KR20130128426A - 트라이아졸로피리딘 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 트라이아졸로피리딘 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 PDE10A를 억제하고, 약제로서 사용될 수 있다:
화학식 1
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.
화학식 1
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 트라이아졸로피리딘 화합물에 관한 것이다.
정신분열증은 간헐적 양성 증상, 예컨대, 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병, 및 지속적인 음성 증상, 예컨대, 편평한 정동(flattened affect), 주의력 장애 및 사회적 위축 및 인지 장애를 특징으로 하는 진행적이고 파괴적인 신경계 질환이다(문헌[Lewis DA and Lieberman JA, Neuron , 28:325-33, 2000)]). 수십 년간, 연구자들은 도파민 시스템의 차단과 관련된 치료 개입으로 이끄는 "도파민 활동 항진" 가설에 주력해 왔다(문헌[Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp . Opin . Ther . Targets, 5(4): 507-518, 2001] 및 문헌[Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp . Opin. Ther . Patents, 10(1): 75-98, 2000]). 정신분열증 환자의 양성 증상을 개선하는 것 외에, 이러한 약학적 접근법은 기능적 결과의 최선의 예측 변수인 음성 및 인지 증상을 빈약하게 다룬다(문헌[Sharma T., Br .J. Psychiatry, 174( suppl . 28): 44-51, 1999]). 또한, 현재의 항정신적 치료는 역효과, 예컨대, 체중 증가, 추체외로 증상 또는 글루코스 및 지질 대사에 대한 영향과 관련되어 있으며, 이들의 비특이적인 약리학과 관련되어 있다.
결론적으로, 개선된 효과 및 안정성 프로파일을 갖는 신규한 항정신병 약물의 개발에 대한 요구가 여전히 존재한다. 정신분열증의 보완적 모델이 비경쟁적 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 수용체 길항제인, 펜시클리딘(PCP)과 같은 화합물 및 관련 약물(케타민(ketamine))에 의한 글루타메이트 시스템의 차단에 의해 야기된 정신 이상적 행동에 기초하여, 1960년대 중반에 제안되었다. 흥미롭게도, 건강한 지원자들에게서, PCP로 유도된 정신 이상적 행동은 양성 및 음성 증상뿐만 아니라 인지 장애를 포함하며, 따라서, 환자의 정신분열증과 매우 유사하다(문헌[(Javitt DC et al., Biol . Psychiatry , 45: 668-679, 1999]).
환형 뉴클레오티드 환형 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 환형 구아노신 모노포스페이트(cGMP)는 신경 전달 물질, 빛 및 호르몬을 포함하여 다양한 세포외 신호의 생물학적 반응의 매개를 담당하는 흔한 2차 전달자이다. cAMP 및 cGMP는 특히 중추 신경계의 뉴런에서 cAMP- 및 cGMP-의존적 키나제를 활성화하여 시냅스 전달, 신경 분화 및 생존과 관련된 단백질을 인산화함으로써 다양한 세포내 처리를 조절한다.
세포내 환형 뉴클레오티드 수준을 조절함으로써 환형 뉴클레오티드 신호 전달을 조절하는 중요한 기작은 포스포다이에스터라제(PDE)에 의한 3',5'-포스포다이에스터 결합의 가수분해를 통한 것이다. PDE는 각각의 유전자가 몇몇의 스플라이싱 변이체를 암호화하는 인간의 21개의 상이한 유전자에 의해 암호화된 광범위하게 발현된 효소의 계열이다(문헌[Beavo, J., Physiol . Rev . 1995, 75, 725-748], 문헌[Conti, M., Jin, S.L., Prog . Nucleic Acid Res . Mol . Biol . 1999, 63, 1-38], 문헌[Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr . Opin . Cell Biol . 2000, 12, 174-179] 및 문헌[Manallack, D.T. et al. J. Med . Chem . 2005, 48 (10), 3449-3462]).
PDE 계열은 환형 뉴클레오티드에 대한 이들의 기질 특이성, 이들의 조절 기작 및 억제제에 대한 이들의 민감성에 있어 다르다. 또한, 이들은 장기(organ) 세포 및 심지어 세포내의 유기체에 상이하게 위치해있다. 이러한 상이함은 다양한 생리학적 기능에서 PDE 계열의 차별화된 개입을 야기한다.
PDE10A는 3개의 별개의 연구 군에 의해 1999년에 보고된 단일 유전자에 의해 암호화된 이중(dual) 기질 PDE이다(문헌[Fujishige K., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3):1118-1127], 문헌[Soderling S.H., et al., ProcNatl Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076] 및 문헌[Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117]). PDE10A는 아미노산 서열(779 aa), 조직-특이적 발현 패턴, cAMP 및 cGMP에 대한 친화성 및 특수하고 일반적인 억제제에 의한 PDE 활성에 대한 영향에 있어 다중 유전자 계열의 다른 요소와 다르다.
PDE10A는 주로 뇌, 특히 측중격핵(nucleus accumben) 및 미상핵 피각(caudate putamen)에서 발현되는 임의의 PDE 계열의 가장 제한된 분포중 하나이다. 추가로, 시상, 후각 신경구, 해마 및 전두엽은 중간 수준의 PDE10A 발현을 나타낸다. 모든 이러한 뇌의 영역은 정신분열증 및 정신병의 병태 생리와 연관되어 있다고 제안되며, 이러한 파괴적인 정신 질환에서의 PDE10A의 중심 역할을 제안한다. 중추 신경계의 외부에서, PDE10A 전사체의 발현이 주변 조직, 예컨대 갑상선, 뇌하수체, 인슐린을 분비하는 췌장 세포 및 고환에서 또한 관찰되었다(문헌[Fujishige, K. et al., J. Biol . Chem. 1999, 274, 18438-18445], 스위트(Sweet, L.)의 국제특허공개 제 2005/012485 호(2005)). 한편, PDE10A 단백질의 발현이 장 신경절, 고환 및 부고환 정자에서만 관찰되었다(문헌[Coskran T.M, et al., J. Histochem . Cytochem . 2006, 54 (11), 1205-1213]).
선조체(striatum)에서, mRNA 및 단백질 모두는 이를 중추 신경계 질환의 치료를 위한 흥미로운 표적으로 만들면서, 감마-아미노부티르산(GABA)-함유 중간 가시 투사 뉴런에서만 발현된다(문헌[Fujishige, K. et al., Eur . J. Biochem . 1999, 266, 1118-1127] 및 문헌[Seeger, T.F. et al., Brain Res . 2003, 985, 113-126]). 선조 중간 가시 뉴런은 포유류 뇌의 기저핵 회로에서 주요한 입력 부위이고, 정보 통합을 위한 첫 번째 부위이다. 기저핵은 광범위한 대뇌 피질 입력을 도파민 신호 전달과 통합하여 적절한 운동과 인지 패턴을 계획하고 수행하지만, 목적하지 않거나 무관한 패턴은 억제하는, 일련의 상호 연결된 하부 피질 핵이다(문헌[Graybiel, A.M. Curr . Biol . 2000 , 10, R509-R511 (2000)]).
상대적으로 특이적인 PDE10A 억제제인 파파베린(papaverine) 및 PDE10A-넉아웃 마우스가 상기 효소의 생리학 및 PDE10A 억제의 치료적 효용의 가능성을 탐구하기 위해 사용되었다. 약학적으로 또는 유전자 파괴를 통한 상기 효소의 억제는 활성의 감소 및 정신 운동성 자극에 대한 감소된 반응을 야기한다. 또한, 억제는 임상적인 항정신병 활성의 예측적인 행동 반응인 조건 회피 반응을 감소시킨다(문헌[Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396] 및 문헌[Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385]).
또한, PDE10A 억제는 정신분열증과 관련된 음성 및 인지 증상을 개선할 가능성이 있다. 실제로, 파파베린은, PCP로 아만성(sub-chronic) 처리하여 랫트에서 유도된, 동물의 NMDA 수용체 기능 저하의 전형적인 예인 외부 차원 이동 학습 결핍을 약화시키는 것으로 나타났다(문헌[Rodefer, J,S., et al., Eur . J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076]). 또한, PDE10A2-결핍된 마우스에서 증가된 사회적 상호작용이 관찰되었다(문헌[Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556]).
PDE10A 억제제로 치료될 수 있는 질환은 기저핵, 중추 신경계의 다른 부분 및 기타 PDE10A 발현 조직의 기능장애에 의해 부분적으로 매개된다고 생각되는 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히, 질환은 치료될 수 있고, 이때 PDE10A의 억제가 치료적 효과를 가질 수 있다.
이러한 질환은, 특정 정신 질환, 예컨대 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애 또는 물질-유도성 정신 질환, 불안 장애, 예컨대 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애 또는 범 불안 장애, 강박 장애, 약물 중독, 운동 장애, 예컨대 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 예컨대 알츠하이머병 또는 다발 경색성 치매, 기분 장애, 예컨대 우울증 또는 양극성 장애, 또는 신경정신적 질환, 예컨대 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD) 또는 관련 주의력 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물은 cAMP 신호 전달 시스템을 조절함으로써 당뇨병 및 관련 질환, 예컨대 비만의 치료에 적절하다.
PDE10A 억제제는 cAMP 및 cGMP 수준을 올림으로써 뉴런의 세포 자멸(apoptosis)의 진행을 방지하기에 유용할 수 있으며, 따라서 항염증 특성을 가질 수 있다. PDE10A 억제제로 치료할 수 있는 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸중 또는 척수 손상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
암 세포의 성장은 cAMP 및 cGMP에 의해 억제된다. 따라서, cAMP 및 cGMP를 올림으로써, PDE10A 억제제는 또한 상이한 고형 종양 및 혈액학적 악성 종양, 예컨대 신세포암 또는 유방암의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 트라이아졸로피리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 할로겐, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-하이드록시알킬, 저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알킬, -C(O)-NR9R10, 아릴, 헤테로아릴 또는 NR7R8이고, 이때, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 하이드록실, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-할로알킬 및 저급-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
R2는 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-하이드록시알킬, 저급-알콕시 또는 저급-알콕시-저급-알킬이고;
R3은 수소, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-하이드록시알킬, 저급-알콕시 또는 저급-알콕시-저급-알킬이고;
R4는 하이드록실, 저급-알콕시 또는 NR5R6이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이거나, R5 및/또는 R6은 헤테로아릴, 저급-알킬-헤테로아릴 및 저급-알콕시-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 저급-알킬이거나,
R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴, 바이사이클로-헤테로사이클릴 또는 스피로-헤테로사이클릴을 형성하고, 이때, 상기 헤테로사이클릴은 하이드록실, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-할로알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬 또는 사이클로알킬이거나,
R7 및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하이드록실, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-하이드록시알킬 또는 저급-알콕시-저급-알킬이다.
추가로, 본 발명은 상기 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제의 제조 방법뿐만 아니라, 약학 제제의 제조를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 하기 정의는 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 설명된다.
명세서 및 특허청구범위에서 사용된 단수형은 달리 문맥적으로 명료하게 지시되지 않는 한 복수형을 포함하는 것이 인지되어야 한다.
치환기의 수를 명시할 경우, 용어 "하나 이상"은 1개의 치환기에서부터 치환의 최대 가능 수까지, 즉, 치환기에 의한 1개의 수소의 치환에서부터 모든 수소의 치환까지를 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "저급"은 1 내지 7개, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 기를 의미하기 위해 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 더욱 특히 불소, 염소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 더욱 특히 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 특히 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄의 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
용어 "저급-알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1 내지 7개의 탄소원자, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄의 1가 알킬 라디칼을 나타낸다. 추가로, 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼에 의해 예시된다.
용어 "저급-할로알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 할로겐, 특히 플루오로로 일치환되거나 다중 치환된 저급-알킬 기를 나타낸다. 저급-할로알킬 기의 예는, 예컨대 -CFH2, -CF2H, -CF3, CF3CH2-, CF3(CH2)2-, (CF3)2CH- 및 CF2H-CH2-이다.
용어 "저급-하이드록시알킬"은 1 내지 3개의 하이드록실 기로 치환된 저급-알킬 기를 나타낸다. 저급-하이드록시알킬 기의 예는, 예컨대 하이드록시-메틸, 2-하이드록시-에틸, 하이드록시-프로필, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-프로필, 3-하이드록시-프롭-2-일, 2,3-다이하이드록시-프로필 및 1,3-다이하이드록시-프롭-2-일이다.
용어 "-C(O)-NH-저급-할로알킬"은 -C(O)-NH2의 1개의 수소가 저급-할로알킬로 치환된 기를 나타낸다.
용어 "알콕시"는 R'가 알킬인 R'-O- 기를 나타낸다. 용어 "저급-알콕시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, R'가 저급-알킬인 R'-O- 기를 나타낸다.
용어 "저급-알콕시-저급-알킬"은 저급-알콕시로 일치환되거나 다중 치환된 저급-알킬 기를 나타낸다. 저급-알콕시-저급-알킬 기의 예는, 예컨대 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3 및 -CH2-O-CH2-CH3이다.
용어 "저급-할로알콕시"는 화학식 저급-할로알킬-O-의 기를 나타낸다.
용어 "아미노"는 질소 원자와 2개의 수소 원자를 함유하는 1가 기를 나타낸다(-NH2로 표현됨).
헤테로사이클릴에서 치환기를 나타낼 때, 용어 "옥소"는 산소 원자가 헤테로사이클릴 환에 부착된 것을 의미한다. 따라서, "옥소"는 1개의 탄소 원자상의 2개의 수소 원자를 대체할 수 있거나, 간단히 황에 부착될 수 있으며, 따라서, 상기 황은 산화된 형태로 존재한다(즉, 1 또는 2개의 산소를 함유함).
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 특히 3 내지 6개의 탄소 원자의 1가 탄소환 라디칼, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타낸다.
용어 "헤테로사이클릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 환 헤테로원자를 함유하고 나머지 환 원자가 탄소 원자인 1가 포화 4- 내지 6-원 모노사이클릭 환을 나타내며, 이때, 부착된 지점은 탄소 원자 또는 헤테로원자일 수 있다. 헤테로사이클릴의 예는, 예컨대 모르폴리닐 및 피페리디닐이다.
용어 "바이사이클로-헤테로사이클릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 환 헤테로원자를 함유하고 나머지 환 원자가 탄소 원자인 1가 포화 7- 내지 10-원 바이사이클릭 환을 나타내며, 부착된 지점은 탄소 원자 또는 헤테로원자일 수 있다. 헤테로사이클릴의 예는, 예컨대 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 및 1,4-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄이다.
용어 "스피로-헤테로사이클릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 환 헤테로원자를 함유하고 나머지 환 원자가 탄소 원자이고 환이 1개의 원자를 통해 연결된 1가 포화 7- 내지 11-원 바이사이클릭 잔기를 나타내며, 부착된 지점은 탄소 원자 또는 헤테로원자일 수 있다. 스피로-헤테로사이클릴 환의 예는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄이다.
용어 "아릴"은 1가 방향족 탄화수소 환을 나타낸다. 더욱 특히, 아릴 기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 아릴 기의 예는, 예컨대 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 방향족 5- 또는 6-원 모노사이클릭 환, 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 환, 예컨대 피리디닐을 나타낸다.
용어 "저급-알킬-헤테로아릴"은 저급-알킬로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다. 저급-알킬-헤테로아릴의 예는, 예컨대 메틸피리디닐이다.
화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염의 예는, 생리학적으로 상용되는 무기산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산, 또는 유기 산, 예컨대 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타타르산, 숙신산 또는 살리실산과의 화학식 1의 화합물의 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 이러한 염을 나타낸다. 산성 기, 예컨대 COOH 기를 함유하는 화학식 1의 화합물은 추가로 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리, 알칼리 토 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 또한 이러한 염을 나타낸다. 특정 염은 산을 첨가하여 수득된 것이다.
용어 "약학적으로 허용되는 에스터"는 카복시 기가 에스터로 전환된 화학식 1의 화합물의 유도체를 포함한다. 저급-알킬, 저급-하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모르폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아르알킬 에스터는 적절한 에스터의 예이다. 특정 에스터는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스터이다. 또한, 용어 "약학적으로 허용되는 에스터"는 하이드록시 기가 무기 또는 유기 산, 예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의해 살아있는 유기체에 대해 비독성인 상당하는 에스터로 전환된 화학식 1의 화합물을 포함한다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 할로겐, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-하이드록시알킬, 저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알킬, -C(O)-NR9R10, 아릴, 헤테로아릴 또는 NR7R8이고, 이때, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 하이드록실, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-할로알킬 및 저급-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
R2는 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-하이드록시알킬, 저급-알콕시 또는 저급-알콕시-저급-알킬이고;
R3은 수소, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-하이드록시알킬, 저급-알콕시 또는 저급-알콕시-저급-알킬이고;
R4는 하이드록실, 저급-알콕시 또는 NR5R6이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이거나, R5 및/또는 R6은 헤테로아릴, 저급-알킬-헤테로아릴 및 저급-알콕시-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 저급-알킬이거나,
R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴, 바이사이클로-헤테로사이클릴 또는 스피로-헤테로사이클릴을 형성하고, 이때, 상기 헤테로사이클릴은 하이드록실, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-할로알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬 또는 사이클로알킬이거나,
R7 및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하이드록실, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-하이드록시알킬 또는 저급-알콕시-저급-알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 저급-알킬, -C(O)-NH-저급-할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 NR7R8이고, 이때, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 하이드록실, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시 및 저급-할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
R2는 수소, 할로겐 또는 저급-알킬이고;
R3은 수소 또는 저급-알킬이고;
R4는 하이드록실, 저급-알콕시 또는 NR5R6이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알킬-헤테로아릴에 의해 치환된 저급-알킬 또는 헤테로사이클릴이거나,
R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하이드록실, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-할로알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7 및 R8은 독립적으로 저급-알킬이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리닐 환을 형성한다.
화학식 1의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 따라서 거울상 이성질체 혼합물, 입체 이성질체의 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다. 화학식 1의 화합물은 모든 부분 입체 이성질체, 호변 이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 1의 특정 화합물이 개별적인 화합물뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 염 및 이들의 약학적으로 허용되는 에스터로서 실시예에 기술되었다. 또한, 하기 특정 실시예에서 발견되는 치환기는 개별적으로 본 발명의 특정 실시양태를 구성한다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 할로겐, 저급-알킬, -C(O)-NR9R10, 페닐, 피리디닐 또는 NR7R8이고, 이때, 상기 페닐 및 상기 피리디닐이 하이드록실, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-할로알킬 및 저급-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고; R7 및 R8이 독립적으로 저급-알킬, 저급-할로알킬 또는 사이클로알킬이거나, R7 및 R8이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일을 형성하고; R9 및 R10이 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-할로알킬 또는 저급-알콕시-저급-알킬인 상기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 더욱 특히, R1은 페닐, 3-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 피리딘-3-일, 2-플루오로피리딘-4-일, 다이메틸아미노, 에틸-메틸-아미노 사이클로프로필-메틸-아미노, 피롤리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 R2가 수소, 할로겐 또는 저급-알킬, 더욱 특히 수소인 상기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 R3이 저급-알킬, 더욱 특히 메틸인 상기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 R4가 하이드록실, 저급-알콕시 또는 NR5R6이고; R5 및 R6이 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 옥세타닐 또는 테트라하이드로퓨라닐이거나, R5 및/또는 R6이 저급-알킬-피리디닐 및 메톡시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 저급-알킬이거나, R5 및 R6이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때, 상기 헤테로사이클릴이 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, R5 및 R6이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐 또는 1,4-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥타닐을 형성하는 상기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 R4가 NR5R6이고; R5 및 R6이 독립적으로 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-메톡시에틸 또는 사이클로프로필이거나, R5 및 R6이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 3-플루오로아제티디닐, 모르폴린-4-일 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴을 형성하거나, R5 및 R6이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐 또는 1,4-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥타닐을 형성하는 상기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1의 특정 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다:
메틸 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트,
1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N4-(2-메톡시에틸)-N4,1-다이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-에틸-N4,1-다이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4,N4-비스(2-메톡시에틸)-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-에틸-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(8-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(6-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N4,N4,1-트라이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
1-메틸-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
(S)-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
(R)-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-(3-메톡시프로필)-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
1-메틸-N4-(옥세탄-3-일)-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4,N4-다이에틸-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-이소프로필-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4,1-다이메틸-N4-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-(2-플루오로에틸)-N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-(1,1-다이옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드,
N4,1-다이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-(3-메톡시아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미드] 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드],
이소프로필 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트,
에틸 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트,
1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
7-(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아미드,
N-(2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N4,N4-다이에틸-1-메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4,N4,1-트라이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-에틸-N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
1-메틸-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N4-사이클로프로필-N4,1-다이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4,1-다이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-N-(2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N4-사이클로펜틸-N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-사이클로프로필-N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-사이클로프로필-N4,1-다이메틸-N5-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-(2-플루오로에틸)-N4,1-다이메틸-N5-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카보닐)-1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(에틸-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(에틸-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-(피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
7-(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-N,N-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아미드,
7-(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-N-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아미드,
7-(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-N-(2-메톡시에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(5-메틸피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N5-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4,N4,1-트라이메틸-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-에틸-N5-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4,1-다이메틸-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-사이클로프로필-N5-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4,1-다이메틸-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드] 3-{[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드},
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(3-메톡시-페닐)[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드},
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-{[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드},
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드,
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-({2-[3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드),
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-{[2-(3-플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드},
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-({2-[3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드),
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(3-플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드},
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-{[2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드} 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-({2-[3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드) 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-{[2-(3-플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드} 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드],
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미드] 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드],
{메틸-[1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카보닐]-아미노}-아세트산 메틸 에스터,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미드] 3-[(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드],
{메틸-[1-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카보닐]-아미노}-아세트산 메틸 에스터,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-플루오로-에틸)-아미드] 3-[(2-페닐[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드},
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-{[2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드},
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드] 3-{[2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드},
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-({2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드),
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-({2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드),
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N4-사이클로프로필-N5-(2-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4,1-다이메틸-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N5-(2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4,N4,1-트라이메틸-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(3-메톡시아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N5-(2-(2-플루오로피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4,N4,1-트라이메틸-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-(2-플루오로피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(2-플루오로피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
1-메틸-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N4-사이클로프로필-1-메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-N-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N4-에틸-N4,1-다이메틸-N5-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N-(2-(2-플루오로피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-(2-플루오로피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-(6-플루오로피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N5-(2-(6-플루오로피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4,N4,1-트라이메틸-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N-(2-(6-플루오로피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
2-메틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-[(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-[(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드],
5-[2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-{[2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드},
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
4-(1,4-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-4-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드,
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-({2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드) 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드], 및
메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드.
또한, 화학식 1의 특정 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염이다:
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N4-에틸-N4,1-다이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
1-메틸-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미드] 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드],
1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N4-사이클로프로필-N4,1-다이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-사이클로프로필-N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-사이클로프로필-N4,1-다이메틸-N5-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(에틸-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-(피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드] 3-{[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드},
N5-(2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4,N4,1-트라이메틸-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-(2-플루오로피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
2-메틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-[(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드],
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드, 및
4-(1,4-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-4-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드.
본 발명에서, 화학식 1의 화합물이 생체내에서 모(parent) 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공하기 위해, 작용기에서 유도체화될 수 있음이 인지될 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키는 단계, 및 필요에 따라 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응은 명세서 및 실시예에 기술된 조건하에서 또는 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 조건하에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 2 및 3의 화합물은 당해 분야에 공지되거나 하기 기술된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 방법에 따라 제조되는 상기 정의된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물을 반응식 1에 따른 구성 요소(2 및 3)로부터 제조할 수 있다. 통상적으로 아미드 커플링이라고 공지된 전환이 몇몇 방법으로 달성될 수 있다. 하나의 방법에서, 산(2)을 커플링제, 예컨대 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 프로필포스폰산 무수물로 활성화하고, 아민(3)을 첨가하여 목적하는 생성물(1)로 전환한다. 또 다른 방법에서, 산(2)을 예컨대 티오닐 클로라이드와 반응시켜 산 클로라이드로 전환함으로써 활성화한다. 이후, 아민(3)을 첨가하여 상기 산 클로라이드를 목적하는 생성물(1)로 전환한다. 염기, 예컨대 다이이소프로필에틸아민(DIPEA)을 통상적으로 첨가하여 유리된 HCl과 결합시킨다.
[반응식 1]
화학식 3의 화합물을 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 2-아미노피리딘(4)을 O-메시틸렌설포닐 하이드록실 아민(5)과 반응시켜 염(6)을 형성한다. 이후, 염(6)을 화합물(7), 예컨대 (치환된) 벤조산 클로라이드, 적절한 염기, 예컨대 피리딘과 반응시켜 화합물(8)을 수득한다. 이후, 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 화합물(8)을 아민(3)으로 전환한다. 예컨대, Y가 브롬인 경우, 화합물(8)을 적절한 질소 화합물, 예컨대 카밤산, tert-부틸 에스터, 및 적절한 리간드, 예컨대 잔트포스(Xantphos)를 사용하는 팔라듐-촉매화된 가교 커플링 반응에서 사용하여 탈보호 후에 아민(3)을 수득할 수 있다. 선택적으로, Y가 카복실산 에스터인 경우, 화합물(8)을 적절한 염기, 예컨대 리튬 하이드록사이드로 비누화하고, 다이페닐포스포릴 아자이드로 전환하여 탈보호 후에 목적하는 아민(3)을 수득할 수 있다. 2-아미노피리딘(4)의 예인 2-아미노-4-브로모피리딘, 카밤산 tert-부틸 에스터, 잔트포스 및 다이페닐포스포릴 아자이드가 시판중이다. 화합물(4, 5 및 7)을 상업적으로 입수하거나, 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 2]
-C(O)-R4가 카복실산 유도체인 화학식 2의 화합물을 반응식 3에 따라 제조할 수 있다. 화합물(9)을 하이드라진(10) 또는 이의 염과 반응시켜 피라졸(11)을 수득한다(문헌[A. Hanzlowsky, B. Jelencic, S. Recnik, J. Svete, A. Golobic, B. Stanovnik J. Heterocyclic Chem . 2003, 40(3), 487-498)]의 방법과 유사함). 반응 조건에 따라, 다이에스터(11)를 선택적으로 모노-비누화하여 화합물(2a) 또는 이의 이성질체(2b)를 수득한다.
[반응식 3]
-C(O)-R4가 저급-알콕시카보닐 기인 화학식 1의 화합물을 반응식 4에 따라 추가로 전환할 수 있다. 예컨대, 화학식 1-COOEt를 적절한 방법, 예컨대 LiOH와 반응시켜 비누화하여 1-COOH를 수득할 수 있다. 적절한 시약, 예컨대, TBTU로 활성화하고, 1차 또는 2차 아민으로 1-COOH를 1-CONR2로 전환할 수 있다. 선택적으로, 예컨대 아민, 예컨대 메틸아민과 반응시켜 1-COOEt를 1-CONR2로 직접 전환할 수 있다.
[반응식 4]
선택적으로, 화학식 3의 화합물을 반응식 5에 따라 제조할 수 있다. 화학식 12의 적절하게 치환된 4-피리딘카복실산 알킬 에스터를 O-메시틸렌설포닐 하이드록실 아민(5)과 반응시켜 염(13)을 형성한다. 이후, 염(13)을 적절한 용매, 예컨대 에탄올 또는 물중에서 화학식 14의 화합물, 예컨대 (치환된) 벤조니트릴, 적절한 염기, 예컨대 칼륨 하이드록사이드, 및 산화제, 예컨대 구리(II) 아세테이트와 반응시켜 화학식 15a 및 15b의 화합물을 형성하고, 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 아민(3a 및 3b)으로 전환할 수 있다.
[반응식 5]
3-메틸-4-피리딘카복실산 에틸 에스터 및 O-메시틸렌설포닐 하이드록실 아민이 공지되어 있다. 다른 화학식 12의 화합물을 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화합물(14)을 상업적으로 입수하거나, 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
선택적으로, R1이 NR7R8인 화학식 3의 화합물을 반응식 6에 따라 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 2-아미노피리딘(4)을 에톡시카보닐-이소티오시아네이트(17)와 반응시켜 티오우레아(18)를 형성하고, 이를 하이드록실아민 및 적절한 염기, 예컨대 다이이소프로필에틸아민을 사용하여 환형화하여 화학식 19의 화합물을 형성할 수 있다. 상기 화합물을 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 화합물(22)로 전환하고, 추가로 목적하는 화학식 3c의 아민으로 전환할 수 있다. 예컨대, 화학식 19의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 브로모포름중에서 니트라이트, 예컨대 나트륨 니트라이트, 또는 알킬 니트라이트, 예컨대 tert-부틸 니트라이트, 및 브로마이드, 예컨대 구리(II) 브로마이드, 또는 벤질-트라이에틸암모늄 브로마이드로 처리하여 브로마이드(20)를 형성할 수 있다. 이후, 브로마이드(20)를 적절한 용매, 예컨대 THF 또는 에탄올중에서 화학식 21의 아민과 반응시킬 수 있다. 염기, 예컨대 다이이소프로필에틸아민(DIPEA)을 반응에 첨가할 수 있다. 2-아미노-4-브로모피리미딘, 에톡시카보닐-이소티오시아네이트 및 하이드록실아민이 시판중이다. 아민(21)을 상업적으로 입수할 수 있거나, 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 6]
모든 반응은 전형적으로 적절한 용매 및 아르곤 또는 질소 대기하에서 수행된다.
산과의 상응하는 염을 당해 분야의 숙련자에게 공지된 표준 방법으로, 예컨대, 화학식 1의 화합물을 적절한 용매, 예컨대, 다이옥산 또는 THF에 용해시키고, 적절한 양의 상응하는 산을 첨가함으로써 수득할 수 있다. 통상적으로, 생성물을 여과 또는 크로마토그래피로 단리할 수 있다. 상기 화합물을 염기와의 약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 것이 화학식 1의 화합물을 염기로 처리하여 수행될 수 있다. 이러한 염을 형성하기 위한 하나의 가능한 방법은, 예컨대 1/n 당량의 염기성 염, 예컨대 M(OH)n(이때, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 수산화 음이온의 수)을 적절한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로퓨란-물 혼합물)중의 상기 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조하여 용매를 제거하는 것이다.
화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용되는 에스터로 전환하는 것은, 예컨대, 축합제, 예컨대 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU)를 사용하여 분자에 존재하는 적절한 카복시 기를 적절한 알콜로 처리함으로써, 또는 산성 조건하에, 예컨대 강한 무기산, 예컨대 염산, 황산 등의 존재하에 적절한 알콜과 직접 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 유사한 방법으로 적절한 산으로 하이드록실 기를 함유하는 화합물을 에스터로 전환할 수 있다.
이들의 제조 방법이 실시예에 기술되지 않는 경우, 화학식 1의 화합물 및 중간 생성물을 유사한 방법, 또는 상기 방법으로 제조할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수되거나, 당해 분야에 공지되어 있거나, 당해 분야에 공지된 방법으로 또는 이와 유사하게 제조할 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 신규한 화합물이 PDE10A 활성을 억제하는 것이 발견되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 약물과 조합하여 PDE10A 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 이러한 질병은 특정 정신 질환, 예컨대, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애 또는 물질-유도성 정신 질환, 불안 장애, 예컨대 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애 또는 범 불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 예컨대 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 예컨대 알츠하이머병 또는 다발 경색성 치매, 기분 장애, 예컨대 우울증 또는 양극성 장애, 또는 신경정신적 질환, 예컨대 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD) 또는 관련 주의력 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 질환은 당뇨병 및 관련 질환, 예컨대 2형 진성 당뇨병, 신경퇴행성 장애 예컨대 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 뇌졸중 또는 척수 손상, 고형 종양 및 혈액학적 악성 종양, 예컨대 신세포암 또는 유방암이다.
따라서, 본 발명은 또한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 정신 질환, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도성 정신 질환, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범 불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발 경색성 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신적 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 질환, 2형 진성 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학적 악성 종양, 신세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 정신 질환, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도성 정신 질환, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범 불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발 경색성 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신적 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 질환, 2형 진성 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학적 악성 종양, 신세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 정신 질환, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도성 정신 질환, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범 불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발 경색성 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신적 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 질환, 2형 진성 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학적 악성 종양, 신세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 상기 방법에 따라 제조된 상기 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 정신 질환, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도성 정신 질환, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범 불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발 경색성 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신적 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 질환, 2형 진성 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학적 악성 종양, 신세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
정신분열증의 예방 및/또는 치료는 특정 적응증이다. 또한, 특정 적응증은 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상의 예방 및/또는 치료이다.
본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 수행하였다. 본 발명의 화합물의 PDE10 활성을 이전에 기술된 방법과 유사한 섬광 근접 측정법(SPA)에 기초한 방법을 사용하여 측정하였다(문헌[Fawcett, L. et al., ProcNatl Acad Sci USA (2000) 97(7):3702-3707]).
인간 PDE10A의 전체 길이 분석을 96-웰 마이크로 티터 플레이트에서 수행하였다. 반응 혼합물(50μl)은 특정 시험 화합물을 포함하거나 포함하지 않으며, 헤페스(HEPES, 20mM, pH 7.5)/MgCl2(10mM)/BSA(0.05mg/ml, 시그마(Sigma), 제품번호 A-7906)/cGMP(50nM, 시그마, 제품번호 G6129)/[3H]-cGMP(쥐이 헬스케어(GE Healthcare), 제품번호 TRK392 S.A. 13.2Ci/mmol)/PDE10A 효소(3.75ng/웰, 스위스 라우센 소재 엔조 라이프 사이언스(Enzo Life Science), 제품 번호 SE-534)를 함유한다. 50%의 효과를 야기하는 억제제의 농도(예컨대, IC50, PDE10A 활성을 50%만큼 억제하는 경쟁제의 농도)를 계산하기 위한 데이터를 산출하기 위해, 소정 범위의 농도의 잠재적 억제제를 사용하였다. 비특이적 활성을 효소 없이 시험하였다. 기질 용액(cGMP 및 [3H]-cGMP)을 첨가하여 반응을 시작하였고, 실온에서 20분 동안 진행하였다. 아연 설페이트 용액(18mM)중의 YSi-SPA 섬광 비드(25μl)(쥐이 헬스케어, 제품번호 RPNQ0150)(종결제)를 첨가하여 반응을 종결하였다. 1시간 동안 진탕한 후, 플레이트를 170g에서 1분 동안 원심분리하여 비드를 가라앉혔다. 이후, 방사능 계수를 퍼킨 엘머 탑카운트 신틸레이션(Perkin Elmer TopCount Scintillation) 플레이트 리더에서 측정하였다.
화학식 1의 화합물은 10μM 미만, 더욱 특히 5μM 미만, 더욱 특히 1μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 하기 표는 일부 실시예의 데이터를 나타낸다.
화학식 1의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약제로서, 예컨대 경장, 비경구 또는 국부 투여용 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 예를 들어, 이들은 경구로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로, 직장으로 예컨대 좌약 형태로, 비경구로, 예컨대 주사 용액, 현탁액 또는 주입액 형태로, 국부로, 예컨대 연고, 크림 또는 오일 형태로 투여될 수 있다.
약학 제제의 생산은, 기술된 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 선택적으로 다른 치료적으로 가치가 있는 물질과 조합하여, 적절하고 비독성이고 불활성이고 치료적으로 상용되는 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제조함으로써, 당해 분야의 임의의 숙련자에게 익숙한 방식에 수행될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예컨대 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 담체 물질은 예컨대, 식물성유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐인 경우, 담체가 필요하지 않을 수 있음). 용액 및 시럽 제품에 적절한 담체 물질은 예컨대, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사 용액에 적절한 담체 물질은 예컨대, 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤 및 식물성유이다. 좌약에 적절한 담체 물질은 예컨대, 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국부 제제에 적절한 담체 물질은 글라이세라이드, 반-합성 및 합성 글라이세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 방부제, 습윤제 및 에멀젼화제, 점조도-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 마스킹제, 및 산화방지제가 약학 보조제로 고려된다.
화학식 1의 화합물의 투여량은 조절되는 질병, 환자의 연령 및 개별적인 상태 및 투여 방식에 따라 넓은 제한내에서 변할 수 있고, 물론, 각각의 특정 경우, 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 성인 환자의 일일 투여량은 약 0.1 내지 2000mg, 특히 약 1 내지 500mg이 고려된다. 질병의 심각성 및 정확한 약동학 프로파일에 따라 상기 화합물은 1일 또는 며칠의 투여량 단위, 예컨대 1 내지 3일의 투여량 단위로 투여될 수 있다.
상기 약학 제제는 알맞게는 약 0.1 내지 500mg, 더욱 특히 1 내지 200mg의 화학식 1의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상사하게 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로도 이의 범위를 제한하기 위한 의도가 아니다.
실시예
실시예
1
1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
(a) 1,2-다이아미노-4-브로모-피리디늄 2,4,6-트라이메틸-벤젠설포네이트
4-브로모피리딘-2-아민(9.3g, 52.1mmol, 1당량)을 다이클로로메탄(130ml)중의 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민(11.22g, 52.1mmol, 1당량)의 냉각된 현탁액에 분할식으로 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다(발열 반응, 약간의 냉각이 필요함). 1시간 후 백색 현탁액을 다이에틸 에터(120ml)로 희석하였다. 여과하여 백색 고체를 회수하고, 다이에틸 에터로 세척한 후 건조하여 백색 결정인 1,2-다이아미노-4-브로모-피리디늄 2,4,6-트라이메틸-벤젠설포네이트(16.74g, 82.7%)를 수득하였다. 융점: 176-180℃. MS: m/z= 188.2, 190.2(M+H+).
(b) 7-브로모-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
피리딘(106ml)중의 1,2-다이아미노-4-브로모피리디늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(15.6g, 40.2mmol)를 벤조닐 클로라이드(9.4ml, 80mmol)와 함께 100℃에서 밤새 가열하여 적갈색 용액을 수득하고, 2시간 후 갈색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 진공내에서 농축하고, 잔여물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액(300ml)에서 2.5시간 동안 마쇄하는 동시에, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 pH 6 내지 7까지 중화하였다. 여과하여 고체를 회수하고, 물(40ml)로 세척하고 건조하여 회백색 고체인 7-브로모-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(6.78g, 61.6%)을 수득하였다. 융점: 189-191℃. MS: m/z= 276.1, 274.2(M+H+).
(c) (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-카밤산 tert-부틸 에스터
tert-부틸 카바메이트(4.71g, 39.4mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(601mg, 657μmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(760mg, 1.31mmol) 및 세슘 카보네이트(15g, 46mmol)를 다이옥산(180ml)중의 7-브로모-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(9g, 32.8mmol)의 질소 퍼징된 현탁액에 연속적으로 첨가하였다. 이후 갈색 혼합물을 질소 대기하에 100℃에서 22시간 동안 교반하였다. 진공내에서 용매를 제거하고 갈색 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 나누었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 물(3 x 120ml) 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용액을 진공내에서 약 80ml까지 농축하였다(결정화). 현탁액을 얼음 욕에서 10분 동안 교반하고, 여과하여 고체를 회수하고, 약간 차가운 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 회백색 고체인 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-카밤산 tert-부틸 에스터(7.09g)를 수득하였다. 모액(mother liquor)을 증발시키고 잔여물(4.79g)을 실리카(16g)상에 적재하였다. 실리카 카트리지(120g)상에서 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 10-50%, 45분)로 생성물을 단리하여 백색 고체인 2번째 생성물(1.748g)을 수득하였다. 융점: 200-201℃ 분해. MS: m/z= 311.3(M+H+).
총 수율: 86.7%.
(d) 2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민
염산(다이에틸 에터중의 6N, 175ml)중의 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-카밤산 tert-부틸 에스터(8.5g, 27.4mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 현탁액을 냉각하에 물(약 21) 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 세척하고, 수성 나트륨 하이드록사이드(32%)로 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공내에서 용매를 제거하여 연분홍색 고체인 2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(5.52g, 95.9%)을 수득하였다. 융점: 212-213℃. MS: m/z= 211.2(M+H+).
(e) 메틸 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(54ml)중의 2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(1.534g, 7.3mmol), 4-(메톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(1.61g, 8.76mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 10.7ml, 18.2mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(5.1ml, 29.2mmol)의 용액을 70℃에서 1.25시간 동안 교반하여 백색 현탁액을 수득하였다. 냉각된 현탁액을 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액(200ml)에 붓고, 실온에서 15분 동안 교반하고, 여과하여 고체를 수득하고, 물로 세척하고 건조하여 백색 고체인 메틸 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(2.596g, 94.5%)를 수득하였다. 융점: 243-7℃. MS: m/z= 377.2(M+H+).
실시예
2
1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산
메탄올(100ml) 및 물(20ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 메틸 에스터(2.37g, 6.3mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(291mg, 6.93mmol)의 백색 현탁액을 70℃에서 5/4시간 동안 교반하여 20분 후 무색 용액을 수득하였다. 진공내에서 메탄올을 제거하고, 잔여물을 물로 희석하고 냉각된 수용액을 2N 수성 염산(3.46ml, 6.03mmol)으로 중화하였다. 여과하여 고체를 회수하고 건조하여 백색 고체인 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(2.21g, 97%)을 수득하였다. 융점: > 300℃. MS: m/z= 361.1(M+H+).
실시예
3
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드
테트라하이드로퓨란(220ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(4.5g, 12.4mmol), 아제티딘(2.53ml, 37.3mmol), N-다이이소프로필에틸아민(6.51ml, 37.3mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 18.3ml, 31mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 탁한 용액을 약 100ml까지 농축하고, 냉각하고, 냉각된 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액(1000ml)에 붓고 현탁액을 20분 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 회수하고, 약간의 물로 세척하고 건조하여 백색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드(5g, 100%)를 수득하였다. 융점: 243-5℃. MS: m/z= 402.3(M+H+).
실시예
4
N4-(2-메톡시에틸)-N4,1-다이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드
테트라하이드로퓨란(4ml)중의 1당량의 리튬 클로라이드를 갖는 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(80mg, 0.198mmol), 2-메톡시-N-메틸에탄아민(65μl, 0.59mmol), 다이이소프로필에틸아민(104μl, 0.59mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 291μl, 0.494mmol)의 현탁액을 70℃에서 18시간 동안 교반하여 2시간 후 연황색 용액을 수득하였다. 냉각된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트로 1회, 염수로 1회 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 용매를 증발 건조하여 회백색 고체인 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드] 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드](75mg, 87.5%)를 수득하였다. 융점: 172-5℃. MS: m/z= 434.3(M+H+).
실시예
5
N4-에틸-N4,1-다이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드
테트라하이드로퓨란(30ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(600mg, 1.66mmol), N-에틸메틸아민(427μl, 4.97mmol), N-다이이소프로필에틸아민(868μl, 4.97mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 2.44ml, 4.14mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트로 1회, 염수로 1회 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 증발시켜 건조물을 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터의 잔여물(680mg, 백색 고체)의 2회의 연속적인 결정화를 통해 백색 고체인 N4-에틸-N4,1-다이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드(365mg, 54.6%)를 수득하였다. 융점: 193-4℃. MS: m/z= 404.3(M+H+).
실시예
6
N4,N4-비스(2-메톡시에틸)-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드
테트라하이드로퓨란(4ml)중의 1당량의 리튬 클로라이드를 갖는 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(80mg, 0.198mmol), 비스(2-메톡시에틸)아민(87μl, 0.59mmol), 다이이소프로필에틸아민(104μl, 0.59mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 291μl, 0.494mmol)의 현탁액을 70℃에서 2.5시간 동안 교반하여 20분 후 연황색 용액을 수득하였다. 냉각된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 나트륨 카보네이트 수용액으로 1회, 1N 수성 염산으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 용매를 증발 건조하여 무색 왁스성 고체인 N4,N4-비스(2-메톡시에틸)-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드(80mg, 84.8%)를 수득하였다. MS: m/z= 478.2(M+H+).
실시예
7
N4-에틸-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드
테트라하이드로퓨란(3ml)중의 1당량의 리튬 클로라이드를 갖는 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(54mg, 0.133mmol), 에틸아민 하이드로클로라이드(44mg, 0.534mmol), 다이이소프로필-에틸아민(93μl, 0.534mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 197μl, 0.334mmol)의 현탁액을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후 용해되지 않으므로, 에틸아민 하이드로클로라이드(87mg, 1.07mmol), 다이이소프로필에틸아민(186μl, 1.07mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 99μl, 0.167mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 백색 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 1회, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고 용매를 증발 건조하여 백색 고체인 N4-에틸-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드(30mg, 57.7%)를 수득하였다. 융점: 253-5℃. MS: m/z= 390.2(M+H+).
실시예
8
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(a) 1-에톡시카보닐-3-(4-브로모-피리딘-2-일)-티오우레아
에톡시카보닐 이소티오시아네이트(7.88g, 6.8ml, 60.1mmol)를 다이옥산(242ml)중의 4-브로모피리딘-2-아민(10.4g, 60.1mmol)의 용액에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체인 황색 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공내에서 용매를 제거하여 황색 고체인 1-에톡시카보닐-3-(4-브로모-피리딘-2-일)-티오우레아(17.37g, 95%)를 수득하였다. 융점: 107-110℃. MS: m/z= 304.0, 305.9(M+H+).
(b) 7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
에탄올(380ml)중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(20.7g, 298mmol) 및 N-에틸다이이소프로필아민(23.1g, 31.2ml, 179mmol)의 혼합물을 25℃에서 몇 분간 교반하였다. 이후 혼합물을 1-에톡시카보닐-3-(4-브로모-피리딘-2-일)-티오우레아(18.13g, 59.6mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1일 동안 환류하였다. 용매를 증발 건조하고, 잔여물을 물(100ml)로 10분 동안 마쇄하였다. 여과하여 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 연황색 고체인 7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(10g, 78.8%)을 수득하였다. 융점: 190-2℃. MS: m/z= 212.9, 215.0(M+H+).
(c) 2,7-다이브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
아세토니트릴(350ml)중의 tert-부틸 니트라이트(4.84g, 5.58ml, 46.9mmol) 및 구리(II) 브로마이드(10.5g, 46.9mmol)의 현탁액을 75℃까지 가열하고, 7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(10g, 46.9mmol)을 조금씩 분할하여 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 구리(II) 브로마이드(5.24g, 23.5mmol) 및 tert-부틸 니트라이트(2.42g, 2.79ml, 23.5mmol)의 추가 분획을 첨가하고 1.5시간 동안 환류를 계속하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 잔여물(녹색 슬러리)을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 여과하여 침전된 고체를 회수하고, 에틸 아세테이트 및 다이클로로메탄으로 세척하고, 건조하여 연녹색 고체인 2,7-다이브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(13.25g, 102%)을 수득하였다. MS: m/z= 275.8, 277.8, 279.8(M+H+).
(d) 4-(7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)모르폴린
2,7-다이브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1g, 3.61mmol) 및 모르폴린(10.0g, 10ml, 115mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 4시간 동안 환류하여 이전의 녹색 혼합물을 황색으로 변화시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 건조하고, 실리카상에 적재하고 실리카 컬럼(20g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 10-100%)로 정제하여 백색 고체인 4-(7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)모르폴린(367mg, 35.9%)을 수득하였다. 융점: 178-9℃. MS: m/z= 285.0, 283.0(M+H+).
(e) tert-부틸 2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트
tert-부틸 카바메이트(159mg, 1.36mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(20.8mg, 22.7μmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(26.2mg, 45.4μmol) 및 세슘 카보네이트(517mg, 1.59mmol)를 다이옥산(8ml)중의 4-(7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)모르폴린(321mg, 1.13mmol)의 아르곤 퍼징된 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 20시간 동안 110℃까지 가열하였다. 조질 물질을 실리카상에 적재하고, 실리카 컬럼(20g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 10-70%)로 정제하여 연황색 고체인 tert-부틸 2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(365mg, 101%)를 수득하였다. 융점: 92-3℃. MS: m/z= 320.1(M+H+).
(f) 2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드
tert-부틸 2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(356mg, 1.11mmol) 및 염산(에터중의 6N, 10ml, 60.0mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진공내에서 용매를 제거하여 연황색 고체인 2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드(308mg, 108%)를 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 220.3(M+H+).
(g) 에틸 4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트
프로판포스폰산 환형 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 11.4ml, 18.9mol)을 에틸 아세테이트(30ml)중의 5-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(1.5g, 7.57mmol), N-에틸다이이소프로필아민(3.97ml, 22.7mmol) 및 아제티딘(1.02ml, 15.1mmol)의 냉각된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 얼음 욕을 제거하고, 연황색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 연황색 용액을 포화 나트륨 카보네이트 수용액으로 pH 9까지 조정하고, 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공내에서 용매를 제거하여 연갈색 점성 오일인 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(1.09g, 60.7%)를 수득하였다. MS: m/z= 238.2(M+H+).
(h) 4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
트라이메틸 알루미늄(톨루엔중의 2M 용액, 0.47ml, 0.94mmol)을 다이옥산(3ml)중의 2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드(80mg, 0.313mmol) 및 N-에틸다이이소프로필아민(120μl, 0.688mmol)의 질소 퍼징된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1/2시간 동안 교반하였다. 이후, 다이옥산(0.7ml)중의 에틸 4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(75mg, 0.313mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 용기에서 가열하여 환류하고, 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 레디셉(RediSep) 실리카 카트리지(12g)상에서 크로마토그래피(용리액 다이클로로메탄 + 4% 메탄올)로 정제하여 회백색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(106mg, 82.5%)를 수득하였다. 융점: 232-4℃. MS: m/z= 411.3(M+H+).
실시예
9
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(8-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(a) 메틸 3-메틸이소니코티네이트
3-메틸이소니코틴산(7g, 51.0mmol) 및 염산(메탄올중의 1M, 200ml, 200mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 용매를 증발 건조하여 오렌지색 오일인 메틸 3-메틸이소니코티네이트(5.45g, 70.6%)를 수득하였다. MS: m/z= 152.1(M+).
(b) 1-아미노-4-(메톡시카보닐)-3-메틸피리디늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트
다이클로로메탄(3ml)중의 메틸 3-메틸이소니코티네이트(1.23g, 8.14mmol) 용액을 다이클로로메탄(10ml)중의 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민(1.75g, 8.14mmol)의 얼음-냉각된 현탁액(백색)에 한 방울씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 연황색 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 0℃까지 냉각하고, 백색 고체가 침전될 때까지 다이에틸 에터로 희석하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 여과하여 고체를 회수하고, 에터로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 1-아미노-4-(메톡시카보닐)-3-메틸피리디늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(2.41g, 80.8%)를 수득하였다. MS: m/z= 167.2(M+).
(c) 메틸 8-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트
메틸 6-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트
벤조니트릴(675μl, 6.57mmol), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(1.31g, 6.57mmol) 및 마지막으로 칼륨 하이드록사이드(에탄올중의 2M, 3.62ml, 7.23mmol)를 에탄올(40ml)중의 1-아미노-4-(메톡시카보닐)-3-메틸피리디늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(2.409g, 6.57mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃까지 가열하고, 공기 대기하에 18시간 동안 교반하는 동안, 공기가 반응 혼합물을 통해 약간 발포되었다. 진녹색 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액(100ml)에 붓고 5분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다(에멀젼때문에 다이칼라이트(dicalite)를 통한 여과가 필요함). 합한 유기 층을 물 및 염수로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 조질 물질을 실리카상에 적재하고, 실리카 컬럼(70g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 10-30%)로 분리하여 백색 고체인 메틸 8-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(634mg, 36%)(MS: m/z= 268.1(M+H)+) 및 백색 고체인 메틸 6-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(112mg, 6.37%)(MS: m/z= 268.1(M+H+))를 수득하였다.
(d) 8-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실산
테트라하이드로퓨란(15ml) 및 물(5ml)중의 메틸 8-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(634mg, 2.37mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(398mg, 9.49mmol)의 혼합물을 25℃에서 3일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 염산(37%)으로 pH 0까지 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 용매를 증발시켜 백색 고체인 8-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실산(710mg, 118%)을 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 254.1(M+H+).
(e) 8-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민
다이페닐 포스포라지데이트(909μl, 4.21mmol)를 tert-부탄올(20ml)중의 8-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실산(710mg, 2.81mmol) 및 트라이에틸아민(1.17ml, 8.42mmol)의 현탁액에 25℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 백색 현탁액을 24시간 동안 환류하였다. 조질 물질을 실리카상에 적재하고, 실리카 컬럼(20g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 10-100%)로 정제하여 백색 고체인 8-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민(160mg, 25.4%)을 수득하였다. 융점: 213-5℃. MS: m/z= 225.2(M+H+).
(f) 4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(8-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
트라이메틸알루미늄(톨루엔중의 2M 용액, 401μl, 803μmol)을 다이옥산(5ml)중의 8-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민(60mg, 268μmol)의 아르곤 퍼징된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 에틸 4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(63.5mg, 268μmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃까지 가열하고, 72시간 동안 교반하였다. 조질 물질을 실리카상에 적재하고, 실리카 컬럼(20g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 50-100%)로 정제하여 백색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(8-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(77mg, 69.3%)를 수득하였다. 융점: 243-5℃. MS: m/z= 416.2(M+H+).
실시예
10
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(6-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(a) 6-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실산
테트라하이드로퓨란(10ml) 및 물(2ml)중의 메틸 6-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(182mg, 681μmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(114mg, 2.72mmol)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염산(37%)으로 pH 0까지 산성화하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 용매를 증발 건조하여 연황색 고체인 6-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실산(223mg, 129%)을 수득하였다. 융점: 228-233℃. MS: m/z= 254.2(M+H+).
(b) 6-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민
다이페닐 포스포라지데이트(220μl, 1.02mmol)를 tert-부탄올(10ml)중의 6-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실산(172mg, 679μmol) 및 트라이에틸아민(206mg, 284μl, 2.04mmol)의 혼합물에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열하여 환류하고, 18시간 동안 교반하였다. 조질 물질을 실리카상에 적재하고, 실리카 컬럼(20g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 10-100%)로 정제하여 회백색 고체인 6-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(43mg, 28%)을 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 225.3(M+H+). 테트라하이드로퓨란/다이에틸 에터중의 6N 염산(1:6)에서 2시간 동안 교반하고, 마지막으로 증발 건조함으로써 하이드로클로라이드를 제조할 수 있다. 연갈색 고체(정량적). MS: m/z= 225.3(M+H+).
(c) 4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(6-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
트라이메틸알루미늄(톨루엔중의 2M 용액, 705μl, 1.41mmol)을 다이옥산(8ml)중의 6-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드(147mg, 564μmol) 및 트라이에틸아민(78.6μl, 564μmol)의 아르곤 퍼징된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 에틸 4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(134mg, 564μmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃까지 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 검출된 변화 없이, N-에틸 다이이소프로필아민(246μl, 1.41mmol) 및 또 다른 분할의 트라이메틸알루미늄(톨루엔중의 2M 용액, 705μl, 1.41mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 추가로 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 조질 물질을 실리카상에 적재하고, 실리카 컬럼(20g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 10-100%)로 정제하여 연황색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(6-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(57mg, 24.3%)를 수득하였다. 융점: 226-8℃. MS: m/z= 416.2(M+H+).
실시예
11
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드]
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 276μmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(158mg, 1.93mmol), 다이이소프로필에틸아민(434μl, 2.48mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 407μl, 690μmol)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 용매를 증발시켜 매우 불용성인 백색 고체인 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드](34mg, 31.6%)를 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 390.2(M+H+).
실시예
12
1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 276μmol), 모르폴린(240μl, 2.76mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 407μl, 690μmol)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물(76mg, 백색 포말)을 다이에틸 에터 및 에틸 아세테이트로 마쇄하여 백색 고체인 1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(53mg, 44.5%)를 수득하였다. 융점: 203-207℃. MS: m/z= 432.4(M+H+).
실시예
13
1-메틸-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 276μmol), 피롤리딘(228μl, 2.76mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 407μl, 690μmol)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물(65mg, 백색 고체)을 다이에틸 에터로 마쇄하여 백색 고체인 2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드(24mg, 20.9%)를 수득하였다. 융점: 210-215℃. MS: m/z= 416.2(M+H+).
실시예
14
(S)-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 276μmol), (S)-테트라하이드로퓨란-3-일아민 하이드로클로라이드(68.2mg, 552μmol), 다이이소프로필에틸아민(193μl, 1.1mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 407μl, 690μmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하며 백색 고체를 침전시켰다. 여과하여 고체를 회수하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 (S)-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드(118mg, 99.1%)를 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 432.4(M+H+).
실시예
15
(R)-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 276μmol), (R)-테트라하이드로퓨란-3-일아민 4-메틸벤젠설포네이트(143mg, 552μmol), 다이이소프로필에틸아민(193μl, 1.1mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 407μl, 690μmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하며 백색 고체를 침전시켰다. 여과하여 고체를 회수하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 (R)-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드(114mg, 95.7%)를 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 432.3(M+H+).
실시예
16
N4-(3-메톡시프로필)-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 276μmol), 3-메톡시프로판-1-아민(169μl, 1.66mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 407μl, 690μmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하며 백색 고체를 침전시켰다. 여과하여 고체를 회수하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 N4-(3-메톡시프로필)-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드(113mg, 94.3%)를 수득하였다. 융점: 191-3℃. MS: m/z= 434.4(M+H+).
실시예
17
1-메틸-N4-(옥세탄-3-일)-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 276μmol), 옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드(60.5mg, 552μmol), 다이이소프로필에틸아민(241μl, 1.38mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 407μl, 690μmol)의 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 질소 대기하에 환류하였다. 용매를 증발시키고, 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하며 백색 고체를 침전시켰다. 여과하여 고체를 회수하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 건조하였다. 잔여물(94mg, 백색 고체)을 에틸 아세테이트로 마쇄하고, 여과하고, 여액을 증발시켜 백색 고체인 1-메틸-N4-(옥세탄-3-일)-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드(44mg, 38.2%)를 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 418.3(M+H+).
실시예
18
N4,N4-다이에틸-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 276μmol), 다이에틸아민(142μl, 1.38mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 407μl, 690μmol)의 혼합물을 질소 대기하에 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하며 백색 고체를 침전시켰다. 여과하여 고체를 회수하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 N4,N4-다이에틸-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드(93mg, 80.7%)를 수득하였다. 융점: 177-9℃. MS: m/z= 418.3(M+H+).
실시예
19
N4-이소프로필-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7.00ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 276μmol), 이소프로필아민(119μl, 1.38mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 407μl, 318.8mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하며 백색 고체를 침전시켰다. 여과하여 고체를 회수하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 N4-이소프로필-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드(93mg, 83.8%)를 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 404.4(M+H+).
실시예
20
N4,1-다이메틸-N4-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7.00ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 276μmol), N-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)메탄아민(50mg, 367μmol), 다이이소프로필에틸아민(145μl, 828μmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 407μl, 690μmol)의 혼합물을 질소 대기하에 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하며 백색 고체를 침전시켰다. 여과하여 고체를 회수하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 N4,1-다이메틸-N4-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드(124mg, 93.5%)를 수득하였다. 융점: 110-150℃. MS: m/z= 481.4(M+H+).
실시예
21
N4-(2-플루오로에틸)-N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드
(a) N-(2-플루오로에틸)-N,1-다이메틸-1H-피라졸-4-카복스아미드
1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(1.0g, 7.93mmol)을 DMF(10.0ml)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. Et3N(3.3ml, 23.8mmol) 및 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 2.8g, 8.72mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-플루오로에틸-메틸아민 하이드로클로라이드(991mg, 8.72mmol)를 첨가하고, 밤새 계속해서 교반하였다. DMF를 고진공(HV)하에 제거하고, 조질 생성물(5.93g, 갈색 오일)을 SiO2-NH2 카트리지(50g)상에서 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하였다. 생성된 생성물을 고진공하에 실온에서 48시간 동안 건조하였다. 황색 오일(1.40g, 92%). MS: m/z= 186.1[M+H]+.
(b) 4-((2-플루오로에틸)(메틸)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산
50ml의 3구 플라스크에서, N-(2-플루오로에틸)-N,1-다이메틸-1H-피라졸-4-카복스아미드(500mg, 2.7mmol)를 THF(10.0ml)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. 1,1,4,7,7-펜타메틸다이에틸렌트라이아민(621μl, 2.97mmol)을 첨가한 후, -100℃까지 냉각하고, tBuLi(펜탄중의 1.6M, 2.53ml, 4.05mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 과량의 드라이아이스를 조심스럽게 첨가하였다. 5분 후, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 실온까지 데웠다. H2O를 첨가하고, 반응하지 않은 출발 물질을 CH2Cl2로 추출하여 제거하였다. 이후, 수성 층을 1N HCl 용액을 사용하여 산성화하고, CH2Cl2를 사용하여 산을 추출하였다. Na2SO4로 건조한 후, 진공내에서 여과 및 농축하고, 점성 오일을 고진공에서 건조하여 연갈색 점성 오일(307mg, 50%)을 수득하였다. MS: m/z= 230.2[M+H]+.
(c) N4-(2-플루오로에틸)-N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드
THF(7ml)중의 4-((2-플루오로에틸)(메틸)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(100mg, 436μmol), 2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민 하이드로클로라이드(100mg, 391μmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 576μl, 978μmol) 및 N-에틸다이이소프로필아민(273μl, 1.56mmol)의 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물(10ml, pH 3)에 용해시켰다. 황색 용액을 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액으로 pH 8까지 조정하고, 20분 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 N4-(2-플루오로에틸)-N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드(88mg, 52.3%)를 수득하였다. MS: m/z= 431.2[M+H]+.
실시예
22
4-(1,1-다이옥소-티오모르폴린-4-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드
테트라하이드로퓨란(7.00ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 276μmol), 티오모르폴린-1,1-다이옥사이드(44.8mg, 331μmol), 다이이소프로필에틸아민(145μl, 828μmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 407μl, 690μmol)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반한 후, 질소 대기하에 25℃에서 60시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하며 백색 고체를 침전시켰다. 여과하여 고체를 회수하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 4-(1,1-다이옥소-티오모르폴린-4-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드(112mg, 84.7%)를 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 480.2(M+H+).
실시예
23
N4,1-다이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7.00ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 276μmol), 메탄아민 하이드로클로라이드(186mg, 2.76mmol), 다이이소프로필에틸아민(627μl, 3.59mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 407μl, 690μmol)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반한 후, 질소 대기하에 25℃에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 용매를 증발시키고, 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하며 백색 고체를 침전시켰다. 여과하여 고체를 회수하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 N4,1-다이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드(69mg, 66.6%)를 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 376.2(M+H+).
실시예
24
4-(3-메톡시아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7.00ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 276μmol), 3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드(37.5mg, 304μmol), 다이이소프로필에틸아민(241μl, 1.38mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 407μl, 690μmol)의 혼합물을 닫힌 용기내에서 질소 대기하에 70℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 용매를 증발시키고, 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하며 백색 고체를 침전시켰다. 여과하여 고체를 회수하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 건조하여 매우 불용성인 백색 고체인 4-(3-메톡시아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(75mg, 66.6%)를 수득하였다. 융점: 269-270℃. MS: m/z= 432.3(M+H+).
실시예
25
4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 276μmol), 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(30.8mg, 276μmol), 다이이소프로필에틸아민(241μl, 1.38mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 407μl, 690μmol)의 혼합물을 닫힌 용기내에서 질소 대기하에 70℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 용매를 증발시키고, 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액을 잔여물에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하며 백색 고체를 침전시켰다. 여과하여 고체를 회수하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 건조하여 불용성인 백색 고체인 4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(111mg, 93.3%)를 수득하였다. 융점: 259-262℃. MS: m/z= 420.2(M+H+).
실시예
26
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미드] 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드]
20ml의 밀봉된 용기에서, 4-((2-플루오로에틸)(메틸)카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(70mg, 305μmol), 2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민(64mg, 305mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 450μl, 763μmol) 및 N-에틸다이이소프로필아민(213μl, 1.22mmol)을 테트라하이드로퓨란(7ml)과 합하여 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 부산물이 없는 불완전한 반응을 나타냈다. 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 450μl, 763μmol)을 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물(10ml, pH 3)에 용해시켰다. 황색 용액을 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 pH 8까지 조정하고, 20분 동안 교반하였다. 백색 고체를 침전시켰다. 여과하여 상기 고체(66mg)를 회수하고, 크로마토그래피(Si-NH2, CH2Cl2/MeOH 95:5)로 정제하여 백색 고체인 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미드] 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드](50mg, 36.9%)를 수득하였다. MS: m/z= 422.3(M+H+).
실시예
27
이소프로필 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
N,N-다이메틸포름아미드(2ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(90mg, 248mmol) 및 2-프로판올(23ml, 298mmol)의 백색 현탁액을 0℃까지 냉각하였다. N,N-다이메틸포름아미드(2ml)중의 4-다이메틸아미노피리딘(15.2mg, 124mmol, 0.5당량) 및 PYBROP(127mg, 273mmol, 1.1당량) 용액을 0℃에서 한 방울씩 첨가하고, 5분 후, 트라이에틸아민(105ml, 745mmol)을 첨가하였다. 상기 백색 현탁액을 실온까지 데워서 무색인 맑은 용액을 수득하고, 4.5일 동안 교반하였다. 상기 무색 용액을 물에 붓고, 1N 수성 염산으로 pH 7 내지 8까지 중화하고, 다이클로로메탄(3 x 70ml)으로 추출하였다. 합한 수성 층을 물(3 x 50ml)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공내에서 용매를 제거하였다. 잔여물(77mg)을 실리카 카트리지(10g)상에서 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 30-60%, 25분)로 정제하여 백색 고체인 이소프로필 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(10mg, 9.96%)를 수득하였다. MS: m/z= 405.3(M+H+).
실시예
28
에틸 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(50ml)중의 2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민(945mg, 4.49mmol), 4-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(1.07g, 5.39mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 6.62ml, 11.2mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(3.93ml, 22.5mmol)의 혼합물을 25℃에서 2.5일 동안 교반하였다. 조질 물질을 실리카겔상에 적재하고, 실리카 컬럼(50g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 20-100% 및, 이후 에틸 아세테이트/메탄올 10-30%)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발 건조하고, 잔여물(4.23g, 연황색 고체)을 테트라하이드로퓨란(20ml)에 용해시켰다. 나트륨 바이카보네이트 용액(30ml)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 회백색 고체인 에틸 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(1.336g, 76.1%)를 수득하였다. 융점: 242-3℃. MS: m/z= 391.2(M+H+).
실시예
29
1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(a) 1-메틸-5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산
메탄올(30ml) 및 물(5ml)중의 에틸 1-메틸-5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(1.22g, 3.05mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(641mg, 15.3mmol)의 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물로 희석하고, 2N 수성 염산으로 pH 0까지 산성화하였다. 여과하여 침전된 고체를 회수하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여 연황색 고체인 1-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(851mg, 75%)을 수득하였다. MS: m/z= 369.9(M-H+).
(b) 1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 269μmol), 모르폴린(141μl, 1.62mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 397μl, 673μmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공내에서 용매를 제거하여 연황색 고체인 1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(94mg, 79.3%)를 수득하였다. 융점: 206-8℃. MS: m/z= 441.3(M+H+).
실시예
30
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드
(a) 메틸 2-브로모-5-플루오로이소니코티네이트
(트라이메틸실릴)다이아조메탄(에터중의 2M, 14ml, 28mmol)을 벤젠(20ml) 및 메탄올(10ml)중의 2-브로모-5-플루오로이소니코틴산(3.0g, 13.6mmol)의 냉각된 용액에 15분에 걸쳐 교반 및 냉각하에 한 방울씩 첨가하였다. 황색 용액을 냉각 없이 1.5시간 동안 교반하고, 증발 건조하였다. 잔여물(3.3g)을 실리사이클(Silicycle) 실리카 카트리지(50g)상에서 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 10-50% 구배)로 정제하여 연황색 고체인 메틸 2-브로모-5-플루오로이소니코티네이트(2.82g, 88.4%)를 수득하였다. 융점: 43-6℃. MS: m/z= 233.9(M+H+).
(b) 메틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-플루오로이소니코티네이트
tert-부틸 카바메이트(1.68g, 14.4mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(219mg, 239μmol), 4,5-비스(다이페닐포스포피노)-9,9-다이메틸잔텐(277mg, 479μmmol) 및 세슘 카보네이트(5.46g, 16.8mmol)를 다이옥산(55ml)중의 메틸 2-브로모-5-플루오로이소니코티네이트(2.8g, 12mmol)의 질소 퍼징된 현탁액에 연속적으로 첨가하였다. 이후, 혼합물을 질소 대기하에 100℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 5분 후, 100℃에서 적갈색 현탁액이 녹색으로 변했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회, 염수로 1회 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공내에서 용매를 제거하였다. 잔여물(3.85g)을 실리사이클 실리카 카트리지(70g)상에서 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 10-40% 구배)로 단리하여 연황색 고체인 메틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-플루오로이소니코티네이트(1.8g, 55.7%)를 수득하였다. MS: m/z= 271.2(M+H+).
(c) 메틸 2-아미노-5-플루오로이소니코티네이트
메틸 2-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-플루오로이소니코티네이트(1.80g, 6.66mmol) 및 염산(에터 중의 6N, 40ml, 240mmol)의 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 연갈색 슬러리를 에틸 아세테이트로 희석하고, 0℃까지 냉각하고, 포화 나트륨 카보네이트 수용액으로 pH 8까지 조정하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에 용매를 제거하여 갈색 왁스성 고체인 메틸 2-아미노-5-플루오로이소니코티네이트(932mg, 82.2%)를 수득하였다. MS: m/z= 171.0(M+H+).
(d) 1,2-다이아미노-5-플루오로-4-(메톡시카보닐)피리디늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트
다이클로로메탄(2.53ml)중의 메틸 2-아미노-5-플루오로이소니코티네이트(932mg, 5.48mmol) 용액을 다이클로로메탄(8.44ml)중의 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민(1.18g, 5.48mmol)의 얼음-냉각된 백색 현탁액에 한 방울씩 첨가하였다. 생성된 연갈색 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 -5 내지 0℃까지 냉각하고, 다이에틸 에터(15ml)로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 회수하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 건조하여 연갈색 고체인 1,2-다이아미노-5-플루오로-4-(메톡시카보닐)피리디늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(1.72g, 81.4%)를 수득하였다. MS: m/z= 186.0(M+).
(e) 메틸 6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트
피리딘(12ml)중의 1,2-다이아미노-5-플루오로-4-(메톡시카보닐)피리디늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(1.719g, 4.46mmol) 및 벤조일 클로라이드(1.03ml, 8.92mmol)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 포화 암모늄클로라이드 수용액으로 2.5시간 동안 교반하며, 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 pH 6 내지 7까지 중화하였다. 여과하여 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 연갈색 고체인 메틸 6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(603mg, 49.8%)를 수득하였다. 융점: 162-8℃. MS: m/z= 272.2(M+H+).
(f) 6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실산
테트라하이드로퓨란(10ml) 및 물(2.0ml)중의 메틸 6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실레이트(600mg, 2.21mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(186mg, 4.42mmol)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물(약 10ml)로 희석하고, 2N 수성 염산 (2.2ml)으로 산성화하고, 여과하여 침전된 적색 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 분홍색 고체인 6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실산(497mg. 87.4%)을 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 329.2(M-H+).
(g) tert-부틸 6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트
다이페닐 포스포라지데이트(623μl, 2.89mmol)를 tert-부탄올(28.9ml)중의 6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-카복실산(495mg, 1.92mmol) 및 트라이에틸아민(805μl, 5.77mmol)의 현탁액에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열하여 환류하고, 18시간 동안 교반하였다. 조질 물질을 실리카겔상에 적재하고, 실리카 컬럼(20g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 30-100%)로 정제하여 연황색 고체인 tert-부틸 6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(252mg, 39.9%)를 수득하였다. 융점: 180-8℃. MS: m/z= 329.2(M+H+).
(h) 6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민
tert-부틸 6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(252mg, 767μmol) 및 염산(에터중의 5N, 6ml, 30.0mmol)의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 나트륨 카보네이트 수용액으로 약 pH 8까지 조정하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 용매를 감압하에 증발시켜 연황색 고체인 6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민(175mg, 100%)을 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 229.2(M+H+).
(i) 4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드
테트라하이드로퓨란(5ml)중의 6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민(50mg, 219μmol), 4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(45.8mg, 219μmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 323μl, 548μmol) 및 다이이소프로필에틸 아민(115μl, 657μmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 조질 물질을 실리카상에 적재하고, 실리카 컬럼(20g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 20-100%)로 정제하여 백색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드(40mg, 43.5%)를 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 420.3(M+H+).
실시예
31
N-(6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드
테트라하이드로퓨란(10ml)중의 5-(6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(138mg, 363μmol), 피롤리딘(240μl, 2.9mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 534μl, 907μmol) 및 다이이소프로필에틸아민(190μl, 1.09mmol)의 혼합물을 70℃에서 2.5일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액으로 마쇄하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공내에서 건조하였다. 상기 물질을 실리카상에 적재하고, 실리카 컬럼(20g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 헵탄/EtOAc 10-100%)로 정제하여 백색 고체인 N-(6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드(83mg, 52.8%)를 수득하였다. 융점: 250-251℃. MS: m/z= 434.4(M+H+).
실시예
32
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드
테트라하이드로퓨란(10ml)중의 5-(6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(138mg, 363μmol), 모르폴린(253μl, 2.9mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 534μl, 907μmol) 및 다이이소프로필에틸아민(190μl, 1.09mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 70℃에서 2.5일(주말) 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액으로 마쇄하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공내에서 건조하였다. 조질 물질을 실리카상에 적재하고, 실리카 컬럼(20g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 10-100%)로 정제하여 백색 고체인 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드(67mg, 41.1%)를 수득하였다. 융점: 224-225℃. MS: m/z= 450.0(M+H+).
실시예
33
7-(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아미드
(a) 에틸 7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트
피리딘(25ml)중의 1,2-다이아미노-4-브로모피리디늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(4.18g, 10.8mmol) 및 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(2.4ml, 21.5mmol)의 혼합물을 18시간 동안 100℃까지 가열하였다. 용매를 증발시키고, 오렌지색 잔여물을 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액으로 2시간 동안 마쇄하였다. 여과하여 고체를 회수하고, 물로 여러 회 세척하고, 건조하여 연분홍색 고체인 에틸 7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(1.759g, 60.5%)를 수득하였다. 융점: 158-160℃. MS: m/z= 270.2(M+H+).
(b) 에틸-7-(tert-부톡시카보닐아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트
tert-부틸 카바메이트(916mg, 7.82mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(119mg, 130μmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(151mg, 261μmol) 및 세슘 카보네이트(2.97g, 9.12mmol)를 다이옥산(45ml)중의 에틸 7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(1.76g, 6.52mmol)의 아르곤 퍼징된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃까지 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카상에 적재하고, 실리카 컬럼(50g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 30-100%)로 정제하여 연황색 고체인 에틸 7-(tert-부톡시카보닐아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(1.07g, 54%)를 수득하였다. 융점: 220-2℃. MS: m/z= 307.3(M+H+).
(c) 에틸 7-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트
다이클로로메탄(5ml) 및 트라이플루오로아세트산(5.38ml, 69.9mmol)중의 에틸 7-(tert-부톡시카보닐아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(1.07g, 3.49mmol) 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 나트륨 카보네이트 수용액을 사용하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 용매를 진공내에서 제거하여 연황색 고체인 에틸 7-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(543mg, 75.4%)를 수득하였다. 융점: 150-171℃. MS: m/z= 207.0(M+H+).
(d) 7-{[4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산 에틸 에스터
테트라하이드로퓨란(10ml)중의 에틸 7-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(540mg, 2.62mmol), 4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(548mg, 2.62mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 3.86ml, 6.55mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(1.37ml, 7.86mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액으로 마쇄하였다. 여과하여 침전된 고체를 회수하고, 물로 여러 회 세척하고, 건조하여 연갈색 고체인 7-{[4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(665mg, 63.9%)를 수득하였다. 융점: 252-5℃. MS: m/z= 398.2(M+H+).
(e) 7-(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 7-(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산(140mg, 0.379mmol), 3,3,3-트라이플루오로프로판-1-아민(214mg, 1.9mmol), N-에틸다이이소프로필아민(265μl, 1.52mmol) 및 1-프로판포스폰산 환형 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 569μl, 0.948mmol)을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액(60ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 50ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 용매를 진공내에서 제거하였다. 잔여물을 실리카 카트리지(12g)상에서 크로마토그래피(용리액 다이클로로메탄 + 2% 메탄올)로 정제하여 백색 포말인 7-(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아미드(31mg, 17.6%)를 수득하였다. MS: m/z= 465.3(M+H+).
실시예
34
N-(2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(a) 7-브로모-2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
피리딘(12ml)중의 1,2-다이아미노-4-브로모피리디늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(2g, 5.15mmol) 및 이소부티릴 클로라이드(809μl, 7.73mmol)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 오렌지색 잔여물을 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액으로 2시간 동안 마쇄하였다. 여과하여 고체를 회수하고, 물로 여러 회 세척하고, 건조하여 연갈색 고체인 7-브로모-2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(378mg, 30.6%)을 수득하였다. MS: m/z= 240, 242(M+H+).
(b) tert-부틸 2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트
tert-부틸 카바메이트(221mg, 1.89mmol), 세슘 카보네이트(718mg, 2.2mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(28.8mg, 31.5μmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(36.4mg, 63.0μmol)을 다이옥산(10ml)중의 7-브로모-2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(378mg, 1.57mmol)의 아르곤 퍼징된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2.5일(주말) 동안 아르곤 대기하에 환류하였다. 조질 물질을 실리카겔상에 적재하고, 실리카 컬럼(20g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 20-70%)로 정제하여 연황색 고체인 tert-부틸 2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(405mg, 93.1%)를 수득하였다. 융점: 215-8℃. MS: m/z= 277.1(M+H+).
(c) 2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민
염산(다이에틸 에터중의 5N, 20ml, 100mmol)을 테트라하이드로퓨란(10ml)중의 tert-부틸 2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(400mg, 1.45mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2N 나트륨 하이드록사이드로 염기성으로 만들고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔여물(416mg)을 실리카겔 컬럼(20g)상에서 크로마토크래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 50-100%)로 정제하여 백색 고체인 2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민(159mg, 62.3%)을 수득하였다. 융점: 174-6℃. MS: m/z= 177.2(M+H+).
(d) 에틸 5-(2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민(159mg, 902μmol), 4-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(215mg, 1.08mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 1.33ml, 2.26mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(473μl, 2.71mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액으로 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 침전된 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 에틸 5-(2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(332mg, 103%)를 수득하였다. 융점: 175-7℃. MS: m/z= 357.2(M+H+).
(e) 5-(2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
메탄올(6ml) 및 물(2ml)중의 에틸 5-(2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(330mg, 926μmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(155mg, 3.7mmol)의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 백색 잔여물을 물에 용해시키고, 수성 염산(37%)으로 산성화하였다. 여과하여 침전된 백색 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 5-(2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(285mg, 93.7%)을 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 327.3(M-H+).
(f) N-(2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드
테트라하이드로퓨란(4ml)중의 5-(2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(70mg, 213μmol), 피롤리딘 (70.5μl, 853μmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 314μl, 533μmol) 및 다이이소프로필에틸아민(112μl, 640μmol)의 혼합물을 25℃에서 3.5일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액으로 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 침전된 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 N-(2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드(76mg, 93.5%)를 수득하였다. 융점: 141-3℃. MS: m/z= 380.3(M-H+).
실시예
35
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드
(a) 1-에톡시카보닐-3-(4-브로모-피리딘-2-일)-티오우레아
에톡시카보닐-이소티오시아네이트(1.89ml, 16.7mmol)를 다이옥산(70ml)중의 4-브로모피리딘-2-아민(2.895g, 16.7mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체인 황색 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체인 1-에톡시카보닐-3-(4-브로모-피리딘-2-일)-티오우레아(4.81g, 94.5%)를 수득하였다. 융점: 107-110℃. MS: m/z= 301.8, 303.9(M+H+).
(b) 7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
에탄올(367ml)중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(20.0g, 288mmol) 및 N-에틸다이이소프로필아민(30.1ml, 173mmol)의 혼합물을 실온에서 몇 분간 교반하고, 혼합물을 1-에톡시카보닐-3-(4-브로모-피리딘-2-일)-티오우레아(17.5g, 57.5mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1일 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 물(100ml)을 잔여물에 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 교반하고, 여과하여 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 연황색 고체인 7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(10.71g, 87.4%)을 수득하였다. 융점: 190-2℃. MS: m/z= 213.0, 215.0(M+H+).
(c) 2,7-다이브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
브로모포름(78.1ml, 893mmol)중의 7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(3.17g, 14.9mmol), 벤질트라이에틸암모늄 브로마이드(12.2g, 44.6mmol) 및 나트륨 니트라이트(10.3g, 149mmol)의 현탁액을 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 다이클로로아세트산(2.46ml, 29.8mmol)을 첨가하고, 생성된 용액(혼합물을 빛으로부터 보호하기 위해 알루미늄 포일로 감쌌음)을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(200ml)을 첨가하고 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기 층을 합하고, 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔여물(3.15g, 갈색 고체)을 실리카 컬럼(50g)상에서 크로마토크래피(용리액 다이클로로메탄/메탄올 5%)로 정제하여 백색 고체인 2,7-다이브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(2.17g, 52.6%)을 수득하였다. 융점: 183-4℃. MS: m/z= 275.8, 277.9(M+H+).
(d) 7-브로모-N,N-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
다이메틸아민(EtOH중의 30%, 60ml, 355mmol)중의 2,7-다이브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(2.16g, 7.8mmol)의 혼합물을 다이메틸아민의 4개의 분획(약 540mg/15ml)으로 나누어 고압의 용기에서 3시간 동안 100℃까지 각각 가열하였다. 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 연갈색 조질 물질(4.77g)을 실리카겔상에 적재하고, 실리카 컬럼(70g)상에서 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 10-40%)로 정제하여 연황색 고체인 7-브로모-N,N-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(1.36g, 72.3%)을 수득하였다. 융점: 133-4℃. MS: m/z= 243.2(M+H+).
(e) tert-부틸 2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트
tert-부틸 카바메이트(175mg, 1.49mmol), 세슘 카보네이트(568mg, 1.74mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(22.8mg, 24.9μmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(28.8mg, 49.8μmol)을 다이옥산(11ml)중의 7-브로모-N,N-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(300mg, 1.24mmol)의 아르곤 퍼징된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 대기하에 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조질 물질을 실리카겔상에 적재하고, 실리카 컬럼(20g)상에서 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 10-70%)로 정제하여 황색 포말인 tert-부틸 2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(310mg, 89.8%)를 수득하였다. MS: m/z= 278.3(M+H+).
(f) N2,N2-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2,7-다이아민
다이클로로메탄(15ml) 및 염산(다이에틸 에터중의 5N, 50ml, 250mmol)중의 tert-부틸 2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(1.8g, 6.49mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물(100ml)에 용해시키고, 수성 나트륨 하이드록사이드(32%)로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 용매를 감압하에 증발시켜 황색 고체인 N2,N2-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2,7-다이아민(727mg, 63.2%)을 수득하였다. 융점: 236-8℃. MS: m/z= 178.1(M+H+).
(g) 에틸 5-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(40ml)중의 N2,N2-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2,7-다이아민(700mg, 3.95mmol), 4-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(812mg, 4.1mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 5.82ml, 9.88mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(2.07ml, 11.9mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 18시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액으로 마쇄하였다. 여과하여 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 연갈색 고체인 에틸 5-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(1.26g, 89.3%)를 수득하였다. 융점: 193-5℃. MS: m/z= 358.4(M+H+).
(h) 5-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
메탄올(20ml) 및 물(5ml)중의 에틸 5-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(1.24g, 3.47mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(291mg, 6.94mmol)의 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 갈색 오일성 잔여물을 물에 용해시키고, 2N 수성 염산(3.47ml)으로 pH 5까지 산성화하였다. 여과하여 침전된 회백색 고체를 회수하고, 메탄올에 용해시키고, 증발시켜 회백색 고체인 5-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(1.09g, 95.3%)을 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 328.0(M-H+).
(i) 4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드
테트라하이드로퓨란(8ml)중의 5-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(150mg, 455μmol), 아제티딘(123ml, 1.82mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 671μl, 1.14mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(398μl, 2.28mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액으로 마쇄하였다. 여과하여 침전된 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 회백색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드(119mg, 70.9%)를 수득하였다. 융점: 240-1℃. MS: m/z= 369.1(M+H+).
실시예
36
N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드
테트라하이드로퓨란(8ml)중의 5-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(150mg, 455μmol), 모르폴린(317μl, 3.64mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 671μl, 1.14mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(239μl, 1.37mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액으로 마쇄하였다. 여과하여 침전된 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 회백색 고체인 N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드(152mg, 83.8%)를 수득하였다. 융점: 196-8℃. MS: m/z= 399.0(M+H+).
실시예
37
N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드
테트라하이드로퓨란(8ml)중의 5-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(150mg, 455μmol), 피롤리딘(226μl, 2.73mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 671μl, 1.14mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(239μl, 1.37mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액으로 마쇄하였다. 여과하여 침전된 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 연갈색 고체인 N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드(155mg, 89%)를 수득하였다. 융점: 199-201℃. MS: m/z= 383.4(M+H+).
실시예
38
N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드
테트라하이드로퓨란(8ml)중의 5-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(150mg, 455μmol), 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(152mg, 1.37mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 671μl, 1.14mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(398μl, 2.28mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 수용액으로 마쇄하였다. 여과하여 침전된 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드(158mg, 89.8%)를 수득하였다. 융점: 243-4℃. MS: m/z= 387.2(M+H+).
실시예
39
N4,N4-다이에틸-1-메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드
테트라하이드로퓨란(5ml)중의 1-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(150mg, 0.404mmol), 다이에틸아민(250μl, 2.42mmol), N-에틸다이이소프로필아민(282μl, 1.62mmol) 및 프로필포스폰산 환형 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 606μl, 1.01mmol)의 혼합물을 70℃에서 22시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액(30ml)으로 1시간 동안 마쇄하였다. 여과하여 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 N4,N4-다이에틸-1-메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드(140mg, 81.3%)를 수득하였다. 융점: 165-7℃. MS: m/z= 427.4(M+H+).
실시예
40
N4,N4,1-트라이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(150mg, 0.404mmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(198mg, 2.42mmol), N-에틸다이이소프로필아민(564μl, 3.23mmol) 및 1-프로판포스폰산 환형 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 606μl, 1.01mmol)의 혼합물을 70℃에서 22시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액(30ml)으로 1시간 동안 마쇄하였다. 여과하여 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 N4,N4,1-트라이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드(138mg, 85.7%)를 수득하였다. 융점: 237-240℃. MS: m/z= 399.2(M+H+).
실시예
41
N4-에틸-N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(150mg, 0.404mmol), N-메틸에탄아민(174μl, 2.02mmol), N-에틸다이이소프로필아민(564μl, 3.23mmol) 및 1-프로판포스폰산 환형 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 606μl, 1.01mmol)의 혼합물을 70℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액(30ml)으로 1시간 동안 마쇄하였다. 여과하여 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 N4-에틸-N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드(149mg, 89.4%)를 수득하였다. 융점: 201-3℃. MS: m/z= 413.3(M+H+).
실시예
42
1-메틸-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(150mg, 0.404mmol), 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(202μl, 2.42mmol), N-에틸다이이소프로필아민(282μl, 1.62mmol) 및 1-프로판포스폰산 환형 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 606μl, 1.01mmol)의 혼합물을 70℃에서 22시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물(772mg)을 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액(30ml)으로 1시간 동안 마쇄하였다. 여과하여 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 1-메틸-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드(152mg, 88.7%)를 수득하였다. 융점: 210-2℃. MS: m/z= 429.4(M+H+).
실시예
43
4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(150mg, 0.404mmol), 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(135mg, 1.21mmol), N-에틸다이이소프로필아민(353μl, 2.02mmol) 및 1-프로판포스폰산 환형 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 606μl, 1.01mmol)의 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물(994mg)을 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액(30ml)으로 2시간 동안 마쇄하였다. 여과하여 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 회백색 고체인 4-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드(68mg, 39.3%)를 수득하였다. 융점: 247-250℃. MS: m/z= 425.1(M+H+).
실시예
44
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(a) tert-부틸 2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트
tert-부틸 카바메이트(965mg, 8.23mmol), 세슘 카보네이트(3.13g, 9.61mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(126mg, 137μmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(159mg, 274μmol)을 다이옥산(70.3ml)중의 2,7-다이브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1.9g, 6.86mmol)의 아르곤 퍼징된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 대기하에 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 조질 물질을 실리카겔상에 적재하고, 실리카 컬럼(70g)상에서 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 10-40%)로 정제하여 백색 고체인 tert-부틸 2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(1.39g, 64.6%)를 수득하였다. MS: m/z= 313.0, 314.9(M+H+).
(b) tert-부틸 2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트
질소를 다이옥산(23.8ml) 및 포화 나트륨 카보네이트 수용액(5.94ml)중의 tert-부틸 2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(1.39g, 4.44mmol) 및 피리딘-3-일보론산(818mg, 6.66mmol)의 혼합물에 통과시켜 10분 동안 발포시킨 후, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드(181mg, 222μmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 대기하에 18시간 동안 환류하였다. 잔여물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 실리카겔상에 적재하고, 실리카 컬럼(50g)상에서 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 50-100%)로 정제하여 연갈색 포말인 tert-부틸 2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(762mg, 55.1%)를 수득하였다. MS: m/z= 312.4(M+H+).
(c) 2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민
염산(에터중의 5N, 15ml, 75.0mmol)중의 tert-부틸 2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(755mg, 2.43mmol)의 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 황색 고체를 물에 용해시키고, 나트륨 하이드록사이드(32%)로 염기성으로 만들었다. 여과하여 침전된 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 연갈색 고체인 2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민(471mg, 92%)을 수득하였다. 융점: 228-233℃. MS: m/z= 212.1(M+H+).
(d) 메틸 1-메틸-5-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트
테트라하이드로퓨란(15ml)중의 2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민(468mg, 2.22mmol), 4-(메톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(490mg, 2.66mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 3.26ml, 5.54mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.51ml, 8.86mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 마쇄하였다. 여과하여 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 연갈색 고체인 메틸 1-메틸-5-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(564mg, 67.5%)를 수득하였다. 융점: 228-231℃. MS: m/z= 378.5(M+H+).
(e) 1-메틸-5-(2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산
메탄올(10ml) 및 물(3ml)중의 메틸 1-메틸-5-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(560mg, 1.48mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(125mg, 2.97mmol)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 생성된 현탁액을 2N 수성 염산(1.485ml, 2.97mmol)으로 처리하였다. 용매를 증발시켜 2당량의 리튬 클로라이드를 갖는 1-메틸-5-(2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(670mg, 101%)을 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 362.0(M+H+).
(f) 4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 223μmol), 아제티딘(60.2μl, 893μmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 329μl, 558μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(114μl, 669μmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 마쇄하였다. 여과하여 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 연갈색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(28mg, 31.2%)를 수득하였다. 융점: 253-4℃. MS: m/z= 403.4(M+H+).
실시예
45
1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 223μmol), 모르폴린 (156μl, 1.79mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 329μl, 558μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(114μl, 669μmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 나트륨 바이카보네이트 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 실리카 컬럼(20g)상에서 크로마토그래피(용리액 에틸 아세테이트/메탄올 10%)로 정제하여 백색 고체인 1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(40mg, 41.5%)를 수득하였다. 융점: 218-220℃. MS: m/z= 433.3(M+H+).
실시예
46
1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 223μmol), 피롤리딘(148μl, 1.79mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 329μl, 558μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(114μl, 669μmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 마쇄하였다. 여과하여 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 연갈색 고체인 1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드(77mg, 82.9%)를 수득하였다. 융점: 226-8℃. MS: m/z= 417.3(M+H+).
실시예
47
4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 223μmol), 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(74.7mg, 669μmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 329μl, 558μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(228μl, 1.34mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 포화 나트륨 바이카보네이트 수용액으로 마쇄하였다. 여과하여 고체를 회수하고, 물로 세척하고, 건조하여 연갈색 고체인 4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드(36mg, 37.3%)를 수득하였다. 융점: 247-9℃. MS: m/z= 421.1(M+H+).
실시예
48
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드]
테트라하이드로퓨란(5.00ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 276μmol), N-메틸사이클로프로판아민(58.9mg, 828μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(235μl, 1.38mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 407μl, 690μmol)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 연황색 고체인 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드](103mg, 89.9%)를 수득하였다. 융점: 156-157℃. MS: m/z= 416.0(M+H+).
실시예
49
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드] 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드]
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(123mg, 339μmol), 2,2,2-트라이플루오로-N-메틸에탄아민 하이드로클로라이드(102mg, 679μmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 500μl, 849μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(289μl, 1.7mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드] 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드(75mg, 48.3%)를 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 458.1(M+H+).
실시예
50
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드
테트라하이드로퓨란(4ml)중의 5-(2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(70mg, 213μmol), 아제티딘(71.6μl, 1.07mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 314μl, 533μmol) 및 다이이소프로필에틸아민(112μl, 640μmol)의 혼합물을 25℃에서 3.5일(주말) 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드(74mg, 94.5%)를 수득하였다. 융점: 226-227℃. MS: m/z= 366.1(M-H+).
실시예
51
4-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드
테트라하이드로퓨란(4ml)중의 5-(2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(70mg, 213μmol), 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(71.3mg, 640μmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 314μl, 533μmol) 및 다이이소프로필에틸아민(223μl, 1.28mmol)의 혼합물을 25℃에서 2.5일(주말) 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 4-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드(71mg, 86.4%)를 수득하였다. 융점: 226-227℃. MS: m/z= 384.0(M-H+).
실시예
52
N4-사이클로펜틸-N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드
테트라하이드로퓨란(4ml)중의 1-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 0.269mmol), 사이클로펜틸-메틸아민(107mg, 1.08mmol), N-에틸다이이소프로필아민(376μl, 2.15mmol) 및 1-프로판포스폰산 환형 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 404μl, 0.673mmol)의 혼합물을 70℃에서 22시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 회백색 고체인 N4-사이클로펜틸-N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드(113mg, 92.7%)를 수득하였다. 융점: 222-4℃. MS: m/z= 453.5(M+H+).
실시예
53
N4-사이클로프로필-N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드
테트라하이드로퓨란(5ml)중의 1-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(140mg, 0.377mmol), N-메틸 사이클로프로필아민(161mg, 2.26mmol), N-에틸다이이소프로필아민(527μl, 3.02mmol) 및 1-프로판포스폰산 환형 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 566μl, 0.943mmol)의 혼합물을 70℃에서 22시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 실리카겔(1.5g)상에 적재하고, 실리사이클 카트리지(10g)상에서 크로마토그래피(용리액 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체인 N4-사이클로프로필-N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드(139mg, 86.9%)를 수득하였다. 융점: 172-5℃. MS: m/z= 415.4(M+H+).
실시예
54
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드] 3-[(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드]
테트라하이드로퓨란(6.5ml)중의 1-메틸-5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(114mg, 307μmol), 2,2,2-트라이플루오로-N-메틸에탄아민 하이드로클로라이드(91.8mg, 614μmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 452μl, 767μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(261μl, 1.53mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[메틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미드] 3-[(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드](126mg, 88.0%)를 수득하였다. 융점: 238.7℃. MS: m/z= 467.0(M+H+).
실시예
55
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-[(2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드]
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(150mg, 335μmol), N-메틸사이클로프로판아민(71.4mg, 1.00mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 493μl, 837μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(398μl, 2.34mmol)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 유기 층을 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액 및 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 연황색 포말인 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-[(2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드](78mg, 56.0%)를 수득하였다. MS: m/z= 417.3(M+H+).
실시예
56
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미드] 3-[(2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드]
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 1-메틸-5-(2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(150mg, 335μmol), 2-플루오로-N-메틸에탄아민 하이드로클로라이드(114mg, 1.00mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 493μl, 837μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (398μl, 2.34mmol)의 혼합물을 18시간 동안 70℃까지 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미드] 3-[(2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드(36mg, 25.5%)를 수득하였다. 융점: 200-208℃. MS: m/z= 423.0(M+H+).
실시예
57
2-메틸-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드
테트라하이드로퓨란(7.00ml)중의 1-메틸-5-(2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(150mg, 335μmol), (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드(136mg, 1.00mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 493μl, 837μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(398μl, 2.34mmol)의 혼합물을 2.5일(주말) 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 2-메틸-4-((1R,4R)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드(79mg, 53.1%)를 수득하였다. 융점: 272-273℃. MS: m/z= 445.1(M+H+).
실시예
58
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(에틸-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
(a) (7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸-메틸-아민
에탄올(4ml)중의 2,7-다이브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1g, 3.61mmol) 및 N-메틸에탄아민(4.00ml, 46.6mmol)의 혼합물을 고압의 용기에서 4시간 동안 120℃까지 가열하였다. 조질 물질을 실리카겔상에 적재하고, 실리카겔 컬럼(20g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 10-30%)로 정제하여 백색 고체인 (7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-에틸-메틸-아민(549mg, 59.6%)을 수득하였다. 융점: 109-111℃. MS: m/z= 255/257(M+H+).
(b) [2-(에틸-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-카밤산 tert-부틸 에스터
tert-부틸 카바메이트(303mg, 2.58mmol), 세슘 카보네이트(982mg, 3.01mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(39.4mg, 43.0μmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(49.8mg, 86.1μmol)을 다이옥산(20.6ml)중의 7-브로모-N-에틸-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(549mg, 2.15mmol)의 아르곤 퍼징된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃까지 가열하고, 아르곤 대기하에 2.5일(주말) 동안 교반하였다. 조질 물질을 실리카겔상에 적재하고, 실리카겔 컬럼(50g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 10-50%)로 정제하여 백색 고체인 [2-(에틸-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(509mg, 81.2%)를 수득하였다. 융점: 181-183℃. MS: m/z= 292.3(M+H+).
(c) N2-에틸-N2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2,7-다이아민
염산(에터중의 5N, 20ml, 658mmol)중의 tert-부틸 2-(에틸(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(500mg, 1.72mmol)의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 백색 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(pH 9) 및 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 백색 고체인 N2-에틸-N2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2,7-다이아민(222mg, 67.6%)을 수득하였다. 융점: 216-219℃. MS: m/z= 192.4(M+H+).
(d) 5-[2-(에틸-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
테트라하이드로퓨란(10ml)중의 N2-에틸-N2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2,7-다이아민(215mg, 1.12mmol), 4-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(267mg, 1.35mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 1.66ml, 2.81mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(574μl, 3.37mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 조질 물질을 실리카겔상에 적재하고, 실리카겔 컬럼(20g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 에틸 아세테이트 100%)로 정제하여 연황색 고체인 5-[2-(에틸-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(375mg, 89.8%)를 수득하였다. 융점: 167℃. MS: m/z= 372.5(M+H+).
(e) 5-[2-(에틸-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
메탄올(15ml) 및 물(5ml)중의 에틸 5-(2-(에틸(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(366mg, 985μmol) 및 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(82.7mg, 1.97mmol)의 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 메탄올을 증발시키고, 잔여물을 물로 희석한 후, 1N 염산(1.97ml, 1.97mmol)으로 중화하였다. 침전된 백색 고체를 여과하고, 물로 여러 회 세척하고, 건조하여 백색 고체인 5-[2-(에틸-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(306mg, 90.4%)을 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 342.1(M-H+).
(f) 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(에틸-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
테트라하이드로퓨란(7ml)중의 5-(2-(에틸(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(144mg, 419μmol), 아제티딘(84.8μl, 1.26mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 618μl, 1.05mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(214μl, 1.26mmol)의 혼합물을 2.5일(주말) 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(에틸-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(151mg, 백색 고체, 94.1%)를 수득하였다. 융점: 229-232℃. MS: m/z= 383.1(M+H+).
실시예
59
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(에틸-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
테트라하이드로퓨란(7.00ml)중의 5-(2-(에틸(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(144mg, 419μmol), 모르폴린(365mg, 4.19mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 618μl, 1.05mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(214μl, 1.26mmol)의 혼합물을 2.5일(주말) 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 백색 고체인 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(에틸-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(141mg, 81.5%)를 수득하였다. 융점: 167-169℃. MS: m/z= 413.4(M+H+).
실시예
60
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드
(a) 7-브로모-2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
2,7-다이브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(770mg, 2.78mmol) 및 피롤리딘(15ml, 181mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 3시간 동안 환류하였다. 상기 피롤리딘을 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 물질을 실리카겔상에 적재하고, 실리카겔 컬럼(50g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 10-50%)로 정제하여 회백색 고체인 7-브로모-2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(383mg, 51.5%)을 수득하였다. 융점: 170-172℃. MS: m/z= 266.9/269(M+H+).
(b) (2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-카밤산 tert-부틸 에스터
tert-부틸 카바메이트(202g, 1.72mol), 세슘 카보네이트(654g, 2.01mol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(26.3g, 28.7mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(33.2g, 57.4mmol)을 다이옥산(14.4ml)중의 7-브로모-2-(피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(383g, 1.43mol)의 아르곤 퍼징된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃까지 가열하고, 아르곤 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 조질 물질을 실리카겔상에 적재하고, 실리카겔 컬럼(20g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 10-70%)로 정제하여 회백색 고체인 (2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-카밤산 tert-부틸 에스터(346mg, 79.5%)를 수득하였다. 융점: 216-219℃. MS: m/z= 304.1(M+H+).
(c) 2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민
다이클로로메탄(10ml)중의 tert-부틸 2-(피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(340mg, 1.12mmol) 및 염산(에터중의 5N, 25ml, 125mmol)의 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하고, 고체를 여과하고, 물로 여러 회 세척하고, 건조하여 연황색 고체인 2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(194mg, 85.2%)을 수득하였다. 융점: 221-225℃. MS: m/z= 204.4(M+H+).
(d) 1-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
테트라하이드로퓨란(10ml)중의 2-(피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민(197mg, 969μmol), 4-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(231mg, 1.16mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 1.43ml, 2.42mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(494μl, 2.91mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 연갈색 고체인 1-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(327mg, 88.0%)를 수득하였다. 융점: 233-234℃. MS: m/z= 384.5(M+H+).
(e) 1-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산
메탄올(20ml) 및 물(5ml)중의 에틸 1-메틸-5-(2-(피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트(322mg, 840μmol) 및 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(141mg, 3.36mmol)의 혼합물을 25℃에서 2.5일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 염산(37%)으로 pH 0까지 산성화하고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 회백색 고체인 1-메틸-5-(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(316mg, 106%)을 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 356.4(M+H+).
(f) 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드
테트라하이드로퓨란(6ml)중의 1-메틸-5-(2-(피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(150mg, 422μmol), 아제티딘(85.4μl, 1.27mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 622μl, 1.06mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(287μl, 1.69mmol)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 연갈색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드(136mg, 81.7%)를 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 395.4(M+H+).
실시예
61
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드
테트라하이드로퓨란(6ml)중의 1-메틸-5-(2-(피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(150mg, 422μmol), 모르폴린(368μl, 4.22mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 622μl, 1.06mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(215μl, 1.27mmol)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 연황색 고체인 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드(109mg, 60.8%)를 수득하였다. 융점: 194-197℃. MS: m/z= 425.3(M+H+).
실시예
62
7-{[4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산 다이메틸아미드
메탄올(20ml), 물(5ml) 및 테트라하이드로퓨란(10ml)중의 에틸 7-(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실레이트(실시예 33, 단계 (d))(658mg, 1.66mmol) 및 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(139mg, 3.31mmol)의 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다(가열했을 때 가용성). 혼합물을 2N 염산(1.655ml, 3.31mmol)을 사용하여 중화하고, 혼합물을 증발시켜 이어지는 반응에 사용되는 연갈색 고체인 7-{[4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산(776mg, 77.4%)을 수득하였다. 테트라하이드로퓨란(7ml)중의 7-(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산(120mg, 244μmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(99.4mg, 1.22mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 359μl, 609μmol) 및 다이이소프로필에틸아민(298μl, 1.71mmol)의 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 바이카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 물질을 실리카겔상에 적재하고, 실리카 컬럼(5g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 다이클로로메탄/메탄올 5%)로 정제하여 회백색 포말인 7-{[4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산 다이메틸아미드(39mg, 40.4%)를 수득하였다. MS: m/z= 397.1(M+H+).
실시예
63
7-{[4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산 에틸아미드
7-(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산(130mg, 264μmol) 및 에탄아민 하이드로클로라이드(215mg, 2.64mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 62에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 7-{[4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산 에틸아미드(38mg, 36.3%)를 수득하였다. 융점: 217-229℃. MS: m/z= 397.1(M+H+).
실시예
64
7-(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-N-(2-메톡시에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아미드
7-(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복실산(140mg, 0.379mmol) 및 2-메톡시에탄아민(163ml, 1.9mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 62에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 7-(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-N-(2-메톡시에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아미드(32mg, 19.8%)를 수득하였다. 융점: 159-161℃. MS: m/z= 427.3(M+H+).
실시예
65
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드
(a) (2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-카밤산 tert-부틸 에스터
tert-부틸 카바메이트(3.05g, 26.0mmol), 세슘 카보네이트(9.88g, 30.3mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(397mg, 433μmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(501mg, 867μmol)을 다이옥산(222ml)중의 2,7-다이브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(6.00g, 21.7mmol)의 아르곤 퍼징된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃까지 가열하고, 아르곤 대기하에 18시간 동안 교반하였다. 물질을 실리카겔상에 적재하고, 실리카겔 컬럼(20g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 10-70%)로 정제하여 연황색 고체인 (2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-카밤산 tert-부틸 에스터(5.19g, 76.5%)를 수득하였다. MS: m/z= 313.0(M+H+).
(b) 2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민
다이클로로메탄(150ml) 및 염산(에터중의 5N, 150ml, 750mmol)중의 tert-부틸 2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(5.19g, 16.6mmol)의 현탁액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물(200ml)에 현탁하고, 나트륨 하이드록사이드(32%)로 pH 14까지 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 4회 세척하고, 진공내에서 건조하여 연황색 고체인 2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(2.39g, 67.7%)을 수득하였다. MS: m/z= 213.0/215.1(M+H+).
(c) 5-(2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
테트라하이드로퓨란(80ml)중의 2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민(2.39g, 11.2mmol), 4-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(2.22g, 11.2mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 16.5ml, 28.0mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(5.72ml, 33.7mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 18시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 황색 오일을 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 4회 세척하고, 진공내에서 건조하여 연황색 고체인 5-(2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(3.64g, 82.5%)를 수득하였다. 융점: 177-180℃. MS: m/z= 393.0/395.0(M+H+).
(d) 5-(2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
메탄올(40ml) 및 물(10ml)중의 에틸 5-(2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(1.2g, 3.05mmol) 및 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(512mg, 12.2mmol)의 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물에 용해시키고, 염산(37%)을 사용하여 pH 0까지 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공내에서 건조하여 연갈색 고체인 5-(2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(929mg, 83.4%)을 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 362.7/364.8(M-H+).
(e) 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드
테트라하이드로퓨란(20ml)중의 5-(2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(929mg, 2.54mmol), 아제티딘(206μl, 3.05mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 3.75ml, 6.36mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(1.3ml, 7.63mmol)의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공내에서 건조하여 연황색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드(910mg, 88.5%)를 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 402.2/404.0(M-H+).
실시예
66
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피리딘-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드
질소를 다이옥산(4ml) 및 포화 나트륨 카보네이트 용액(1ml)중의 4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드(150mg, 371μmol) 및 피리딘-4-일보론산(68.4mg, 557μmol)의 혼합물에 10분 동안 통과하여 발포한 후, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드/dppf(15.2mg, 18.6μmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 대기하에 18시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 물질을 실리카겔상에 적재하고, 실리카겔 컬럼(20g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 에틸 아세테이트/메탄올 2-5%)로 정제하여 백색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피리딘-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드(28mg, 18.8%)를 수득하였다. 융점: > 250℃. MS: m/z= 403.0(M+H+).
실시예
67
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(2-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드(150mg, 371μmol) 및 2-메틸피리딘-4-일보론산(76.2mg, 557μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 66에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 조질 물질을 실리카겔상에 적재하고, 실리카겔 컬럼(20g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 에틸 아세테이트/메탄올 10%)로 정제하여 회백색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(2-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(34mg, 22.0%)를 수득하였다. 융점: 210-211℃. MS: m/z= 417.4(M+H+).
실시예
68
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드(150mg, 371μmol) 및 5-메틸피리딘-3-일보론산(76.2mg, 557μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 66에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 조질 물질을 실리카겔상에 적재하고, NH2-실리카겔 컬럼(50g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트 20-100%)로 정제하여 연갈색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(90mg, 19.4%)를 수득하였다. 융점: 262-264℃. MS: m/z= 417.3(M+H+).
실시예
69
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
(a) 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드
테트라하이드로퓨란(20ml)중의 5-(2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(238mg, 652μmol), 모르폴린(568μl, 6.52mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 960μl, 1.63mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(333μl, 1.96mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공내에서 건조하여 연황색 고체인 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드(220mg, 77.7%)를 수득하였다. 융점: 198-214℃. MS: m/z= 434.2/436.1(M+H+).
(b) 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
N-(2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드(200mg, 461μmol) 및 2-메톡시페닐보론산(140mg, 921μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 66에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 조질 물질을 실리카겔상에 적재하고, 실리카겔 컬럼(20g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 에틸 아세테이트/메탄올 10%)로 정제하여 연갈색 포말인 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(109mg, 51.3%)를 수득하였다. MS: m/z= 462.5(M+H+).
실시예
70
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드
(a) (7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(2-플루오로-에틸)-메틸-아민
다이이소프로필에틸아민(47ml, 270.75mmol)을 에탄올(30ml)중의 2,7-다이브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(5g, 18.05mmol) 및 (2-플루오로-에틸)-메틸-아민 하이드로클로라이드(20g, 180.5mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 130℃에서 84시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성된 잔여물을 다이클로로메탄(100ml)으로 희석하였다. 유기 층을 물(2 x 75ml)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조질 물질을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액 0.5% 메탄올/다이클로로메탄)로 정제하여 회백색 고체인 (7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(2-플루오로-에틸)-메틸-아민(1.7g, 34.5%)을 수득하였다. MS: m/z= 275.2(M+H+).
(b) {2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-카밤산 tert-부틸 에스터
7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-(2-플루오로-에틸)-메틸-아민(0.710g, 2.6mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 65(a)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 휘발성 물질을 진공내에서 제거하고, 조질 잔여물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액 2% 메탄올/다이클로로메탄)로 직접 정제하여 연황색 고체인 {2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-카밤산 tert-부틸 에스터(710mg, 94.5%)를 수득하였다. MS: m/z= 310.4(M+H+).
(c) N2-(2-플루오로-에틸)-N2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2,7-다이아민 하이드로클로라이드
다이옥산(4N, 39.2ml, 156.7mmol)중의 {2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-카밤산 tert-부틸 에스터(1.7g, 5.5mmol) 및 염산의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공내에서 제거하여 연황색 고체인 N2-(2-플루오로-에틸)-N2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2,7-다이아민 하이드로클로라이드(1.3g, 96.3%)를 수득하였다. MS: m/z= 210.2(M+H+).
(d) 5-{2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일}-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
N2-(2-플루오로-에틸)-N2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2,7-다이아민 하이드로클로라이드(1.3g, 5.3mmol) 및 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산-4-에틸 에스터(1.08g, 5.45mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 65(c)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 황색 오일을 포화 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 4회 세척하고, 진공내에서 건조하여 연황색 고체인 5-{2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일}-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(1.57g, 76.2%)를 수득하였다. MS: m/z= 390.5(M+H+).
(e) 5-{2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일}-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
메탄올(40ml) 및 물(10ml)의 혼합물중의 5-{2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일}-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(2.5g, 6.42mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(534mg, 12.84mmol) 용액을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 소량의 물에 용해시켰다. 이후, 2N HCl 수용액을 사용하여 약 pH 3까지 산성화하였다. 생성된 고체 덩어리를 여과하고, 물(10ml), 헥산(2 x 10ml), 다이클로로메탄(2 x 15ml) 및 마지막으로 메탄올(2 x 15ml)로 연속적으로 세척하고, 진공내에서 건조하여 회백색 고체인 5-{2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일}-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(2.09g, 88.8%)을 수득하였다. MS: m/z= 362.4(M+H+).
(f) 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드
테트라하이드로퓨란(5ml)중의 5-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 277μmol), 아제티딘(74.6μl, 1.11mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 408μl, 692μmol)의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공내에서 건조하여 백색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드(93mg, 83.9%)를 수득하였다. 융점: 236-237℃. MS: m/z= 401.1(M+H+).
실시예
71
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드
테트라하이드로퓨란(5.00ml)중의 5-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 277μmol), 모르폴린(121μl, 1.38mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 408μl, 692μmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 5℃에서 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공내에서 건조하여 백색 고체인 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드(100mg, 83.9%)를 수득하였다. 융점: 144-145℃. MS: m/z= 431.0(M+H+).
실시예
72
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-({2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드)
테트라하이드로퓨란(5.00ml)중의 5-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 277μmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(113mg, 1.38mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(377μl, 2.21mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 408μl, 692μmol)의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공내에서 건조하여 백색 고체인 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-({2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드)(96mg, 89.3%)를 수득하였다. 융점: 203-204℃. MS: m/z= 389.1(M+H+).
실시예
73
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-({2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드)
테트라하이드로퓨란(5.00ml)중의 5-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 277μmol), N-메틸에탄아민(81.8mg, 1.38mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민 (235μl, 1.38mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 408μl, 692μmol)을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공내에서 건조하여 백색 고체인 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-({2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드)(90mg, 80.8%)를 수득하였다. 융점: 145-147℃. MS: m/z= 403.3(M+H+).
실시예
74
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-({2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드)
테트라하이드로퓨란(5.00ml)중의 5-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (100mg, 277μmol), N-메틸사이클로프로판-아민(19.7mg, 277μmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(235μl, 1.38mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 408μl, 692μmol)의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 나트륨 하이드로겐카보네이트 용액으로 0℃에서 마쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공내에서 건조하여 백색 고체인 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-({2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드)(87mg, 75.9%)를 수득하였다. 융점: 148-1℃. MS: m/z= 415.0(M+H+).
실시예
75
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
(a) 7-브로모-2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
3-메톡시벤조일 클로라이드(6ml, 41.3mmol)를 피리딘(50ml)중의 1,2-다이아미노-4-브로모-피리디늄-2,4,6-트라이메틸-벤젠설포네이트(실시예 1, 단계 (a))(8g, 20.7mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공내에서 제거하고, 생성된 잔여물을 EtOAc(300ml)로 희석하였다. 유기 층을 물(2 x 250ml) 및 염수(100ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공내에서 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조질 물질을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(10-15% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체인 7-브로모-2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(8g, 정량적)을 수득하였다. LC-MS: m/z= 303.8[M+H]+.
(b) [2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-카밤산 tert-부틸 에스터
다이옥산(85ml)중의 7-브로모-2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(5.0g, 16.4mmol), tert-부틸 카바메이트(2.88g, 24.7mmol) 및 세슘 카보네이트(10.6g, 32.9mmol) 용액을 25℃에서 20분 동안 아르곤으로 가스를 잘 제거하였다. 이후, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(3.0g, 3.28mmol) 및 잔트포스(3.8g, 6.57mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 또 다른 20분 동안 아르곤으로 가스를 다시 제거하였다. 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc(500ml)로 희석하였다. 유기 층을 물(2 x 250ml) 및 염수(100ml)로 연속적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공내에서 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조질 물질을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(20-40% EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 고체인 [2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(2.8g, 51%)를 수득하였다. LC-MS: m/z= 341[M+H]+.
(c) 2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민
다이옥산(4N, 20ml)중의 HCl용액을 DCM(100ml)중의 [2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(5.5g, 16.2mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공내에서 제거하고, 생성된 잔여물을 진공내에서 건조하여 연황색 고체인 2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(5g, 정량적)을 수득하였다. LC-MS: m/z= 241.0[M+H]+.
(d) 5-[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
HATU(34g, 88.9mmol), 2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(10.6g, 44.4mmol) 및 DIPEA(30ml, 161.1mmol)를 DMF(120ml)중의 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-에틸 에스터(8.0g, 40.4mmol) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 생성된 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 톨루엔으로 공비 건조하고, 이후 진공내에서 건조하여 백색 고체인 5-[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(7.8g, 56%)를 수득하였다. LC-MS: m/z= 421.2[M+H]+.
(e) 5-[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
LiOH x H2O(1.0g, 25.0mmol)를 THF(20ml), MeOH(14ml) 및 물(7ml)의 혼합물중의 5-[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(3.5g, 8.33mmol) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공내에서 제거하고, 생성된 조질 물질을 물(150ml)로 희석하였다. 수성 층을 에터(2 x 100ml)로 세척하고, 0℃까지 냉각하고, 교반하에 1N HCl 수용액으로 천천히 산성화하였다(pH 5). 생성된 침전된 고체를 여과하고, 진공내에서 건조하여 백색 고체인 5-[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(5.9g, 조질, 정량적)을 수득하였다. LC-MS: m/z= 393.0[M+H]+.
(f) 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
HATU(8.5g, 22mmol), 아제티딘 하이드로클로라이드(1.05g, 93.5mmol) 및 DIPEA(7.5ml, 40mmol)를 DMF(50ml)중의 5-[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(4.0g, 10.2mmol) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(100ml)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 침전된 고체를 여과하고, 물로 완전히 세척하고, 톨루엔으로 공비 건조하고, 이후 진공내에서 건조하여 회백색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(1.9g, 44%)를 수득하였다. LC-MS: m/z= 432.4[M+H]+.
실시예
76
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
5-[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 75, 단계 (e))(1.0g, 2.55mmol) 및 모르폴린(245μl, 2.80mmol)으로부터 출발하여 실시예 75에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(937mg, 80%). LC-MS: m/z= 462.6[M+H]+.
실시예
77
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드] 3-{[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}
5-[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 75, 단계 (e))(600mg, 1.53mmol) 및 (2-메톡시-에틸)-메틸아민(180μl, 1.68mmol)으로부터 출발하여 실시예 75에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 갈색 고체(35mg, 5%). LC-MS: m/z= 464.2[M+H]+.
실시예
78
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(3-메톡시-페닐)[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}
5-[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 75, 단계 (e))(600mg, 1.53mmol) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드(137mg, 1.68mmol)로부터 출발하여 실시예 75에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 백색 고체(125mg, 19%). LC-MS: m/z= 420.2[M+H]+.
실시예
79
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-{[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}]
5-[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 75, 단계 (e))(600mg, 1.53mmol) 및 N-에틸메틸아민(146μl, 1.68mmol)으로부터 출발하여 실시예 75에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 백색 고체(50mg, 7%). LC-MS: m/z= 434.2[M+H]+.
실시예
80
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
DCM(1M 용액, 15ml, 14.6mmol)중의 보론 트라이브로마이드 용액을 DCM(50ml)중의 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(실시예 75)(2.7g, 5.86mmol) 용액에 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(100ml)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 침전된 고체를 여과하고, 물로 완전히 건조하고, 톨루엔(3 x 100ml)으로 공비 건조하여 회백색 고체인 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(2.5g, 96%)를 수득하였다. LC-MS: m/z= 448.4[M+H]+.
실시예
81
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드
1-브로모-2-플루오로에탄(250mg, 1.96mmol) 및 K2CO3(108mg, 0.782mmol)을 DMF(5ml)중의 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(실시예 80)(350mg, 0.782mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc(30ml)로 희석하고, 물(2 x 10ml) 및 염수(15ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공내에서 증발시켰다. 이에 따라 수득된 조질 물질을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)로 정제하여 회백색 고체인 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드(90mg, 23%)를 수득하였다. LC-MS: m/z= 494.2[M+H]+.
실시예
82
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(실시예 80)(250mg, 0.559mmol) 및 톨루엔-4-설폰산 플루오로메틸 에스터(171mg, 0.838mmol)로부터 출발하여 실시예 81에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 백색 고체(10mg, 4%). LC-MS: m/z= 480.4[M+H]+.
실시예
83
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-({2-[3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드)
(a) 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-{[2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-{[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}(실시예 79)(1.1g, 2.54mmol)로부터 출발하여 실시예 80에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 백색 고체(210mg, 20%). LC-MS: m/z= 419.8[M+H]+.
(b) 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-({2-[3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드)
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-{[2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}(실시예 83, 단계 (a))(210mg, 0.501mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(96mg, 0.751mmol)으로부터 출발하여 실시예 81에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 백색 고체(30mg, 12%). LC-MS: m/z= 466.2[M+H]+.
실시예
84
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-{[2-(3-플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-{[2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}(실시예 83, 단계 (a))(210mg, 0.501mmol) 및 톨루엔-4-설폰산 플루오로메틸 에스터(182mg, 0.894mmol)로부터 출발하여 실시예 81에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 백색 고체(15mg, 5%). LC-MS: m/z= 451.8[M+H]+.
실시예
85
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-({2-[3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드)
(a) 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(3-하이드록시-페닐)[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}(실시예 78)(1.0g, 2.39mmol)로부터 출발하여 실시예 80에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 백색 고체(600mg, 62%). LC-MS: m/z= 406.2[M+H]+.
(b) 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-({2-[3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드)
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5a]피리딘-7-일]-아미드}(500mg, 1.23mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(480mg, 1.85mmol)으로부터 출발하여 실시예 81에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 백색 고체(130mg, 23%). LC-MS: m/z= 452.0[M+H]+.
실시예
86
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(3-플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5a]피리딘-7-일]-아미드}(실시예 85, 단계 (a))(500mg, 1.23mmol) 및 톨루엔-4-설폰산 플루오로메틸 에스터로부터 출발하여 실시예 81에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 백색 고체(25mg, 9%). LC-MS: m/z= 438.2[M+H]+.
실시예
87
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-{[2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드} 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드]
(a) 5-[2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
5-[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 75, 단계 (e))(500mg, 1.27mmol)으로부터 출발하여 실시예 80에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(450mg, 93%). LC-MS: m/z= 379.4[M+H]+.
(b) 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-{[2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드} 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드]
5-[2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(425mg, 1.12mmol) 및 (2-메톡시-에틸)-메틸아민(150μl, 1.34mmol)으로부터 출발하여 실시예 75, 단계 (f)에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 갈색 고체(400mg, 79%). LC-MS: m/z= 449.6[M+H]+.
실시예
88
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-({2-[3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드) 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드]
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-{[2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드} 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드](실시예 87)(150mg, 0.333mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(42mg, 0.333mmol)으로부터 출발하여 실시예 81에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(40mg, 24%). LC-MS: m/z= 496.2[M+H]+.
실시예
89
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-{[2-(3-플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드} 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드]
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-{[2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드} 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드](실시예 87)(400mg, 0.668mmol) 및 톨루엔-4-설폰산 플루오로메틸 에스터(186mg, 0.668mmol)로부터 출발하여 실시예 81에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(20mg, 5%). LC-MS: m/z= 482.2[M+H]+.
실시예
90
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드
(a) 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5a]피리딘-7-일]-아미드
5-[2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 87, 단계 (a))(1.5g, 3.97mmol) 및 아제티딘 하이드로클로라이드(556mg, 5.95mmol)로부터 출발하여 실시예 75, 단계 (f)에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 갈색 고체(1.0g, 60%). LC-MS: m/z= 418.2[M+H]+.
(b) 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5a]피리딘-7-일]-아미드(750mg, 1.80mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(228mg, 1.80mmol)으로부터 출발하여 실시예 81에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(40mg, 5%). LC-MS: m/z= 464.4[M+H]+.
실시예
91
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5a]피리딘-7-일]-아미드(실시예 90, 단계 (a))(260mg, 0.623mmol) 및 톨루엔-4-설폰산 플루오로메틸 에스터(127mg, 0.623mmol)로부터 출발하여 실시예 81에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(50mg, 18%). LC-MS: m/z= 450.4[M+H]+.
실시예
92
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미드] 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드]
(a) 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드
1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 2)(2.0g, 5.52mmol)을 CH2Cl2(54.4ml) 및 DMF(272μl)와 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 0℃까지 냉각한 후, 옥살릴 다이클로라이드(1.87ml, 22.1mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공내에서 농축하고, 수득된 백색 고체를 고진공하에 밤새 건조하였다. 조질 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(b) 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미드] 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드]
1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드(2.1g, 5.51mmol)를 CH2Cl2(40.0ml)와 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 0℃까지 냉각한 후, 2-(메틸아미노)에탄올(2.07g, 2.21ml, 27.6mmol)을 한 방울씩 첨가하여 연황색 용액을 수득하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온에서 계속하여 교반하였다. 2시간 후, CH2Cl2를 첨가하고, 현탁액을 여과하였다. EtOH로부터 재결정화하여 순수한 생성물을 수득하였다. 백색 고체(553mg, 24%). MS: m/z= 420.2[M+H]+.
실시예
93
{메틸-[1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카보닐]-아미노}-아세트산 메틸 에스터
1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드(실시예 92, 단계 (a))(263mg, 691μmol) 및 메틸 2-(메틸아미노)아세테이트 하이드로클로라이드(482mg, 3.45mmol)로부터 출발하여 실시예 92에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 추가의 TEA(349mg, 481μl)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 백색 고체인 최종 생성물(146mg, 46%)을 단리하였다. MS: m/z= 448.2[M+H]+.
실시예
94
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미드] 3-[(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드]
(a) 1-메틸-5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드
1-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 29, 단계 (a))(250mg, 673μmol)으로부터 출발하여 실시예 92, 단계 (a)에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 조질 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(b) 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미드] 3-[(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드]
1-메틸-5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드(262mg, 672μmol)를 CH2Cl2(10ml)와 합하여 연갈색 현탁액을 수득하였다. 2-(메틸아미노)에탄올(252mg, 3.36mmol)을 실온에서 한 방울씩 첨가하여 연황색 용액을 수득하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과하여 침전된 생성물을 회수하고, HPLC로 정제하여 백색 고체(101mg, 35%)를 수득하였다. MS: m/z= 429.3[M+H]+.
실시예
95
{메틸-[1-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카보닐]-아미노}-아세트산 메틸 에스터
1-메틸-5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드(실시예 94, 단계 (a))(250mg, 641μmol)로부터 출발하여 실시예 93에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 백색 고체(107mg, 34%). MS: m/z= 457.2[M+H]+.
실시예
96
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-플루오로-에틸)-아미드] 3-[(2-페닐[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드]
1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드(실시예 92, 단계 (a))(116mg, 305μmol) 및 2-플루오로에탄아민 하이드로클로라이드(152mg, 1.52mmol)로부터 출발하여 실시예 93에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(85mg, 68%). MS: m/z= 408.3[M+H]+.
실시예
97
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}
(a) 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 다이메틸아미드
1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(1.0g, 7.93mmol)을 DMF(10.0ml)와 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 트라이에틸아민(3.3ml, 23.8mmol) 및 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트(2.8g, 8.72mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 두고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 다이메틸아민 하이드로클로라이드(679mg, 8.33mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 실리카겔에 흡수시키고, 크로마토그래피(아민 실리카겔 카트리지, CH2Cl2)를 하였다. 생성된 갈색 오일을 고진공에서 밤새 건조하였다. 갈색 오일(1.16g, 96%). MS: m/z= 154.1[M+H]+.
(b) 4-다이메틸카바모일-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산
건조된 50ml 3구 플라스크를 아르곤하에 두고, THF(25.1ml)중의 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 다이메틸아미드(898mg, 5.86mmol)의 연황색 용액을 첨가하였다. 1,1,4,7,7-펜타메틸다이에틸렌트라이아민(1.35ml, 6.45mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -75℃까지 냉각하였다. tert-부틸리튬(펜탄중의 1.6M, 5.5ml, 8.79mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -75℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 얼음 욕을 제거하고, 과량의 드라이 아이스를 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 H2O(30ml)로 희석하고, CH2Cl2(2 x 30ml)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수성 층을 1N HCl(15ml)로 산성화하고(pH 1), CH2Cl2(4 x 40ml)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 건조하여 연적색 고체인 생성물(833mg, 72%)을 수득하였다. MS: m/z= 196.1[M-H]-.
(c) 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}
2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(110mg, 0.46mmol)(실시예 102, 단계 (c))을 무수 THF(10ml)중의 4-다이메틸카바모일-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(150mg, 0.76mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가한 후, DIPEA(무수, 0.505ml, 3.05mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 1.21ml, 0.38mmol)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 15시간 동안 환류하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 조질 생성물을 수득하였다. 상기 조질 물질을 DCM으로 추출하고, DCM 층을 염수로 세척하고, 농축하고, 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM중의 2% MeOH)로 정제하고, 헥산으로 세척하여 백색 고체(150mg, 47%)를 수득하였다. LC-MS: m/z= 420.4[M+H]+.
실시예
98
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-{[2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}
(a) 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸-메틸-아미드
1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(1.0g, 7.93mmol) 및 N-메틸에탄아민(715μl, 8.33mmol)으로부터 실시예 97, 단계 (a)에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(995mg, 75%). MS: m/z= 168.1[M+H]+.
(b) 4-(에틸-메틸-카바모일)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산
1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸-메틸-아미드(500mg, 2.99mmol)로부터 출발하여 실시예 97, 단계 (b)에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 연황색 고체(519mg, 82%). MS: m/z= 212.1[M+H]+.
(c) 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-{[2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}
4-(에틸-메틸-카바모일)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(150mg, 0.71mmol) 및 2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(102mg, 0.43mmol)으로부터 출발하여 실시예 97, 단계 (c)에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(120mg, 39%). LC-MS: m/z= 434.2[M+H]+.
실시예
99
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드] 3-{[2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}
(a) 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (2-메톡시-에틸)-메틸-아미드
1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(500mg, 3.96mmol) 및 2-메톡시-N-메틸에탄아민(389mg, 4.36mmol)으로부터 출발하여 실시예 97, 단계 (a)에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 무색 액체(580mg, 74%). MS: m/z= 198.1[M+H]+.
(b) 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-카바모일]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산
1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (2-메톡시-에틸)-메틸-아미드(550mg, 2.79mmol)로부터 출발하여 실시예 97, 단계 (b)에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 무색 왁스성 고체(590mg, 88%). MS: m/z= 240.1[M-H]-.
(c) 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드] 3-{[2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}
4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-카바모일]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(150mg, 0.62mmol) 및 2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(89mg, 0.37mmol)으로부터 출발하여 실시예 97, 단계 (c)에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(84mg, 29%). LC-MS: m/z= 464.6[M+H]+.
실시예
100
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-({2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드)
(a) 2-(7-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-페놀
BBr3(DCM중의 1M, 28.7ml, 28.7mmol) 용액을 DCM(60ml)중의 2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(2.3g, 9.6mmol)(실시예 102, 단계 (c)) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 데우고, 2시간 동안 계속하여 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 조질 잔여물을 DCM으로 추출하고, NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 상기 생성물을 헥산중의 DCM(10%)으로 세척하여 회백색인 표제 화합물(1.3g, 60%)을 수득하였다. LC-MS: m/z= 227.4[M+H]+.
(b) 2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민
K2CO3(611mg, 4.42mmol)을 건조 DMF(6ml)중의 2-(7-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-페놀(250mg, 1.10mmol) 용액에 양성 질소 압력하에 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 실온에서 20분 동안 교반하였다. DMF중의 1-플루오로-2-브로모에탄(93mg, 0.66mmol) 용액을 한 방울씩 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응이 종결된 후(TLC로 모니터링), 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 DCM중의 2% MeOH)로 정제하여 회백색인 목적하는 생성물(200mg, 66%)을 수득하였다. LC-MS: m/z= 273.2[M+H]+.
(c) 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-({2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드)
2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(159mg, 0.58mmol) 및 4-다이메틸카바모일-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(실시예 97, 단계 (b))(150mg, 0.78mmol)으로부터 출발하여 실시예 97, 단계 (c)에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 백색 고체(135mg, 38%). LC-MS: m/z= 452.2[M+H]+.
실시예
101
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-({2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드)
2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(126mg, 0.46mmol) 및 4-(에틸-메틸-카바모일)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(실시예 98, 단계 (b))(130mg, 0.61mmol)으로부터 출발하여 실시예 100에 기술된 바와 동일한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(142mg, 50%). LC-MS: m/z= 466.2[M+H]+.
실시예
102
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
(a) 7-브로모-2-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
1,2-다이아미노-4-브로모피리디늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(2.2g, 5.67mmol) 및 2-메톡시벤조일 클로라이드(1.52ml, 11.3mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1(b)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 7-브로모-2-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(490mg, 28.4%)을 수득하였다. MS: m/z= 306.0(M+H+).
(b) [2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-카밤산 tert-부틸 에스터
7-브로모-2-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(490mg, 1.61mmol) 및 tert-부틸 카바메이트(350mg, 2.99mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1(c)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 연황색 고체인 [2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(520mg, 94.8%)를 수득하였다. 융점: 202.8℃. MS: m/z= 341.1(M+H+).
(c) 2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민
tert-부틸 2-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(510mg, 1.5mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1(d)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 연갈색 포말인 2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(370mg, 103%)을 수득하였다. MS: m/z= 241.1(M+H+).
(d) 5-[2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
2-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민(365mg, 1.52mmol) 및 4-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(331mg, 1.67mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 28에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 5-[2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(410mg, 64.2%)를 수득하였다. MS: m/z= 421.1(M+H+).
(e) 5-[2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
에틸 5-(2-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(400mg, 951μmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 29(a)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 연갈색 고체인 5-[2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(405mg, 108%)을 수득하였다. 융점: 283℃. MS: m/z= 393.0(M+H+).
(f) 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
5-(2-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(75mg, 191μmol) 및 아제티딘(51.5μl, 765μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 회백색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(36.6mg, 44.4%)를 수득하였다. 융점: 258.1℃. MS: m/z= 432.3(M+H+).
실시예
103
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-{[2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}
5-(2-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(75mg, 191μmol) 및 N-메틸사이클로프로판아민(54.4mg, 765μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 회백색 고체인 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-{[2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}(35mg, 41.1%)를 수득하였다. 융점: 239.2℃. MS: m/z= 446.1(M+H+).
실시예
104
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(3-플루오로-페닐)[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}
(a) 7-브로모-2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
1,2-다이아미노-4-브로모피리디늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(2g, 5.15mmol) 및 3-플루오로벤조일 클로라이드(1.24ml, 10.3mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1(b)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 분홍색 고체인 7-브로모-2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1.067g, 70.9%)을 수득하였다.. 융점: 186-188℃. MS: m/z= 291.9/293.9(M+H+).
(b) [2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-카밤산 tert-부틸 에스터
7-브로모-2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1g, 3.42mmol) 및 tert-부틸 카바메이트(481mg, 4.11mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1(c)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 연황색 포말인 2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(1.15g, 102%)를 수득하였다. MS: m/z= 329.0(M+H+).
(c) 2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민
tert-부틸 2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(1.0g, 3.05mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1(d)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 연황색 고체인 2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(606g, 87.2%)을 수득하였다. 융점: 200-203℃. MS: m/z=229.1(M+H+).
(d) 5-[2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민(580mg, 2.54mmol) 및 4-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(604mg, 3.05mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 28에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 5-[2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(600mg, 57.8%)를 수득하였다. 융점: 246-249℃. MS: m/z= 409.3(M+H+).
(e) 5-[2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
5-(2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(550mg, 1.35mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 29(a)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 회백색 고체인 5-[2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(421mg, 82.2%)을 수득하였다. 융점: > 270℃. MS: m/z= 381.1(M+H+).
(f) 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}
5-(2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(70mg, 184μmol) 및 THF(276μl, 552μmol)중의 다이메틸아민(2M)을 출발 물질로 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}(45mg, 60%)를 수득하였다. 융점: 255-260℃. MS: m/z= 408.1(M+H+).
실시예
105
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
5-(2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(70mg, 184μmol) 및 아제티딘(12.5μl, 184μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(70mg, 90.7%)를 수득하였다. 융점: 232-236℃. MS: m/z= 420.0(M+H+).
실시예
106
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
5-(2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(70mg, 184μmol) 및 모르폴린(16μl, 184μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(44mg, 53.2%)를 수득하였다. 융점: 212-214℃. MS: m/z= 450.0(M+H+).
실시예
107
4-(3-메톡시-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
5-(2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(60mg, 158μmol) 및 3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드(58.5mg, 473μmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 4-(3-메톡시-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(10mg, 14.1%)를 수득하였다. 융점: 255-257℃. MS: m/z= 450.0(M+H+).
실시예
108
2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
5-(2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(60mg, 158μmol) 및 1-메틸피페라진(52.6μl, 473μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 연회색 고체인 2-메틸-4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(35mg, 48%)를 수득하였다. 융점: 224-227℃. MS: m/z= 263.0(M+H+).
실시예
109
N5-(2-(2-플루오로피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4,N4,1-트라이메틸-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드
(a) 2-플루오로니코티노일 클로라이드
2-플루오로니코틴산(5.00g, 35.4mmol) 및 티오닐 클로라이드(35ml, 480mmol)의 혼합물을 48시간 동안 환류하였다. 상기 티오닐 클로라이드를 대기압에서 증류하고, 잔여물을 고진공하에 증류하였다. 반응시켜 백색 고체인 2-플루오로니코티노일 클로라이드(4.45g, 78.7%)를 수득하였다. MS: m/z= 156.1(M+H+).
(b) 7-브로모-2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
1,2-다이아미노-4-브로모피리디늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(2.2g, 5.67mmol) 및 2-플루오로니코티노일 클로라이드(1.81ml, 11.3mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1(b)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 연갈색 고체인 7-브로모-2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1.175g, 70.8%)을 수득하였다. MS: m/z= 294.9(M+H+).
(c) [2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-카밤산 tert-부틸 에스터
7-브로모-2-(2-플루오로피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1.1g, 3.75mmol) 및 tert-부틸 카바메이트(528mg, 4.5mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1(c)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 연황색 고체인 [2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(870mg, 70.4%)를 수득하였다. MS: m/z= 330.1(M+H+).
(d) 2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민
tert-부틸 2-(2-플루오로피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(0.84g, 2.55mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1(d)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 연황색 고체인 2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(547mg, 93.6%)을 수득하였다. MS: m/z= 230.1(M+H+).
(e) 5-[2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
2-(2-플루오로피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민(500mg, 2.18mmol) 및 4-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(519mg, 2.62mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 44(d)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 5-[2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(761mg, 85.2%)를 수득하였다. 융점: 249-251℃. MS: m/z= 410.0(M+H+).
(f) 5-(2-(2-플루오로피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
5-(2-(2-플루오로피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(700mg, 1.71mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 35(h)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 5-[2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(420mg, 64.4%)을 수득하였다. 융점: > 260℃. MS: m/z= 382.1(M+H+).
(g) 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}
5-(2-(2-플루오로피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(80mg, 210μmol) 및 다이메틸아민(THF중의 2M, 315μl, 629μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}(5.8mg, 6.77%)를 수득하였다. MS: m/z= 409.1(M+H+).
실시예
110
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
5-(2-(2-플루오로피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(80mg, 210μmol) 및 아제티딘(42.8μl, 629μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(38.2mg, 43.3%)를 수득하였다. MS: m/z= 421.0(M+H+).
실시예
111
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
5-(2-(2-플루오로피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(80mg, 210μmol, 1당량) 및 모르폴린(54.8μl, 629μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(2-플루오로-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(48mg, 50.8%)를 수득하였다. 융점: 267-269℃. MS: m/z= 451.0(M+H+).
실시예
112
2-메틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드
1-메틸-5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(60mg, 162μmol) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트(69.9mg, 242μmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 43에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 2-메틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드(16.7mg, 22.8%)를 수득하였다. 융점: > 300℃. MS: m/z= 453.0(M+H+).
실시예
113
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-사이클로프로필아미드 3-[(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드]
1-메틸-5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(80mg, 215μmol) 및 사이클로프로판아민(45.3μl, 646μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 43에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 회백색 고체인 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-사이클로프로필아미드 3-[(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드](30.8mg, 34.8%)를 수득하였다. 융점: > 250℃ 분해. MS: m/z= 411.4(M+H+).
실시예
114
4-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드
5-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 277μmol) 및 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(92.6mg, 830μmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 70(f)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 4-(3-플루오로-아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드(98.2mg, 84.8%)를 수득하였다. 융점: 233-236℃. MS: m/z= 419.0(M+H+).
실시예
115
2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드
5-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 277μmol) 및 피롤리딘(68.7μl, 830μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 70(f)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 2-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미노]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드(96.8mg, 84.4%)를 수득하였다. MS: m/z= 415.0(M+H+).
실시예
116
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-[(2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드]
1-메틸-5-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(77mg, 172μmol) 및 N-메틸에탄아민(59.1μl, 687μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 45에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-[(2-피리딘-3-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드](7.1mg, 10.2%)를 수득하였다. MS: m/z= 405.4(M+H+).
실시예
117
N-(2-(2-플루오로피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드
(a) 7-브로모-2-(2-플루오로피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
1,2-다이아미노-4-브로모피리디늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(2.2g, 5.67mmol) 및 2-플루오로이소니코티노일 클로라이드(1.81g, 11.3mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1(b)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 분말인 7-브로모-2-(2-플루오로피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1.29g, 77.7%)을 수득하였다. MS: m/z= 294.9(M+H+).
(b) [2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-카밤산 tert-부틸 에스터
7-브로모-2-(2-플루오로피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1.2g, 4.09mmol) 및 tert-부틸 카바메이트(576mg, 4.91mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1(c)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 연갈색 분말인 [2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(1.126mg, 83.5%)를 수득하였다. MS: m/z= 330.0(M+H+).
(c) 2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민
tert-부틸 2-(2-플루오로피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(1.1g, 3.34mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1(d)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 연황색 분말인 2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(512mg, 66.9%)을 수득하였다. MS: m/z= 230.1(M+H+).
(d) 5-[2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
2-(2-플루오로피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민(0.5g, 2.18mmol) 및 4-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(519mg, 2.62mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 44(d)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 5-[2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(585mg, 65.5%)를 수득하였다. 융점: 220-230℃. MS: m/z= 410.0(M+H+).
(e) 5-[2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
에틸 5-(2-(2-플루오로피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(520mg, 1.27mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 35(h)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 연갈색 고체인 5-[2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(300mg, 61.9%)을 수득하였다. 융점: > 290℃. MS: m/z= 382(M+H+).
(f) 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
5-(2-(2-플루오로피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(60mg, 157μmol) 및 모르폴린(41.1μl, 472μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(33mg, 46.6%)를 수득하였다. 융점: > 280℃. MS: m/z= 451.1(M+H+).
실시예
118
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
5-(2-(2-플루오로피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(60mg, 157μmol) 및 아제티딘(27.0mg, 472μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(48.8mg, 73.8%)를 수득하였다. 융점: > 280℃. MS: m/z= 421.0(M+H+).
실시예
119
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
(a) 7-브로모-2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
1,2-다이아미노-4-브로모피리디늄 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트(2.24g, 5.77mmol) 및 6-플루오로피콜리노일 클로라이드(1.84g, 11.5mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1(b)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 갈색 고체인 7-브로모-2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1.44g, 85.4%)을 수득하였다. MS: m/z= 294.9(M+H+).
(b) [2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-카밤산 tert-부틸 에스터
7-브로모-2-(6-플루오로피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1.44g, 4.91mmol) 및 tert-부틸 카바메이트(691mg, 5.9mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1(c)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 회백색 결정인 [2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(526mg, 32.5%)를 수득하였다. MS:m/z= 330.0(M+H+).
(c) 2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민
tert-부틸 2-(6-플루오로피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(520mg, 1.58mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1(d)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(350mg, 96.7%)을 수득하였다. MS: m/z= 230.1(M+H+).
(d) 5-[2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
2-(6-플루오로피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-아민 (350mg, 1.53mmol) 및 4-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(363mg, 1.83mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 44(d)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 5-[2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(253.1mg, 40.5%)를 수득하였다. 융점: 290℃. MS: m/z= 410.0(M+H+).
(e) 5-[2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
에틸 5-(2-(6-플루오로피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(253.1mg, 618μmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 35(h)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 5-[2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(192.2mg, 81.5%)을 수득하였다. 융점: > 290℃. MS: m/z= 382.1(M+H+).
(f) 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
5-(2-(6-플루오로피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(60mg, 157μmol) 및 아제티딘(27.0mg, 472μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(48mg, 72.6%)를 수득하였다. 융점: 263.9℃. MS: m/z= 421.0(M+H+).
실시예
120
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}
5-(2-(6-플루오로피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(60mg, 157μmol) 및 다이메틸아민(21.3mg, 472μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}(33.3mg, 51.8%)를 수득하였다. 융점: 264.4℃. MS: m/z= 409.1(M+H+).
실시예
121
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
5-(2-(6-플루오로피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(60mg, 157μmol) 및 모르폴린(41.1mg, 472μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 백색 고체인 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(54.9mg, 77.5%)를 수득하였다. MS: m/z= 451.0(M+H+).
실시예
122
2-메틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드
1-메틸-5-(2-(피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(75mg, 211μmol) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트(30.4mg, 106μmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 60(f)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 회백색 고체인 2-메틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드(14.5mg, 15.7%)를 수득하였다. MS: m/z= 437.5(M+H+).
실시예
123
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-[(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드]
1-메틸-5-(2-(피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(75mg, 211μmol) 및 N-메틸사이클로프로판아민(15mg, 211μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 60(f)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 회백색 고체인 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-[(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드](19.8mg, 23%)를 수득하였다. 융점: 274.3℃. MS: m/z= 409.1(M+H+).
실시예
124
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-[(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드]
1-메틸-5-(2-(피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(75mg, 211μmol) 및 N-메틸에탄아민(12.5mg, 211μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 60(f)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 회백색 고체인 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-[(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드](10.3mg, 12.3%)를 수득하였다. 융점: 323.1℃. MS: m/z= 397.1(M+H+).
실시예
125
5-[2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
(a) (7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필-메틸-아민
2,7-다이브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(1.5g, 5.42mmol)을 N-메틸사이클로프로판아민(3.85g, 54.2mmol)에서 4시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 SiO2상에 적재하였다. SiO2(70g)상에서 컬럼 크로마토그래피(용리액 헵탄/에틸 아세테이트)를 하여 백색 분말인 (7-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-사이클로프로필-메틸-아민(593mg, 41%)을 수득하였다. MS: m/z= 397.1(M+H+).
(b) [2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-카밤산 tert-부틸 에스터
7-브로모-N-사이클로프로필-N-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(540mg, 2.02mmol) 및 tert-부틸 카바메이트(284mg, 2.43mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 8(e)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 연황색 결정인 [2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-카밤산 tert-부틸 에스터(338mg, 55.03%)를 수득하였다. 융점: 323.1℃. MS: m/z= 397.1(M+H+).
(c) 2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일-암모늄 하이드로클로라이드
tert-부틸 2-(사이클로프로필(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바메이트(330mg, 1.09mmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 8(f)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 연갈색 고체인 2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일-암모늄 하이드로클로라이드(261mg, 100%)를 수득하였다. 융점: 222.6℃. MS: m/z= 397.1(M+H+).
(d) 5-[2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터
테트라하이드로퓨란(12ml)중의 2-(사이클로프로필(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-암모늄 클로라이드(260mg, 1.08mmol), 4-(에톡시카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(258mg, 1.3mmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 1.6ml, 2.71mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(738μl, 4.34mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 조질 물질을 SiO2상에 적재하고, SiO2(10g)상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액 에틸 아세테이트 100%)로 정제하였다. 반응시켜 연황색 고체인 5-[2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(333mg, 80.1%)를 수득하였다. 융점: 210.1℃. MS: m/z= 384.4(M+H+).
(e) 5-[2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산
5-(2-(사이클로프로필(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(325mg, 848μmol)를 출발 물질로 사용하여 실시예 35(h)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 회백색 고체인 5-[2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(223mg, 74%)을 수득하였다. MS: m/z= 356.3(M+H+).
실시예
126
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-{[2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}
5-(2-(사이클로프로필(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(65mg, 183μmol) 및 N-메틸사이클로프로판아민(52.0mg, 732μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 70(f)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 회백색 고체인 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-{[2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드}(48mg, 64.2%)를 수득하였다. 융점: 164.8℃. MS: m/z= 409.4(M+H+).
실시예
127
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
5-(2-(사이클로프로필(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(70mg, 197μmol) 및 아제티딘(52.9μl, 788μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 70(f)에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 회백색 고체인 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(65mg, 83.7%)를 수득하였다. 융점: 229.6℃. MS: m/z=395.0(M+H+).
실시예
128
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드
5-(2-(사이클로프로필(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(70mg, 197μmol) 및 모르폴린(68.6μl, 788μmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 4에 기술된 바와 동일한 방식으로 생성물을 제조하였다. 반응시켜 회백색 고체인 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(82mg, 98.1%)를 수득하였다. MS: m/z= 325.1(M+H+).
실시예
129
4-(1,4-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-4-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드
테트라하이드로퓨란(4.5ml)중의 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산(100mg, 276μmol), 1,4-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 다이하이드로클로라이드(102mg, 552μmol), 프로필포스폰산 무수물(에틸 아세테이트중의 50%, 407μl, 690μmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(469μl, 2.76mmol)의 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 염기성 실리카겔상에 적재하고, 컬럼 크로마토그래피(용리액 다이클로로메탄/메탄올 19:1)로 정제하여 백색 고체인 4-(1,4-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-4-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드(45mg, 35.7%)를 수득하였다. 융점: 110.1℃. MS: m/z= 457.2(M+H+).
실시예
130
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드
(a) 아제티딘-1-일-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-메타논
1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(1.0g, 7.93mmol) 및 아제티딘(475mg, 8.33mmol)으로부터 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 다이메틸아미드(실시예 97, 단계 (a))와 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 연황색 고체(1.31g, 92%). MS: m/z= 166.1[M+H]+.
(b) 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산
아제티딘-1-일-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-메타논(500mg, 3.33mmol)으로부터 4-다이메틸카바모일-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(실시예 97, 단계 (b))과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 연적색 고체(548mg, 81%). MS: m/z= 210.1[M+H]+.
(c) 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드
2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(127mg, 0.47mmol) 및 4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(130mg, 0.62mmol)으로부터 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-({2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드)(실시예 100)와 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(95mg, 33%). LC-MS: m/z= 464.2[M+H]+.
실시예
131
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드
(a) (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-모르폴린-4-일-메타논
EDC.HCl(3.65g, 19.0mmol) 및 HOBt(2.57g, 19.0mmol)를 DCM(100ml) 및 TEA (8.80ml, 63.5mmol)중의 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(2.00g, 15.9mmol) 용액에 질소 대기하에 실온에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이후, 모르폴린(1.68ml, 19.0mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 18시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응이 종결된 후(TLC로 모니터링), 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조질 생성물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피를 하여 백색 고체인 목적하는 생성물(1.20g, 39%)을 수득하였다. MS: m/z= 196.4[M+H]+.
(b) 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산
(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-모르폴린-4-일-메타논(1.20g, 6.15mmol)으로부터 4-다이메틸카바모일-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(실시예 97, 단계 (b))과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(1.05g, 71%). MS: m/z= 240.2[M+H]+.
(c) 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드
2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(104mg, 0.38mmol) 및 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산(130mg, 0.54mmol)으로부터 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-({2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드)(실시예 100)와 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(76mg, 28%). LC-MS: m/z= 494.4[M+H]+.
실시예
132
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-({2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드) 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드]
2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일아민(110mg, 0.40mmol) 및 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-카바모일]-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(실시예 99, 단계 (b))(130mg, 0.54mmol)으로부터 2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-({2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드)(실시예 100)와 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(70mg, 23%). LC-MS: m/z= 496.4[M+H]+.
실시예
133
메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
피롤리딘-2-온(8.47μl, 111μmol), 세슘 카보네이트(42.0mg, 129μmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(1.69mg, 1.84μmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(2.13mg, 3.68μmol)을 다이옥산(1.84ml)중의 N-(2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드(40mg, 92.1μmol)의 아르곤 퍼징된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃까지 가열하고, 아르곤 대기하에 밤새 교반하였다. 조질 물질을 SiO2상에 적재하고, SiO2(5g) 컬럼상에서 플래쉬 크로마토그래피(용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트 10-100%로부터 에틸 아세테이트/메탄올 2%를 사용)로 정제하여 연황색 고체인 2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드(23mg, 57%)를 수득하였다. 융점: 269.9℃. MS: m/z= 439.1(M+H+).
실시예
A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 전통적인 방식에 따라 제조할 수 있다:
활성 성분을 체에 거르고, 미세결정 셀룰로스와 혼합하고, 상기 혼합물을 물중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화하였다. 상기 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여 각각 120 또는 350mg의 핵(kernel)을 제조하였다. 상기 핵을 상기 언급된 필름 코팅 층의 수용액/현탁액으로 래커칠하였다.
실시예
B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 전통적인 방법에 따라 제조할 수 있다:
상기 성분을 체에 거르고 혼합하여 크기 2의 캡슐에 충전하였다.
실시예
C
주사 용액이 하기 조성물을 함유할 수 있다:
주사용(부분)으로, 활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400 및 물의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산으로 pH 5.0까지 조정하였다. 잔여량의 물을 첨가하여 부피를 1.0ml까지 조정하였다. 상기 용액을 여과하고, 적절한 오버에이지(overage)를 사용하여 바이알에 충전하고, 멸균하였다.
실시예
D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 전통적인 방법에 따라 제조할 수 있다:
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용율물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리하였다.
실시예
E
하기 성분을 함유하는 사쉐(sachet)를 전통적인 방법에 따라 제조할 수 있다:
활성 성분을 락토스, 미세결정 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 함께 혼합하고, 물중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 상기 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 충전하였다.
Claims (20)
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 할로겐, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-하이드록시알킬, 저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알킬, -C(O)-NR9R10, 아릴, 헤테로아릴 또는 NR7R8이고, 이때, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 하이드록실, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-할로알킬 및 저급-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
R2는 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-하이드록시알킬, 저급-알콕시 또는 저급-알콕시-저급-알킬이고;
R3은 수소, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-하이드록시알킬, 저급-알콕시 또는 저급-알콕시-저급-알킬이고;
R4는 하이드록실, 저급-알콕시 또는 NR5R6이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이거나, R5 및/또는 R6은 헤테로아릴, 저급-알킬-헤테로아릴 및 저급-알콕시-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 저급-알킬이거나,
R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴, 바이사이클로-헤테로사이클릴 또는 스피로-헤테로사이클릴을 형성하고, 이때, 상기 헤테로사이클릴은 하이드록실, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-할로알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬 또는 사이클로알킬이거나,
R7 및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하이드록실, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-하이드록시알킬 또는 저급-알콕시-저급-알킬이다. - 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 저급-알킬, -C(O)-NH-저급-할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 NR7R8이고, 이때, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 하이드록실, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시 및 저급-할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
R2는 수소, 할로겐 또는 저급-알킬이고;
R3은 수소 또는 저급-알킬이고;
R4는 하이드록실, 저급-알콕시 또는 NR5R6이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 저급-알킬-헤테로아릴에 의해 치환된 저급-알킬 또는 헤테로사이클릴이거나,
R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하이드록실, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-할로알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7 및 R8은 독립적으로 저급-알킬이거나, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리닐 환을 형성한다. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R1이 할로겐, 저급-알킬, -C(O)-NR9R10, 페닐, 피리디닐 또는 NR7R8이고, 이때, 상기 페닐 및 상기 피리디닐은 하이드록실, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-할로알킬 및 저급-할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고; R7 및 R8이 독립적으로 저급-알킬, 저급-할로알킬 또는 사이클로알킬이거나, R7 및 R8이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일을 형성하고; R9 및 R10이 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-할로알킬 또는 저급-알콕시-저급-알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
R1이 페닐, 3-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 피리딘-3-일, 2-플루오로피리딘-4-일, 다이메틸아미노, 에틸-메틸-아미노, 사이클로프로필-메틸-아미노, 피롤리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
R2가 수소, 할로겐 또는 저급-알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
R2가 수소인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
R3이 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
R4가 하이드록실, 저급-알콕시 또는 NR5R6이고; R5 및 R6이 독립적으로 수소, 저급-알킬, 저급-할로알킬, 저급-하이드록시알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 옥세타닐 또는 테트라하이드로퓨라닐이거나, R5 및/또는 R6이 저급-알킬-피리디닐 및 메톡시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 저급-알킬이거나, R5 및 R6이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때, 상기 헤테로사이클릴이 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있거나, R5 및 R6이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐 또는 1,4-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥타닐을 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
R4가 NR5R6이고; R5 및 R6이 독립적으로 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-메톡시에틸 또는 사이클로프로필이거나, R5 및 R6이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 3-플루오로아제티디닐, 모르폴린-4-일 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴을 형성하거나, R5 및 R6이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐 또는 1,4-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥타닐을 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
메틸 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트,
1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실산,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N4-(2-메톡시에틸)-N4,1-다이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-에틸-N4,1-다이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4,N4-비스(2-메톡시에틸)-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-에틸-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(8-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(6-메틸-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N4,N4,1-트라이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
1-메틸-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
(S)-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
(R)-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-(3-메톡시프로필)-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
1-메틸-N4-(옥세탄-3-일)-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4,N4-다이에틸-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-이소프로필-1-메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4,1-다이메틸-N4-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-(2-플루오로에틸)-N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-(1,1-다이옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드,
N4,1-다이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-(3-메톡시아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미드] 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드],
이소프로필 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트,
에틸 1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카복실레이트,
1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(6-플루오로-2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
7-(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-N-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아미드,
N-(2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N4,N4-다이에틸-1-메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4,N4,1-트라이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-에틸-N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
1-메틸-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N4-사이클로프로필-N4,1-다이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4,1-다이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-N-(2-이소프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N4-사이클로펜틸-N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-사이클로프로필-N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-사이클로프로필-N4,1-다이메틸-N5-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-(2-플루오로에틸)-N4,1-다이메틸-N5-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카보닐)-1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(에틸-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(에틸-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-(피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
7-(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-N,N-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아미드,
7-(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-N-에틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아미드,
7-(4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복사미도)-N-(2-메톡시에틸)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(2-메틸피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(5-메틸피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N5-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4,N4,1-트라이메틸-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-에틸-N5-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4,1-다이메틸-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-사이클로프로필-N5-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4,1-다이메틸-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드] 3-{[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드},
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(3-메톡시-페닐)[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드},
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-{[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드},
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드,
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-({2-[3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드),
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-{[2-(3-플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드},
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-({2-[3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드),
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(3-플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드},
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-{[2-(3-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드} 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-({2-[3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드) 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-{[2-(3-플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드} 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드],
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[3-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미드] 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드],
{메틸-[1-메틸-5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카보닐]-아미노}-아세트산 메틸 에스터,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미드] 3-[(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드],
{메틸-[1-메틸-5-(2-모르폴린-4-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일)-1H-피라졸-4-카보닐]-아미노}-아세트산 메틸 에스터,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-플루오로-에틸)-아미드] 3-[(2-페닐[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-{[2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드},
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-{[2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드},
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드] 3-{[2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드},
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-다이메틸아미드 3-({2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드),
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-({2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드),
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N4-사이클로프로필-N5-(2-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4,1-다이메틸-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N5-(2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4,N4,1-트라이메틸-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(3-메톡시아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N5-(2-(2-플루오로피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4,N4,1-트라이메틸-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-(2-플루오로피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(2-플루오로피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
1-메틸-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N4-사이클로프로필-1-메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-N-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-((2-플루오로에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N4-에틸-N4,1-다이메틸-N5-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N-(2-(2-플루오로피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-(2-플루오로피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-(6-플루오로피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N5-(2-(6-플루오로피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4,N4,1-트라이메틸-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N-(2-(6-플루오로피리딘-2-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
2-메틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-[(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드],
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(에틸-메틸-아미드) 3-[(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드],
5-[2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일카바모일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-{[2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드},
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
4-(1,4-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-4-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드,
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 {2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 3-({2-[2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}-아미드) 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드], 및
메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N4-에틸-N4,1-다이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
1-메틸-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-플루오로-에틸)-메틸-아미드] 3-[(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드],
1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(피롤리딘-1-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(다이메틸아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-4-(3-플루오로아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-1-메틸-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N4-사이클로프로필-N4,1-다이메틸-N5-(2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-사이클로프로필-N4,1-다이메틸-N5-(2-모르폴리노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
N4-사이클로프로필-N4,1-다이메틸-N5-(2-(피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(에틸-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-N-(2-(피롤리딘-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
N-(2-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-1H-피라졸-5-카복스아미드,
2-메틸-4-(모르폴린-4-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미드] 3-{[2-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드},
N5-(2-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N4,N4,1-트라이메틸-1H-피라졸-4,5-다이카복스아미드,
4-(아제티딘-1-카보닐)-N-(2-(2-플루오로피리딘-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드,
2-메틸-4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카보닐)-2H-피라졸-3-카복실산 (2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드,
2-메틸-2H-피라졸-3,4-다이카복실산 4-(사이클로프로필-메틸-아미드) 3-[(2-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드],
4-(아제티딘-1-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [2-(사이클로프로필-메틸-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-아미드, 및
4-(1,4-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-4-카보닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 (2-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키는 단계; 및
필요에 따라 하기 화학식 1의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 단계
를 포함하는, 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
화학식 2
화학식 3
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물. - 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 정신 질환, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도성 정신 질환, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범 불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발 경색성 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신적 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 질환, 2형 진성 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학적 악성 종양, 신세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 정신 질환, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도성 정신 질환, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범 불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발 경색성 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신적 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 질환, 2형 진성 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학적 악성 종양, 신세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
정신 질환, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도성 정신 질환, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범 불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발 경색성 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신적 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 질환, 2형 진성 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학적 악성 종양, 신세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방을 위한 화합물. - 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
제 12 항에 따른 제조 방법에 따라 제조된 화합물. - 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 정신 질환, 정신분열증, 정신분열증과 관련된 양성, 음성 및/또는 인지 증상, 망상 장애, 물질-유도성 정신 질환, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 범 불안 장애, 약물 중독, 운동 장애, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 인지 결핍 장애, 알츠하이머병, 다발 경색성 치매, 기분 장애, 우울증, 양극성 장애, 신경정신적 질환, 정신병, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 주의력 장애, 당뇨병 및 관련 질환, 2형 진성 당뇨병, 신경퇴행성 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 척수 손상, 고형 종양, 혈액학적 악성 종양, 신세포암 또는 유방암의 치료 또는 예방 방법.
- 상기된 바와 같은 발명.
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