KR20120027426A

KR20120027426A - 트랜스-4-［［(5ｓ)-5-［［［3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐］메틸］ (2-메틸-2ｈ-테트라졸-5-일)아미노］-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1ｈ-1-벤즈아제핀-1-일］메틸］-시클로헥산카르복실산

Info

Publication number: KR20120027426A
Application number: KR1020117031449A
Authority: KR
Inventors: 신차오 첸; 스코트 알란 프랭크; 데이비드 마이클 레믹; 스티븐 웨인 페더슨
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 2009-06-30
Filing date: 2010-06-28
Publication date: 2012-03-21
Also published as: MA33385B1; TN2011000638A1; AU2010266537A1; TWI450896B; WO2011002696A1; US8299060B2; GT201100321A; EP2448933B1; CR20110669A; EA020600B1; IL216655A; DK2448933T3; KR101404893B1; MY157121A; PT2448933E; SG177413A1; JP2012532106A; CA2764425A1; ES2435293T3; HRP20130950T1

Abstract

표제 화학식의 화합물인, 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산, 그의 유리 산 또는 제약상 허용되는 염, 수화물 및 결정질 형태의 수화물, 제약 제제 및 이의 사용 방법이 개시되어 있다.

Description

트랜스-4-［［(5Ｓ)-5-［［［3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐］메틸］ (2-메틸-2Ｈ-테트라졸-5-일)아미노］-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1Ｈ-1-벤즈아제핀-1-일］메틸］-시클로헥산카르복실산 {TRANS-4-[[(5S)-5-[[[3,5-BIS(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL]METHYL] (2-METHYL-2H-TETRAZOL-5-YL)AMINO]-2,3,4,5-TETRAHYDRO-7,9-DIMETHYL-1H-1-BENZAZEPIN-1-YL]METHYL]-CYCLOHEXANECARBOXYLIC ACID}

본 발명은 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및 결정질 형태 및 또한 그의 제법 및 상기 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.

이상지질혈증은 심혈관 질환 (CD)의 주요 위험 요인이다. 고밀도 리포단백질 콜레스테롤 (HDL-c)의 낮은 혈장 수준과 함께 저밀도 콜레스테롤 (LDL-c)의 보통 또는 증가된 수준은 아테롬성 동맥경화증 및 연관된 관상동맥 질환이 전개되도록 하는 중대한 위험 요인이다. 콜레스테릴 (또는 콜레스테롤) 에스테르 전달 단백질 (CETP)은 HDL의 콜레스테릴 에스테르를 트리글리세리드-풍부 리포단백질의 트리글리세리드로 교환시키는 것을 촉진하는 당단백질이다. CETP 활성의 최종 결과는 HDL 콜레스테롤의 저하 및 LDL 콜레스테롤의 증가이다. 리포단백질 프로파일에 대한 이러한 효과는, 특히 지질 프로파일이 CHD에 대한 증가된 위험 상태가 된 대상에서 전아테롬발생성인 것으로 여겨진다.

PCT 출원 공보 제WO 06/002342호에는 심혈관 질환을 치료하는데 유용한 R¹-R⁶이 상기 문헌에 기재된 바와 같은 하기 구조를 갖는 특정 화합물이 개시되어 있다.

상기 개시내용에도 불구하고, 아테롬성 동맥경화증 및/또는 이상지질혈증을 비롯한 심혈관 질환을 치료하는데 유용한 화합물에 대한 요구가 많이 존재한다.

위장에서와 같은 산성 환경에서 안정한, 경구 복용을 통해 심혈관 질환을 치료하는데 효과적인 화합물의 제공에 대한 요구가 있다. 또한 일단 투여하면, 화합물은 보다 효험있는 치료를 위해 충분히 높은 생체이용률 및/또는 경구 노출을 지니는 것이 요구된다.

본 발명은 이러한 요구를 해결하고, 비제한적으로 이상지질혈증 및 아테롬성 동맥경화증을 포함한 심혈관 질환의 치료에 적합한 화합물을 제공한다. 본 발명은 특히 유리하고 예기치 않은 특성을 지니는 화합물을 제공한다. 본 발명에서 청구하는 화합물의 물리적 및 약리학적 특성은, 이를 경구 복용 정제로 제형화시키는데 특히 적합하게 한다. 특정 유리한 특성에는, 특히 보다 큰 안정성, 가용성 및/또는 생체이용률이 포함된다.

본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산인 화합물 (그의 화학 문헌 색인명에 따라 기재함 (본원에서 BCCA로 지칭됨)) 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

[화학식 I]

화합물 BCCA는 그의 유리 산 (본원에서 BCCA 유리 산으로 지칭됨), 또는 제약상 허용되는 염, 용매화물 (본원에서 BCCAㆍ용매화물로 지칭됨) 및 수화물 (본원에서 BCCAㆍ수화물로 지칭됨)일 수 있다. 용매화물 분자는 물 (수화물로서), 메탄올, 에탄올, 포름산, 아세트산 및 이소프로판올을 포함한다.

본 발명은 BCCA, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물인 화합물을 포함한다. 한 형태에서 화합물 BCCA는 유리 산으로 제공된다. 다른 형태에서, BCCA는 결정질 형태의 BCCAㆍ수화물 또는 BCCA (유리 산으로서 또는 염으로서)ㆍ용매화물로 제공된다. 또 다른 형태에서, 본 발명은 BCCA를 BCCAㆍ수화물 또는 BCCAㆍ용매화물에서부터 무정형 고체 형태까지 제공한다.

본 발명은 CuKα 공급원 (λ=1.54056Å)으로부터 수득되는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 BCCAㆍ수화물인 화합물을 제공하며, 이는 하기 피크를 포함한다: a) 2θ에서 7.5, 9.2, 10.7 및 15.5 ± 0.2; b) 2θ에서 7.5, 9.2, 10.7, 13.8, 15.0, 15.5 및 19.5 ± 0.2; 또는 c) 2θ에서 7.5, 9.2, 10.7, 13.8, 11.3, 15.0, 15.5, 17.7, 19.5 및 25.1 ± 0.2.

또 다른 형태에서, 본 발명은 아다만탄 (δ= 29.5ppm)을 기준으로 하기 피크를 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 형태의 BCCAㆍ수화물인 화합물을 제공하며, 이는 하기 피크를 포함한다: a) 175.6, 168.0 61.1, 21.2 및 18.3 ± 0.2ppm; b) 175.6, 168.0, 145.6, 144.8, 61.1, 45.0, 21.2 및 18.3 ± 0.2ppm; 또는 c) 175.6, 168.0, 145.6, 144.8, 139.9, 136.3, 61.1, 53.0, 49.8, 45.0, 21.2 및 18.2 ± 0.2ppm.

또 다른 형태에서, BCCA는 다음 중 하나 이상을 특징으로 하는 결정질 형태의 BCCAㆍ수화물로 제공된다: a) 2θ에서 7.5, 9.2, 10.7 및 15.5 ± 0.2에서 피크를 포함하는 CuKα 공급원 (λ=1.54056Å)으로부터 수득되는 X-선 분말 회절 패턴 또는 b) 아다만탄 (δ= 29.5ppm)을 기준으로 175.6, 168.0, 61.1, 21.2 및 18.3 ± 0.2ppm에서 피크를 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼.

본 발명은 CuKα 공급원 (λ=1.54056Å)으로부터 수득되는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 BCCAㆍ헤미-tert-부틸아민 염ㆍ헤미 에탄올 용매화물인 화합물을 제공하며, 이는 하기 피크를 포함한다: a) 2θ에서 5.5, 9.0, 14.3, 22.0 및 22.5 ± 0.2; 또는 b) 2θ에서 5.5, 9.0, 14.3, 17.5, 18.2, 19.4, 20.6, 22.0 및 22.5 ± 0.2; 또는 c) 2θ에서 5.5, 9.0, 13.2, 13.6, 14.3, 15.2, 17.5, 18.2, 19.4, 19.8, 20.6, 22.0 및 22.5 ± 0.2.

본 발명은 CuKα 공급원 (λ=1.54056Å)으로부터 수득되는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 BCCAㆍ포름산 용매화물인 화합물을 제공하며, 이는 하기 피크를 포함한다: a) 2θ에서 15.4, 16.9, 18.2 및 18.6 ±0.2; 또는 b) 2θ에서 15.4, 15.7, 16.9, 18.2, 18.6, 19.5, 22.8, 25.7 및 25.5 ±0.2; 또는 c) 2θ에서 13.0, 13.9, 15.4, 15.7, 16.9, 16.4, 18.2, 18.6, 19.5, 20.8, 22.8, 25.7 및 25.5 ± 0.2.

본 발명은 CuKα 공급원 (λ=1.54056Å)으로부터 수득되는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 BCCAㆍ아세트산 용매화물인 화합물을 제공하며, 이는 하기 피크를 포함한다: a) 2θ에서 12.9, 15.1, 18.4, 19.4 및 20.8 ± 0.2; 또는 b) 2θ에서 12.9, 13.8, 15.1, 16.4, 17.8, 18.4, 19.4, 20.1 및 20.8 ± 0.2; 또는 c) 2θ에서 11.00, 12.9, 13.8, 15.1, 15.6, 16.4, 17.8, 18.4, 19.4, 20.1, 20.8 및 21.7 ± 0.2.

본 발명은 CuKα 공급원 (λ=1.54056Å)으로부터 수득되는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 BCCA tert-부틸아민 염ㆍ이소프로판올 용매화물인 화합물을 제공하며, 이는 하기 피크를 포함한다: a) 2θ에서 5.6, 11.3, 12.6 및 17.9 ± 0.2; 또는 b) 2θ에서 5.6, 8.0, 11.3, 12.6, 17.9, 20.4 및 24.1 ± 0.2.

또 다른 형태에서, 본 발명은 물 (또한 수화물로 지칭됨), 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 포름산 또는 아세트산으로부터 선택되는 용매화물로서 BCCA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. BCCA 대 용매화물의 몰비는 약 1:0.3 내지 약 1:1, 더 바람직하게는 약 1:0.5 내지 약 1:1 ± 0.2 (BCCA 또는 염:용매화물)일 수 있다. 바람직한 용매화물에는 물, 이소프로판올 및 에탄올이 포함된다.

또 다른 형태에서 본 발명은 BCCA를 제약상 허용되는 염으로서 제공한다. 제약상 허용되는 염을 위해 바람직한 양이온은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 아연 또는 tert-부틸아민 (또는 tert -부틸 암모늄)으로부터 선택될 수 있다. 더 바람직한 양이온은 나트륨, 칼슘 및 tert-부틸아민이다.

본 발명은 실질적으로 순수한 BCCA를 그의 BCCA 유리 산 또는 제약상 허용되는 염, 결정질 형태의 BCCAㆍ수화물, BCCAㆍ용매화물 (또는 BCCAㆍ수화물) 및 BCCA 염ㆍ용매화물로서 제공한다 (개별적으로 "기준 BCCA 형태"). 본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 순수한"은 80% w/w 초과의 기준 BCCA 형태, 바람직하게는 95% w/w 초과의 기준 BCCA 형태, 더 바람직하게는 98% w/w 초과의 기준 BCCA 형태를 포함하는 조성물을 지칭한다. 특히 바람직한 측면에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 결정질 형태의 BCCAㆍ수화물을 제공한다.

본 발명은 BCCA, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 중 하나 이상을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 선택된 형태에서 제약 조성물은 실질적으로 순수한 BCCA를 BCCA 유리 산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 결정질 형태의 BCCAㆍ용매화물, BCCA 염ㆍ용매화물 또는 BCCAㆍ수화물로서 포함한다. 특히 바람직한 측면에서, 제약 조성물은 실질적으로 순수한 결정질 형태의 BCCAㆍ수화물을 포함한다.

본 발명은 또한 환자에게 유효량의 BCCA를 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환 환자의 치료 방법을 제공한다. 바람직한 형태에서, 상기 방법은 BCCA를 BCCAㆍ수화물로서 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 형태에서, 상기 방법은 결정질 형태의 BCCAㆍ용매화물 또는 결정질 형태의 BCCAㆍ수화물을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은, 비제한적으로 이상지질혈증 및 아테롬성 동맥경화증을 비롯한 심혈관 질환 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 BCCA (BCCA 유리 산 또는 그의 제약상 허용되는 염, BCCA 염ㆍ용매화물, BCCAㆍ수화물, 또는 결정질 형태의 BCCAㆍ용매화물, 또는 결정질 형태의 BCCAㆍ수화물로서)의 용도를 제공한다.

본 발명은 BCCA (본 발명에 따른 BCCA 유리 산; 결정질 형태의 BCCA 염ㆍ용매화물, BCCAㆍ수화물, 또는 BCCAㆍ용매화물로서)를 의약으로서 제공한다. 본 발명은 또한 치료법에 사용하기 위한 BCCA (본 발명에 따른 BCCA 유리 산; 결정질 형태의 BCCA 염ㆍ용매화물, BCCAㆍ수화물, BCCAㆍ용매화물로서)를 제공한다.

본 발명은 비제한적으로 이상지질혈증 및 아테롬성 동맥경화증을 비롯한 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 BCCA (본 발명에 따른 BCCA 유리 산; 또는 결정질 형태의 BCCAㆍ수화물, BCCA 염ㆍ용매화물, 또는 BCCAㆍ용매화물로서)의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 하기 구조를 갖는 화합물을 제공하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

[화학식 II]

상기 식에서, R은 C₁ _-4 알킬, C₃ _-6시클로알킬, C₁ _-4 알킬-C₃ _-6시클로알킬, 페닐, 및 C_1-5 알킬페닐로부터 선택된다. 바람직한 R기에는 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬, C₃ _-6시클로알킬, C₁ _-4 알킬-C₃ _-6시클로알킬, 페닐 및 C₁ _-5 알킬페닐이 포함된다. 특히 바람직한 R기에는 메틸, 에틸, 페닐 및 벤질이 포함된다.

본원에서 C₁ _-4 알킬 또는 C₁ _-5 알킬로 지칭되는 용어에는 각각 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬쇄가 포함된다. 용어 할로알킬은 하나 이상의 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 할로겐을 갖는 알킬기를 지칭한다. 상기된 바와 같이 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 바람직한 할로겐은 불소, 염소 및 브롬이다. 불소가 특히 바람직하다.

또 다른 형태에서, 본 발명은 하기 화합물 III 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

[화학식 III]

본 발명은 BCCA의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 화학식 II의 제약상 허용되는 염을 탈에스테르화시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하여 BCCA 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 것을 포함한다.

[화학식 II]

상기 식에서, R은 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬, C₃ _-6 시클로알킬, C₁ _-4 알킬-C₃ _-6시클로알킬, 페닐 또는 C₁ _-5 알킬페닐로부터 선택된다. 바람직한 R기에는 C₁ _-4 알킬, 페닐 및 C_1-5 알킬페닐이 포함된다. 특히 바람직한 R기에는 메틸, 에틸, 페닐 및 벤질이 포함된다.

상기 방법은 또한 시클로헥실기 상의 보호된 카르복실산 치환체를 탈보호화시키는 단계를 포함한다. 관능기를 보호하는 다양한 산의 예, 보호된 산의 제조 방법 및 산의 보호화 방법은 문헌 ["Protecting Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed. Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Eds., John Wiley and Sons, New York, 1999]에서 찾을 수 있다. 카르복실산 및 보호된 카르복실에 부가적으로 카르복실산으로 용이하게 전환될 수 있는 다른 관능기를 카르복실산 또는 보호된 산 대신에 사용할 수 있음을 당업자는 인지할 것이다. 이러한 관능기, 제법 및 이러한 기에서 카르복실산으로의 전환은 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" by Larock. R.C, Wiley VCH, 1999] 및 문헌 ["March's Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure" Smith, M.B., and March, J., Wiley-Interscience, 6th Ed. 2007]에서 찾을 수 있다.

또 다른 형태에서, 본 발명은 상기된 방법 및 추가로 하기 화학식 III의 화합물과

(상기 식에서, R은 상기 정의된 바와 같음)을 축합시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

[화학식 III]

상기된 바와 같이, 바로 위에 있는 구조 내에서 CO₂R로 예시된 카르복실산, 에스테르 또는 보호된 산은 카르복실산 또는 보호된 산으로 전환될 수 있는 관능기로 교체할 수 있다.

바람직하게는 효과적인 CETP 저해제 화합물은 화학적으로 및 열적으로 모두 안정해야 하며, 투여 및 제형화의 용이성을 위하여 충분히 가용성이어야 하며, 충분한 활성을 유지해야 한다. 또한, 화합물은 생체 내 (in vivo)에서 효과적인 치료를 위한 양의 화합물을 제공하기 위하여 충분히 높은 생체이용률을 지녀야 한다. BCCA가 지니는 이러한 특성은 선행기술에 교시되지 않았고 선행기술을 고려했을 때 예측가능하지도 않다.

BCCAㆍ수화물은 소량 또는 극소량만이 분해되면서 상온에서 저장할 수 있다. 결정질 형태의 BCCAㆍ수화물인 화합물은 시차 주사 열량분석으로 측정했을 때 약 50℃ 초과에서 탈용매화 및/또는 용융이 개시되며, 이는 밀링과 같은 표준 산업적 공정이 허용되게 한다. 또한 결정질 형태의 BCCA, BCCA tert-부틸 아민 염ㆍ이소프로판올 용매화물, BCCA 헤미 tert-부틸 아민 염ㆍ헤미 에탄올 용매화물 및 BCCAㆍ수화물은 상온에서 저장했을 때 비-흡습성이다. 부가적으로 제약상 허용되는 염, 예컨대 칼슘 염 및 아연 염은 상온에서 저장했을 때 본질적으로 비-흡습성이다.

유리 산, 결정질 형태의 염, 용매화물 또는 수화물로서 BCCA는 하기 반응식 1, 2, 3 및 4에 일반적으로 예시된 절차에 따라, 보다 구체적으로 하기 제법 및 실시예에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다.

하기 약어가 본원에 사용된다: ACN은 아세토니트릴을 지칭하고; AcOH는 아세트산을 지칭하고; (S)-BINAP는 S-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 지칭하고; CBZ-Cl은 벤질 클로로포르메이트를 지칭하고; cpd는 화합물을 지칭하고; Bn은 벤질을 지칭하고; DMF는 디메틸 포름아미드를 지칭하고; Δ는 열의 적용을 지칭하고; DI 물은 탈이온수를 지칭하고; eq는 당량을 지칭하고; 에르부민은 tert-부틸 아민 (또는 tert-부틸 암모늄 염), 2,2-디메틸에틸 아민 또는 2-메틸-2-프로판아민을 지칭하고; IPA는 이소프로필 알콜을 지칭하고; M은 몰/리터를 지칭하고; mol은 몰을 지칭하고; MTBE는 메틸 tert-부틸 에테르를 지칭하고; N은 노멀 용액을 지칭하고; PPTS는 피리디늄 p-톨루엔술포네이트를 지칭하고; TFA는 트리플루오로아세트산을 지칭하고; THF는 테트라히드로푸란을 지칭하고; RT는 실온을 지칭한다. 반대로 지시되지 않는 한, 본원에 예시되는 화합물은 켐드로우 울트라 오토놈 (CHEMDRAW ULTRA AUTONOM) 버전 7.0.1 또는 시믹스 (Symyx)？ 드로우 (Draw) 버전 3.2를 사용하여 명명되고 번호 붙여진다.

[반응식 1]

[반응식 2]

제법:

모든 비-수성 반응을 달리 지시되지 않는 한 질소의 건조한 대기 하에서 수행했다. 반대로 지시되지 않는 한, 상업 등급 시약 및 무수 용매를 공급자로부터 수령한대로 사용하였고, 추후 이러한 성분을 정제 또는 건조시키는 시도는 하지 않았다. 테플론-라이닝된 KNF 진공 펌프를 사용하여 대략 28mm Hg 압력에서 부치 회전 증발기로 감압하 용매의 제거를 달성했다. 키젤겔 (Kieselgel) 실리카 겔 60을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행했다. 양자 NMR 스펙트럼을 브루커 (Bruker) AC 300MHz 핵자기공명분광기 상에서 수득하였고, 내부 기준물로서 테트라메틸실란을 사용하여ppm δ 값으로 보고했다. API 질량 분광 분석을, 전자 분무 이온화 (ESI) 또는 대기압 화학 이온화 (APCI)를 이용하여 피네간 (Finnegan) LCQ 듀오 이온 트랩 또는 PESciex API 150EX 질량 분광계 상에서 수행했다. HPLC 분석을 워터스 시메트리 (Waters Symmetry) C18, 5um, WAT046980, 3.9x150mm 컬럼을 사용하여 수행했다. 용리계는 95:5 (H₂O 중 TFA 0.1%)/(CH₃CN 중 TFA 0.1%)에서 0:100 (H₂O 중 TFA 0.1%)/(CH₃CN 중 TFA 0.1%)로 10분에 걸쳐 구배 용리한 후, CH₃CN 중 TFA 0.1%로 15분 동안 등용매 용리하는 것으로 구성되었다. 유속은 1ml/분이었다. 254nm 또는 220nm에서 UV 검출을 수행했다. 확인 및 순도 평가를 위하여 제법 및 실시예에서 상기 열거된 바와 같은 선택된 물리적 특성을 공지된 샘플과 비교했다.

제제 1

메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,5-디메틸벤조에이트 (3)

오버헤드 교반기, 응축기, 가열 맨틀, 5L 첨가 깔때기 및 N₂ 퍼징이 장착된 22L 플라스크에 2-아미노-3,5-디메틸벤조산 (2) (705g, 4.27mol, 1.0eq, 문헌 [Chemische Berichte 1992, 125(4), 849-855]에 개시된 절차에 본질적으로 따라 제조함) 및 수산화나트륨 (8.08kg, 8.46mol)을 채운다. 생성된 어두운 색의 용액을 교반하면서 45℃로 가열한다. 첨가 깔때기에 1,4 디옥산 (2.75L, 22.7mol) 중에 용해된 디-t-부틸디카르보네이트 (1.92kg, 9.08mol)를 채운다. 디-t-부틸디카르보네이트 용액을 플라스크에 첨가하고 반응 온도를 약 45℃로 유지하면서 밤새 교반한다. 첨가 깔때기에 부가적인 디-t-부틸디카르보네이트 (0.961kg, 4.27mol), 1,4 디옥산 500mL 중에 용해됨)를 채우고, 천천히 내용물을 플라스크에 첨가하고 반응 온도를 약 45℃로 유지하면서 교반한다. 반응이 완결된 후, 디메틸 술페이트 (607.1mL, 6.40mol)를 적가하고, 반응 온도를 실온으로 냉각시키는 동안 밤새 교반한다. 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를 수집하고 물 (2 x 2L)로 세척한다. 진공 (50℃)에서 건조시켜 표제 화합물을 미정제 재료 (748g)로 수득한다.

제제 2

메틸 2-(tert -부톡시카르보닐(4-에톡시-4-옥소부틸)아미노)-3,5-디메틸벤조에이트 (4)

오버헤드 교반기, 가열 맨틀, 응축기 및 N₂ 퍼징이 장착된 22L 플라스크에 DMF (10L), 에틸-4-브로모부티레이트 (1.07kg, 787.8mL, 5.32mol), 탄산세슘 (2.92kg, 22.5mol) 및 메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,5-디메틸벤조에이트 (1,000.0g, 3.54mol)를 채운다. 생성된 혼합물을 약 55℃로 가열하고, 약 48시간 동안 교반한다. 냉각시키고, 고체를 여과해내고, 고체를 MTBE (2 x 4L)로 세척한다. 여과물 및 MTBE 세척물을 50L 플라스크에 넣어 조합하고 약 5℃ 미만으로 냉각시킨다. 반응을 켄칭시키기 위해 물 (6L)을 첨가한다. 층을 분리한다. 수성 층을 MTBE (3L)로 세척하고, 유기 층을 조합하고, 생성된 유기 용액을 염수 (2 x 3L)로 세척한다. Na₂SO₄ 상에서 유기 용액을 건조시키고, 여과하고, 수집된 고체를 MTBE로 세척하여 1.582kg의 표제 화합물을 수득한다.

제제 3

Tert-부틸 4-에틸 7,9-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1,4-디카르복실레이트 (5A) 및 tert-부틸 4-메틸 7,9-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1,4-디카르복실레이트 (5B)

오버헤드 교반기, 열전쌍, 5L 첨가 깔때기, 질소 퍼징 및 냉각 조가 장착된 22L 플라스크에 THF (3.5L) 중에 용해된 메틸 2-(tert-부톡시카르보닐(4-에톡시-4-옥소부틸)아미노)-3,5-디메틸벤조에이트 (700g, 1.78mol)를 채우고 약 5℃ 미만으로 냉각시킨다. 첨가 깔때기에 THF (KOt-Bu, 3.56mol, 1M) 중 1M 칼륨 tert-부톡시드를 채우고 반응 온도로 약 5℃로 유지하면서 냉각된 THF 용액에 적가한다. 첨가한 후, 완결되면, 반응 혼합물을 상온으로 가온시킨다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 10℃ 미만으로 냉각시키고 천천히 2.5M HCl을 첨가하여 pH가 약 3 미만인 혼합물을 수득한다. MTBE (4L)를 첨가하고 교반한 후, 수성 층으로부터 유기 층을 분리한다. MTBE (2L)로 수성 층을 추출한다. 유기 층을 조합하고 염수 (2 x 3L)로 순차적으로 세척한다. MgSO₄ 상에서 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 수집된 고체를 MTBE로 헹군다. 여과물 용액을 조합하고, 진공하에서 용매를 제거하여 표제 화합물의 혼합물을 주황색 오일 (670g)로 수득한다.

제제 4

7,9-디메틸-3,4-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-5(2H)-온 히드로클로라이드 (6)

오버헤드 교반기, 가열 맨틀, 열전쌍, 질소 퍼징 및 테플론 전달 라인이 장착된 5L 플라스크에 IPA (2L) 중에 용해된 tert-부틸 4-에틸 7,9-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1,4-디카르복실레이트 및 tert-부틸 4-메틸 7,9-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1,4-디카르복실레이트 (1286g, 3.56mol)의 혼합물을 채우고, 생성된 혼합물을 50℃로 가열한다. 오버헤드 교반기, 가열 맨틀, 열전쌍 및 스크러버로의 질소 퍼징이 장착된 별도의 12L 플라스크에 5N NaOH (1L) 및 H₂O (3L)를 첨가한다. 그 후, HCl (농도 1.87L, 21.8mol)을 12L 플라스크에 첨가하고, 50℃로 가열한다. 5L 플라스크의 내용물을 12L 플라스크에 전달 라인을 통해 전달하고 그 동안 N₂로 플러싱하여 반응으로부터의 오프 가스를 제거한다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 80℃로 가온하고, N₂ 플러싱을 계속한다. 반응이 완결된 후 반응 혼합물을 약 20℃ 미만으로 냉각시킨다. MTBE (4L)를 첨가하고, 수성 NaOH를 사용하여 pH를 중성으로 조정한다. 생성된 반응 혼합물을 22L 플라스크에 전달하고 층을 분리한다. 수성 층을 MTBE (2 x 2L)로 세척한다. 유기 세척물을 조합하고 염수 (2L)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 MTBE로 헹군다. 여과물을 어두운 색 오일로 농축시킨다. IPA (8부피) 중에 용해시키고, 오버헤드 교반기, 열전쌍, 1L 첨가 깔때기 및 N₂ 퍼징이 장찰된 12L 플라스크로 전달한다. 첨가 깔때기에 HCl (진한 765mL)을 채우고, 약 1시간에 걸쳐 IPA 용액에 적가한다. 약 1 내지 2시간 동안 생성된 슬러리를 교반하고, 여과하고, 고체를 차가운 IPA (3x500mL)로 헹구고, 약 50℃에서 밤새 고체를 건조시켜 561g의 표제 화합물을 수득한다.

제제 5

벤질 7,9-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (7)

오버헤드 교반기, 열전쌍, 3L 첨가 깔때기, 배플, 냉각 조 및 N₂ 퍼징이 장착된 22L 플라스크에 7,9-디메틸-3,4-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-5(2H)-온 히드로클로라이드 (1,000g, 4.43mol)를 채운다. 2-메틸테트라히드로푸란 (6.44kg, 7.5L, 74.5mol)을 첨가하고 회백색 슬러리를 교반한다. 5 내지 15℃로 냉각시킨다. 물 2.5L, 138.8mol 및 Na₂CO₃ (1.12kg, 3mol)을 첨가 깔때기에 첨가한 후, 천천히 반응 혼합물에 약 25분에 걸친 빠른 드립으로 첨가한다. 2L 첨가 깔때기에 벤질 클로로포르메이트 (91.59kg, 8.86mol)를 채우고, 반응 혼합물을 약 15℃ 미만으로 유지하면서 반응에 적가한다. 생성된 혼합물을 응축기가 장착된 플라스크에 전달하고 25 내지 25℃로 가열하고, 약 50시간 동안 교반한다. 약 15℃로 냉각시키고, HCl (5M, 약 pH 5가 될 때까지)을 첨가한다. 층을 분리한다. 수성 층을 메틸테트라히드로푸란 (4L)으로 추출하고, 유기 층을 조합하고 물 (4L)로 세척한다. 유기 층을 약 40℃에서 농축시킨다. IPA (4L)를 첨가한 후 2L로 농축시킨다. 오버헤드 교반기, 열전쌍, 가열 맨틀 응축기, 2L 첨가 깔때기 및 N₂ 퍼징이 장착된 12L 플라스크에 전달한다. 플라스크 내용물을 약 70 내지 80℃로 가열하고 헵탄 (5L)을 첨가한다. 밤새 천천히 실온으로 냉각시키고, 필요시 혼합물을 시딩하여 표제 화합물의 결정화를 유도한다. 냉각시키고 고체를 수집하고, 고체를 차가운 헵탄으로 헹구고 50℃ 진공에서 건조시켜 1.316g의 표제 화합물을 수득한다.

제제 6

(Z)-벤질 7,9-디메틸-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일이미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (8A) 및 (E)-벤질 7,9-디메틸-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일아미노)-2,3-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (8B)의 혼합물

오버헤드 교반기, 가열 맨틀, 열전쌍, 응축기, 딘 스탁 트랩 및 N₂ 퍼징이 장착된 12L 플라스크에 벤질 7,9-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (920g, 2.84mol) 및 톨루엔 (400mL)을 채운다. 톨루엔 (500mL)을 딘 스탁 트랩에 첨가하고 교반을 시작한다. 2-메틸-5-아미노테트라졸 (563.8g, 5.69mol) 및 PPTS (364.8g, 0.5mol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 환류 가열한다. 냉수 5L를 첨가하고, 혼합물이 산성이 되는 것을 방지하기 위해 pH를 모니터링하면서 NaHCO₄ (850g) 용액에 붓는다. 층을 분리하고 수성 층을 톨루엔 (4L)으로 세척한다. 유기 층을 조합하고 물 (2 x 4L)로 세척하고, NaSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 고체를 톨루엔으로 헹군다. 약 55℃ 진공에서 여과물을 농축시켜 1.186kg의 상기 표제 화합물의 혼합물을 수득한다.

제제 7

(S)-벤질 7,9-디메틸-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (9)

오토클레이브에 (Z)-벤질 7,9-디메틸-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일이미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 및 (E)-벤질 7,9-디메틸-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일아미노)-2,3-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (4.04g, 10mmol), S-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 ((S)-BINAP, 60mg, 96.3μmol), KI (415mg 24mmol, 필요시 KI는 생략가능함) 및 디클로로-비스((1,2,5,6 에타)-1,5-시클로옥타디엔)디이리듐 (Ir₂Cl₂(COD)₂ (927mg 40.2μmol)의 혼합물을 채운다. 오토클레이브를 질소로 퍼징한다. 산소 부재 환경을 유지하면서, 탈기된 톨루엔 (50mL, 472.8mmol)을 첨가하고, 오토클레이브를 밀폐한다. 66시간 동안 500psi H₂ 하에서 100℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 통기시킨다. 고체를 여과하고 유기 혼합물을 수집한다. 유기 혼합물을 물 (2x25mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과한다. 여과물을 수집하고 진공하에서 용매를 제거하여 표제 화합물 (3.99g, HPLC로 88.7% ee)을 수득한다.

제제 8

(S)-벤질 5-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)-7,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (10)

바이알에 (S)-벤질 7,9-디메틸-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (100mg 246μmol), NaH (23mg 광유 중 60%, 575.1μmol) 및 THF (9.2mL, 24.6mmol)를 채운다 (대안적으로, DMF 중 칼륨 tert-부톡시드를 NaH 및 THF 대신에 사용할 수 있음). 실온에서 반응 혼합물을 10분 동안 교반한다. 3,5 비스(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 (173.8mg 566.2μmol)를 30분에 걸쳐 적가한다. 약 19시간 후, NaH (10mg, 60% 광유)를 첨가하고 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc (50mL) 및 염수 (2 x 25mL) 사이에 분액시킨다. 유기 층을 수집하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨다. 여과한 후, 여과물을 농축시켜 오일을 수득한다. 오일을 ACN (50mL) 및 헵탄 (2 x 25mL) 사이에 분액시킨다. CAN 층을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물의 오일 (189mg)을 수득한다.

제제 9

(S)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-7,9-디메틸-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-아민 (11)

1L 플라스크에 MeOH (391mL, 966mol) 중에 용해된 암모늄 포르메이트 염 (39.0g, 618.0mmol) 및 10%Pd/C (3.91g) 및 (S)-벤질 5-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)-7,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르복실레이트 (39.1g, 61.8mmol)를 채운다. 생성된 슬러리를 실온에서 교반하고 HPLC로 모니터링한다. 반응이 완결된 후, 여과하여 고체를 수집한다. 고체를 MeOH (100mL)로 헹군다. 여과물 용액과 유기 세척물을 조합하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨다. 여과하고 건조되도록 농축시킨다. MeOH (92mL) 중에 용해시키고 표제 화합물의 시드 결정을 시딩한다. 냉각시키고 밤새 저장하여 HPLC로 99.92% ee인 14.03g, 45.5%의 표제 화합물을 수득한다.

제제 10

(트랜스)-메틸 4-(((S)-5-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)-7,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)메틸)시클로헥산카르복실레이트 (12)

오버헤드 교반기, 온도 프로브, 질소 주입구가 장착된 플라스크에 (S)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-7,9-디메틸-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-5-아민 (5g, 10.03mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (3.19g, 15.05mmol) 및 아세토니트릴 (40mL)을 채운다. 플라스크를 얼음 조에 침지시켜 슬러리를 약 5℃ 미만으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 약 5℃ 이하로 유지하면서 주사기를 통해 THF (10mL) 중에 용해된 (트랜스)-메틸 4-포르밀시클로헥산카르복실레이트 (2.99g, 17.57mmol, 문헌 [Houpis, I. N. et al, Tetrahedron Let. 1993, 34(16), 2593-2596] 및 제JP49048639호에 기재된 절차에 본질적으로 따라 제조함)를 첨가한다. 반응이 실온으로 가온시키고 밤새 교반한다. NH₄Cl (25mL, 50% 포화 수용액)을 첨가하고 수성 층을 유기 층으로부터 분리한다. 유기 층의 pH는 약 5.5이어야 한다. 유기 층을 약 45℃로 가온시키고 물 (16mL)을 첨가한다. 표제 화합물의 시드 결정을 첨가하고 약 35℃로 냉각시킨다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고 ACN으로 헹군다. 건조시켜 5.80g의 표제 화합물을 수득한다.

[반응식 3]

[반응식 4]

제제 12

메틸 7,9-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-카르복실레이트

단계 1:

3000L 유리-라이닝된 반응기를 -0.08MPa 미만으로 비운 후, N₂를 정상 압력으로 채우고 이를 3회 반복한다. N₂ 하에서, 교반하면서 반응기에 2,4-디메틸 아닐린 (300.0kg) 및 트리에틸아민 (873.0kg)을 채운다. 혼합물을 70 내지 75℃로 가온한 후, 온도를 70 내지 75℃로 유지하면서 500L 부가적 반응용기를 통해 에틸 4-브로모부티레이트 (604.0kg)를 20 내지 25kg/시간의 속도로 첨가한다. 70 내지 75℃에서 2시간 동안 혼합물을 교반한 후 GC로 반응 완결을 시험한다. 연속된 두 샘플의 2,4-디메틸 아닐린의 함량이 3% 미만이고 불순물 (에틸 4-((2,4-디메틸페닐)(3-(프로프리오닐옥시)프로필) 아미노)부타노에이트)의 함량이 10% 미만일 경우 반응이 완결된 것으로 고려한다. 56시간 후, 불순물의 함량은 10% 미만이나, 2,4-디메틸 아닐린의 함량이 여전히 3% 초과이어서 추가적 에틸 4-브로모부티레이트 (6.0kg)를 혼합물에 첨가하고 17.5시간 후, 2,4-디메틸 아닐린의 함량이 여전히 3%를 초과하여 반응을 켄칭시켰다.

반응을 15 내지 25℃로 냉각시키고 두 개의 5000L 유리-라이닝된 반응기로 전달한다. 각각의 반응기에, 물 (1200.0kg) 및 톨루엔 (1044.0kg)을 첨가한다. 1시간 동안 혼합물을 교반하고 분리시키기 전에 1시간 동안 정치시킨다. 두 반응기의 유기상을 조합하고 물 (1200.0kg x 2)로 2회 세척한다. 트리에틸아민이 23% 미만인지 확인하기 위하여 유기상을 샘플링한다.

분획이 나오지 않고 트리에틸아민의 중량%가 0.1% 미만, KF가 1% 미만이 될 때까지 유기상을 50 내지 60℃ 감압하 (≤-0.08MPa)에서 농축시킨다. 혼합물을 20 내지 30℃로 냉각시키고 생성물 (에틸 4[(2,4 디메틸페닐)아미노]부타노에이트)을 단계 2에 바로 사용한다.

기체 크로마토그래피 (GC): 컬럼: HP-5, 30m 길이 x 0.32mm ID x 0.25㎛ 필름 또는 컬럼 등가물; 담체 기체: 헬륨 기체; 유속 1.90ml/분; 작동 시간: 22.5분; 프로그램: 초기 온도: 50℃ (켜짐) 및 초기 시간: 2.00분; 경사: 1 레이트:20 최종 온도: 260 최종 시간: 10.00; 경사 #2: 0.0 (꺼짐); 주입구 온도 250℃; 검출 온도: 300℃.

체류 시간: 1) (13.56분) 에틸 4[(2,4 디메틸페닐)아미노]부타노에이트; 2) (17.40) 에틸 4-((2,4-디메틸페닐)(3-(프로프리오닐옥시)프로필)아미노)부타노에이트; 3) (8.38분) 2,4-디메틸 아닐린.

단계 2: 2000L 유리-라이닝된 반응기에 톨루엔 (742.0kg) 및 에틸 4[(2,4 디메틸페닐)아미노]부타노에이트 (171.0kg)를 채운다. 혼합물을 교반하고 탄산나트륨 (77.0kg)을 분량으로 첨가한다. 온도를 20 내지 25℃로 유지시키고 18kg/시간의 속도로 메틸 클로로포르메이트 (96.2kg)를 첨가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 교반하고 1시간 후 GC로 모니터링한다. 에틸 4[(2,4 디메틸페닐)아미노]부타노에이트의 함량이 1% 미만일 때 반응이 완결된 것으로 고려한다. 혼합물을 5000L 유리-라이닝된 반응기로 전달하고 2000L를 톨루엔 (75kg)으로 헹군다. NaOH (87.2kg), 메탄올 (934.0kg) 및 물 (1482.0kg)의 용액을, 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서 360 내지 400kg/시간의 속도로 첨가한다. 그 후, 혼합물을 55 내지 65℃까지 가열하고 55 내지 60℃에서 교반한다. 1시간 후, HPLC로 샘플을 시험하여 에틸 4[(2,4 디메틸페닐)아미노]부타노에이트의 수준을 측정한다. 혼합물을 20 내지 30℃로 냉각시키고 1시간 동안 정치시킨 후 분리한다. 929kg의 메탄올이 증류되어 나올 때까지 수성상을 40 내지 50℃ 감압하 (0.09MPa 이하)에서 농축시킨다.

혼합물을 15 내지 25℃로 냉각시키고, 물 (256.5kg)을 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (342.0kg x 2)으로 추출한다. 0 내지 5℃로 온도를 감소시킨 후 유지시키고 진한 HCl (269.0kg)을 40 내지 50kg/시간의 속도로 첨가하여 pH 1-2로 조정한다. 혼합물을 15 내지 25℃로 가열하고 이 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반한다. 분리하고 수성상을 디클로로메탄 (684.0kg x 2)으로 추출하고, 유기상을 조합한다. 유기상을 0.5% HCl (342.0kg x 2)로 2회 세척한 후 진한 HCl (3.4x2kg)로 2회 세척한다. 분획이 나오지 않을 때까지 감압하 (-0.08MPa 이하; 40 내지 50℃)에서 유기상을 농축시킨다. 디클로로메탄 (250.0kg)을 잔류물 (4-[(2,4-디메틸페닐)-메톡시카르보닐-아미노]부탄산) (제제 11)에 첨가하고, 다음 단계에 바로 사용한다. 190.0kg (407.4kg 용액); 수율: 98.5%; 순도: 97.8%.

HPLC: 컬럼: 워터스 엑스테라 (XTerra) MS C18; 4.6 x 150mm, 3.5㎛; 230nm 검출; 유속 1.0ml/분; 온도 25℃; 등용매 이동상: A:ACN; B:H₂O+0.1% H₃PO₄ (v/v). 체류 시간: (13.86분) 4-[(2,4-디메틸페닐)-메톡시카르보닐-아미노]부탄산.

단계 3: 3000L 유리-라이닝된 반응기를 -0.08MPa 미만으로 비우고, 질소 기체를 정상 압력으로 채우고 이를 3회 반복한다. 디클로로메탄 (1900.0kg), 4-[(2,4-디메틸페닐)-메톡시카르보닐-아미노]부탄산 (190.0kg) 및 DMF (11.4kg)를 채우고 교반한다. 혼합물을 -5 내지 0℃로 냉각시키고, 이 온도를 유지하면서 티오닐 클로라이드 (85.3kg)를 18kg/시간의 속도로 첨가한다. -5 내지 0℃에서 혼합물을 교반한다. 1 후, HPLC로 반응을 모니터링 하여 4-[(2,4-디메틸페닐)-메톡시카르보닐-아미노]부탄산의 함량이 1% 미만인지 측정한다. 샘플링을 위하여 샘플을 메탄올에 첨가하고 HPLC로 측정한다. 분획이 관찰되지 않을 때까지 40 내지 45℃ 정상 압력하에서 혼합물을 농축시킨 후, 15 내지 25℃로 냉각시킨다. 그 후, 분획이 관찰되지 않을 때까지 40 내지 45℃ 감압 (-0.08MPa 이하)하에서 농축시킨다. 디클로로메탄 (1031.0kg)으로 희석한다. 디클로로메탄 (1030.0kg) 및 무수 알루미늄 클로라이드 헥사수화물 (287.2kg)의 용액을 30 내지 35℃에서 적가한다. 35 내지 45℃에서 2시간 동안 혼합물을 교반한 후, 메틸 7,9-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-카르복실레이트의 함량이 80%를 초과할 때까지 HPLC로 모니터링 했다 (혼합물을 취하고 이를 메탄올 중에 첨가하고 HPLC로 검출하기 위해 보냄). 상기 혼합물을 물 (1140.0kg) 및 얼음 (570.0kg)의 혼합물로 켄칭시키고 0 내지 10℃에서 온도를 유지시키면서 1시간 동안 교반한다. 15 내지 25℃로 혼합물을 가온시키고, 0.5시간 동안 교반하고 0.5시간 동안 정치시키고 분리한다. 유기상을 물 (814.0kg x 2)로 세척한다. 실리카 겔 (380.0kg)을 유기상에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 디클로로메탄 (339.0kg)으로 헹구고 여과물을 조합한다. 150 내지 200L 혼합물이 남을 때까지 40 내지 45℃ 감압 (-0.08MPa 이하)하에서 여과물을 농축시킨다.

헵탄 (190.0kg)을 첨가하고, 물을 순환시켜 혼합물을 15 내지 20℃로 냉각시킨 후, 염수로 0 내지 5℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 혼합물을 교반하여 결정화시킨다. 혼합물을 여과하고 건조실 내 35 내지 40℃에서 필터 케이크를 건조시켜 80.9kg의 회백색 고체를 수득한다. HPLC 97.9%. 건조하고 밀폐된 장소에서 질소의 보호하에 저장한다.

HPLC 절차: 상기 단계 2와 동일하다. 체류 시간 (14.71분) 메틸 7,9-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-카르복실레이트.

제제 13

메틸 5,5-디메톡시-7,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-카르복실레이트

단계 4: 오버헤드 교반기가 장착된, 메탄올 (2.50L) 중 메틸 7,9-디메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-카르복실레이트 (1000g; 1.00당량; 4.04mol) 및 트리메톡시메탄 (9.10mol; 995.42mL; 965.55g)의 용액에 상온의 질소 블랭킷하에서 앰버리스트 (Amberlyst)™ 15 (100g)를 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 이 온도를 1시간 동안 유지시킨다. 1시간 후, 반응이 완결된다.

반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 앰버리스트 비드를 여과하고 메탄올 (500mL)로 헹군다. 캐뉼러를 설치하고 오버헤드 교반을 하면서 용액을 0.1M KOH 용액 (1L)에 첨가하고 H₂O (1500mL)를 첨가한다. 슬러리를 20분 동안 교반한 후, 폴리프로필렌 패드를 포함하는 32cm 세라믹 필터를 사용하여 여과한다. 케이크를 4x1L의 물로 세척하고 필터 상에서 뽑아 건조시킨다. 밤새 진공 오븐내 60℃에서 건조시킨다. 다음 날, 덩어리를 부수고 60℃에서 밤새 계속 건조시킨다. 건조 후 미정제 수율: 1235g. 5부피의 헵탄 (6L) 중에 미정제 고체를 용해시키고, 70℃로 가열하고, 15분 동안 70℃에서 가열한다. 용액을 55℃로 냉각시키고, 이 때 반응에 시딩한다. 계속해서 천천히 냉각시키면 생성물이 ~45℃에 나타나기 시작한다. 실온으로 계속해서 천천히 냉각시킨 후, 슬러리를 밤새 교반한다. 생성물 슬러리를 폴리프로필렌 패드 상에서 여과한다. 케이크를 2 x 500mL의 헵탄으로 헹군다. 필터 상에서 뽑아 건조시킨 후, 건조될 때까지 진공 오븐 내 45℃에 둔다 (~4일). 766g. HPLC로 측정시 99.9% 순수함.

HPLC: 조르박스 보너스-RP (Zorbax Bonus-RP) 50 x 4.6mm, 1.8㎛; 2ml/분, 40℃, 12분에 걸쳐 10에서 30% ACN, 14분에 95%까지, 2분 동안 정치, 용리제의 재평형 균형은 10mM NH₄아세테이트임. 체류 시간 = 13.77분.

제제 14

메틸-(5S)-7,9-디메틸-5-[(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-카르복실레이트

단계 5: N₂로 1 내지 2시간 동안 건조시켜 수소 반응기를 확실히 건조시킨다. 2-메틸-2H-테트라졸-5-아민 (52.0g), 메틸 5,5-디메톡시-7,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-카르복실레이트 (140.0g), Ir₂Cl₂(COD)₂ (0.080g), TBAI (1.76g), (1S)-(+)-10-캄포술폰산 (2.2g) 및 (S)-디플루오르포스 (0.163g)를 반응기에 첨가한다. 5psi 질소를 반응기에 넣는다. 600mL 톨루엔 (N₂를 75분 동안 살포)을 캐뉼러/질소를 통해 첨가한다. 반응기를 20psi 질소로 2회 퍼징하고 압력이 5psi 미만으로 내려가지 않도록 한다. 500psi의 수소를 반응기 상에 넣고 천천히 115℃로 가온시킨다. 이 온도를 밤새 유지한다. 50℃로 냉각시키고 HPLC 분석을 위해 샘플링한다. 카이랄 HPLC를 위해, 샘플을 톨루엔으로 희석시키고, 중탄산나트륨으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 헵탄/에탄올로 희석한다.

톨루엔 용액을 분리 깔때기 안에 붓고 140mL의 에틸 아세테이트를 첨가하여 분리 깔때기 안에 모든 것을 넣고 워크업 동안 모든 것을 용액으로 유지시킨다. 용액을 420mL의 1M NaOH 용액으로 세척한다 (유기 층은 뿌옇게 보이고, 수성 층은 맑음). 층을 분리하고 유기 층을 420mL의 H₂O으로 세척한다. 유기 층을 대기압에서 1.5부피의 톨루엔까지 증류시킨다 (2.5부피의 전체 용액이 남음). 용액을 60℃로 냉각시키고 700mL의 헵탄 (~5V)을 천천히 3분에 걸쳐 60℃에서 첨가하고 생성된 맑은 용액을 60℃에서 밤새 오버헤드 교반 (150rpm)을 하며 가열한다. 15분 후, 더 많은 고체가 존재한다. 아침에, 슬러리를 냉각시키고, 여과하고 고체 재료를 수집하고 진공 오븐내 60℃에서 3시간 동안 건조시킨다. 126.97g, HPLC: 99.4% 순도, 카이랄 HPLC: 94.6% ee.

HPLC: 조르박스 보너스-RP 50x4.6mm, 1.8㎛; 2ml/분, 40℃, 12분에 걸쳐 10에서 30% ACN, 14분에 95%까지, 2분 동안 정치, 용리제의 재평형 균형은 10mM NH₄아세테이트임. 체류 시간 = 11.36분.

카이랄 HPLC: 카이랄팩 (Chiralpak) IA 250x4.6mm, 2ml/분, 40℃, 11분 동안 5% IPA, 12분에 50% IPA까지, 15분까지 정치, 15.1분에 다시 5% IPA, 20분 동안 정치. 체류 시간 = 11.48분.

제제 15

(5S)-7,9-디메틸-N-(2-메틸테트라졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-5-아민

단계 6: 오버헤드 교반을 하면서 250mL 테플론 플라스크 내에서 메틸-(5S)-7,9-디메틸-5-[(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-카르복실레이트 (20.1g), NaOH (12.10g) 및 에탄올 (80mL)을 조합한다. 질소를 10분 동안 살포하고, ~5.5시간 동안 환류 가열 (85℃)한다. 시원한 수조에서 실온으로 냉각시킨다. 아세트산/물 (17.5ml/53mL)을 실온에서 천천히 첨가하고, 첨가 시간의 대략 절반이 지난 후 (총 첨가 시간은 ~30분) 500mL 플라스크로 전달한다. ~5mg의 (5S)-7,9-디메틸-N-(2-메틸테트라졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-5-아민으로 시딩한다. 50℃로 가열한다 (약 15분 안에 이 온도에 도달함). 54mL의 물을 약 30분에 걸쳐 첨가한다. 다음 날, 얼음 조 안에서 냉각시키고, 여과하고 메탄올:물 (1:1; 2 x 30mL)로 헹군다. 습윤된 케이크를 진공하 60℃에서 건조시켜 13.99g의 (5S)-7,9-디메틸-N-(2-메틸테트라졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-5-아민을 수득한다. HPLC 분석: 99.4%, 체류 시간은 4.84분임. 카이랄 HPLC: 98.5% 카이랄 순도.

HPLC 방법: 조르박스 SB-C8 75 x 4.6mm, 3.5㎛, 2ml/분, 40℃, 225nm 파장, 2분 동안 5% 아세토니트릴 (ACN)에서 10분에 95% ACN까지, 그리고 1분 동안 정치시킴.

카이랄 HPLC: 카이랄팩 AD-H 150 x 4.6mm, 5㎛, 1ml/분, 30℃, 헵탄 중 등용매 50% 에탄올.

제제 16

(5S)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,9-디메틸-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-5-아민

단계 7: N₂를 수면아래 첨가하여 각각의 용액을 포화시킴으로써 모든 액체를 반응에 첨가하기 전에 탈기시킨다. 질소 주입구가 있는 250mL 플라스크에 (5S)-7,9-디메틸-N-(2-메틸테트라졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-5-아민 (18.36mmol; 5.00g) 및 톨루엔 (15.00mL)을 첨가한다. 30분에 걸쳐 톨루엔 중 0.5M 용액으로서 칼륨 헥사메틸디실라지드 (19.28mmol; 38.55mL)를 적가한다. 21.5℃까지의 발열 반응이 관찰된다. 30분 동안 반응 혼합물을 교반한다. 톨루엔 중 1M 용액으로서 1-(클로로메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 (25.71mmol; 25.7mL)을 30분에 걸쳐 첨가한다. 25.5℃까지의 발열반응이 관찰된다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 (2 x 20mL)로 세척한다. 물 층을 조합하고 톨루엔 (1 x 25mL)으로 역 추출한다. 톨루엔 층을 조합하고, 건조되도록 농축시키고, 92mL의 물 중 60% 1-프로판올로부터 잔류물을 재결정화시킨다. 결정화된 생성물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 여과하고, 10mL의 물 중 50% 1-프로판올로 헹군다. 단리된 생성물을 진공하 45℃에서 건조시킨다. 7.735g. HPLC는 98.3% 순도, 체류 시간 = 10.62분을 나타낸다.

구배 HPLC: 컬럼은 조르박스 보너스 RP 5㎛, 4.6 x 150 cm이고, 유속 = 2ml/분; 파장 = 225 nm; 컬럼 온도 = 40℃; 용매 A = 물; 용매 B = ACN; 시간 0분 85%A 15%B; 12분 10%A 90%B; 13분 10%A 90%B; 13.5분 85%A 15%B.

제제 17

메틸-트랜스-4-{[(5S)-5-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}-7,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸}시클로헥산카르복실레이트

단계 12: (5S)-N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-7,9-디메틸-N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-5-아민 (3.40g, 6.82mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드레이트 (3.01g, 13.64mmol) 및 ACN (28mL)의 현탁액을 얼음/아세톤 조 안에서 -12℃ 내지 -10℃로 냉각시키고 톨루엔 (18.5mL) 중 (트랜스)-4-포르밀시클로헥산카르복실레이트 (2.03g, 11.93mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 주사기 펌프 (0.66ml/분)를 통해 첨가한다. 반응을 얼음/아세톤 조 내에서 2시간 동안 계속 교반한다. 44mL의 물 중 10% (중량 기준) NH4Cl을 반응에 첨가하고 30분 동안 실온에서 교반한다. 교반을 멈추면 두 층이 존재한다. 층을 분리하고 유기 층을 용매의 한 부피로 농축시킨다. 24mL의 에탄올을 첨가하고, 고체로 (또는 한 부피로) 농축시킨다. 24mL의 에탄올, 2mL의 물을 첨가하고 60℃로 가열한다 (여전히 현탁액임). 2mL의 물을 적가한다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고 밤새 실온에서 교반한다. 밤새 실온에서 교반한 후, 현탁액을 0.5시간 동안 -10℃로 냉각시킨 후, 여과한다. 여과 고체를 3mL의 -10℃ EtOH:물 (4:1)로 세척한다. 고체를 진공 오븐 내 50℃에서 밤새 건조시켜 4.24g의 메틸-트랜스-4-{[(5S)-5-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}-7,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸}시클로헥산카르복실레이트를 무색 고체로 수득한다. HPLC는 99.75% 순도를 나타낸다.

HPLC 분석: 조르박스 보너스 RP 150mm x 4.6mm, 3.5㎛, 30℃, 260nm UV 검출, 유속: 2.0ml/분, 구배: A=H2O 중 TFA 0.05%, B=ACN 중 TFA 0.05%; 0분 95% A에서 30분 0% A에서 30.5분 95% A에서 35분 95% A까지. 메틸-트랜스-4-{[(5S)-5-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}-7,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸}시클로헥산카르복실레이트는 23.33분에 용리되고 시스 이성질체는 23.05분에 용리된다.

제제 18

(트랜스)-메틸-4-포르밀시클로헥산카르복실레이트의 황산수소나트륨 부가물

단계 8: 기계적 교반기, 디스플레이가 있는 열전쌍, 질소 주입구 및 건조 튜브가 장착된 냉각 통 안에 12L 3-구 둥근 바닥 플라스크를 넣는다. (트랜스)-4-메톡시카르보닐시클로헥산카르복실산 (450g)을 플라스크에 채운다. 디클로로메탄 (2.25L)을 플라스크에 채우고 질소 하에서 교반한다. 옥살릴 클로라이드 (CH₂Cl₂ (100mL)에 용해시킨 364g)를 플라스크에 첨가 깔때기를 통해 상온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한다. DMF (CH₂Cl₂ (10mL)에 용해시킨 1.82g)의 촉매량을 플라스크에 첨가 깔때기를 통해 상온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃ 미만의 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응의 진행을 GC로 모니터링 하고: [DBI 30m x 0.25mm, 0.5μ), 교반 용액의 샘플을 20℃ 미만의 온도에서 제거한다. (트랜스)-4-클로로카르보닐시클로헥산 카르복실레이트의 체류 시간 (Rt) = 7.3분; (트랜스)-4-메톡시카르보닐시클로헥산카르복실산의 체류 시간 = 7.75분. 3.0% 미만의 출발 재료 (트랜스)-4-메톡시카르보닐시클로헥산카르복실산이 남았을 때 반응이 완결된 것으로 고려된다.

단계 9: 반응 혼합물을 감압하 35℃ 미만의 온도에서 농축시킨다. 과량의 옥살릴 클로라이드를 증류물과 함께 수집하고, 가성 트랩 (caustic trap)을 사용하여 진공계로 산성 증기가 들어가는 것을 방지한다. 잔류물과 THF (2 x 900mL)를 공-증발시킨다. 잔류물을 THF (4.5L) 및 2,6-루티딘 (321g)으로 희석시킨다. 수소화 오토-클레이 (auto-clay) 반응기로 전달한다. 활성탄 상 5% Pd {(THF (500mL) 중에 슬러리화시킨 45g)를 반응 혼합물에 넣는다. 반응기를 질소 기체 (20 내지 30psi)로 2 내지 3회 퍼징한다. 수소 기체 (20 내지 30psi)로 2 내지 3회 퍼징한다. 반응을 수소 대기 (50 내지 60psi) 하 30 내지 35℃에서 15시간 동안 교반한다. 15시간 후, 수소 기체를 로컬 배기구로 빼내고 반응기를 질소 기체 (20 내지 30psi)로 2 내지 3회 퍼징한다. 반응을 GC로 모니터링한다. (트랜스)-메틸-4-포르밀시클로헥산 카르복실레이트의 체류 시간 = 6.46분; (트랜스)-4-클로로카르보닐시클로헥산카르복실레이트의 체류 시간 = 7.3분. 1.0% 미만의 (트랜스)-4-클로로카르보닐 시클로헥산카르복실레이트가 남았을 때 반응이 완결된 것으로 고려한다.

반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통과시켜 질소하에서 여과한다. 대부분의 THF 용매를 감압하 35℃ 미만의 온도에서 농축시킨다. 잔류물을 MTBE (1.8L)로 희석하고 분리 깔때기로 전달한다. 유기 용액을 물 (2.25L)로 세척하고 층을 분리한다. 수성상을 MTBE (2 x 1.8L)로 역 추출하고 모든 유기 층을 조합한다. 염산의 0.5N 수용액 (1 x 2.25L)으로 세척한다. 유기상을 중탄산나트륨의 포화 수용액 (1 x 2.5L)으로 세척한다. 유기상을 염수 용액 (1 x 2.5L)으로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 혼합물을 유리-섬유 필터 패드 위로 여과한다. 여과물을 감압하 35℃ 미만의 수조 온도에서 농축시킨다. 미정제 재료를 무색 오일로 단리하고 임의의 추가 정제 없이 사용한다.

단계 10: 1mL의 물을 0.49g의 아황산수소나트륨을 포함하는 바이알에 첨가한다. 바이알을 소니케이터 안에 넣어 아황산수소나트륨을 용해시킨다. 5mL의 THF를 바이알에 첨가한다 (2상 용액 형태 - 고체 없음). 이러한 THF 및 수성 황산수소나트륨의 2상 용액을 자석 교반기가 장착된 (트랜스)-4-포르밀시클로헥산 카르복실레이트 (1g, 5.88mmol)를 포함하는 50mL 플라스크에 첨가한다 (주: (트랜스)-4-포르밀시클로헥산카르복실레이트가 단지 약 80% 순도이므로, 0.8당량의 NaHSO₃이 사용됨). 용액을 추가적 5mL의 THF로 희석하고 1분 안에 결정의 매우 조밀한 덩어리가 형성된다. 결정의 덩어리를 환류 가열한다. 혼합물을 3 x 5mL의 THF로 희석한다. 결정은 매우 유모성 (flocculent)이다. 실온에서 수 시간 동안 교반한 후, 여과하고 20mL THF로 헹구고 필터 상에서 1시간 동안 건조시킨다 (1.27g). 밤새 진공 오븐내 40℃에서 건조시켜 1.19g의 (트랜스)-메틸-4-포르밀시클로헥산카르복실레이트의 황산수소나트륨 부가물을 무색 고체로서 수득한다.

제제 19

(트랜스)-4-포르밀시클로헥산카르복실레이트

단계 11: (트랜스)-메틸-4-포르밀시클로헥산카르복실레이트 (3.92g, 11.93mmol)의 황산수소나트륨 부가물을 탄산나트륨 (5.06g, 47.72mmol), 톨루엔 (17mL) 및 물 (33mL)의 혼합물에 첨가하고 실온에서 교반한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 층을 분리하고 톨루엔 층을 15mL의 물로 세척한다. (트랜스)-4-포르밀시클로헥산카르복실레이트를 함유하는 상기 톨루엔 용액을 단계 12에 사용한다.

실시예 1

트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 무정형 고체

플라스크에 (트랜스)-메틸 4-(((S)-5-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)-7,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)메틸)시클로헥산카르복실레이트 (149mg)를 채웠다. MeOH (6mL) 및 1.0N NaOH (3.0mL)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 약 60℃로 가열했다. 반응을 TLC를 통해 모니터링 했다. 약 7시간 후 또는 출발 에스테르가 반응했을 때, 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고 1N HCl로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (60mL)로 희석시켰다. 혼합물을 물 (20mL), 염수 (20mL)로 순차적으로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과하고 여과물을 농축시켰다. CH₂Cl₂를 이용한 플래시 크로마토그래피를 통해 정제했다. 용매를 제거하여 표제 화합물 (125mg)을 백색 고체로 수득했다.

실시예 2

기계적 교반기, 첨가 깔때기 및 열전쌍이 장착된 500mL 3-구 플라스크에 물 (265mL)을 첨가하고 얼음 조 안에서 냉각시켰다. 제2 플라스크 안에서 40mL 아세톤 중에 BCCA (22.0g)를 용해시키고 혼합물을 3-구 플라스크에 첨가 깔때기를 통해 첨가했다. 플라스크를 추가적 4mL의 아세톤으로 헹구고 깔때기에 첨가했다. 첨가 깔때기의 내용물을 플라스크에 적가하고 약 0 내지 1℃에서 온도를 유지하면서 생성된 혼합물을 교반했다. 생성된 고체를 수집하고, 물로 2회 세척한 후 40℃에서 밤새 건조시켜 22.3g의 백색 분말을 수득했다.

실시예 3

트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산ㆍ수화물

오버헤드 교반기, 온도 프로브, 질소 주입구가 장착된 플라스크를, 플라스크 내 포지티브 질소 대기를 유지하면서, 질소로 퍼징한 후 (트랜스)-메틸 4-(((S)-5-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)-7,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)메틸)시클로헥산카르복실레이트 (1.0kg 1.53mol), MeOH (10L) 및 NaOH 2M (1.53L, 3.06mol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 약 68℃로 환류 가열했다. 약 4시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과물을 수집했다. MeOH:물 혼합물 (500mL 1:1 v/v)을 첨가한 후, 아세트산 (260mL)을 천천히 첨가하여 침전을 유도했다. 생성된 고체를 BCCA, BCCA 수화물 및 BCCAㆍ메탄올 용매화물의 혼합물로 수집했다. 오븐내 40℃에서 고체를 건조시켰다.

응축기, 열전쌍, 가열 맨틀 및 기계적 교반기가 장착된 2L 플라스크에 BCCA 고체 재료 (109g), MeOH (900mL) 및 물 (10mL)을 채웠다. 생성된 슬러리를 질소 대기하에서 환류 가열했다. 모든 고체가 용해된 후, 열을 제거하고 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 필요시 결정질 형태의 BCCA 수화물의 시드 결정을 첨가할 수 있다. 고체 재료를 수집했다. 고체를 메탄올:물 (9:1 v/v, 100mL) 및 물 (1L)로 순차적으로 세척했다. 고체를 진공하 약 40℃에서 건조시켜 100g의 백색 고체를 수득했다. 그 후, 고체를 이소프로판올:물 (1:1 v/v 1L) 중에 재슬러리화시켰다. 생성된 고체를 수집하고 물 (500mL)로 헹구고 진공하 약 40℃에서 밤새 건조시켜 60g의 표제 화합물을 수득했다. 칼 피셔 (Karl Fisher) 분석 2.53% 물, 원소 분석:

고체 상태 NMR

100.622MHz의 탄소 주파수에서 작동하고 브루커 4mm 이중 공명 프로브 (K299552)가 장착된 브루커 어밴스 (Brucker Avance) II 400MHz NMR 분광계를 사용하여 수득한, 결정질 형태의 결정질 BCCAㆍ수화물의 ¹³C 교차 편광/매직 각 스피닝 (CP/MAS) NMR (고체-상태 NMR 또는 SSNMR) 스펙트럼. SPINAL64 디커플링 (95.4Watt)을 적용하여 교차 편광과 함께 TOSS 측파대 억제를 사용했고, RAMP100으로 H-핵 CP 펄스를 만들었다. 획득 파라미터는 다음과 같았다: 90°양자 r.f. 펄스 너비는 2.50μs, 접촉 시간은 1.5ms이었고, 펄스 반복 시간은 20s, MAS 주파수는 5 kHz, 스펙트럼 너비는 30 kHz, 획득 시간은 34ms이었고 스캔의 개수는 3,844개였다. ¹³C SSNMR BCCAㆍ수화물로부터의 대표적 공명에는 다음이 포함된다:

화학 이동은 별도의 실험에서의 아다만탄 (δ= 29.5ppm)을 기준으로 했다.

실시예 4

결정질 형태의 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 수화물 및 에탄올 용매화물

플라스크에 (트랜스)-메틸 4-(((S)-5-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)-7,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)메틸)시클로헥산카르복실레이트 (12.95kg), EtOH (129.5L) 및 2M NaOH (9.9L, 2당량)를 채우고 생성된 혼합물을 약 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 약 40 내지 45℃로 6시간 동안 가열했다. 반응을 HPLC를 통해 모니터링했다. 그 후 아세트산 (3.75kg), 이어서 물 (15.5L)을 첨가하고 결정질 형태의 BCCAㆍ수화물을 시딩했다. 약 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 추가적 2시간 동안 교반했다. 생성된 고체를 수집하고, 고체를 EtOH:물 (1:1, 2 x 26L)로 세척하고, 밤새 건조시켜 표제 화합물 15.87kg (습윤)을 에탄올 용매화물 및 수화물의 혼합물로 수득했다.

실시예 5

결정질 형태의 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 수화물

플라스크에 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 (15.87kg) 및 물 (158.8L)을 채웠다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 후 생성된 혼합물을 여과하여 고체를 수집했다. 고체를 밤새 건조시켰다. 생성된 고체를 약 65 내지 70℃로 2시간 동안 가열한 MeOH 중에 용해시켜, 맑은 용액을 수득했다. 맑은 용액을 여과한 후, 여과물을 약 0 내지 5℃로 냉각시켜 결정화를 유도했다. 생성된 결정을 수집하고 밤새 건조시켰다. 결정질 재료를 물 (158.8L) 중에 현탁시키고 약 2시간 동안 실온에서 교반했다. 결정질 고체를 수집하고, 고 진공하 40 내지 45℃에서 건조시켜 물 함량이 2.7 내지 3.1인 (칼 피셔 방법으로 측정함) 고체를 수득했다.

실시예 6

트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 수화물의 결정화

오버헤드 교반기가 장착된 250mL 플라스크에 에탄올 (100mL), (트랜스)-메틸 4-(((S)-5-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노)-7,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-1-일)메틸)시클로헥산카르복실레이트 (10.0g, 15.32mmol) 및 NaOH (2M, 15.0mL, 30.0mmol)를 채웠다. 생성된 혼합물을 약 40℃로 가온시키고 그 온도에서 약 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 아세트산 (2.7mL, 45.4mmol)을 첨가하고 40℃로 가온시켰다. 물 (40mL)을 2.5시간에 걸쳐 천천히 첨가하여 조밀하고 백색인 슬러리를 수득했다. 추가적 1.5시간 동안 계속 가열한 후, 슬러리를 실온으로 냉각시켰다. 여과하여 고체를 수집하고 고체를 에탄올:물 (20mL, 1:1), 물 (20mL)로 순차적으로 세척했다. 고체를 물 (70mL) 중에 현탁시키고, 여과하여 고체를 수집한 후, 고체를 물 (2 x 20mL)로 세척했다. 2회 더 물 슬러리로 반복했다. 생성된 고체를 수집하고 60℃에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (6.1g)로 수득했다.

실시예 7

섬광 바이알에 BCCA (60mg)를 채우고 1.5mL의 MeOH를 첨가했다. 맑은 용액을 약 45℃로 가열했다. 100㎕의 물 중 1.5몰 당량의 포름산을 첨가하여 백색 현탁액을 형성했다. 0.5mL MeOH를 백색 현탁액에 첨가하고, 약 55℃로 천천히 가열했다. 수 시간 후, 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 진공 여과하여 백색 결정질 고체를 수집하고, 고체를 공기 건조시켰다. 용액 NMR을 통한 이러한 결정질 고체의 분석으로는 어떠한 포름산 용매도 존재하는 것으로 검출되지 않았다. 결정질 형태는 시차 열/열중량 분석으로 추가로 특징규명할 수 있는데, 이는 결정질 형태가 38 내지 133℃에서 2.6%의 휘발성 물질 함량이 손실됨을 밝혀냈으며, 이는 TGA-MS에 의해 물로 확인되었고 81℃에서 현상이 개시되었다.

시차 열/ 열중량 분석

시차 열/열중량 분석을 메틀러 톨레도 (Mettler Toledo) DTA 및 TGA 유닛 (모델 TGA/SDTA 851) 상에서 수행했다. 샘플을 핀홀이 있는 밀폐된 알루미늄 팬안에서, 50mL/분의 질소 퍼징을 하면서 25℃에서 300 내지 350℃까지 10℃/분으로 가열했다. TGA 온도는 인듐/알루미늄 표준물, MP=156.6 및 660.3℃로 조정했다. 중량 조정은 생산자가 공급한 표준물을 사용하여 수행하였고, 구연산나트륨 2수화물 탈용매화로 확인했다.

XRD 스펙트럼 사진 분석

CuK 공급원 (λ = 1.54056, 전력: 40kV, 50mA) 및 반텍 (Vantec) 검출기를 이용하는 브루커-AXS D4 인데버 (Endeavor) X-선 회절분석기를 사용하여 XRD 스펙트럼을 수집했다. 4-40° 2θ 범위에 걸쳐 단계 크기 0.009° 2θ로, 단계 당 시간은 0.5초로 데이터를 수집했다. 방법: USP 29 <941>, 변위 오차 수정은 내부 표준물의 8.853° 또는 17.759° 2θ 피크를 이용하여 수행했다.

주요 2θ 피크의 리스트를 하기 표 1에 제공했다.

결정학 분야에서, 임의의 주어진 결정 형태에서 회절 피크의 상대적 강도는, 결정 형태구조와 같은 요인으로부터 초래되는 선호되는 배향에 기인하여 달라질 수 있음이 널리 공지되어 있다. 선호 배향의 효과가 존재하는 경우, 피크 강도는 달라지나, 다형체의 특징적 피크 위치는 변화하지 않는다. 예를 들어 문헌 [The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, pages 1843-1844, 1995]을 참고한다. 또한, 결정학 분야에서, 임의의 주어진 결정 형태에서 각 (angular) 피크 위치가 약간 달라질 수 있음이 공지되어 있다. 예를 들어, 피크 위치는 샘플이 분석되는 온도의 변화, 샘플 변위 또는 내부 표준물의 존재 또는 부재에 기인하여 이동할 수 있다. 현재의 경우, 2θ에서의 ± 0.2°피크 위치 가변성에서, 본 발명의 결정질 염의 명백한 확인을 방해하지 않으면서, 이러한 잠재적 가변성이 고려될 것이다.

문헌에서 결정 형태를 서칭하는 널리 공지되어 허용되는 방법은 "핑크 (Fink)" 방법이다. 핑크 방법은 가장 강한 4개의 선을 초기 서칭에 사용한 후, 그 다음으로 강한 4개의 선을 사용한다.

실시예 8

트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 메탄올 용매화물

4mL의 메탄올 중에 BCCA (4g)를 현탁시키고 환류 가열했다. 추가로 대략 50mL의 메탄올을 첨가하여 약한 정도의 현탁액을 생성했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1일 동안 정치시켰다. 고체 생성물을 진공 여과하여 단리하고 메탄올 챔버 안에 저장하여 이러한 준안정 결정 형태를 습기로부터 보호했다.

실시예 9

트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 에탄올 용매화물

BCCA (3g)를 10mL의 에탄올 중에 수 시간 동안 현탁시켰다. 고체 생성물을 진공 여과하여 단리하고 에탄올 챔버 안에 저장하여 이러한 준안정 결정 형태를 습기로부터 보호했다.

실시예 10

트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 포름산 용매화물

BCCA를 7mL의 이소프로판올 중에 용해시켰다. 포름산 (3mL)을 용액 중에 첨가했다. 실온에서 물을 혼탁점 (4mL)까지 첨가했다. 현탁액을 6시간 동안 70℃로 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 고체 생성물을 진공 여과하여 단리하고 공기 건조시켰다. XRD 스펙트럼을 실시예 7에 기재한 바와 같이 수집했다. 하기 표 2에는 XRD 스펙트럼으로부터 수득한 피크를 열거했다.

실시예 11

트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 아세트산 용매화물

트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 (1.5g)을 10mL의 헵탄 중에 현탁시켰다. 현탁액을 50℃로 가열했다. 1mL의 아세트산을 첨가하자 현탁액이 맑아졌다. 추가적 10mL의 헵탄을 첨가하고 실온으로 냉각시켰다. 고체 생성물을 진공 여과하여 단리하고 공기 건조시켰다. XRD 스펙트럼을 실시예 7에 기재된 바와 같이 수집했다. 표 3에는 XRD 스펙트럼으로부터 수득한 피크를 열거했다.

실시예 12

트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 나트륨 염

500mL 병에 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 수화물 (20.16g), 에탄올 SDA 3A (200.94mL)를 첨가했다. 자석 교반 막대를 사용하여 교반하고 1N 수산화나트륨 (31.95g)을 천천히 첨가했다. 이는 맑은 용액이었다.

분무 건조: 분무 건조기 (니로 SD 마이크로 (Niro SD Micro) 분무 건조기)를 사용하고, 32.5kg/시간까지 건조 기체 흐름, 2.8bar, 2.0kg/시간까지 미립화 기체 흐름, 0.3bar 및 주입구 온도 (자동 제어) 115℃를 사용했다. 주입구 온도가 115℃가 되고 출구 온도가 안정화되면 (109℃), 83:17 (w/w) 에탄올:물의 미립화기로의 흐름을 시작한다. 3.0의 펌프 세팅에서, 챔버의 벽/출구를 치는 점적이 없었다. 시스템이 열 평형 - 출구 = 104℃에 도달하도록 했다. 에탄올:물 (실온에서)에서부터 에탄올/물의 용액 중의 건조 샘플로 전환시켰다. 분무 건조시킨 후, 13.51g이 되었다.

실시예 13

트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 마그네슘 염

트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 나트륨 염 (2g)을 5mL의 메탄올 중에 용해시켰다. 마그네슘 아세테이트 (335mg)를 20mL의 물 중에 용해시켰다. 마그네슘 아세테이트 용액을 실온에서 강하게 교반하면서 적가한 후, 65℃로 가열했다. 침전이 일어났다. 승온에서, 추가적 10mL의 물을 첨가했다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고 고체 생성물을 진공 여과하여 단리하고 물로 헹궜다. 생성물을 진공 오븐 내 실온에서 건조시켰다.

BCCA의 칼슘 및 아연 염을 BCCA 마그네슘 염의 제조 절차와 유사한 절차로 제조할 수 있다. 칼륨 염은 BCCA 나트륨 염의 제조 절차와 유사한 절차로 제조할 수 있다.

실시예 14

트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 tert-부틸아민 이소프로필 알콜 (1:1:1) 용매화물

기계적 교반기, 온도 제어기, 첨가 깔때기 및 가열 맨틀이 장착된 1L 3-구 둥근 바닥 플라스크를 설치했다. 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 수화물 (50g)을 헵탄 (500mL) 중에 현탁시켰다. 슬러리를 69.1℃로 가열하고 tert-부틸아민 (5.57g)을 이소프로필 알콜 (70mL) 중의 용액으로 첨가하고 추가적 5mL 이소프로필 알콜로 헹궜다. 첨가 직후 용액이 형성되었다. 첨가하는 동안, 온도가 63℃까지 내려가나 일단 첨가가 완결되면 다시 69℃로 다시 올라온다. 스패튤라 팁으로 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 tert-부틸아민을 시딩했다. 현탁액이 형성되기 시작했고, 69℃에서 교반을 계속했다. 반응을 55℃까지 냉각시키기 시작했다. 약 1시간 안에 조밀 슬러리가 형성됐다. 45℃까지 계속 냉각시켰다. 약 1시간 안에 슬러리의 온도를 35℃까지 감소시켰다. 약 2시간 안에 열 공급원을 제거하고 상온으로 냉각시켰다. 약 3시간 안에 슬러리를 여과하고 (온도는 이제 21℃임), 100mL의 헵탄으로 헹궜다. 약 1.5시간 동안 진공을 이용하여 건조시켰다. 주말 동안 진공 하 33℃에서 건조시켰다. 이로써 55.9g이 수득됐다. XRD 스펙트럼을 실시예 7에 기재된 바와 같이 수집했다. 표 4에는 XRD 스펙트럼으로부터 수득한 피크를 열거했다.

실시예 15

결정질 형태의 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 헤미 tert-부틸아민 염 헤미 에탄올 (2:1:1) 용매화물

트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 수화물 (50.5g)을 헵탄 (404.00mL) 중에 기계적 오버헤드 교반을 하면서 현탁시켰다. 에탄올 (25.25mL)을 첨가하고 55℃로 가열했다. 용액이 형성되었다. tert-부틸아민 (2.81g)을 55℃에서 첨가했다. 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 헤미 tert-부틸아민 헤미 에탄올 (2:1:1) 용매화물을 시딩했고 시드가 지속되었다. 온도를 50℃로 유지시켰다. 발열반응으로 60℃까지 증가하면서 꽤 조밀한 슬러리가 수 분 안에 형성되었다. 계속 교반하여 다시 50℃로 냉각시켰다. 약 5.5시간 후, 열 공급원을 끄고 상온으로 냉각시켰다. 약 3시간 이내에, 여과하고 분량의 모액으로 플라스크를 헹궈내고, 케이크를 100mL의 헵탄으로 헹궜다. 밤새 진공하 45℃에서 건조시켰다. 50.9g. XRD 스펙트럼을 실시예 7에 기재된 바와 같이 수집했다. 하기 표 5에는 XRD 스펙트럼으로부터 수득한 피크를 열거했다.

실시예 16

반응식 3의 단계 13: 2M NaOH 용액 (9.9L)을 메틸-트랜스-4-{[(5S)-5-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질](2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노}-7,9-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸}시클로헥산카르복실레이트 (12.95kg)에 실온에서 첨가하고 반응을 10분 동안 교반했다. 반응을 40℃ 내지 45℃에서 6시간 동안 교반했다. 반응을 HPLC로 모니터링했다. 아세트산 (3.75kg)을 혼합물에 첨가한 후 물 (1.2부피)을 첨가하고, BCCAㆍ수화물을 시딩하고 2시간 동안 40℃ 내지 45℃에서 교반했다. 물 (2.8부피)을 반응 혼합물에 첨가하고 2시간 동안 40℃ 내지 45℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하고, 여과했다. 고체를 수집하고, 에탄올:H₂O (1:1; 2 x 2부피)로 세척하고, 압력 필터 상에서 밤새 건조시켰다. 이로써 단계 2에서 사용하기 위한 15.87kg의 고체 재료가 생성되었다.

메탄올을 단계 1의 고체 재료에 첨가하고 65℃ 내지 70℃에서 2시간 동안 교반하여 맑은 용액을 수득했다. 플레이트 압력 필터를 통과해 제2 반응기로 폴리시 (polish) 여과하고, 여과물을 2시간 동안 0℃ 내지 5℃에서 교반하고, 여과하고, 압력 필터 상에서 밤새 건조시켰다. 재결정화된 고체를 실온의 물 (10부피) 중에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 압력 필터 상에서 건조시켰다. 오븐 내 고 진공 하 40℃ 내지 45℃에서 대략 2.7 내지 3.1% 물 (칼 피셔 분석)까지 건조시켰다. 이로써 11.80kg의 재료가 생성되었다.

칼 피셔 분석 = 3.16%

ES-API에 의한 질량 분석법 (포지티브 모드) = 639.30; 637.20 (네거티브 모드).

화학 안정성

하기 표 5에는 BCCA 유리 산 및 또한 제WO 06/002342호에 기재된 것 중 선택된 실시예 31, 89, 153 및 175 (각각, 하기에 화합물 13, 14, 15 및 16으로 다시 번호매김)의 화학 안정성이 열거되어 있다. 하기 데이터는 BCCA 유리 산이, 수성의 산성 매질 중에서 화합물 13, 14 및 16보다 유의하게 높은 증가된 안정성을 지님으로써 유리한 특성을 제공함을 보여준다. BCCA 유리 산에 있어서 이러한 증가된 산 안정성은 제WO 06/002342호에 교시되지 않았고 상기 문헌을 고려했을 때 예측될 수 없었다.

샘플 제법: 1) 화합물 스톡: ACN 중 0.9mg/mL; 2) 100㎕ 스톡 + 700 ㎕ ACN + 1mL 매질 (0.1N HCl, 50mM PO₄, pH 8 및 0.3% H₂O₂); 3) 바이알을 가열된 (40℃) 오토샘플러에 넣고, 4시간 간격으로 16시간 또는 24시간 동안 주입한다.

크로마토그래피 오토샘플러 조건

컬럼: 올테크 올티마 페닐 (Alltech Alltima Phenyl), 3㎛, 4.6 x 150mm 또는 워터스 엑스테라 MS C18, 3.5㎛, 4.6 x 150mm 컬럼 온도: 50℃, 주입 부피: 10mL. 검출: UV @ 226, 254 또는 266nm (화합물에 따라) 유속: 1.5ml/분. 이동상: 50% 물/50% ACN 중 TFA 0.1% (화합물 피크 체류 시간을 ~5분으로 유지하기 위하여 ACN의 %을 조정해야 할 수 있음). 최종 샘플 농도 0.05mg/mL; ACN 함량 44%.

비교를 위한 수컷 스프래그 돌리 ( Sprague Dawley ) 래트에서의 CETP 저해제 화합물의 IV 및 PO 약물동태학의 측정

아래 내용은 경구 생체이용률을 비롯한 약물동태학 파라미터를 측정하기 위한 것이며, 교차 실험 설계에서 수컷 스프래그 돌리 래트 (n=4)에 화합물의 단일 1mg/kg 정맥내 볼루스 또는 3mg/kg 경구 용량 투여를 따랐다. 정맥내 비히클은 20% 솔루톨 마이크로에멀젼/80% 탈이온수이다. 경구 비히클은 포비돈 USP 10%/SLS 0.5%/QS 탈이온수이다. 정맥내 아암 (arm)에서, 혈액 샘플을 복용 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 5, 8, 12 및 24시간 후에 채취했다. 경구 아암에서, 혈액 샘플을 투여 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 5, 8, 12 및 24시간 후에 채취했다. 원심분리하여 혈장을 수득하고, 얼음 위에 놓아 생분석을 위해 바이오애널리티컬 시스템즈, 인크 (Bioanalytical Systems, Inc.; BASi; 미국 인디애나주 웨스트 라파예트 소재)로 수송될 때까지 샘플을 얼렸다. BCCA의 농도는 LC/MS/MS로 측정하고 약물동태학 파라미터는 승인된 소프트웨어 프로그램 (왓슨 (Watson), 버전 7.1)을 사용하여 계산했다. 1% w/v 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 0.25% w/v 폴리소르베이트 80 (Tween 80) 및 정제수 중 0.05% 다우 코닝 안티포옴 (Dow Corning Antifoam) 1510-US 또는; 1% w/v 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 0.5% w/v 나트륨 라우레이트 술페이트 및 정제수 중 0.05% 다우 코닝 안티포옴 1510-US (각각은 화합물의 용해를 촉진시키기 위해 음파처리를 사용하거나 사용하지 않음)을 비롯한 다른 비히클을 사용하여 BCCA의 생체이용률을 평가할 수 있다.

하기 표 7의 데이터는 BCCA 유리 산이 화합물 15 (제WO 06/002342호의 실시예 153)보다 4배 큰 생체이용률을 지닌다는 장점을 제공함을 보여준다. 이러한 증가된 생체이용률은 제WO 06/002342호에 교시되지 않았고 상기 문헌을 고려했을 때 예측될 수 없었다.

검정

본 발명의 화합물 및/또는 방법의 이용 및 효능을 보여주는 하기 검정 프로토콜 및 그의 결과(들)는 예시 목적으로 주어진 것이며 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

시험관 내 ( In Vitro ) CETP 저해제 검정: SPA 검정

시험관 내 섬광 근접 검정 (SPA)를 사용하여 HDL과 LDL 사이에 방사 표지된 콜레스테롤 에스테르의 전달을 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 평가했다. 본 검정으로 HDL (아머샴 (Amersham))에서 바이오티닐화 LDL (아머샴)으로의 CETP 공급원에 의한 [³H]콜레스테롤 에스테르의 전달 저해를 모니터링했다. 본 검정을 위한 CETP 공급원은 인간 CETP를 발현시키도록 생성된 AV-12 세포로 제조할 수 있다. 방사 표지된 콜레스테롤 에스테르는 HEPES-NaCl 기재 완충액 중에서 전달되고, 인큐베이션 30분 후 반응이 정지되고 바이오티닐화 LDL이 스트렙타비딘/섬광성 코팅된 SPA 비드 (아머샴)에 결합되었다. 방사성 신호는 패커드 (Packard) 96-웰 섬광 탑카운터 (TopCounter)에서 윈도우 설정을 완전히 개방하고 측정했다. 표준물과 비교하여 LDL로부터의 방사성 신호가 감소하는 것은 CETP의 활성을 저해하는 화합물의 능력을 나타내는 것이다.

대안적으로 본 검정에서, 다른 CETP 공급원을 사용하여 방사 표지된 콜레스테롤 에스테르의 전달을 매개할 수 있다. 예를 들어, 인간 혈장으로부터의 내인성 CETP, 인간 CETP를 발현하는 마우스로부터의 CETP 및 햄스터로부터의 내인성 CETP를 본 검정에서 CETP 공급원으로 사용할 수 있다.

본 검정에서 HEPES-NaCl 기재 완충액 이외의 완충액을 사용할 수 있으며, 예를 들어 인간 혈장, 마우스 혈장 또는 알부민 함량이 높은 트리스-완충액을 사용할 수 있다.

본 검정에서 CETP 활성을 트래킹하기 위해 다른 방사능 공급원을 사용할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.

부가적으로, 방사 표지된-LDL을 본 검정에 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 HDL과 LDL 사이에 방사 표지된 콜레스테롤 에스테르의 전달을 저해하는 BCCA의 활성을 하기 표 8에 열거했다.

CETP 활성의 생체 내 검정

내인성 CETP를 발현하는 시리안 골든 (Syrian Golden) 햄스터를 사용하여 화합물의 생체 내 활성을 평가할 수 있다. 시험 화합물을 79.5% 옥수수 오일, 20% 올레산, 0.5% 루브라필 (Lubrafil) 비히클 중 30mpk 용량으로 인간 CETP를 발현하는 형질변환 마우스 계통 (암컷 또는 수컷 CETP 및 Apo A1 이형접합체 마우스, 미국 뉴욕시 저먼타운 소재의 타코닉 (Taconic, Germantown,))에 경구 투여했다. 복용 후 4시간 내지 48시간 범위의 다양한 시간에, 혈액/혈장을 수득할 수 있다. 상기 시험관 내 CETP 활성 검정과 유사한 방법으로, 단 본 검정에서는 처리한 동물로부터의 혈장을 CETP 공급원으로 사용한 것만 변경하여, CETP 활성을 측정할 수 있다.

본 검정에 따른 BCCA의 생체 내 활성을 하기 표 8에 열거했다.

혈장 지질의 생체 내 검정

CETP-함유 동물 종 내에서 주어진 양의 화합물을 통해 대조군에 대한 HDL 콜레스테롤의 증가 수준을 비교함으로써, 본 발명의 화합물의 생체내 활성을 평가할 수 있다. 시험 화합물을 상기 CETP 활성의 생체 내 검정에 기재한 바와 같이 투여한다. 복용 후 4시간 내지 24시간 범위의 다양한 시간에, 혈액을 수득할 수 있다. 혈액을 응고시키고 원심분리하여 응고된 혈액으로부터 혈청을 수득한다. 혈청 중 HDL 콜레스테롤 수준을 공지된 절차에 따라 임상용 화학 분석기 (로슈/히타치 (Roche/Hitachi), 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)로, HDL-C + 시약 (로슈/히타치, 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)을 사용하여 측정할 수 있다. 부가적 혈청 지질을 효소적 방법으로 분석할 수 있다. VLDL, LDL 및 HDL 분획 중 지질을, 침전 또는 크기 배재 크로마토그래피 이후, 효소적 방법으로 분석한다. 무정형 BCCA의 투여 8시간 이후 HDL 콜레스테롤 수준의 증가의 예를 하기 표 8에 요약했다.

치료의 방법

본원에서 사용되는 용어 "유효량"은, 심혈관 질환의 원인이 되는 여러 병리학적 상태의 증상을 완화시킬 수 있는, 본 발명의 화합물, 즉 무정형 BCCA, 결정질 형태의 BCCAㆍ용매화물, BCCA 염ㆍ용매화물 및/또는 BCCAㆍ수화물 또는 이의 조합의 양을 의미한다. 심혈관 질환의 예에는, 비제한적으로 관상동맥 질환, 뇌졸중, 아테롬성 동맥경화증, 이상지질혈증, 낮은 고밀도 리포단백질 (HDL), 고콜레스테롤혈증 및 말초 혈관 질환이 포함된다.

본 발명에 따라 투여되는 화합물의 특정 용량은, 비제한적으로, 예를 들어 주치의에 의해 결정된 투여되는 화합물, 투여 경로, 환자의 상태 및 치료받는 병리학적 상태를 비롯한 각각의 경우의 특정한 주변 상황에 의해 결정될 수 있다. 통상적 1일 용량은 약 10mg 내지 약 750mg/일의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다. 바람직한 1일 용량은 일반적으로 약 30mg 내지 약 600mg/일, 더욱 바람직하게는 약 50mg 내지 약 300mg/일일 것이다.

본 발명의 화합물은 다양한 경로로 투여할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 정제, 고체 또는 겔 충전된 캡슐, 분말, 용액 또는 현탁액으로 제형화된다.

본 발명의 제약 제제는 널리 공지되고 용이하게 입수가능한 성분을 사용하여 당업계에 공지된 절차로 제조할 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "제약상 허용되는"은 제형의 다른 성분과 상용성이고 제형의 수령자에게 유해하지 않은 하나 이상의 담체, 희석제, 부형제 및 염을 지칭한다. 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있고, 문헌 [Remington, "The Science and Practice of Pharmacy" (A. Gennaro, et al. eds. 19^th ed. Mack Publishing Co.)]에서 찾을 수 있다. 이러한 제형에 적합한 제약상 허용되는 담체, 부형제 및 희석제의 비제한적인 예에는 다음이 포함된다: 전분, 당, 만니톨 및 실리카 유도체; 결합제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐-피롤리돈; 보습제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 탄산칼슘 및 중탄산나트륨; 용해 지연 제제, 예컨대 파라핀; 재흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; 표면활성제, 예컨대 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트; 흡착 담체, 예컨대 고령토 및 벤토나이트; 및 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트 및 고체 폴리에틸 글리콜. 한 형태에서, 제약 제제에는 만니톨, 나트륨 라우릴 술페이트, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 크로스카멜로스, 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트가 포함되고, 약물, BCCA, BCCA 유리 산, BCCA 수화물 또는 결정질 형태의 BCCA 수화물을 약 2 내지 약 21% w/w 범위로 포함할 수 있다.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에서 제공되는 화합물의 제약상 허용되는 염이다. 제약적 염의 예는 본원에 도입되는 문헌 [S. M. Berge, et al ., "Pharmaceutical Salts," J. Phar . Sci ., 66: 1-19 (1977)] 및 문헌 ["A Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use", Wermuth, C. G. and Stahl, P. H. (eds.) Verlag Helvtica Chimica Acta, 2002]에서 찾을 수 있다.

Claims

트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산, 상기 화합물의 수화물, 또는 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 조성물.
제1항에 있어서, 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산ㆍ수화물인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 피크를 포함하는 CuKα 공급원 (λ=1.54056Å)으로부터 수득되는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산ㆍ수화물인 조성물:
a) 2θ에서 7.5, 9.2, 10.7 및 15.5 ± 0.2; 또는
b) 2θ에서 7.5, 9.2, 10.7, 13.8, 15.0, 15.5 및 19.5 ± 0.2; 또는
c) 2θ에서 7.5, 9.2, 10.7, 13.8, 11.3, 15.0, 15.5, 17.7, 19.5 및 25.1 ± 0.2.
제1항 또는 제2항에 있어서, 아다만탄 (δ= 29.5ppm)을 기준으로 하기 피크를 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 형태의 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산ㆍ수화물인 조성물:
a) 175.6, 168.0, 61.1, 21.2 및 18.3 ± 0.2ppm; 또는
b) 175.6, 168.0, 145.6, 144.8, 61.1, 45.0, 21.2 및 18.3 ± 0.2ppm; 또는
c) 175.6, 168.0, 145.6, 144.8, 139.9, 136.3, 61.1, 53.0, 49.8, 45.0, 21.2 및 18.2 ± 0.2ppm.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 실질적으로 순수한 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산, 수화물, 또는 결정질 형태의 수화물을 포함하는 조성물.
제5항에 있어서, 실질적으로 순수한 결정질 형태의 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산ㆍ수화물을 포함하는 조성물.
제5항에 있어서, 결정질 형태의 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산ㆍ수화물을 약 80% 초과로 포함하는 조성물.
트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 포름산, 또는 아세트산으로부터 선택되는 용매화물
을 포함하는 조성물.
제8항에 있어서, 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물의 몰비가 약 1:0.3 내지 약 1:1 ± 0.2 (산 또는 염:용매화물)인 조성물.
제8항에 있어서, 하기 피크를 포함하는 CuKα 공급원 (λ=1.54056Å)으로부터 수득되는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산ㆍ헤미-tert-부틸 아민 염ㆍ헤미 에탄올 용매화물인 조성물:
a) 2θ에서 5.5, 9.0, 14.3, 22.0 및 22.5 ± 0.2; 또는
b) 2θ에서 5.5, 9.0, 14.3, 17.5, 18.2, 19.4, 20.6, 22.0 및 22.5 ± 0.2; 또는
c) 2θ에서 5.5, 9.0, 13.2, 13.6, 14.3, 15.2, 17.5, 18.2, 19.4, 19.8, 20.6, 22.0 및 22.5 ± 0.2.
제8항에 있어서, 하기 피크를 포함하는 CuKα 공급원 (λ=1.54056Å)으로부터 수득되는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산ㆍ포름산 용매화물인 조성물:
a) 2θ에서 15.4, 16.9, 18.2 및 18.6 ± 0.2; 또는
b) 2θ에서 15.4, 15.7, 16.9, 18.2, 18.6, 19.5, 22.8, 25.7 및 25.5 ± 0.2; 또는
c) 2θ에서 13.0, 13.9, 15.4, 15.7, 16.9, 16.4, 18.2, 18.6, 19.5, 20.8, 22.8, 25.7 및 25.5 ± 0.2.
제8항에 있어서, 하기 피크를 포함하는 CuKα 공급원 (λ=1.54056Å)으로부터 수득되는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산ㆍ아세트산 용매화물인 조성물:
a) 2θ에서 12.9, 15.1, 18.4, 19.4 및 20.8 ± 0.2; 또는
b) 2θ에서 12.9, 13.8, 15.1, 16.4, 17.8, 18.4, 19.4, 20.1 및 20.8 ± 0.2; 또는
c) 2θ에서 11.0, 12.9, 13.8, 15.1, 15.6, 16.4, 17.8, 18.4, 19.4, 20.1, 20.8 및 21.7 ± 0.2.
제8항에 있어서, 하기 피크를 포함하는 CuKα 공급원 (λ=1.54056Å)으로부터 수득되는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산ㆍtert-부틸 아민 염ㆍ이소프로판올 용매화물인 조성물:
a) 2θ에서 5.6, 11.3, 12.6 및 17.9 ± 0.2; 또는
b) 2θ에서 5.6, 8.0, 11.3, 12.6, 17.9, 20.4 및 24.1 ± 0.2
제1항에 있어서, 제약상 허용되는 염을 위한 양이온이 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 아연 또는 tert-부틸 암모늄으로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물, 및 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 중 하나 이상을 포함하는 제약 조성물.
제15항에 있어서, 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산ㆍ수화물을 포함하는 제약 조성물.
제15항 또는 제16항에 있어서, 결정질 형태의 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산ㆍ수화물을 포함하는 제약 조성물.
제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서의 심혈관 질환의 치료 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
하기 화학식 II의 화합물을 탈에스테르화시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 것을 포함하는, 트랜스-4-[[(5S)-5-[[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸] (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-7,9-디메틸-1H-1-벤즈아제핀-1-일]메틸]-시클로헥산카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
[화학식 II]

(상기 식에서, R이 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬, C₃ _-6 시클로알킬, C₁ _-4 알킬-C₃ _-6시클로알킬, 페닐 또는 C₁ _-5 알킬페닐로부터 선택됨)
[화학식 I]
제22항에 있어서, 추가로 하기 화학식 III의 화합물과
을 축합시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 것을 포함하는 방법.
[화학식 III]
하기 예시된 구조를 갖는 화합물:
[화학식 II]

(상기 식에서, R은 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 할로알킬, C₃ _-6 시클로알킬, C₁ _-4 알킬-C₃ _-6시클로알킬, 페닐 또는 C₁ _-5 알킬페닐로부터 선택됨).
하기 예시된 구조를 갖는 화합물.
[화학식 III]