JP5689875B2 - トランス−4−[[(5s)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2h−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1h−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸 - Google Patents
トランス−4−[[(5s)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2h−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1h−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5689875B2 JP5689875B2 JP2012517814A JP2012517814A JP5689875B2 JP 5689875 B2 JP5689875 B2 JP 5689875B2 JP 2012517814 A JP2012517814 A JP 2012517814A JP 2012517814 A JP2012517814 A JP 2012517814A JP 5689875 B2 JP5689875 B2 JP 5689875B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- dimethyl
- tetrahydro
- amino
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
他に指定しない限り、全ての非水性反応を窒素の乾燥雰囲気下で実施した。反対に示さない限り、製造業者から受け取った場合、商業的な等級の試薬および無水溶媒を使用し、それらの成分をさらに精製または乾燥させることはしなかった。減圧下での溶媒の除去は、テフロン(登録商標)加工のKNF真空ポンプを使用して約28mmHg圧力でBuchiロータリーエバポレーターを用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Kieselgelシリカゲル60を使用して実施した。プロトンNMRスペクトルは、Bruker AC300MHz核磁気共鳴分光法で得て、内部基準としてテトラメチルシランを使用して、ppmδ値で報告する。API質量分光分析は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)または大気圧化学イオン化(APCI)を使用して、Finnegan LCQ Duo Ion TrapまたはPESciex API 150EX質量分析計で実施した。HPLC分析は、Waters Symmetry C18、5μm、WAT046980、3.9×150mmカラムを使用して実施した。溶出系は、10分以上の95:5(H2O中の0.1%TFA)/(CH3CN中の0.1%TFA)勾配溶出から0:100(H2O中の0.1%TFA)/(CH3CN中の0.1%TFA)、続いて15分間、CH3CN中の0.1%TFA定組成溶出から構成した。流速は1mL/分であった。UV検出は254nmまたは220nmで実施した。調製例および実施例の上気の選択された物理的性質を同定および精製評価のための既知の試料と比較した。
メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3,5−ジメチルベンゾエート(3)
オーバーヘッド撹拌器、冷却器、加熱マンテル(heating mantel)、5Lの添加漏斗およびN2パージを備えた22Lのフラスコに、2−アミノ−3,5−ジメチル安息香酸(2)(705g、4,27mole、1.0当量、Chemische Berichte 1992、125(4)、849−855に開示されている手順に実質的に従って調製した)および水酸化ナトリウム(8.08kg、8.46mole)を入れた。得られた暗溶液を撹拌しながら45℃まで加熱する。1,4ジオキサン(2.75L、22.7mole)に溶解したジ−t−ブチルジカルボネート(1.92kg、9.08mol)を添加漏斗に入れる。ジ−t−ブチルジカルボネート溶液をフラスコに加え、反応温度を約45℃に維持しながら一晩撹拌する。さらに500mLの1,4ジオキサンに溶解したジ−t−ブチルジカルボネート(0.961kg、4.27mole)を添加漏斗に入れ、撹拌し、約45℃に反応温度を室温まで冷却しながら、その内容物をフラスコにゆっくりと加える。反応が完了した後、硫酸ジメチル(607.1mL、6.40mole)を滴下して加え、反応温度を室温に維持しながら一晩撹拌する。得られたスラリーを濾過し、固体を回収し、水(2×2L)で洗浄する。真空(50℃)中で乾燥させて、粗物質(748g)として標題化合物を得る。
メチル2−(tert−ブトキシカルボニル(4−エトキシ−4−オキソブチル)アミノ)−3,5−ジメチルベンゾエート(4)
オーバーヘッド撹拌器、加熱マントル、冷却器およびN2パージを備えた22Lのフラスコに、DMF(10L)、エチル−4−ブロモブチレート(1.07kg、787.8mL、5.32mole)、炭酸セシウム(2.92kg、22.5mole)、およびメチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3,5−ジメチルベンゾエート(1,000.0g、3.54mole)を入れる。得られた混合物を約55℃まで加熱し、48時間撹拌する。冷却し、固体を濾過し、MTBE(2×4L)で固体を洗浄する。濾液およびMTBE洗浄物を50Lのフラスコ中で合わせ、約5℃未満まで冷却する。水(6L)を加えて反応をクエンチする。層を分離する。水層をMTBE(3L)で洗浄し、有機層を合わせ、得られた有機溶液をブライン(2×3L)で洗浄する。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、回収した固体をMTBEで洗浄して、1.582kgの標題化合物を得る。
tert−ブチル4−エチル7,9−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1,4−ジカルボキシレート(5A)およびtert−ブチル4−メチル7,9−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピジン−1,4−ジカルボキシレート(5B)
オーバーヘッドスターラー、サーモカップル、5Lの添加漏斗、窒素パージおよび冷却浴を備えた22Lのフラスコに、THF(3.5L)に溶解したメチル2−(tert−ブトキシカルボニル(4−エトキシ−4−オキソブチル)アミノ)−3,5−ジメチルベンゾエート(700g、1.78mole)を入れ、約5℃未満まで冷却する。THF(KOt−Bu、3.56mole、1M)中の1Mのカリウムtert−ブトキシドを添加漏斗に入れ、反応温度を約5℃に維持しながら、冷却したTHF溶液に滴下して加える。添加後、完了すれば、反応混合物を周囲温度まで加温する。反応が完了した後、混合物を10℃未満まで冷却し、2.5MのHClをゆっくりと加えて、約3未満のpHを有する混合物を得る。MTBE(4L)を加え、撹拌し、次いで水層から有機層を分離する。水層をMTBE(2L)で抽出する。有機層を合わせ、ブライン(2×3L)で連続して洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、回収した固体をMTBEでリンスする。濾過溶液を合わせ、真空下で溶媒を除去して、橙色の油状物(670g)として標題化合物の混合物を得る。
7,9−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5(2H)−オン塩酸塩(6)
オーバーヘッドスターラー、加熱マントル、サーモカップル、窒素パージおよびテフロン(登録商標)トランスファーラインを備えた5Lのフラスコに、tert−ブチル4−エチル7,9−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1,4−ジカルボキシレートおよびIPA(2L)に溶解したtert−ブチル4−メチル7,9−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1,4−ジカルボキシレート(1286g、3.56mole)の混合物を入れ、得られた混合物を50℃まで加熱する。オーバーヘッドスターラー、加熱マントル、サーモカップル、およびスクラバーに対する窒素パージを備えた別の12Lのフラスコに、5NのNaOH(1L)およびH2O(3L)を加える。その後、HCl(濃縮物、1.87L、21.8mole)を12Lのフラスコに加え、50℃まで加熱する。反応物からオフガスを取り除くためにN2でフラッシュしながら、5Lのフラスコの内容物をトランスファーラインによって12Lのフラスコに移す。添加後、得られた混合物を80℃まで加温し、N2フラッシュを継続する。反応が完了した後、反応混合物を約20℃未満まで冷却する。MTBE(4L)を加え、NaOH水溶液を用いてpHを中性に調整する。得られた反応混合物を22Lのフラスコに移し、層を分離する。MTBE(2×2L)で水層を洗浄する。有機洗浄物を合わせ、ブライン(2L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、MTBEでリンスする。濾液を暗い油状物まで濃縮する。IPA(8容積)に溶解し、オーバーヘッドスターラー、サーモカップル、1Lの添加漏斗およびN2パージを備えた12Lのフラスコに移す。HCL(濃縮物、765mL)を添加漏斗に入れ、IPA溶液に約1時間にわたって滴下して加える。約1〜2時間、得られたスラリーを撹拌し、濾過し、冷IPA(3×500mL)で固体をリンスし、約50℃で固体を一晩乾燥させて、561gの標題化合物を得る。
ベンジル7,9−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボキシレート(7)
オーバーヘッドスターラー、サーモカップル、3Lの添加漏斗、バッフル、冷却浴およびN2パージを備えた22Lのフラスコに、7,9−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5(2H)−オン塩酸塩(1,000g、4.43mole)を入れる。2−メチルテトラフドロフラン(6.44kg、7.5L、74.5mole)を加え、オフホワイトのスラリーを撹拌する。5〜15℃まで冷却する。水2.5L、138.8moleおよびNa2CO3(1.12kg、3mole)を添加漏斗に加え、次いで約25分にわたって速い滴下で反応混合物にゆっくりと加える。クロロギ酸ベンジル(91.59kg、8.86mole)を2Lの添加漏斗に入れ、約15℃以下に反応混合物を維持しながら、反応物に滴下して加える。冷却器を備えたフラスコに得られた混合物を移し、25〜25℃まで加熱し、約50時間撹拌する。約15℃まで冷却し、HCl(5M、pHは約5になるまで)を加える。層を分離する。メチルテトラヒドロフラン(4L)で水層を抽出し、有機層を合わせ、水(4l)で洗浄する。約40℃で有機層を濃縮する。IPA(4L)を加え、次いで2Lまで濃縮する。オーバーヘッドスターラー、サーモカップル、加熱マントル、冷却器、2Lの冷却器、2Lの添加漏斗およびN2パージを備えた12Lのフラスコに移す。フラスコ内容物を約70〜80℃まで加熱し、ヘプタン(5L)を加える。RTまで一晩ゆっくりと冷却し、必要であれば混合物を播種して、標題化合物の結晶化を誘導する。固体を冷却し、回収し、冷ヘプタンで固体をリンスし、50℃にて真空中で乾燥させて、1,316gの標題化合物を得る。
(Z)−ベンジル7,9−ジメチル−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボキシレート(8A)および(E)−ベンジル7,9−ジメチル−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボキシレート(8B)の混合物
オーバーヘッドスターラー、加熱マントル、サーモカップル、冷却器、ディーンスタークトラップ、およびN2パージを備えた12Lのフラスコに、ベンジル7,9−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボキシレート(920g、2.84mole)およびトルエン(400mL)を入れる。トルエン(500mL)をディーンスタークトラップに加え、撹拌を開始する。2−メチル−5−アミノテトラゾール(563.8g、5.69mole)およびPPTS(364.8g、0.5mole)を加え、得られた混合物を還流まで加熱する。冷水5Lを加え、混合物が酸性になるのを防ぐためにpHをモニタリングしながらNaHCO4(850g)溶液中に注ぐ。層を分離し、トルエン(4L)で水層を洗浄する。有機層を合わせ、水(2×4L)で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、濾過し、トルエンで固体をリンスする。約55℃にて真空中で濾液を濃縮して、1.186kgの上記の標題化合物の混合物を得る。
(S)−ベンジル7,9−ジメチル−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボキシレート(9)
(Z)−ベンジル7,9−ジメチル−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルイミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボキシレートおよび(E)−ベンジル7,9−ジメチル−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボキシレート(4.04g、10mmole)、S−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル((S)−BINAP、60mg、96.3μmole)、KI(415mg、24mmole、所望の場合KIは除かれてもよい)およびジクロロ−ビス((1,2,5,6eta)−1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウム(Ir2Cl2(COD)2(927mg、40.2μmole)の混合物をオートクレーブに入れる。オートクレーブを窒素でパージする。無酸素環境を維持しながら、脱気したトルエン(50mL、472.8mmol)を加え、オートクレーブを密閉する。500psi H2下で66時間、100℃まで加熱する。室温まで反応混合物を冷却し、通気する。固体を濾過し、有機混合物を回収する。有機混合物を水(2×25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過する。濾液を回収し、真空下で溶媒を除去して、標題化合物(3.99g、HPLCにより88.7%ee)を得る。
(S)−ベンジル5−((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)−7,9−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボキシレート(10)
(S)−ベンジル7,9−ジメチル−5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボキシレート(100mg、246μmole)、NaH(23mg、鉱油中に60%、575.1μmole)およびTHF(9.2ml、24.6mmole)をバイアルに入れる(代替として、DMF中のカリウムtert−ブトキシドをNaHおよびTHFの代わりに使用できる)。反応混合物を室温で10分間撹拌する。3,5ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(173.8mg、566.2μmole)を30分にわたって滴下する。約19時間後、NaH(10mg、60%鉱油)を加え、さらに1時間撹拌する。EtOAc(50mL)とブライン(2×25mL)との間に反応混合物を分配する。有機層を回収し、Na2SO4で乾燥させる。濾過し、次いで濾液を濃縮して、油状物を得る。その油状物をACN(50mL)とヘプタン(2×25mL)との間に分配する。CAN層を回収し、乾燥させて、標題化合物の油状物(189mg)を得る。
(S)−N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−7,9−ジメチル−N−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−アミン(11)
MeOH(391mL,966mole)に溶解したギ酸アンモニウム塩(39.0g、618.0mmole)および10%Pd/C(3.91g)および(S)−ベンジル5−((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)−7,9−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−カルボキシレート(39.1g、61.8mmole)を1Lのフラスコに入れる。得られたスラリーを室温で撹拌し、HPLCによりモニターする。反応が完了した後、濾過して固体を回収する。MeOH(100mL)で固体をリンスする。濾過溶液と有機洗浄物を合わせ、次いでNa2SO4で乾燥させる。濾過して、乾燥するまで濃縮する。MeOH(92mL)に溶解し、標題化合物の種晶を播種する。冷却し、一晩保存して、14.03g、45.5%の標題化合物を得る、HPLCにより99.92%ee。
(トランス)−メチル4−(((S)−5−((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)−7,9−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(12)
オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、窒素入口を備えたフラスコに、(S)−N−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−7,9−ジメチル−N−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−5−アミン(5g、10.03mmole)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.19g、15.05mmole)およびアセトニトリル(40mL)を入れる。氷浴にフラスコを浸して約5℃以下までスラリーを冷却し、次いで約5℃に、または約5℃以下に反応混合物を維持しながら、シリンジによりTHF(10mL)に溶解した(トランス)−メチル4−ホルミルシクロヘキサンカルボキシレート(2.99g、17.57mmole、Houpis、I.N.ら、Tetrahedron Let.1993、34(16)、2593−2596およびJP49048639における手順に従って実質的に調製した)を加える。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌する。NH4Cl(25mL、50%飽和水溶液)を加え、有機層から水層を分離する。有機層のpHは約5.5になるはずである。有機層を約45℃まで加温し、水(16mL)を加える。標題化合物の種晶を加え、約35℃まで冷却する。得られた固体を濾過により回収し、ACNでリンスする。乾燥させて5.80gの標題化合物を得る。
メチル7,9−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−1−カルボキシレート
工程1:3000Lのグラスライニングリアクタを−0.08MPa未満まで排気し、次いで標準圧力までN2を満たし、3回繰り返す。N2下で、撹拌しながら2,4−ジメチルアニリン(300.0kg)およびトリエチルアミン(873.0kg)をリアクタに入れる。70〜75℃まで混合物を加温し、次いで70〜75℃の温度を維持しながら500Lの添加容器により20〜25kg/時間の速度でエチル4−ブロモブチレート(604.0kg)を加える。混合物を70〜75℃で2時間撹拌し、次いでGCにより反応完了を検査する。2つの連続した試料の2,4−ジメチルアニリンの含有量が3%未満であり、不純物の(エチル4−((2,4−ジメチルフェニル)(3−(プロピオニルオキシ)プロピル)アミノ)ブタノエート)の含有量が10%未満である場合、反応が完了したとみなす。56時間後、不純物の含有量が10%未満であるが、2,4−ジメチルアニリンの含有量が依然として3%より高いので、過剰な4−ブロモブチレート(6.0kg)を混合物に加え、次いで17.5時間後、2,4−ジメチルアニリンの含有量は依然として3%より高いが、反応をクエンチする。
メチル5,5−ジメトキシ−7,9−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−1−カルボキシレート
工程4:窒素のブランケット下で周囲温度にてオーバーヘッドスターラーを備えた、メタノール(2.50L)中のメチル7,9−ジメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−1−カルボキシレート(1000g;1.00当量;4.04mole)およびトリメトキシメタン(9.10mole;995.42mL;965.55g)の溶液に、Amberlyst(商標)15(100g)を加える。50℃まで反応混合物を加熱し、その温度を1時間維持する。1時間後、反応を完了する。
メチル−(5S)−7,9−ジメチル−5−[(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−1−カルボキシレート
工程5:1〜2時間、N2で乾燥させることにより水素リアクタを乾燥させることを確実にする。2−メチル−2H−テトラゾール−5−アミン(52.0g)、メチル5,5−ジメトキシ−7,9−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−1−カルボキシレート(140.0g)、Ir2Cl2(COD)2(0.080g)、TBAI(1.76g)、(1S)−(+)−10−カンファースルホン酸(2.2g)、および(S)−ジフルオルホス(0.163g)をリアクタに加える。リアクタに5psiの窒素を入れる。カニューレ/窒素によって600mLのトルエン(75分間、N2をスパージした)を加える。リアクタを20psiの窒素で2回パージし、圧力を5psi以下にさせない。リアクタに500psiの水素を入れ、115℃までゆっくりと加温する。この温度で一晩保持する。50℃まで冷却し、HPLC分析のためにサンプリングする。キラルHPLCのために、トルエンで試料を希釈し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ヘプタン/エタノールで希釈する。
(5S)−7,9−ジメチル−N−(2−メチルテトラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−5−アミン
工程6:250mLのテフロン(登録商標)フラスコ中で、オーバーヘッド撹拌しながら、メチル−(5S)−7,9−ジメチル−5−[(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−1−カルボキシレート(20.1g)、NaOH(12.10g)、およびエタノール(80mL)を合わせる。10分間、窒素でスパージし、約5.5時間還流(85℃)まで加熱する。冷水浴で室温まで冷却する。酢酸/水(17.5mL/53mL)を室温でゆっくりと加え、添加によってほぼ半分を500mLのフラスコに移す(添加について約30分の合計時間)。約5mgの(5S)−7,9−ジメチル−N−(2−メチルテトラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−5−アミンを播種する。50℃まで(約15分でこの温度まで)加熱する。約30分にわたって54mLの水を加える。次の日、氷浴で冷却し、濾過し、メタノール:水(1:1;2×30mL)でリンスする。60℃にて真空中で湿潤ケーキを乾燥させて、13.99gの(5S)−7,9−ジメチル−N−(2−メチルテトラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−5−アミンを得る。HPLC分析:99.4%、保持時間は4.84分である。キラルHPLC:98.5%のキラル純度。
(5S)−N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−7,9−ジメチル−N−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−5−アミン
工程7:N2の水面下の添加によって各溶液を飽和することによって反応物に添加する前に全ての液体からガスを抜く。窒素入口を備えた250mLのフラスコに、(5S)−7,9−ジメチル−N−(2−メチルテトラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−5−アミン(18.36mmole;5.00g)およびトルエン(15.00mL)を加える。トルエン中の0.5Mの溶液としてヘキサメチルジシラザンカリウム(19.28mmole;38.55mL)を30分にわたって滴下して加える。発熱を21.5℃まで観測する。反応混合物を30分間撹拌する。トルエン中の1Mの溶液として1−(クロロメチル)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(25.71mmole;25.7mL)を30分にわたって加える。発熱を25.5℃まで観測する。室温にて16時間、反応混合物を撹拌する。水(2×20mL)で反応混合物を洗浄する。水層を合わせ、トルエン(1×25mL)で逆抽出する。トルエン層を合わせ、乾燥するまで濃縮し、水中の92mLの60%の1−プロパノールから残留物を再結晶する。0℃にて2時間、結晶化した生成物を撹拌し、濾過し、水中の10mLの50%の1−プロパノールでリンスする。単離された生成物を45℃にて真空中で乾燥させる。7.735g。HPLCは98.3%純度を示し、保持時間=10.62分である。
メチル−トランス−4−{[(5S)−5−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ}−7,9−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル}シクロヘキサンカルボキシレート
工程12:(5S)−N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−7,9−ジメチル−N−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−5−アミン(3.40g、6.82mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドレート(sodium triacetoxyborohydrate)(3.01g、13.64mmol)、およびACN(28mL)の懸濁液を、氷/アセトン浴中で−12℃〜−10℃まで冷却し、シリンジポンプ(0.66mL/分)によって30分にわたってトルエン(18.5mL)中の(トランス)−4−ホルミルシクロヘキサンカルボキシレート(2.03g、11.93mmol)の溶液を加える。2時間、氷/アセトン浴中で反応物を撹拌し続ける。水中の44mLの10%(重量で)NH4Clを反応物に加え、室温で30分間撹拌する。撹拌を停止すると、2層が生じる。層を分離し、下にある有機層を1容積の溶媒に濃縮する。24mLのエタノールを加え、固体(または1容積)に濃縮する。24mLのエタノール、2mLの水を加え、60℃まで加熱する(依然として懸濁液である)。2mLの水を滴下して加える。懸濁液を室温まで冷却し、室温で一晩撹拌する。室温で一晩撹拌した後、懸濁液を0.5時間、−10℃まで冷却し、次いで濾過する。3mLの−10℃のEtOH:水(4:1)で濾過した固体を洗浄する。50℃にて真空オーブン中で一晩固体を乾燥させて、無色の固体として4.24gのメチル−トランス−4−{[(5S)−5−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ}−7,9−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル}シクロヘキサンカルボキシレートを得る。HPLCは99.75%純粋を示す。
(トランス)−メチル−4−ホルミルシクロヘキサンカルボキシレートの硫酸水素ナトリウムの付加
工程8:機械的撹拌器、ディスプレイを備えたサーモカップル、窒素入口、および乾燥管を備えた冷却管に12Lの3つ口丸底フラスコをつける。(トランス)−4−メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸(450g)をフラスコに入れる。ジクロロメタン(2.25L)をフラスコに入れ、窒素下で撹拌する。塩化オキサリル(CH2Cl2(100mL)に364gを溶解した)を周囲温度で添加漏斗によりフラスコに加える。室温で10分間、反応混合物を撹拌する。触媒量のDMF(CH2Cl2(10mL)に1.82gを溶解した)を周囲温度で添加漏斗によりフラスコに加える。20℃未満の温度で2時間、反応混合物を撹拌する。GC:[DBI 30m×0.25mm、0.5μ)により反応進行をモニターし、20℃未満の温度で撹拌溶液の試料を除去する。(トランス)−4−クロロカルボニルシクロヘキサンカルボキシレートの保持時間(Rt)=7.3分;(トランス)−4−メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸のRt=7.75分。出発物質である(トランス)−4−メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸が3.0%未満になった場合、反応が完了したとみなす。
(トランス)−4−ホルミルシクロヘキサンカルボキシレート
工程11:(トランス)−メチル−4−ホルミルシクロヘキサンカルボキシレート(3.92g、11.93mmol)の亜硫酸ナトリウム付加物を、炭酸ナトリウム(5.06g、47.72mmol)、トルエン(17mL)および水(33mL)の混合物に加え、室温で撹拌する。室温で1時間撹拌した後、層を分離し、15mLの水でトルエン層を洗浄する。工程12における(トランス)−4−ホルミルシクロヘキサンカルボキシレートを含有するこのトルエン溶液を使用する。
トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸の無定形固体
(トランス)−メチル4−(((S)−5−((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)−7,9−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(149mg)をフラスコに入れる。MeOH(6mL)および1.0NのNaOH(3.0mL)を加える。約60℃まで得られた混合物を加熱する。TLCにより反応物をモニターする。約7時間後、または開始エステルが反応した場合、約0℃まで混合物を冷却し、1NのHClでクエンチする。EtOAc(60mL)で混合物を希釈する。水(20mL)、ブライン(20mL)で混合物を連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。濾過し、濾液を濃縮する。CH2Cl2を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。溶媒を除去して、白色固体として標題化合物(125mg)を得る。
トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸の無定形固体
機械的撹拌器、添加漏斗、およびサーモカップルを備えた500mLの3つ口フラスコに、水(265mL)を入れ、氷浴中で冷却する。第2のフラスコの40mLのアセトン中でBCCA(22.0g)を溶解し、添加漏斗により混合物を3つ口フラスコに加える。さらに4mLのアセトンでフラスコをリンスし、漏斗に加える。添加漏斗の内容物をフラスコに滴下して加え、約0〜1℃に温度を維持しながら、得られた混合物を撹拌する。得られた固体を回収し、水で2回洗浄し、次いで40℃にて一晩乾燥させて、22.3gの白色粉末を得る。
トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸・水和物
オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、窒素入口を備えたフラスコを窒素でパージし、次いでフラスコ内で正の窒素雰囲気を維持しながら、(トランス)−メチル4−(((S)−5−((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)−7,9−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(1.0kg、1.53mol)、MeOH(10L)、および2MのNaOH(1.53L、3.06mol)を加える。約68℃の還流まで得られた混合物を加熱する。約4時間後、反応混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌する。混合物を濾過し、濾液を回収する。MeOH:水の混合物(500ml 1:1v/v)を加え、次いで酢酸(260mL)をゆっくりと加えて沈殿を誘導する。BCCA、BCCA水和物およびBCCA・メタノール溶媒和物の混合物として得られた固体を回収する。40℃にてオーブン中で固体を乾燥させる。
100.622MHzの炭素周波数で作動し、Bruker 4mmの二重共鳴プローブ(K299552)を備えたBruker Avance II 400MHz NMR分光計を使用して、結晶形態における結晶性BCCA・水和物の13C交差分極/マジック角スピニング(CP/MAS)NMR(固相NMRまたはSSNMR)スペクトルを得た。TOSS側波帯抑圧は、SPINAL64デカップリング(95.4ワット)およびRAMP100形状H核CPパルスを利用する交差分極と共に使用した。獲得パラメーターは以下の通りであった:2.50μsの90°プロトンr.f.パルス幅、接触時間は1.5msであり、20sのパルス繰り返し時間、5kHzのMAS周波数、30kHzのスペクトル幅、獲得時間は34msであり、走査数は3,844であった。13C SSNMR BCCA・水和物からの代表的な共鳴としては、175.6、168.0、145.6、144.8、143.5、139.9、136.3、132.8、132.1、129.2、127.3、126.2、122.7、121.0、61.1、53.0、49.8、45.0、40.2、38.7、31.4、30.4、29.0、27.8、27.0、21.2、18.3、+/−0.2ppmが含まれる。化学シフトは、別の実験においてアダマンタン(δ=29.5ppm)を参照標準とした。
トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸水和物および結晶形態におけるエタノール溶媒和物
(トランス)−メチル4−(((S)−5−((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)−7,9−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(12.95kg)、EtOH(129.5L)および2MのNaOH(9.9L、2当量)をフラスコに入れ、得られた混合物を約10分間撹拌し、その後、6時間、約40〜45℃まで反応混合物を加熱する。HPLCにより反応物をモニターする。その後、酢酸(3.75kg)、続いて水(15.5L)を加え、結晶形態においてBCCA・水和物を播種する。約2時間撹拌した後、室温まで反応混合物を冷却し、さらに2時間撹拌する。得られた固体を回収し、EtOH:水(1:1、2×26L)で固体を洗浄し、一晩乾燥させて、エタノール溶媒和物および水和物の混合物として15.87kg(湿潤)の標題化合物を得る。
結晶形態におけるトランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸水和物
トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸(15.87kg)および水(158.8L)をフラスコに入れる。室温にて2時間、得られた混合物を撹拌する。その後、得られた混合物を濾過して、固体を回収する。その固体を一晩乾燥させる。得られた固体を、2時間、約65〜70℃に加熱したMeOHに溶解して、透明な溶液を得た。透明な溶液を濾過し、次いで約0〜5℃まで濾液を冷却して、結晶化を誘導する。得られた結晶を回収し、一晩乾燥させる。水(158.8L)に結晶性物質を懸濁して、室温にて約2時間撹拌する。結晶性固体を回収し、40〜45℃にて高真空下で乾燥させて、Karl Fischer法で測定した場合、2.7〜3.1の間の水分含有量を示す固体を得る。
トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸水和物の結晶化
オーバーヘッドスターラーを備えた250mLのフラスコに、エタノール(100mL)、(トランス)−メチル4−(((S)−5−((3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ)−7,9−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(10.0g、15.32mmole)およびNaOH(2M、15.0mL、30.0mmole)を入れる。得られた混合物を約40℃まで加温し、約4時間、その温度で撹拌する。反応混合物を室温まで冷却する。酢酸(2.7mL、45.4mmole)を加え、40℃まで加温する。2.5時間にわたって水(40mL)をゆっくり加え、厚い白色のスラリーを得る。さらに1.5時間、加熱を続け、次いで室温までスラリーを冷却する。濾過により固体を回収し、エタノール:水(20mL、1:1)、水(20mL)で固体を連続して洗浄する。水(70mL)に固体を懸濁し、濾過により固体を回収し、次いで水(2×20mL)で固体を洗浄する。さらに2回、水スラリーに繰り返す。得られた固体を回収し、60℃にて乾燥させて、白色固体(6.1g)として標題化合物を得る。
トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸水和物の結晶化
BCCA(60mg)をシンチレーションバイアルに入れ、1.5mlのMeOHを加える。約45℃まで透明な溶液を加熱する。100μLの水中の1.5モル当量のギ酸を加えて、白色懸濁液を形成する。その白色懸濁液に0.5mLのMeOHを加え、約55℃まで穏やかに加熱する。数時間後、室温まで懸濁液を冷却し、真空濾過により白色の結晶性固体を回収し、その固体を空気乾燥させる。溶液NMRによりこの結晶性固体の分析は、存在するいかなるギ酸溶媒も示さない。示差熱/熱重量分析により結晶性形態をさらに特徴付けることができ、その結晶性形態は、38〜133℃で2.6の割合の揮発性物質の含有物が損失することを示し、それはTGS−MSにより水であると決定し、81℃にて開始イベントを有する。
示差熱/熱重量分析は、Mettler Toledo DTAおよびTGAユニット(モデルTGA/SDTA851)で実施する。50mL/分の窒素パージを加えながら、ピンホールを開けた密閉したアルミニウムパン中で10℃/分にて25℃から300〜350℃に試料を加熱する。TGA温度はインジウム/アルミニウム標品、MP=156.6℃および660.3℃で較正した。重量較正は、製造業者が供給している標品を用いて実施し、クエン酸ナトリウム脱水脱溶媒和に対して検証する。
XRDスペクトルを、CuK線源(λ=1.54056、電力:40kV、50mA)およびVantec検出器を利用するBruker−AXS D4 Endeavor X線回折計を使用して収集した。0.009°2θのステップサイズおよび0.5秒のステップ当たりの時間を用いて4〜40°2θの範囲にわたってデータを収集した。方法:USP29<941>、変異誤差補正を内部標品の8.853°または17.759°2θピークを用いて行った。
トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸メタノール溶媒和物
4mLのメタノールにBCCA(4グラム)を懸濁し、還流まで加熱する。約50mL以上のメタノールを加えて、わずかな懸濁液を生成する。室温まで混合物を冷却し、1日間保持する。真空濾過により固体生成物を単離し、メタノールチャンバに保存して、この準安定結晶形態を水分から保護する。
トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸エタノール溶媒和物
数時間、10mLのエタノールにBCCA(3グラム)を懸濁する。真空濾過により固体生成物を単離し、エタノールチャンバに保存して、この準安定結晶形態を水分から保護する。
トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸ギ酸溶媒和物
7mLのイソプロパノールにBCCAを溶解する。その溶液にギ酸(3mL)を加える。室温にて曇り点(4mL)まで水を加える。6時間、70℃まで懸濁液を加熱し、その後、室温まで冷却する。真空濾過により固体生成物を単離し、空気乾燥する。XRDスペクトルを実施例7に記載されるように収集した。以下の表2はXRDスペクトルから得たピークを記載する。
トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸酢酸溶媒和物
10mLのヘプタンに、トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸(1.5g)を懸濁する。50℃までその懸濁液を加熱する。1mLの酢酸を加えると、懸濁液は透明になる。10ml以上のヘプタンを加え、室温まで冷却する。真空濾過により固体生成物を単離し、空気乾燥する。XRDスペクトルを実施例7に記載されるように収集した。以下の表3はXRDスペクトルから得たピークを記載する。
トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩
トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸水和物(20.16g)エタノールSDA 3A(200.94mL)を500mLのボトルに加える。磁気撹拌バーを使用して撹拌し、1Nの水酸化ナトリウム(31.95g)をゆっくりと加える。これは透明な溶液である。
トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸マグネシウム塩
5mLのメタノールにトランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩(2グラム)を溶解する。20mLの水に酢酸マグネシウム(335mg)を溶解する。強く撹拌しながら室温にて酢酸マグネシウム溶液を滴下して加え、続いて65℃まで加熱する。沈殿が生じる。高温にて、さらに10mLの水を加える。室温まで懸濁液を冷却し、真空濾過により固体生成物を単離し、水でリンスする。室温にて真空オーブン中で生成物を乾燥させる。
トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチルアミンイソプロピルアルコール(1:1:1)溶媒和物
機械的撹拌器、サーモカップルコントローラー、添加漏斗、および加熱マントルを備えた1Lの3つ口丸底フラスコをセットする。トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸水和物(50g)をヘプタン(500mL)に懸濁する。69.1℃までスラリーを加熱し、イソプロピルアルコール(70mL)中の溶液としてtert−ブチルアミン(5.57g)を加え、5mLのさらなるイソプロピルアルコールでリンスする。添加後すぐに、溶液が形成する。添加の間、温度は63℃まで下がるが、添加が完了すると、温度は69℃まで戻る。トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル−シクロヘキサンカルボン酸tert−ブチルアミンをスパチュラの先端で播種する。懸濁液が形成し始め、69℃で撹拌を継続する。55℃まで反応物を冷却し始める。約1時間で、厚いスラリーが形成する。45℃まで冷却を継続する。約1時間で、スラリーの温度は35℃まで下がる。約2時間で、熱源を取り除き、周囲温度まで冷却する。約3時間で、スラリー(ここで温度は21℃である)を濾過し、100mLのヘプタンでリンスする。約1.5時間、真空を使用して乾燥させる。33℃にて真空中で週末にわたって乾燥させる。これにより、55.9gを得る。XRDスペクトルを、実施例7に記載されているように収集した。以下の表4はXRDスペクトルから得たピークを記載する。
結晶形態のトランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸ヘミtert−ブチルアミン塩ヘミエタノール(2:1:1)溶媒和物
機械的にオーバーヘッド撹拌しながら、トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸水和物(50.5g)をヘプタン(404.00mL)に懸濁する。エタノール(25.25mL)を加え、55℃まで加熱する。溶液が形成する。55℃にてtert−ブチルアミン(2.81g)を加える。トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸ヘミtert−ブチルアミンヘミエタノール(2:1:1)溶媒和物を播種し、種晶を持続する。温度を50℃に維持する。60℃まで発熱して数分以内でかなり厚いスラリーが形成する。撹拌を継続し、50℃に戻すまで冷却する。約5.5時間後、加熱を止め、周囲温度まで冷却する。約3時間で、濾過し、母液の一部でフラスコの外でリンスし、次いで100mLのヘプタンでケーキをリンスする。45℃にて真空中で一晩乾燥させる。50.9g。XRDスペクトルを、実施例7に記載されているように収集した。以下の表5はXRDスペクトルから得たピークを記載する。
トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸・水和物
スキーム3の工程13
室温にて、メチル−トランス−4−{[(5S)−5−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ}−7,9−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル}シクロヘキサンカルボンキシレート(12.95kg)を2MのNaOH溶液(9.9L)に加え、反応物を10分間撹拌する。40℃〜45℃にて6時間、反応物を撹拌する。HPLCにより反応物をモニターする。混合物に酢酸(3.75kg)、続いて水(1.2容積)を加え、BCCA・水和物を播種し、40℃〜45℃にて2時間撹拌する。反応混合物に水(2.8容積)を加え、40℃〜45℃にて2時間撹拌する。室温まで反応混合物を冷却し、2時間撹拌し、濾過する。固体を回収し、エタノール:H2O(1:1;2×2容積)で洗浄し、圧力フィルターで一晩乾燥させる。これにより、工程2において使用するための15.87kgの固体物質を得る。
Karl Fisher分析=3.16%
ポジティブモードにおけるES−APIによる質量分析=639.30;ネガティブモードにおいて637.20。
以下の表5は、BCCA遊離酸の化学安定性ならびに以下に化合物13、14、15、および16とそれぞれ番号を付け直した国際公開第06/002342号に開示されている選択された実施例31、89、153、および175のものを記載する。以下のデータは、化合物13、14、および16に示すものより著しく高い水性の酸性媒質の増加した安定性を示すことにより、BCCA遊離酸が有益な特性を与えることを実証する。BCCA遊離酸についてのこの増加した酸安定性は教示されておらず、国際公開第06/002342号を考慮しても予測できない。
1)ACN中に化合物ストック:0.9mg/mL;2)100μLストック+700μLのACN+1mL培地(0.1NのHCl、50mMのPO4、pH8、および0.3%のH2O2);3)加熱した(40℃)オートサンプラーにバイアルを入れ、16または24時間、4時間間隔で注入する。
カラム:Alltech Alltima Phenyl、3μm、4.6×150mmまたはWaters XTerra MS C18、3.5μm、4.6×150mm カラム温度:50℃、注入量:10μL。検出:226、254または266nm(化合物に応じて)におけるUV。流速:1.5mL/分。移動相:50%水/50%ACN中に0.1%TFA(化合物ピーク保持時間約5分を維持するためにACNの%を調整するために必要であり得る)。最終試料濃度0.05mg/mL;ACN含有量44%。
以下に記載するのは、交差研究計画において、雄のSprague Dawleyラット(n=4)に対する、化合物の単一の1mg/kgの静脈内ボーラス投与または3mg/kgの経口投与後の経口バイオアベイラビリティを含む、薬物動態パラメーターを決定することである。静脈内ビヒクルは、20%のソルトール(solutol)マイクロエマルション/80%の純粋である。経口ビヒクルは、ポビドンUSP10%/SLS0.5%/QS純粋である。静脈内において、投与後、腕の血液試料を、0.08、0.25、0.5、1、2、5、8、12、および24時間に収集する。経口において、投与後、腕の血液試料を、0、0.25、0.5、1、2、5、8、12、および24時間に収集する。遠心分離により血漿を得て、氷上に置き、生物学的分析のために、氷上で試料を、Bioanalytical Systems,Inc.(BASi;West Lafayette,IN)に輸送するまで凍結させる。BCCAの濃度をLC/MS/MSにより定量し、有効なソフトウェアプログラム(Watson、Version7.1)を使用して薬物動態パラメーターを算出する。BCCAのバイオアベイラビリティを評価するために、化合物の溶解を促進するために超音波処理を用いるか、または用いないで各々使用される、精製水中の1%w/vのナトリウムカルボキシメチルセルロース、0.25%w/vのポリソルベート80(Tween80)および0.05% 0.05%のDow Corning Antifoam 1510−US、または精製水中の精製水中の1%w/vのナトリウムカルボキシメチルセルロース、0.5%w/vのラウリル硫酸ナトリウム、および0.05% 0.05%のDow Corning Antifoam 1510−USを含む、他のビヒクルを使用してもよい。
本発明の化合物および/または方法の有用性および効果を実証する以下のアッセイプロトコルおよびその結果(複数も含む)は、例示の目的のために与えられ、決して限定することを意図するものではない。
インビトロでのシンチレーション近接アッセイ(SPA)を使用して、HDLとLDLとの間の放射性標識したコレステロールエステルの移動を阻害する本発明の化合物の能力を評価する。このアッセイは、CETP源によるHDL(Amersham)からビオチン化LDL(Amersham)への[3H]コレステロールエステルの移動の阻害をモニターする。このアッセイについてのCETP源は、ヒトCETPを発現するために作製されているAV−12細胞により産生され得る。放射性標識したコレステロールエステルを、HEPES−NaClベースの緩衝液に移し、30分のインキュベーション後、反応を停止させ、ビオチン化LDLをストレプトアビジン/シンチラントコーティングしたSPAビーズ(Amersham)に結合する。完全にオープンのウィンドウ設定でPackard 96ウェルシンチレーションTopCounterにおいて放射性シグナルを測定する。標準物と比べて、LDLからの放射性シグナルの低下は、CETPの活性を阻害する化合物の能力を示す。
内因性CETPを発現する、Syrian Goldenハムスターを使用して、インビボでの化合物の活性を評価する。79.5%のコーンオイル、20%のオレイン酸、0.5%のLubrafilビヒクルにおいて30mpk用量で試験化合物を、ヒトCETPを発現するトランスジェニックマウス(雌または雄のCETPおよびApo A1ヘテロ接合体マウス、Taconic,Germantown,NY)の系統に経口投与する。4時間〜48時間の範囲の投与後の様々な時間において、血液/血漿を得ることができる。このアッセイにおいて、処置動物からの血漿をCETP源として使用する変更をして、インビトロでのCETP活性アッセイについての上記と同様の方法によってCETP活性を定量できる。
インビボでの本発明の化合物の活性は、所定量のCETP含有動物種における化合物による対照に対してHDLコレステロールの上昇レベルを比較することによって評価できる。CETP活性のインビボアッセイについての上記のように試験化合物を投与する。投与後、4時間〜24時間の範囲の様々な時間において、血液を得る。血液を凝固させ、遠心分離により凝固血液から血清を得る。血清中のHDLコレステロールレベルは、臨床化学分析器(Roche/Hitachi,Indianapolis,IN)と共にHDL−Cおよび試薬(Roche/Hitachi,Indianapolis,IN)を使用する公知の手順により定量できる。さらなる血清脂質は酵素法により分析できる。沈殿またはサイズ排除クロマトグラフィー後、VLDL、LDLおよびHDL画分中の脂質を酵素法により分析する。非晶質BCCAの投与後8時間におけるHDLコレステロールレベルの上昇の例を以下の表8にまとめる。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」とは、心臓血管疾患に起因する様々な病的状態の症状を軽減できる、本発明の化合物、すなわち非晶質BCCA、BCCA・溶媒和物、BCCA塩・溶媒和物および/もしくは結晶形態におけるBCCA・水和物またはそれらの組み合わせの量を意味する。心臓血管疾患の例としては、限定されないが、冠状動脈性心臓病、脳卒中、関節硬化症、脂質異常症、低い高密度リポタンパク質(HDL)、高コレステロール血症、および末梢血管疾患が挙げられる。
Claims (24)
- トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸である化合物、または該化合物の水和物または薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1に記載の、トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸の水和物。
- (a)2θにて7.5、9.2、10.7、および15.5+/−0.2;または
(b)2θにて7.5、9.2、10.7、13.8、15.0、15.5、および19.5+/−0.2;または
(c)2θにて7.5、9.2、10.7、13.8、11.3、15.0、15.5、17.7、19.5、および25.1+/−0.2におけるピークを含むCuKα線源(λ=1.54056Å)から得られた粉末X線回折パターンにより特定される、請求項1または2に記載のトランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸・水和物の結晶形。 - (a)175.6、168.0、61.1、21.2、および18.3+/−0.2ppm;または
(b)175.6、168.0、145.6、144.8、61.1、45.0、21.2、および18.3+/−0.2ppm;または
(c)175.6、168.0、145.6、144.8、139.9、136.3、61.1、53.0、49.8、45.0、21.2、および18.2+/−0.2ppmにてアダマンタン(δ=29.5ppm)を参照標準とするピークを含む固相NMRスペクトルにより特定される、請求項1または2に記載のトランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸・水和物の結晶形。 - トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸またはその薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載のトランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸、またはその水和物、または該水和物の結晶形を含む組成物。
- トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸・水和物の結晶形を含む、請求項6に記載の組成物。
- トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸・水和物の結晶形を80%w/wよりも多く含む、請求項6に記載の組成物。
- トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸、またはその薬学的に受容可能な塩;および
水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ギ酸、及び酢酸から選択される溶媒和分子を含む組成物。 - トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸、またはその薬学的に受容可能な塩、および溶媒和物が、1:0.3から1:1+/−0.2(酸または塩:溶媒和分子)の間のモル比にある、請求項9に記載の組成物。
- (a)2θにて5.5、9.0、14.3、22.0、および22.5+/−0.2;または
(b)2θにて5.5、9.0、14.3、17.5、18.2、19.4、20.6、22.0、および22.5+/−0.2;または
(c)2θにて5.5、9.0、13.2、13.6、14.3、15.2、17.5、18.2、19.4、19.8、20.6、22.0、および22.5+/−0.2におけるピークを含むCuKα線源(λ=1.54056Å)から得られた粉末X線回折パターンにより特定される、トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸・ヘミ−tert−ブチルアミン塩・ヘミエタノール和物の結晶形。 - (a)2θにて15.4、16.9、18.2、および18.6+/−0.2;または
(b)2θにて15.4、15.7、16.9、18.2、18.6、19.5、22.8、25.7、および25.5+/−0.2;または
(c)2θにて13.0、13.9、15.4、15.7、16.9、16.4、18.2、18.6、19.5、20.8、22.8、25.7、および25.5+/−0.2におけるピークを含むCuKα線源(λ=1.54056Å)から得られた粉末X線回折パターンにより特定される、トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸・ギ酸和物の結晶形。 - (a)2θにて12.9、15.1、18.4、19.4、および20.8+/−0.2;または
(b)2θにて12.9、13.8、15.1、16.4、17.8、18.4、19.4、20.1、および20.8+/−0.2;または
(c)2θにて11.0、12.9、13.8、15.1、15.6、16.4、17.8、18.4、19.4、20.1、20.8、および21.7+/−0.2におけるピークを含むCuKα線源(λ=1.54056Å)から得られた粉末X線回折パターンにより特定される、トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸・酢酸和物の結晶形。 - (a)2θにて5.6、11.3、12.6、および17.9+/−0.2;または
(b)2θにて5.6、8.0、11.3、12.6、17.9、20.4、および24.1+/−0.2におけるピークを含むCuKα線源(λ=1.54056Å)から得られた粉末X線回折パターンにより特定される、トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸・tert−ブチルアミン塩・イソプロパノール和物の結晶形。 - 塩のカチオンが、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛及びtert−ブチルアンモニウムから選択される、請求項1に記載の薬学的に受容可能な塩。
- 請求項1から5及び11から15のいずれか一項に記載の化合物、および、薬学的に受容可能な担体、賦形剤または希釈剤のうちの少なくとも1つを含む、医薬組成物。
- トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸・水和物を含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸・水和物の結晶形を含む請求項16または
17に記載の医薬組成物。 - 脂質異常症の治療のための治療剤の製造における請求項1から5及び10から14にいずれか一項に記載の化合物の使用。
- アテローム性動脈硬化症の治療のための治療剤の製造における請求項1から5及び10から14にいずれか一項に記載の化合物の使用。
- トランス−4−[[(5S)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1H−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸、またはその薬学的に受容可能な塩を調製する方法であって、該方法は、式IIの化合物
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22170809P | 2009-06-30 | 2009-06-30 | |
US61/221,708 | 2009-06-30 | ||
PCT/US2010/040125 WO2011002696A1 (en) | 2009-06-30 | 2010-06-28 | Trans-4-[[(5s)-5-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl] (2-methyl-2h-tetrazol-5-yl)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-7,9-dimethyl-1h-1-benzazepin-1-yl]methyl]-cyclohexanecarboxylic acid |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012532106A JP2012532106A (ja) | 2012-12-13 |
JP2012532106A5 JP2012532106A5 (ja) | 2013-08-15 |
JP5689875B2 true JP5689875B2 (ja) | 2015-03-25 |
Family
ID=42352717
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012517814A Expired - Fee Related JP5689875B2 (ja) | 2009-06-30 | 2010-06-28 | トランス−4−[[(5s)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2h−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1h−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸 |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8299060B2 (ja) |
EP (1) | EP2448933B1 (ja) |
JP (1) | JP5689875B2 (ja) |
KR (1) | KR101404893B1 (ja) |
CN (1) | CN102639528B (ja) |
AR (1) | AR077208A1 (ja) |
AU (1) | AU2010266537B2 (ja) |
BR (1) | BRPI1011931A2 (ja) |
CA (1) | CA2764425C (ja) |
CL (1) | CL2011003263A1 (ja) |
CO (1) | CO6480934A2 (ja) |
CR (1) | CR20110669A (ja) |
DK (1) | DK2448933T3 (ja) |
DO (1) | DOP2011000405A (ja) |
EA (1) | EA020600B1 (ja) |
EC (1) | ECSP11011551A (ja) |
ES (1) | ES2435293T3 (ja) |
GT (1) | GT201100321A (ja) |
HR (1) | HRP20130950T1 (ja) |
IL (1) | IL216655A (ja) |
JO (1) | JO2867B1 (ja) |
MA (1) | MA33385B1 (ja) |
ME (1) | ME01606B (ja) |
MX (1) | MX2011014024A (ja) |
MY (1) | MY157121A (ja) |
NZ (1) | NZ596820A (ja) |
PE (1) | PE20120538A1 (ja) |
PL (1) | PL2448933T3 (ja) |
PT (1) | PT2448933E (ja) |
RS (1) | RS52988B (ja) |
SG (1) | SG177413A1 (ja) |
SI (1) | SI2448933T1 (ja) |
TN (1) | TN2011000638A1 (ja) |
TW (1) | TWI450896B (ja) |
UA (1) | UA109409C2 (ja) |
WO (1) | WO2011002696A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201108707B (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008504266A (ja) * | 2004-06-24 | 2008-02-14 | イーライ リリー アンド カンパニー | 異脂肪血症を治療するための化合物及び方法 |
AR077208A1 (es) * | 2009-06-30 | 2011-08-10 | Lilly Co Eli | Derivados del acido trans-4-[[(5s)-5-[[[3,5-bis(trifluorometil) fenil] metil] (2-metil-2h-tetrazol-5-il) amino) -2,3,4,5-tetrahidro-7,9-dimetil-1h-1-benzazepin-1-il) metil)-ciclohexancarboxilico y sus formas cristalinas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, su uso para preparar un medicam |
ES2683350T3 (es) * | 2011-07-08 | 2018-09-26 | Novartis Ag | Método para tratar la aterosclerosis en sujetos con alto nivel de triglicéridos |
CN103958501B (zh) * | 2012-07-16 | 2016-08-17 | 上海恒瑞医药有限公司 | 苯并七元杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN105143193B (zh) | 2013-01-31 | 2017-12-15 | 株式会社钟根堂 | 作为cetp抑制剂的联芳基或杂环联芳基取代的环己烯衍生化合物 |
CN105017085B (zh) * | 2014-04-28 | 2018-06-29 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途 |
KR102456013B1 (ko) | 2014-07-30 | 2022-10-18 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 고밀도 지질단백질(hdl)-상승 제제 또는 hdl-모방 제제에 의한 치료법에 대한 반응성을 예측하기 위한 유전 표지 |
TWI691331B (zh) | 2014-09-26 | 2020-04-21 | 日商興和股份有限公司 | 脂質異常症治療劑 |
CN108456213B (zh) * | 2017-02-22 | 2021-01-15 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种3-氟-4-羟基环己烷羧酸酯的制备方法 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4948639B1 (ja) | 1970-12-15 | 1974-12-23 | ||
US6147089A (en) * | 1998-09-17 | 2000-11-14 | Pfizer Inc. | Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines |
GT199900147A (es) * | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. | |
US6197786B1 (en) * | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
HN2000000203A (es) | 1999-11-30 | 2001-06-13 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas. |
CO5271716A1 (es) | 1999-11-30 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida |
DK1383734T3 (da) * | 2001-04-30 | 2006-05-15 | Pfizer Prod Inc | Forbindelser, der er anvendelige som mellemprodukter til 4-aminoquinolinderivater |
PT1533292E (pt) | 2002-08-30 | 2007-05-31 | Japan Tobacco Inc | Compostos de dibenzilamina e sua utilização farmacêutica. |
JP2006508077A (ja) * | 2002-10-04 | 2006-03-09 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 炎症疾患を治療するためのpgd2レセプタアンタゴニスト |
WO2004078730A2 (en) * | 2003-03-04 | 2004-09-16 | Takasago International Corporation | Method for producing optically active amines |
US20040204450A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Pfizer Inc | Quinoline and quinoxaline compounds |
CN1863778A (zh) | 2003-10-08 | 2006-11-15 | 伊莱利利公司 | 用于治疗血脂异常的化合物及方法 |
DE602005014955D1 (de) | 2004-03-26 | 2009-07-30 | Lilly Co Eli | Verbindungen und verfahren zur behandlung von dyslipidämie |
CN1972927A (zh) * | 2004-06-24 | 2007-05-30 | 伊莱利利公司 | 用于治疗血脂障碍的化合物和方法 |
JP2008504266A (ja) | 2004-06-24 | 2008-02-14 | イーライ リリー アンド カンパニー | 異脂肪血症を治療するための化合物及び方法 |
WO2006069162A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions |
AR077208A1 (es) * | 2009-06-30 | 2011-08-10 | Lilly Co Eli | Derivados del acido trans-4-[[(5s)-5-[[[3,5-bis(trifluorometil) fenil] metil] (2-metil-2h-tetrazol-5-il) amino) -2,3,4,5-tetrahidro-7,9-dimetil-1h-1-benzazepin-1-il) metil)-ciclohexancarboxilico y sus formas cristalinas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, su uso para preparar un medicam |
-
2010
- 2010-06-23 AR ARP100102219A patent/AR077208A1/es unknown
- 2010-06-23 TW TW099120507A patent/TWI450896B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-06-24 JO JO2010211A patent/JO2867B1/en active
- 2010-06-28 SG SG2011097128A patent/SG177413A1/en unknown
- 2010-06-28 PT PT107285587T patent/PT2448933E/pt unknown
- 2010-06-28 MX MX2011014024A patent/MX2011014024A/es active IP Right Grant
- 2010-06-28 WO PCT/US2010/040125 patent/WO2011002696A1/en active Application Filing
- 2010-06-28 US US13/318,874 patent/US8299060B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-28 DK DK10728558.7T patent/DK2448933T3/da active
- 2010-06-28 CN CN201080029957.9A patent/CN102639528B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-28 BR BRPI1011931A patent/BRPI1011931A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-06-28 MY MYPI2011006319A patent/MY157121A/en unknown
- 2010-06-28 KR KR1020117031449A patent/KR101404893B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2010-06-28 US US12/824,355 patent/US8329688B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-28 ES ES10728558T patent/ES2435293T3/es active Active
- 2010-06-28 RS RS20130453A patent/RS52988B/en unknown
- 2010-06-28 EP EP10728558.7A patent/EP2448933B1/en active Active
- 2010-06-28 SI SI201030386T patent/SI2448933T1/sl unknown
- 2010-06-28 AU AU2010266537A patent/AU2010266537B2/en not_active Ceased
- 2010-06-28 CA CA2764425A patent/CA2764425C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-28 EA EA201270099A patent/EA020600B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-06-28 JP JP2012517814A patent/JP5689875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-28 ME MEP-2013-114A patent/ME01606B/me unknown
- 2010-06-28 NZ NZ596820A patent/NZ596820A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-06-28 PL PL10728558T patent/PL2448933T3/pl unknown
- 2010-06-28 UA UAA201115555A patent/UA109409C2/ru unknown
- 2010-06-28 PE PE2011002156A patent/PE20120538A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-06-28 MA MA34490A patent/MA33385B1/fr unknown
-
2011
- 2011-11-25 ZA ZA2011/08707A patent/ZA201108707B/en unknown
- 2011-11-28 IL IL216655A patent/IL216655A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-12-12 CR CR20110669A patent/CR20110669A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-12-13 GT GT201100321A patent/GT201100321A/es unknown
- 2011-12-13 TN TNP2011000638A patent/TN2011000638A1/en unknown
- 2011-12-22 CO CO11177215A patent/CO6480934A2/es active IP Right Grant
- 2011-12-22 CL CL2011003263A patent/CL2011003263A1/es unknown
- 2011-12-23 EC EC2011011551A patent/ECSP11011551A/es unknown
- 2011-12-26 DO DO2011000405A patent/DOP2011000405A/es unknown
-
2013
- 2013-10-07 HR HRP20130950AT patent/HRP20130950T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5689875B2 (ja) | トランス−4−[[(5s)−5−[[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル](2−メチル−2h−テトラゾール−5−イル)アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジメチル−1h−1−ベンゾアゼピン−1−イル]メチル]−シクロヘキサンカルボン酸 | |
AU2011278998B2 (en) | Therapeutically active compositions and their method of use | |
WO2017118277A1 (zh) | 一种btk激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法 | |
JP5717445B2 (ja) | (s)−エチル2−アミノ−3−(4−(2−アミノ−6−((r)−1−(4−クロロ−2−(3−メチル−1h−ピラゾール−1−イル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリミジン−4−イル)フェニル)プロパノエートの固体形態 | |
US20040029935A1 (en) | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues | |
US20090099206A1 (en) | Solid forms of (s)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((r)-2,2,2-trifluoro-1-(3'-methoxybiphenyl-4-yl)ethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid and methods of their use | |
JP6816036B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化阻害剤の結晶形態 | |
HUT73526A (en) | Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same | |
JP6568855B2 (ja) | ピラゾール誘導体の製造方法 | |
US8772483B2 (en) | Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid | |
CN114031518B (zh) | 一种苄胺或苄醇衍生物及其用途 | |
KR20190005904A (ko) | 3-[2-부틸-1-(2-디에틸아미노-에틸)-1h-벤조이미다졸-5-일]-n-하이드록시-아크릴아미드의 다형체 형태 및 그의 용도 | |
US6825214B2 (en) | Substantially pure cilostazol and processes for making same | |
CN117642396A (zh) | αVβ6和αVβ1整联蛋白抑制剂及其用途 | |
WO2023020416A1 (zh) | 三环化合物、包含其的药物组合物及其用途 | |
JPH0673020A (ja) | ピリダジノン誘導体及びその製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130627 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130627 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140708 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140902 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141007 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141204 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150106 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150129 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5689875 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |