучшения негативных и когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией. Действительно, показано, что папаверин ослабляет дефициты обучения при экстрамерном сдвиге, индуцированные у крыс субхронической обработкой РСР, парадигмой гипофункции рецептора ΝνΌΑ у животных (КойеГег, Ιδ., е! а1., Ειιγ. 1. №игокшепсе 2005, 2: 10701076). Кроме того, наблюдали повышенное социальное взаимодействие у мышей с дефицитом ΡΌΕ10Α2 Гапо, Η.Ι №итосЬет. 2008, 705, 546-556).
Заболевания, которые можно лечить ингибиторами ΡΌΕ10Α, включают, но не ограничены ими, заболевания, которые считают отчасти опосредованными дисфункцией базального ядра, других участков центральной нервной системы и других тканей, экспрессирующих ΡΌΕ10Α. В частности, можно лечить заболевания, где ингибирование ΡΌΕ10Α может обладать терапевтическими эффектами.
Эти заболевания включают, но не ограничены ими, некоторые психические расстройства, такие как шизофрения, позитивные, негативные и/или когнитивные симптомы, обусловленные шизофренией, бредовое расстройство или психотическое расстройство, вызванное химическими веществами, тревожные расстройства, такие как паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство или генерализованное тревожное расстройство, обсессивные/компульсивные расстройства, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, двигательные расстройства, такие как болезнь Паркинсона или синдром беспокойных ног, расстройства, связанные с дефицитом
- 2 022607 познавательной способности, такие как болезнь Альцгеймера или мультиинфарктная деменция, расстройства настроения, такие как депрессия или биполярные расстройства, или нейропсихиатрические состояния, такие как психоз, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) или родственные расстройства внимания.
Соединения по настоящему изобретению также подходят для лечения диабета и родственных расстройств, таких как ожирение, посредством регуляции системы передачи сигнала цАМФ.
Ингибиторы ΡΌΕ10Α могут быть также полезными при предупреждении вступления нейронов в апоптоз за счет повышения уровней цАМФ и цГМФ и, следовательно, могут обладать противовоспалительными свойствами. Нейродегенеративные расстройства, подлежащие лечению ингибиторами ΡΌΕ10Α, включают, но не ограничены ими, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, удар или повреждение спинного мозга.
Рост раковых клеток ингибируется цАМФ и цГМФ. Следовательно, за счет повышения уровней цАМФ и цГМФ ингибиторы ΡΌΕ10Α можно также применять для лечения различных солидных опухолей и гематологических злокачественных опухолей, таких как почечно-клеточная карцинома или рак молочной железы.
Если не указано иное, приведенные ниже определения приведены для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых для описания настоящего изобретения.
Необходимо отметить, что используемые в описании и в формуле изобретения формы единственного числа включают множественные определяемые объекты, если контекстом явным образом не продиктовано иное.
При указании числа заместителей термин один или более означает число заместителей, составляющее от одного до самого высокого возможного числа замещения, то есть замещения числа атомов водорода, составляющего от одного вплоть до замещения всех атомов водорода заместителями.
В данном описании термин низший используют для обозначения группы, состоящей из атомов углерода в количестве, составляющем от одного до семи, более конкретно от одного до четырех атомов углерода.
Термин атом галогена относится к атому фтора, хлора, брома и йода, более конкретно фтора, хлора и брома.
Термин алкил относится к разветвленному или прямоцепочечному одновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, состоящему из атомов углерода в количестве от одного до двадцати, более конкретно от одного до шестнадцати атомов углерода, еще более конкретно от одного до десяти атомов углерода.
Термин низший алкил, отдельно или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или прямоцепочечному одновалентному алкильному радикалу, состоящему из атомов углерода в количестве от одного до семи, более конкретно от одного до четырех атомов углерода. Дополнительными примерами этого термина, приведенными для таких радикалов, являются следующие радикалы: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное.
Термин низший галогеноалкил, отдельно или в комбинации с другими группами, относится к низшим алкильным группам, которые являются моно- или полизамещенными атомом галогена, в частности фторо. Примерами низших галогеноалкильных групп являются, например, следующие группы: -СРН2, -СР2Н, -СР3, СР3СН2-, СР3(СН2)2-, (СР3)2СН- и СР2Н-СН2-.
Термин низший гидроксиалкил относится к низшим алкильным группам, замещенным гидроксильными группами в количестве от 1 до 3. Примерами низших гидроксиалкильных групп являются, например, следующие группы: гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2гидроксипропил, 3-гидроксипроп-2-ил, 2,3-дигидроксипропил и 1,3-дигидроксипроп-2-ил.
Термин -С(О)-ИН-низший галогеноалкил относится к группам, в которых один атом водорода группы -С(О)-ИН2 замещен низшим галогеноалкилом.
Термин алкокси относится к группе К'-О-, где К' представляет собой алкил. Термин низший алкокси, отдельно или в комбинации с другими группами, относится к группе К'-О-, где К' представляет собой низший алкил.
Термин низший алкокси-низший алкил относится к низшим алкильным группам, которые являются моно- или полизамещенными низшим алкокси. Примерами низший алкокси - низших алкильных групп являются, например, следующие группы: -СН2-О-СН3, -СН2-СН2-О-СН3 и -СН2-О-СН2-СН3.
Термин низший галогеноалкокси относится к группе, имеющей формулу низший галогеноалкилО-.
Термин амино относится к одновалентной группе, которая включает атом азота с двумя атомами водорода (представленной -ЫН2).
Термин оксо при отнесении к заместителям на гетероциклиле означает, что атом кислорода присоединен к гетероциклильному кольцу. Таким образом, группа оксо может либо замещать два атома водорода на атоме углерода, либо может быть просто присоединена к атому серы, так что атом серы существует в окисленной форме, то есть несущей один или два атома кислорода.
Термин циклоалкил относится к одновалентному карбоциклическому радикалу, состоящему из
- 3 022607 атомов углерода в количестве от 3 до 10, более конкретно от 3 до 6 атомов углерода, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Термин гетероциклил относится к одновалентному насыщенному 4-6-членному моноциклическому кольцу, содержащему один, два или три кольцевых гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, где остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода и где точка присоединения может быть либо через атом углерода, либо через гетероатом. Примерами гетероциклила являются, например, морфолинил и пиперидинил.
Термин бицикло-гетероциклил относится к одновалентному насыщенному 7-10-членному бициклическому кольцу, содержащему один, два или три кольцевых гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, где остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода и где точка присоединения может быть либо через атом углерода, либо через гетероатом. Примерами гетероциклила являются, например, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан и 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан.
Термин спиро-гетероциклил относится к одновалентной насыщенной 7-11-членной бициклической группировке, в которой кольца соединены через один атом, содержащей один, два или три кольцевых гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8, где остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода и где точка присоединения может быть либо через атом углерода, либо через гетероатом. Примером спиро-гетероциклильного кольца является 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан.
Термин арил относится к одновалентному ароматическому углеводородному кольцу. Арильная группа более конкретно включает от 6 до 10 атомов углерода. Примером арильных групп является, например, фенил.
Термин гетероарил относится к ароматическому 5- или 6-членному моноциклическому кольцу или 9- или 10-членному бициклическому кольцу, содержащему от 1 до 4 атомов, независимо выбранных из азота, кислорода и/или серы, такому как пиридинил.
Термин низший алкил-гетероарил относится к гетероарилу, замещенному низшим алкилом. Примером низший алкил-гетероарил является, например, метилпиридинил.
Соединения, имеющие формулу (I), могут образовывать фармацевтически приемлемые соли. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются соли соединений, имеющих формулу (I), с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к таким солям. Соединения, имеющие формулу (I), содержащие кислотную группу, такую как, например, группа СООН, могут дополнительно образовывать соли с основаниями. Примерами таких солей являются щелочные, щелочно-земельные и аммониевые соли, такие как, например, соль Να-, К-, Са- и триметиламмония. Термин фармацевтически приемлемые соли также относится к таким солям. Конкретными солями являются соли, полученные путем присоединения кислоты.
Термин фармацевтически приемлемые сложные эфиры включает производные соединений, имеющих формулу (I), в которых карбоксигруппа преобразована в сложный эфир. Низший алкил-, гидроксинизший алкил-, низший алкокси-низший алкил-, амино-низший алкил-, моно- или ди-низший алкиламино-низший алкил-, морфолино-низший алкил-, пирролидино-низший алкил, пиперидино-низший алкил-, пиперазино-низший алкил-, низший алкил-пиперазино-низший алкил- и аралкилэфиры являются примерами подходящих сложных эфиров. Конкретными сложными эфирами являются метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый и бензиловый сложные эфиры. Термин фармацевтически приемлемые сложные эфиры, кроме того, включает соединения, имеющие формулу (I), в которых гидроксигруппы преобразованы в соответствующие сложные эфиры с неорганическими или органическими кислотами, такими как азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и тому подобное, которые являются нетоксичными для живых организмов.
В подробностях настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (I)
О
где К1 представляет собой атом галогена, С1-4-алкил, -Ο(Θ)-ΝΚ9Κ10, С6-арил, 6-членный гетероарил. содержащий 1 гетероатом Ν, или ΝΚ7Κ8, где арил и гетероарил могутт быть замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, С1-4-алкила и галогено-С4-4- 4 022607 алкокси;
К2 представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-4-алкил;
К3 представляет собой С1-4-алкил;
К4 представляет собой гидроксил, С1-4-алкокси или ΝΚ5Κ6;
К5 и К6 независимо представляют собой атом водорода, С1-4-алкил, галогено-С1-4-алкил, гидроксиС1-4-алкил, С1-4-алкокси-С1-4-алкил, С3-6-циклоалкил или 4-5-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом N или О, либо К5 и/или К6 представляют собой С1-4-алкил, замещенный С1-4-алкокси-С(О)-, либо К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν, δ или О, 7-8-членный бицикло-гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, или 7-членный спиро-гетероциклил, содержащий 2 гетероатома N и О, где гетероциклил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, С1-4-алкокси и оксо;
К7 и К8 независимо представляют собой С1-4-алкил или С3-6-циклоалкил либо К7 и К8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный оксо; и
К9 и К10 независимо представляют собой атом водорода, С1-4-алкил, галогено-С1-4-алкил или С1 -4-алкокси-С1 -4-алкил, или их фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединением, имеющим формулу (I)
О
где К1 представляет собой С1-4-алкил, -С(Ο)-NΗ-галогено-С1-4-алкил, С6-арил, 6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N или NК7К8, где арил и гетероарил могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, С1-4-алкила и галогено-С1-4-алкила;
К2 представляет собой атом водорода, атом галогена или С1-4-алкил;
К3 представляет собой С1-4-алкил;
К4 представляет собой гидроксил, С1-4-алкокси или МК5К6;
К5 и К6 независимо представляют собой атом водорода, С1-4-алкил, галогено-С1-4-алкил, С1-4-алкокси-С1-4-алкил или 4-5-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом N или О, либо
К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N δ или О, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей изатома галогена, С1-4-алкокси и оксо;
К7 и К8 независимо представляют собой С1-4-алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное кольцо, или к их фармацевтически приемлемым солям.
Соединения, имеющие формулу (I), могут включать один или более асимметрических атомов С и могут, следовательно, существовать в виде энантиомерной смеси, смеси стереоизомеров или в виде оптически чистых соединений. Соединения, имеющие формулу (I), включают все диастереомеры, таутомеры, рацематы и их смеси.
Конкретные соединения, имеющие формулу (I), описаны в примерах в виде индивидуальных соединений, а также в виде их фармацевтически приемлемых солей, а также в виде их фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Кроме того, заместители, которые находятся в описанных ниже конкретных примерах, индивидуально составляют конкретные примеры осуществления изобретения.
Конкретный пример осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу (I), как описано выше, где К1 представляет собой атом галогена, С1-4-алкил, -С(Ο)-NК9К10, фенил, пиридинил или МК7К8, где фенил и пиридинил могут быть замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, С1-4-алкила и галогено-С1-4-алкокси; К7 и К8 независимо представляют собой С1-4-алкил или С3-6-циклоалкил либо К7 и К8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил или морфолин-4-ил; и К9 и К10 независимо представляют собой атом водорода, С1-4-алкил, галогено-С1-4-алкил или С1-4-алкоксиС1-4-алкил. Более конкретно К1 представляет собой фенил, 3-фторфенил, 2-метоксифенил, 3метоксифенил, пиридин-3-ил, 2-фторпиридин-4-ил, диметиламино, этилметиламино, циклопропилметиламино, пирролидин-1-ил или морфолин-4-ил.
Другой конкретный пример осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу (I), как описано выше, где К2 представляет собой атом водорода, атом галогена или С1-4-алкил, более конкретно атом водорода.
- 5 022607
Другой конкретный пример осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу (I), как описано выше, где К3 представляет собой С1-4-алкил, более конкретно метил.
Конкретный пример осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу (I), как описано выше, где К4 представляет собой гидроксил, С1-4-алкокси или ΝΚ5Κ6;
К5 и К6 независимо представляют собой атом водорода, С1-4-алкил, галогено-С1-4-алкил, гидроксиС1-4-алкил, С1-4-алкокси-С1-4-алкил, циклопропил, циклопентил, оксетанил или тетрагидрофуранил либо К5 и/или К6 представляют собой С1-4-алкил, замещенный метоксикарбонилом, либо К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиперазинила, морфолинила и тиоморфолинила, где гетероциклил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, С1-4-алкокси и оксо, либо К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил или 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанил.
Другой конкретный пример осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу (I), как описано выше, где К4 представляет собой ΝΕ^6;
К5 и К6 независимо представляют собой метил, этил, 2-фторэтил, 2-метоксиэтил или циклопропил либо К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из азетидинила, 3-фторазетидинила, морфолин-4-ила и пирролидинила, либо К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил или 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанил.
Конкретные соединения, имеющие формулу (I), выбраны из группы, состоящей из следующих соединений:
метил-1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)1 Н-пиразол-4-карбоксилата,
- 6 022607
1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 Нпиразол-4-карбоновой кислоты,
4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-Ы-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
Ы4-(2-метоксиэтил)-Ы4,1 -д иметил-И5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-д и карбоксамида,
Ν4-3τππ-Ν4,1 -д иметил-Ы5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1 Нпиразол-4,5-дикарбоксамида,
Ы4,Ы4-бис(2-метоксиэтил)-1-метил-Ы5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
Ы4-этил-1-метил-Ы5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1 Нпиразол-4,5-дикарбоксамида,
4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-Ы-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-Ы-(8-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-Ы-(6-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
М4,М4,1-триметил-М5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-М-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
1-метил-Ы-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(пирролидин-1карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида, (5)-1-метил-М5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Ы4(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида, (ГС)-1-метил-М5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Н4(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
Ы4-(3-метоксипропил)-1-метил-М5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7· ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-метил-М4-(оксетан-3-ил)-Ы5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)1 Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
Ы4,М4-диэтил-1-метил-М5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-4,5-дикарбоксамида,
М4-изопропил-1-метил-Ы5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-4,5-дикарбоксамида,
- 7 022607
N4,1 -д иметил-Ы4-((6-метилпирид ин-3-ил)метил)-Ы5-(2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1 Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
Ы4-(2-фторэтил)-Ы4,1-диметил-М5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1 Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
4-(1,1-диоксо-1лямбда*6*-тиоморфолин-4-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты (2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амида,
М4,1-диметил-Ы5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол4,5-дикарбоксамида,
4-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)-1-метил-М-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-Ы-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-фтор-этил)-метиламид] 3-[(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид], изопропил-1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7ил карбамоил)-1 Н-пиразол-4-карбоксилата, этил-1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Нпиразол-4-карбоксилата,
1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-Ы-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(азетидин-1-карбонил)-Ы-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
Ы-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4(пирролидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
1Ч-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
7-(4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-М-(3,3,3трифторпропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридине-2-карбоксамида,
1\1-(2-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(пирролидин1-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(азетидин-1-карбонил)-Ы-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
Ы-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
М-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4(пирролидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
- 8 022607
Ы-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(3-фторазетидин1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
М4,М4-диэтил-1-метил-Ы5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
Ы4,М4,1-триметил-Ы5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-4,5-дикарбоксамида,
Ы4-этил-Ы4,1-диметил-Ы5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1-метил-Ы-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(пирролидин1-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-1\1-(2-морфолино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1 Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-М-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-Ы-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
1-метил-Ы-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4(пирролидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-1\1-(2-(пиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1 Н-пиразол-5-карбоксамида,
М4-циклопропил-Ы4,1-диметил-Ы5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
Ы4,1-диметил-Ы5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Ы4-(2,2,2трифторэтил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
4-(азетидин-1-карбонил)-Ы-(2-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)1-метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-М-(2-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
Ы4-циклопентил-Ы4,1-диметил-М5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
Ы4-циклопропил-Ы4,1-диметил-М5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
N4,1 -диметил-М5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Ы4(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
Ы4-циклопропил-Ы4,1-диметил-М5-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
- 9 022607
Ν4-(2-φτορ3τππ)-Ν4,1 -диметил-Ы5-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
4-((13,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбонил)-1-метил-1\1-(2(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1 Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2(этил-метил-амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-амида,
2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2(этил-метил-амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-амида,
4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Ч-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-Ы-(2-(пирролидин-1-ил)[1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1 Н-пиразол-5-карбоксамида,
7-(4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-Ы,Мдиметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридине-2-карбоксамида,
7-(4-(азетидин-1-карбонил)-1 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамидо)-М-этил[1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридине-2-карбоксамида,
7-(4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-М-(2метоксиэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамида,
4-(азетидин-1-карбонил)-1Ч-(2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-Ы-(2-(пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-Ы-(2-(2-метилпиридин-4-ил)[1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1 Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Ч-(2-(5-метилпиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1 Н-пиразол-5-карбоксамида,
Ы-(2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4(морфолине-4-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(азетидин-1-карбонил)-Ы-(2-((2-фторэтил)(метил)амино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1 -метил-1 Н-пиразол-5-карбоксамида,
Ы-(2-((2-фторэтил)(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1метил-4-(морфолине-4-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
Ы5-(2-((2-фторэтил)(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)N4, N4,1-триметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
Ы4-этил-Ы5-(2-((2-фторэтил)(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7ил)-Ы4,1-диметил-1 Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
- 10 022607
М4-циклопропил-Ы5-(2-((2-фторэтил)(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-Ы4,1 -диметил-1 Н-пиразол-4,5-д икарбоксамида,
4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-амида,
2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-амида,
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метокси-этил)-метиламид] 3-{[2-(3-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-амид},
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(3метокси-фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-амид},
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этил-метил-амид) 3-{[2-(3метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-7-ил]-амид},
2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3гидрокси-фенил)-[1,2,4] триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил]-амид,
2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[3(2-фтор-этокси)-фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил}-амида,
2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3фторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-амида,
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этил-метил-амид) 3-({2-[3(2-фтор-этокси)-фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил}-амид),
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этил-метил-амид) 3-{[2-(3фторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-амид},
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-({2-[3-(2фтор-этокси)-фенил]-[1,2,4] триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил}-амид),
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(3фторметокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-амид},
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(3-гидрокси-фенил)[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-амид} 4-[(2-метокси-этил)-метил-амид],
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-({2-[3-(2-фтор-этокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил}-амид) 4-[(2-метокси-этил)-метил-амид],
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(3-фторметоксифенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-амид} 4-[(2-метокси-этил)-метил-амид],
4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[3-(2фтор-этокси)-фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил}-амида,
4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3фторметокси-фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-амида,
- 11 022607
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидрокси-этил)-метиламид] 3-[(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид], {метил-[1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)1Н-пиразол-4-карбонил]-амино}-уксусной кислоты метилового эфира,
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидрокси-этил)-метиламид] 3-[(2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид], {метил-[1-метил-5-(2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7илкарбамоил)-1 Н-пиразол-4-карбонил]-амино}-уксусной кислоты метилового эфира,
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-фтор-этил)-амид] 3-[(2фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид],
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(2метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-амид},
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этил-метил-амид) 3-{[2-(2метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-амид},
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метокси-этил)-метиламид] 3-{[2-(2-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-амид},
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-({2-[2-(2фтор-этокси)-фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил}-амид),
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этил-метил-амид) 3-({2-[2(2-фтор-этокси)-фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил}-амид),
4-(азетидин-1-карбонил)-1Ч-(2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
Ы4-циклопропил-М5-(2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7ил)-М,1-диметил-1 Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
Ы5-(2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-М4,Ы4,1-триметил1 Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
4-(азетидин-1-карбонил)-М-(2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
Ы-(2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
Ы-(2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(3метоксиазетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
М-(2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4метилр|регаг1пе-1-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
- 12 022607
М5-(2-(2-фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Н4,М4,11пметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
4-(азетидин-1-карбонил)-Ы-(2-(2-фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
М-(2-(2-фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
1- метил-Ы-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(2-окса-6азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
Ы4-циклопропил-1-метил-М5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-Ы-(2-((2-фторэтил)(метил)амино)[1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
Ы-(2-((2-фторэтил)(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1метил-4-(пирролидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
N4-этил-М,1 -диметил-М5-(2-(пирид ин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида, |\|-(2-(2-фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(азетидин-1-карбонил)-Ы-(2-(2-фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4- (азетидин-1-карбонил)-Ы-(2-(6-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
Ы5-(2-(6-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-М4,М4,1триметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
1Ч-(2-(6-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
2- метил-4-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептан-6-карбонил)-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты (2-пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амида,
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(цикпопропил-метил-амид)
3-[(2-пиррол идин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид],
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этил-метил-амид) 3-[(2пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид],
5- [2-(циклопропил-метил-амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7илкарбамоил]-1-метил-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(циклопропил-метил-амид)
3-{[2-(циклопропил-метил-амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-амид},
4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2(циклопропил-метил-амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-амида,
2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2(циклопропил-метил-амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] упФпе-7-ил]-амида,
4-(1,4-диаза-бицикло[3.2.1]октан-4-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты (2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амида,
4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[2-(2фтор-этокси)-фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил}-амида,
2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[2(2-фтор-этокси)-фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил}-амида,
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-({2-[2-(2-фтор-этокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил}-амид) 4-[(2-метокси-этил)-метил-амид] и метил-4-(морфолин-4-карбонил)-Ы-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)[1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1 Н-пиразол-5-карбоксамида или их фармацевтически приемлемых солей.
- 13 022607
Дополнительные соединения, имеющие формулу (I), выбраны из группы, состоящей из следующих соединений:
4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1\1-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
Н4-этил-М4,1-диметил-Ы5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-4,5-дикарбоксамид а,
4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-М-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-М-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
1- метил-М-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(пирролидин-1карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-Ы-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
2- метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-фтор-этил)-метиламид] 3-[(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид],
1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-Ы-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(азетидин-1-карбонил)-М-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
- 14 022607
Ы-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4(пирролидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
Ы-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(3-фторазетидин1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-М-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5- карбоксамида,
1- метил-4-(морфолин-4-карбонил)-М-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
М4-циклопропил-М4,1-диметил-Ы5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7ил)-1 Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
Ν4-μπκποπροπππ-Ν4,1-диметил-Ы5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1 Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
Н4-циклопропил-М4,1-диметил-Ы5-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
2- метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2(этил-метил-амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-амида,
1- метил-4-(морфолин-4-карбонил)-Ы-(2-(пирролидин-1-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1 Н-пиразол-5-карбоксамида,
М-(2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
2- метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-амида,
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метокси-этил)-метиламид] 3-{[2-(3-метокси-фенил)-[1,2,4] триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил]-амид},
И5-(2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пирид ин-7-ил)-И4, N4,1 -триметил1 Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида,
4-(азетидин-1-карбонил)-Ы-(2-(2-фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида,
2-метил-4-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептан-6-карбонил)-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты (2-пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амида,
2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(циклопропил-метил-амид)
3-[(2-пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амид],
4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2(цикпопропил-метил-амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-амида, и
4-(1,4-диаза-бицикло[3.2.1]октан-4-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты (2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-амида или их фармацевтически приемлемых солей.
Понятно, что соединения, имеющие общую формулу (I), в данном изобретении могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, способных к обратному преобразованию в исходное соединение ΐη νίνο.
Соединения, имеющие формулу (I), как определено выше, могут быть получены способом, включающим взаимодействие соединения, имеющего формулу (2)
с соединением, имеющим формулу (3)
где К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено выше, и при желании преобразование соедине- 15 022607 ний в их фармацевтически приемлемые соли.
Вышеописанное взаимодействие можно проводить в условиях, описанных в описании и в примерах, или в условиях, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Соединения, имеющие формулы (2) и (3), могут быть получены способами, известными в данной области техники, либо как описано ниже, либо по аналогии.
Настоящее изобретение также относится к соединениям, имеющим формулу (I), как определено выше, полученным описанным выше способом.
Соединения, имеющие формулу 1, могут быть получены из структурных элементов 2 и 3 согласно схеме 1. Преобразование, общеизвестное как амидное сочетание, может быть достигнуто несколькими путями. При одном способе кислоту 2 активируют реагентом сочетания, таким как 2-(1Н-бензотриазол-1ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ) или пропилсульфоновый ангидрид, и преобразуют путем присоединения амина 3 в желаемый продукт 1. При другом способе кислоту 2 активируют путем преобразования в хлорангидрид, например, взаимодействием с тионилхлоридом. Затем хлорангидрид преобразуют путем присоединения амина 3 в желаемый продукт 1. Для связывания высвобождающейся НС1 обычно добавляют основание, например диизопропилэтиламин (ΌΙΡΕΑ).
Соединения, имеющие формулу 3, могут быть получены согласно схеме 2: 2-аминопиридин (4), замещенный соответствующим образом, подвергают взаимодействию с О-мезитиленсульфонилгидроксиламином 5 с образованием соли 6. Затем соль 6 подвергают взаимодействию с соединением 7, таким как (замещенный) хлорангидрид бензойной кислоты, с подходящим основанием, таким как пиридин, с получением соединения 8. Затем соединение 8 преобразуют в амин 3 способами, хорошо известными в данной области техники. Например, если Υ представляет собой атом брома, соединение 8 можно использовать в реакции перекрестного сочетания, катализируемой палладием, используя подходящее соединение азота, такие как трет-бутиловый эфир карбаминовой кислоты, и подходящий лиганд, такой как Ксантфос, с получением амина 3 после удаления защиты. Альтернативно, если Υ представляет собой сложный эфир карбоновой кислоты, соединение 8 можно омылять подходящим основанием, таким как гидроксид лития, а затем преобразовать дифенилфосфорилазидом с получением желаемого амина 3 после удаления защиты.
2-Амино-4-бромпиридин в качестве примера 2-аминопиридинов 4, трет-бутиловый эфир карбаминовой кислоты, Ксантфос и дифенилфосфорилазид имеются в продаже; соединения 4, 5 и 7 либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники.
Соединения, имеющие формулу 2, где -С(О)-К4 представляет собой производное карбоновой кислоты, могут быть получены согласно схеме 3: соединение 9 подвергают взаимодействию с гидразином 10 или с его солью с получением пиразола 11 (подобно способу Α. Нап/1о\\'5ку. В. ккиск, 8. Кесшк, ί. 8ус1с. Α. Оо1оЪк, В. §1аиоушк ί. НекгосусЪс СНет. 2003, 40(3), 487-498). В результате избирательного моно-омыления сложного диэфира 11 в зависимости от условий реакции получают соединение 2а или его изомер, соединение 2Ъ.
- 16 022607
Схема 3
2Ь
Соединения, имеющие формулу 1, где -С(О)-К4 представляет собой низшую алкоксикарбонильную группу, может быть дополнительно преобразовано согласно схеме 4. Например, соединения общей формулы 1-СООЕ! можно омылять подходящими способами, например, путем взаимодействия с ЫОН, с получением 1-СООН. При активации подходящим реагентом, таким как ТВТИ, 1-СООН можно преобразовать первичным или вторичным амином в 1-СОNК2. Альтернативно, 1-СООЕ! можно непосредственно преобразовать в 1-СОNК2, например, путем взаимодействия с амином, таким как метиламин.
Альтернативно, соединения, имеющие формулу 3, могут быть получены согласно схеме 5: алкиловый эфир 4-пиридинкарбоновой кислоты, замещенный соответствующим образом, имеющий формулу 12, подвергают взаимодействию с О-мезитиленсульфонилгидроксиламином 5 с образованием соли 13. Затем соль 13 подвергают взаимодействию с соединением, имеющим формулу 14, таким как (замещенный) бензонитрил, с подходящим основанием, таким как гидроксид калия, и окисляющим агентом, таким как ацетат меди(11), в подходящем растворителе, таком как этанол или вода, с образованием соединений, имеющих формулу 15а и 15Ъ, которые могут быть преобразованы в амины 3а и 3Ъ способами, хорошо известными в данной области техники.
Этиловый эфир 3-метил-4-пиридинкарбоновой кислоты и О-мезитиленсульфонилгидроксиламин являются известными соединениями. Другие соединения, имеющие формулу 12, могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники. Соединения 14 либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники.
Альтернативно, соединения, имеющие формулу 3, где К1 представляет собой NК7К8, могут быть получены согласно схеме 6: 2-аминопиридин (4), замещенный соответствующим образом, подвергают взаимодействию с этоксикарбонил-изотиоцианатом (17) с образованием тиомочевины 18, которую можно циклизовать, используя гидроксиламин и подходящее основание, такое как диизопропилэтиламин, с получением соединения, имеющего формулу 19. Это соединение можно преобразовать в соединение 22 способами, хорошо известными в данной области техники, а затем в желаемый амин, имеющий формулу 3с. Например, соединения, имеющие формулу 19, можно обработать нитритом, таким как нитрит натрия, или алкилнитритом, таким как трет-бутилнитрит, и бромидом, таким как бромид меди(11) или бензилтриэтиламмония бромид, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или бромоформ, с образованием бромида 20. Затем бромид 20 можно подвергать взаимодействию с амином, имеющим формулу 21, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или этанол. К реакционной смеси можно добавлять основание, например диизопропилэтиламин (Э1РЕА).
2-Амино-4-бромпиридин, этоксикарбонил-изотиоцианат и гидроксиламин имеются в продаже; амины 21 либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, хорошо известными в данной об- 17 022607 ласти техники.
Схема 6
22 Зс
Все реакции обычно проводят в подходящем растворителе и в атмосфере аргона или азота.
Соответствующие соли с кислотами могут быть получены стандартными способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например, путем растворения соединения, имеющего формулу (I), в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан или ТГФ, и добавления соответствующего количества соответствующей кислоты. Продукты можно обычно выделить фильтрованием или хроматографией. Преобразование соединения, имеющего формулу (I), в фармацевтически приемлемую соль с основанием можно осуществлять путем обработки такого соединения основанием. Одним из возможных способов образования такой соли является, например, добавление к раствору соединения в подходящем растворителе (например, в этаноле, смеси этанола и воды, смеси тетрагидрофурана и воды) 1/п эквивалентов основной соли, такой как, например, М(ОН)П, где М представляет собой катион металла или аммония, п представляет собой число гидроксидных анионов и удаление растворителя путем выпаривания или лиофилизации.
Преобразование соединений, имеющих формулу (I), в фармацевтически приемлемые эфиры можно осуществлять, например, путем обработки подходящей карбоксигруппы, находящейся в молекуле, подходящим спиртом, используя, например, соответствующий реагент, такой как бензотриазол-1-илокситрис-(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР), Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимид (ИСС), N-(3диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорид (ЕЭС1) или О-(1,2-дигидро-2-оксо-1пиридил)-ННН^т-етра-метилурония тетрафторборат (ТРТИ), либо путем прямого взаимодействия с подходящим спиртом в кислых условиях, например в присутствии сильной минеральной кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота и тому подобное. Соединения, имеющие гидроксильную группу, можно преобразовать в сложные эфиры с подходящими кислотами аналогичными способами.
Соединения, имеющие формулу (I), а также все промежуточные продукты, если их получение не описано в примерах, могут быть получены аналогичными способами или согласно способам, описанным в данном описании выше. Исходные вещества имеются в продаже, известны в данной области техники или могут быть получены способами, известными в данной области техники, или по аналогии с ними.
Как описано выше, обнаружено, что новые соединения по настоящему изобретению ингибируют активность РИЕ10Л. Следовательно, соединения по настоящему изобретению можно применять либо отдельно, либо в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения и/или профилактики заболеваний, модулируемых ингибиторами РИЕ10Л. Эти заболевания включают, но не ограничены ими, некоторые психотические расстройства, такие как шизофрения, позитивные, негативные и/или когнитивные симптомы, обусловленные шизофренией, бредовое расстройство, психотическое расстройство, вызванное химическими веществами, тревожные расстройства, такие как паническое расстройство, обсессивно-компульсивные расстройства, острое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств, двигательные расстройства, такие как болезнь Паркинсона или синдром беспокойных ног, расстройства, связанные с когнитивным дефицитом, такие как болезнь Альцгеймера или мультиинфарктная деменция, расстройства настроения, такие как депрессия или биполярные расстройства, или нейропсихиатрические состояния, такие как психоз, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) или родственные расстройства внимания. Другими расстройствами являются диабет и родственные расстройства, такие как сахарный диабет типа 2, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, удар или повреждение спинного мозга, солидные опухоли и гематологические злокачественные опухоли, такие как почечно-клеточная карцинома или рак молочной железы.
Таким образом, изобретение также относится к соединениям, как описано выше, для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение, как описано выше, и терапевтически инертный носитель.
В другой форме осуществления изобретение относится к применению соединения, как описано выше, для лечения или профилактики психотических расстройств, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией, бредового расстройства, психотического расстройства, вызванного химическими веществами, тревожных расстройств, панического расстройства,
- 18 022607 обсессивно-компульсивных расстройств, острого стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, расстройств, связанных с когнитивным дефицитом, болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, биполярных расстройств, нейропсихиатрических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств внимания, диабета и родственных расстройств, сахарного диабета типа 2, нейродегенеративных расстройств, болезни Гентингтона, рассеянного склероза, удара, повреждения спинного мозга, солидных опухолей, гематологических злокачественных опухолей, почечноклеточной карциномы или рака молочной железы.
В другой форме осуществления изобретение относится к применению соединения, как описано выше, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики психотических расстройств, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией, бредового расстройства, психотического расстройства, вызванного химическими веществами, тревожных расстройств, панического расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, острого стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, расстройств, связанных с когнитивным дефицитом, болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, биполярных расстройств, нейропсихиатрических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств внимания, диабета и родственных расстройств, сахарного диабета типа 2, нейродегенеративных расстройств, болезни Гентингтона, рассеянного склероза, удара, повреждения спинного мозга, солидных опухолей, гематологических злокачественных опухолей, почечно-клеточной карциномы или рака молочной железы.
Изобретение также относится к соединению, как описано выше, для лечения или профилактики психотических расстройств, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией, бредового расстройства, психотического расстройства, вызванного химическими веществами, тревожных расстройств, панического расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, острого стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, расстройств, связанных с когнитивным дефицитом, болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, биполярных расстройств, нейропсихиатрических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств внимания, диабета и родственных расстройств, сахарного диабета типа 2, нейродегенеративных расстройств, болезни Гентингтона, рассеянного склероза, удара, повреждения спинного мозга, солидных опухолей, гематологических злокачественных опухолей, почечно-клеточной карциномы или рака молочной железы.
Изобретение дополнительно относится к соединению, как описано выше, полученному способом, описанным выше.
В другой форме осуществления изобретение относится к способу лечения или профилактики психотических расстройств, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией, бредового расстройства, психотического расстройства, вызванного химическими веществами, тревожных расстройств, панического расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, острого стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, расстройств, связанных с когнитивным дефицитом, болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, биполярных расстройств, нейропсихиатрических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), расстройств внимания, диабета и родственных расстройств, сахарного диабета типа 2, нейродегенеративных расстройств, болезни Гентингтона, рассеянного склероза, удара, повреждения спинного мозга, солидных опухолей, гематологических злокачественных опухолей, почечно-клеточной карциномы или рака молочной железы, где данный способ включает введение эффективного количества соединения, как описано выше.
Предупреждение и/или лечение шизофрении является конкретным показанием. Еще одним конкретным показанием является предупреждение и/или лечение позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией.
Приведенный ниже тест был проведен с целью определения активности соединений по настоящему изобретению. Активность ΡΌΕ10 соединений по настоящему изобретению определяли, используя метод, основанный на сцинтилляционном анализе сближения (8ΡΑ), подобный описанному ранее (Рассей, Ь. е1 а1., ΡιτκΝ;·ιΐ1 Αсаа 8ά υ8Α (2000) 97(7):3702-3707).
Полноразмерный анализ ΡΌΕ10Α человека проводили в 96-луночных микротитрационных планшетах. Реакционная смесь, объем которой составлял 50 мкл, содержала 20 мМ ГЭПЭС рН 7,5/10 мМ М§С12/0,05 мг/мл БСА (§1§та, № по каталогу А-7906), 50 нМ цГМФ (§1§та, № по каталогу 06129) и 50 нМ [3Н]-цГМФ (0Ε Неаййсаге, № по каталогу ТКК392 8.Α. 13,2 Ки/ммоль), 3,75 нг/лунка фермента
- 19 022607
РЭЕ10А (Еп/о ЫГе 8с1епсе, Ьаикеп, 8\уП/ег1апб, № по каталогу 8Е-534), и содержала или не содержала определенное тестируемое соединение. Для получения данных для вычисления концентрации ингибитора, приводящей в результате к 50% эффекта, использовали диапазон концентраций потенциального ингибитора (например, 1С50 представляет собой концентрацию, при которой конкурентное ингибирование активности РЭЕ10А составляет 50%). Неспецифичную активность тестировали в отсутствие фермента. Реакцию инициировали добавлением раствора субстрата (цГМФ и [3Н]-цГМФ) и давали возможность протекать в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением 25 мкл сцинтилляционных гранул Υ81-8ΡΑ (СЕ НеаНйсаге, № по каталогу КΡN^О150) в 18 мМ растворе сульфата цинка (останавливающий реагент). После 1 ч инкубации при встряхивании планшет центрифугировали в течение 1 мин при 170 д, чтобы дать возможность гранулам осесть. Затем измеряли число радиоактивных импульсов на считывающем устройстве для планшетов Регкш Е1тег ТорСоип! 8стШ1а1юп.
Соединения, имеющие формулу (I), характеризуются значениями 1С50, составляющими ниже 10 мкМ, более конкретно ниже 5 мкМ, еще более конкретно ниже 1 мкМ. В приведенной ниже таблице представлены данные для некоторых примеров.
Пример 1С5С. [нМ] ингибирования РОЕ1ОА
1 14,62
- 20 022607
- 21 022607
- 22 022607
- 23 022607
- 24 022607
Соединения, имеющие формулу (I), и/или их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов для энтерального, парентерального или местного введения. Их можно вводить, например, перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например, в форме суппозиториев, парентерально, например, в форме инъекционных растворов или суспензий или инфузионных растворов, или местно, например, в форме мазей, кремов или масел.
Получение фармацевтических препаратов может быть выполнено способом, хорошо известным каждому специалисту в данной области техники, путем приведения описанных соединений, имеющих формулу (I), и/или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими тера- 25 022607 певтически ценными веществами, в форму галенова препарата для введения вместе с подходящим нетоксичным, инертным, терапевтически совместимым твердым или жидким веществом-носителем и, если желательно, с обычными фармацевтическими адъювантами.
Подходящими веществами-носителями являются не только неорганические вещества-носители, но также органические вещества-носители. Так, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли можно использовать в качестве веществ-носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими веществаминосителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, а также полутвердые и жидкие полиолы (тем не менее, в зависимости от природы активного ингредиента в случае мягких желатиновых капсул носители могут не требоваться). Подходящими веществаминосителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и тому подобное. Подходящими веществами-носителями для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Подходящими веществаминосителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры и полужидкие или жидкие полиолы. Подходящими веществами-носителями для местных препаратов являются глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрогенизированные масла, жидкие воски, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стерины, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы.
Обычные стабилизаторы, консерванты, увлажняющие и эмульгирующие агенты, агенты, улучшающие консистенцию, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферные вещества, солюбилизаторы, красители, а также маскирующие агенты и антиоксиданты рассматривают как фармацевтические адъюванты.
Дозировка соединений, имеющих формулу (I), может варьировать в широких пределах в зависимости от заболевания, подлежащего контролю, возраста и индивидуального состояния пациента и режима введения, и, конечно, ее следует регулировать по индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. Для взрослых пациентов рассматривают суточную дозировку примерно от 0,1 до 2000 мг, в частности примерно от 1 до 500 мг. В зависимости от тяжести заболевания и точного фармакокинетического профиля соединение можно вводить в одной или нескольких стандартных дозах в сутки, например от 1 до 3 стандартных доз.
Для удобства фармацевтические препараты содержат примерно 0,1-500 мг, более конкретно 1-200 мг соединения, имеющего формулу (I).
Приведенные ниже примеры служат для более подробной иллюстрации настоящего изобретения. Они, однако, никоим образом не предназначены для ограничения его объема.
Примеры
Пример 1. 1 -Метил-5 -(2-фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоксилат
а) 1,2-Диамино-4-бромпиридиния 2,4,6-триметилбензолсульфонат
К охлажденной суспензии О-(мезитилсульфонил)гидроксиламина (11,22 г, 52,1 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (130 мл) добавляют порциями 4-бромпиридин-2-амин (9,3 г, 52,1 ммоль, 1 экв.) (экзотермическая реакция, необходимо некоторое охлаждение) с получением белой суспензии. Спустя 1 ч эту белую суспензию разбавляют диэтиловым эфиром (120 мл). Белое твердое вещество собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и высушивают с получением 1,2-диамино-4-бромпиридиния 2,4,6триметилбензолсульфоната (16,74 г, 82,7%) в виде белых кристаллов. Т.пл. (точка плавления): 176180°С. МС (масс-спектрометрия): ш//=188.2. 190,2 (М+Н+).
Ь) 7-Бром-2-фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин
1,2-Диамино-4-бромпиридиния 2,4,6-триметилбензолсульфонат (15,6 г, 40,2 ммоль) в пиридине (106 мл) нагревают в течение ночи при 100°С с бензоилхлоридом (9,4 мл, 80 ммоль) с получением красно-коричневого раствора и через 2 ч коричневой суспензии. Реакционную смесь концентрируют в ва- 26 022607 кууме и остаток растирают в течение 2,5 ч в насыщенном водном растворе хлорида аммония (300 мл) при нейтрализации до рН 6-7 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой (40 мл) и высушивают с получением 7-бром-2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (6,78 г, 61,6%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: 189-191°С. МС: μ/ζ=276,1, 274,2 (М+Н+).
с) (2-Фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К продутой азотом суспензии 7-бром-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (9 г, 32,8 ммоль) в диоксане (180 мл) последовательно добавляют трет-бутилкарбамат (4,71 г, 39,4 ммоль), трис(дибензилиден-ацетон)дипалладий(0) (601 мг, 657 мкмоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен (760 мг, 1,31 ммоль) и карбонат цезия (15 г, 46 ммоль). Затем эту коричневую смесь перемешивают в течение 22 ч при 100°С в атмосфере азота. Растворитель удаляют в вакууме и коричневый остаток распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают водой (3x120 мл) и рассолом и высушивают сульфатом магния. Раствор концентрируют в вакууме приблизительно до 80 мл: кристаллизация. Суспензию перемешивают в течение 10 мин в ледяной бане и твердое вещество собирают фильтрованием, промывают немного охлажденным этилацетатом и высушивают с получением (2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (7,09 г) в виде беловатого твердого вещества. Маточный раствор выпаривают и остаток (4,79 г) загружают на силикагель (16 г). Продукт выделяют хроматографией на картридже, содержащем 120 г силикагеля (элюент гептан/этилацетат 10-50%, 45 мин) с получением второй партии, содержащей 1,748 г белого твердого вещества. Т.пл.: 200-201°С разлагается. МС: щ^=311,3 (М+Н+).
Суммарный выход: 86,7%.
ά) 2 -Фенил- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -иламин
Суспензию (2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (8,5 г, 27,4 ммоль) в соляной кислоте (6н. в диэтиловом эфире, 175 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Суспензию разбавляют водой (приблизительно 2 л) и этилацетатом при охлаждении, водный слой промывают один раз этилацетатом, подщелачивают 32% водным раствором гидроксида натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме с получением 2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-иламина (5,52 г, 95,9%) в виде розоватого твердого вещества. Т.пл.: 212-213°С. МС: μ/ζ=211,2 (М+Н+).
е) Метил-1 -метил-5 -(2-фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоксилат
Раствор 2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-иламина (1,534 г, 7,3 ммоль), 4(метоксикарбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (1,61 г, 8,76 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 10,7 мл, 18,2 ммоль) и диизопропилэтиламина (5,1 мл, 29,2 ммоль) в тетрагидрофуране (54 мл) перемешивают при 70°С в течение 1,25 ч с получением белой суспензии. Охлажденную суспензию наливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (200 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением метил-1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (2,596 г, 94,5%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 2437°С. МС: щ^=377,2 (М+Н+).
Пример 2. 1-Метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
- 27 022607
Белую суспензию метилового эфира 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2,37 г, 6,3 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (291 мг, 6,93 ммоль) в метаноле (100 мл) и воде (20 мл) перемешивают в течение 5/4 ч при 70°С с получением через 20 мин бесцветного раствора. Метанол удаляют в вакууме, остаток разбавляют водой и охлажденный водный раствор нейтрализуют 2н. водной соляной кислотой (3,46 мл, 6,03 ммоль). Твердое вещество собирают фильтрованием и высушивают с получением 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2,21 г, 97%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: >300°С. МС: ω/ζ=361,1 (М+Н+).
Пример 3. 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амид
Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (4,5 г, 12,4 ммоль), азетидина (2,53 мл, 37,3 ммоль), Ν-диизопропилэтиламина (6,51 мл, 37,3 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 18,3 мл, 31 ммоль) в тетрагидрофуране (220 мл) перемешивают в течение 2 ч при 70°С. Мутный раствор концентрируют приблизительно до 100 мл, охлаждают, наливают на охлажденный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1000 мл) и суспензию перемешивают в течение 20 мин. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают небольшим количеством воды и высушивают с получением 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амида (5 г, 100%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 243-5°С. МС: ιη/ζ=402,3 (М+Н+).
Пример 4. Ж-(2-Метоксиэтил)-Ж,1-диметил-№-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-4,5-дикарбоксамид
Суспензию 1 -метил-5 -(2-фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты с 1 экв. хлорида лития (80 мг, 0,198 ммоль), 2-метокси-^метилэтанамина (65 мкл, 0,59 ммоль), диизопропилэтиламина (104 мкл, 0,59 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 291 мкл, 0,494 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) перемешивают в течение 18 ч при 70°С с получением через 2 ч светло-желтого раствора. Этот охлажденный раствор разбавляют этилацетатом, промывают один раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, один раз рассолом, высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают до сухости с получением 2-метил-2Н-пиразол-3,4дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)метиламид] 3-[(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7ил)амид] (75 мг, 87,5%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: 172-5°С. МС: ιη/ζ=434,3 (М+Н+).
Пример 5. Ж-Этил-Ж,1-диметил-№-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол4,5 -дикарбо ксамид
Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (600 мг, 1,66 ммоль), Ν-этилметиламина (427 мкл, 4,97 ммоль), Ν-диизопропилэтиламина (868 мкл, 4,97 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 2,44 мл, 4,14 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивают в течение 2 ч при 70°С. Охлажденный раствор разбавляют этилацетатом, промывают один раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, один раз рассолом, высушивают сульфатом магния и выпаривают до сухости. В результате двух последовательных кристаллизаций остатка (680 мг белого твердого вещества) из этилацетата получают Ш-этил-Ш,1-ди\1етил-№-(2фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид (365 мг, 54,6%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 193-4°С. МС: ιη/ζ=404,3 (М+Н+).
- 28 022607
Пример 6. Ж,Ж-бис-(2-Метоксиэтил)-1-метил-№-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Суспензию 1 -метил-5 -(2-фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты с 1 экв. хлорида лития (80 мг, 0,198 ммоль), бис-(2-метоксиэтил)амина (87 мкл, 0,59 ммоль), диизопропилэтиламина (104 мкл, 0,59 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 291 мкл, 0,494 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) перемешивают в течение 2,5 ч при 70°С с получением через 20 мин светло-желтого раствора. Охлажденный раствор разбавляют этилацетатом, промывают один раз насыщенным водным раствором карбоната натрия, один раз 1н. водным раствором соляной кислоты, один раз рассолом, высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают до сухости с получением Ж,Ж-бис-(2-метоксиэтил)-1-метил-№-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-4,5-дикарбоксамида (80 мг, 84,8%) в виде бесцветного воскового твердого вещества. МС: т//=478,2 (М+Н+).
Пример 7. Ж-Этил-1-метил-№-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5дикарбоксамид
Суспензию 1 -метил-5 -(2-фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты с 1 экв. хлорида лития (54 мг, 0,133 ммоль), этиламина гидрохлорида (44 мг, 0,534 ммоль), диизопропилэтиламина (93 мкл, 0,534 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 197 мкл, 0,334 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивают в течение 1,5 ч при 70°С. Поскольку спустя это время растворение не происходит, добавляют этиламина гидрохлорид (87 мг, 1,07 ммоль), диизопропилэтиламин (186 мкл, 1,07 ммоль) и пропилфосфоновый ангидрид (50% в этилацетате, 99 мкл, 0,167 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Белую суспензию разбавляют этилацетатом, промывают один раз водой, один раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, один раз рассолом, высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают до сухости с получением Ж-этил-1-метил-№-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5дикарбоксамида (30 мг, 57,7%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 253-5°С. МС: т//=390,2 (М+Н+).
Пример 8. 4-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-^(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)1Н-пиразол-5 -карбоксамид
а) 1-Этоксикарбонил-3-(4-бромпиридин-2-ил)тиомочевина
К раствору 4-бромпиридин-2-амина (10,4 г, 60,1 ммоль) в диоксане (242 мл) добавляют этоксикарбонилизотиоцианат (7,88 г, 6,8 мл, 60,1 ммоль) при 25°С. Полученную в результате смесь перемешивают в течение 4 ч при 25°С. Растворитель выпаривают, твердый желтый остаток разбавляют этилацетатом и промывают водой и рассолом. Органический слой отделяют, высушивают над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме с получением 1-этоксикарбонил-3-(4-бромпиридин-2-ил)тиомочевины (17,37 г, 95%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл.: 107-110°С. МС: т//=304,0, 305,9 (М+Н+).
- 29 022607
Ь) 7 -Бром- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2-амин
Смесь гидроксиламина гидрохлорида (20,7 г, 298 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламина (23,1 г, 31,2 мл, 179 ммоль) в этаноле (380 мл) перемешивают в течение нескольких минут при 25°С. Затем эту смесь добавляют к 1-этоксикарбонил-3-(4-бромпиридин-2-ил)тиомочевине (18,13 г, 59,6 ммоль) и полученную в результате смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 суток. Растворитель выпаривают до сухости и остаток растирают в течение 10 мин с водой (100 мл). Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением 7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (10 г, 78,8%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 190-2°С. МС: ш//=212,9, 215,0 (М+Н+).
с) 2,7-Дибром-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин
Суспензию трет-бутилнитрита (4,84 г, 5,58 мл, 46,9 ммоль) и бромида меди(11) (10,5 г, 46,9 ммоль) в ацетонитриле (350 мл) нагревают до 75°С, затем добавляют 7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин (10 г, 46,9 ммоль) небольшими порциями. Полученную в результате смесь перемешивают в течение 4 ч при 75°С. Добавляют дополнительные порции бромида меди(11) (5,24 г, 23,5 ммоль) и трет-бутилнитрита (2,42 г, 2,79 мл, 23,5 ммоль) и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 1,5 ч, ацетонитрил выпаривают и остаток (зеленую суспензию) разбавляют этилацетатом. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают этилацетатом и дихлорметаном и высушивают с получением 2,7-дибром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (13,25 г, 102%) в виде светло-зеленого твердого вещества. МС: ш//=275,8, 277,8, 279,8 (М+Н+).
ά) 4-(7-Бром-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил)морфолин
Смесь 2,7-дибром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (1 г, 3,61 ммоль) и морфолина (10,0 г, 10 мл, 115 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч в атмосфере аргона, прежде чем зеленая смесь становится желтой. Реакционную смесь концентрируют до сухости, наносят на силикагель и очищают флэш-хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 10-100% в качестве элюента, с получением 4-(7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)морфолина (367 мг, 35,9%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 178-9°С. МС: ш//=285,0, 283,0 (М+Н+).
е) трет-Бутил-2-морфолино-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамат
К продутому аргоном раствору 4-(7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)морфолина (321 мг,
1,13 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляют трет-бутилкарбамат (159 мг, 1,36 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (20,8 мг, 22,7 мкмоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен (26,2 мг, 45,4 мкмоль) и карбонат цезия (517 мг, 1,59 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывают и нагревают до 110°С в течение 20 ч. Сырое вещество наносят на силикагель и очищают флэш-хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 10-70% в качестве элюента, с получением трет-бутил-2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамата (365 мг, 101%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 92-3°С. МС: ш//=320.1 (М+Н+).
ί) 2-Морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амина гидрохлорид
Смесь трет-бутил-2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамата (356 мг, 1,11 ммоль) и соляной кислоты (6н. в эфире, 10 мл, 60,0 ммоль) перемешивают в течение 2 ч при 25°С. Растворитель удаляют в вакууме с получением 2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амина гидрохлорида (308 мг, 108%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: >250°С. МС: ш//=220,3 (М+Н+).
- 30 022607
д) Этил-4-(азетидин-1-карбонил)-1 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоксилат
К охлажденному раствору 5-(этоксикарбонил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1,5 г, 7,57 ммоль), Ν-этилдиизопропиламина (3,97 мл, 22,7 ммоль) и азетидина (1,02 мл, 15,1 ммоль) в этилацетате (30 мл) добавляют при 0°С циклический ангидрид пропанфосфоновой кислоты (50% в этилацетате, 11,4 мл, 18,9 моль). Ледяную баню удаляют и светло-желтый раствор перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Светло-желтый раствор доводят до рН 9 насыщенным водным раствором карбоната натрия, водный слой отделяют и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают водой и рассолом, высушивают сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме с получением этилового эфира 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,09 г, 60,7%) в виде светло-коричневого вязкого масла. МС: т//=238,2 (М+Н+).
1ι) 4-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-^(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-5 -карбоксамид
К продутой азотом суспензии 2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амина гидрохлорида (80 мг, 0,313 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламина (120 мкл, 0,688 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляют триметилалюминий (2 М раствор в толуоле, 0,47 мл, 0,94 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивают в течение 1/2 ч при комнатной температуре. Затем добавляют этил-4-(азетидин-1карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (75 мг, 0,313 ммоль) в диоксане (0,7 мл), смесь нагревают до образования флегмы в герметичном сосуде и перемешивают в течение 19 ч. В результате очистки реакционной смеси хроматографией на картридже КеШЗер, содержащем 12 г силикагеля (элюент: дихлорметан+4% метанол), получают 4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-^(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (106 мг, 82,5%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: 232-4°С. МС: т//=411,3 (М+Н+).
Пример 9. 4-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-^(8-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7ил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамид
Смесь 3-метилизоникотиновой кислоты (7 г, 51,0 ммоль) и соляной кислоты (1 М в метаноле, 200 мл, 200 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Метанол выпаривают, остаток разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Органический слой высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают до сухости с получением метил-3-метилизоникотината (5,45 г, 70,6%) в виде оранжевого масла. МС: т//=152,1 (М+).
- 31 022607
Ъ) 1-Амино-4-(метоксикарбонил)-3-метилпиридиния 2,4,6-триметилбензолсульфонат
К охлажденной во льду суспензии (белого цвета) О-(мезитилсульфонил)гидроксиламина (1,75 г,
8,14 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют по каплям раствор метил-3-метилизоникотината (1,23 г,
8,14 ммоль) в дихлорметане (3 мл). После завершения добавления полученный в результате светложелтый раствор перемешивают в течение 3 ч при 25°С. Раствор охлаждают до 0°С и разбавляют диэтиловым эфиром до осаждения белого твердого вещества. Суспензию перемешивают в течение 1 ч и твердое вещество собирают фильтрованием, промывают эфиром и высушивают с получением 1-амино-4(метоксикарбонил)-3-метилпиридиния 2,4,6-триметилбензолсульфоната (2,41 г, 80,8%) в виде белого твердого вещества. МС: т//=167,2 (М+).
с) Метил-8-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-карбоксилат метил-6-метил-2-фенил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-карбоксилат
К суспензии 1-амино-4-(метоксикарбонил)-3-метилпиридиния 2,4,6-триметилбензолсульфоната (2,409 г, 6,57 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляют бензонитрил (675 мкл, 6,57 ммоль), моногидрат ацетата меди(11) (1,31 г, 6,57 ммоль) и, наконец, гидроксид калия (2 М в этаноле, 3,62 мл, 7,23 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают до 90°С и перемешивают в течение 18 ч в воздушной атмосфере, при этом немного барботируя воздух через реакционную смесь. Темно-зеленую смесь наливают на насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и перемешивают в течение 5 мин, затем дважды экстрагируют этилацетатом (необходимо фильтрование через декалит в связи с образованием эмульсии). Объединенные органические слои дважды промывают водой и рассолом, высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают. Сырое вещество наносят на силикагель и выделяют флэш-хроматографией на колонке, содержащей 70 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 10-30% в качестве элюента, с получением метил-8-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-карбоксилата (634 мг, 36%) в виде белого твердого вещества (МС: т//=268,1 (М+Н)+) и метил-6-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-карбоксилата (112 мг, 6,37%) в виде белого твердого вещества. МС: т//=268,1 (М+Н+).
ά) 8-Метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-карбоновая кислота
Смесь метил-8-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-карбоксилата (634 мг, 2,37 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (398 мг, 9,49 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и воде (5 мл) перемешивают в течение 3 суток при 25°С. Смесь разбавляют водой, подкисляют до рН 0 соляной кислотой 37% и экстрагируют этилацетатом; органический слой промывают водой и рассолом, высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают с получением 8-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7карбоновой кислоты (710 мг, 118%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: >250°С. МС: т//=254,1 (М+Н+).
е) 8-Метил-2 -фенил- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -амин
К суспензии 8-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (710 мг, 2,81 ммоль) и триэтиламина (1,17 мл, 8,42 ммоль) в трет-бутаноле (20 мл) добавляют дифенилфосфоразидат (909 мкл, 4,21 ммоль) при 25°С. После завершения белую суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Сырое вещество наносят на силикагель и очищают флэш-хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 10-100%, а затем этилацетат/метанол 10% в качестве элюента, с получением 8-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амина (160 мг, 25,4%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 213-5°С. МС: т//=225,2 (М+Н+).
- 32 022607
ί) 4-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-Ы-(8-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-5 -карбоксамид
К продутому аргоном раствору 8-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амина (60 мг, 268 мкмоль) в диоксане (5 мл) добавляют триметилалюминий (2 М раствор в толуоле, 401 мкл, 803 мкмоль). Полученную в результате смесь перемешивают в течение 1 ч при 25°С, затем добавляют этил-4(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксилат (63,5 мг, 268 мкмоль), смесь нагревают до 100°С и перемешивают в течение 72 ч. Сырое вещество наносят на силикагель и очищают флэшхроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 50-100% в качестве элюента, с получением 4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-Ы-(8-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (77 мг, 69,3%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 2435°С. МС: т// 416,2 (М+Н+).
Пример 10. 4-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-Ы-(6-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7ил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамид
Смесь метил-6-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-карбоксилата (182 мг, 681 мкмоль) и моногидрата гидроксида лития (114 мг, 2,72 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (2 мл) перемешивают в течение 4 ч при 25°С. Смесь разбавляют этилацетатом, подкисляют до рН 0 соляной кислотой 37% и промывают водой и рассолом. Органический слой высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают до сухости с получением 6-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (223 мг, 129%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 228-233°С. МС: т//=254,2 (М+Н+).
Ь) 6-Метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-амин
К суспензии 6-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (172 мг, 679 мкмоль) и триэтиламина (206 мг, 284 мкл, 2,04 ммоль) в трет-бутаноле (10 мл) добавляют при 25°С дифенилфосфоразидат (220 мкл, 1,02 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают до образования флегмы и перемешивают в течение 18 ч. Сырое вещество наносят на силикагель и очищают флэшхроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 10-100% в качестве элюента, с получением 6-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-иламина (43 мг, 28%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: >250°С. МС: т//=225,3 (М+Н+). Гидрохлорид может быть получен путем перемешивания в тетрагидрофуране/6н. соляной кислоте в диэтиловом эфире (1:6) в течение 2 ч и конечного выпаривания до сухости. Светло-коричневое твердое вещество (количественно). МС: т//=225,3 (М+Н+).
- 33 022607
с) 4-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-Ы-(6-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-5 -карбоксамид
К продутому аргоном раствору 6-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амина гидрохлорида (147 мг, 564 мкмоль) и триэтиламина (78,6 мкл, 564 мкмоль) в диоксане (8 мл) добавляют триметилалюминий (2 М раствор в толуоле, 705 мкл, 1,41 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают в течение 1 ч при 25°С, затем добавляют этил-4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5карбоксилат (134 мг, 564 мкмоль); смесь нагревают до 100°С и перемешивают в течение 18 ч. Поскольку преобразование не обнаружено, добавляют Ν-этилдиизопропиламин (246 мкл, 1,41 ммоль) и другую порцию триметилалюминия (2 М раствор в толуоле, 705 мкл, 1,41 ммоль), смесь перемешивают в течение 1 ч при 25°С, а затем еще в течение 20 ч при 100°С. Сырое вещество наносят на силикагель и очищают флэш-хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 10100% в качестве элюента, с получением 4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-^(6-метил-2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (57 мг, 24,3%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 226-8°С. МС: ιη/ζ=416.2 (М+Н+).
Пример 11. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-[(2-фенил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амид]
Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 276 мкмоль), диметиламина гидрохлорида (158 мг, 1,93 ммоль), диизопропилэтиламина (434 мкл, 2,48 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 407 мкл, 690 мкмоль) в тетрагидрофуране (7 мл) перемешивают в течение 3 ч при 70°С. Суспензию разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Органический слой отделяют, высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают с получением 2-метил-2Н-пиразол-3,4дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-[(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амид] (34 мг, 31,6%) в виде совершенно нерастворимого белого твердого вещества. Т.пл.: >250°С. МС: ιη/ζ=390,2 (М+Н+).
Пример 12. 1-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)^-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-5 -карбоксамид
Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 276 мкмоль), морфолина (240 мкл, 2,76 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 407 мкл, 690 мкмоль) в тетрагидрофуране (7 мл) перемешивают в течение 3 ч при 70°С. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Органический слой отделяют, высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают. Остаток (76 мг белой пены) растирают с диэтиловым эфиром и этилацетатом с получением 1-метил-4(морфолин-4-карбонил)^-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (53 мг, 44,5%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 203-207°С. МС: ιη/ζ=432,4 (М+Н+).
- 34 022607
Пример 13. 1-Метил^-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(пирролидин-1-карбонил)1Н-пиразол-5 -карбоксамид
Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 276 мкмоль), пирролидина (228 мкл, 2,76 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 407 мкл, 690 мкмоль) в тетрагидрофуране (7 мл) перемешивают в течение 3 ч при 70°С. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Органический слой отделяют, высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают. Остаток (65 мг белого твердого вещества) растирают с диэтиловым эфиром с получением 2-метил-4(пирролидин-1 -карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенил-[1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин-7ил)амида (24 мг, 20,9%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 210-215°С. МС: т//=416,2 (М+Н+).
Пример 14. (8)-1-Метил^5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Ж-(тетрагидрофуран-3ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 276 мкмоль), (8)-тетрагидрофуран-3-иламина гидрохлорида (68,2 мг, 552 мкмоль), диизопропилэтиламина (193 мкл, 1,1 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 407 мкл, 690 мкмоль) в тетрагидрофуране (7 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 20 мин, при этом осаждается белое твердое вещество. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и высушивают с получением (8)-1-метил-№-(2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Ж-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида (118 мг, 99,1%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: >250°С. МС: т//=432,4 (М+Н+).
Пример 15. (К)-1-Метил^5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Ж-(тетрагидрофуран-3-
Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 276 мкмоль), (К)-тетрагидрофуран-3-иламина 4-метилбензолсульфоната (143 мг, 552 мкмоль), диизопропилэтиламина (193 мкл, 1,1 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 407 мкл, 690 мкмоль) в тетрагидрофуране (7 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 20 мин, при этом осаждается белое твердое вещество. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и высушивают с получением (К)-1-метил-№(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Ж-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида (114 мг, 95,7%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: >250°С. МС: т//=432,3 (М+Н+).
- 35 022607
Пример 16. Ж-(3-Метоксипропил)-1-метил-№-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Шпиразол-4,5-дикарбоксамид
Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 276 мкмоль), 3-метоксипропан-1-амина (169 мкл, 1,66 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 407 мкл, 690 мкмоль) в тетрагидрофуране (7 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 20 мин, при этом осаждается белое твердое вещество. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и высушивают с получением Ж-(3-метоксипропил)-1-метил-№-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Шпиразол-4,5-дикарбоксамида (113 мг, 94,3%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 191-3°С. МС: т^=434,4 (М+Н+).
Пример 17. 1-Метил-Ж-(оксетан-3-ил)-№-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Шпиразол-4,5-дикарбоксамид
Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 276 мкмоль), оксетан-3-амина гидрохлорида (60,5 мг, 552 мкмоль), диизопропилэтиламина (241 мкл, 1,38 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 407 мкл, 690 мкмоль) в тетрагидрофуране (7 мл) перемешивают в течение 20 ч при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 20 мин, при этом осаждается белое твердое вещество. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и высушивают. Остаток (94 мг белого твердого вещества) растирают с этилацетатом, фильтруют и фильтрат выпаривают с получением 1-метил-№-(оксетан-3-ил)-№-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Ш-пиразол-4,5дикарбоксамида (44 мг, 38,2%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: >250°С. МС: ιη/ζ=418-3 (М+Н+).
Пример 18. Ж,№-Диэтил-1-метил-№-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Ш-пиразол4,5-дикарбоксамид
Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 276 мкмоль), диэтиламина (142 мкл, 1,38 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 407 мкл, 690 мкмоль) в тетрагидрофуране (7 мл) перемешивают в течение 20 ч при 70°С в атмосфере азота. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 20 мин, при этом осаждается белое твердое вещество. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и высушивают с получением Ж,Ж-диэтил-1-метил-№-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Ш-пиразол-4,5-дикарбоксамида (93 мг, 80,7%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 177-9°С. МС: т^=418,3 (М+Н+).
- 36 022607
Пример 19. Ы4-Изопропил-1-метил-Ы5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол4,5 -дикарбо ксамид
Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 276 мкмоль), изопропиламина (119 мкл, 1,38 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 407 мкл, 318,8 ммоль) в тетрагидрофуране (7,00 мл) перемешивают в течение 20 ч при 70°С в атмосфере азота. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 20 мин, при этом осаждается белое твердое вещество. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и высушивают с получением Ы4-изопропил-1-метил-Ы5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5дикарбоксамида (93 мг, 83,8%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: >250°С. МС: т//=404,4 (М+Н+).
Пример 20. Ы4,1-Диметил-Ы4-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-Ы5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5а] пиридин-7 -ил) - 1Н-пиразо л-4,5 -дикарбоксамид
Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 276 мкмоль), Ы-метил-1-(6-метилпиридин-3-ил)метанамина (50 мг, 367 мкмоль), диизопропилэтиламина (145 мкл, 828 мкмоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 407 мкл, 690 мкмоль) в тетрагидрофуране (7,00 мл) перемешивают в течение 20 ч при 70°С в атмосфере азота. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 20 мин, при этом осаждается белое твердое вещество. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и высушивают с получением Ы4,1-диметилЫ4-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-Ы5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида (124 мг, 93,5%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 110-150°С. МС: ш//=481,4 (М+Н+).
Пример 21. Ы4-(2-Фторэтил)-Ы4,1-диметил-Ы5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
а) Ы-(2-Фторэтил)-Ы,1-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксамид
1-Метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (1,0 г, 7,93 ммоль) объединяли с ДМФ (10,0 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли Εΐ3Ν (3,3 мл, 23,8 ммоль) и 2-(1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-1ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония тетрафторборат (ТВТи, 2,8 г, 8,72 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли 2-фторэтилметиламина гидрохлорид (991 мг, 8,72 ммоль) и перемешивание продолжали в течение ночи. ДМФ удаляли в высоком вакууме и сырой продукт (5,93 г коричневого масла) очищали хроматографией на картридже, содержащем 50 г 8ίΘ2-ΝΗ2 (СН2С12/МеОН 95:5). Полученный в результате продукт высушивали в высоком вакууме при КТ в течение 48 ч. Желтое масло (1,40 г, 92%); МС: т//=186,1 [М+Н]+.
- 37 022607
Ь) 4-((2-Фторэтил)(метил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота
В трехгорлой колбе объемом 50 мл объединяли ^(2-фторэтил)-Ы,1-диметил-1Н-пиразол-4карбоксамид (500 мг, 2,7 ммоль) с ТГФ (10,0 мл) с получением бесцветного раствора. Добавляли 1,1,4,7,7-пентаметилдиэтилентриамин (621 мкл, 2,97 ммоль) и после охлаждения до -100°С добавляли по каплям БВиЫ (трет-бутиллитий) (1,6 М в пентане, 2,53 мл, 4,05 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин избыток сухого льда осторожно удаляли. Через 5 мин охлаждающую баню удаляли и смеси давали возможность подогреться до КТ. Добавляли Н2О и непрореагировавшее исходное вещество удаляли экстракцией СН2С12. Затем водный слой подкисляли, используя 1н. раствор НС1, и кислоту экстрагировали, используя СН2С12. После высушивания над Να28Ο4, фильтрования и концентрирования в вакууме вязкое масло высушивали в высоком вакууме с получением 307 мг (50%) продукта в виде светлокоричневого вязкого масла. МС: т//=230.2 [М+Н]+.
с) Ж-(2-Фторэтил)-Н4,1-диметил-Н5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-4,5-дикарбоксамид
Смесь 4-((2-фторэтил)(метил)карбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (100 мг, 436 мкмоль), 2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амина гидрохлорида (100 мг, 391 мкмоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 576 мкл, 978 мкмоль) и Ν-этилдиизопропиламина (273 мкл, 1,56 ммоль) в ТГФ (7 мл) перемешивали в течение ночи при 75°С. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в воде (10 мл, рН 3). Желтый раствор доводили до рН 8 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и перемешивали в течение 20 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали с получением №-(2-фторэтил)-Н4,1-диметил-Ы5-(2-морфолино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида (88 мг, 52,3%) в виде белого твердого вещества. МС: ш//=431,2 [М+Н]+.
Пример 22. 4-(1,1-Диоксо-тиоморфолин-4-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)амид
Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 276 мкмоль), тиоморфолин-1,1-диоксида (44,8 мг, 331 мкмоль), диизопропилэтиламина (145 мкл, 828 мкмоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 407 мкл, 690 мкмоль) в тетрагидрофуране (7,00 мл) перемешивают в течение 4 ч при 70°С, а затем в течение 60 ч при 25°С в атмосфере азота. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют насыщенный водным раствор гидрокарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 20 мин, при этом осаждается белое твердое вещество. Это твердое вещество собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и высушивают с получением 4-(1,1-диоксо-тиоморфолин-4-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амида (112 мг, 84,7%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: >250°С. МС: т^=480,2 (М+Н+).
- 38 022607
Пример 23. Ж,1-Диметил-№-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5дикарбоксамид
Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 276 мкмоль), метанамина гидрохлорида (186 мг, 2,76 ммоль), диизопропилэтиламина (627 мкл, 3,59 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 407 мкл, 690 мкмоль) в тетрагидрофуране (7,00 мл) перемешивают в течение 4 ч при 70°С, а затем в течение выходных дней при 25°С в атмосфере азота. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют насыщенный водным раствор гидрокарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 20 мин, при этом осаждается белое твердое вещество. Это твердое вещество собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и высушивают с получением Ш,1-диметил-№-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5дикарбоксамида (69 мг, 66,6%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: >250°С. МС: ш//=376,2 (М+Н+).
Пример 24. 4-(3-Метоксиазетидин-1-карбонил)-1-метил-Щ(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин7 -ил) -1Н-пиразол-5 -карбо ксамид
Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 276 мкмоль), 3-метоксиазетидина гидрохлорида (37,5 мг, 304 мкмоль), диизопропилэтиламина (241 мкл, 1,38 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 407 мкл, 690 мкмоль) в тетрагидрофуране (7,00 мл) перемешивают в течение 3 ч при 70°С в атмосфере азота в закрытом сосуде, а затем в течение выходных дней при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 20 мин, при этом осаждается белое твердое вещество. Это твердое вещество собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и высушивают с получением 4-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)-1метил-^(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (75 мг, 66,6%) в виде абсолютно нерастворимого белого твердого вещества. Т.пл.: 269-270°С. МС: т//=432,3 (М+Н+).
Пример 25. 4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-№(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7ил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамид
Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 276 мкмоль), 3-фторазетидина гидрохлорида (30,8 мг, 276 мкмоль), диизопропилэтиламина (241 мкл, 1,38 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 407 мкл, 690 мкмоль) в тетрагидрофуране (7 мл) перемешивают в течение 3 ч при 70°С в атмосфере азота в закрытом сосуде, а затем в течение выходных дней при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь перемешивают в течение 20 мин, при этом осаждается белое твердое вещество. Это твердое вещество собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и высушивают с получением 4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-^(2фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (111 мг, 93,3%) в виде нерастворимого белого твердого вещества. Т.пл.: 259-262°С. МС: т//=420,2 (М+Н+).
- 39 022607
Пример 26. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-фторэтил)метиламид] 3-[(2фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)амид]
В герметично закрытом сосуде объемом 20 мл объединяют 4-((2-фторэтил)(метил)карбамоил)-1метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (70 мг, 305 мкмоль), 2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7амин (64 мг, 305 мкмоль), пропилфосфоновый ангидрид (50% в этилацетате, 450 мкл, 763 мкмоль) и Νэтилдиизопропиламин (213 мкл, 1,22 ммоль) с тетрагидрофураном (7 мл) с получением бесцветного раствора. Реакционную смесь перемешивают при 75°С в течение ночи. ЖХМС показала неполную реакцию, но отсутствие побочных продуктов. Снова добавляют пропилфосфоновый ангидрид (50% в этилацетате, 450 мкл, 763 мкмоль) и реакционную смесь перемешивают в течение выходных дней при 75°С. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в воде (10 мл, рН 3). Желтый раствор доводят до рН 8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и перемешивают в течение 20 мин. Осаждается белое твердое вещество. Это твердое вещество собирают фильтрованием (66 мг) и очищают хроматографией (δί-ΝΗ2, СН2С12/МеОН 95:5) с получением 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2фторэтил)метиламид] 3-[(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амид] (50 мг, 36,9%) в виде белого твердого вещества. МС: т//=422,3 (М+Н+).
Пример 27. Изопропил-1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Нпиразол-4-карбоксилат
Белую суспензию 1 -метил-5 -(2-фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (90 мг, 248 мкмоль) и 2-пропанол (23 мкл, 298 мкмоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям раствор 4-диметиламинопиридина (15,2 мг, 124 мкмоль, 0,5 экв.) и РУБКОР (127 мг, 273 мкмоль, 1,1 экв.) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) при 0°С с последующим добавлением через 5 мин триэтиламина (105 мкл, 745 мкмоль). Белой суспензии дают возможность подогреться до комнатной температуры с получением бесцветного прозрачного раствора и перемешивают в течение 4,5 суток. Этот бесцветный раствор наливают на воду, нейтрализуют до рН 7-8 водным 1н. раствором соляной кислоты и экстрагируют дихлорметаном (3x70 мл). Объединенный водный слой промывают водой (3x50 мл), высушивают сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. В результате очистки остатка (77 мг) хроматографией на картридже, содержащем 10 г силикагеля (элюент: гептан/этилацетат 30-60% 25'), получают изопропил-1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (10 мг, 9,96%) в виде белого твердого вещества. МС: т//=405,3 (М+Н+).
Пример 28. Этил-1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоксилат
Смесь 2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амина (945 мг, 4,49 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-1метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (1,07 г, 5,39 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 6,62 мл, 11,2 ммоль) и диизопропилэтиламина (3,93 мл, 22,5 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) перемешивают в течение 2,5 суток при 25°С. Сырое вещество наносят на силикагель и очищают флэш-хроматографией на колонке, содержащей 50 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 20-100%, а затем этилацетат/метанол 10-30% в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, выпаривают до сухости, и остаток (4,23 г светло-желтого твердого вещества) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл); добавляют раствор бикарбоната натрия (30 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин при 25°С. Твер- 40 022607 дое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением этил-1-метил-5(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,336 г, 76,1%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: 242-3°С. МС: т//=391,2 (М+Н+).
Пример 29. 1-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-Ы-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7ил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамид
а) 1 -Метил-5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Смесь этил-1-метил-5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоксилата (1,22 г, 3,05 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (641 мг, 15,3 ммоль) в метаноле (30 мл) и воде (5 мл) перемешивают в течение 6 ч при 50°С. Растворитель выпаривают, остаток разбавляют водой, подкисляют до рН 0 2н. водным раствором соляной кислоты. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают этилацетатом и высушивают с получением 1-метил-5-(2-морфолин-4ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (851 мг, 75%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: т//=369,9 (М-Н+).
Ь) 1-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-Ы-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-5 -карбоксамид
Смесь 1-метил-5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (100 мг, 269 мкмоль), морфолина (141 мкл, 1,62 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 397 мкл, 673 мкмоль) в тетрагидрофуране (7 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривают, остаток разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Органический слой высушивают сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме с получением 1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-Ы-(2морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (94 мг, 79,3%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 206-8°С. МС: т//=441,3 (М+Н+).
Пример 30. 4-(Азетидин-1-карбонил)-И-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-
- 41 022607
а) Метил-2-бром-5-фторизоникотинат
К охлажденному раствору 2-бром-5-фторизоникотиновой кислоты (3,0 г, 13,6 ммоль) в бензоле (20 мл) и метаноле (10 мл) добавляют по каплям за период 15 мин при перемешивании и охлаждении (триметилсилил)диазометан (2 М и эфире, 14 мл, 28 ммоль). Желтый раствор перемешивают в течение 1,5 ч без охлаждения и выпаривают до сухости. В результате очистки остатка (3,3 г) хроматографией на картридже, содержащем 50 г силикагеля §Шсус1е, используя градиент гептан/этилацетат 10-50%, получают метил-2-бром-5-фторизоникотинат (2,82 г, 88,4%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 436°С. МС: т^=233,9 (М+Н+).
Ь) Метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-фторизоникотинат
К продутой азотом суспензии метил-2-бром-5-фторизоникотината (2,8 г, 12 ммоль) в диоксане (55 мл) последовательно добавляют трет-бутилкарбамат (1,68 г, 14,4 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (219 мг, 239 мкмоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (277 мг, 479 мкмоль) и карбонат цезия (5,46 г, 16,8 ммоль). Затем смесь перемешивают в течение 5,5 ч при 100°С в атмосфере азота. После 5 мин при 100°С красно-коричневая суспензия становится зеленой. Смесь разбавляют этилацетатом, дважды промывают водой, один раз рассолом, высушивают сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. Продукт выделяют хроматографией остатка (3,85 г) на картридже, содержащем 70 г силикагеля §Шсус1е, используя градиент гептан/этилацетат 10-40%, с получением метил2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-фторизоникотината (1,8 г, 55,7%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: т//=271.2 (М+Н+).
с) Метил 2-амино-5-фторизоникотинат
Смесь метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-фторизоникотината (1,80 г, 6,66 ммоль) и соляной кислоты (6н. в эфире, 40 мл, 240 ммоль) перемешивают в течение 20 ч при 25°С. Растворитель выпаривают и светло-коричневую суспензию разбавляют этилацетатом, охлаждают до 0°С и доводят до рН 8 насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой промывают рассолом, высушивают сульфатом магния и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением метил-2амино-5-фторизоникотината (932 мг, 82,2%) в виде коричневого воскового твердого вещества. МС: т/:г=171,0 (М+Н+).
ά) 1,2-Диамино-5-фтор-4-(метоксикарбонил)пиридиния 2,4,6-триметилбензолсульфонат
К охлажденной во льду белой суспензии О-(мезитилсульфонил)гидроксиламина (1,18 г, 5,48 ммоль) в дихлорметане (8,44 мл) добавляют по каплям раствор метил-2-амино-5-фторизоникотината (932 мг, 5,48 ммоль) в дихлорметане (2,53 мл). Полученную в результате светло-коричневую суспензию перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Суспензию охлаждают до -5-0°С, разбавляют диэтиловым эфиром (15 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и высушивают с получением 1,2-диамино-5-фтор-4(метоксикарбонил)пиридиния 2,4,6-триметилбензолсульфоната (1,72 г, 81,4%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МС: т//=186,0 (М+).
- 42 022607
е) Метил-6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридине-7-карбоксилат
Смесь 1,2-диамино-5-фтор-4-(метоксикарбонил)пиридиния 2,4,6-триметилбензолсульфоната (1,719 г, 4,46 ммоль) и бензоилхлорида (1,03 мл, 8,92 ммоль) в пиридине (12 мл) перемешивают в течение 20 ч при 100°С. Растворитель выпаривают и остаток перемешивают в течение 2,5 ч с насыщенным водным раствором хлорида аммония, нейтрализуя при этом до рН 6-7 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением метил-6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-карбоксилата (603 мг, 49,8%) в виде светлокоричневого твердого вещества. Т.пл.: 162-8°С. МС: ιη/ζ=272,2 (М+Н+).
ί) 6-Фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-карбоновая кислота
Смесь метил-6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-карбоксилата (600 мг, 2,21 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (186 мг, 4,42 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (2,0 мл) перемешивают в течение 3 ч при 25°С. Растворитель выпаривают, остаток разбавляют водой (примерно 10 мл) и подкисляют 2н. водным раствором соляной кислоты (2,2 мл), осажденное красное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением 6-фтор-2-фенил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (497 мг. 87,4%) в виде розового твердого вещества. Т.пл.: >250°С. МС: т/ζ 329,2 (М-Н+).
д) трет-Бутил-6-фтор-2 -фенил- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-илкарбамат
К суспензии 6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-карбоновой кислоты (495 мг, 1,92 ммоль) и триэтиламина (805 мкл, 5,77 ммоль) в трет-бутаноле (28,9 мл) добавляют дифенилфосфоразидат (623 мкл, 2,89 ммоль) при 25°С. Полученную в результате смесь нагревают до образования флегмы и перемешивают в течение 18 ч. Сырое вещество наносят на силикагель и очищают флэш-хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 30-100% в качестве элюента, с получением трет-бутил-6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамата (252 мг, 39,9%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 180-8°С. МС: ιη/ζ=329,2 (М+Н+).
1ι) 6-Фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин-7-амин
Смесь трет-бутил-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамата (252 мг, 767 мкмоль) и соляной кислоты (5н. в эфире, 6 мл, 300 ммоль) перемешивают в течение 18 ч при 25°С. Смесь доводят до рН приблизительно 8 насыщенным водным раствором карбоната натрия и дважды экстрагируют этилацетатом, органические слои отделяют, высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением 6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амина (175 мг, 100%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: >250°С. МС: ιη/ζ=229,2 (М+Н+).
ί) 4-(Азетидин-1-карбонил)^-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Нпиразол-5 -карбоксамид
Смесь 6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амина (50 мг, 219 мкмоль), 4-(азетидин-1карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (45,8 мг, 219 мкмоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 323 мкл, 548 мкмоль) и диизопропилэтиламина (115 мкл, 657 мкмоль) в тетрагидрофуране (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Сырое вещество наносят на силикагель и очищают флэш-хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 20-100% в качестве элюента, с получением 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол- 43 022607
3-карбоновой кислоты (6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амида (40 мг,:43,5%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: >250°С. МС: т//=420.3 (М+Н+).
Пример 31. Ы-(6-Фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(пирролидин-1карбонил) -1Н-пиразол-5 -карбоксамид
Смесь 5-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (138 мг, 363 мкмоль), пирролидина (240 мкл, 2,9 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 534 мкл, 907 мкмоль) и диизопропилэтиламина (190 мкл, 1,09 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение 2,5 суток при 70°С. Растворитель выпаривали; остаток растирали с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и осажденное твердое вещество отфильтровывали и высушивали в вакууме. Вещество наносили на силикагель и очищали флэшхроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя гептан/ЕЮАс 10-100% в качестве элюента, с получением Ы-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(пирролидин1-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (83 мг, 52,8%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 250251°С. МС: т/ζ 434,4 (М+Н+).
Пример 32. 2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновая кислота (6-фтор-2-фенил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амид
Смесь 5-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (138 мг, 363 мкмоль), морфолина (253 мкл, 2,9 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 534 мкл, 907 мкмоль) и диизопропилэтиламина (190 мкл, 1,09 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение 2,5 суток (выходных дней) при 70°С в атмосфере азота. Растворитель выпаривали; остаток растирали с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и осажденное твердое вещество отфильтровывали и высушивали в вакууме. Вещество наносили на силикагель и очищали флэш-хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя гептан/ЕЮАс 10-100% в качестве элюента, с получением 2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амида (67 мг, 41,1%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 224-225°С. МС: т//=450,0 (М+Н+).
Пример 33. 7-(4-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-П-(3,3,3трифторпропил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
а) Этил-7-бром-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-карбоксилат
Смесь 1,2-диамино-4-бромпиридиния 2,4,6-триметилбензолсульфоната (4,18 г, 10,8 ммоль) и этил2-хлор-2-оксоацетата (2,4 мл, 21,5 ммоль) в пиридине (25 мл) нагревают в течение 18 ч до 100°С. Растворитель выпаривают и оранжевый остаток растирают с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия в течение 2 ч. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают несколько раз водой и высушивают с получением этил-7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксилата (1,759 г, 60,5%) в виде светло-розового твердого вещества. Т.пл.: 158-160°С. МС: т//=270,2 (М+Н+).
- 44 022607
Ь) Этил-7-(трет-бутоксикарбониламино)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-карбоксилат
К продутому аргоном раствору этил-7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксилата (1,76 г, 6,52 ммоль) в диоксане (45 мл) добавляют трет-бутилкарбамат (916 мг, 7,82 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (119 мг, 130 мкмоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен (151 мг, 261 мкмоль) и карбонат цезия (2,97 г, 9,12 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают до 110°С и перемешивают в течение 20 ч. Реакционную смесь наносят на силикагель и очищают флэш-хроматографией на колонке, содержащей 50 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 30-100% в качестве элюента, с получением этил-7-(трет-бутоксикарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-карбоксилата (1,07 г, 54%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 220-2°С. МС: т//=307,3 (М+Н+).
с) Этил-7-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксилат
Раствор этил-7-(трет-бутоксикарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксилата (1,07 г, 3,49 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и трифторуксусной кислоте (5,38 мл, 69,9 ммоль) перемешивают в течение 3 ч при 25°С. Смесь подщелачивают, используя насыщенный водный раствор карбоната натрия, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, высушивают сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме с получением этил-7-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2карбоксилата (543 мг, 75,4%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 150-171°С. МС: т//=207,0 (М+Н+).
ά) Этиловый эфир 7-{[4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбонил]амино}[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-карбоновой кислоты
Смесь этил-7-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксилата (540 мг, 2,62 ммоль), 4(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (548 мг, 2,62 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 3,86 мл, 6,55 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,37 мл, 7,86 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривают и остаток растирают с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают несколько раз водой и высушивают с получением этилового эфира 7-{[4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбонил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (665 мг, 63,9%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Т.пл.: 252-5°С. МС: т//=398,2 (М+Н+).
е) 7-(4-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-Ы-(3,3,3-трифторпропил)[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
Смесь 7-(4-(азетидин-1-карбонил)-1 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-[1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин-2-карбоновой кислоты (140 мг, 0,379 ммоль), 3,3,3-трифторпропан-1-амина (214 мг, 1,9 ммоль), Ν-этилдиизопропиламина (265 мкл, 1,52 ммоль) и циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты (50% в этилацетате, 569 мкл, 0,948 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) перемешивают в течение 10 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь наливают на насыщенный водный раствор бикар- 45 022607 боната натрия (60 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенный органический слой промывают один раз водой, один раз рассолом, высушивают сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. В результате очистки остатка хроматографией на картридже, содержащем 12 г силикагеля (элюент: дихлорметан+2% метанол), получают 7-(4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5карбоксамидо)-^(3,3,3-трифторпропил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид (31 мг, 17,6%) в виде белой пены. МС: т//=465,3 (М+Н+).
Пример 34. ^(2-Изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(пирролидин-1-
а) 7-Бром-2-изопропил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин
Смесь 1,2-диамино-4-бромпиридиния 2,4,6-триметилбензолсульфоната (2 г, 5,15 ммоль) и изобутирилхлорида (809 мкл, 7,73 ммоль) в пиридине (12 мл) перемешивают в течение 18 ч при 100°С. Растворитель выпаривают и оранжевый остаток растирают в течение 2 ч с насыщенным водным раствором карбоната натрия. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают несколько раз водой и высушивают с получением 7-бром-2-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (378 мг, 30,6%) в виде светлокоричневого твердого вещества. МС: т//=240; 242 (М+Н+).
Ъ) трет-Бутил-2-изопропил-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамат
К продутому аргоном раствору 7-бром-2-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (378 мг, 1,57 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляют трет-бутилкарбамат (221 мг, 1,89 ммоль), карбонат цезия (718 мг, 2,2 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (28,8 мг, 31,5 мкмоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (36,4 мг, 63,0 мкмоль). Полученную в результате смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 суток (выходных дней) в атмосфере аргона. Сырое вещество наносят на силикагель и очищают флэш-хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 20-70% в качестве элюента, с получением трет-бутил-2-изопропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамата (405 мг, 93,1%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 215-8°С. МС: т//=277,1 (М+Н+).
с) 2-Изопропил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-амин
К раствору трет-бутил-2-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамата (400 мг, 1,45 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют соляную кислоту (5н. в диэтиловом эфире, 20 мл, 100 ммоль). Полученную в результате суспензию перемешивают в течение 18 ч при 25°С. Растворитель выпаривают и остаток разбавляют этилацетатом, подщелачивают 2н. раствором гидроксида натрия и промывают водой и рассолом. Органический слой высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток (416 мг) очищают хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 50-100% в качестве элюента, с получением 2-изопропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амина (159 мг, 62,3%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 174-6°С. МС: т//=177,2 (М+Н+).
б) Этил-5-(2-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4карбоксилат
- 46 022607
Смесь 2-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амина (159 мг, 902 мкмоль), 4(этоксикарбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (215 мг, 1,08 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 1,33 мл, 2,26 ммоль) и диизопропилэтиламина (473 мкл, 2,71 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривают и остаток перемешивают в течение 1 ч с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением этил5-(2-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (332 мг, 103%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 175-7°С. МС: т//=357,2 (М+Н+).
е) 5-(2-Изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Смесь этил-5 -(2-изопропил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 -метил-1Н-пиразол-4карбоксилата (330 мг, 926 мкмоль) и моногидрата гидроксида лития (155 мг, 3,7 ммоль) в метаноле (6 мл) и воде (2 мл) перемешивают в течение 18 ч при 25°С. Растворители выпаривают, белый остаток растворяют в воде и подкисляют 37% водным раствором соляной кислоты. Осажденное белое твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением 5-(2-изопропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (285 мг, 93,7%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: >250°С. МС: т//=327,3 (М-Н+).
ί) ^(2-Изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(пирролидин-1-карбонил)-1Нпиразол-5 -карбоксамид
Смесь 5-(2-изопропил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 -метил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (70 мг, 213 мкмоль), пирролидина (70,5 мкл, 853 мкмоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 314 мкл, 533 мкмоль) и диизопропилэтиламина (112 мкл, 640 мкмоль) в тетрагидрофуране (4 мл) перемешивают в течение 3,5 суток при 25°С. Растворитель выпаривают и остаток перемешивают в течение 1 ч с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением Ν-(2изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(пирролидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (76 мг, 93,5%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 141-3°С. МС: т//=380,3 (М-Н+).
Пример 35. 4-(Азетидин-1-карбонил)-Ы-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
а) 1 -Этоксикарбонил-3 -(4 -бромпиридин-2 -ил)тиомочевина
О
К раствору 4-бромпиридин-2-амина (2,895 г, 16,7 ммоль) в диоксане (70 мл) добавляют этоксикарбонил-изотиоцианат (1,89 мл, 16,7 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, твердый желтый остаток разбавляют этилацетатом и промывают водой и рассолом; органический слой высушивают сульфатом магния и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением 1-этоксикарбонил-3-(4-бромпиридин-2- 47 022607 ил)тиомочевины (4,81 г, 94,5%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл.: 107-110°С. МС: т//=301,8, 303,9 (М+Н+).
Ь) 7 -Бром- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2-амин
Смесь гидроксиламина гидрохлорида (20,0 г, 288 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламина (30,1 мл, 173 ммоль) в этаноле (367 мл) перемешивают в течение нескольких минут при комнатной температуре и добавляют смесь к 1-этоксикарбонил-3-(4-бромпиридин-2-ил)тиомочевине (17,5 г, 57,5 ммоль). Полученную в результате смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 суток. Растворитель выпаривают и к остатку добавляют 100 мл воды. Суспензию перемешивают в течение 10 мин, твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением 7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-амина (10,71 г, 87,4%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 190-2°С. МС: т//=213,0, 215,0 (М+Н+).
с) 2,7-Дибром-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин
Суспензию 7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (3,17 г, 14,9 ммоль), бензилтриэтиламмония бромида (12,2 г, 44,6 ммоль) и нитрита натрия (10,3 г, 149 ммоль) в бромоформе (78,1 мл, 893 ммоль) перемешивают в течение 30 мин при 25°С, затем добавляют дихлоруксусную кислоту (2,46 мл, 29,8 ммоль) и полученный в результате раствор (завернутый в алюминиевую фольгу, чтобы защитить смесь от света) перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. После добавления 200 мл воды и перемешивания в течение 30 мин смесь экстрагируют 3 раза дихлорметаном, органические слои объединяют, промывают водой, высушивают сульфатом магния и растворители выпаривают при пониженном давлении.
Остаток (3,15 г коричневого твердого вещества) очищают хроматографией на колонке, содержащей 50 г силикагеля, используя дихлорметан/метанол 5% в качестве элюента, с получением 2,7-дибром[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (2,17 г, 52,6%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 183-4°С. МС: т//=275,8, 277,9 (М+Н+).
б) 7 -Бром-^^диметил- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -амин
Смесь 2,7-дибром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (2,16 г, 7,8 ммоль) в диметиламине (30% в ЕЮН, 60 мл, 355 ммоль) нагревают в 4 порциях приблизительно 540 мг/15 мл диметиламина в сосуде высокого давления до 100°С в течение 3 ч каждую порцию. Порции объединяют и растворитель выпаривают. Светло-коричневое сырое вещество (4,77 г) наносят на силикагель и очищают хроматографией на колонке, содержащей 70 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 10-40% в качестве элюента, с получением 7-бром^^-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (1,36 г, 72,3%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 133-4°С. МС: т//=243,2 (М+Н+).
е) трет-Бутил-2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамат
К продутому аргоном раствору 7-бром-^^диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (300 мг, 1,24 ммоль) в диоксане (11 мл) добавляют трет-бутилкарбамат (175 мг, 1,49 ммоль), карбонат цезия (568 мг, 1,74 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (22,8 мг, 24,9 мкмоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (28,8 мг, 49,8 мкмоль). Полученную в результате смесь перемешивают в течение 18 ч при 100°С в атмосфере аргона. Сырое вещество наносят на силикагель и очищают хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 10-70% в качестве элюента, с получением трет-бутил-2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамата (310 мг, 89,8%) в виде желтой пены. МС: т//=278,3 (М+Н+).
ί) Ш,Ш-Диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2,7-диамин
Смесь трет-бутил-2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамата (1,8 г, 6,49 ммоль) в дихлорметане (15 мл) и соляной кислоте (5н. в диэтиловом эфире, 50 мл, 250 ммоль) перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в воде (100 мл), подщелачивают 32% водным раствором гидроксида натрия и дважды экстрагируют этилацета- 48 022607 том. Объединенные органические слои промывают водой, высушивают сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением Ы2,Ы2-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2,7-диамина (727 мг, 63,2%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл.: 236-8°С. МС: т//=178,1 (М+Н+).
д) Этил-5-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4карбоксилат
Смесь Ы2,Ы2-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2,7-диамина (700 мг, 3,95 ммоль), 4(этоксикарбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (812 мг, 4,1 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 5,82 мл, 9,88 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,07 мл, 11,9 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере азота. Растворитель выпаривают и остаток растирают с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением этил-5-(2(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилата (1,26 г, 89,3%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Т.пл.: 193-5°С. МС: т//=358,4 (М+Н+).
1ι) 5-(2-(Диметиламино)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 -метил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Смесь этил-5-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Нпиразол-4-карбоксилата (1,24 г, 3,47 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (291 мг, 6,94 ммоль) в метаноле (20 мл) и воде (5 мл) перемешивают в течение 4 ч при 50°С. Растворитель выпаривают. Коричневый маслянистый остаток растворяют в воде и подкисляют до рН 5 2н. водным раствором соляной кислоты (3,47 мл). Осажденное беловатое твердое вещество собирают фильтрованием, растворяют в метаноле и выпаривают с получением 5-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1,09 г, 95,3%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: >250°С. МС: т//=328,0 (М-Н+).
ί) 4-(Азетидин-1-карбонил)-Ы-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Нпиразол-5 -карбоксамид
Смесь 5-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 -метил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (150 мг, 455 мкмоль), азетидина (123 мкл, 1,82 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 671 мкл, 1,14 ммоль) и диизопропилэтиламина (398 мкл, 2,28 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Растворитель выпаривают и остаток растирают с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением 4(азетидин-1-карбонил)-Ы-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5карбоксамида (119 мг, 70,9%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: 240-1°С. МС: т//=369,1 (М+Н+).
- 49 022607
Пример 36. Ы-(2-(Диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(морфолин-4-
Смесь 5-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 -метил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (150 мг, 455 мкмоль), морфолина (317 мкл, 3,64 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 671 мкл, 1,14 ммоль) и диизопропилэтиламина (239 мкл, 1,37 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) перемешивают в течение 18 ч при 70°С в атмосфере азота. Растворитель выпаривают и остаток растирают с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением Ы-(2-(диметиламино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (152 мг, 83,8%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: 196-8°С. МС: т//=399,0 (М+Н+).
Пример 37. Ы-(2-(Диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(пирролидин-1карбонил) -1Н-пиразол-5 -карбоксамид
Смесь 5-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 -метил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (150 мг, 455 мкмоль), пирролидина (226 мкл, 2,73 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 671 мкл, 1,14 ммоль) и диизопропилэтиламина (239 мкл, 1,37 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) перемешивают в течение 18 ч при 70°С в атмосфере азота. Растворитель выпаривают и остаток растирают с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением N-(2(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(пирролидине-1-карбонил)-1Н-пиразол5-карбоксамида (155 мг, 89%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Т.пл.: 199-201°С. МС: т// 383,4 (М+Н+).
Пример 38. ^(2-(Диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(3-фторазетидин-1карбонил)-1 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид
Смесь 5-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 -метил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (150 мг, 455 мкмоль), 3-фторазетидина гидрохлорида (152 мг, 1,37 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 671 мкл, 1,14 ммоль) и диизопропилэтиламина (398 мкл, 2,28 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Растворитель выпаривают и остаток растирают с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия; осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением ^(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(3-фторазетидин-1карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (158 мг, 89,8%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 243-4°С. МС: т^=387,2 (М+Н+).
- 50 022607
Пример 39. Ж,Ж-Диэтил-1-метил-№-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-4,5-дикарбоксамид
Смесь 1-метил-5-(2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (150 мг, 0,404 ммоль), диэтиламина (250 мкл, 2,42 ммоль), Νэтилдиизопропиламина (282 мкл, 1,62 ммоль) и циклического ангидрида пропилфосфоновой кислоты (50% в этилацетате, 606 мкл, 1,01 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивают в течение 22 ч при 70°С. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растирают в течение 1 ч с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением №,№-диэтил-1-метил-№-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида (140 мг, 81,3%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 165-7°С. МС: т/ζ 427,4 (М+Н+).
Пример 40. Ж,Ж,1-Триметил-№-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол4,5 -дикарбо ксамид
Смесь 1-метил-5-(2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (150 мг, 0,404 ммоль), диметиламина гидрохлорида (198 мг, 2,42 ммоль), Νэтилдиизопропиламина (564 мкл, 3,23 ммоль) и циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты (50% в этилацетате, 606 мкл, 1,01 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) перемешивают в течение 22 ч при 70°С. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растирают в течение 1 ч с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением №,№,1-триметил-№-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида (138 мг, 85,7%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 237-240°С. МС: т^=399,2 (М+Н+).
Пример 41. Ж-Этил-Ж,1-диметил-№-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-4,5-дикарбоксамид
Смесь 1-метил-5-(2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (150 мг, 0,404 ммоль), Ν-метилэтанамина (174 мкл, 2,02 ммоль), Νэтилдиизопропиламина (564 мкл, 3,23 ммоль) и циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты (50% в этилацетате, 606 мкл, 1,01 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) перемешивают при 70°С. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растирают в течение 1 ч с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением №-этил-№,1-диметил^5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида (149 мг, 89,4%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 201-3°С. МС: т^=413,3 (М+Н+).
- 51 022607
Пример 42. 1-Метил-^(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(пирролидин-1карбонил) -1Н-пиразол-5 -карбоксамид
Смесь 1-метил-5-(2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (150 мг, 0,404 ммоль), 3-фторазетидина гидрохлорида (202 мкл, 2,42 ммоль), Νэтилдиизопропиламина (282 мкл, 1,62 ммоль) и циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты (50% в этилацетате, 606 мкл, 1,01 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) перемешивают в течение 22 ч при 70°С. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток (772 мг) растирают в течение 1 ч с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением 1-метил-^(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин7-ил)-4-(пирролидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (152 мг, 88,7%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 210-2°С. МС: т//=429,4 (М+Н+).
Пример 43. 4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-№(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5а] пиридин-7-ил) -1Н-пиразол-5 -карбоксамид
Смесь 1-метил-5-(2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (150 мг, 0,404 ммоль), 3-фторазетидина гидрохлорида (135 мг, 1,21 ммоль), Νэтилдиизопропиламина (353 мкл, 2,02 ммоль) и циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты (50% в этилацетате, 606 мкл, 1,01 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) перемешивают в течение 22 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток (994 мг) растирают в течение 2 ч с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением 4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-2-метил2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амида (68 мг, 39,3%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: 247-250°С. МС: т//=425,1 (М+Н+).
Пример 44. 4-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-^(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7ил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамид
а) трет-Бутил-2-бром-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамат
К продутому аргоном раствору 2,7-дибром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (1,9 г, 6,86 ммоль) в диоксане (70,3 мл) добавляют трет-бутилкарбамат (965 мг, 8,23 ммоль), карбонат цезия (3,13 г, 9,61 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (126 мг, 137 мкмоль) и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен (159 мг, 274 мкмоль). Полученную в результате смесь перемешивают в течение 18 ч при 100°С в атмосфере аргона. Сырое вещество наносят на силикагель и очищают хроматографией на колонке, содержащей 70 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 10-40% в качестве элюента, с получением трет-бутил-2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамата (1,39 г, 64,6%) в виде белого твердого вещества. МС: т//=313,0; 314,9 (М+Н+).
- 52 022607
Ь) трет-Бутил-2-(пиридин-3 -ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамат
Азот барботируют в течение 10 мин через смесь трет-бутил-2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин7-илкарбамата (1,39 г, 4,44 ммоль) и пиридин-3-илбороновой кислоты (818 мг, 6,66 ммоль) в диоксане (23,8 мл) и насыщенного водного раствора карбоната натрия (5,94 мл), затем добавляют хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) (181 мг, 222 мкмоль) и полученную в результате смесь расплавляют в течение 18 ч в атмосфере азота. Остаток разбавляют дихлорметаном и промывают водой; органический слой отделяют, высушивают сульфатом магния и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток наносят на силикагель и очищают хроматографией на колонке, содержащей 50 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 50-100% в качестве элюента, с получением трет-бутил-2-(пиридин-3ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамата (762 мг, 55,1%) в виде светло-коричневой пены. МС: пт/ 3 12,4 (М+Н+).
с) 2-(Пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амин
Смесь трет-бутил-2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамата (755 мг, 2,43 ммоль) в соляной кислоте (5н. в эфире, 15 мл, 75,0 ммоль) перемешивают в течение 7 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, желтоватое твердое вещество растворяют в воде и подщелачивают 32% раствором гидроксида натрия; осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением 2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амина (471 мг, 92%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Т.пл.: 228-233°С. МС: ш//=212.1 (М+Н+).
ά) Метил-1-метил-5-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол4-карбоксилат
Смесь 2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амин (468 мг, 2.22 ммоль), 4(метоксикарбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (490 мг, 2,66 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 3,26 мл, 5,54 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,51 мл, 8,86 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) перемешивают в течение 18 ч при 70°С в атмосфере азота. Растворитель выпаривают и остаток растирают с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением метил-1-метил-5-(2-(пиридин3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (564 мг, 67,5%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Т.пл.: 228-231°С. МС: т//=378,5 (М+Н+).
е) 1-Метил-5-(2-пиридин-3-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Смесь метил-1 -метил-5-(2-(пиридин-3 -ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Нпиразол-4-карбоксилата (560 мг, 1,48 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (125 мг, 2,97 ммоль) в метаноле (10 мл) и воде (3 мл) перемешивают в течение 18 ч при 50°С. Метанол выпаривают и полученную в результате суспензию обрабатывают 2н. водным раствором соляной кислоты (1,485 мл, 2,97 ммоль). Растворитель выпаривают с получением 1-метил-5-(2-пиридин-3-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, содержащей 2 экв. хлорида лития (670 мг, 101%). Т.пл.: >250°С. МС: т//=362,0 (М+Н+).
- 53 022607
ί) 4-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-Ы-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-5 -карбоксамид
Смесь 1-метил-5-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (100 мг, 223 мкмоль), азетидина (60,2 мкл, 893 мкмоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 329 мкл, 558 мкмоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (114 мкл, 669 мкмоль) в тетрагидрофуране (7 мл) перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток растирают с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением 4-(азетидин-1-карбонил)-1метил-Ы-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (28 мг, 31,2%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Т.пл.: 253-4°С. МС: ιη/ζ=403,4 (М+Н+).
Пример 45. 1-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-Ы-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин7 -ил) -1Н-пиразол-5 -карбо ксамид
Смесь 1-метил-5-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (100 мг, 223 мкмоль), морфолина (156 мкл, 1,79 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 329 мкл, 558 мкмоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (114 мкл, 669 мкмоль) в тетрагидрофуране (7 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь растворяют в этилацетате и промывают раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой отделяют, высушивают сульфатом магния и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя этилацетат/метанол 10% в качестве элюента, с получением 1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-Ы-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (40 мг, 41,5%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 218-220°С. МС: т/ζ 433,3 (М+Н+).
Пример 46. 1-Метил-Н-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(пирролидин-1карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
Смесь 1-метил-5-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (100 мг, 223 мкмоль), пирролидина (148 мкл, 1,79 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 329 мкл, 558 мкмоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (114 мкл, 669 мкмоль) в тетрагидрофуране (7 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривают и остаток растирают с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением 1-метил-Ы-(2-(пиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(пирролидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (77 мг, 82,9%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Т.пл.: 226-8°С. МС: ιη/ζ=417,,3 (М+Н+).
- 54 022607
Пример 47. 4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-^(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5а] пиридин-7-ил) -1Н-пиразол-5 -карбоксамид
Смесь 1-метил-5-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (100 мг, 223 мкмоль), 3-фторазетидина гидрохлорида (74,7 мг, 669 мкмоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 329 мкл, 558 мкмоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (228 мкл, 1,34 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток растирают с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают с получением 4-(3фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-Ы-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (36 мг, 37,3%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Т.пл.: 247-9°С. МС: т//=421,1 (М+Н+).
Пример 48. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(циклопропилметиламид) 3-[(2фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)амид]
Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 276 мкмоль), Ν-метилциклопропанамина (58,9 мг, 828 мкмоль), Ν,Νдиизопропилэтиламина (235 мкл, 1,38 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 407 мкл, 690 мкмоль) в тетрагидрофуране (5,00 мл) перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Растворитель выпаривали, остаток растирали с раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(циклопропилметиламид) 3-[(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амид] (103 мг, 89,9%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 156-157°С, МС: т//=416,0 (М+Н+).
Пример 49. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[метил-(2,2,2-трифторэтил)амид] 3[(2-фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)амид]
Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (123 мг, 339 мкмоль), 2,2,2-трифтор-Н-метилэтанамина гидрохлорида (102 мг, 679 мкмоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 500 мкл, 849 мкмоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (289 мкл, 1,7 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) перемешивали в течение 18 ч при 60°С. Растворитель выпаривали и остаток растирали с раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[метил-(2,2,2-трифторэтил)амид] 3-[(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амида (75 мг, 48,3%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: >250°С, МС: т//=458,1 (М+Н+).
- 55 022607
Пример 50. 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-изопропил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амид
Смесь 5-(2-изопропил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 -метил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (70 мг, 213 мкмоль), азетидина (71,6 мкл, 1,07 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 314 мкл, 533 мкмоль) и диизопропилэтиламина (112 мкл, 640 мкмоль) в тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали в течение 3,5 суток (выходных дней) при 25°С. Растворитель выпаривали, остаток растирали с раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты (2-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амида (74 мг, 94,5%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 226-227°С, МС: т//=366.1 (М-Н').
Пример 51. 4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2изопропил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)амид
Смесь 5-(2-изопропил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 -метил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (70 мг, 213 мкмоль), 3-фторазетидина гидрохлорида (71,3 мг, 640 мкмоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 314 мкл, 533 мкмоль) и диизопропилэтиламина (223 мкл, 1,28 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали в течение 2,5 суток (выходных дней) при 25°С. Растворитель выпаривали, остаток растирали с раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 4-(3-фторазетидин-1карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты (2-изопропил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7 ил)амида (71 мг, 86,4%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 226-227°С, МС: т//=384,0 (М-Н').
Пример 52. Ы4-Циклопентил-Н4,1-диметил-М5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
Смесь 1-метил-5-(2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (100 мг, 0,269 ммоль), циклопентилметиламина (107 мг, 1,08 ммоль), Νэтилдиизопропиламина (376 мкл, 2,15 ммоль) и циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты (50% в этилацетате, 404 мкл, 0,673 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали в течение 22 ч при 70°С. Растворитель выпаривали, остаток растирали с раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением Ш-циклопентилЖ,1-диметил-№-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида (113 мг, 92,7%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: 222-4°С, МС: ш/х=453,5 (М+Н+).
Пример 53. Ж-Циклопропил-Ж,1-диметил-№-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
- 56 022607
Смесь 1-метил-5-(2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (140 мг, 0,377 ммоль), Ν-метилциклопропиламина (161 мг, 2,26 ммоль), Νэтилдиизопропиламина (527 мкл, 3,02 ммоль) и циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты (50% в этилацетате, 566 мкл, 0,943 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали в течение 22 ч при 70°С. Раствор наносили на силикагель (1,5 г) и очищали хроматографией на картридже, содержащем 10 г силикагеля §Шсус1е, с этилацетатом в качестве элюента с получением Ж-циклопропил-ШН-диметил№-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида (139 мг, 86,9%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 172-5°С, МС: т//=415,4 (М+Н+).
Пример 54. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[метил-(2,2,2-трифторэтил)амид] 3[(2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)амид]
Смесь 1-метил-5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (114 мг, 307 мкмоль), 2,2,2-трифтор-Л-метилэтанамина гидрохлорида (91,8 мг, 614 мкмоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 452 мкл, 767 мкмоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламина (261 мкл, 1,53 ммоль) в тетрагидрофуране (6,5 мл) перемешивали в течение 18 ч при 60°С. Растворитель выпаривали, остаток растирали с раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 2-метил-2Н-пиразол3,4-дикарбоновой кислоты 4-[метил-(2,2,2-трифторэтил)амид] 3-[(2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил)амид] (126 мг, 88,0%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 238,7, МС: т//=467,0 (М+Н+).
Пример 55. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(циклопропилметиламид) 3-[(2пиридин-3 -ил- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амид]
Смесь 1 -метил-5 -(2-пиридин-3 -ил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (150 мг, 335 мкмоль), Ν-метилциклопропанамина (71,4 мг, 1,00 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 493 мкл, 837 мкмоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (398 мкл, 2,34 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) перемешивали в течение 18 ч при 70°С. Растворитель выпаривали и остаток разбавляли дихлорметаном, органический слой промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением 2метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(циклопропилметиламид) 3-[(2-пиридин-3-ил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амид] (78 мг, 56,0%) в виде светло-желтой пены. МС: т//=417,3 (М+Н+).
Пример 56. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-фторэтил)метиламид] 3-[(2пиридин-3 -ил- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амид]
Смесь 1 -метил-5 -(2-пиридин-3 -ил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (150 мг, 335 мкмоль), 2-фтор-Л-метилэтанамина гидрохлорида (114 мг, 1,00 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 493 мкл, 837 мкмоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (398 мкл, 2,34 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) нагревали в течение 18 ч до 70°С. Растворитель выпаривали, остаток растирали с раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-фторэтил)метиламид] 3-[(2-пиридин-3-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амида (36 мг, 25,5%)
- 57 022607 в виде белого твердого вещества. Т.пл.:200-208°С, МС: т//=423,0 (М+Н+).
Пример 57. 2-Метил-4-((1К,4К)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбонил)-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты (2-пиридин-3 -ил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)амид
Смесь 1 -метил-5 -(2-пиридин-3 -ил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (150 мг, 335 мкмоль), (18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана гидрохлорида (136 мг, 1,00 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 493 мкл, 837 мкмоль) и диизопропилэтиламина (398 мкл, 2,34 ммоль) в тетрагидрофуране (7,00 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 суток (выходных дней). Растворитель выпаривали, остаток растирали с раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 2-метил-4-((1К,4К)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбонил)-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты (2-пиридин-3-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амида (79 мг, 53,1%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 272-273°С, МС: т//=445,1 (М+Н+).
Пример 58. 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2(этилметиламино)-[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил] амид
а) (7 -Бром-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил)этилметиламин
Смесь 2,7-дибром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (1 г, 3,61 ммоль) и ^метилэтанамина (4,00 мл, 46,6 ммоль) в этаноле (4 мл) нагревали в течение 4 ч до 120°С в сосуде высокого давления. Сырое вещество наносили на силикагель и очищали флэш-хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 10-30% в качестве элюента, с получением (7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-ил)этилметиламина (549 мг, 59,6%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 109-111°С, МС: т//=255/257 (М+Н+).
Ъ) [2-(Этилметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К продутому аргоном раствору 7-бром-^этил-^метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (549 мг, 2,15 ммоль) в диоксане (20,6 мл) добавляли трет-бутилкарбамат (303 мг, 2,58 ммоль), карбонат цезия (982 мг, 3,01 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (39,4 мг, 43,0 мкмоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (49,8 мг, 86,1 мкмоль). Полученную в результате смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 2,5 суток (выходных дней) в атмосфере аргона. Сырое вещество наносили на силикагель и очищали флэш-хроматографией на колонке, содержащей 50 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 10-50% в качестве элюента, с получением [2-(этилметиламино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (509 мг, 81,2%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 181-183°С, МС: т//=292,3 (М+Н+).
с) №-Этил-№-метил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2,7-диамин
Смесь трет-бутил-2-(этил(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамата (500 мг, 1,72 ммоль) в соляной кислоте (5н. в эфире, 20 мл, 658 ммоль) перемешивали в течение 18 ч при 25°С. Растворитель выпаривали, белый остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (рН 9) и водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением №-этил-№-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2,7-диамина
- 58 022607 (222 мг, 67,6%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 216-219°С, МС: т//=192,4 (М+Н+).
ά) Этиловый эфир 5-[2-(этилметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Смесь Ы2-этил-М2-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2,7-диамина (215 мг, 1,12 ммоль), 4(этоксикарбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (267 мг, 1,35 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 1,66 мл, 2,81 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (574 мкл, 3,37 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Сырое вещество наносили на силикагель и очищали флэш-хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя этилацетат 100% в качестве элюента, с получением этилового эфира 5-[2-(этилметиламино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (375 мг, 89,8%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 167°С, МС: т//=372,5 (М+Н+).
е) 5-[2-(Этилметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Смесь этил-5-(2-(этил(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Нпиразол-4-карбоксилата (366 мг, 985 мкмоль) и гидрата гидроксида лития (82,7 мг, 1,97 ммоль) в метаноле (15 мл) и воде (5 мл) перемешивали в течение 5 ч при 50°С. Метанол выпаривали, остаток разбавляли водой, а затем нейтрализовали 1н. соляной кислотой (1,97 мл, 1,97 ммоль). Осажденное белое твердое вещество отфильтровывали, промывали водой несколько раз и высушивали с получением 5-[2(этилметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (306 мг, 90,4%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: >250°С, МС: т//=342,1 (М-Н+).
ί) 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(этилметиламино)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амид
Смесь 5-(2-(этил(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол4-карбоновой кислоты (144 мг, 419 мкмоль), азетидина (84,8 мкл, 1,26 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 618 мкл, 1,05 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (214 мкл, 1,26 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 суток (выходных дней). Растворитель выпаривали, остаток растирали с раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 4-(азетидин-1-карбонил)-2метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(этилметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амида (151 мг белого твердого вещества, 94,1%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 229-232°С, МС: т// 383,1 (М+Н+).
Пример 59. 2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2(этилметиламино)-[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил] амид
Смесь 5-(2-(этил(метил)амино)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 -метил-1Н-пиразол4-карбоновой кислоты (144 мг, 419 мкмоль), морфолина (365 мг, 4,19 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 618 мкл, 1,05 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (214 мкл, 1,26 ммоль) в тетрагидрофуране (7,00 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 суток (выходных дней). Растворитель выпаривали, остаток растирали с раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 2-метил-4-(морфолин-4- 59 022607 карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(этилметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7ил]амида (141 мг, 81,5%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 167-169°С, МС: т//=413,4 (М+Н+).
Пример 60. 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-пирролидин-1ил- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амид
а) 7 -Бром-2-пирролидин-1 -ил- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин
Смесь 2,7-дибром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (770 мг, 2,78 ммоль) и пирролидина (15 мл, 181 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере азота. Пирролидин выпаривали. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Сырое вещество наносили на силикагель и очищали флэш-хроматографией на колонке, содержащей 50 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 10-50% в качестве элюента, с получением 7-бром-2-пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (383 мг, 51,5%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: 170-172°С, МС: т//=266,9/269 (М+Н+).
Ь) (2-Пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К продутому аргоном раствору 7-бром-2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (383 г, 1,43 моль) в диоксане (14,4 мл) добавляли трет-бутилкарбамат (202 г, 1,72 моль), карбонат цезия (654 г, 2,01 моль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (26,3 г, 28,7 ммоль) и 4,5-бис-(дифенилфосфино)9,9-диметилксантен (33,2 г, 57,4 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 18 ч в атмосфере аргона. Сырое вещество наносили на силикагель и очищали флэшхроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 10-70% в качестве элюента, с получением (2-пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (346 мг, 79,5%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: 216-219°С, МС: т^=304,1 (М+Н+).
с) 2-Пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-иламин
Смесь трет-бутил-2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамата (340 мг, 1,12 ммоль) и соляной кислоты (5н. в эфире, 25 мл, 125 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали в течение 20 ч при 25°С. Растворитель выпаривали, остаток растирали с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, твердое вещество отфильтровывали, промывали водой несколько раз и высушивали с получением 2-пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-иламина (194 мг, 85,2%) в виде светложелтого твердого вещества. Т.пл.: 221-225°С, МС: ιη/ζ=204,4 (М+Н+).
б) Этиловый эфир 1-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Смесь 2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амина (197 мг, 969 мкмоль), 4(этоксикарбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (231 мг, 1,16 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 1,43 мл, 2,42 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (494 мкл, 2,91 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали, остаток растирали с раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением этилового эфира 1-метил-5-(2-пирролидин-1-ил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (327 мг, 88,0%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Т.пл.: 233-234°С, МС: ιη/ζ=384,5 (М+Н+).
- 60 022607
е) 1-Метил-5-(2-пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Смесь этил-1-метил-5-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Нпиразол-4-карбоксилата (322 мг, 840 мкмоль) и гидрата гидроксида лития (141 мг, 3,36 ммоль) в метаноле (20 мл) и воде (5 мл) перемешивали в течение 2,5 суток при 25°С. Растворитель выпаривали, остаток подкисляли 37% соляной кислотой до рН 0, осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 1-метил-5-(2-пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (316 мг, 106%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: >250°С, МС: т//=356,4 (М+Н+).
ί) 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-пирролидин-1-ил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амид
Смесь 1-метил-5-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол4-карбоновой кислоты (150 мг, 422 мкмоль), азетидина (85,4 мкл, 1,27 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 622 мкл, 1,06 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (287 мкл, 1,69 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали в течение 18 ч при 70°. Растворитель выпаривали, остаток растирали с раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амида (136 мг, 81,7%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Т.пл.: >250°С, МС: т//=395,4 (М+Н+).
Пример 61. 2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-пирролидин1 -ил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)амид
Смесь 1-метил-5-(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол4-карбоновой кислоты (150 мг, 422 мкмоль), морфолина (368 мкл, 4,22 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 622 мкл, 1,06 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (215 мкл, 1,27 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали в течение 18 ч при 70°С. Растворитель выпаривали, остаток растирали с раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением 2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты (2-пирролидин-1 -ил[1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амида (109 мг, 60,8%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 194-197°С, МС: т//=425,3 (М+Н+).
Пример 62. 7-{ [4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбонил]амино}[1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновой кислоты диметиламид
Смесь этил-7-(4-(азетидин-1 -карбонил)-1 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамидо)-[1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин-2-карбоксилата (пример 33, стадия ά) (658 мг, 1,66 ммоль) и гидрата гидроксида лития (139 мг, 3,31 ммоль) в метаноле (20 мл) и воде (5 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали в течение 6 ч
- 61 022607 при 60°С (растворяется при нагревании). Смесь нейтрализовали, используя 2н. соляную кислоту (1,655 мл, 3,31 ммоль), и смесь выпаривали с получением 7-{[4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3карбонил]амино}-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (776 мг, 77,4%) в виде светлокоричневого твердого вещества, которое использовали в последующих реакциях. Смесь 7-(4-(азетидин-1карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновой кислоты (120 мг, 244 мкмоль), диметиламина гидрохлорида (99,4 мг, 1,22 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 359 мкл, 609 мкмоль) и диизопропилэтиламина (298 мкл, 1,71 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) перемешивали в течение 20 ч при 25°С. Растворитель выпаривали, остаток растирали с раствором бикарбоната натрия, осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали. Вещество наносили на силикагель и очищали флэш-хроматографией на колонке, содержащей 5 г силикагеля, используя дихлорметан/метанол 5% в качестве элюента, с получением 7-{[4-(азетидин-1карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбонил]амино}-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновой кислоты диметиламида (39 мг, 40,4%) в виде беловатой пены. МС: т//=397,1 (М+Н+).
Пример 63. 7-{ [4-(Азетидин-1 -карбонил) -2-метил-2Н-пиразол-3 -карбонил] амино } [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновой кислоты этиламид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 62, используя 7-(4-(азетидин1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (130 мг, 264 мкмоль) и этанамина гидрохлорид (215 мг, 2,64 ммоль) в качестве исходных веществ. В результате реакций получают 7-{[4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбонил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновой кислоты этиламид (38 мг, 36,3%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 217-229°С, МС: т//=397,1 (М+Н+).
Пример 64. 7-(4-(Азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)^-(2-метоксиэтил)[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-карбоксамид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 62, используя 7-(4-(азетидин1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (140 мг, 0,379 ммоль) и 2-метоксиэтанамин (163 мкл, 1,9 ммоль) в качестве исходных веществ. В результате реакций получают 7-(4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-^(2метоксиэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-карбоксамид (32 мг, 19,8%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 159-161°С, МС: т//=427,3 (М+Н+).
Пример 65. 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-бром[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амид
а) (2-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
К продутому аргоном раствору 2,7-дибром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (6,00 г, 2,17 ммоль) в диоксане (222 мл) добавляли трет-бутилкарбамат (3,05 г, 26,0 ммоль), карбонат цезия (9,88 г, 30,3 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладии(0) (397 мг, 433 мкмоль) и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен (501 мг, 867 мкмоль). Полученную в результате смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 18 ч в атмосфере аргона. Вещество наносили на силикагель и очищали флэш- 62 022607 хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя гептан/этилацетат 10-70% в качестве элюента, с получением (2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)карбаминовой кислоты третбутилового эфира (5,19 г, 76,5%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: ιη/ζ=313,0 (М+Н+).
Ь) 2-Бром- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-иламин
Суспензию трет-бутил-2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамата (5,19 г, 16,6 ммоль) в дихлорметане (150 мл) и соляной кислоте (5н. в эфире, 150 мл, 750 ммоль) перемешивали в течение 18 ч при 25°С. Растворители выпаривали, остаток суспендировали в воде (200 мл) и доводили до рН 14, используя гидроксид лития 32%. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой 4 раза и высушивали в вакууме с получением 2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-иламина (2,39 г, 67,7%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: т^=213,0/215,1 (М+Н+).
с) Этиловый эфир 5-(2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты
Смесь 2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амина (2,39 г, 11,2 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-1метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (2,22 г, 11,2 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 16,5 мл, 28,0 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (5,72 мл, 33,7 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере аргона. Растворитель выпаривали и полученное в результате желтоватое масло растирали с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой 4 раза и высушивали в вакууме с получением этилового эфира 5-(2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (3,64 г, 82,5%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 177180°С, МС: т^=393,0/395,0 (М+Н+).
ά) 5-(2-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
Смесь этил-5-(2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4карбоксилата (1,2 г, 3,05 ммоль) и гидрата гидроксида лития (512 мг, 12,2 ммоль) в метаноле (40 мл) и воде (10 мл) перемешивали в течение 4 ч при 50°С. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в воде и подкисляли до рН 0, используя 37% соляную кислоту. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой и высушивали в вакууме с получением 5-(2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (929 мг, 83,4%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Т.пл.: >250°С, МС: ιη/ζ=362,7/364,8 (М-Н+).
е) 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5а] пиридин-7-ил)амид
Смесь 5-(2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (929 мг, 2,54 ммоль), азетидина (206 мкл, 3,05 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 3,75 мл, 6,36 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1,3 мл, 7,63 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали в течение 18 ч при 25°С. Растворитель выпаривали, остаток растирали с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме с получением 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2- 63 022607 бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амида (910 мг, 88,5%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: >250°С, МС: ω/ζ==402,2/404,0 (М-Н+).
Пример 66. 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-пиридин-4-ил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амид
Через смесь 4-(азетидин-1-карбонил)-^(2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Нпиразол-5-карбоксамида (150 мг, 371 мкмоль) и пиридин-4-илбороновой кислоты (68,4 мг, 557 мкмоль) в диоксане (4 мл) и насыщенного раствора карбоната натрия (1 мл) барботировали азот в течение 10 мин, затем добавляли хлорид 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11)/йрр£ (15,2 мг, 18,6 мкмоль) и полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере азота. Растворитель выпаривали, остаток разбавляли этилацетатом и промывали водой, органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Сырое вещество наносили на силикагель и очищали флэш-хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя этилацетат/метанол 2-5% в качестве элюента, с получением 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты (2-пиридин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амида (28 мг, 18,8%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: >250°С, МС: ιη/ζ=403,0 (М+Н+).
Пример 67. 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(2метилпиридин-4 -ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил]амид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 66, используя 4-(азетидин-1карбонил)-^(2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (150 мг, 371 мкмоль) и 2-метилпиридин-4-илбороновую кислоту (76,2 мг, 557 мкмоль) в качестве исходных веществ. Сырое вещество наносили на силикагель и очищали флэш-хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя этилацетат/метанол 10% в качестве элюента, с получением 4-(азетидин1 -карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты [2-(2-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин-7-ил]амида (34 мг, 22,0%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: 210-211°С, МС: т^=417,4 (М+Н+).
Пример 68. 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(5метилпиридин-3 -ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил]амид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 66, используя 4-(азетидин-1карбонил)-^(2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (150 мг, 371 мкмоль) и 5-метилпиридин-3-илбороновую кислоту (76,2 мг, 557 мкмоль) в качестве исходных веществ. Сырое вещество наносили на силикагель и очищали флэш-хроматографией на колонке, содержащей 50 г ΝΉ^-силикагеля, используя гептан/этилацетат 20-100% в качестве элюента, с получением 4(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(5-метилпиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амида (90 мг, 19,4%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Т.пл.: 262-264°С, МС: т/ζ 417,3 (М+Н+).
- 64 022607
Пример 69. 2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(2метоксифенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амид
а) 2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-бром[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амид
Смесь 5-(2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (238 мг, 652 мкмоль), морфолина (568 мкл, 6,52 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 960 мкл, 1,63 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (333 мкл, 1,96 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали, остаток растирали с раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме с получением 2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты (2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амида (220 мг, 77,7%) в виде светложелтого твердого вещества. Т.пл.: 198-214°С, МС: т//=434,2/436,1 (М+Н+).
Ь) 2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(2-метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 66, используя Ν+2-бром[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид (200 мг, 461 мкмоль) и 2-метоксифенилбороновую кислоту (140 мг, 921 мкмоль) в качестве исходных веществ. Сырое вещество наносили на силикагель и очищали флэш-хроматографией на колонке, содержащей 20 г силикагеля, используя этилацетат/метанол 10% в качестве элюента, с получением 2-метил-4(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил]амида (109 мг, 51,3%) в виде светло-коричневой пены. МС: т//=462,5 (М+Н+).
Пример 70. 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[(2фторэтил)метиламино] - [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил}амид
а) (7-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-(2-фторэтил)метиламин
К раствору 2,7-дибром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (5 г, 18,05 ммоль) и (2-фторэтил)метиламина гидрохлорида (20 г, 180,5 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли диизопропилэтиламин (47 мл, 270,75 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 130°С в герметично закрытой пробирке в течение 84 ч. Ре- 65 022607 акционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученный в результате остаток разбавляли дихлорметаном (100 мл). Органический слой промывали водой (2x75 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 0,5% метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением (7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-(2-фторэтил)метиламина (1,7 г, 34,5%) в виде беловатого твердого вещества. МС: ιη/ζ=275,2 (М+Н+).
Ъ) {2-[(2-Фторэтил)метиламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил}карбаминовой кислоты третбутиловый эфир
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 65а), используя 7-бром[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)-(2-фторэтил)метиламин (0,710 г, 2,6 ммоль) в качестве исходного вещества. Летучие вещества удаляли в вакууме и сырой остаток непосредственно очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя 2% метанол/дихлорметан в качестве элюента, с получением {2-[(2-фторэтил)метиламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил}карбаминовой кислоты третбутилового эфира (710 мг, 94,5%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: ιη/ζ=310,4 (М+Н+).
с) №-(2-Фторэтил)-№-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2,7-диамина гидрохлорид
Смесь {2-[(2-фторэтил)метиламино]-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1,7 г, 5,5 ммоль) и соляной кислоты в диоксане (4н., 39,2 мл, 156,7 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением №-(2-фторэтил)№-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2,7-диамина гидрохлорида в виде светло-желтого твердого вещества (1,3 г, 96,3%). МС: т^=210,2 (М+Н+).
ά) Этиловый эфир 5-{2-[(2-фторэтил)метиламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил}-1метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 65с), используя Ν2-(2фторэтил)-№-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2,7-диамина гидрохлорид (1,3 г, 5,3 ммоль) и 2метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-этиловый эфир (1,08 г, 5,45 ммоль) в качестве исходных веществ. Растворитель выпаривали и полученное в результате желтоватое масло растирали с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой 4 раза и высушивали в вакууме с получением этилового эфира 5-{2-[(2-фторэтил)метиламино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил}-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1,57 г, 76,2%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: тт^=390,5 (М+Н+).
е) 5-{2-[(2-Фторэтил)метиламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил}-1-метил-1Нпиразол-4-карбоновая кислота
Раствор этилового эфира 5-{2-[(2-фторэтил)метиламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7илкарбамоил}-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2,5 г, 6,42 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (534 мг, 12,84 ммоль) в смеси метанола (40 мл) и воды (10 мл) перемешивали в течение 2,5 ч при 50°С. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в небольшом количестве воды. Затем остаток подкисляли до рН ~3, используя водный 2н. раствор НС1. Полученную в результате твердую массу фильтровали, последовательно промывали водой (10 мл), гексаном (2x10 мл), дихлорметаном (2x15 мл) и, наконец, метанолом (2x15 мл) и высушивали в вакууме с получением 5-{2-[(2-фторэтил)метиламино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил}-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2,09 г, 88,8%) в виде беловатого твердого вещества. МС: ιη/ζ=362,4 (М+Н+).
- 66 022607
ί) 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[(2фторэтил)метиламино] - [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил}амид
Смесь 5-(2-((2-фторэтил)(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 277 мкмоль), азетидина (74,6 мкл, 1,11 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 408 мкл, 692 мкмоль) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали в течение 18 ч при 25°С. Растворитель выпаривали, остаток растирали с раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме с получением 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[(2-фторэтил)метиламино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил}амида (93 мг, 83,9%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 236237°С, МС: μ/ζ=401,1 (М+Н+).
Пример 71. 2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[(2фторэтил)метиламино] - [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил}амид
Смесь 5-(2-((2-фторэтил)(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 277 мкмоль), морфолина (121 мкл, 1,38 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 408 мкл, 692 мкмоль) в тетрагидрофуране (5,00 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали, остаток растирали с раствором гидрокарбоната натрия при 5°С. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме с получением 2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[(2-фторэтил)метиламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил}амида (100 мг, 83,9%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 144-145°С, МС: ιπ/ζ=431.0 (М+Н+).
Пример 72. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-({2-[(2фторэтил)метиламино] - [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил}амид)
Смесь 5-(2-((2-фторэтил)(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 277 мкмоль), диметиламина гидрохлорида (113 мг, 1,38 ммоль), ^^диизопропилэтиламина (377 мкл, 2,21 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 408 мкл, 692 мкмоль) в тетрагидрофуране (5,00 мл) перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Растворитель выпаривали, остаток растирали с раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме с получением 2-метил-2Н-пиразол-3,4дикарбоновой кислоты 4-диметиламида 3-({2-[(2-фторэтил)метиламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин7-ил}амид) (96 мг, 89,3%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 203-204°С, МС: ιπ/ζ=389.1 (М+Н+).
Пример 73. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновая кислота 4-(этилметиламид) 3-({2-[(2фторэтил)метиламино] - [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил}амид)
Смесь 5-(2-((2-фторэтил)(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 277 мкмоль), ^метилэтанамина (81,8 мг, 1,38 ммоль),
- 67 022607 диизопропилэтиламина (235 мкл, 1,38 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 408 мкл, 692 мкмоль) в тетрагидрофуране (5,00 мл) перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Растворитель выпаривали, остаток растирали с раствором гидрокарбоната натрия. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме с получением 2-метил-2Н-пиразол-3,4дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-({2-[(2-фторэтил)метиламино]-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил}амид) (90 мг, 80,8%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 145-147°С, МС: т//=403,3 (М+Н+).
Пример 74. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(циклопропилметиламид) 3-({2-[(2фторэтил)метиламино] - [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил}амид)
Смесь 5-(2-((2-фторэтил)(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 277 мкмоль), Ν-метилциклопропанамина (19,7 мг, 277 мкмоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (235 мкл, 1,38 ммоль) и пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 408 мкл, 692 мкмоль) в тетрагидрофуране (5,00 мл) перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Растворитель выпаривали, остаток растирали с раствором гидрокарбоната натрия при 0°С. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме с получением 2-метил-2Н-пиразол3,4-дикарбоновой кислоты 4-(циклопропилметиламид) 3-({2-[(2-фторэтил)метиламино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил}амид) (87 мг, 75,9%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 148-1°С, МС: т//=415,0 (М+Н+).
Пример 75. 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3метоксифенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амид
а) 7-Бром-2-(3 -метоксифенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин
К раствору 1,2-диамино-4-бромпиридиния 2,4,6-триметилбензолсульфоната (пример 1, стадия а) (8 г, 20,7 ммоль) в пиридине (50 мл) добавляли 3-метоксибензоилхлорид (6 мл, 41,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 3 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток разбавляли ЕЮАс (300 мл). Органический слой последовательно промывали водой (2x250 мл) и рассолом (100 мл), высушивали над безводным №28О4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Сырое вещество, полученное таким путем, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10-15% ЕЮАс/гексан) с получением 7-бром-2-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (8 г, количественно) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (жидкостная хроматография с масс-спектрометрией): т//=303,8 [М+Н]+.
Ь) [2-(3-Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
Раствор 7-бром-2-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (5,0 г, 16,4 ммоль), третбутилкарбамата (2,88 г, 24,7 ммоль) и карбоната цезия (10,6 г, 32,9 ммоль) в диоксане (85 мл) тщательно дегазировали аргоном в течение 20 мин при 25°С. Затем к этому раствору добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (3,0 г, 3,28 ммоль) и ксантфос (3,8 г, 6,57 ммоль) и полученную в результате смесь снова дегазировали аргоном еще в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (500 мл). Органический
- 68 022607 слой последовательно промывали водой (2x250 мл) и рассолом (100 мл), высушивали над безводным №28О4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Сырое вещество, полученное таким путем, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (20-40% ЕЮАс/гексан), с получением [2-(3-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (2,8 г, 51%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: ιη/ζ=341 [М+Н]+.
с) 2-(3 -Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-иламин
К раствору [2-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]карбаминовой кислоты третбутилового эфира (5,5 г, 16,2 ммоль) в ДХМ (дихлорметане) (100 мл) добавляли раствор НС1 в диоксане (4н., 20 мл). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и полученный в результате остаток высушивали в вакууме с получением
2-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-иламина (5 г, количественно) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: ιη/ζ=241,0 [М+Н]+.
ά) Этиловый эфир 5-[2-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-
К раствору 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-этилового эфира (8,0 г, 40,4 ммоль) в ДМФ (120 мл) добавляли НАТИ (34 г, 88,9 ммоль), 2-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7иламин (10,6 г, 44,4 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (30 мл, 161,1 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой. Полученное в результате осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой, высушивали азеотропно с толуолом, а затем в вакууме с получением этилового эфира 5-[2-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (7,8 г, 56%). ЖХ-МС: ™/ζ=421,2 [М+Н]+.
е) 5-[2-(3-Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
К раствору этилового эфира 5-[2-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (3,5 г, 8,33 ммоль) в смеси ТГФ (20 мл), МеОН (14 мл) и воды (7 мл) добавляли ЫОНхН2О (1,0 г, 25,0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Растворители удаляли в вакууме и полученное в результате сырое вещество разбавляли водой (150 мл). Водный слой промывали эфиром (2x100 мл), охлаждали до 0°С и медленно подкисляли (рН 5) водным 1н. раствором НС1 при перемешивании. Полученное в результате осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали в вакууме с получением 5-[2-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (5,9 г; сырое, количественно). ЖХ-МС: ιη/ζ=393,0 [М+Н]+.
ί) 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амид
К раствору 5-[2-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты (4,0 г, 10,2 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли НАТИ (8,5 г, 22 ммоль), азетидина гидрохлорид (1,05 г, 93,5 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (7,5 мл, 40 ммоль) при 0°С. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл) и переме- 69 022607 шивали в течение 15 мин. Полученное в результате осажденное твердое вещество фильтровали, тщательно промывали водой и высушивали азеотропно с толуолом, а затем в вакууме с получением 4(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амида в виде беловатого твердого вещества (1,9 г, 44%). ЖХ-МС: 111//=432,4 [М+Н]+.
Пример 76. 2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3метоксифенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амид
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 75, начиная с 5-[2-(3метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (пример 75, стадия е) (1,0 г, 2,55 ммоль) и морфолина (245 мкл, 2,80 ммоль). Беловатое твердое вещество (937 мг, 80%). ЖХ-МС: т/ζ 462,6 [М+Н]+.
Пример 77. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)метиламид] 3-{[2-(3метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид}
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 75, начиная с 5-[2-(3метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (пример 75, стадия е) (600 мг, 1,53 ммоль) и (2-метоксиэтил)метиламина (180 мкл, 1,68 ммоль). Коричневое твердое вещество (35 мг, 5%). ЖХ-МС: 111//=464,2 [М+Н]+.
Пример 78. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(3метоксифенил) [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амид }
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 75, начиная с 5-[2-(3метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (пример 75, стадия е) (600 мг, 1,53 ммоль) и диметиламина гидрохлорида (137 мг, 1,68 ммоль). Белое твердое вещество (125 мг, 19%). ЖХ-МС: 111//=420,2 [М+Н]+.
Пример 79. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-{[2-(3метоксифенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амид }
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 75, начиная с 5-[2-(3метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (пример 75, стадия е) (600 мг, 1,53 ммоль) и Ν-этилметиламина (146 мкл, 1,68 ммоль). Белое твердое вещество (50 мг, 7%). ЖХ-МС: т/ζ 434,2 [М+Н]+.
Пример 80. 2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид
К раствору 2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амида (пример 75) (2,7 г, 5,86 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли раствор трибромида бора в ДХМ (1 М раствор; 15 мл, 14,6 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч в атмосфере азота. Смесь разбавляли водой (100 мл) и пере- 70 022607 мешивали в течение 15 мин. Полученное в результате осажденное твердое вещество фильтровали, тщательно промывали водой и высушивали азеотропно с толуолом (3x100 мл) с получением 2-метил-4(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты [2-(3 -гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло [1,5а]пиридин-7-ил]амида в виде беловатого твердого вещества (2,5 г, 96%). ЖХ-МС: т//=448,4 [М+Н]+.
Пример 81. 2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[3-(2фторэтокси)фенил] -[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}амид
К раствору 2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амида (пример 80) (350 мг, 0,782 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли 1-бром-2-фторэтан (250 мг, 1,96 ммоль) и К2СО3 (108 мг, 0,782 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (30 мл) и промывали водой (2x10 мл) и рассолом (15 мл). Органический слой высушивали над безводным Ыа28О4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Сырое вещество, полученное таким путем, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5% МеОН/ДХМ) с получением 2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол3-карбоновой кислоты {2-[3-(2-фторэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил}амида в виде беловатого твердого вещества (90 мг, 23%). ЖХ-МС: т//=494,2 [М+Н]+.
Пример 82. 2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3фторметоксифенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амид
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 81, начиная с 2-метил-4(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил]амида (пример 80) (250 мг, 0,559 ммоль) и толуол-4-сульфоновой кислоты фторметилового эфира (171 мг, 0,838 ммоль). Белое твердое вещество (10 мг, 4%). ЖХ-МС: т//=480,4 [М+Н]+.
Пример 83. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-({2-[3-(2фторэтокси)фенил] -[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}амид)
а) 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-{[2-(3-гидроксифенил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил] амид }
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 80, начиная с 2-метил-2Нпиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-{[2-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил]амид} (пример 79) (1,1 г, 2,54 ммоль). Белое твердое вещество (210 мг, 20%). ЖХ-МС: т//=419,8 [М+Н]+.
Ъ) 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-({2-[3-(2фторэтокси)фенил] -[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}амид)
- 71 022607
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 81, начиная с 2-метил-2Нпиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-{[2-(3-гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил]амид} (пример 83, стадия а) (210 мг, 0,501 ммоль) и 1-бром-2-фторэтана (96 мг, 0,751 ммоль). Белое твердое вещество (30 мг, 12%). ЖХ-МС: ιη/ζ=466,2 [М+Н]+.
Пример 84. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-{[2-(3фторметоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид}
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 81, начиная с 2-метил-2Нпиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-{[2-(3-гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил]амид} (пример 83, стадия а) (210 мг, 0,501 ммоль) и толуол-4-сульфоновой кислоты фторметилового эфира (182 мг, 0,894 ммоль). Белое твердое вещество (15 мг, 5%). ЖХ-МС: т/г=451,8 [М+Н]+.
Пример 85. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-({2-[3-(2фторэтокси)фенил] -[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}амид)
а) 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(3гидроксифенил) [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил] амид}
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 80, начиная с 2-метил-2Нпиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(3-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил]амид} (пример 78) (1,0 г, 2,39 ммоль). Белое твердое вещество (600 мг, 62%). ЖХ-МС: т/^=406,2 [М+Н]+.
Ь) 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-({2-[3-(2-фторэтокси)фенил][ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}амид)
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 81, начиная с 2-метил-2Нпиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(3-гидроксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил]амид} (500 мг, 1,23 ммоль) и 1-бром-2-фторэтана (480 мг, 1,85 ммоль). Белое твердое вещество (130 мг, 23%). ЖХ-МС: ιη/ζ=452,0 [М+Н]+.
Пример 86. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(3фторметоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид}
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 81, начиная с 2-метил-2Нпиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(3-гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил]амид} (пример 85, стадия а) (500 мг, 1,23 ммоль) и толуол-4-сульфоновой кислоты фторметиловый эфир. Белое твердое вещество (25 мг, 9%). ЖХ-МС: ιη/ζ=438,2 [М+Н]+.
- 72 022607
Пример 87. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(3-гидроксифенил)[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил]амид} 4-[(2-метоксиэтил)метиламид]
а) 5-[2-(3-Гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 80, начиная с 5-[2-(3метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (пример 75, стадия е) (500 мг, 1,27 ммоль). Беловатое твердое вещество (450 мг, 93%). ЖХ-МС: ι/ζ=379,4 [М+Н]+.
Ь) 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(3-гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил]амид} 4-[(2-метоксиэтил)метиламид]
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 75, стадия £, начиная с 5-[2(3-гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (425 мг, 1,12 ммоль) и (2-метоксиэтил)метиламина (150 мкл, 1,34 ммоль). Коричневое твердое вещество (400 мг, 79%). ЖХ-МС: 1// 449+ [М+Н]+.
Пример 88. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-({2-[3-(2-фторэтокси)фенил][ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}амид) 4-[(2-метоксиэтил)метиламид]
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 81, начиная с 2-метил-2Нпиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(3-гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид}
4-[(2-метоксиэтил)метиламид] (пример 87) (150 мг, 0,333 ммоль) и 1-бром-2-фторэтана (42 мг, 0,333 ммоль). Беловатое твердое вещество (40 мг, 24%). ЖХ-МС: т//=496,2 [М+Н]+.
Пример 89. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(3-фторметоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил]амид} 4-[(2-метоксиэтил)метиламид]
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 81, начиная с 2-метил-2Нпиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{[2-(3-гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид} 4-[(2-метоксиэтил)метиламид] (пример 87) (400 мг, 0,668 ммоль) и толуол-4-сульфоновой кислоты фторметилового эфира (186 мг, 0,668 ммоль). Беловатое твердое вещество (20 мг, 5%). ЖХ-МС: т//=482,2 [М+Н]+.
- 73 022607
Пример 90. 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[3-(2фторэтокси)фенил] -[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}амид
а) 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-гидроксифенил)[ 1,2,4]триазоло [1,5а] пиридин-7 -ил] амид
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 75, стадия ί, начиная с 5-[2(3-гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (пример 87, стадия а) (1,5 г, 3,97 ммоль) и азетидина гидрохлорида (556 мг, 5,95 ммоль). Коричневое твердое вещество (1,0 г, 60%). ЖХ-МС: т//=418,2 [М+Н]+.
Ь) 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[3-(2фторэтокси)фенил] -[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}амид
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 81, начиная с 4-(азетидин-1карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты [2-(3 -гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил]амида (750 мг, 1,80 ммоль) и 1-бром-2-фторэтана (228 мг, 1,80 ммоль). Беловатое твердое вещество (40 мг, 5%). ЖХ-МС: т//=464,4 [М+Н]+.
Пример 91. 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3фторметоксифенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амид
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 81, начиная с 4-(азетидин-1карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты [2-(3 -гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил]амида (пример 90, стадия а) (260 мг, 0,623 ммоль) и толуол-4-сульфоновой кислоты фторметилового эфира (127 мг, 0,623 ммоль). Беловатое твердое вещество (50 мг, 18%). ЖХ-МС: ιη/ζ=450,4 [М+Н]+.
Пример 92. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксиэтил)метиламид] 3-[(2фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)амид]
а) 1 -Метил-5 -(2-фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорид
1-Метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (пример 2) (2,0 г, 5,52 ммоль) объединяли с СН2С12 (54,4 мл) и ДМФ (272 мкл) с получением белой суспензии. После охлаждения до 0°С добавляли оксалилхлорид (1,87 мл, 22,1 ммоль) и реакционную
- 74 022607 смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем при КТ в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме и полученное белое твердое вещество высушивали в течение ночи в высоком вакууме. Сырое вещество использовали без дополнительной очистки для следующей стадии.
Ъ) 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксиэтил)метиламид] 3-[(2-фенил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амид]
1-Метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорид (2,1 г, 5,51 ммоль) объединяли с СН2С12 (40,0 мл) с получением белой суспензии. После охлаждения до 0°С добавляли по каплям 2-(метиламино)этанол (2,07 г, 2,21 мл, 27,6 ммоль) и получили светло-желтый раствор. После 10 мин при 0°С перемешивание продолжали при КТ. После 2 ч добавляли СН2С12, и суспензию фильтровали. Чистый продукт (553 мг, 24%) был получен путем перекристаллизации из ΕΐΘΗ. Белое твердое вещество; МС: т//=420,2 [М+Н]+.
Пример 93. Метиловый эфир {метил-[1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбонил]амино}уксусной кислоты
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 92, начиная с 1-метил-5-(2фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорида (пример 92, стадия а) (263 мг, 691 мкмоль) и метил-2-(метиламино)ацетата гидрохлорида (482 мг, 3,45 ммоль). К реакционной смеси дополнительно добавляли ΤΕΑ (349 мг, 481 мкл). Конечный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (146 мг, 46%); МС: т//=448,2 [М+Н]+.
Пример 94. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксиэтил)метиламид] 3-[(2морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)амид]
а) 1 -Метил-5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4карбонилхлорид
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 92, стадия а, начиная с 1метил-5-(2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (пример 29, стадия а) (250 мг, 673 мкмоль). Сырое вещество использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Ъ) 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксиэтил)метиламид] 3-[(2-морфолин4-ил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)амид]
1-Метил-5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорид (262 мг, 672 мкмоль) объединяли с СН2С12 (10 мл) с получением светло-коричневой суспензии. 2(Метиламино)этанол (252 мг, 3,36 ммоль) добавляли по каплям при КТ и получили светло-желтый раствор. Этот раствор перемешивали в течение ночи при КТ. Осажденный продукт собирали фильтрованием
- 75 022607 и очищали ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографией) с получением 101 мг (35%) белого твердого вещества. МС: т//=429,3 [М+Н]+.
Пример 95. Метиловый эфир {метил-[1-метил-5-(2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбонил]амино}уксусной кислоты
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 93, начиная с 1-метил-5-(2морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорида (пример 94, стадия а) (250 мг, 641 мкмоль). Белое твердое вещество (107 мг, 34%); МС: т//=457,2 [М+Н]+.
Пример 96. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-фторэтил)амид] 3-[(2фенил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)амид]
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 93, начиная с 1-метил-5-(2фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбонилхлорида (пример 92, стадия
а) (116 мг, 305 мкмоль) и 2-фторэтанамина гидрохлорида (152 мг, 1,52 ммоль). Беловатое твердое вещество (85 мг, 68%); МС: т//=408,3 [М+Н]+.
Пример 97. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(2метоксифенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амид }
а) 1-Метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты диметиламид
Ν-Ν \
1-Метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (1,0 г, 7,93 ммоль) объединяли с ДМФ (10,0 мл) с получением светло-желтого раствора. Добавляли триэтиламин (3,3 мл, 23,8 ммоль) и 2-(1Нбензо[й][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония тетрафторборат (2,8 г, 8,72 ммоль). Реакционную смесь помещали в атмосферу аргона и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Затем добавляли диметиламина гидрохлорид (679 мг, 8,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали, остаток абсорбировали на силикагеле и подвергали хроматографии (картридж аминсиликагель, СН2С12). Полученное в результате коричневое масло высушивали в высоком вакууме в течение ночи. Выход: 1,16 г (96%); коричневое масло; МС: т//=154,1 [М+Н]+.
Ь) 4-Диметилкарбамоил-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Сухую трехгорлую колбу объемом 50 мл помещали в атмосферу аргона и добавляли светло-желтый раствор 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты диметиламида (898 мг, 5,86 ммоль) в ТГФ (25,1 мл). Добавляли 1,1,4,7,7-пентаметилдиэтилентриамин (1,35 мл, 6,45 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до -75°С. Добавляли по каплям трет-бутиллитий (1,6 М в пентане, 5,5 мл, 8,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -75°С. Затем ледяную баню удаляли, добавляли избыток сухого льда и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Желтый раствор разбавляли 30 мл Н2О и экстрагировали СН2С12 (2x30 мл) для удаления примесей. Водный слой подкисляли 15 мл 1н. НС1 (рН 1)
- 76 022607 и экстрагировали СН2С12 (4x40 мл). Органический слой высушивали над М§§04, фильтровали и выпаривали с получением продукта в виде красноватого твердого вещества (833 мг, 72%). МС: ιη/ζ=196,1 [М-Н]-.
с) 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(2-метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил] амид }
К перемешанному раствору 4-диметилкарбамоил-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (150 мг, 0,76 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли при КТ 2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-иламин (110 мг, 0,46 ммоль) (пример 102, стадия с), а затем ΌΙΡΕΆ (сухой; 0,505 мл, 3,05 ммоль) и пропилфосфоновый ангидрид (50% в этилацетате; 1,21 мл, 0,38 ммоль). Затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением сырого продукта. Это сырое вещество экстрагировали ДХМ и слой ДХМ промывали рассолом, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 2% МеОН в ДХМ, с последующей промывкой гексаном с получением белого твердого вещества (150 мг, 47%). ЖХ-МС: т^=420,4 [М+Н]+.
Пример 98. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-{[2-(2метоксифенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амид }
а) 1-Метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этилметиламид
Ν-Ν \
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 97, стадия а, из 1-метил-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 7,93 ммоль) и Ν-метилэтанамина (715 мкл, 8,33 ммоль). Выход: 995 мг (75%); беловатое твердое вещество; МС: ιη/ζ=168,1 [М+Н]+.
Ь) 4-(Этилметилкарбамоил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 97, стадия Ь, начиная с 1метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты этилметиламида (500 мг, 2,99 ммоль). Выход: 519 мг (82%); светло-желтое твердое вещество; МС: ιη/ζ=212,1 [М+Н]+.
с) 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-{[2-(2-метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил] амид }
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 97, стадия с, начиная с 4(этилметилкарбамоил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (150 мг, 0,71 ммоль) и 2-(2метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-иламина (102 мг, 0,43 ммоль). Выход: 120 мг (39%); беловатое твердое вещество; ЖХ-МС: ιη/ζ=434,2 [М+Н]+.
- 77 022607
Пример 99. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)метиламид] 3-{[2-(2метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид}
а) 1-Метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2-метоксиэтил)метиламид
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 97, стадия а, начиная с 1метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 3,96 ммоль) и 2-метокси^-метилэтанамина (389 мг, 4,36 ммоль). Выход: 580 мг (74%); бесцветная жидкость; МС: т//=198,1 [М+Н]+.
Ь) 4-[(2-Метоксиэтил)метилкарбамоил]-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 97, стадия Ь, начиная с 1метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2-метоксиэтил)метиламида (550 мг, 2,79 ммоль). Выход: 590 мг (88%); бесцветное восковое твердое вещество; МС: т//=240,1 [М-Н]-.
с) 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)метиламид] 3-{[2-(2метоксифенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амид }
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 97, стадия с, начиная с 4[(2-метоксиэтил)метилкарбамоил]-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (150 мг, 0,62 ммоль) и 2(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-иламина (89 мг, 0,37 ммоль). Выход: 84 мг (29%); беловатое твердое вещество; ЖХ-МС: т//=464,6 [М+Н]+.
Пример 100. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-({2-[2-(2фторэтокси)фенил] -[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}амид)
а) 2-(7-Амино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)фенол
НО
К раствору 2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-иламина (2,3 г, 9,6 ммоль) (пример 102, стадия с) в ДХМ (60 мл) добавляли раствор ВВг3 (1 М в ДХМ, 28,7 мл, 28,7 ммоль). Смеси давали подогреться до 25°С и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, сырой остаток экстрагировали ДХМ и промывали водным раствором NаΗСО3. Органический слой промывали рассолом, высушивали над Ν2δΟ4 и концентрировали с получением сырого продукта, который промывали 10% ДХМ в гексане с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (1,3 г, 60%). ЖХ-МС: т//=227,4 [М+Н]+.
- 78 022607
Ь) 2-[2-(2-Фторэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-иламин
К раствору 2-(7-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)фенола (250 мг, 1,10 ммоль) в сухом ДМФ (6 мл) добавляли К2СО3 (611 мг, 4,42 ммоль) при положительном давлении азота и смесь перемешивали в течение 20 мин при КТ в герметично закрытой пробирке. Добавляли по каплям раствор 1-фтор2-бромэтана (93 мг, 0,66 ммоль) в ДМФ и реакционную смесь нагревали в течение 8 ч при 90°С. После завершения реакции (мониторинг по ТСХ (тонкослойной хроматографии)) смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой высушивали над №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. В результате очистки колоночной хроматографией на силикагеле, используя 2% МеОН в ДХМ в качестве элюента, получили желаемый продукт (200 мг, 66%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС: т//=273,2 [М+Н]+.
с) 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-({2-[2-(2-фторэтокси)фенил][ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}амид)
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 97, стадия с, начиная с 2-[2(2-фторэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-иламина (159 мг, 0,58 ммоль) и 4диметилкарбамоил-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (пример 97, стадия Ь) (150 мг, 0,78 ммоль). Выход: 135 мг (38%); белое твердое вещество; ЖХ-МС: т//=452,2 [М+Н]+.
Пример 101. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-({2-[2-(2фторэтокси)фенил] -[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}амид)
Это соединение было получено таким же путем, как описано в примере 100, начиная с 2-[2-(2фторэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-иламина (126 мг, 0,46 ммоль) и 4-(этилметилкарбамоил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (пример 98, стадия Ь) (130 мг, 0,61 ммоль). Выход: 142 мг (50%); беловатое твердое вещество; ЖХ-МС: т//=466,2 [М+Н]+.
Пример 102. 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(2метоксифенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амид
а) 7-Бром-2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 1Ь, используя 1,2-диамино-4бромпиридиния 2,4,6-триметилбензолсульфонат (2,2 г, 5,67 ммоль) и 2-метоксибензоилхлорид (1,52 мл, 11,3 ммоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 7-бром-2-(2-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (490 мг, 28,4%) в виде белого твердого вещества. МС: т//=306,0 (М+Н+).
- 79 022607
Ь) [2-(2-Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 1с, используя 7-бром-2-(2метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (490 мг, 1,61 ммоль) и трет-бутилкарбамат (350 мг, 2,99 ммоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают [2-(2-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (520 мг, 94,8%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 202,8°С, МС: ιη/ζ=341,1 (М+Н+).
с) 2-(2-Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-иламин
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 1й, используя трет-бутил-2(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамат (510 мг, 1,5 ммоль) в качестве исходного вещества. В результате реакции получают 2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-иламин (370 мг, 103%) в виде светло-коричневой пены. МС: ιη/ζ=241,1 (М+Н+).
й) Этиловый эфир 5-[2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 28, используя 2-(2метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амин (365 мг, 1,52 ммоль) и 4-(этоксикарбонил)-1-метил1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (331 мг, 1,67 ммоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают этиловый эфир 5-[2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (410 мг, 64,2%) в виде белого твердого вещества. МС: т//=421,1 (М+Н+).
е) 5-[2-(2-Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 29а, используя этил-5-(2-(2метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (400 мг, 951 мкмоль) в качестве исходного вещества. В результате реакции получают 5-[2-(2-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (405 мг, 108%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Т.пл.: 283°С, МС: ιη/ζ=393,0 (М+Н+).
ί) 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(2-метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амид
- 80 022607
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 3, используя 5-(2-(2метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (75 мг, 191 мкмоль) и азетидин (51,5 мкл, 765 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(2метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид (36,6 мг, 44,4%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: 258,1°С, МС: т^=432,3 (М+Н+).
Пример 103. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(циклопропилметиламид) 3-{[2-(2метоксифенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амид }
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 3, используя 5-(2-(2метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (75 мг, 191 мкмоль) и Ν-метилциклопропанамин (54,4 мг, 765 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4(циклопропилметиламид) 3-{[2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид} (35 мг, 41,1%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: 239,2°С, МС: т^=446,1 (М+Н+).
Пример 104. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(3фторфенил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил]амид}
а) 7-Бром-2-(3 -Фторфенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 1Ъ, используя 1,2-диамино-4бромпиридиния 2,4,6-триметилбензолсульфонат (2 г, 5,15 ммоль) и 3-фторбензоилхлорид (1,24 мл, 10,3 ммоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 7-бром-2-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (1,067 г, 70,9%) в виде розового твердого вещества. Т.пл.: 186-188°С, МС: т^=291,9/293,9 (М+Н+).
Ъ) [2-(3-Фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 1с, используя 7-бром-2-(3фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (1 г, 3,42 ммоль) и трет-бутилкарбамат (481 мг, 4,11 ммоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (1,15 г, 102%) в виде светло-желтой пены. МС: ιη/ζ=329,0 (М+Н+).
с) 2-(3 -Фторфенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-иламин
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 1ά, используя трет-бутил-2(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамат (1,0 г, 3,05 ммоль) в качестве исходного вещества. В результате реакции получают 2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-иламин (606 г, 87,2%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 200-203°С, МС: ιη/ζ=229,1 (М+Н+).
- 81 022607
ά) Этиловый эфир 5-[2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 28, используя 2-(3фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амин (580 мг, 2,54 ммоль) и 4-(этоксикарбонил)-1-метил1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (604 мг, 3,05 ммоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают этиловый эфир 5-[2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (600 мг, 57,8%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 246249°С, МС: т//=409,3 (М+Н+).
е) 5-[2-(3-Фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 29а, используя 5-(2-(3фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (550 мг, 1,35 ммоль) в качестве исходного вещества. В результате реакции получают 5-[2-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (421 мг, 82,2 %) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: >270°С, МС: т//=381.1 (М+Н+).
ί) 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(3-фторфенил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил] амид }
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 3, используя 5-(2-(3фторфенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (70 мг, 184 мкмоль) и 2 М раствор диметиламина в ТГФ (276 мкл, 552 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3{[2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид} (45 мг, 60%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 255-260°С, МС: т/ζ 408,1 (М+Н+).
Пример 105. 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3фторфенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил]амид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 3, используя 5-(2-(3фторфенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (70 мг, 184 мкмоль) и азетидин (12,5 мкл, 184 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид (70 мг, 90,7%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 232236°С, МС: т//=420,0 (М+Н+).
Пример 106. 2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3фторфенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил]амид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 3, используя 5-(2-(3фторфенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту
- 82 022607 (70 мг, 184 мкмоль) и морфолин (16 мкл, 184 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-фторфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид (44 мг, 53,2%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 212214°С, МС: т/ζ 450.0 (М+Н+).
Пример 107. 4-(3-Метоксиазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3фторфенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил]амид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 3, используя 5-(2-(3фторфенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (60 мг, 158 мкмоль) и 3-метоксиазетидина гидрохлорид (58,5 мг, 473 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 4-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты [2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид (10 мг, 14,1%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 255-257°С, МС: ιπ/ζ=450.0 (М+Н+).
Пример 108. 2-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3фторфенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил]амид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 3, используя 5-(2-(3фторфенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (60 мг, 158 мкмоль) и 1-метилпиперазин (52,6 мкл, 473 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид (35 мг, 48%) в виде светло-серого твердого вещества. Т.пл.: 224-227°С, МС: т/ζ 263.0 (М+Н+).
Пример 109. №-(2-(2-Фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Ж,Ж, 1-триметил1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамид
а) 2-Фторникотиноилхлорид
Смесь 2-фторникотиновой кислоты (5,00 г, 35,4 ммоль) и тионилхлорида (35 мл, 480 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Тионилхлорид отгоняли при давлении окружающей среды, остаток перегоняли в высоком вакууме. В результате реакции получают 2-фторникотиноилхлорид (4,45 г, 78,7%) в виде белого твердого вещества. МС: ιπ/ζ=156.1 (М+Н+).
Ь) 7-Бром-2-(2-фторпиридин-3 -ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 1Ь, используя 1,2-диамино-4бромпиридиния 2,4,6-триметилбензолсульфонат (2,2 г, 5,67 ммоль) и 2-фторникотиноилхлорид (1,81 мл, 11,3 ммоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 7-бром-2-(2-фторпиридин-3ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (1,175 г, 70,8%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МС: т/ζ 294.9 (М+Н+).
- 83 022607
с) [2-(2-Фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]карбаминовой бутиловый эфир кислоты трет-
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 1с, используя 7-бром-2-(2фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (1,1 г, 3,75 ммоль) и трет-бутилкарбамат (528 мг, 4,5 ммоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают [2-(2-фторпиридин-3-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (870 мг, 70,4%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: ιη/ζ=330,1 (М+Н+).
ά) 2-(2-Фторпиридин-3 -ил)-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-иламин
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 1ά, используя трет-бутил-2(2-фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамат (0,84 г, 2,55 ммоль) в качестве исходного вещества. В результате реакции получают 2-(2-фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7иламин (547 мг, 93,6%) в виде светло-желтого твердого вещества. МС: ιη/ζ=230,1 (М+Н+).
е) Этиловый эфир 5-[2-(2-фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 44ά, используя 2-(2фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амин (500 мг, 2,18 ммоль) и 4-(этоксикарбонил)-1метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (519 мг, 2,62 ммоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают этиловый эфир 5-[2-(2-фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (761 мг, 85,2%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 249-251°С, МС: т/ζ 410,0 (М+Н+).
ί) 5-(2-(2-Фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4карбоновая кислота
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 351ι, используя 5-(2-(2фторпиридин-3 -ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 -метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (700 мг, 1,71 ммоль) в качестве исходного вещества. В результате реакции получают 5-[2-(3-Фторфенил)[1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (420 мг, 64,4%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: >260°С, МС: ιη/ζ=,382,1 (М+Н+).
д) 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(2-фторпиридин-3-ил)[1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид}
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 3, используя 5-(2-(2фторпиридин-3 -ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 -метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (80 мг, 210 мкмоль) и диметиламин (2 М в ТГФ, 315 мкл, 629 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3{[2-(2-фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид} (5,8 мг, 6,77%) в виде белого твердого вещества. МС: ιη/ζ=409,1 (М+Н+).
- 84 022607
Пример 110. 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(2фторпиридин-3 -ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил]амид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 3, используя 5-(2-(2фторпиридин-3 -ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 -метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (80 мг, 210 мкмоль) и азетидин (42,8 мкл, 629 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(2фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид (38,2 мг, 43,3%) в виде белого твердого вещества. МС: т//=421,0 (М+Н+).
Пример 111. 2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(2фторпиридин-3 -ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил]амид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 3, используя 5-(2-(2фторпиридин-3 -ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 -метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (80 мг, 210 мкмоль, 1 экв.) и морфолин (54,8 мкл, 629 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2(2-фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид (48 мг, 50,8%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 267-269°С, МС: т//=451,0 (М+Н+).
Пример 112. 2-Метил-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)амид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 43, используя 1-метил-5-(2морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (60 мг, 162 мкмоль) и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана полуоксалат (69,9 мг, 242 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 2-метил-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)-2Н-пиразол3- карбоновой кислоты (2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амид (16,7 мг, 22,8%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: >300°С, МС: т//=453,0 (М+Н+).
Пример 113. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-циклопропиламид 3-[(2-морфолин4- ил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)амид]
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 43, используя 1-метил-5-(2морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (80 мг, 215 мкмоль) и циклопропанамин (45,3 мкл, 646 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-циклопропиламид 3-[(2-морфолин-4-ил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амид] (30,8 мг, 34,8%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: разлагается >250°С, МС: т//=411,4 (М+Н+).
Пример 114. 4-(3-Фторазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[(2фторэтил)метиламино] - [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил}амид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 70ί, используя 5-(2-((2- 85 022607 фторэтил)(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (100 мг, 277 мкмоль) и 3-фторазетидина гидрохлорид (92,6 мг, 830 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты {2-[(2-фторэтил)метиламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил}амид (98,2 мг, 84,8%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 233-236°С, МС: т//=419,0 (М+Н+).
Пример 115. 2-Метил-4-(пирролидин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[(2фторэтил)метиламино] - [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил}амид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 70Г, используя 5-(2-((2фторэтил)(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (100 мг, 277 мкмоль) и пирролидин (68,7 мкл, 830 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 2-метил-4-(пирролидин-1-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2[(2-фторэтил)метиламино]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил}амид (96,8 мг, 84,4%) в виде белого твердого вещества. МС: т//=415,0 (М+Н+).
Пример 116. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-пиридин-3ил- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амид]
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 45, используя 1-метил-5-(2(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (77 мг, 172 мкмоль) и Ν-метилэтанамин (59,1 мкл, 687 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-пиридин-3-ил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амид] (7,1 мг, 10,2%) в виде белого твердого вещества. МС: т//=405,4 (М+Н+).
Пример 117. ^(2-(2-Фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(морфолин4-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамид
а) 7-Бром-2-(2-фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 1Ъ, используя 1,2-диамино-4бромпиридиния 2,4,6-триметилбензолсульфонат (2,2 г, 5,67 ммоль) и 2-фторизоникотиноилхлорид (1,81 г, 11,3 ммоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 7-бром-2-(2-фторпиридин4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (1,29 г, 77,7%) в виде белого порошка. МС: т//=294,9 (М+Н+).
Ъ) [2-(2-Фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]карбаминовой кислоты третбутиловый эфир
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 1с, используя 7-бром-2-(2фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (1,2 г, 4,09 ммоль) и трет-бутилкарбамат (576 мг, 4,91 ммоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают [2-(2-фторпиридин-4-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (1,126 мг, 83,5%) в виде
- 86 022607 светло-коричневого порошка. МС: ιη/ζ=330,0 (М+Н+).
с) 2-(2-Фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7 -иламин
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 16, используя трет-бутил-2(2-фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамат (1,1 г, 3,34 ммоль) в качестве исходного вещества. В результате реакции получают 2-(2-фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7иламин (512 мг, 66,9%) в виде светло-желтого порошка. МС: ιη/ζ=230,1 (М+Н+).
6) Этиловый эфир 5-[2-(2-фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 446, используя 2-(2фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амин (0,5 г, 2,18 ммоль) и 4-(этоксикарбонил)-1метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (519 мг, 2,62 ммоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают этиловый эфир 5-[2-(2-фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (585 мг, 65,5%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 220-230°С, МС: т^=410,0 (М+Н+).
е) 5-[2-(2-Фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол4-карбоновая кислота
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 35Ь, используя этил-5-(2-(2фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (520 мг, 1,27 ммоль) в качестве исходного вещества. В результате реакции получают 5-[2-(2фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (300 мг, 61,9%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Т.пл.: >290°С, МС: ιη/ζ=382 (М+Н+).
ί) 2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(2-фторпиридин-4-ил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил] амид }
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 3, используя 5-(2-(2фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (60 мг, 157 мкмоль) и морфолин (41,1 мкл, 472 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(2фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид (33 мг, 46,6%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: >280°С, МС: т/^451,1 (М+Н+).
Пример 118. 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(2фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил]амид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 3, используя 5-(2-(2фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислота (60 мг, 157 мкмоль) и азетидин (27,0 мг, 472 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(2фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид (48,8 мг, 73,8%) в виде белого твердого ве- 87 022607 щества. Т.пл.: >280°С, МС: ι/ζ=421,0 (М+Н+).
Пример 119. 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил]амид кислоты [2-(6-
а) 7-Бром-2-(6-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 1Ъ, используя 1,2-диамино-4бромпиридиния 2,4,6-триметилбензолсульфонат (2,24 г, 5,77 ммоль) и 6-фторпиколиноилхлорид (1,84 г, 11,5 ммоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 7-бром-2-(6-фторпиридин-2ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (1,44 г, 85,4%) в виде коричневого твердого вещества. МС: ι/ζ=294,9 (М+Н+).
Ъ) [2-(6-Фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]карбаминовой кислоты третбутиловый эфир
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 1с, используя 7-бром-2-(6фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (1,44 г, 4,91 ммоль) и трет-бутилкарбамат (691 мг, 5,9 ммоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают [2-(6-фторпиридин-2-ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (526 мг, 32,5%) в виде беловатых кристаллов. МС: ι/ζ=330,0 (М+Н+).
с) 2-(6-Фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7 -иламин
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 16, используя трет-бутил-2(6-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамат (520 мг, 1,58 ммоль) в качестве исходного вещества. В результате реакции получают 2-(6-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-иламин (350 мг, 96,7%) в виде белого твердого вещества. МС: ι/ζ=230,1 (М+Н+).
6) Этиловый эфир 5-[2-(6-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 446, используя 2-(6фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-амин (350 мг, 1,53 ммоль) и 4-(этоксикарбонил)-1метил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (363 мг, 1,83 ммоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают этиловый эфир 5-[2-(6-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (253,1 мг, 40,5%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 290°С, МС: т/ζ 410,0 (М+Н+).
е) 5-[2-(6-Фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол4-карбоновая кислота
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 35Ъ, используя этил-5-(2-(6фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1 -метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (253,1 мг, 618 мкмоль) в качестве исходного вещества. В результате реакции получают 5-[2-(6фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую
- 88 022607 кислоту (192,2 мг, 81,5%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: >290°С, МС: ι/ζ=382,1 (М+Н+).
ί) 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(6-фторпиридин-2-ил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 3, используя 5-(2-(6фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (60 мг, 157 мкмоль) и азетидин (27,0 мг, 472 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(6фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид (48 мг, 72,6%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 263,9°С, МС: ι/ζ=421,0 (М+Н+).
Пример 120. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(6-фторпиридин2 -ил) -[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил] амид}
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 3, используя 5-(2-(6фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (60 мг, 157 мкмоль) и диметиламин (21,3 мг, 472 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(6фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид} (33,3 мг, 51,8%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 264,4°С, МС: ι/ζ=409,1 (М+Н+).
Пример 121. 2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(6фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил]амид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 3, используя 5-(2-(6фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (60 мг, 157 мкмоль) и морфолин (41,1 мг, 472 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(6фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид (54,9 мг, 77,5%) в виде белого твердого вещества. МС: ι/ζ=451,0 (М+Н+).
Пример 122. 2-Метил-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-пирролидин-1 -ил- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил)амид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 60ί, используя 1-метил-5-(2(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (75 мг, 211 мкмоль) и 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана полуоксалат (30,4 мг, 106 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 2-метил-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты (2-пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амид (14,5 мг, 15,7%) в виде беловатого твердого вещества. МС: ι/ζ=437,5 (М+Н+).
- 89 022607
Пример 123. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(циклопропилметиламид) 3-[(2пирролидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)амид]
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 60ί, используя 1-метил-5-(2(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (75 мг, 211 мкмоль) и Ν-метилциклопропанамин (15 мг, 211 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(циклопропилметиламид) 3-[(2-пирролидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амид] (19,8 мг, 23%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: 274,3°С, МС: т//=409,1 (М+Н+).
Пример 124. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-пирролидин1 -ил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)амид]
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 60ί, используя 1-метил-5-(2(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (75 мг, 211 мкмоль) и Ν-метилэтанамин (12,5 мг, 211 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-пирролидин1-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амид] (10,3 мг, 12,3%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: 323,1°С, МС: т//=397,1 (М+Н+).
Пример 125. 5-[2-(Циклопропилметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1метил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
а) (7 -Бром-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил)циклопропилметиламин
2,7-Дибром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин (1,5 г, 5,42 ммоль) кипятили с обратным холодильником в Ν-метилциклопропанамине (3,85 г, 54,2 ммоль) в течение 4 ч. Растворитель выпаривали, остаток разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и наносили на δίθ2. В результате колоночной хроматографии на 70 г δίθ2, используя гептан/этилацетат, получают (7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)циклопропилметиламин (593 мг, 41%) в виде белого порошка. МС: т//=397,1 (М+Н+).
Ь) [2-(Циклопропилметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]карбаминовой кислоты третбутиловый эфир
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 8е, используя 7-бром-Ициклопропил-Н-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин (540 мг, 2,02 ммоль) и трет-бутилкарбамат (284 мг, 2,43 ммоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают [2(циклопропилметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (338 мг, 55,03%) в виде светло-желтых кристаллов. Т.пл.: 323,1°С, МС: т//=397,1 (М+Н+).
- 90 022607
Ь) 2-(Циклопропилметиламино)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил-аммония гидрохлорид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 8ί, используя трет-бутил-2(циклопропил(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамат (330 мг, 1,09 ммоль) в качестве исходного вещества. В результате реакции получают 2-(циклопропилметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил-аммония гидрохлорид (261 мг, 100%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Т.пл.: 222,6°С, МС: т//=397,1 (М+Н+).
с) Этиловый эфир 5-[2-(циклопропилметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Смесь 2-(циклопропил(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-аммония хлорида (260 мг, 1,08 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (258 мг, 1,3 ммоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 1,6 мл, 2,71 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (738 мкл, 4,34 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Сырое вещество наносили на δίΟ2 и очищали флэш-хроматографией на колонке, содержащей 10 г δίΟ2, используя этилацетат 100% в качестве элюента. В результате реакции получают этиловый эфир 5-[2(циклопропилметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (333 мг, 80,1%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 210,1, МС: т//=384,4 (М+Н+).
б) 5-[2-(Циклопропилметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Нпиразол-4-карбоновая кислота
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 351, используя этил-5-(2(циклопропил(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (325 мг, 848 мкмоль) в качестве исходного вещества. В результате реакции получают 5-[2(циклопропилметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (223 мг, 74%) в виде беловатого твердого вещества. МС: т//=356,3 (М+Н+).
Пример 126. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(циклопропилметиламид) 3-{[2(циклопропилметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид}
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 70ί, используя 5-(2(циклопропил(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (65 мг, 183 мкмоль) и Ν-метилциклопропанамин (52,0 мг, 732 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4(циклопропилметиламид) 3-{ [2-(циклопропилметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид} (48 мг, 64,2%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: 164,8, МС: т//=409,4 (М+Н+).
- 91 022607
Пример 127. 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2(циклопропилметиламино)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил] амид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 70£, используя 5-(2(циклопропил(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (70 мг, 197 мкмоль) и азетидин (52,9 мкл, 788 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2(циклопропилметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид (65 мг, 83,7%) в виде беловатого твердого вещества. Т.пл.: 229,6, МС: ιη/ζ=395,0 (М+Н+).
Пример 128. 2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2(циклопропилметиламино)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил] амид
Этот продукт был получен таким же способом, как описано в примере 4, используя 5-(2(циклопропил(метил)амино)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту (70 мг, 197 мкмоль) и морфолин (68,6 мкл, 788 мкмоль) в качестве исходных веществ. В результате реакции получают 2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2(циклопропилметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид (82 мг, 98,1%) в виде беловатого твердого вещества. МС: ιη/ζ=325,1 (М+Н+).
Пример 129. 4-(1,4-Диазабицикло[3.2.1]октан-4-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7 -ил)амид
Смесь 1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (100 мг, 276 мкмоль), 1,4-диазабицикло[3.2.1]октана дигидрохлорида (102 мг, 552 мкмоль), пропилфосфонового ангидрида (50% в этилацетате, 407 мкл, 690 мкмоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (469 мкл, 2,76 ммоль) в тетрагидрофуране (4,5 мл) перемешивали в течение ночи при 25°С. Смесь наносили на основной силикагель и очищали колоночной хроматографией, используя дихлорметан/метанол 19:1 в качестве элюента, с получением 4-(1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты (2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)амид (45 мг, 35,7%) в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 110,1, МС: ιη/ζ=457,2 (М+Н+).
Пример 130. 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[2-(2фторэтокси)фенил] -[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}амид
а) Азетидин-1-ил-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)метанон
Это соединение было получено по аналогии с 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты диметиламидом (пример 97, стадия а) из 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 7,93 ммоль) и азетидина (475 мг, 8,33 ммоль). Выход: 1,31 г (92%); светло-желтое твердое вещество; МС: ιη/ζ=166,1
- 92 022607 ([М+Н]+).
Ь) 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Это соединение было получено по аналогии с 4-диметилкарбамоил-2-метил-2Н-пиразол-3карбоновой кислотой (пример 97, стадия Ь) из азетидин-1-ил-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метанона (500 мг, 3,33 ммоль). Выход: 548 мг (81%); красноватое твердое вещество; МС: т//=210,1 ([М+Н]+).
с) 4-(Азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[2-(2фторэтокси)фенил] -[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}амид
Это соединение было получено по аналогии с 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4диметиламид 3-({2-[2-(2-фторэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил}амид) (пример 100) из 2-[2-(2-фторэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-иламина (127 мг, 0,47 ммоль) и 4-(азетидин1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (130 мг, 0,62 ммоль). Выход: 95 мг (33%); беловатое твердое вещество; ЖХ-МС: т//=464,2 ([М+Н]+).
Пример 131. 2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[2-(2фторэтокси)фенил] -[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}амид
а) (1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)морфолин-4-ил-метанон
К раствору 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (2,00 г, 15,9 ммоль) в ДХМ (100 мл) и ТЕА (8,80 мл, 63,5 ммоль) добавляли Е/ЭС НС1 (3,65 г, 19,0 ммоль) и НОВ! (2,57 г, 19,0 ммоль) в атмосфере азота при КТ и перемешивали в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляли морфолин (1,68 мл, 19,0 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. После завершения реакции (мониторинг по ТСХ) реакционную смесь разбавляли водой и ДХМ. Органический слой отделяли, высушивали над №28О4 и концентрировали с получением сырого продукта. В результате колоночной хроматографии получили желаемый продукт в виде беловатого твердого вещества. Выход: 1,20 г (39%); МС: т//=196,4 ([М+Н]+).
Ь) 2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновая кислота
Это соединение было получено по аналогии с 4-диметилкарбамоил-2-метил-2Н-пиразол-3карбоновой кислотой (пример 97, стадия Ь) из (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)морфолин-4-ил-метанона (1,20 г, 6,15 ммоль). Выход: 1,05 г (71%); беловатое твердое вещество; МС: т//=240,2 ([М+Н]+).
- 93 022607
с) 2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[2-(2фторэтокси)фенил] -[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}амид
Это соединение было получено по аналогии с 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4диметиламид 3-({2-[2-(2-фторэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил}амид) (пример 100) из 2-[2-(2-фторэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-иламина (104 мг, 0,38 ммоль) и 2-метил-4(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (130 мг, 0,54 ммоль). Выход: 76 мг (28%); беловатое твердое вещество; ЖХ-МС: т//=494,4 ([М+Н]+).
Пример 132. 2-Метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-({2-[2-(2-фторэтокси)фенил][ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}амид) 4-[(2-метоксиэтил)метиламид]
Это соединение было получено по аналогии с 2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4диметиламид 3-({2-[2-(2-фторэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил}амид) (пример 100) из 2-[2-(2-фторэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-иламина (110 мг, 0,40 ммоль) и 4-[(2метоксиэтил)метилкарбамоил]-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (пример 99, стадия Ь) (130 мг, 0,54 ммоль). Выход: 70 мг (23%); беловатое твердое вещество; ЖХ-МС: т//=496,4 ([М+Н]+).
Пример 133. Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-Ы-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5а] пиридин-7-ил) -1Н-пиразол-5 -карбоксамид
К продутому аргоном раствору ^(2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида (40 мг, 92,1 мкмоль) в диоксане (1,84 мл) добавляли пирролидин-2-он (8,47 мкл, 111 мкмоль), карбонат цезия (42,0 мг, 129 мкмоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладии(0) (1,69 мг, 1,84 мкмоль) и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен (2,13 мг, 3,68 мкмоль). Полученную в результате смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи в атмосфере аргона. Сырое вещество наносили на δίθ2 и очищали флэшхроматографией на колонке, содержащей 5 г δίθ2, используя градиент от смеси гептан/этилацетат 10100% до смеси этилацетат/метанол 2% в качестве элюента, с получением 2-метил-4-(морфолин-4карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(2-оксопирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил]амида (23 мг, 57%) в виде светло-желтого твердого вещества. Т.пл.: 269,9, МС: т//=439,1 (М+Н+).
Пример А.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие перечисленные ниже ингредиенты, могут быть получены общепринятым способом:
Ингредиенты На таблетку
Сердцевина:
Соединение, имеющее формулу (I) 10,0 мг 200,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 23,5 мг 43,5 мг
- 94 022607
Лактоза гидрат 60,0 мг 70,0 мг
Повидон КЗО 12,5 мг 15,0 мг
Натриевая соль гликолята крахмала 12,5 мг 17,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг 4,5 мг
(Масса сердцевины) 120,0 мг 350,0 мг
Пленочная оболочка:
Г идроксипропилметилцеллюлоза 3,5 мг 7,0 мг
Полиэтиленгликоль 6000 0,8 мг 1,6 мг
Тальк 1,3 мг 2,6 мг
Оксид железа (желтый) 0,8 мг 1,6 мг
Диоксид титана 0,8 мг 1,6 мг
Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой и смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивают с натриевой солью гликолята крахмала и стеаратом магния и прессуют с получением сердцевин, имеющих массу 120 или 350 мг соответственно. Сердцевины лакируют водным раствором/суспензией вышеупомянутого пленочного покрытия.
Пример В.
Капсулы, содержащие перечисленные ниже ингредиенты, могут быть получены общепринятым способом:
Ингредиенты
На капсулу
Соединение, имеющее формулу (I) 25,0 мг
Лактоза 150,0 мг
Кукурузный крахмал 20,0 мг
Тальк 5,0 мг
Ингредиенты просеивают, смешивают и заполняют в капсулы размера 2.
Пример С.
Инъекционные растворы могут иметь следующую композицию:
Соединение, имеющее формулу (I) 3,0 мг
Полиэтиленгликоль 400 150,0 мг
Уксусная кислота Я.5. до рН 5,0
Вода для инъекционных растворов до 1,0 мл
Активный ингредиент растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). Доводят рН до 5,0 уксусной кислотой. Объем доводят до 1,0 мл добавлением остального количества воды. Раствор фильтруют, заполняют во флаконы, используя соответствующий допустимый избыток, и стерилизуют.
Пример И.
Мягкие желатиновые капсулы, содержащие перечисленные ниже ингредиенты, могут быть получены общепринятым способом.
Содержимое капсулы
Соединение, имеющее формулу (I) 5,0 мг
Желтый воск 8,0 мг
Гцдрогенизированное соевое масло 8,0 мг
Частично гидрогенизированные растительные масла 34,0 мг
Соевое масло 110,0 мг
Масса содержимого капсулы Желатиновая капсула 165,0 мг
Желатин 75,0 мг
Глицерин 85% 32,0 мг
Капоп 83 8,0 мг (сухое вещество)
Диоксид титана 0,4 мг
Оксид железа желтый 1,1 мг
Активный ингредиент растворяют в теплом расплаве других ингредиентов и смесь заполняют в мягкие желатиновые капсулы подходящего размера. Заполненные мягкие желатиновые капсулы обрабатывают в соответствии с обычными методами.
- 95 022607
Пример Е.
Пакеты-саше, содержащие перечисленные ниже ингредиенты, могут быть получены общепринятым способом:
Соединение, имеющее формулу (1) 50,0 мг
Лактоза, тонкоизмельченный порошок 1015,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίΘΕΙ. РН 102) 1400,0 мг
Карбокси метил целлюлоза натрия 14,0 мг
Поливинилпирролидон К 30 10,0 мг
Стеарат магния 10,0 мг
Корригирующие добавки 1,0 мг
Активный ингредиент смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и карбоксиметилцеллюлозой натрия и гранулируют со смесью поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивают со стеаратом магния и корригирующими добавками и заполняют в пакеты-саше.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее формулу (I)
    О где К1 представляет собой атом галогена, С1-4-алкил, -С(О)-ИК9К10, С6-арил, 6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом Ν, или ΝΚ7Κ8, где арил и гетероарил могут быть замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, 0-4-алкила и галогено-С1-4-алкокси;
    К2 представляет собой атом водорода, атом галогена, 0-4-алкил;
    К3 представляет собой 0-4-алкил;
    К4 представляет собой гидроксил, С1-4-алкокси или ΝΚ5Κ6;
    К5 и К6 независимо представляют собой атом водорода, С1-4-алкил, галогено-С!-4-алкил, гидроксиС1-4-алкил, С1-4-алкокси-С1-4-алкил, С3-6-циклоалкил или 4-5-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом Ν или О, либо К5 и/или К6 представляют собой С1-4-алкил, замещенный С1-4-алкокси-С(О)-, либо К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν, δ и О, 7-8-членный бицикло-гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν и О, или 7-членный спиро-гетероциклил, содержащий 2 гетероатома Ν и О, где гетероциклил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, 0-4-алкокси и оксо;
    К7 и К8 независимо представляют собой С1-4-алкил или С3-6-циклоалкил либо К7 и К8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν и О, необязательно замещенный оксо; и
    К9 и К10 независимо представляют собой атом водорода, С1-4-алкил, галогено-С!-4-алкил или С1-4-алкокси-С1-4-алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение, имеющее формулу (I)
    О где К1 представляет собой С1-4-алкил, -С(О)-ИН-низший галогено-С1-4-алкил, С6-арил, 6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом Ν, или ИК7К8, где арил и гетероарил могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, С1-4-алкила и галогено-С1-4алкила;
    К2 представляет собой атом водорода, атом галогена или 0-4-алкил; К3 представляет собой С!-4-алкил;
    К4 представляет собой гидроксил, С1-4-алкокси или ИК5К6;
    - 96 022607
    К5 и К6 независимо представляют собой атом водорода, С1-4-алкил, галогено-С1-4-алкил, С1-4-алкокси-С1-4-алкил или 4-5-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом Ν или О, либо К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, С4-4-алкокси и оксо; и
    К7 и К8 независимо представляют собой С4-4-алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное кольцо, или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1, 2, где К представляет собой атом галогена, С1-4-алкил, -С(О)-ИК К , фенил, пиридинил или ΝΡ К , где фенил и пиридинил могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, атома галогена, С1-4-алкила и галогено-С1-4-алкокси;
    К7 и К8 независимо представляют собой С4-4-алкил или С3-6-циклоалкил либо К7 и К8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил или морфолин-4-ил;
    К9 и К10 независимо представляют собой атом водорода, С!-4-алкил, галогено-С1-4-алкил или С| -4-алкокси-С4 -4-алкил.
  4. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где К1 представляет собой фенил, 3-фторфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, пиридин-3-ил, 2-фторпиридин-4-ил, диметиламино, этилметиламино, циклопропилметиламино, пирролидин-1-ил или морфолин-4-ил.
  5. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где К2 представляет собой атом водорода, атом галогена или СЕ4-алкил.
  6. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где К2 представляет собой атом водорода.
  7. 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-6, где К3 представляет собой метил.
  8. 8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-7, где К4 представляет собой гидроксил, С4-4-алкокси или МК5К6;
    К5 и К6 независимо представляют собой атом водорода, С1-4-алкил, галогено-С4-4-алкил, гидроксиС1-4-алкил, С1-4-алкокси-С1-4-алкил, циклопропил, циклопентил, оксетанил или тетрагидрофуранил, либо К5 и/или К6 представляют собой С1-4-алкил, замещенный метоксикарбонилом, либо К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиперазинила, морфолинила и тиоморфолинила, где гетероциклил может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, С1-4-алкокси и оксо, либо К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил или 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанил.
  9. 9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-8, где К4 представляет собой МК5К6;
    К5 и К6 независимо представляют собой метил, этил, 2-фторэтил, 2-метоксиэтил или циклопропил, либо К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из азетидинила, 3-фторазетидинила, морфолин-4-ила и пирролидинила, либо К5 и К6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил или
    1.4- диазабицикло [3.2.1] октанил.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: метил-1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата;
    1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
    4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-Ы-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамида;
    Ж-(2-метоксиэтил)-Н4,1-диметил-Н5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол4.5- дикарбоксамида;
    Ж-этил-Н4,1-диметил-Н5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида;
    Ж/Н4-бис-(2-метоксиэтил)-1-метил-Н5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол4,5-дикарбоксамида;
    Ж-этил-1-метил-Н5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-Ы-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол5-карбоксамида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-Н-(8-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-Н-(6-метил-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пи- 97 022607 разол-5-карбоксамида;
    М4,Ы4,1-триметил-Н5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида;
    1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-Ы-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамида;
    1 -метил-Ы-(2-фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(пирролидине-1-карбонил)-1Н-пиразол5-карбоксамида;
    (8)-1-метил-Ы5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Н4-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида;
    (К)-1-метил-Н5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-М4-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида;
    Ы4-(3-метоксипропил)-1-метил-Н5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5дикарбоксамида;
    1- метил-Н4-(оксетан-3-ил)-М5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида;
    Ы4,М4-диэтил-1-метил-Н5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида;
    Ы4-изопропил-1-метил-М5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида;
    М4,1-диметил-М4-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-Н5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида;
    Ш-(2-фторэтил)-Ш, 1 -диметил-Ы5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол4,5-дикарбоксамида;
    4-(1,1 -диоксо -1 лямбда*6 * -тиоморфолин-4-карбонил)-2 -метил-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты (2-фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7 -ил)амида;
    М4,1-диметил-Н5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида; 4-(3 -метоксиазетидин-1 -карбонил)-1 -метил-Ы-(2-фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамида;
    4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-Ы-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамида;
    2- метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-фторэтил)метиламид] 3-[(2-фенил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амид];
    изопропил-1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата;
    этил-1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата;
    1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-Ы-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-Ы-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
    Ы-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(пирролидине-1-карбонил)-1Нпиразол-5-карбоксамида;
    Ы-(6-фтор-2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
    7-(4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-М-(3,3,3-трифторпропил)[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-карбоксамида;
    Ы-(2-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(пирролидине-1-карбонил)-1Нпиразол-5-карбоксамида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-М-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Нпиразол-5-карбоксамида;
    Ы-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-1Нпиразол-5-карбоксамида;
    Ы-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(пирролидине-1 -карбонил)1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    Ы-(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-1-метил1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    Ы4,М4-диэтил-1-метил-Н5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5дикарбоксамида;
    М4,Ы4,1-триметил-Н5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида;
    Ы4-этил-Н4,1-диметил-М5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5дикарбоксамида;
    - 98 022607
    1-метил-№(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(пирролидине-1-карбонил)-1Нпиразол-5-карбоксамида;
    4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-^(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-^(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамида;
    1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-^(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамида;
    1- метил-№(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(пирролидине-1-карбонил)-1Нпиразол-5-карбоксамида;
    4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-^(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    Ж-циклопропил-Ж,1-диметил-№-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5дикарбоксамида;
    Ж,1-диметил-№-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Ж-(2,2,2-трифторэтил)-1Нпиразол-4,5-дикарбоксамида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-^(2-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол5-карбоксамида;
    4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-^(2-изопропил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Нпиразол-5-карбоксамида;
    Ж-циклопентил-Ж,1-диметил-№-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол4,5-дикарбоксамида;
    Ж-циклопропил-Ж,1-диметил-№-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол4,5-дикарбоксамида;
    Ж,1-диметил-№-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Ж-(2,2,2-трифторэтил)-1Нпиразол-4,5-дикарбоксамида;
    Ш-циклопропил-Ш, 1 -диметил-№-(2-(пиридин-3 -ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-4,5-дикарбоксамида;
    Ж-(2-фторэтил)-Ж,1-диметил-№-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-4,5-дикарбоксамида;
    4-((18,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбонил)-1-метил-^(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5 -а] пиридин-7 -ил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты [2-(этилметиламино)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амида;
    2- метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты [2-(этилметиламино)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-^(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамида;
    1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-^(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамида;
    7-(4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)^^-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-карбоксамида;
    7-(4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-^этил-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-карбоксамида;
    7-(4-(азетидин-1-карбонил)-1 -метил-1Н-пиразол-5-карбоксамидо)-^(2-метоксиэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5 -а] пиридин-2 -карбоксамида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-^(2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-^(2-(пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
    4 -(азетидин-1 -карбо нил) -1 -метил-№(2-(2 -метилпиридин-4 -ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил) 1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-^(2-(5-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    ^(2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-1Нпиразол-5-карбоксамида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-^(2-((2-фторэтил)(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    ^(2-((2-фторэтил)(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
    №-(2-((2-фторэтил)(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Ж,Ж,1-триметил-1Нпиразол-4,5-дикарбоксамида;
    - 99 022607
    Ж-этил-Н5-(2-((2-фторэтил)(метил)амино)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-π)-Ν4,1 -диметил-1Нпиразол-4,5-дикарбоксамида;
    Ж-циклопропил-Н5-(2-((2-фторэтил)(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Н4,1-диметил-1Н-пиразол-4,5 -дикарбоксамида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-метоксифенил)-[1,2,4] триазоло [1,5-а]пиридин-7-ил]амида;
    2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амида;
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)метиламид] 3-{[2-(3метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид};
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(3метоксифенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид};
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-{[2-(3-метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил] амид };
    2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-гидроксифенил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амида;
    2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[3-(2-фторэтокси)фенил][ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}амида;
    2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты [2-(3-фторметоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амида;
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-({2-[3-(2-фторэтокси)фенил][ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил}амид);
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил] амид };
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил}амид);
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил] амид };
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{ [2-(3-гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а] пиридин-7 -ил] амид } 4-[(2 -метоксиэтил)метиламид];
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-({2-[3-(2-фторэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил}амид) 4-[(2-метоксиэтил)метиламид];
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-{ [2-(3-фторметоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил]амид} 4-[(2-метоксиэтил)метиламид];
    4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[3-(2-фторэтокси)фенил][ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}амида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты [2-(3 -фторметоксифенил) [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амида;
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксиэтил)метиламид] 3-[(2-фенил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амид];
    метилового эфира {метил-[1-метил-5-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил)-1Нпиразол-4-карбонил]амино}уксусной кислоты;
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-гидроксиэтил)метиламид] 3-[(2-морфолин-4ил- [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амид];
    метилового эфира {метил-[1-метил-5-(2-морфолин-4-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7илкарбамоил)-1Н-пиразол-4-карбонил]амино}уксусной кислоты;
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-фторэтил)амид] 3-[(2фенил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)амид];
    кислоты 4-(этилметиламид) 3-{[2-(3-фторметоксифенил)кислоты 4-диметиламид 3-({2-[3-(2-фторэтокси)фенил]кислоты 4-диметиламид 3-{[2-(3-фторметоксифенил)кислоты
    4-диметиламид кислоты 4-(этилметиламид)
    3-{ [2-(2-метоксифенил)3-{ [2-(2-метоксифенил)кислоты 4-[(2-метоксиэтил)метиламид] 3-{[2-(22-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил] амид };
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил] амид };
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой метоксифенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил]амид};
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-диметиламид [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил}амид);
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-({2-[2-(2-фторэтокси)фенил] [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил}амид);
    4-(азетидин-1-карбонил)-Н-(2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Нпиразол-5-карбоксамида;
    Ж-циклопропил-Н5-(2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Н4,1-диметил-1Нпиразол-4,5-дикарбоксамида;
    3 -({2-[2-(2-фторэтокси)фенил] - 100 022607 №-(2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Н4,Ж,1-триметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-Н-(2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
    ^(2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
    ^(2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
    ^(2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    №-(2-(2-фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Н4,Ж,1-триметил-1Н-пиразол4,5-дикарбоксамида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-Н-(2-(2-фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    ^(2-(2-фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    1- метил-Н-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
    Ж-циклопропил-1-метил-Н5-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5дикарбоксамида;
    4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-Н-(2-((2-фторэтил)(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
    ^(2-((2-фторэтил)(метил)амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(пирролидин-1карбонил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
    Ж-этил-Н4,1-диметил-Н5-(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5дикарбоксамида;
    ^(2-(2-фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-Н-(2-(2-фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    4- (азетидин-1-карбонил)-Н-(2-(6-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    №-(2-(6-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Н4,Ж,1-триметил-1Н-пиразол4,5-дикарбоксамида;
    ^(2-(6-фторпиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    2- метил-4-(2-окса-6-азаспиро [3.3]гептан-6-карбонил)-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты (2пирролидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)амида;
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(циклопропилметиламид) 3-[(2-пирролидин-1-ил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амид];
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(этилметиламид) 3-[(2-пирролидин-1-ил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амид];
    5- [2-(циклопропилметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илкарбамоил]-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты;
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(циклопропилметиламид) 3-{[2(циклопропилметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил]амид};
    4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты [2-(циклопропилметиламино)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амида;
    2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты [2(циклопропилметиламино)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7 -ил] амида;
    4-(1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[2-(2-фторэтокси)фенил][ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}амида;
    2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты {2-[2-(2-фторэтокси)фенил][ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил}амида;
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 3-({2-[2-(2-фторэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ил}амид) 4-[(2-метоксиэтил)метиламид] и метил-4-(морфолин-4-карбонил)-Н-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7ил)-1Н-пиразол-5 -карбоксамида или их фармацевтически приемлемых солей.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
    - 101 022607
    4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-^(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамида;
    Ж-этил-Ж,1-диметил-№-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-^(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол5-карбоксамида;
    1- метил-4-(морфолин-4-карбонил)-^(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5карбоксамида;
    1 -метил-^(2-фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(пирролидине-1-карбонил)-1Н-пиразол5-карбоксамида;
    4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-1-метил-^(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
    2- метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-фторэтил)метиламид] 3-[(2-фенил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амид];
    1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-^(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-^(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
    ^(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(пирролидине-1 -карбонил)1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    ^(2-(диметиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-4-(3-фторазетидин-1-карбонил)-1-метил1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-1-метил-^(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамида;
    1- метил-4-(морфолин-4-карбонил)-^(2-(пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамида;
    Ж-циклопропил-Ж,1-диметил-№-(2-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5дикарбоксамида;
    Ж-циклопропил-Ж,1-диметил-№-(2-морфолино-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол4,5-дикарбоксамида;
    Ш-циклопропил-Ш, 1 -диметил-№-(2-(пиридин-3 -ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида;
    2- метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты [2-(этилметиламино)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амида;
    1- метил-4-(морфолин-4-карбонил)-^(2-(пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1Нпиразол-5-карбоксамида;
    ^(2-(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил-4-(морфолин-4-карбонил)-1Нпиразол-5-карбоксамида;
    2- метил-4-(морфолин-4-карбонил)-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты [2-(3-метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амида;
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-[(2-метоксиэтил)метиламид] 3-{[2-(3метоксифенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил]амид};
    №-(2-(3-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-Ж,Ж,1-триметил-1Н-пиразол-4,5-дикарбоксамида;
    4-(азетидин-1-карбонил)-^(2-(2-фторпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-1-метил1Н-пиразол-5 -карбоксамида;
    2-метил-4-(2-окса-6-азаспиро [3.3]гептан-6-карбонил)-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты (2пирролидин-1 -ил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-7-ил)амида;
    2-метил-2Н-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты 4-(циклопропилметиламид) 3-[(2-пирролидин-1-ил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амид];
    4-(азетидин-1-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты [2-(циклопропилметиламино)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил] амида и
    4-(1,4-диазабицикло[3.2.1]октан-4-карбонил)-2-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2-фенил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-7-ил)амида или их фармацевтически приемлемых солей.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве терапевтически активного вещества.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-11 и терапевтически инертный носитель.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-11 для лечения или профилактики психотических расстройств, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией, бредового расстройства, психотического расстройства, вызванного химическими веществами, тревожных расстройств, панического расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, острого
    - 102 022607 стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, расстройств, связанных с когнитивным дефицитом, болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, биполярных расстройств, нейропсихиатрических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, расстройств внимания, диабета и родственных расстройств, сахарного диабета типа 2, нейродегенеративных расстройств, болезни Гентингтона, рассеянного склероза, удара, повреждения спинного мозга, солидных опухолей, гематологических злокачественных опухолей, почечно-клеточной карциномы или рака молочной железы.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики психотических расстройств, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией, бредового расстройства, психотического расстройства, вызванного химическими веществами, тревожных расстройств, панического расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, острого стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, расстройств, связанных с когнитивным дефицитом, болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, биполярных расстройств, нейропсихиатрических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, расстройств внимания, диабета и родственных расстройств, сахарного диабета типа 2, нейродегенеративных расстройств, болезни Гентингтона, рассеянного склероза, удара, повреждения спинного мозга, солидных опухолей, гематологических злокачественных опухолей, почечно-клеточной карциномы или рака молочной железы.
  16. 16. Способ лечения или профилактики психотических расстройств, шизофрении, позитивных, негативных и/или когнитивных симптомов, обусловленных шизофренией, бредового расстройства, психотического расстройства, вызванного химическими веществами, тревожных расстройств, панического расстройства, обсессивно-компульсивных расстройств, острого стрессового расстройства, генерализованного тревожного расстройства, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, расстройств, связанных с когнитивным дефицитом, болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, расстройств настроения, депрессии, биполярных расстройств, нейропсихиатрических состояний, психоза, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, расстройств внимания, диабета и родственных расстройств, сахарного диабета типа 2, нейродегенеративных расстройств, болезни Гентингтона, рассеянного склероза, удара, повреждения спинного мозга, солидных опухолей, гематологических злокачественных опухолей, почечноклеточной карциномы или рака молочной железы, где данный способ включает введение эффективного количества соединения, как определено в любом из пп.1-11.
EA201390799A 2010-12-07 2011-12-05 Триазолопиридины EA022607B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10194014 2010-12-07
PCT/EP2011/071685 WO2012076430A1 (en) 2010-12-07 2011-12-05 Triazolopyridine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390799A1 EA201390799A1 (ru) 2013-12-30
EA022607B1 true EA022607B1 (ru) 2016-01-29

Family

ID=45099086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390799A EA022607B1 (ru) 2010-12-07 2011-12-05 Триазолопиридины

Country Status (30)

Country Link
US (1) US8349824B2 (ru)
EP (1) EP2649070B1 (ru)
JP (1) JP5932828B2 (ru)
KR (1) KR20130128426A (ru)
CN (1) CN103237803B (ru)
AR (1) AR084152A1 (ru)
AU (1) AU2011340685A1 (ru)
BR (1) BR112013013912A2 (ru)
CA (1) CA2816829C (ru)
CL (1) CL2013001591A1 (ru)
CO (1) CO6741154A2 (ru)
CR (1) CR20130239A (ru)
CY (1) CY1115863T1 (ru)
DK (1) DK2649070T3 (ru)
EA (1) EA022607B1 (ru)
EC (1) ECSP13012667A (ru)
ES (1) ES2520647T3 (ru)
HR (1) HRP20141200T1 (ru)
IL (1) IL225969A0 (ru)
MA (1) MA35086B1 (ru)
MX (1) MX2013006054A (ru)
PE (1) PE20140226A1 (ru)
PL (1) PL2649070T3 (ru)
PT (1) PT2649070E (ru)
RS (1) RS53677B1 (ru)
SG (1) SG190305A1 (ru)
SI (1) SI2649070T1 (ru)
UA (1) UA109037C2 (ru)
WO (1) WO2012076430A1 (ru)
ZA (1) ZA201303811B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2757882B1 (en) 2011-09-22 2020-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
WO2013043520A1 (en) * 2011-09-22 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
RU2620379C2 (ru) 2012-02-09 2017-05-25 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА
WO2014118039A1 (en) * 2013-01-31 2014-08-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Radiolabeled compounds
MX2015010971A (es) 2013-02-27 2015-10-26 Mochida Pharm Co Ltd Derivado novedoso de pirazol.
CN105164126B (zh) * 2013-04-30 2017-05-31 豪夫迈·罗氏有限公司 吡唑酰胺的Pd‑催化偶联
WO2014192936A1 (ja) * 2013-05-31 2014-12-04 日産化学工業株式会社 複素環アミド化合物
WO2015006689A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 University Of South Alabama Treatment and diagnosis of cancer and precancerous conditions using pde10a inhibitors and methods to measure pde10a expression
CN107074844A (zh) * 2014-07-30 2017-08-18 持田制药株式会社 吡唑衍生物的制造方法
CN107074845A (zh) * 2014-07-30 2017-08-18 持田制药株式会社 吡唑衍生物的制造方法
WO2020021024A1 (en) * 2018-07-26 2020-01-30 Phenex Pharmaceuticals Ag Substituted bicyclic compounds as modulators of the aryl hydrocarbon receptor (ahr)
BR112022024751A2 (pt) 2020-06-05 2023-03-07 Noema Pharma Ag Uso de um inibidor de fosfodiesterase 10 para o tratamento da síndrome de tourette
CA3206573A1 (en) * 2021-01-28 2022-08-04 George GARIBALDI Methods for the treatment of childhood-onset fluency disorder

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009152825A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 H. Lundbeck A/S Novel phenylimidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1651251A4 (en) 2003-07-31 2008-06-18 Bayer Pharmaceuticals Corp METHOD FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND RELATED DISEASES USING PDE 10A INHIBITORS

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009152825A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-23 H. Lundbeck A/S Novel phenylimidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KEHLER J. ET AL.: "Patented PDE10A inhibitors: Novel compounds since 2007", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, INFORMA HEALTHCARE, GB, vol. 19, no. 12, 1 December 2009 (2009-12-01), pages 1715-1725, XP002567797, ISSN: 1354-3776, DOI: 10.1517/13543770903431050, the whole document *
VERHOEST P.R. ET AL.: "Discovery of a novel class of phosphodiesterase 10A inhibitors and identification of clinical candidate 2-[4-(1-methyl-4-pyridin-4-yl-1H pyrazol-3-yl)-phenoxymethyl]-quinoline (PF-2545920) for the treatment of schizophrenia", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 52, no. 16, 27 August 2009 (2009-08-27), pages 5188-5196, XP002567796, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/JM900521K [retrieved on 2009-07-24], Compound 28, Table 3 *

Also Published As

Publication number Publication date
SG190305A1 (en) 2013-06-28
PT2649070E (pt) 2014-11-21
EA201390799A1 (ru) 2013-12-30
CR20130239A (es) 2013-06-27
US8349824B2 (en) 2013-01-08
PE20140226A1 (es) 2014-03-08
CL2013001591A1 (es) 2013-12-27
AU2011340685A1 (en) 2013-05-23
CN103237803B (zh) 2016-04-13
CN103237803A (zh) 2013-08-07
CA2816829A1 (en) 2012-06-14
KR20130128426A (ko) 2013-11-26
CY1115863T1 (el) 2017-01-25
EP2649070A1 (en) 2013-10-16
SI2649070T1 (sl) 2014-12-31
EP2649070B1 (en) 2014-09-17
AR084152A1 (es) 2013-04-24
ZA201303811B (en) 2014-04-30
JP2013544859A (ja) 2013-12-19
MX2013006054A (es) 2013-06-18
CO6741154A2 (es) 2013-08-30
MA35086B1 (fr) 2014-05-02
CA2816829C (en) 2018-12-04
IL225969A0 (en) 2013-06-27
ES2520647T3 (es) 2014-11-11
BR112013013912A2 (pt) 2016-09-13
ECSP13012667A (es) 2013-08-30
US20120142665A1 (en) 2012-06-07
UA109037C2 (ru) 2015-07-10
JP5932828B2 (ja) 2016-06-08
RS53677B1 (en) 2015-04-30
WO2012076430A1 (en) 2012-06-14
DK2649070T3 (da) 2014-10-13
HRP20141200T1 (hr) 2015-02-13
PL2649070T3 (pl) 2015-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022607B1 (ru) Триазолопиридины
TWI478924B (zh) 咪唑并嘧啶衍生物
JP5735987B2 (ja) 窒素含有へテロアリール誘導体
KR101584925B1 (ko) Pde10a 억제제로서의 트라이아졸로피리딘 화합물
JP5629322B2 (ja) ホスホジエステラーゼ１０ａ阻害剤としてのイミダゾピリジンまたはイミダゾピリミジン誘導体
CA2803156C (en) Fused heterocyclic compounds as phosphodiesterases (pdes) inhibitors
TW200412950A (en) Thieno [3, 2-b] pyridine-6-carbonitriles and thieno [2, 3-b] pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors
EP2604597A1 (en) Heterocyclic compound and use thereof
JP2012518619A (ja) ヘテロアリール置換ピリダジノン誘導体
WO2017100593A1 (en) Thienopyrimidinone nmda receptor modulators and uses thereof
CA3167339A1 (en) Substituted pyrazolo-pyrimidines and uses thereof
TW201305155A (zh) 三唑并吡啶化合物
TW202417429A (zh) 用於抑制yap-tead交互作用的新穎雜雙環化合物及包含其之藥學組成物
TW202342055A (zh) Raf激酶抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM