PT1533292E - Compostos de dibenzilamina e sua utilização farmacêutica. - Google Patents

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Hisashi Shinkai
Kimiya Maeda
Hironobu Nagamori
Hiroshi Nakamura
Yasunori Suzuki
Daisuke Takahashi
Toshio Taniguchi
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Japan Tobacco Inc
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE DIBENZILAMINA E SUA UTILIZAÇÃO FARMACÊUTICA"
Esta invenção refere-se a um novo inibidor da actividade da CEPT, particularmente a um agente terapêutico ou a um agente profiláctico da arteriosclerose ou hiperlipidemia.
Relativamente à relação entre doenças ateroscleróticas e as lipoproteinas séricas, é já há algum tempo considerado que existe uma certa relação, a partir dos resultados de muitos estudos epidemiológicos. Por exemplo, Badimon et al. (J. Clin. Invest. 85, 1234-1241 (1990)) divulgou que após injecção intravenosa de fracções contendo HDL (lipoproteína de alta densidade) e VHDL (lipoproteína de muito alta densidade) a coelhos com elevada concentração de colesterol foi observado não apenas a prevenção do desenvolvimento de lesões arterioscleróticas como também a sua regressão e as HDL e VHDL são consideradas possuírem uma acção antiarteriosclerótica na relação entre as doenças arterioscleróticas e as lipoproteinas séricas.
Foi recentemente elucidada a presença de uma proteína que transfere lípidos entre as lipoproteinas do sangue, ou CETP (proteína de transferência de éster de colesterol). A presença da CETP foi indicada, pela primeira vez, por Nichols e Smith (J. Lipid Res. 6, 206, 1965) e após isso, o seu ADNc foi clonado, em 1987, por Drayna et al.. O seu peso molecular como glicoproteína é de 74.000 Da e de cerca de 58.000 Da quando as cadeias de açúcar são completamente clivadas. O seu ADNc consiste de 1656 1 resíduos e codifica para 476 aminoácidos após 17 péptidos de sinalização. Uma vez que cerca de 44% destes consiste de aminoácidos hidrofóbicos, ela tem uma hidrofobicidade extremamente elevada e é facilmente inactivada por oxidação. Além disso, foi confirmado que a CETP é produzida em órgãos tais como o fígado, baço, supra-renais, tecido gordo, intestino pequeno, rim, músculo esquelético, músculo cardíaco e semelhantes, e produzida em células dos tipos celulares de macrófagos derivados de monócitos humanos, linfócitos B, células gordas, células epiteliais do intestino pequeno, células CaCo2, células hepáticas (exemplificadas pela linha celular de células derivadas de hepatoma humano, células HepG2). Além dos tecidos acima, está presente no fluido cerebroespinal e no sémen e a presença foi confirmada em meio de cultura de células de neuroblastoma e de neuroglioma e no plexo corióide de ovelha e semelhantes.
Foi também clarificado que a CETP está envolvida no metabolismo de qualquer lipoproteína nos organismos vivos e desempenha um papel fundamental no sistema de transferência inversa do colesterol. Nomeadamente, a CETP atraiu a atenção como um mecanismo para a prevenção da acumulação de colesterol nas células periféricas e prevenção da arteriosclerose. De facto, no que se refere às HDL possuírem um papel importantes no sistema de transferência inversa do colesterol, um número de estudos epidemiológicos demonstrou que uma descida nos CE (ésteres de colesterol) das HDL no sangue é um dos factores de risco para as doenças arteriais coronárias. Foi também clarificado que a actividade da CETP varia com as espécies animais, enquanto a arteriosclerose devida a elevada concentração em colesterol é dificilmente induzida em animais com baixa actividade, e por oposição, é facilmente induzida em 2 animais com elevada actividade e que hiper-HDL-emia e hipo-LDL (lipoproteina de baixa densidade)-emia são induzidas no caso de deficiência de CETP, desta forma tornando difícil o desenvolvimento de arteriosclerose, o que, por sua vez, conduz ao reconhecimento da importância das HDL no sangue, bem como da importância de CETP que medeia a transferência de CE nas HDL para as LDL no sangue. 0 colesterol livre (FC) , sintetizado e secretado do fígado é capturado por lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL). De seguida, devido à acção da lipase da lipoproteina (LPL) e da lipase dos triglicéridos do fígado (HTGL), as VLDL são metabolizadas no sangue em LDL via lipoproteínas de densidade intermédia (IDL). As LDL são capturadas pelas células periféricas, via um receptor LDL e o FC é fornecido às células. Em oposição a esse fluxo do fígado para as células periféricas, existe um outro fluxo de colesterol das células periféricas para o fígado, o qual é denominado sistema de transferência inversa de colesterol. Por outras palavras, o FC acumulado nas células periféricas é extraído pelas HDL, de seguida esterificado nas HDL pela acção da LCAT (aciltransferase da lecitina-colesterol) para formar CE e transferido para a porção do núcleo hidrofóbico das HDL, pelo que as HDL maturam em partículas globulares de HDL. 0 CE nas HDL é transferido pela CETP presente no sangue para lipoproteínas contendo apoB, tais como VLDL, IDL e LDL, e semelhantes, e, em contrapartida, o TG é transferido para as HDL numa proporção molar de 1:1. 0 CE transferido para as lipoproteínas contendo apoB é capturado pelo fígado via receptor de LDL no fígado e, assim, transferindo indirectamente o colesterol para o fígado. Existe, também, um mecanismo no qual a HDL captura a apoproteína E secretadas por macrófagos e semelhantes, para se tornar HDL contendo apoproteína E rica em 3 CE e que é, então capturada directamente pelo fígado via receptor de LDL ou receptor remanescente. Existe, também, uma via na qual as partículas de HDL não são capturadas pelo fígado e em que apenas os CE nas HDL são selectivamente capturadas pelos hepatócitos. Existe, ainda, outra via na qual as partículas de HDL são capturadas pelos hepatócitos através do que é denominado o receptor de HDL no fígado.
Nomeadamente, no estado de actividade aumentada da actividade da CETP, uma vez que a transferência do CE das HDL está aumentada, o CE nas HDL diminui e o CE nas VLDL, IDL e LDL aumenta. Quando a captura de IDL e LDL pelo fígado aumenta, é imposta uma regulação negativa do receptor de LDL e aumenta a LDL no sangue. Em contraste, num estado de deficiência da CETP, as HDL removem o colesterol das células periféricas com o auxílio da LCAT, aumentam gradualmente o seu tamanho e adquirem apoE. Então, as HDL enriquecidas em apoE são capturadas pelo fígado via receptor de LDL do fígado e catabolizadas. No entanto, como o este mecanismo não funciona o suficiente em os humanos, as HDL grandes permanecem no sangue. Consequentemente, a quantidade de colesterol no fígado torna-se mais pequena e é imposta uma regulação positiva no receptor de LDL, deste modo diminuindo as LDL. Deste modo, a inibição selectiva da CETP, pode diminuir as IDL, VLDL e LDL que aceleram a aterosclerose, e aumentar as HDL que actuam, depois disso, com acção supressora, e produz a expectativa do fornecimento de um agente profiláctico ou terapêutico sem precedente para a arteriosclerose ou hiperlipidemia.
Embora se tenham sido realizadas, nos últimos anos, muitas tentativas para se desenvolver um fármaco que iniba uma tal 4 actividade da CETP, até agora nunca foi desenvolvido um composto que possua uma actividade satisfatória.
Entretanto, foram recentemente apresentados muitos relatórios sobre compostos químicos direccionados para a inibição da referida actividade da CETP. Por exemplo, Biochemical and Biophysical Research Communications 223, 42-47 (1996), revelada derivados de ditiodipiridina, derivados de ditiobenzeno substituídos e semelhantes como compostos que inactivam a CETP através da modificação de resíduos de cisteína. No entanto, esta referência não contém qualquer descrição do composto da presente invenção, nem mencionam qualquer descrição que o possa sugerir.
Além disso, o documento WO95/06626 revela Wiedendiol-A e Wiedendiol-B como inibidores da actividade da CEPT. No entanto, esta publicação não contém qualquer descrição sugerindo os compostos da presente invenção.
Também, os documentos JP-B-45-11132, JP-B-45-2892, JP-B-5-2891, JP-B-45-2731 e JP-B-45-2730 revelam mercaptoanilidas substituídas com ácidos gordos de cadeia longa, tal como o-isostearoilaminotiofenol e semelhantes como um composto tendo uma acção de prevenção da arteriosclerose. No entanto, estas publicações apenas mencionam a presença de um efeito de prevenção da arteriosclerose e não têm descrição em Exemplos Experimentais que suporte este efeito e, muito menos, uma descrição da inibição da actividade da CETP. Além disso, não se encontra qualquer descrição que sugira o composto da presente invenção. 5 0 documento JP-T-2001-512416 (WO98/04528) revela um composto biarilo que inibe a CETP. No entanto, esta publicação não tem qualquer descrição nem sugere o composto da presente invenção.
Os documentos WOOO/17164, WOOO/17166 e W001/40190 revelam 4-carboxiamino-2-substituído-l,2,3,4-tetra-hidroquinolina como um Inibidor da CETP. No entanto, estas publicações não contêm qualquer descrição que sugira o composto da presente invenção.
Por outro lado, têm sido referidos vários compostos com uma estrutura semelhante ao composto da presente invenção. Por exemplo, os documentos JP-A-2001-106666 e W001/10825 revelam derivados carbamato caracterizados por o grupo fenilo ter um grupo éter oxima. No entanto, os compostos destas publicações são compostos úteis como agentes antimicrobianos para a agricultura ou jardinagem, e não apresentam uma revelação de utilidade como inibidor da actividade da CETP, ou mesmo uma descrição que o sugira. 0 documento WO00/69810 revela compostos, tal como o ácido 3— (4 — {[N-[3-(2,6-diclorofenil)acriloil]-N-(4-terc-butilbenzil)amino]metil}benzoilamino)propiónico e semelhantes. No entanto, o composto desta publicação é útil como um antagonista do glucagon e esta publicação não apresenta uma revelação da utilidade como um inibidor da actividade CETP, ou mesmo uma descrição que o sugira. WO99/67204 revela compostos tais como 1-[N-(4-clorobenzil)-N-(Ν,Ν-dimetilcarbamoil)aminometil]-4-guanidinometilbenzeno e semelhantes. No entanto, o composto desta publicação é útil como um analgésico, e esta publicação não apresenta uma revelação da 6 utilidade como um inibidor da actividade CETP, ou mesmo uma descrição que o sugira.
Os documentos W099/44987 e US6.218.426 revelam compostos tais como N-(4-terc-butilbenzil)-N-[4-(guanidinometil)ben-zil]benzamida e semelhantes, úteis como um antagonista/agonista da hormona de libertação de gonadotrofina. No entanto, estas publicações não apresentam uma revelação da utilidade como um inibidor da actividade CETP, ou mesmo uma descrição que o sugira.
Os documentos US5.834.514 e JP-T-9-512556 (W095/29672) revelam que compostos de halogenometilamida, tais como N-benzil-N-(2,4-diclorobenzil)cloroacetamida e semelhantes, são úteis como inibidores da actividade da protease da IL-Ιβ. No entanto, estas publicações não apresentam uma revelação da utilidade como um inibidor da actividade CETP, ou mesmo uma descrição que o sugira. 0 documento W097/24328 revela compostos 2-amino-heterocíclico, tais como N,N-bis(2,4-dimetoxibenzil)-Ν' -(4-metoxifenil)ureia e semelhantes. No entanto, o composto desta publicação é útil como um inibidor da sintese dos leucotrienos e esta publicação não apresenta uma revelação da utilidade como um inibidor da actividade CETP, ou mesmo uma descrição que o sugira. WO96/10559 revela derivados de ureia, tais como 1-benzil-l-[3- (pirazol-3-il)benzil]-3-(2,4,6-trimetilfenil)ureia e semelhantes. No entanto, o composto desta publicação é útil como um inibidor da aciltransferase da acil-CoA:colesterol e esta publicação não apresenta uma revelação da utilidade como um 7 inibidor da actividade CETP, ou mesmo uma descrição que o sugira. 0 documento US4.623.662 revela que compostos de ureia, tais como 1-benzil-l-(2,4-diclorobenzil)-3-(2,4-dimetilfenil)ureia e semelhantes, são úteis como inibidores da aciltransferase da acil-CoA:colesterol. No entanto, esta publicação não apresenta uma revelação da utilidade como um inibidor da actividade CETP, ou mesmo uma descrição que o sugira. 0 documento US4.473.579 revela compostos de ureia, tais como 1,l-dibenzil-3-(2,4-dimetilfenil)-3-fenilureia e semelhantes. No entanto, o composto desta publicação é útil como um inibidor da aciltransferase da acil-CoA:colesterol e esta publicação não apresenta uma revelação da utilidade como um inibidor da actividade CETP, ou mesmo uma descrição que o sugira.
Os documentos US4.122.255, US4.064.125, US4.151.354 e US4.127.606 revelam compostos tais como N-[[2-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil]metil]-3-fenil-N- (fenilmetil)-2-propenamida e semelhantes. No entanto, os compostos destas publicações são úteis como agentes anti-inflamatórios e não apresentam uma revelação da utilidade como um inibidor da actividade CETP, ou mesmo uma descrição que o sugira. O documento WO99/18066 revela compostos de ácido amidocarboxilico, tais como 2-butil-3-[4-[2-[N-benzil-(4-piridin-2-il)amino]etoxi]fenil]propionato de etilo e semelhantes, com acção útil na redução de lipido e semelhantes. No entanto, esta publicação não apresenta uma revelação da utilidade como um inibidor da actividade CETP, ou mesmo uma descrição que o sugira. Mais ainda, esta publicação não 8 apresenta uma revelação de uma estrutura tal como o composto da presente invenção, ou mesmo uma descrição que o sugira.
Em contraste, o documento WO00/18724 revela um composto tendo uma estrutura semelhante ao da presente invenção e uma actividade como inibidor da CETP. Para ser especifico, é revelada a seguinte fórmula.
Quando R2 e R3 formam, em conjunto, um heteroanel ou cicloalcenilo, o composto é estruturalmente semelhante ao da presente invenção. No entanto, esta invenção não apresenta uma revelação concreta (Exemplo) do anel B como apresentado na presente invenção. Adicionalmente, esta invenção é distinta da presente invenção em que a invenção tem sempre Ri (halogenoalquilo, halogenoalcenilo, halogenoalcoxialquilo ou halogenoalceniloxialquilo). 9
Por outras palavras, esta invenção não revela uma estrutura concreta como a do composto da presente invenção, nem menciona uma descrição que o sugira. A presente invenção pretende proporcionar um novo composto que iniba selectivamente a actividade da CETP. A presente invenção pretende, também, proporcionar um composto útil como agente profiláctico ou terapêutico para a arteriosclerose a hiperlipidemia, o qual aumente o colesterol HDL e, simultaneamente diminua o colesterol LDL e os triglicéridos por inibição selectiva da actividade da CETP e o qual está ausente de um efeito inibidor da CYP.
Os actuais requerentes realizaram intensos estudos numa tentativa de alcançar os objectivos acima mencionados e verificaram que os compostos apresentados nos seguintes [1] a [13] têm um efeito de inibir selectivamente a actividade da CETP (daqui em diante a ser referido com um efeito inibidor da CETP), e são agentes farmacêuticos úteis, particularmente, agentes profilácticos e terapêuticos da arteriosclerose ou da hiperlipidemia. Além do mais, verificaram que uma estrutura tal como a fórmula (1) proporciona um potente efeito inibidor da CETP, o que resultou na realização da presente invenção. De um modo mais particular, são proporcionados os seguintes [1] a [76] . 10 [1] Um composto dibenzilamina representado pela fórmula (1)
em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de halogéneo, um grupo nitro, um grupo ciano ou um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com átomos de halogéneo; R3, R4 e R5 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com átomos de halogéneo, um grupo alquiltio Ci_6 opcionalmente substituído com átomos de halogéneo ou um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com átomos de halogéneo, ou R3 e R4 ou R4 e R5 podem formar, juntamente aos átomos de carbono aos quais estão ligados, um anel carbocíclico opcionalmente tendo substituinte (s) ou um anel heterocíclico opcionalmente tendo 11 substituinte (s); A é -N (R7) (R8) (em que R7 e R8 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-6 (em que o grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente substituído com um grupo fenilo ou - (CH2)m-COOR9 (em que R9 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6 e m é 0 ou um número inteiro de 1 a 5) ) ou um grupo cicloalquilalquilo C4-i0 (em que o grupo cicloalquilalquilo C4-io está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes de átomo de halogéneo, grupo nitro, grupo amino, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo acilo, grupo alcoxilo Ci-6, grupo alquilo C4-6 (em que o grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente substituído com um grupo hidroxilo, grupo alcoxilo ou grupo fosfono Ci-ε), - (CH2)q-CON (R20) (R21) (em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6 e q é 0 ou um número inteiro de 1 a 5) ou - (CH2) r-COOR10 (em que R10 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6 e r é 0 ou um número inteiro de 1 a 5))), -C (R11) (R12) (R13) (em que R11, R12 e R13 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-6 (em que o grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente substituído com um grupo fenilo ou -COOR9 (em que R9 é como definido acima) ) ou um grupo cicloalquilalquilo C4-i0 (em que o 12 grupo cicloalquilalquilo C4-10 está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes de átomo de halogéneo, grupo nitro, grupo amino, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo acilo, grupo alcoxilo Ci_6, grupo alquilo C1-6 (em que o grupo alquilo C1-6 está opcionalmente substituído com um grupo hidroxilo, grupo alcoxilo Ci_6 ou grupo fosfono) , - (CH2) q-CON (R20) (R21) (em que R20, R21 10 e q são como definido acima) ou -(CH2)r-COOR (em que R10 e r são como definido acima))) ou -0-C(Rn) (R12) (R13) (em que R11, R12 e R13 são como definido acima); anel B R6 é um grupo arilo ou um resíduo heterocíclico; é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo acilo, um grupo alcoxilo Ci-6, um grupo alcenilo C2-6 ou um grupo alquilo Ci-6 (em que o grupo alquilo C1-6 está opcionalmente substituído com um grupo hidroxilo ou -COOR14 (em que R14 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_5) ) ; e n ou um seu aceitável. é um número inteiro de 1 a 3 pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente 13 [2] 0 composto de dibenzilamina de [1] acima mencionado, em que R3, R4 e R5 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com átomos de halogéneo ou um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com átomos de halogéneo, ou R3 e R4 ou R4 e R5 podem formar, juntamente aos átomos de carbono aos quais estão ligados, um anel carbocíclico tendo, opcionalmente, substituinte(s) ou um anel heterocíclico tendo, opcionalmente, substituinte (s); R7 e R8 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-6 (em que o grupo Ci-6 alquilo está opcionalmente substituído com um grupo fenilo ou -COOR9 (em que R9 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6) ) ou um grupo cicloalquilalquilo C4-10 (em que 0 grupo cicloalquilalquilo C4-10 está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes de átomo de halogéneo, grupo nitro, grupo amino, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo acilo, C1-6 grupo alcoxilo, C1-6 grupo alquilo ou -COOR10 (em que R10 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6) ) ; R11, R12 e R13 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_6 (em que o 14 grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente substituído com um grupo fenilo ou -COOR9 (em que R9 é como definido acima)) ou um grupo cicloalquilalquilo C4-10 (em que o grupo cicloalquilalquilo C4-10 está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes de átomo de halogéneo, grupo nitro, grupo amino, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo acilo, grupo alcoxilo C1-6, grupo alquilo Ci_6 ou -COOR10 (em que R e como definido acima)); R6 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo acilo, um grupo alcoxilo Ci-6 ou um grupo alquilo C1-6 (em que grupo alquilo C1-6 está opcionalmente substituído com grupo hidroxilo ou -COOR14 (em que R14 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-ε) ) , ou um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[3] 0 composto de dibenzilamina de [1] ou [2] acima mencionados, em que R1 é um grupo alquilo C1-6 substituído com átomos de halogéneo, ou um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[4] 0 composto de dibenzilamina de [3] acima mencionado, em que R1 é um grupo trifluorometilo, ou um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 15 [5] 0 composto de dibenzilamina de [1], [3] ou [4], acima mencionados, em que o anel B e (R6)n são cada
16
R6' m
Rw- /
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ou 8® RS):
em que R60, R61 e R62 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo acilo, um grupo alcoxilo Ci-6, um grupo alcenilo C2-6 ou um grupo alquilo Ci-6 (em que o grupo Ci-6 alquilo está opcionalmente substituído com grupo hidroxilo ou -COOR14 (em que R14 é como definido acima)) ou um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 17
em que R60, Rêl e R62 são como definido acima ou um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[7] 0 composto de dibenzilamina de [6] acima mencionado, em que o anel B e (Rê)n são cada RS8 &SG βί® R» R®
em que R60 e R61 são como definido acima ou um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 18 [8] 0 composto de dibenzilamina de qualquer de [1] e [3] a [7] acima mencionados, em que A é -N(R7) (R8) (em que R7 e R8 são como definido em [1] acima mencionado) ou um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[9] 0 composto de dibenzilamina de [8] acima mencionado, em que R7 é um grupo alquilo Ci-s ou um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[10] O composto de dibenzilamina de [9] acima mencionado, em que R6 é um grupo alquilo Ci-6 ou um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[11] O composto de dibenzilamina de [1] acima mencionado, que é seleccionado do grupo consistindo de: N-[3- (Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, 3-{[N- [3- (Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-ilmetil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo, N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N' -etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, 19 Ν-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-Ν-(2H-tetrazol-5-il)-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]amina, cloridrato de N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan 5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(pirimidin-2-il)amina, N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-metil-lH-pirazol-3-il)amina, cloridrato do ácido 5-{N-(6—{[Ν' - [3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amimo]metil}indan-5-il)-N-etilamino}pentanóico, trans-4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilato de metilo, 3-{[N-[6- (Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil] N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo, N-[3, 5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)amina, N-[3, 5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil N' -etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amina, 20 3-({Ν-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil] N-fenilamino}metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo, 3-{[N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil] N-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(tiazol-2-il)amina, cloridrato de 3-({N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N' etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(tiazol-2-il)aminojmetil)-5-trifluorometilbenzonitrilo, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(oxazol-2-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metiltiazol-2-il)amina; cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4-metiltiazol-2-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν-[β-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4,5-dimetiltiazol-2-il)amina, 21 3-{[Ν-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N' cloridrato de etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(5-metiltiazol-2-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo, cloridrato de 3-{[N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N' etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(4-metiltiazol-2-il)amino]metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4-metiloxazol-2-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metilisotiazol-5-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metilisoxazol-3-il)-amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3- metilisoxazol-5-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-lH-pirazol-3-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-lH-pirazol-4-il)amina, 22 cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6- (Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metil- [1.3.4] thiadiazol-2-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metil- [1.3.4] oxadiazol-2-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-piridin-3-ilamina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-piridin-2-ilamina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[2-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5-trifluorometilbenzil]- (2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, cloridrato de 3-{[N-[2-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5 trifluorometilbenzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo, cloridrato de 5-[N-(6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil] N' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N- etilamino]pentanoato de metilo, cloridrato de 5-[N-(6—{[Ν' -(3-ciano-5-trifluorometilbenzil) N' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-ilmetil)-N-etilamino]pentanoato de metilo, 23 cloridrato de 5-[N-(6—{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo, cloridrato do ácido 5-[N-(6—{[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-{N-(6-{[Ν' -(3-ciano- trifluorometilbenzil)-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico; cloridrato do ácido 5-[N-(6-{[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(6-{[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato de trans-4-{[N-(3-{[Ν'- [3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilato de metilo, cloridrato de trans-4-{[N- (3-{[Ν' -(3-ciano- trifluorometilbenzil)-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)ciclo-hexanocarboxilato de metilo, cloridrato do ácido trans-4-{[N—(3 —{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3- 24 il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(3-{(Ν'-(3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino)metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amina, cloridrato de trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilato de metilo, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(6—{[Ν' -[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, trans-4-{[N—(6—{(N'-(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-N'-(l-inetil-lH-pirazol-3-il)amino)metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilato de metilo, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(6-{[Ν'-(3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)-amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, 25 cloridrato do ácido trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il}-N-etilamino]metil)ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N- (6-([Ν' -(3-ciano-5- trifluorometilbenzil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(6-{[Ν'- [3,5- bis (trifluorometil)benzil]-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N- (6-([Ν' -(3-ciano-5- trifluorometilbenzil)-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato de 5-[N-(6-{[Ν' -(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-N' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo, cloridrato do ácido 5-[N-(6-{[Ν'-(3-ciano-5- trifluorometilbenzil)-N'-(3-metil-isoxazol-5- il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(6-{[Ν'-(3-ciano-5- trifluorometilbenzil)-N'-(l-metil-lH-pirazol-3- il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, 26 cloridrato do ácido 5-[N-(6—{[Ν' -[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(6-{[Ν'- [3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, ácido trans-4-{[N-(6-{[Ν' -(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-N'-(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, N-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-Ν' -etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)amina, cloridrato do ácido 5-[N-(6-{[Ν'-(3-ciano-5- trifluorometilbenzil)-N'-(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato de 5-[N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo, cloridrato 5-[N-(3-([Ν'-(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-N'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo, cloridrato do ácido 5-[N—(3-{[Ν'—[3,5— bis(trifluorometil)benzil]-N'-(l-metil-lH-pirazol-3- 27 il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(3-{[Ν'-(3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}—5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(3-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(3-{[Ν'-(3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato do ácido trans-4-([N-(3—{[Ν' -[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, ácido trans-4-{[N-(3-{[Ν' -(3-ciano-5-trifluorometilbenzil) Ν' -(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(3—{[Ν' -[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, 28 cloridrato do ácido trans-4-{[N- (3—{[Ν' -(3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-Ν' -(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato de 2-(5-{N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6 (Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]amino}tetrazol-2-il)etanol, cloridrato de 5-[N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil] N' -(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo, cloridrato de 5-[N-(3-{[Ν'-(3-ciano-5-trifluorometilbenzil) Ν' -(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo, cloridrato do ácido 5-[N-(3-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(1-metil-lH-[l,2,4]triazol-3-il)aminolmetil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(3-{[Ν'-(3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-N'-(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(3—{[Ν' - [3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil}-5,6,7, 8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, 29 cloridrato do ácido 5-[N-(3-{ [Ν'-(3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(3 — {[Ν' -[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(3-{[Ν'-(3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, ácido trans-4-{{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil] N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)- N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato do ácido 5-[N-(2-{[Ν' -[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(l-metil-lH-pirazol-3- il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5—[N—(2 — {[Ν' — [3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(2-{[Ν'-(3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-N'-(l-metil-lH-pirazol-3- 30 il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(2-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(6—{[Ν' - [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-etilo-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5—{N—[6—({Ν'—[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]amino}metil)indan-5-il]-N- etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(2-{[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5—[N—(6—{[Ν' — [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-2,2-dimetilpentanóico, cloridrato do ácido 6-[N-(6-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]hexanóico, 31 cloridrato do ácido 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-3, 3-dimetilpentanóico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(6—{[Ν' -[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-etil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido (1—{2—[N—(6—{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]etil]ciclopentil)acético, ácido trans-4-({N-[6-({Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil] Ν' -[2- (2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]aminojmetil)indan-5-il]-N-etilamino}metil)ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, ácido (l-{2-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N' (2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]etil}ciclopentil)acético, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2 — {[Ν' -[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, 32 cloridrato do ácido trans-4-{[N-(3-{[Ν' -[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-etil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato do ácido trans-4-([N-[3-({Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]amino}metil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]-N-etilamino}metil)ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato do ácido 1—{3—[N-(6—{[Ν' -[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]propil}ciclo-hexanocarboxilico, ácido 5-[N-(6-{ [Ν' -[3, 5-bis(trifluorometil)benzil]-N'- (1-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3- il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-3, 3-dimetilpentanóico, cloridrato do ácido 5—[N—(2 — {[Ν' — [3,5 — bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanóico, cloridrato do ácido 5—[N—(2—{[Ν'—[3,5— bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5- 33 il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanóico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'- [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato do ácido 5-[N-(2 — {[Ν' - [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(2 — {[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3- il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanóico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2 — {[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato do ácido 6-[N-(2-{[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]hexanóico, cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(6—{[Ν' - [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, 34 cloridrato do ácido 6-[N-(6-{[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-4,4-dimetil- hexanóico, cloridrato do ácido 6-[N-(β-{[Ν'- [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-3, 3-dimetil-hexanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(6 — {[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-4,4-dimetilpentanóico, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido 6-[N-(2-{[Ν' - [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-4,4-dimetil-hexanóico, cloridrato do ácido 6—[N—(2 — {[Ν' — [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-4,4-dimetil-hexanóico, 35 cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'- [3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato de trans-(4-{[N-(2-{[Ν'- [3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)metanol, cloridrato do ácido 6-[N-(6-{[Ν'- [3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-5,5-dimetil-hexanóico, cloridrato do ácido trans-4-( [N-(2-{[Ν'-[3, bis (trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'- [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-isobutilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, amida do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'- [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, metilamida do ácido trans-4-{[N-(2 — {[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5- 36 il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, dimetilamida do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil]-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν'-(4-clorofenil)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(p-tolil)amino]metil}-4- trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(m-tolil)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2 — {[Ν' -(3,5-diclorobenzil) N' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil} - 4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{ [N-etil-N-(2-{[Ν'-(2-metil-2H tetrazol-5-il)-N'-(3-metil-5-trifluorometilbenzil)amino]metil}-4- trifluorometoxifenil)amino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, 37 cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-(3-cloro-5 trifluorometilbenzil)-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil} - 4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-etil-N-(2-{[Ν'-(2-metil-2H tetrazol-5-il)-Ν' -(3-nitro-5-trifluorometilbenzil)amino]metil} - 4- trifluorometoxifenil)amino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato de trans-(4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)metanol, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(6-{[Ν'- [3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-3-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)propiónico, cloridrato de trans- (4 — {[N-(7 — {[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil) metanol, 38 cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(7 — {[Ν' - [3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato de trans-2-(4-{[N-(7-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acetamida, cloridrato de trans-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-{2 [Ν'-etil-N'-(4-(metoximetil)ciclo-hexilmetil)amino]-5-trifluorometoxibenzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, cloridrato de trans-2-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)etanol, cloridrato de trans- (4-{[N-(2 — {[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-metil-5-trifluorornetilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)metanol, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, 39 ácido cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-meti1-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, ácido trans- (4 — {[N—(2 — {[N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexilmetil)fosfónico, cloridrato do ácido trans-4-([N-(2-{[Ν' -(3-bromo-5-trifluorometilbenzil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato de trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-bromofenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil ) metanol, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2 — {[Ν' -[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-4-bromofenil)-N-etilamino]metiljciclo-hexil}acético, cloridrato de trans-(4 — {[N-(2—{[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-cloro-5-etilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)metanol, cloridrato do ácido trans-4-{[N- (2 — {[Ν' -[3,5- bis (trifluorometil)benzil]-N'-(4-metoxifenil)amino]metil}- 40 9-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato de trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metoxi-4-metilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)metanol, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'- [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4,5-dimetilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil) acético, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'- [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometiltiofenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'- [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-cloro-5-etilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3, bis (trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2 — {[Ν' - [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metoxi-4-metilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, 41 trans-4-({N—[2 — { [Ν' - [3,5 cloridrato do ácido bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-etilamino }metil)ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2 — {[Ν' - [3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2 — {[Ν' - [3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(4-etilfenil)amino]metil}-9-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metiljciclo-hexanocarboxilico, cloridrato do ácido trans-4-{ [N- (2-{[Ν' - (3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil] N'- (4-isopropenilfenil)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, 42 dicloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2 — {[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(p-tolil)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2 — {[Ν' -[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexil)acético, ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil)ciclo-hexil) acético, ácido trans-(4 — {[N—(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil]-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil[ciclo-hexil)acético, metanossulfonato do áido trans-(4—{[N-(2-{[Ν' -[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5- 43 il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilaminolmetil}ciclo-hexil) acético, trans- (4-{[N— (2 —{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acetato de etilo e ácido trans-(4-{[N—(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético ou um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[12] 0 composto de dibenzilamina de [1] acima mencionado, que é seleccionado do grupo consistindo de: cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2 — {[Ν' -[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2 — {[Ν' -[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, 44 cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{ [Ν'- [3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-meti1-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil) acético, cloridrato do ácido trans-(4-([N-(2-{[Ν'-[3,5 bis (trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil)ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2 — {[Ν' - (3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5 bis (trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexil)acético, ácido trans-(4-{[N—(2 — {[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil] N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexil) acético, ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil] N' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético e 45 metanossulfonato do ácido trans-(4-{[N-(2-([Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético ou um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[13] 0 composto de dibenzilamina de [2] acima mencionado, que é seleccionado do grupo consistindo de: N- [3- (Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, 3-{[N- [3- (Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilmetil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo, N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N' -etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' -ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(2H-tetrazol-5-il)-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]amina, cloridrato de N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan 5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(pirimidin-2-il)amina, N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-metil-lH-pirazol-3-il)amina, 3-{[N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil] N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo, N-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil N' -etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)amina, N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil N' -etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amina, 3-({N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil] N-fenilamino}metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo, 3-{[N-[6- (Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil] N-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(tiazol-2-il)amina, 47 cloridrato de 3-({N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N' etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(tiazol-2-il)aminojmetil)-5-trifluorometilbenzonitrilo, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(oxazol-2-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metiltiazol-2-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4-metiltiazol-2-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4,5-dimetiltiazol-2-il)amina, cloridrato de 3-( [N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N' etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(5-metiltiazol-2-il)amino]metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo, cloridrato de 3-{ [N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N' etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(4-metiltiazol-2-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4-metiloxazol-2-il)amina, 48 cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metilisotiazol-5-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metilisoxazol-3-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metilisoxazol-5-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-lH-pirazol-3-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-lH-pirazol-4-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metil- [1.3.4] tiadiazol-2-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metil- [1.3.4] oxadiazol-2-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6- (Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-piridin-3-ilamina, 49 cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' -ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-piridin-2-ilamina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[2-(Ν' -ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5-trifluorometilbenzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina e cloridrato de 3-{[N-[2-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5-trifluorometilbenzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo ou um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[14] Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de dibenzilamina de qualquer de [1] a [13] acima mencionados ou um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
[15] Um inibidor da actividade da CETP compreendendo um composto de dibenzilamina de qualquer de [1] a [13] acima mencionados ou um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente activo.
[16] Um agente terapêutico ou um agente profiláctico para a hiperlipidemia, o qual compreende um composto de benzilamina de qualquer de [1] a [13] acima mencionados ou um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente activo. 50 [18] Utilização de um composto de benzilamina de qualquer de [1] a [13] acima mencionados ou um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a produção de um agente terapêutico ou um agente profiláctico para a hiperlipidemia.
[19] Um agente terapêutico ou um agente profiláctico para a arteriosclerose, o qual compreende um composto de benzilamina de qualquer de [1] a [13] acima mencionados ou um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como um ingrediente activo.
[21] Utilização de um composto de benzilamina de qualquer de [1] a [13] acima mencionados ou um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a produção de um agente terapêutico ou um agente profiláctico para a arteriosclerose.
[22] A composição farmacêutica de [14] acima mencionado, o qual é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a hiperlipidemia.
[23] A composição farmacêutica de [22] acima mencionado, em que o agente terapêutico diferente para a hiperlipidemia é um agente farmacêutico de estatina.
[24] A composição farmacêutica de [23] acima mencionado, em que o agente farmacêutico de estatina é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de: lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina e cerivastatina. 51 [25] A composição farmacêutica de [14] acima mencionado, que é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a obesidade.
[26] A composição farmacêutica de [25] acima mencionado, em que o agente terapêutico diferente para a obesidade é mazindole.
[27] A composição farmacêutica de [14] acima mencionado, o qual é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a diabetes.
[28] A composição farmacêutica de [27] acima mencionado, em que o agente terapêutico diferente para a diabetes é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de: uma preparação de insulina, uma sulfonilureia, um secretagogo de insulina, uma sulfonamida, uma biguanida, um inibidor da α-glucosidase e um sensibilizador de insulina.
[29] Uma composição farmacêutica de [28] acima mencionado, em que o agente terapêutico diferente para a diabetes é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de: insulina, glibenclamida, tolbutamida, gliclopiramida, aceto-hexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, nateglinida, glibuzole, cloridrato de metformina, cloridrato de buformina, voglibose, acarbose e cloridrato de pioglitazona.
[30] Uma composição farmacêutica de [14] acima mencionado, o qual é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a hipertensão. 52 [31] Uma composição farmacêutica de [30] acima mencionado, em que o agente terapêutico diferente para a hipertensão é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de: um diurético da ansa, um inibidor do enzima conversor da angiotensina, um antagonista do receptor de angiotensina II, um antagonista de Ca, um β-bloqueador, um a,β-bloqueador e um α-bloqueador.
[32] Uma composição farmacêutica de [31] acima mencionado, em que o agente terapêutico diferente para a hipertensão é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de: uma preparação de libertação sustentada de furosemida, captopril, uma preparação de libertação sustentada de captopril, maleato de enalapril, alacepril, cloridrato de delapril, cilazapril, lisinopril, cloridrato de benazepril, cloridrato de imidapril, cloridrato de temocapril, cloridrato de quinapril, trandrapril, perindopril erbumina, losartan de potássio, candesartan cilexetil, cloridrato de nicardipina, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de nicardipina, nilvadipina, nifedipina, uma preparação de libertação sustentada de nifedipina, cloridrato de benidipina, cloridrato de diltiazem, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de diltiazem, nisoldipina, nitrendipina, cloridrato de manidipina, cloridrato de barnidipina, cloridrato de efonidipina, besilato de amlodipina, felodipina, cilnidipina, aranidipina, cloridrato de propranolol, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de propranolol, pindolol, uma preparação de libertação sustentada de pindolol, cloridrato de indenolol, cloridrato de carteolol, uma preparação de 53 sustentada de cloridrato de carteolol, de bunitrolol, uma preparação de libertação libertação cloridrato sustentada de cloridrato de bunitrolol, atenolol, cloridrato de acebutolol, tartarato de metoprolol, uma preparação de libertação sustentada de tartarato de metoprolol, nipradilol, sulfato de penbutolol, cloridrato de tilisolol, carvedilol, fumarato de bisoprolol, cloridrato de betaxolol, cloridrato de celiprolol, malonato de bopindolol, cloridrato de bevantolol, cloridrato de labetalol, cloridrato de arotinolol, cloridrato de amosulalol, cloridrato de : prazosina, cloridrato de terazosina, mesilato de doxazosina, cloridrato de bunazosina, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de bunazosina, urapidil e mesilato de fentolamina [33] 0 agente terapêutico ou um agente profiláctico de [16] acima mencionado, o qual se dirige ao tratamento ou profilaxia da hiperlipidemia e que é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a hiperlipidemia.
[34] 0 agente terapêutico ou um agente profiláctico de [33] acima mencionado, em que o agente terapêutico diferente para a hiperlipidemia é um agente farmacêutico de estatina.
[35] 0 agente terapêutico ou um agente profiláctico de [34] acima mencionado, em que o agente farmacêutico de estatina é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de: lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina e cerivastatina. 54 [36] 0 agente terapêutico ou um agente profiláctico de [16] acima mencionadc ), o qual se dirige ao tratamento ou profilaxia da hiperlipidemia e que é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a obesidade.
[37] 0 agente terapêutico ou um agente profiláctico de [36] acima mencionado, em que o agente terapêutico diferente para a obesidade é mazindole.
[38] 0 agente terapêutico ou um agente profiláctico de [16] acima mencionado, o qual se dirige ao tratamento ou profilaxia da hiperlipidemia e que é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a diabetes.
[39] 0 agente terapêutico ou um agente profiláctico de [38] acima mencionado, em que o agente terapêutico diferente para a diabetes é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de: uma preparação de insulina, uma sulfonilureia, um secretagogo de insulina, uma sulfonamida, uma biguanida, um inibidor da α-glucosidase e um sensibilizador de insulina.
[40] O agente terapêutico ou um agente profiláctico de [39] acima mencionado, em que o agente terapêutico diferente para a diabetes é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de: insulina, glibenclamida, tolbutamida, gliclopiramida, aceto-hexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, nateglinida, glibuzole, cloridrato de metformina, cloridrato de 55 buformina, voglibose, acarbose e cloridrato de pioglitazona.
[41] 0 agente terapêutico ou um agente profiláctico de [16] acima mencionado, o qual se dirige ao tratamento ou profilaxia da hiperlipidemia e que é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a hipertensão.
[42] 0 agente terapêutico ou um agente profiláctico de [41] acima mencionado, em que o agente terapêutico diferente para a hipertensão é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de: um diurético da ansa, um inibidor do enzima conversor da angiotensina, um antagonista do receptor de angiotensina II, um antagonista de Ca, um β-bloqueador, um a,β-bloqueador e um α-bloqueador.
[43] 0 agente terapêutico ou um agente profiláctico de [42] acima mencionado, em que o agente terapêutico diferente para a hipertensão é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de: uma preparação de libertação sustentada de furosemida, captopril, uma preparação de libertação sustentada de captopril, maleato de enalapril, alacepril, cloridrato de delapril, cilazapril, lisinopril, cloridrato de benazepril, cloridrato de imidapril, cloridrato de temocapril, cloridrato de quinapril, trandrapril, perindopril erbumina, losartan de potássio, candesartan cilexetil, cloridrato de nicardipina, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de nicardipina, nifedipina, uma preparação de libertação sustentada de nifedipina, cloridrato de 56 benidipina, cloridrato de diltiazem, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de diltiazem, nisoldipina, nitrendipina, cloridrato de manidipina, cloridrato de barnidipina, cloridrato de efonidipina, besilato de amlodipina, felodipina, cilnidipina, aranidipina, cloridrato de propranolol, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de propranolol, pindolol, uma preparação de libertação sustentada de pindolol, cloridrato de indenolol, cloridrato de carteolol, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de carteolol, cloridrato de bunitrolol, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de bunitrolol, atenolol, cloridrato de acebutolol, tartarato de metoprolol, uma preparação de libertação sustentada de tartarato de metoprolol, nipradilol, sulfato de penbutolol, cloridrato de tilisolol, carvedilol, fumarato de bisoprolol, celiprolol, bevantolol, arotinolol, prazosina, betaxolol, bopindolol, labetalol, amosulalol, terazosina, cloridrato de malonato de cloridrato de cloridrato de cloridrato de cloridrato de cloridrato de cloridrato de cloridrato de mesilato de doxazosina, cloridrato de bunazosina, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de bunazosina, urapidil e mesilato de fentolamina.
[55] O agente terapêutico ou um agente profiláctico de [19] acima mencionado, o qual se dirige ao tratamento ou profilaxia da arteriosclerose e que é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a hiperlipidemia. 57 [56] 0 agente terapêutico ou um agente profiláctico de [55] acima mencionado, em que o agente terapêutico diferente para a hiperlipidemia é um agente farmacêutico de estatina.
[57] 0 agente terapêutico ou um agente profiláctico de [56] acima mencionado, em que o agente farmacêutico de estatina é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de: lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina e cerivastatina.
[58] 0 agente terapêutico ou um agente profiláctico de [19], o qual se dirige ao tratamento ou profilaxia da arteriosclerose e que é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a obesidade.
[59] 0 agente terapêutico ou um agente profiláctico de [58] acima mencionado, em que o agente terapêutico diferente para a obesidade é mazindole.
[60] O agente terapêutico ou um agente profiláctico de [19] acima mencionado, o qual se dirige ao tratamento ou profilaxia da arteriosclerose e que é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a diabetes.
[61] O agente terapêutico ou um agente profiláctico de [60] acima mencionado, em que o agente terapêutico diferente para a diabetes é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de: uma preparação de insulina, a sulfonilureia, um secretagogo de insulina, uma sulfonamida, uma biguanida, um inibidor da α-glucosidase e um sensibilizador de insulina. 58 [62] 0 agente terapêutico ou um agente profiláctico de [61] acima mencionado, em que o agente terapêutico diferente para a diabetes é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de: insulina, glibenclamida, tolbutamida, gliclopiramida, aceto-hexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, nateglinida, glibuzole, cloridrato de metformina, cloridrato de buformina, voglibose, acarbose e cloridrato de pioglitazona.
[63] 0 agente terapêutico ou um agente profiláctico de [19] acima mencionado, o qual se dirige ao tratamento ou profilaxia da arteriosclerose e que é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a hipertensão.
[64] 0 agente terapêutico ou um agente profiláctico de [63] acima mencionado, em que o agente terapêutico diferente para a hipertensão é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de: um diurético da ansa, um inibidor do enzima conversor da angiotensina, um antagonista do receptor de angiotensina II, um antagonista do Ca, um β-bloqueador, um a,β-bloqueador e um α-bloqueador.
[65] 0 agente terapêutico ou um agente profiláctico de [64] acima mencionado, em que o agente terapêutico diferente para a hipertensão é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de: uma preparação de libertação sustentada de furosemida, captopril, uma preparação de libertação sustentada de captopril, maleato 59 de enalapril, alacepril, cloridrato de delapril, cilazapril, lisinopril, cloridrato de benazepril, cloridrato de imidapril, cloridrato de temocapril, cloridrato de quinapril, trandrapril, perindopril erbumina, losartan de potássio, candesartan cilexetil , cloridrato de nicardipina, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de nicardipina, nilvadipina, nifedipina, uma preparação de libertação sustentada de nifedipine, cloridrato de benidipina, cloridrato de diltiazem, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de diltiazem, nisoldipina, nitrendipina, cloridrato de manidipina, cloridrato de barnidipina, cloridrato de efonidipina, besilato de amlodipina, felodipina, cilnidipina, aranidipina, cloridrato de propranolol, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de propranolol, pindolol, uma preparação de libertação sustentada de pindolol, cloridrato de indenolol, cloridrato de carteolol, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de carteolol, cloridrato de bunitrolol, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de bunitrolol, atenolol, cloridrato de acebutolol, tartarato de metoprolol, uma preparação de libertação sustentada de tartarato de metoprolol, nipradilol, sulfato de penbutolol, cloridrato de tilisolol, carvedilol, fumarato de bisoprolol, cloridrato de betaxolol, cloridrato de celiprolol, malonato de bopindolol, cloridrato de bevantolol, cloridrato de labetalol, cloridrato de arotinolol, cloridrato de amosulalol, cloridrato de prazosina, cloridrato de terazosina, mesilato de doxazosina, cloridrato de bunazosina, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de bunazosina, urapidil e mesilato de fentolamina. 60 A definição de cada substituinte utilizado na presente especificação é como se segue. 0 "átomo de halogéneo" é um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de flúor e semelhantes. Para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R60, R61 ou R62, é, de um modo preferido, um átomo de cloro ou um átomo de flúor, e um átomo de halogéneo preferido como substituinte para o grupo cicloalquilalquiloC4-io para R7, R8, R11, R12 ou R13 é um átomo de cloro ou um átomo de flúor. 0 " grupo alceniloC2-6" é um grupo alcenilo de cadeia linear ou, opcionalmente, ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono, tais como grupo etinilo (grupo vinilo), grupo 1-propenilo, grupo 2- propenilo (grupo alilo), grupo isopropenilo, grupo 1-butenilo, grupo 2-butenilo, grupo 3-butenilo, grupo 1-metil-l-propenilo, grupo l-metil-2-propenilo, grupo 2-metil-2-propenilo, grupo 1-etilvinilo, grupo 1-pentenilo, grupo 2-pentenilo, grupo 3- pentenilo, grupo 4-pentenilo, grupo 1,2-dimetil-l-propenilo, grupo 1,2-dimetil-2-propenilo, grupo 1-etil-l-propenilo, grupo l-etil-2-propenilo, grupo 1-metil-l-butenilo, grupo l-metil-2-butenilo, grupo 2-metil-l-butenilo, grupo 1-isopropilvinil, grupo 2,4-pentadienilo, grupo 1-hexenilo, grupo 2-hexenilo, grupo 3-hexenilo, grupo 4-hexenilo, grupo 5-hexenilo, grupo 2,4-hexadienilo, grupo 1-metil-l-pentenilo e semelhantes, de um modo preferido, um grupo alcenilo de cadeia linear ou, opcionalmente, ramificada, com 2 a 4 átomos de carbono. São particularmente preferidos o grupo etinilo, o grupo isopropenilo e o grupo 2-metil-2-propenilo. 0 " grupo alquiloCi-6 " é um grupo alquilo de cadeia linear ou, opcionalmente, ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono, tais 61 como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo terc-pentilo, grupo hexilo e semelhantes, de um modo preferido, um grupo alquilo de cadeia linear ou, opcionalmente, ramificada, com 1 a 4 átomos de carbono. São particularmente preferidos o grupo metilo, o grupo etilo e o grupo isopropilo. R20 e R21 são cada, de um modo preferido, um grupo metilo. Para R6, R60, R61 ou R62 é, de um modo preferido, um grupo metilo ou um grupo etilo, para R7, R8, R11, R12 ou R13 é, de um modo preferido, um grupo etilo, um grupo propilo ou um grupo butilo, e para R9 ou R10 é, de um modo preferido, um grupo metilo ou um grupo etilo. Um grupo alquiloCi-6 preferido como um substituinte para o grupo cicloalquilalquiloC4-io para R7, R8, R11, R12 ou R13 é um grupo metilo ou um grupo etilo. Para R14 é, de um modo preferido, um grupo metilo ou um grupo etilo. 0 "grupo alquiloCi-6 opcionalmente substituído por átomos de halogéneo" é o grupo alquiloCi-6 acima mencionado, opcionalmente substituído pelos átomos de halogéneo acima mencionados, tais como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo terc-pentilo, grupo hexilo, grupo trifluorometilo, grupo 1- ou 2-cloroetilo, grupo 1- ou 2-bromoetilo, grupo 1- ou 2- fluoroetilo, grupo 1-, 2- ou 3-cloropropilo, grupo 1-, 2- ou 3- bromopropilo, grupo 1-, 2- ou 3-fluoropropilo, grupo 1-, 2-, 3- ou 4-clorobutilo, grupo 1-, 2-, 3- ou 4-bromobutilo, grupo 1-, 2-, 3- ou 4-f luorobutilo e semelhantes, de um modo preferido, grupo metilo, grupo etilo ou grupo trifluorometilo. Para R1, R2, R3, R4 ou R5 é, de um modo preferido, um grupo metilo, um grupo etilo ou um grupo trifluorometilo. 62 0 "grupo alcoxiloCi-6 " significa um grupo alcoxilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo propoxilo, grupo isopropoxilo, grupo butoxilo, grupo terc-butoxilo, grupo pentiloxilo, grupo terc-pentiloxilo e grupo hexiloxilo. São preferidos o grupo metoxilo, o grupo etoxilo, o grupo isopropoxilo, o grupo butoxilo e o grupo terc-butoxilo que têm 1 a 4 átomos de carbono. São particularmente preferidos o grupo metoxilo e o grupo etoxilo. Para R6, R60, R61 ou R62 é, de um modo preferido, um grupo metoxilo, e como um grupo alcoxiloCi-6 preferido para o grupo cicloalquilalquiloC4-io para R7, R8, R11, R12, ou R13 é um grupo metoxilo ou um grupo etoxilo. 0 "grupo alcoxiloCi-6 opcionalmente substituído com átomos de halogéneo" é o grupo alcoxiloCi-6 acima mencionado, opcionalmente substituído com os átomos de halogéneo acima mencionados, tais como grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo propoxilo, grupo isopropoxilo, grupo butoxilo, grupo terc-butoxilo, grupo pentiloxilo, grupo terc-pentiloxilo, grupo hexiloxilo, grupo trifluorometoxilo, grupo 1- ou 2-cloroetoxilo, grupo 1- ou 2- bromoetoxi, grupo 1- ou 2-fluoroetoxilo, grupo 1-, 2- ou 3- cloropropoxilo, grupo 1-, 2- ou 3-bromopropoxilo, grupo 1-, 2- ou 3-fluoropropoxi, grupo 1-, 2-, 3- ou 4-clorobutoxilo, grupo 1-, 2-, 3- ou 4-bromobutoxilo grupo, 1-, 2-, 3- ou 4- fluorobutoxilo e semelhantes. São preferidos o grupo metoxilo, o grupo etoxilo e o trifluorometoxilo. Para R3, R4 ou R5 é, de um modo preferido, um grupo metoxilo, um grupo etoxilo ou um grupo trifluorometoxilo. 0 "grupo alquiltioCi-6 opcionalmente substituído por átomos de halogéneo" é um em que o grupo alquiltioCi-6 está 63 opcionalmente substituído com os átomos de halogéneo acima mencionados; o qual é exemplificado por grupo metiltio, grupo etiltio, grupo propiltio, grupo isopropiltio, grupo butiltio, grupo terc-butiltio, grupo pentiltio, grupo terc-pentiltio, grupo hexiltio, grupo trifluorometiltio, grupo 1- ou 2-cloroetiltio, grupo 1- ou 2-bromoetiltio, grupo 1- ou 2-fluoroetiltio, grupo 1-, 2- ou 3-cloropropiltio, grupo 1-, 2-ou 3-bromopropiltio, grupo 1-, 2- ou 3-fluoropropiltio, grupo 1-, 2-, 3- ou 4-clorobutiltio, grupo 1-, 2-, 3- ou 4-bromobutiltio, grupo 1-, 2-, 3- ou 4-fluorobutiltio e semelhantes, de um modo preferido, grupo metiltio, grupo etiltio ou grupo trifluorometiltio. Para R3, R4 ou R5, é, de um modo preferido, um grupo metiltio, um grupo etiltio ou um grupo trifluorometiltio. 0 "grupo cicloalquilalquiloC4-io" é um grupo alquiloCi-3 substituído com um grupo cicloalquiloC3-7. Aqui, o "grupo cicloalquilo C3-7" significa um grupo cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, o qual é exemplificado por grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclo-hexilo e grupo ciclo-heptilo. É preferido um grupo cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, o qual é, especificamente, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo ou grupo ciclo-hexilo. 0 "grupo alquilo C1-3" significa um grupo alquilo de cadeia linear ou, opcionalmente, ramificada, com 1 a 3 átomos de carbono, o qual é exemplificado por grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo e grupo isopropilo. São preferidos o grupo metilo, grupo etilo e grupo propilo.
Exemplos concretos do "grupo cicloalquilalquiloC4-io" incluem os grupo ciclopropilmetilo, grupo ciclobutilmetilo, grupo ciclopentilmetilo, grupo ciclo-hexilmetilo, grupo ciclo- 64 heptilmetilo, grupo ciclopentiletilo (grupo 1- ou 2-(ciclopentil)etilo), grupo ciclo-hexiletilo (grupo 1- ou 2- (ciclo-hexil)etilo), grupo ciclopentilpropilo (grupo 1-, 2- ou 3- (ciclopentil)propilo) e grupo ciclo-hexilpropilo (grupo 1-, 2- ou 3-(ciclo-hexil)propilo). É preferido o grupo cicloalquilalquilo, de um modo preferido, com 3 a 7 átomos de carbono, o qual é especificamente grupo ciclopropilmetilo, grupo ciclobutilmetilo, grupo ciclopentilmetilo ou grupo ciclo-hexilmetilo. Um grupo cicloalquilalquiloC4-i0 preferido para R7, R8, R11, R12 ou R13 é o grupo ciclopentilmetilo, o grupo ciclo- hexilmetilo ou o grupo 2-(ciclopentil)etilo. 0 "grupo acilo" inclui grupos alquilcarbonilo, tais como grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, grupo pivaloilo e semelhantes; e grupos arilcarbonilo, tais como grupo benzoilo, grupo naftoilo e semelhantes. É preferido o grupo acetilo. Para R6, R60, R61 ou R62 é , de um modo preferido, um grupo acetilo, um grupo acilo preferido como um substituinte para o grupo cicloalquilalquiloC4-io para R7, R8, R11, R12 ou R13 é o grupo acetilo. 0 "grupo arilo" é um grupo fenilo, um grupo naftilo, um grupo bifenilo e semelhantes, com preferência dada a um grupo fenilo.
Como o "resíduo heterocíclico", podem ser mencionados um grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de oxigénio, átomo de enxofre, átomo de azoto e semelhantes, um grupo heterocíclico bicíclico ou tricíclico condensado e semelhantes. Exemplos destes incluem o grupo pirrolilo (grupo 1-, 2- ou 3-pirrolilo), grupo furilo (grupo 2- ou 3-furilo), 65 grupo tienilo (grupo 2- ou 3-tienilo), grupo imidazolilo (grupo 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolilo), grupo oxazolilo (grupo 2-, 4- ou 5-oxazolilo), grupo tiazolilo (grupo 2-, 4- ou 5-tiazolilo), grupo pirazolilo (grupo 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilo), grupo isoxazolilo (grupo 3-, 4- ou 5-isoxazolilo), grupo isotiazolilo (grupo 3-, 4- ou 5-isotiazolilo), grupo oxadiazolilo (grupo 1.2.4- oxadiazol-3 ou 5-ilo, grupo 1,3, 4-oxadiazol-2-ilo grupo, 1.2.5- oxadiazol-3-ilo), grupo tiadiazolilo (grupo 1,2,4- tiadiazol-3 ou 5-ilo, grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, grupo 1.2.5- tiadiazol-3-ilo), grupo triazolilo (grupo 1,2,4-triazol-l, 3, 4 ou 5-ilo, grupo 1,2,3-triazol-l, 2 ou 4-ilo), grupo indolilo (grupo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo), grupo benzofurilo (grupo 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzofurilo), grupo benzotienilo (grupo 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotienilo) , grupo benzimidazolilo (grupo 1-, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzimidazolilo), grupo benzoxazolilo (grupo 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolilo), grupo benzotiazolilo (grupo 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolilo), grupo piridilo (grupo 2-, 3- ou 4-piridilo), grupo piridina-1-óxido (grupo 2-, 3- ou 4-piridina-l-óxido) , grupo pirimidinilo (grupo 2-, 4- ou 5-pirimidinilo), grupo tetrazolilo (grupo lH-tetrazol-1 ou 5-ilo, grupo 2H-tetrazol-2 ou 5-ilo), grupo quinolilo (grupo 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo) , grupo isoquinolilo (grupo 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolilo) e semelhantes.
Como o "anel carbociclico", por exemplo, são utilizados um anel de carbono de 3 a 7 membros, opcionalmente condensado, tais como arenoC6-io (ariloC6-io) (e. g. benzeno (fenilo) , naftaleno (naftilo) e semelhantes), cicloalcanoC3-7 (cicloalquilo) (e. g., ciclopropano (ciclopropilo), ciclobutano (ciclobutilo), ciclopentano (ciclopentilo), ciclo-hexano (ciclo-hexilo), ciclo-heptano (ciclo-heptilo) etc.), cicloalcenoC3-7 (grupo 66 cicloalceniloC3-7) (e. g., ciclopropeno (ciclopropenilo), ciclobuteno (ciclobutenilo), ciclopenteno (ciclopentenilo), ciclo-hexeno (ciclo-hexenilo), ciclo-hepteno (ciclo-heptenilo) etc.) e semelhantes, e semelhantes. Os parênteses após cada nome do anel carbocíclico mostra um grupo carbocíclico correspondente ao anel carbocíclico.
Podem ser mencionados, como o substituinte que o anel carbocíclico acima mencionado pode ter, por exemplo, (1) um grupo alquiloCi-6 opcionalmente substituído com halogéneos (é particularmente preferido um grupo alquiloCi-6 substituído com halogéneos) , (2) um grupo cicloalquiloC3-io, (3) um grupo alceniloC2-i0f (4) um grupo alciniloC2-io, (5) um grupo ariloC6-i0, (6) um grupo aralquiloC7-2o, (7) um grupo nitro, (8) um grupo hidroxilo, (9) um grupo mercapto, (10) um grupo oxo, (11) um grupo tioxo, (12) um grupo ciano, (13) um grupo carbamoílo, (14) um grupo carboxilo, (15) um grupo alcoxicarboniloCi-6 (e. g., grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, etc.), (16) um sulfo, (17) um átomo de halogéneo, (18) um grupo alcoxiloCi-6, (19) um C6-io ariloxilo grupo (e. g., grupo fenoxilo, etc.), (20) um grupo aciloxiloCi-6 (e. g., acetoxilo, propioniloxilo), (21) um grupo alquiltioCi-6 (e. g., grupo metiltio, grupo etiltio, grupo n-propiltio, grupo isopropiltio, grupo n-butiltio, grupo terc-butiltio, etc.), (22) um grupo ariltioC6-io (e. g., grupo feniltio, etc.), (23) um grupo alquilsulfiniloCi_6 (e. g., grupo metilsulfinilo, grupo etilsulfinilo, etc.), (24) um grupo arilsulfiniloC6-io (e. g., grupo fenilsulfinilo, etc.), (25) um grupo alquilsulfoniloCi-6 (e. g., grupo metilsulfonilo, grupo etilsulfonilo, etc.), (26) um grupo arilsulfoniloCê-io (e. g., grupo fenilsulfonilo, etc.), (27) um grupo amino, (28) um grupo acilaminoCi-6 (e. g., grupo acetilamino, grupo propionilamino, etc.), (29) um grupo mono- ou dialquilaminoCi-4 (e. g., grupo 67 metilamino, grupo etilamino, grupo n-propilamino, grupo isopropilamino, grupo n-butilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, etc.), (30) um grupo cicloalquilaminoC3-8 (e. g., grupo ciclopropilamino, grupo ciclobutilamino, grupo ciclopentilamino, grupo ciclo-hexilamino etc.), (31) um grupo arilaminoCê-io (e. g., anilino, etc.), (32) um grupo alcanoiloCi_6 (e. g., grupo formilo, grupo acetilo, grupo hexanoílo, etc.), (33) grupo arilcarboniloC6-io (e. g., grupo benzoílo, etc.), (34) um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxigénio, enxofre, azoto e semelhantes (e. g., grupo 2- ou 3-tienilo, grupo 2- ou 3-furilo, grupo 3-, 4- ou 5-pirazolilo, grupo 2-, 4-ou 5-tiazolilo, grupo 3-, 4- ou 5-isotiazolilo, grupo 2-, 4- ou 5-oxazolilo, grupo 3-, 4- ou 5-isoxazolilo, grupo 2-, 4- ou 5-imidazolilo, 1,2,3- ou 1,2,4-triazolilo (grupo 1,2,4-triazol-1, 3, 4 ou 5-ilo, grupo 1,2,3-triazol-l, 2 ou 4-ilo) , 1H ou 2H-tetrazolilo (grupo lH-tetrazol-1 ou 5-ilo, grupo 2H-tetrazol-2 ou 5-ilo), grupo 2-, 3- ou 4-piridilo, grupo 2-, 4- ou 5-pirimidilo, grupo 3- ou 4-pirizadinilo, grupo quinolilo (grupo 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo), grupo isoquinolilo (grupo 1-, 3- 1 LO 1 6-, 7- ou 8-isoquinolilo), grupo indolilo (grupo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo) etc.) e semelhantes. 0 número de substituição é 1 a 6, de um modo preferido, 1 a 3, de um modo mais preferido, 1 ou 2.
Exemplos preferidos do "anel carbociclico opcionalmente com um substituinte" formado por R3 e R4 ou R4 e R5 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados são cicloalcanoC3-7 e benzeno, e exemplos mais preferidos são ciclopentano e ciclo-hexano. 68
Como o "anel heterocíclico", podem ser mencionados um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de oxigénio, átomo de enxofre, átomo de azoto e semelhantes, e um grupo biciclico ou triciclico heterociclico condensado e semelhantes. Exemplos específicos do anel heterocíclico que podem ser mencionados incluem (1) um anel heterocíclico de 5 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de oxigénio, átomo de enxofre, átomo de azoto e semelhantes, tais como tiofeno (grupo tienilo), furano (grupo furilo), pirrole (grupo pirrolilo), pirrolina (grupo pirrolinilo), pirrolidina (grupo pirrolidinilo), 1,3-dioxole (grupo 1,3-dioxolilo), oxazole (grupo oxazolilo), tiazole (grupo tiazolilo), pirazole (grupo pirazolilo), imidazole (grupo imidazolilo), imidazolina (grupo imidazolinilo), isoxazole (grupo isoxazolilo), isotiazole (grupo isotiazolilo), furazano (grupo furazanoílo), 1,2,3-tiadiazole (grupo 1,2,3-tiadiazolilo), 1,2,5-tiadiazole (grupo 1,2,5-tiadiazolilo) , 1.2.3- triazole (grupo 1,2,3-triazolilo), 1,2,3-triazolidina (grupo triazolidinilo) e semelhantes, (2) um anel heterocíclico de 6 membros contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de oxigénio, átomo de enxofre, átomo de azoto e semelhantes, tais como piridina (grupo piridilo), pirimidina (grupo pirimidinilo), tiomorfolina (grupo tiomorfolinilo), morfolina (grupo morfolinilo), 1,2,3-triazina, 1.2.4- triazina (grupo triazinilo), piperidina (grupo piperidinilo), pirano (grupo piranilo), tiopirano (grupo tiopiranilo), 1,4-oxazina (grupo 1,4-oxazinilo), 1,4-dioxano (grupo 1,4-dioxanilo), 1,4-tiazina (grupo 1,4-tiazinilo), 1,3-tiazina (grupo 1,3-tiazinilo), piperazina (grupo piperazinilo), oxotriazina (grupo oxotriazinilo), piridazina (grupo pirizadinilo), pirazina (grupo pirazinilo) e semelhantes. 69
Como o anel heterocíclico bicíclico ou tricíclico condensado podem ser mencionados um anel heterocíclico bicíclico ou tricíclico condensado contendo, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de oxigénio, átomo de enxofre, átomo de azoto e semelhantes, tais como benzofurano (grupo benzofurilo), benzotiazole (grupo benzotiazolilo), benzoxazole (grupo benzoxazolilo), tetrazolo[1,5-b]piridazina (grupo tetrazolo[1,5-b]pirizadinilo), triazolo[4,5-b]piridazina (grupo triazolo[4,5-b]pirizadinilo), benzimidazole (grupo benzimidazolilo); quinolina (grupo quinolilo), isoquinolina (grupo isoquinolilo), cinolina (grupo cinolinilo), ftalazina (grupo ftalazinilo), quinazolina (grupo quinazolinilo), quinoxalina (grupo quinoxalinilo), indolizina (grupo indolizinilo), indole (grupo indolilo), quinolizina (grupo quinolizinilo), 1,8-naftiridina (grupo 1,8-naftiridinilo), pteridina (grupo pteridinilo), dibenzofurano (grupo dibenzofuranilo), carbazole (grupo carbazolilo), acridina (grupo acridinilo), fenantridina (fenantridinilo grupo), cromano (grupo cromanilo), benzoxazina (grupo benzoxazinilo), fenazina (grupo fenazinilo), fenotiazina (grupo fenotiazinilo), fenoxazina (grupo fenoxazinilo) e semelhantes. Os parênteses após cada nome do anel heterocíclico apresenta um grupo heterocíclico correspondente ao anel heterocíclico.
Como o substituinte do anel heterocíclico acima mencionado pode existir, por exemplo, (1) um grupo alquiloCi-6, (2) um grupo alceniloC2-6, (3) um grupo alciniloC2-6, (4) um grupo cicloalquilo C3_6, (5) um grupo cicloalcenilo, (6) um grupo aralquiloC7-n, (7) um grupo ariloC6-i4, (8) um grupo alcoxiloCi-6, (9) um grupo ariloxiloC6-i4 (e. g., grupo fenoxilo, etc.), (10) um grupo alcanoíloCi-6 (e. g., grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo n-butirilo, grupo iso-butirilo, etc.), (11) um 70 grupo arilcarboniloC6-i4 (e. g., grupo benzoílo, etc.), (12) um grupo alcanoiloxiloCi-6 (e. g., grupo formiloxilo, grupo acetiloxilo, grupo propioniloxilo, grupo n-butiriloxilo, grupo iso-butiriloxilo, etc.), (13) um grupo arilcarboniloxiloC6-i4 (e. g., grupo benzoiloxilo, etc.), (14) um grupo carboxilo, (15) um grupo alcoxicarboniloCi_6 (e. g., grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo n-propoxicarbonilo, grupo iso-propoxicarbonilo, grupo n-butoxicarbonilo, grupo isobutoxicarbonilo, grupo terc-butoxicarbonilo, etc.), (16) um grupo carbamoílo, (17) um grupo N-mono-alquilcarbamoíloCi-4 (e. g., N-metilcarbamoílo grupo, grupo N-etilcarbamoílo, grupo N-propilcarbamoílo, grupo N-isopropilcarbamoílo, grupo N-butilcarbamoílo, etc.), (18) um grupo N,N-dialquil-carbamoíloCi-4 (e. g., grupo N,N-dimetilcarbamoílo, grupo N,N-dietilcarbamoílo, grupo N,N-dipropilcarbamoílo, grupo N,N-dibutilcarbamoílo, etc.), (19) um grupo cíclico aminocarbonilo (e. g., grupo 1-aziridinilcarbonilo, grupo 1-azetidinil-carbonilo, grupo 1-pirrolizinilcarbonilo, grupo 1-piperidinil-carbonilo, grupo N-metilpiperazinilcarbonilo, grupo morfolinocarbonilo, etc.); (20) um átomo de halogéneo, (21) um grupo alquiloCi-6 opcionalmente substituído com átomos de halogéneo (e. g., grupo clorometilo, grupo diclorometilo, grupo trifluorometilo, grupo trifluoroetilo, etc.), (22) um grupo oxo, (23) um grupo amidino, (24) um grupo imino, (25) um grupo amino, (26) um grupo mono- ou dialquilaminoCi-4 (e. g., grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo dipropilamino, grupo diisopropilamino, grupo dibutilamino, etc.), (27) um grupo amino cíclico com 3 a 6 membros contendo, opcionalmente, além do átomo de carbono e um átomo de azoto, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxigénio, átomo de enxofre, átomo de azoto e semelhantes (e. g., 71 grupo aziridinilo, grupo azetidinilo, grupo pirrolizinilo, grupo pirrolinilo, grupo pirrolilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo imidazolidinilo, grupo piperidino, grupo morfolino, grupo di-hidropiridilo, grupo piridilo, grupo N-metilpiperazinilo, grupo N-etilpiperazinilo, etc.), (28) um grupo alcanoilaminoCi-6 (e. g., grupo formamida, grupo acetamida, grupo trifluoroacetamida, grupo propionilamida, grupo butirilamida, grupo isobutirilamida, etc.), (29) um grupo benzamida, (30) um grupo carbamoilamino, (31) um grupo N-alquilcarbamoilaminoCi-4 (e. g., grupo N-metilcarbamoilamino, grupo N-etilcarbamoilamino, grupo N-propilcarbamoilamino, grupo N-isopropilcarbamoilamino, grupo N-butilcarbamoilamino, etc.), (32) um grupo N,N-di-alquilcarbamoilaminoCi-4 (e. g., grupo N,N-dimetilcarbamoilamino, grupo N,N-dietilcarbamoilamino, grupo N,N-dipropilcarbamoilamino, grupo N,N-dibutilcarbamoilamino etc.), (33) um grupo alquilenodioxiloCi-3 (e. g., grupo metilenodioxilo, grupo etilenodioxilo, etc.), (34) um -B(OH)2, (35) um grupo hidroxilo, (3G) um grupo epoxilo (-0-) , (37) um grupo nitro, (38) um grupo ciano, (39) um grupo mercapto, (40) um grupo sulfo, (41) um grupo sulfino, (42) um grupo fosfono, (43) um grupo sulfamoílo, (44) um grupo alquilsulfamoíloCi-6 (e. g., grupo N-metilsulfamoílo, grupo N-etilsulfamoílo, grupo N-propilsulfamoílo, grupo N-isopropilsulfamoílo, grupo N-butilsulfamoílo, etc.), (45)um grupo dialquilsulfamoíloCi-6 (e. g., grupo Ν,Ν-dimetilsulfamoílo, grupo N,N-dietilsulfamoílo, grupo N,N-dipropilsulfamoílo, grupo N,N-dibutilsulfamoílo, etc.), (46) um grupo alquiltioCi-6 (e. g., grupo metiltio, grupo etiltio, grupo propiltio, grupo isopropiltio, grupo n-butiltio, grupo sec-butiltio, grupo terc-butiltio, etc.), (47) um grupo feniltio, (48) um grupo alquilsulfiniloCi-6 (e. g., grupo metilsulfinilo, grupo etilsulfinilo, grupo propilsulfinilo, grupo butilsulfinilo, etc.), (49) um grupo fenilsulfinilo, (50) 72 um grupo alquilsulfoniloCi-6 (e. g., grupo metilsulfonilo, grupo etilsulfonilo, grupo propilsulfonilo, grupo butilsulfonilo, etc.), (51) um grupo fenilsulfonilo e semelhantes, podem ser mencionados. 0 número de substituição é 1 a 6, de um modo preferido, 1 a 3, , de um modo mais preferido, 1 ou 2.
Exemplos preferidos do "anel heterocíclico opcionalmente com um substituinte" formado por R3 e R4 ou R4 e R5 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados são tiofeno, furano, pirrole, pirrolina, oxazole, tiazole, pirazole, imidazole, imidazolina, isoxazole, isotiazole, furazano, 1,2,3-tiadiazole, 1,2,5-tiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,2, 3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,2,3-triazolidina, 2,2-difluoro-l,3-dioxole e 2,2,3,3-tetrafluoro-1,4-dioxano.
Nas formas de realização acima mencionadas, o substituinte do "anel carbocíclico opcionalmente com substituintes" e o substituinte do " anel heterociclico opcionalmente com substituintes" são seleccionados , de um modo preferido, do grupo consistindo de: (1) grupo alquiloCi-6 opcionalmente substituído com átomos de halogéneo, (2) grupo nitro, (3) grupo hidroxilo, (4) grupo mercapto, (5) grupo ciano, (6) grupo carbamoílo, (7) grupo carboxilo, (8) grupo alcoxicarboniloCi-6, (9) grupo sulfo, (10) átomo de halogéneo, (11) grupo alcoxiloCi-6, (12) grupo alquiltioCi-6, (13) grupo alquilsulf iniloCi-6, (14) grupo alquilsulfoniloCi-6, (15) grupo amino, (16) grupo mono- ou dialquilaminoCi-4, (17) grupo alcanoíloCi-6 e (18) grupo alcanoiloxiloCi-6. 0 "sal farmaceuticamente aceitável" pode ser qualquer desde que forme um sal não tóxico com o supra mencionado composto representado pela fórmula (1). Exemplos destes incluem, mas não 73 estão limitados a sais com vários ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato, carbonato, hidrogenocarbonato, perclorato e semelhantes; sais com ácidos orgânicos, tais como formato, acetato, trifluoroacetato, propionato, oxalato, glicolato, succinato, lactato, maleato, hidroximaleato, metilmaleato, fumarato, adipato, tartarato, malato, citrato, benzoato, cinamato, ascorbato, salicilato, 2-acetoxibenzoato, nicotinato, isonicotinato e semelhantes; sulfonatos tais como metanossulfonato, etanossulfonato, isetionato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, naftalenossulfonato e semelhantes; sais com aminoácidos acidicos, tais como aspartato, glutamato e semelhantes; sais de metais alcalinos, tais como sal de sódio, sal de potássio e semelhantes; sais de metais alcalino-terrosos, tais como sal de magnésio, sal de cálcio e semelhantes; sal de amónio; sais com base orgânica, tais como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclo-hexilamina, sal de N,Ν'-dibenziletilenodiamina e semelhantes; sais com aminoácidos, tais como sal de lisina, sal de arginina e semelhantes; e semelhantes. Em alguns casos, o sal pode ser um produto contendo água, hidrato ou solvato com álcool e semelhantes.
Para além disso, o composto mencionado acima e representado pela fórmula (1) pode ter vários isómeros. Por exemplo, a forma E e a forma Z estão presentes como isómeros geométricos, e quando existe um átomo de carbono assimétrico, existem enantiómeros e diastereómeros, como estereoisómeros neles baseados, e pode existir um tautómero. Por consequência, a presente invenção contém todos estes isómeros e suas misturas. 74 0 composto da presente invenção contém compostos pró-fármacos e metabolitos.
Por "compostos pró-fármacos" entende-se um derivado do composto da presente invenção, o qual tem um grupo quimicamente ou metabolicamente decomponivel e o qual, após administração no corpo, reconstitui-se no composto original para demonstrar a sua eficácia inerente, incluindo um complexo e um sal livre de ligação covalente.
Pode ser mencionado, como o composto pró-fármaco do composto representado pela fórmula (1) da presente invenção, um composto em que o grupo carboxilo do composto representado pela fórmula (1) é modificado pelo grupo etilo, grupo pivaloiloximetilo, grupo 1-(acetiloxi)etilo, grupo 1-(etoxicarboniloxi)etilo, grupo 1-(ciclo-hexiloxicarboniloxi)etilo, grupo carboximetilo, grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo, grupo fenilo, grupo o-tolilo e semelhantes; um composto em que o grupo hidroxilo do composto representado pela fórmula (1) é modificado pelo grupo acetilo, grupo propionilo, grupo isobutirilo, grupo pivaloílo, grupo benzoilo, grupo 4-metilbenzoílo, grupo dimetilcarbamoílo ou grupo sulfo; um composto em que o grupo amino do composto representado pela fórmula (1) é modificado pelo grupo hexilcarbamoílo, grupo 3-metiltio-l- (acetilamino)propilcarbonilo, grupo 1-sulfo-l-(3-etoxi-4-hidroxifenil)metilo, grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metilo e semelhantes, e semelhantes. São agora descritos em mais detalhe, vários substituintes e locais de substituição, no que se segue. 75 R1 é, de um modo preferido, um grupo alquiloCi-6 opcionalmente substituído por átomos de halogéneo, de um modo mais preferido um grupo trifluorometilo. R e, de um modo preferido, um átomo de halogéneo, um grupo alquiloCi-6 opcionalmente substituído por átomos de halogéneo ou um grupo ciano, de um modo mais preferido um grupo trifluorometilo ou um grupo ciano. R3 e R4 são, cada um, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquiloCi-6 opcionalmente substituído por átomos de halogéneo, um grupo alcoxiloCi-6 opcionalmente substituído por átomos de halogéneo, um grupo alquiltioCi-6 opcionalmente substituído por átomos de halogéneo ou R3 e R4 formam um anel carbocíclico juntamente aos átomos de carbono aos quais estão ligados. R5 é, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio. R6 é, de um modo preferido, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6, de um modo mais preferido, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo etilo. n é, de um modo preferido 0, 1 ou 2. O anel B e (R6)n são, cada um, de um modo preferido 76
Réô Um
em que R60, R61 e R62 são, de um modo mais preferido, como definido acima / R** Ν'-'Ν // V"y* // \
OU
em que R60 e R61 são como definido acima. A é, de um modo preferido, -N(R7) (R8) , de um modo mais preferido, aquele em que R7 é um grupo alquiloCi-6 e R8 é um grupo cicloalquilalquiloC4-io opcionalmente substituído por 77 - (0¾) r-COOR10 (em que r e R10 são como definido acima) ou um grupo alquiloCi-6 substituído por um grupo carboxilo.
Exemplos preferidos do composto da presente invenção (1) são os seguintes: 1. N-[3-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, 2. 3-{[N-[3-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6, 7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilmetil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo, 3. N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N' -etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, 4. Cloridrato de N-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, 5. N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(2H-tetrazol-5-il)-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]amina, 6. Cloridrato de N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(pirimidin-2- il)amina, 7. N-[6- (Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-(5-metil-lH-pirazol-3- il)amina, 78 8. Cloridrato do ácido 5-{N-(6-([Ν'-[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-Ν' -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]me-til)indan-5-il)-N-etilamino}pentanóico, 9 . Trans-4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilato de metilo, 10. 3-{-[N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo, 11. -N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N' -etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-etil-2H-tetrazol-5- il)amina, 12. N-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N' -etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-lH-[1,2,4] triazol-3-il)amina, 13. 3-([N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-fenilamino}metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo, 14. 3-{[N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilme-til]-N-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo, 15. Cloridrato de N-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(tiazol-2- il)amina, 79 16. Cloridrato de 3-({N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(tiazol-2-il)aminojmetil)-5-trifluorometilbenzonitrilo, 17. Cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(oxazol-2- il)amina, 18. Cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metiltiazol-2-il) amina, 19. Cloridrato de N-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4-metiltiazol-2-il)amina, 20. Cloridrato de N-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4,5-dimetiltiazol-2-il)amina, 21. Cloridrato de 3-{[N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(5-metiltiazol-2-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo, 22. Cloridrato de 3-{[N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(4-metiltiazol-2-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo, 23. Cloridrato de N- [3,5-bis (trifluorometil)benzil] -N-[6-(Ν' -ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4-metiloxazol-2-il) amina, 80 24. Cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metilisotiazol-5-il)amina, 25. Cloridrato de N-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metilisoxazol-3-il)amina, 26. Cloridrato de N-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metilisoxazol-5-il) amina, 27. Cloridrato de N-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-lH-pirazol-3-il)amina, 28. Cloridrato de N-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-lH-pirazol-4-il)amina, 29. Cloridrato de N-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metil- [1.3.4] tiadiazol-2-il)amina, 30. Cloridrato de N-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metil- [1.3.4] oxadiazol-2-il)amina, 31. Cloridrato de N- [3,5-bis (trifluorometil)benzil] -N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-piridin-3-ilamina, 81 32. Cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-piridin-2-ilamina, 33. Cloridrato de N-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-N-[2-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5-trifluorometilbenzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, 34. Cloridrato de 3-{ [N-[2-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino) 5-trifluorometilbenzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo, 35. Cloridrato de 5-[N-(6-([Ν'-[3,5-bis(trifluorome til)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo, 36. Cloridrato de 5-[N-(6-([Ν'-(3-ciano-5-trifluorome-tilbenzil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-ilmetil)-N-etilamino]pentanoato de metilo, 37. Cloridrato de 5-[N-(6 —{[Ν' -[3,5-bis(trifluorome til)benzil]-N'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo, 38. Cloridrato do ácido 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorome til)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, 39. Cloridrato do ácido 5-[N-(6—{[Ν' -(3-ciano-5-trifluorome tilbenzil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, 82 40. Cloridrato do ácido 5-[N-(6-{ [Ν'-[3,5-bis(trifluorome til)benzil]-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, 41. Cloridrato do ácido 5-[N-(6-{ [Ν'-[3,5-bis(trifluorome til)benzil]-N'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, 42. Cloridrato de trans-4-{ [N- (3 —{[Ν' -[3,5-bis(trifluorome til)benzil]-N'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilato de metilo, 43. Cloridrato de trans-4-{[N-(3—{[Ν' -(3-ciano-5-trifluorome tilbenzil)-N'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino)metil}ciclo-hexanocarboxilato de metilo, 44. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-{3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il}-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, 45. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(3-{[Ν'-(3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-N'-(l-metil-lH-pirazol-3- il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, 46. Cloridrato de N- [3,5-bis (trifluorometil)benzil] -N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amina, 83 47. Cloridrato de trans-4-{[N-(6 —{(Ν' -[3,5-bis(trifluorome til)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilato de metilo, 48. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, 4 9. Trans-4-{[N-(6-{[Ν' -(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-N'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilato de metilo, 50. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(6-{[Ν' -(3-ciano-trifluorometilbenzil)-N'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil }indan-5-il)-N-etilamino]metil)ciclo-hexanocarboxílico, 51. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]inetil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, 52. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(6—{[Ν' -(3-ciano- trifluorometilbenzil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil }indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, 53. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil }indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, 54. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(6-{[Ν' -(3-ciano- trifluorometilbenzil)-N'-(3-metilisoxazol-5- 84 il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, 55. Cloridrato de 5-[N-(6-{[Ν'-(3-ciano-5-trifluorome-tilbenzil)-Ν' -(l-meoil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo, 56. Cloridrato do ácido 5-[N-(6-{[Ν'- (3-ciano-5-trifluorome-tilbenzil)-Ν' -(3-metil-isoxazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, 57. Cloridrato do ácido 5-[N- (6 —{ [Ν' - (3-ciano-5-trifluorome-tilbenzil)-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, 58. Cloridrato do ácido 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorome-til)benzil)-Ν' -(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]me-til}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, 59. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, 60. Ácido trans-4-{[N-(6-{[Ν'-(3-ciano-5-trifluorome- tilbenzil)-Ν' -(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil }indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, 61. N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilme-til-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)amina, 85 62. Cloridrato do ácido 5-[N-(6-{ [Ν' - (3-ciano-5-trifluorome-tilbenzil)-Ν' -(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]me- til}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, 63. Cloridrato de 5-[N-(3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorome- til)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo, 64. Cloridrato de 5-[N-(3-{[Ν'-(3-ciano-5-trifluorometilben-zil)-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo, 65. Cloridrato do ácido 5-[N-(3-([Ν'-[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, 66. Cloridrato do ácido 5-[N-(3—{[Ν' -(3-ciano-5-trifluorome-tilbenzil)-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil]-5, 6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, 67. Cloridrato do ácido trans-4-{[N- (3-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, 68. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(3-{[Ν'-(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]me-til}— 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil }ciclo-hexanocarboxilico, 69. Cloridrato do ácido trans-4-{ [N-(3-{ [Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3- 86 il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, 70. Ácido trans-4-{[N-(3-{[Ν'-(3-ciano-5-trifluorometilben zil)-Ν' -(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, 71. Cloridrato do ácido trans-4-{[N—(3 —{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(3-metilisoxazol-5- il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, 72. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(3—{[Ν' -(3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-Ν' -(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil]ciclo-hexanocarboxílico, 73. Cloridrato de 2-(5-{N- [3,5-bis(trifluorometil)benzil] -N [6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5- ilmetil]amino}tetrazol-2-il)etanol, 74. Cloridrato de 5-[N-(3-{ [Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)ben zil]-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}-5, 6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo, 75. Cloridrato de 5-[N-(3-{[Ν'-(3-ciano-5-trifluorometilben zil)-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo, 87 76. Cloridrato do ácido 5-[N- (3—{ [Ν'-[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-Ν' -(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}- 5.6.7.8- tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, 77. Cloridrato do ácido 5-[N-(3-{ [Ν'- (3-ciano-5-trifluorome-tilbenzil)-Ν' -(1-metil-lH-[l,2,4]triazol-3-il)amino]metil}- 5.6.7.8- tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, 78. Cloridrato do ácido 5-[N- (3 —{[Ν' -[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-Ν' -(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil} — 5, 6, 7, 8 — tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, 79. Cloridrato do ácido 5-[N-(3-{ [Ν'- (3-ciano-5-trifluorome-tilbenzil)-Ν' -(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil}-5, 6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, 80. Cloridrato do ácido 5-[N- (3—{[Ν' -[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, 81. Cloridrato do ácido 5-[N-(3-{ [Ν'-(3-ciano-5-trifluorome-tilbenzil)-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, 82. Ácido trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, 83. Cloridrato do ácido 5-[N-(2-([Ν'-[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-4- trifluorometoxifenil)-N-etilaminopentanóico, 88 84. Cloridrato do ácido 5-[N- (2—{[N-[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]pentanóico, 85. Cloridrato do ácido 5-[N-(2-{ [Ν'- (3-ciano-5-trifluorome-tilbenzil)-N'-(i-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]pentanóico, 86. Cloridrato do ácido 5-[N-(2-( [Ν'-[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]pentanóico, 87. Cloridrato do ácido 5- [N- (6—{ [Ν' -[3,5-bis(trifluorome- til)benzil]-N'- (2-etilo-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, 88. Cloridrato do ácido 5—{N—[6—({Ν'—[3,5— bis(trifluorometil)benzil]-N'-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5—il]amino}metil)indan-5-il]-N-etilamino}pentanóico, 89. Cloridrato do ácido 5-[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorome- til)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]pentanóico, 90. Cloridrato do ácido 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorome- til)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-2,2-dimetilpentanóico, 91. Cloridrato do ácido 6-[N-(β-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorome til) benzil]-N'- (2-netil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]hexanóico, 89 92. Cloridrato do ácido 5— [N— (6—{ [Ν'-[3,5-bis(trifluorome til)benzil]-Ν' -(2-netil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanóico, 93. Cloridrato do ácido trans-4-{[N—(6 —{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-etil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metilJciclo-hexanocarboxílico, 94. Cloridrato do ácido (1—{2—[N- (6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorome til)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]etilojciclopentil)acético, 95. Ácido trans-4-({N-[6-({Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil] Ν' -[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]amino}metil)indan-5- il]-N-etilamino}metil)ciclo-hexanocarboxilico, 96. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil } ciclo-hexanocarboxilico, 97. Ácido (1 — {2—[N-(3—{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' (2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]etilo}ciclopentil)acético, 98. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil }ciclo-hexanocarboxilico, 90 99. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(3-{[Ν'- [3,5- bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-etilo-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, 100. Cloridrato do ácido trans-4-({N-[3-({Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]aminojmetil)-5-,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]-N-etilamino)metil)ciclo-hexanocarboxílico, 101. Cloridrato do ácido 1—{3—[N- (6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]propil]ciclo-hexanocarboxílico, 102. Ácido 5-[N-(β-{[Ν'-[3, 5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(1-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]- 3,3-dimetilpentanóico, 103. Cloridrato do ácido 5-[N- (6-{ [Ν'-[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil } indan-5-il) -N-etilamino]-3,3-dimetilpentanóico, 104. Cloridrato do ácido 5-[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil) benzil] -N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanóico, 105. Cloridrato do ácido 5-[N-(2-{ [Ν'-[3,5-bis(trifluorometil) benzil] -N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanóico, 106. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(l-metil-lH-pirazol-3- 91 il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, 107. Cloridrato do ácido 5-[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanóico, 108. Cloridrato do ácido 5-[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanóico, 109. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2 — {[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3- il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil } ciclo-hexanocarboxilico, 110. Cloridrato do ácido 6-[N-(2-([Ν'-[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]hexanóico, 111. Cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(6 —{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino] metil } indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, 112. Cloridrato do ácido 6-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-4,4-dimetil-hexanóico, 113. Cloridrato do ácido 6-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-3,3-dimetil-hexanóico, 92 114. Cloridrato do ácido 5-[N-(6-{ [Ν'-[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-4,4-dimetilpentanóico, 115. Cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2 — {[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino] metil}-4-trifluotometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, 116. Cloridrato do ácido 6- [N- (2 — { [Ν'-[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-4,4-dimetil-hexanóico, 117. Cloridrato do ácido 6-[N-(2-{ [Ν'-[3,5-bis(trifluorometil) benzil] -N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-4,4-dimetil-hexanóico, 118. Cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2 — {[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)ami-no]metil)-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]me-til}ciclo-hexil)acético, 119. Cloridrato de trans-(4 — {[N-(2-([Ν' -[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)ciclo-hexil)metanol, 120. Cloridrato do ácido 6-[N- (6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-5,5-dimetil-hexanóico, 121. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-([Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)ami- 93 no]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, 122. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-isobutilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, 123. Amida do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorome til)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, 124. Metilamida do ácido trans-4-{[N- (2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil }ciclo-hexanocarboxilico, 125. Dimetilamida do ácido trans-4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil } ciclo-hexanocarboxilico, 126. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(4-clorofenil)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, 127. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(p-tolil)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, 94 128. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2 — {[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(m-tolil)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, 129. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-(3,5-dicloroben-zil)-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorome-toxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, 130. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-etil-N-(2-{[Ν'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-Ν' -(3-metil-5-trifluorometilbenzil)amino]me-til}-4-trifluorometoxifenil)amino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, 131. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-(3-cloro-5-trifluorometilbenzil)-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil }-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, 132. Cloridrato do ácido trans-4-{ [N-etil-N-(2-{[Ν'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-Ν' -(3-nitro-5-trifluorometilbenzil)amino]metil }-4-trifluorometoxifenil)amino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, 133. Cloridrato de trans-(4-{ [N-(6-{(Ν'-[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil}—2, 2 — difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)metanol, 134. Cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5- 95 il)amino]metil}-2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)-N-etilamino]metil]ciclo-hexil)acético, 135. Cloridrato do ácido trans-3-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]me-til)ciclo-hexil)propiónico, 136. Cloridrato de trans-(4-{[N-(7-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil) benzil] -N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-N-etilamino]metil} ciclo-hexil) metanol, 137. Cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(7-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, 138. Cloridrato de trans-2-(4 — {[N-(7—{[Ν' -[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino] metil }-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acetamida, 139. Cloridrato de trans-N-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-N-{2-[Ν'-etil-N'-(4-(metoximetil)ciclo-hexilmetil)amino]-5-trifluorometoxibenzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, 140. Cloridrato de trans-2-(4-{[N-(2-([Ν'-[3,5- bis(trifluorome-til)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)etanol, 96 141. Cloridrato de trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)metanol, 142. Cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, 143. Cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2 — {[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil } ciclo-hexil)acético, 144. Ácido trans- (4 — {[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil] -Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorome-toxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexilmetil)fosfónico, 145. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-(3-bromo-5-trifluorometilbenzil)-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil }-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, 146. Cloridrato de trans- (4 — {[N—(2 — {[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil} - 4-bromofenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)metanol, 147. Cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-4-bromofenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil) acético, 97 148. Cloridrato de trans-(4 — {[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-cloro-5-etilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)metanol, 149. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(4-metoxifenil)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, 150. Cloridrato de trans-(4 — {[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil) benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metoxi-4-metilfenil)-N-etilamino]metil)ciclo-hexil]metanol, 151. Cloridrato do ácido trans-(4-([N-(2 — {[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-4,5-dimetilfenil)-N-etilamino]metil)ciclo-hexil) acético, 152. Cloridrato do ácido trans-(4 —([N—(2 — {[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-4-trifluorometiltiofenil)-N-etilamino]metil) ciclo-hexil)acético, 153. Cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-4-cloro-5-etilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil) acético, 154. Cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil } ciclo-hexil)acético, 98 155. Cloridrato do ácido trans-(4-{[N- (2 — {[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metoxi-4-metilfenil)-N-etilamino]me-til}ciclo-hexil)acético, 156. Cloridrato do ácido trans-4- ({N— [2—{[Ν' - [3, 5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-etilamino)metil) ciclo-hexanocarboxílico, 157. Cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexil)acético, 158. Cloridrato do ácido trans- (4-{[N- (2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-propilamino]me-til]ciclo-hexil)acético, 159. Cloridrato do ácido trans-4-[[N- (2—{[Ν' -[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(4-etilfenil)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, 160. Cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil }-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]me-til}ciclo-hexanocarboxílico, 99 161. Ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)ben-zil]-Ν' -(4-isopropenilfenil)amino]metil]-4-trifluorome-toxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, 162. Dicloridrato do ácido trans- (4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(p-tolil)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, 163. Cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2—{[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3- il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]me-til]ciclo-hexil)acético, 164. Cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3- il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil } ciclo-hexil)acético, 165. Cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2-{[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexil)acético, 166. Ácido trans- (4 — { [N- (2-{[Ν' - [3,5-bis (trifluorometil) benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil- 4- trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil]ciclo-hexil) acético, 167. Ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil) benzil] -N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-metil- 5- trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, 100 168. Metanossulfonato do ácido trans-(4-{[N-(2-([Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]me-til}ciclo-hexil)acético, 169 . Trans-(4 — {[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'- (2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acetato de etilo, 170. Ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)ben-zil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, 171. Ácido trans-(4-([N-(2-{[Ν'-(3-metil-5-trifluorometilben-zil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)ciclo-hexil)acético, 172. Ácido trans-(4-{[N=(2-{[Ν' -(3-metil-5-trifluorometilben-zil)-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, 173. Cis—(4—{[N—(2—{[Ν'—[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorome-tilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acetato de etilo, 174. Ácido {4-[2- (2-{[N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil] -N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorome-tilfenil)butil]ciclo-hexil}acético e 101 175. Ácido 5- [2-({N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[2-me- til-2H-tetrazol-5-il]amino}metil)-5-metil-4-trifluorome-tilfenoxi]heptanóico.
Dos compostos listados acima, os compostos apresentados abaixo são particularmente preferidos. 115. Cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2 — {[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, 118. Cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5- bis(trifluorometil)benzil)-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil } ciclo-hexil)acético, 142. Cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2 — {[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil } ciclo-hexil)acético, 143. Cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil } ciclo-hexil)acético, 154. Cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil } ciclo-hexil)acético, 102 157. Cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν' - [3,5- bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil]-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexil)acético, 158. Cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2-{[Ν' -[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-propilamino]metil } ciclo-hexil)acético, 166. Ácido trans- (4 — {[N-(2 — {[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil] -Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexil)acético, 167. Ácido trans- (4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil] -Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético e 168. Metanossulfonato do ácido trans-(4—{[N-(2 — {[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-meti1-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil }ciclo-hexil)acético. o composto da presente invenção, um seu pró-fármaco e um seu sal farmaceuticamente aceitável possuem uma actividade inibidora da CETP superior em mamíferos (e. g., humano, macaco, bovino, cavalo, cão, gato, coelho, rato, ratinho e semelhantes), e pode ser utilizado como inibidor da actividade da CETP. Para além disso, utilizando a superior actividade inibidora da CETP do composto da presente invenção, um seu pró-fármaco e um seu sal farmaceuticamente aceitável, são úteis como agentes farmacêuticos eficazes para a profilaxia ou tratamento de 103 doenças nas quais o CETP está envolvido (e. g., hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbio cardiovascular, angina, isquemia, isquémia coronária, trombose, enfarte cardíaco, lesão de reperfusão, restenose de angioplastia, hipertensão, complicações vasculares diabéticas, obesidade ou endotoxemia, etc.), particularmente como agentes profilácticos ou terapêuticos para hiperlipidemia ou doenças arterioscleróticas.
Quando o composto representado pela fórmula (1) da presente invenção, um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é utilizado como uma preparação farmacêutica, é, em geral, misturado com um veículo, excipiente, diluente, excipiente de enchimento, desagregante, estabilizante, conservante, tampão, emulsionante, aromatizante, agente corante, agente adoçante, agente espessante, corrector, ajudantes de dissolução, e outros aditivos farmacologicamente aceitáveis, os quais são conhecidos per se, especificamente água, óleo vegetal, álcool, tais como etanol e álcool benzílico, polietilenoglicol, gelatina de triacetato de glicerol, oses, tais como lactose, amido e semelhantes, estearato de magnésio, talco, lanolina, petrolato e semelhantes, e pode ser administrado oralmente ou parentericamente na forma de comprimidos, pílulas, pós, grânulos, supositórios, injecção, gotas para os olhos, líquido, cápsulas, pastilhas redondas, aerossol, elixir, suspensão, emulsão, xarope e semelhantes.
Enquanto a dose do agente farmacêutico da presente invenção varia dependendo do tipo e severidade da doença, o composto a ser administrado e a via de administração, idade, sexo e peso 104 corporal dos doentes e semelhantes, é, em geral cerca de 1-1000 mg, particularmente cerca de 50 mg-800 mg da quantidade do composto representado pela fórmula (1) da presente invenção, um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, por dia para um adulto, por administração oral. 0 agente farmacêutico da presente invenção pode ser administrado sozinho ou concorrentemente com um profiláctico diferente ou agente terapêutico para hiperlipidemia e/ou um profiláctico ou agente terapêutico para doenças arteroscleróticas, ou pode ser utilizado concorrentemente com um agente farmacêutico diferente (e. g., agente terapêutico para a obesidade, agente terapêutico para a diabetes, agente terapêutico para a hipertensão, agente terapêutico para a arteriosclerose, agente terapêutico para a doença da artéria coronária, etc.). Particularmente, a utilização concorrente com um agente terapêutico diferente para hiperlipidemia (agente farmacêutico de estatina) é esperado que proporcione um efeito sinérgico extremamente superior, de particularmente notável supressão do colesterol do sangue.
Tal como aqui utilizado "utilização concorrente" significa uma utilização combinada do composto da presente invenção, um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável com um agente farmacêutico diferente, tal como um agente terapêutico para hiperlipidemia, em que o seu modo de utilização não é particularmente limitado. Por exemplo, inclui a administração de uma composição farmacêutica contendo o composto da presente invenção, um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agente farmacêutico diferente, e a administração simultânea ou alternada das respectivas preparações produzidas separadamente sem mistura. 105
Enquanto a dose do agente farmacêutico diferente a ser utilizado concorrentemente varia dependendo do tipo e severidade da doença, a via de administração, idade, sexo e peso corporal dos doentes e semelhantes, é, em geral cerca de 1-1000 mg, particularmente cerca de 50 mg-800 mg deste por dia, para um adulto, por administração oral.
Podem ser mencionados como um agente terapêutico para a hiperlipidemia, a ser utilizado concorrentemente com o agente farmacêutico da presente invenção, agentes farmacêuticos de estatina, tais como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina e semelhantes.
Pode ser mencionado como um agente terapêutico para a obesidade, a ser utilizado concorrentemente com o agente farmacêutico da presente invenção, mazindol e semelhantes.
Podem ser mencionados como um agente terapêutico para a diabetes, a ser utilizado concorrentemente com o agente farmacêutico da presente invenção, preparações de insulina, sulfonilureias (e. g., glibenclamida, tolbutamida, gliclopiramida, aceto-hexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, etc.), secretagogos de insulina (e. g., nateglinida, etc.), sulfonamidas (e. g., glibuzole, etc.), biguanidas (e. g., cloridrato de metformina, cloridrato de buformina, etc.), inibidores da α-glucosidase (e. g., voglibose, acarbose, etc.), sensibilizadores da insulina (e. g., cloridrato de pioglitazona, etc.) e semelhantes.
Podem ser mencionados como um agente terapêutico para a hipertensão, a ser utilizado concorrentemente com o agente 106 farmacêutico da presente invenção, diuréticos da ansa (e. g., uma preparação de libertação sustentada de furosemida, etc.), inibidor do enzima conversor da angiotensina (e. g., captopril, uma preparação de libertação sustentada de captopril, maleato de enalapril, alacepril, cloridrato de delapril, cilazapril, lisinopril, cloridrato de benazepril, cloridrato de imidapril, cloridrato de temocapril, cloridrato de quinapril, trandrapril, erbumina de perindopril, etc.), antagonista do receptor de angiotensina II (e. g., losartan de potássio, candesartan cilexetil, etc.), antagonistas de Ca (e. g. , cloridrato de nicardipina, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de nicardipina, nilvadipina, nifedipina, uma preparação de libertação sustentada de nifedipina, cloridrato de benidipina, cloridrato de diltiazem, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de diltiazem, nisoldipina, nitrendipina, cloridrato de manidipina, cloridrato de barnidipina, cloridrato de efonidipina, besilato de amlodipina, felodipina, cilnidipina, aranidipina, etc.), β-bloqueadores (e. g., cloridrato de propranolol, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de propranolol, pindolol, uma preparação de libertação sustentada de pindolol, cloridrato de indenolol, cloridrato de carteolol, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de carteolol, cloridrato de bunitrolol, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de bunitrolol, atenolol, cloridrato de acebutolol, tartarato de metoprolol, uma preparação de libertação sustentada de tartarato de metoprolol, nipradilol, sulfato de penbutolol, cloridrato de tilisolol, carvedilol, fumarato de bisoprolol, cloridrato de betaxolol, cloridrato de celiprolol, malonato de bopindolol, cloridrato de bevantolol, etc.), a, β-bloqueadores (e. g., cloridrato de labetalol, cloridrato de arotinolol, cloridrato de amosulalol etc.), bloqueadores α (e. g., cloridrato de 107 prazosina, cloridrato de terazosina, mesilato de doxazosina, cloridrato de bunazosina, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de bunazosina, urapidil, mesilato de fentolamina, etc.) e semelhantes.
Para além disso, o agente farmacêutico da presente invenção pode ser administrado não apenas em humanos, mas também em outros mamíferos (e. g., macaco, bovino, cavalo, cão, gato, coelho, rato, ratinho e semelhantes). É, agora, explicada uma forma de realização do método de produção do composto dibenzilamino representado pelo composto (1), mas o método de produção da presente invenção não está limitado a este exemplo.
Quando a reacção, a ser mencionada em baixo, é realizada, grupos funcionais, em posições diferentes do local da reacção, podem ser protegidos de antemão, se necessário, e podem ser desprotegidos numa etapa adequada.
Para além disso, a reacção, em cada passo, pode ser realizada de acordo com um método convencional, em que o isolamento e a purificação são realizados através de selecção e combinação apropriada de métodos convencionais, tais como cristalização, recristalização, cromatografia em coluna, HPLC preparativa e semelhantes. Método de produção convencional 0 método de produção do composto representado pela fórmula (1) é mostrado, como exemplo, no seguinte. 108
109 Método de Produção 3'
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B anel e n são como definido acima, X é um átomo de halogéneo e Ph é um grupo fenilo. 110 Método de produção 1
Passo 1-1
Este passo refere-se a uma aminação redutiva geral. 0 composto representado pela fórmula (2) é feito reagir com um composto representado pela fórmula (3), na presença de um agente redutor, num solvente, para se obter um composto representado pela fórmula (4).
Como o solvente a ser utilizado para a reacção, podem ser mencionados, por exemplo, solventes etéreos, tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano (THF), dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglima e semelhantes; solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno e semelhantes; solventes halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e semelhantes; solventes alcoólicos, tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, terc-butanol e semelhantes; solventes ésteres, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo e semelhantes; solventes polares, tais como ácido acético, N,N-dimetilformamida e semelhantes; e semelhantes, os quais podem ser utilizados sozinhos ou em combinação. Nesta reacção, os solventes preferidos são clorofórmio e diclorometano.
Como agente redutor, podem ser mencionados, triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio e semelhantes. Nesta reacção, um agente redutor preferido é o triacetoxiboro-hidreto de sódio.
Como solvente a ser utilizado para a reacção, podem ser mencionados, por exemplo, solventes etéreos, tais como éter 111 dietilico, tetra-hidrofurano (THF), dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglima e semelhantes; solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno e semelhantes; solventes alcoólicos, tais como metanol, etanol, álcool isopropilico, terc-butanol e semelhantes; solventes ésteres, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo e semelhantes; solventes polares, tais como acetona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido e semelhantes; e semelhantes, os quais podem ser utilizados isolados ou em combinação. Nesta reacção um solvente preferido é a Ν,Ν-dimetilformamida.
Passo 1-2
Este passo refere-se a uma alquilação geral. Um composto representado pela fórmula (4) é feito reagir com um composto representado pela fórmula (5), num solvente, na presença de uma base, para se obter um dos compostos alvo, o qual é representado pela fórmula (1-a).
Como base, podem ser mencionadas, por exemplo, hidretos de metais alcalinos(e. g., hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.); alcóxidos de metais alcalinos (e. g., etóxido de sódio, metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, etc.); alquil-lítios (e. g., n-butil-litio, sec-butil-lítio, etc.); amidas de metais alcalinos (e. g., diisopropilamida de litio, amida de sódio, bistrimetilsililamida de litio, etc.); carbonatos de metais alcalinos (e. g., carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.); hidróxidos de metais alcalinos (e. g., hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.); fosfatos de metais alcalinos (e. g., fosfato de sódio, 112 etc.); fosfato de potássio, etc.); e bases orgânicas (e. g., trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, etc.), com preferência dada ao hidreto de sódio e terc-butóxido de potássio. 0 composto alvo obtido pode ser sujeito a uma reacção formadora de sal para se obter o sal desejado. Método de produção 2
Passo 2-1
Este passo refere-se a uma aminação redutiva geral, um composto representado pela fórmula (6) é feito reagir com um composto representado pela fórmula (3), num solvente, na presença de um agente redutor, para se obter um composto representado pela fórmula (7) .
Como solvente, podem ser mencionados, por exemplo, solventes etéreos, tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglima e semelhantes; solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno e semelhantes; solventes halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e semelhantes; solventes alcoólicos, tais como metanol, etanol, álcool isopropilico, terc-butanol e semelhantes; solventes ésteres, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo e semelhantes; solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida e semelhantes; e semelhantes, os quais podem ser utilizados sozinhos ou em combinação. Nesta reacção os solventes preferidos são diclorometano e tolueno. 113
Como agente redutor, podem ser mencionados, triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio, hidreto de lítio, hidreto de alumínio e semelhantes. Nesta reacção, um agente redutor preferido é o boro-hidreto de sódio.
Como método diferente, a fórmula (6) é feito reagir com a fórmula (3) para se obter uma base de Schiff, a qual é seguida por uma redução. Para a reacção formar uma base de Schiff, uma desidratação azeotrópica pode ser conduzida num solvente, tal como benzeno, tolueno, etanol e semelhantes sem catalizador ou na presença de um catalizador ácido tal como ácido clorídrico, ácido acético e semelhantes, ou um método que utiliza um agente desidratante, tal como peneiras moleculares e semelhantes, num solvente aprótico, tais como cloreto de metileno, tolueno e semelhantes, podem ser utilizados.
Passo 2-2
Um composto representado pela fórmula (8) , o qual é obtido tratando a fórmula (2) através de uma redução geral, é feito reagir com cloreto de tionilo, num solvente, tais como tolueno, tetra-hidrofurano, clorofórmio e semelhantes, para se obter um composto em que o grupo hidroxilo de fórmula (8) é clorado. Depois, uma reacção semelhante, como no Passo 1-2, utilizando o composto obtido e um composto representado pela fórmula (7) produz um dos compostos da invenção, o qual é representado pela fórmula (1 —a) . 114 Método de produção 3
Passo 3-1
Este passo refere-se a uma aminação redutiva geral. Um composto representado pela fórmula (2) é feito reagir com um composto representado pela fórmula (9), num solvente na presença de um agente redutor, para se obter um composto representado pela fórmula (10).
Como o solvente, por exemplo, podem ser mencionados solventes etéreos, tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglima e semelhantes; solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno e semelhantes; solventes halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e semelhantes; solventes alcoólicos, tais como metanol, etanol, álcool isopropilico, terc-butanol e semelhantes; solventes ésteres, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo e semelhantes; solventes polares, tais como Ν,Ν-dimetilformamida e semelhantes; e semelhantes, os quais podem ser utilizados isolados ou em combinação. Um solvente preferido, nesta reacção, é o diclorometano.
Como o agente redutor podem ser mencionados, triacetoxiboro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio e semelhantes. Um agente redutor preferido, nesta reacção, é o triacetoxiboro-hidreto de sódio. 115
Passo 3-2
Este passo refere-se a uma reacção de substituição nucleofilica geral. De uma forma semelhante à do Passo 1-2, um composto representado pela fórmula (10) é feito reagir com um composto representado pela fórmula (11), para se obter um dos compostos da invenção, o qual é representado pela fórmula (1-a) .
Além do método compreendendo fazer reagir directamente um composto tendo o anel B, o qual é representado pela fórmula (11), existe um método compreendendo a formação do anel B no átomo de azoto do composto (10) por um método conhecido. Como exemplo deste método são apresentados o método de produção 3' e o método de produção 3" seguintes. Método de produção 3'
Quando é
Me
116
Passo 3'-l
Um composto representado pela fórmula (10) é feito reagir com o composto (12) num solvente. O residuo obtido é feito reagir com hidrato de hidrazina num solvente, na presença de um ácido, para se obter um composto representado pela fórmula (1-b), o qual é um dos compostos da invenção.
Como o solvente a ser utilizado para a primeira reacção, podem ser mencionados, por exemplo, solventes etéreos tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglima e semelhantes; solventes hidrocarbonados tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno e semelhantes; solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e semelhantes; solventes ésteres tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo e semelhantes; solventes polares tais como N,N-dimetilformamida e semelhantes; e semelhantes, os quais podem ser utilizados isolados ou em combinação. Um solvente preferido, nesta reacção, é o diclorometano.
Como o solvente a ser utilizado para a próxima reacção, podem ser mencionados, por exemplo, solventes etéreos tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglima e semelhantes; solventes hidrocarbonados tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno e semelhantes; solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e semelhantes; solventes alcoólicos tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, terc-butanol e semelhantes; solventes ésteres tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo e semelhantes; solventes polares tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido e 117 semelhantes; e semelhantes, os quais podem ser utilizados isolados ou em combinação. Um solvente preferido, nesta reacção, é o 1,2-dimetoxietano.
Como o ácido a ser utilizado para a reacção, podem ser mencionados, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácido cloridrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e semelhantes; ácidos orgânicos tais como ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido acético, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico e semelhantes; e uma sua mistura, com preferência dada ao ácido metanossulfónico. Método de produção 3"
Quando é
u
118
Passo 3"-l
Um composto representado pela fórmula (10) é feito reagir com brometo de cianogénio, num solvente, na presença de uma base, e o resíduo obtido é feito reagir com hidroxilamina num solvente. O resíduo obtido é feito reagir com um agente acilante, tais como cloreto de ácido, representado pela fórmula (13) e semelhantes, num solvente, para se obter um composto representado pela fórmula (1-c), o qual é um dos objectivos da invenção.
Como o solvente a ser utilizado para a primeira reacção podem ser mencionados, por exemplo, solventes alcoólicos, tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, terc-butanol e semelhantes; solventes etéreos, tais como éter dietílico, tetra- hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglima e semelhantes; solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno e semelhantes; solventes halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e semelhantes; solventes ésteres, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo e semelhantes; solventes polares, tais como N,N-di-metilformamida e semelhantes; e semelhantes, os quais podem ser utilizados isolados ou em combinação. Um solvente preferido, nesta reacção, é o metanol.
Como a base a ser utilizada para a primeira reacção podem ser mencionados, por exemplo, carbonatos de metais alcalinos (e. g., carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.); fosfatos de metais alcalinos (e. g., fosfato de sódio, fosfato de potássio, etc.); e bases orgânicas (e. g., 119 trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, etc.), com preferência dada ao hidrogenocarbonato de sódio.
Como o solvente a ser utilizado para a reacção seguinte podem ser mencionados, por exemplo, solventes etéreos, tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglima e semelhantes; solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno e semelhantes; solventes halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e semelhantes; solventes alcoólicos, tais como metanol, etanol, álcool isopropilico, terc-butanol e semelhantes; solventes polares, tais como N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido e semelhantes; e semelhantes, os quais podem ser utilizados isolados ou em combinação. Um solvente preferido, nesta reacção, é o dioxano.
Como o solvente a ser utilizado para a reacção final podem ser mencionados, por exemplo, solventes etéreos, tais como éter dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglima e semelhantes; solventes hidrocarbonados, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno e semelhantes; solventes halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e semelhantes; solventes ésteres, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo e semelhantes; solventes polares, tais como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido e semelhantes; e semelhantes, os quais podem ser utilizados isolados ou em combinação. Um solvente preferido, nesta reacção, é a piridina.
Adicionalmente, A, B e R1 a R6 podem ser, ainda, submetidos a conversão de um grupo funcional de acordo com um método 120 conhecido, após síntese do composto (1) mo meio de produção acima mencionado.
Como uma reacção de conversão de um grupo funcional podem ser mencionadas, por exemplo, quando o terminal do substituinte A é um éster, o composto obtido (1-a) é submetido a uma hidrólise de éster convencional, de acordo com o que um composto com um grupo carboxilo como o terminal do substituinte A pode ser facilmente obtido. Como o solvente a ser utilizado para esta reacção de hidrólise de éster podem ser mencionados, por exemplo, solventes etéreos, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglima e semelhantes; solventes alcoólicos, tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, terc-butanol e semelhantes, e água, os quais podem ser utilizados isolados ou em combinação. De modo semelhante, como a base a ser utilizado para esta reacção de hidrólise de éster, podem ser mencionados, hidróxidos metálicos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e semelhantes, e semelhantes.
Adicionalmente, existe um método que compreende, após desprotecção do grupo hidroxilo protegido no terminal do substituinte A, a conversão a um grupo ciano, grupo carboxilo e semelhantes.
Um composto representado pela fórmula (2) , o qual é um material de partida do método de produção acima mencionado, pode ser produzido de acordo com um método convencionalmente conhecido. No seguinte, são aí explicados alguns dos exemplos. 121 Método de produção 4
em que R3, R4, R5 e R7 são como definido acima e -CH2R8a é um grupo correspondente ao R8 acima mencionado. A anilina representada pela fórmula (15) é feita reagir com um halogeneto de ácido e semelhantes na presença ou ausência de uma base, a qualquer temperatura num solvente orgânico, água, ou sem solvente, de acordo com o que um composto representado pela fórmula (16) pode ser sintetizado (Passo 4-1). 0 composto representado pela fórmula (16) é feito reagir com um agente redutor, tais como hidreto de aluminio e litio, Red-Al, boro-hidreto de sódio e semelhantes, a qualquer temperatura, num solvente orgânico, de acordo com o que um composto representado pela fórmula (17) pode ser sintetizado (Passo 4-2) . 0 composto representado pela fórmula (17) é feito reagir com halogeneto de alquilo e semelhantes, na presença ou ausência de uma base a qualquer temperatura num solvente orgânico ou água, ou sem solvente, de acordo com o que um composto representado pela fórmula (18) pode ser sintetizado (Passo 4-3). 0 composto representado pela fórmula (18) é feito reagir utilizando um 122 reagente de Vilsmeier, preparado a partir de oxicloreto de fósforo e N, N-dimetilformamida e semelhantes, a qualquer temperatura num solvente orgânico ou sem solvente, de acordo com o que, um composto representado pela fórmula (2-a), o qual é um dos materiais de partida desejados, pode ser sintetizado (Passo 4-4) . Método de produção 5
em que R3, R4, R5, R11, R12 e R13 são como definido acima. 0 fenol representado pela fórmula (19) é feito reagir com o álcool representado pela fórmula; (R11) (R12) (R13)COH (em que R11, R e R são como definido acima) na presença de trifenilfosfina, utilizando um agente de condensação, tais como azodicarboxilato de dietilo e semelhantes, a qualquer temperatura num solvente orgânico ou água, ou sem solvente, de acordo com o que um composto representado pela fórmula (20) pode ser sintetizado (Passo 5-1) . O composto representado pela fórmula (20) é feito reagir utilizando um reagente de Vilsmeier preparado a partir de oxicloreto de fósforo e N,N-dimetilformamida e semelhantes, a qualquer temperatura num solvente orgânico ou sem solvente, de acordo com o que um composto representado pela fórmula (2-b), o qual é um dos materiais de partida desejados, pode ser sintetizado (Passo 5-2) . 123 Método de produção 6
em que R3, R4, R5, R11 e R12 são como definido acima, e X é um átomo de halogéneo. 0 halogenobenzeno representado pela fórmula (21) e butil-litio são feitos reagir num solvente orgânico, desde arrefecimento à temperatura ambiente, e uma forma de litio gerada é tratada com cetona, aldeído e semelhantes, de acordo com o que um composto representado pela fórmula (22) pode ser sintetizado (Passo 6-1) . 0 composto representado pela fórmula (22) é hidrogenado na presença de um catalizador, tais como hidróxido de paládio e semelhantes, à temperatura ambiente ou sob aquecimento, num solvente orgânico ou água, de acordo com o que um composto representado pela fórmula (23) pode ser sintetizado (Passo 6-2) . 0 composto representado pela fórmula (23) é feito reagir utilizando um agente de bromação, tais como bromosuccinimida e semelhantes, a qualquer temperatura, num solvente orgânico ou sem solvente, de acordo com o que um composto representado pela fórmula (24) pode ser sintetizado 124 (Passo 6-3). 0 composto representado pela fórmula (24) e butil-lítio são feitos reagir num solvente orgânico, sob arrefecimento ou até à temperatura ambiente e uma forma de litio gerada é tratada com N,N-dimetilformamida e semelhantes, de acordo com o que um composto representado pela fórmula (2-c), o qual é um dos materiais de partida desejados, pode ser sintetizado (Passo 6-4). Método de produção 7
em que R3, R4, R5, R7 e R8 são como definido acima.
Um composto fluorobenzeno representado pela fórmula (25) e LDA, butil-litio e semelhantes, são feitos reagir num solvente orgânico, sob arrefecimento até à temperatura ambiente, e uma forma de litio gerada é tratada com N,N-dimetilformamida e semelhantes, de acordo com o que um composto representado pela fórmula (26) pode ser sintetizado (Passo 7-1). 0 composto representado pela fórmula (26) é feito reagir com uma amina representada pela fórmula; (R7) (R8)NH na presença de uma base, tais como carbonato de potássio e semelhantes, a qualquer temperatura, num solvente orgânico ou sem solvente, de acordo com o que um composto representado pela fórmula (2—d) , o qual é 125 um dos materiais de partida desejados, pode ser sintetizado (Passo 7-2) . A presente invenção é explicada em mais detalhe no que se segue, por referência a Exemplos, os quais não devem ser considerados como limitativos.
Exemplos
Exemplo 1 N-[3- (Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilmetil]-N-[3, 5-bis(trifluorometil)benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina a) N- [3- (Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina. A uma solução (10 mL) de 3-(N-ciclopentilmetil-N-etilamino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carbaldeído (333 mg) e 5-amino-2-metiltetrazole (231 mg) em clorofórmio, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (745 mg), com agitação, à temperatura ambiente e foi adicionado ácido acético (13 pL), sucessivamente. A solução reaccional foi agitada durante a noite e foram adicionados boro-hidreto de sódio (50 mg) e metanol (3 mL) . A mistura foi, ainda, agitada durante 2 h. A solução reaccional foi sucessivamente lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, água e solução salina saturada e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna 126 (n-hexano:acetato de etilo=6:l -> 3:1), para se obter o composto do título (254 mg, 59%). RMN de (CDC13, 400 MHz) δ: l,01(t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1, ΙΟΙ, 30 (m, 2H), 1,30-1, 62 (m, 4H), l,67-l,82(m, 6H), 1, 93-2,10 (m, 1H), 2,63-2,77(m, 4H), 2,81(d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,94(q, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,14 (s, 3H) , 4,51(d, J = 5,8 Hz, 2H) , 5,35-5,50(brs, 1H) , 6, 87 (s, 1H) , 7,03 (s, 1H) . b) N-[3-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]- (2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina A uma solução (2 mL) de N-[3-(Ν'-ciclopentilmetil-N'- etilamino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina (121 mg), obtida no Exemplo 1 a), em N,N-dimetilformamida (DMF), foi adicionado hidreto de sódio (16 mg), com agitação, à temperatura ambiente. A solução reaccional foi agitada durante lhe foi adicionado brometo de 3,5-bis(trifluorometil)benzilo (73 yL) . A mistura foi novamente agitada, durante a noite. Foi adicionada água à solução reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi sucessivamente lavado com água e solução salina saturada e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (n-hexano:acetato de etilo = 10:1), para se obter o composto do título (102 mg, 52%) (ver Tabela 1). 127
Exemplo 2 3-{[N- [3- (Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilmetil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo a) 3-bromometil-5-trifluorometilbenzonitrilo A uma solução (10 mL) de 3-hidroximetil-5-trifluorometilbenzonitrilo (1,00 g) e tetrabrometo de carbono (1,81 g) em diclorometano, foi adicionada trifenilfosfina (1,37 g) , com agitação, sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada continuamente durante 30 min. A solução reaccional foi concentrada e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (n-hexano:acetato de etilo = 9:1), para se obter o composto do título (1,11 g, 84%). RMN de XH (CDC13, 400 MHz) δ: 4,50(s, 2H) , 7,85(s, 1H) , 7,87(s, 2H) . b) 3-{ [N- [3- (Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilmetil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo A uma solução (2 mL) de N-[3-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) amina (132 mg), obtida no Exemplo 1 a), em DMF, foi adicionado hidreto de sódio (17 mg), com agitação, à temperatura ambiente. A solução reaccional foi agitada durante lhe foi adicionado 3-bromometil-5-trifluorometilbenzonitrilo 128 (114 mg), obtida no Exemplo 2 b). A mistura foi novamente agitada, durante a noite.
Foi adicionada água à mistura reaccional e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi sucessivamente lavado com água e solução salina saturada e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. 0 sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (n-hexano:acetato de etilo = 6:1), para se obter o composto do título (86 mg, 44%) (ver Tabela 1) .
Exemplo 3 N-[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina
De uma forma semelhante à do Exemplo 1, foi obtido o composto do título (ver Tabela 1) .
Exemplo 4
Cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina A uma solução (12 mL) de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina (550 mg), obtida no Exemplo 3, em n-hexano, foi adicionado, gota a gota, éter dietílico-cloreto de 129 hidrogénio a 1 N (0,76 mL) com agitação à temperatura ambiente. 0 sólido precipitado foi recolhido por filtração e seco, para se obter o composto do titulo (332 mg) (ver Tabela 1).
Exemplo 5 N-[6- (Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(2H-tetrazol-5-il)-[3, 5-bis(trifluorometil)benzil]amina A uma solução (1 mL) de um composto obtido de uma forma semelhante à do Exemplo 1, N-[ 6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)amina (75 mg), em acetato de etilo, foi adicionado, gota a gota, acetato de etilo-cloreto de hidrogénio a 4 N (3 mL), com agitação à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e foram adicionados hidróxido de sódio aquoso a 1 N seguido de uma solução aquosa de ácido cítrico. A mistura foi extraída com acetato de etilo e o extracto foi sucessivamente lavado com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. 0 sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado utilizando uma placa de TLC preparativa (n-hexano:acetato de etilo = 2:1), para se obter o composto do título (24 mg, 46%) (ver Tabela 1). 130
Exemplo 6
Cloridrato de N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(pirimidin-2- il)amina a) N-ciclopentilmetil-N-{6-[[3,5-bis(trifluorometil)ben-zilamino]metil]indan-5-il}-etilamina A uma solução (20 mL) de 6-(N-ciclopentilmetil-N- etilamino)indano-5-carbaldeído (1,09 g) e 3,5-bis(trifluorometil) benzilamina (1,26 g) , em diclorometano, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,70 g), com agitação, à temperatura ambiente. A solução reaccional foi agitada durante a noite. A solução reaccional foi sucessivamente lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, água e solução salina saturada e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (n-hexano:acetato de etilo = 6:1), para se obter o composto do título (1,65 g, 83%) . RMN de 2H (CDC13, 300 MHz) δ: 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,04-1,22(m, 2H), 1,35-1, 78(m, 6H) , l,90-2,17(m, 3H) , 2,78(d, J = 7,4 Hz, 2H), 2, 7,5-2, 95(m, 6H), 3,84(s, 2H), 3,88 (s, 2H) , 7,07(s, 1H), 7,12(s, 1H), 7, 75 (s,1H), 7,83(S, 2H) . 131 b) N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(pirimidin-2-il)amina A uma solução (3 mL) de N-ciclopentilmetil-N-{6-[[3,5-bis(trifluorometil)benzilamino]metil]indan-5-il}-etilamina (150 mg) , obtida no Exemplo 6 a) e 2-cloropirimidina (69 mg), em tolueno, foi adicionado trietilamina (0,17 mL), com agitação, à temperatura ambiente. A solução reaccional foi submetida a refluxo, com agitação, durante a noite e concentrada. O resíduo obtido foi purificado utilizando uma placa de TLC preparativa (n-hexano:acetato de etilo = 6:1), para se obter o composto do título (68 mg, 39%). RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) δ: 0,92(t, J = 7,1 Hz, 3H) , 0,97-1,12(m, 2H) , 1,30-1, 60 (m, 6H), l, 83-2,08 (m, 3H), 2, 80-2,93(m, 8H) , 4,86 (s, 2H), 5,06(s, 2H) , 6,5 9 (t, J = 4,7 Hz, 1H) , 6,91(s, 1H) , 7,04(s, 1H), 7,66 (s, 2H) , 7,71(s, 1H) , 8,36 (d, J = 4,7 Hz, 2H) . c) cloridrato de N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)in-dan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(pirimidin-2-il)amina
De uma forma semelhante à do Exemplo 4, o composto do título (50 mg) foi obtido a partir de N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(pirimidin-2-il) amina (68 mg), obtida no Exemplo 6 b) (ver Tabela 2) . 132
Exemplo 7 N-[β- (Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis-(trifluorometil)benzil]-(5-metil-lH-pirazol-3-il)amina A uma solução (20 mL) de N-ciclopentilmetil-N-(6-[[3,5-bis(trifluorometil)benzilamino]metil]indan-5-il)-etilamina (500 mg), obtida no Exemplo 6 a), em diclorometano, foi adicionado diceteno (85 yL) , com agitação, sob arrefecimento com gelo. A solução reaccional foi agitada durante 2 h. A solução reaccional foi concentrado e uma parte (250 mg) do resíduo obtido foi dissolvida em dimetoxietano (0,7 mL) e foram adicionados ácido metanossulfónico (0,56 mL) e, depois, hidrato de hidrazina (0,21 mL) , gota a gota, com agitação sob arrefecimento com gelo. A solução reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias e foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etilo e sucessivamente lavada com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. 0 sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo obtido foi purificado utilizando uma placa de cromatografia em camada fina (TLC) preparativa (n-hexano:acetato de etilo = 4:1), para se obter o composto do título (58 mg) (ver Tabela 2). 133
Exemplo 8
Cloridrato do ácido 5-{N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-Ν' -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino)pentanóico. a) 5-[N-(β-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]penta-noato de metilo A uma suspensão (10 mL) de 5-(N-{6-[Ν'- (3,5- bis(trifluorometil)benzilamino)metil]indan-5-il}-N-etilamino) pentanoato de metilo (500 mg), obtido de uma forma semelhante à do Exemplo 6 a), e hidrogenocarbonato de sódio (160 mg) em metanol, foi adicionado brometo de cianogénio (165 mg), com agitação, à temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante 2 h. A solução reaccional foi diluída com acetato de etilo e sucessivamente lavada com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 mL) . A isso foi adicionado solução aquosa de hidroxilamina (50%, 0,14 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A solução reaccional foi concentrada e o resíduo obtido foi dissolvido em piridina (10 mL). Foi adicionado cloreto de acetilo (0,1 mL) , com agitação, sob arrefecimento com gelo. A agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 30 min e a 130 °C durante 3 h. A solução reaccional foi concentrada e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna 134 (n-hexano:acetato de etilo = 4:1), para se obter o composto do título (178 mg, 31%). RMN de 2H (CDC13, 300 MHz) δ: 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25-1,60(m, 4H) , 1,95-2,10(m, 2H), 2,20(t, J=7,3 Hz, 2H) , 2,49(s, 3H) , 2, 70-2,90 (m, 8H) , 4,56(s, 2H) , 4,72(s, 2H) , 6,99(s, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 7,65(S, 2H) 7,72(s, 1H) . b) Cloridrato do ácido 5-{N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-Ν' -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino)pentanóico A uma solução (5 mL) de 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-Ν' - (5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil) indan-5-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo (178 mg), obtida no Exemplo 8 a), em tetra-hidrofurano-metanol (THF-MeOH 4:1), foi adicionado uma solução de hidróxido de sódio aquoso (4 N, 2 mL), com agitação, à temperatura ambiente. A solução reaccional foi agitada durante a noite e foi adicionada água. A mistura foi extraída com acetato de etilo e o extracto foi sucessivamente lavado com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o sulfato de sódio foi removido por filtração. 0 filtrado foi concentrado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (n-hexano:acetato de etilo = 2:1). A uma solução (7 mL) do composto obtido, em n-hexano, foi adicionado, gota a gota, éter dietílico-cloreto de hidrogénio a 1 N (0,3 mL) , com agitação, à temperatura ambiente. O sólido precipitado foi recolhido por filtração e seco, para se obter o composto do título (158 mg, 86%) (ver Tabela 2). 135
Exemplo 9
Trans-4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilato de metilo a) 5-{[3, 5-bis(trifluorometil)benzil]amino}-2-metil-2H-tetrazole
Uma solução (70 mL) de 3,5-bis(trifluorometil)benzaldeido (6,71 g) e 5-amino-2-metiltetrazole (3,30 g) em tolueno, foi aquecida sob refluxo durante 4 h. A solução reaccional foi concentrada e o residuo obtido foi dissolvido em etanol (70 mL) e foi adicionado boro-hidreto de sódio (2,10 g), com agitação, à temperatura ambiente. A solução reaccional foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min e foi adicionado cloreto de amónio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi sucessivamente lavado com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o sulfato de sódio foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo obtido foi recristalizado de isopropanol-água (3:7, 50 mL), para se obter o composto do título. RMN de ΧΗ (CDC13, 300 MHz) δ: 4,16(s,3H), 4,66 (d, J = 6,3 Hz 2H) , 4,92 (brs,1H), 7,79(s,lH), 7,83(s,2H). 136 b) trans-4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilato de metilo A uma solução (5 mL) de trans-4-{[N-etil-N-(2-hidroximetil-4-trifluorometoxifenil)amino]metil)ciclo-hexilcarboxilato de metilo (330 mg), em clorofórmio, foi adicionado cloreto de tionilo (0,074 mL), com agitação, sob arrefecimento com gelo e a agitação foi continuada durante 10 min. A solução reaccional foi tratada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, extraída com acetato de etilo e sucessivamente lavada com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o sulfato de sódio foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo obtido foi dissolvido em DMF (3 mL) . Esta solução foi adicionada, gota a gota, a uma solução (3 mL) de 5-[[3,5-bis(trifluorometil)benzil]amino]-2-metil-2H-tetrazole (331 mg), obtida no Exemplo 9 a) e hidreto de sódio (51 mg), em DMF, com agitação, à temperatura ambiente. A agitação foi continuada durante 15 min e foi adicionado cloreto de amónio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi sucessivamente lavado com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o sulfato de sódio foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (n-hexano:acetato de etilo = 4:1), para se obter o composto do título (366 mg, 62%) (ver Tabela 2). 137
Exemplo 169
Trans- (4-{[N- (2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil] -N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfe-nil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil) acetato de etilo a) 2-fluoro-4-metil-5-trifluorometilbenzaldeido A uma suspensão (200 mL) de 5-fluoro-2-iodotolueno (110,6 g) e iodeto de cobre (76,2 g) em N-metilmorfolina, foi adicionado, gota a gota, fluorossulfonil(difluoro)acetato de metilo (150 g), com agitação, a 120 °C, durante 2 h. A agitação foi continuada, à mesma temperatura, durante 3,5 h e a solução reaccional foi destilada sob pressão atmosférica, para se obter um líquido amarelo. Este foi diluído com hexano (300 mL) e lavado com solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o sulfato de sódio foi removido por filtração. A solução de hexano obtida foi adicionada, gota a gota, durante 1,5 h a uma mistura de tetra-hidrofurano (300 mL) e uma solução (600 mL) de s-butil-lítio a 1,0 M em hexano, a qual tinha sido arrefecida para -78 °C e agitada. A agitação foi continuada durante lhe foi adicionado N,N-dimetilformamida (57 mL) , gota a gota. Após a adição gota a gota estar completa, foi adicionado ácido clorídrico aquoso a 2 N (600 mL) e a mistura deixada aquecer até à temperatura ambiente. Esta foi extraída com hexano e lavada com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o sulfato de sódio foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado, para se obter o composto do título (61,54 g, 52%). RMN de XH (CDC13, 300 MHz) δ: 2,56(s, 3H) , 7,14(d, J= 10,7 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 10,32(s, 1H) . 138 b) trans-8{4-[(N-etilamino)metil]ciclo-hexil}acetato de etilo b-1) ácido trans-4-(etoxicarbonilmetil)ciclo-hexanocarboxí- lico A uma solução (600 mL) de 4-oxociclo-hexanocarboxilato de etilo (150 g) em etanol foi adicionado hidróxido de sódio (38,8 g), com agitação, à temperatura ambiente. A solução reaccional foi agitada durante lhe foi adicionado dietilfosfonoacetato de etilo (192 mL) . A esta solução reaccional foi adicionado, gota a gota, uma solução a 21% de etóxido de sódio/etanol (363 mL), com agitação, sob arrefecimento com gelo, durante 1 h. A agitação foi continuada durante lhe foi adicionado ácido acético (126 mL). Depois, foram adicionados formato de amónio (111 g) e paládio em carbono (5%, 15 g) e a mistura foi agitada, a 60 °C, durante 6 h, com aquecimento. A solução reaccional foi deixada regressar à temperatura ambiente e os materiais insolúveis foram removidos por filtração através de celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo obtido foi diluído com acetato de etilo. A mistura foi sucessivamente lavada com ácido clorídrico aquoso a 2 N, áqua e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o sulfato de sódio foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado para se obter um produto bruto relativamente purificado (180,4 g) do composto do título. 139 b-2) trans-[4-(N-etilcarbamoil)ciclo-hexil]acetato de etilo A uma solução (200 mL) do produto bruto relativamente purificado (180,4 g) de ácido trans-4-(etoxicarbonilmetil)ciclo-hexanocarboxílico, obtido em b-1), em tetra-hidrofurano, foi adicionado cloreto de tionilo (74 mL) , com agitação, à temperatura ambiente. A solução reaccional foi agitada durante 3 h e concentrada, para se obter um cloreto de ácido. Uma solução em tetra-hidrofurano (80 mL) do cloreto de ácido acima mencionado foi adicionada, gota a gota, a tetra-hidrofurano (250 mL) e etilamina aquosa a 70% (250 mL), com agitação, sob arrefecimento com gelo. Esta solução reaccional foi agitada durante 30 min e foi adicionada água (800 mL) . A mistura foi extraída com acetato de etilo e o extracto foi sucessivamente lavado com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o sulfato de sódio foi removido por filtração. 0 filtrado foi concentrado e o resíduo obtido foi recristalizado de hexano-acetato de etilo, para se obter o composto do título (78,9 g, rendimento a partir de 4-oxociclo-hexanocarboxilato de etilo 37%) . RMN de ΧΗ (CDC13, 300 MHz) δ: 0,90-l,10(m, 2H) , l,13(t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , l,40-l,60(m, 2H), 1,72-1, 95 (m, 5H) , l,99(m, 1H) , 2,19 (d, J=6,8 Hz, 2H) , 3,28(m, 2H), 4, 13(q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,39(brs, 1H) . b—3) trans-8{4-[(N-etilamino)metil]ciclo-hexiljacetato de etilo A uma suspensão (800 mL) de trans-[4-(N-etilcarbamoil)ciclo-hexil] acetato de etilo (100 g) e boro-hidreto de sódio (75,2 g) 140 em tetra-hidrofurano foi adicionado, gota a gota, ácido acético (114 mL) durante 1 h, com agitação sob refluxo, e a solução reaccional foi, ainda, agitada durante mais 2 h. A solução reaccional foi extinta por adição gota a gota de água (200 mL) com agitação, sob arrefecimento com gelo. Foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 1,5 N (1000 mL) . A mistura foi extraida com acetato de etilo e o extracto foi sucessivamente lavado com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o sulfato de sódio foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo obtido foi dissolvido em etanol (500 mL) . Foi adicionado, gota a gota, acetato de etilo-cloreto de hidrogénio a 4 N (125 mL), com agitação, à temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e sucessivamente lavada com hidróxido de sódio aquoso a 2 N, água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o sulfato de sódio foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado, para se obter o composto do título (81,9 g, 87%). RMN de ΧΗ (CDC13, 300 MHz) δ: 0,82-1,08(m, 4H), l,10(t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,25 (t, J=7,lHz, 3H), l,37(m, 1H), 1,66-1,88(m, 5H), l,99(m, 1H), 2,18(d, J=6,8 Hz, 2H), 2,44(d, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,62 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,12(q, J = 7,1 Hz, 2H) . 141 c) trans-(4-{[N—(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometil-fenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acetato de etilo c-1) p-toluenossulfonato de trans-(4-{[N-etil-N-(2-hidroxi-metil-5-metil-4-trifluorometilfenil)amino]metil}ciclo-hexil) acetato de etilo
Uma solução (470 mL) de 2-fluoro-4-metil-5-trifluorometilbenzaldeído (47,03 g) , trans-{4-[(N-etilamino)metil] ciclo-hexil}acetato de etilo (57,05 g) e carbonato de potássio (94,5 g) em tolueno, foi aquecida, sob refluxo, durante 48 h. A solução reaccional foi deixada regressar à temperatura ambiente e sucessivamente lavada com água, hidrogenossulfato de potássio aquoso e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e o sulfato de magnésio foi removido por filtração. Foi adicionado etanol (100 mL) à solução obtida e foi adicionado boro-hidreto de sódio (4,31 g), com agitação, à temperatura ambiente. A solução reaccional foi agitada durante lhe foi adicionado cloreto de amónio aquoso (200 mL) para permitir a partição. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi dissolvido em éter dietílico (1060 mL) , e foi adicionado hidrato do ácido p-toluenossulfónico (43,4 g), com agitação, à temperatura ambiente. A agitação foi continuada durante 2 h. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e secos, para se obter o composto do titulo (120 g, 32%). RMN de :Η (CDC13, 300 MHz) δ: 0,70-1,14 (m, 4H) , l,21(t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,23(t, J = 7,1 Hz, 3H), l,42(m, 1H), 1,50- 142 1,78(m, 2,54 (s, 5,25(m, 7,77(d, 4H) , 1, 93(m, 1H) , 2,09(d, J = 6,7 Hz, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 3H) , 3,10-4, 15 (m, 4H) , 4,09 (q, J = 7 , 1 Hz , 2H) , 4,85- 2H) , 7,07(d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,33 (s, 1H) , 7,54(s, 1H) , co II ,0 Hz, 2H), 11,57 (brs, 1H) . c-2) trans-(4{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorome-tilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acetato de etilo
Uma solução de p-toluenossulfonato de trans-(4-{[N-etil-N-(2-hidroximetil-5-metil-4-trifluorometilfenil)amino]metil}ciclo-hexil)acetato de etilo (120 g) e hidrogenocarbonato de sódio (32,3 g), em tolueno-água (480-480 mL), foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 min e particionada. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e solução salina saturada e seca sobre sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi removido por filtração e a solução resultante foi adicionada, gota a gota, a uma solução (360 mL) de cloreto de tionilo (17,65 mL) em tolueno, com agitação, sob arrefecimento com gelo. A agitação foi continuada, à temperatura ambiente, durante 30 min e foi adicionada piridina (33 mL) à solução reaccional. A mistura foi, sucessivamente, lavada com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o sulfato de sódio foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e o t-butóxido de potássio (27,5 g) foi adicionado a uma solução (900 mL) do resíduo obtido e 5-{[3, 5-bis(trifluorometil)benzil]amino}-2-metil-2H-tetrazole (69,7 g) , obtida no Exemplo 9 a), em N,N-dimetilformamida, com agitação, à temperatura ambiente. A agitação foi continuada durante 2 h e foi adicionado cloreto de amónio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etilo e o extracto foi, 143 sucessivamente, lavado com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o sulfato de sódio foi removido por filtração. 0 filtrado foi concentrado e o residuo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (n-hexano:acetato de etilo=4:l), para se obter o composto do titulo (118 g, 80%) (ver Tabela 34).
Exemplo 170 ácido trans-(4 — {[N—(2 — {[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorome-tilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético A uma solução de trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorome-til)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acetato de etilo (118 g) , em etanol (326 mL), foi adicionado uma solução de hidróxido de sódio aquoso a 4 N (163 mL), com agitação, à temperatura ambiente. A solução reaccional foi agitada a 60 °C durante 2 h e foi adicionado ácido cítrico aquoso, com agitação, sob arrefecimento com gelo, para neutralização. A mistura foi extraída com acetato de etilo e o extracto foi, sucessivamente, lavado com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e o sulfato de sódio foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (n-hexano:acetato de etilo=2:l), para se obter o composto do título (104 g, 92%) (ver Tabela 34) . 144
Exemplo 142 cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2 — {[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)ami-no]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ci-clo-hexil)acético A uma solução (1,5 mL) do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'- [3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]me-til}ciclo-hexil)acético (130 mg), em éter, foi adicionado éter-cloreto de hidrogénio a 1 N (0,20 mL), com agitação, à temperatura ambiente. 0 sólido precipitado foi recolhido por filtração e seco, para se obter o composto do título (128 mg, 94%) (ver Tabela 29) .
Exemplo 168 metanossulfonato do ácido trans-(4-{[N-(2 — {[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino] metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ci-clo-hexil)acético A uma solução (580 mL) de ácido trans- (4 — {[N- (2 — {[Ν' - [3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino] metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ci-clo-hexil)acético (96,3 g) , em acetato de etilo, foi adicionado ácido metanossulfónico (13,56 mL), com agitação, à temperatura ambiente. A agitação foi continuada durante 15 h e o sólido precipitado foi recolhido por filtração e seco, para se obter um solvato acetato de etilo de metanossulfonato. Este foi suspenso 145 em heptano-acetato de etilo (3:1, 990 mL) e a suspensão foi agitada com aquecimento a 80 °C durante 20 h, deixada regressar à temperatura ambiente, filtrada e seca, para se obter o composto do título (91,0 g, 83%) (ver Tabela 34).
De uma forma semelhante à do Exemplos 1-9, 142, 168, 169 e 170, foram obtidos os compostos dos Exemplos 10-141 e 143-167. Estes são apresentados nas Tabelas 1-34 juntamente com os Exemplos 1-9, 142, 168, 169 e 170.
Tabela 1
146 (continuação)
147 (continuação)
148
Tabela 2
149 (continuação)
150
Tabela 3
151 (continuação)
152 (continuação)
153
Tabela 4
154 (continuação)
155 (continuação)
Exemplo Fórmula estrutural RMN (valor δ, 300 MHz) 20 Cr3 JL' JL 1 l γ-' HCl· DMSO-dg: 0,79 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0, 97-120 (m, 2H), 1,20-1,60(m, 6H), 1,85(m, 1H) , 2,02 (m, 2H), 2,17(s, 6H) , 2,77(t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3, 05-3,60(m, 4H) , 4,90 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,54 (brs, 1H) , 7,89(s, 2H), 8,03 (s, 1H)
Tabela 5
156 (continuação)
Exemplo Fórmula estrutural RMN (valor δ, 300 MHz) 22 f > r( ...l.. 5 .·<« Γ1 1 ) r π ... A/#sA/ & DMSO-dg: 0, 82 (t, J = 6, 9 Hz, 3H) , 0,97-1,20(m, 2H), 1,25-1,60 (m, 6H), 1,84(m, 1H) , 2,03 (m, 2H), 2,38(s, 3H) , 2,80 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2, 88 (t, J = 7, 5 Hz, 2H) , 3, 00-3, 60(m, 4H), 4,91 (s, 4H), 6,50 (s, 1H), 7,17(s, 1H) , 7,53(brs, 1H) , 7,88(s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) 23 ψι X O.. N T ^ p-v HCí DMSO-cU: 0, 80 (t, J = 6, 9 Hz, 3H) , 0,95-1,15(m, 2H), 1,20-1,60 (m, 6H), 1,85(m, 1H), 2,00(m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,76 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2, 90-4,00(m, 4H), 4,76 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 7,10 (s, 1H) , 7,39(m, 2H) , 7,86(s, 2H), 8,00 (s, 1H) 157 (continuação)
Exemplo Fórmula estrutural RMN (valor δ, 300 MHz) 24 CF, HCI DMSO-dg: 0,70-1,15(m, 5H), 1,ΙΟΙ, 63 (m, 6H), 1,73-2,12(m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,56-3,00(m, 6H) , 3,25-4,00(m, 2H), 4,50-5,00(m, 4H), 6,20(s, 1H) , 6,97(brs, 1H) , 7,11 (brs, 1H), 7,60-8,10(m, 3H) 25 ÇF, V» f r-v HCS ^ DMSO-d6: 0,70-1,15(m, 5H), 1,ΙΟΙ, 70 (m, 6H), 1,71-2,13(m, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,55-3,00(m, 6H) , 3,20-4,00(m, 2H), 4,40-5,00(m, 4H), 6,02(brs, 1H) , 6, 83-7, 35 (m, 2H) , 7,85(s, 2H) , 7,98(s, 1H) 158
Tabela 6
159 (continuação)
160 (continuação)
Exemplo Fórmula estrutural RMN (valor δ, 300 MHz) 30 CFj JL O./.N jnf HCI DMSO-dg: 0, 85 (t, J = 6, 9 Hz, 3H) , 0,90-1,15(m, 2H), 1,24-1,56 (m, 6H), l,82(m, 1H) , 2,00(m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,77(t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2, 92-3,25(m, 4H), 4,77 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,08 (s, 1H) , 7,36(brs, 1H) , 7,92(s, 2H), 8,01 (s, 1H)
Tabela 7
161 (continuação)
162 (continuação)
Exemplo Fórmula estrutural RMN (valor δ, 300 MHz) 35 CF, t ·3 f ^|Y o CDC13: 0,92-1,25(m, 4H) , 1,40-2,00(m, 3H) , 2,00-2,40(m, 4H), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,05-4,00 (m, 4H) , 3,60 (s, 3H), 4,17 (s, 3H) , 5,01(brs, 2H) , 5,39(brs, 2H), 7,06 (brs, 1H), 7,25(brs, 1H) , 8,02(s, 3H)
Tabela 8
Exemplo Fórmula estrutural RMN (valor δ, 300 MHz) 36 / CF. N-N 1 3 « 1 λ O f t 7 fl<3 àr A CDCI3: 0,88(m, 3H) , l,25(m, 1H) , 1,42-1,78(m, 2H), l,88(m, 1H) , 2,12(m, 2H) , 2,25(m, 2H) , 2,84 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2, 94(t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,28(m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,80(m, 2H), 4,17(s, 3H) , 4,96(s, 2H) , 5,41(brs, 2H) , 7,06 (brs, 1H) , 7,24 (brs, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,77 (s, 1H) 163 (continuação)
164 (continuação)
Exemplo Fórmula estrutural RMN (valor δ, 300 MHz) 39 / CF,. í 5 ,'í ' n« I i ;KJ 0 CDC13: 1,13(m, 3H), 1,30(m, 1H) , l, 45-2,20(m, 3H) , 2,12 (m, 2H), 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 2, 95 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,10-4,00(m, 4H), 4,17 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 5,35(brs, 2H) , 7,08(brs, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,73 (s, 2H) 7,79 (s, 1H) 40 \ CFS W,| _JL 4x^,0 F)CAà^x ^ Λ/ν^ν01 HCf f \l & CDCI3: 1,04(brt, J = 6,6 Hz, 3H), 1,23(m, 1H), 1,41-1,66(m, 2H), 1,79(m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,17 (s, 3H) , 2,24(t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,87 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,94(t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,00-4,00 (m, 4H), 4,82 (s, 1H) , 4,84 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,70 (s, 1H) 165
Tabela 9
166 (continuação)
Exemplo Fórmula estrutural RMN (valor δ, 300 MHz) 43 A T J 0 m DMSO-cU: 0,82 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,80-1,00(m, 2H), 1,04-1,22 (m, 2H) , l,36(m, 1H) , l,60-l,84(m, 8H) , 2,16(m, 1H) , 2,58(m, 2H) , 2,72(m, 2H), 2, 90-3,70(m, 4H) , 3,56 (s, 3H), 3,73 (s, 3H) , 4,58 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,61 (s, 1H) , 6,99 (s, 1H), 7,30(brs, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,19 (s, 1H) 44 f» Ά ,,L T 0 \ li t, [| JL A Γ T H;£3 DMSO-dg: 0,79(t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,80-1,01(m, 2H), 1,03-1,21 (m, 2H) , 1,37 (m, 1H) , l,60-l,84(m, 8H) , 2,04(m, 1H) , 2,55(m, 2H) , 2,71(m, 2H), 3, 00-3,60(m, 4H) , 3,74 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 5,63 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,32(brs, 1H) , 7,54 (s, 1H), 7,78(s, 2H), 7, 93(s, 1H) 167 (continuação)
Tabela 10
Exemplo Fórmula estrutural RMN (valor δ, 300 MHz) 46 ψ* Y-o >c Ί r Γ Λ HO Γ Jj CDC13: 0, 70-220 (m, 14H) , 2,49(brs, 3H) , 2,60-4,20(m, 8H), 4,40-6,00(m, 4H), 6, 70-7,50(m, 2H) , 7,68 (s, 3H) 168 (continuação)
169 (continuação)
170
Tabela 11
171 (continuação)
Tabela 12
172 (continuação)
173 (continuação)
Exemplo Fórmula estrutural RMN (valor δ, 300 MHz) 59 / CF, yy-N Λ v* HO 1 J Cr DMSO-dg: 0,80 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,70-1,00(m, 2H), 1,00-1,23 (m, 2H) , l,40(m, 1H) , 1,58-1,82(m, 4H), 1,92-2,12 (m, 3H) , 2,74(t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 3, 14 (m, 2H), 3,31(m, 2H), 3,71(s, 3H), 4,75 (s, 2H), 4,80(s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,26 (s, 1H) 60 Ay i CDC13: 0,63-0, 90(m, 2H) , 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,15-1,55(m, 3H), l,70-l,95(m, 4H) , 2,03 (m, 2H) , 2,16(m, 1H), 2,66(d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,67-2,92(m, 6H), 3,77 (s, 3H) , 4,56 (s, 2H) , 4,79 (s, 2H) , 7,00 (s, 2H) , 7, 67(s,2 H), 7, 72 (s, 1H), 7,75(s, 1H) 174
Tabela 13
175 (continuação)
176 (continuação)
Exemplo Fórmula estrutural \
RMN (valor δ, 300 MHz) CDC13: 1,04(m, 3H) , 1,30-1,88 (m, 8H), 2,42(m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,80(m, 2H), 3,30- 4,00(m, 4H) , 3, 96 (s, 3H) , 4,70(s, 2H) , 4,85(s, 2H) , 5,52 (s, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7, 41(s, 1H) , 7,67(s, 2H) , 7,75(3, 1H)
Tabela 14
177 (continuação)
178 (continuação)
179
Tabela 15
180 (continuação)
Exemplo Fórmula estrutural RMN (valor δ, 300 MHz) 73 Mi CF, fi-H ' Λγ JNCÍ 1 1 /V \J DMSO-cU: 0,70-1,70(m, 11H), 1,70-2,11(m, 3H), 2,60-3,00(m, 6H), 3,30-4, 60(m, 6H) , 4, 71, 4,77, 4, 88, 4, 97(s, 4H), 6,93, 7,06, 7,11, 7,74 (s, 2H), 7,83, 7, 97, 8, 00, 8,03 (s, 3H) 74 \ ÇFj, IN—^ ^ "Y* hq ίΛγ f 0 CDC13: l,03(m, 3H) , l,20-l,86(m, 8H) , 2,23(m, 2H) , 2,62(m, 2H), 2,77(m, 2H) , 3,10-4,00(m, 4H), 3,59 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,88 (s, 2H), 5,02(brs, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,01 (brs, 1H), 7,69(s, 3H) , 8,39(brs, 1H) 75 Ψ* V% r 1 Y Hei NCAYkY*^ Y ίΤΥ'-^γ0'· ,>t Y o u CDCI3: l,10(m, 3H) , l,20-l,86(m, 8H) , 2,26(m, 2H) , 2,65(m, 2H), 2,78(m, 2H), 3,10-4,00 (m, 4H), 3,61 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H), 4,87(s, 2H) , 5,16 (brs, 2H) , 7,02(brs, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,79(s, 1H), 8,28 (brs, 1H) 181
Tabela 16
182 (continuação)
183
Tabela 17
Exemplo Fórmula estrutural RMN (valor δ, 300 MHz) 81 \ CF. N—Pi T * t ví HC3 NC' f'' CDC13: 1,00-1,43(m, 4H), 1,43-1, 96(m, 7H), 2,30(t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2, 63 (m, 2H) , 2,77(m, 2H) , 3,32(m, 2H), 3,55-3,95(m, 2H), 4,17 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 5-29 (brs, 2H) , 6,94(brs, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,80 (s, 1H) 82 f* f Y V 0 CDCI3: 0,62-0,92(m, 2H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,20-1,94(m, 7H), 2,07(m, 2H), 2,17(m, 1H), 2,49(s, 3H) , 2, 64 (d, J = 7, 0 Hz, 2H), 2,70-2,90(m, 6H), 4,58 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,62(s, 2H) , 7,73 (s, 1H) 184 (continuação)
185
Tabela 18
186 (continuação)
187
Tabela 19
188 (continuação)
189 (continuação)
Exemplo Fórmula estrutural RMN (valor δ, 300 MHz) CF, H~H CDC13: 0, 67-0, 90(m, 2H) , 0,88(t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,15-1,96 (m, 7H) , 2,04(m, 2H) , í * i! 1 í ] i 1 2,20(m, 1H), 2,66(d, 95 J = 6,8 Hz, 2H), 2,70- |J cr 2,92(m, 6H), 4,12(m, 2H), 4,59(m, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,86 (s, 2H) , 6,96 (s, 1H) , 7,04 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,73 (s, 1H)
Tabela 20
190 (continuação)
191 (continuação)
Tabela 21
Exemplo Fórmula estrutural RMN (valor δ, 300 MHz) 101 f» Vi _ V r r j 1J 0 CDC13: 0,90-1,65(m, 14H), 1,70-2,00 (m, 3H), 2,10(m, 2H) , 2,81 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,4 Hz,2H), 3, 00-4, 00 (m, 4H), 4,18(s, 3H), 4,98 (brs, 2H), 5,37(brs, 2H) , 7,09(brs, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,70 (s, 2H) 192 (continuação)
Exemplo Fórmula estrutural RMN (valor δ, 300 MHz) 102 / CP, fj I 2 fí \ rVocT cr CDC13: 0. 88 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1, 00 (s, 6H) , l,52(m, 2H) , 2,04(m, 2H), 2,13 (s, 2H), 2,7 3-2, 97 (m, 8H) , 3,77(s, 3H) , 4,52(s, 2H) , 4,57(s, 2H), 5,44 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7, 08(s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,71 (s, 3H) 103 f. ^Si Νγκ f ,.Ot1 H“ jy mí CDCI3: 0,98 (s, 6H), 1,08(m, 3H), 1,31(m, 1H), 1,83(m, 1H), 2,10(m, 2H), 2,17 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,82(m, 2H), 2,93(m, 2H) , 3,05-4,10(m, 4H) , 4, 94 (s, 2H) , 5,30(s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,18(brs, 1H) , 7,66(s, 3H) 104 \ CP, 1 J V, hq _ -AssJk^L -' FSC C f ,.N. ,.^s .OH o x i FjÍX/^' DMSO-cU: 0,88 (s, 6H), 0,88(m, 3H), 1,32 (m, 2H), 2,04(s, 2H) , 2,60-3, 70(m, 4H), 4,16 (s, 3H), 4,84 (brs, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,07-7, 60(m, 2H), 7,87 (s, 2H), 7, 97(s, 1H) 193 (continuação)
Exemplo Fórmula estrutural RMN (valor δ, 300 MHz) 105 V CF* «HK V 4 Ϊ Π r r r.c·'*·'^ 6 DMSO-dg: 0,89 (s, 6H), 0,89(m, 3H) , l,35(m, 1H) , 2,05(s, 2H) , 2,82-320(m, 4H), 4,17(s, 3H) , 4, 77 (s, 2H) , 4,82(s, 2H), 7,28 (s, 1H), 729(m, 1H) , 7,50(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,94 (s, 1H)
Tabela 22
194 (continuação)
195 (continuação)
196
Tabela 23
Exemplo Fórmula estrutural RMN (valor δ, 300 MHz) 111 CF, M-M // u DMSO-dg: 0,57-2,14(m, 15H), l,97(d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,40-3,80(m, 8H), 4,16 (s, 3H) , 4.60- 5-20(m, 4H), 6.91.7.07.7.60- 8,10(m, 5H) 112 \ ÇFj N-N *y· m» f 1 '-ΌΗ <y DMSO-dg: 0,60-1,65(m, 13H), 1,80-2,16(m, 4H) , 2,60-4,30(m, 8H), 4,15 (s, 3H), 4,60-5,10 (m, 4H), 6,8 6 — 7,10,7,64-8,10 (m, 5H) 113 \ ÇF, N- N ,:ί5*·χ *γ* ΜΘ ^ OH <r DMSO-dg: 0,79 (s, 6H), 0,96(m, 3H) , 0,83-1,74(m, 4H), 1,82-2,16(m, 4H) , 2,60-3, 00(m, 6H), 3,40-3,78(m, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,60-5,10(m, 4H), 6,90-7,20, 7,60-8,07(m, 5H) 197 (continuação)
198
Tabela 24
Exemplo Fórmula estrutural RMN (valor δ, 300 MHz) 116 \ CF* 14 % n v FjCXJ CDC13: 0,85 (s, 6H), 1,11 (m, 3H) , 1.27 (m, 2H) , l,55(m, 2H) , 2.27 (m, 2H) , 3,10-3,90(m, 4H), 4,18 (s, 3H), 4,97 (s, 2H) , 5,33 (s, 2H), 7,12(s, 1H), 7,10-7,40(m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,78 (s, 2H) 117 \ CF. A 43 MCt π r r | CDCI3: 0,88 (s, 6H), 1,12(m, 3H), 1,27 (m, 2H) , l,57(m, 2H) , 2,29(m, 2H) , 3, 00-4, 00(m, 4H), 4,19 (s, 3H), 4,99 (s, 2H) , 5, 36 (s, 2H) , 7,26(m, 1H) , 7, 52 (s, 1H) , 7,70(m, 1H), 7,74(s, 1H), 7,77(s, 2H) 199 (continuação)
200
Tabela 25
201 (continuação)
202 (continuação)
203
Tabela 26
204 (continuação)
205 (continuação)
206
Tabela 27
207
208 \ 0,56-0,75(m, 4H) , 0,84(t, J = 6, 9 Hz, 3H), 1,02(m, 1H) , 1,22 (m, 1H) , l,30(m, 2H), 1,45-1,70(m, 4H), Cfj n-n fK 4γ* M;CÍ © 2,12(d, J = 7,6 Hz, 2H), 135 FíCAJk^ r-· rY'vAw 2,65(m, 2H) , 2,79(m, 2H) , 4,15 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), Ρ,ΓΧ)·'· 4,80 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,15(d, J = 8,1 Hz, 1H), 726(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,96 (s, 1H)
Tabela 28
209 (continuação)
210 (continuação)
Tabela 29
211 (continuação)
212 (continuação)
213
Tabela 30
214 (continuação)
215 (continuação)
Tabela 31
216 (continuação)
217 (continuação)
218
Tabela 32
219
220
221
Tabela 33
222 (continuação)
223 (continuação)
224
Tabela 34
225
226
Os compostos apresentados na Tabela 35 podem ser produzidos de um modo semelhante.
Tabela 35 Fórmula
Estrutural
Nome do Composto ácido trans-(4-{[N-(2- /
{[Ν' -(3-metil-5-trifluorometilbenzil)-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)-acético 227 (continuação) Fórmula estrutural Nome do Composto / } X X, X jrS y „ . XN vXv. yv >0Μ F}C '·' "s f f j f XY^J * ffi lp ? ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -(3-metil-5-trifluorometilbenzil)-Ν' -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3- il)amino]metil}-5-metil- 4- trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)-acético f. r‘i/ Λν r^YY0M cis- (4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis (trifluorometil)benzil] -Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)-acetato de etilo / ÇV, H“-N Λ γ y /yy* XJI^ 0 ffi' y ácido [4- [2- (2-{ [N- [3,5-bis (trifluorometil)benzil] -N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)butil] -ciclo-hexil[acético f. r{ il T X* J X o ácido 5-[2-([N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil] -N-[2-metil-2H-tetrazol-5-il]amino}metil)-5-metil-4-trifluorometilfenoxi]-heptanóico 228
Exemplos Experimentais
Os seguintes testes foram realizados para determinar o efeito inibidor da actividade da CETP do composto da presente invenção.
Preparação da lipoproteina dadora
Foi adicionado brometo de potássio (KBr) ao plasma (40 mL) de indivíduos saudáveis e a mistura foi ajustada para ter uma densidade especifica d = 1,125 g/mL. A mistura foi submetida a uma centrifugação em gradiente de densidade (227000 x g, 4 °C, 17 h) e foi recolhida a fracção apresentando uma densidade especifica d > 1,125 g/mL (fracção HDL3) . A fracção obtida foi dialisada em solução de PBS [Na2HPC>4 a 10 mmol/L; NaH2P04 a 10 mmol/L; NaCl a 0,15 mol/L; EDTA a 1 mol/L (pH 7,4)]. De seguida, foi dissolvido colesterol marcado com tritio (37 MBq) em etanol a 95%, adicionado gradualmente à fracção de HDL3 acima mencionada fracção, com agitação, e incubado a 37 °C, durante 18 h. [Por esta operação, colesterol marcado com tritio foi esterificado pela acção da aciltransferase da lecitina (LCAT) presente na superfície da HDL3 e incorporado na HDL3 como éster de colesterilo marcado com tritio ( [3H]CE)] . Após incubação, foi adicionado KBr, a mistura foi ajustada para ter uma densidade específica d = 1,21 g/mL, submetidos a centrifugação em gradiente de densidade (227.000 χ g, 4 °C, 17 h) e foi recolhida a fracção de densidade específica d > 1,21 g/mL. A fracção obtida foi dialisada na solução de PBS acima mencionada, para se obter HDL3 incorporando [3H]CE ( [3H]CE-HDL3, densidade específica: 1,125 < d < 1,21, actividade específica: 10.000 dpm/yL), a qual foi utilizada como uma lipoproteina dadora. 229
Exemplo Experimental 1: efeito inibidor in vitro na actividade da CETP em plasma total A lipoproteina dadora, obtida acima, foi adicionada a plasma de indivíduos saudáveis, para preparar um plasma contendo [3H]CE-HDL3 (1.000 dpm/pL). O composto foi dissolvido em dimetilformamida. Foram adicionados, num microtubo, uma solução do composto ou apenas um solvente (2 pL) e o plasma contendo [3H]CE-HDL3 (100 pL) e o microtubo foi incubado, a 37 °C ou a 4 °C, durante 4 h. Após arrefecimento com gelo, foi adicionado, a cada microtubo, uma solução de TBS [100 pL, Tris a 20 mmol/L; NaCl a 0,15 mol/L (pH 7,4)] contendo cloreto de magnésio a 1 mol/L e sulfato de dextrano a 2% e a mistura foi agitada exaustivamente. Após se manter a 4 °C durante 30 min, a mistura foi centrifugada (10.000 χ g, 4 °C, 10 min) e foi medida a radioactividade no sobrenadante obtido (fracção HDL), num contador de cintilações. A diferença nos valores das medições obtidos pela incubação apenas de solvente a 4 °C e a 37 °C foi considerada como actividade da CETP e a proporção da diminuição da diferença nos valores das medições das amostras foi considerada como a percentagem de inibição da actividade da CETP. A concentração do composto necessária para inibir a actividade da CETP em 50% foi calculada como um valor IC50. Os resultados são apresentados a seguir. 230
Tabela 36
Exemplo N°. IC50 (μΜ) Exemplo N°. IC50 (μΜ) 1 0,23 2 0,08 3 0,24 4 0,18 7 0,27 8 0, 63 10 0,23 11 0, 63 12 0,25 13 0,58 26 0,47 27 0,58 28 0,44 33 0,56 34 0,22 35 0,35 36 0,34 37 0,80 38 0,47 39 0,88 40 0,39 41 0,51 42 0,70 43 0,55 44 0,36 45 0,49 46 0,39 51 0,41 52 0,37 53 0,70 54 0,79 55 0,77 58 0,715 59 0,43 60 0,78 63 0, 64 64 0,75 65 0,29 66 0,87 67 0,26 68 0,28 69 0,34 70 0,54 71 0,44 72 0,39 73 0,19 74 0,40 75 0,41 Os valores de IC50 na Tabela representam valores médios 231
Tabela 37
Exemplo N°, ICso(pM) Exemplo N°, ICso (μΜ) 76 0,29 77 0,54 78 0,32 79 0,89 80 0,43 81 0,33 82 0,59 86 0, 941 89 0,69 91 0,56 92 0,19 93 0,76 96 0,31 98 0,30 99 0,53 102 0,59 103 0,43 104 0,35 105 0,60 107 0,56 108 0,25 109 0,16 111 0,19 114 0,28 115 0,09 118 0,09 119 0,13 120 0,28 121 0,23 122 0,24 127 0,37 129 0,61 131 0,17 135 0,22 137 0,14 138 0,16 140 0,12 141 0,12 142 0,06 143 0,10 Os valores de IC5o na Tabela representam valores médios
Exemplo Experimental 2: efeito inibidor ex vivo na actividade da CETP em plasma total de hamster normal 0 composto da presente invenção foi suspenso numa solução de metilcelulose a 0,5% e foi administrado oralmente uma única vez 232 a um hamster saudável através de uma agulha para gavage em plástico. Foi recolhido sangue 2 ou 4 h após a administração e foi determinada a actividade da CETP no plasma, de acordo com o método seguinte. A lipoproteina dadora obtida acima foi adicionada ao plasma de hamster (100 pL) para preparar um plasma contendo [3H]CE-HDL3 (aprox. 1.000 dpm/pL). O plasma contendo [3H]CE-HDL3 foi colocado em dois microtubos, 25 pL a cada, e um foi incubada a 37 °C e o outro foi incubado a 4 °C, durante 4 h cada. Após arrefecimento com gelo, foi adicionado, a cada microtubo, uma solução de TBS (50 pL) contendo cloreto de magnésio a 1 mol/L e sulfato de dextrano a 2% e a mistura foi agitada exaustivamente. Após se manter a 4 °C durante 30 min, a mistura foi centrifugada (10.000 x g, 4 °C, 20 min) e foi medida a radioactividade no sobrenadante obtido (fracção HDL), num contador de cintilações A radioactividade do plasma contendo [3H]CE-HDL3 foi determinada com um contador de cintilação liquida e considerada como a radioactividade total. A velocidade de transferência do [3H]CE foi calculado a partir da seguinte formula, utilizando a radioactividade total (contagem total), radioactividade da incubação a 37 °C (contagem a 37 °C) e radioactividade da incubação a 4 °C (contagem a 4 °C) da amostra de cada indivíduo e considerada como a actividade da CETP.
Actividade da CETP (velocidade de transferência (%)) = = {[(contagem a 4 °C)-(contagem a 37 °C)]/(contagem total)} x 100 A inibição da CETP de cada grupo de administração do composto, baseada na actividade da CETP do grupo de administração do solvente como 100%, foi calculada a partir da 233 seguinte fórmula e expressa em %. Inibição da CETP (%) = 100 -[ (actividade da CETP de cada grupo de administração de composto)/(actividade da CETP do grupo de administração do solvente grupo) x 100].
Os resultados são apresentados a seguir.
Tabela 38 composto Dose (mg/kg) Inibição da CETP (%) 2 (h depois) 4 (h depois) 35 30 37,8 - 36 30 33,3 - 37 30 45,4 - 38 30 79,4 - 39 30 4 9,6 - 40 30 59,5 - 41 30 36,0 - 89 10 77,7 - 91 10 44,7 - 92 10 4 6,9 - 96 10 41,1 - 98 10 43,3 - 107 10 41,9 - 108 10 53,8 - 109 10 42,8 - 115 3 - 62,1 118 3 - 55, 4 142 3 - 71, 6 143 3 - 42,2 154 3 - 64,2 234 (continuação) composto Dose (mg/kg) Inibição da CETP (%) 2 (h depois) 4 (h depois) 157 3 80,4 158 3 — 55,6
Os valores de inibição da CETP na Tabela representam valores médios
Exemplo Experimental 3: Efeito de aumento no colesterol HDL sanguíneo em hamster normal
Ao plasma (40 pL) obtido do animal acima mencionado, a 4 ou 8 h após a administração, foi adicionada uma solução de polietilenoglicol a 15% (40 pL) e a mistura foi agitada exaustivamente. Após se manter à temperatura ambiente durante 10 min, a mistura foi centrifugada (10.000 χ g, 4 °C, 20 min) e foi determinado o teor em colesterol (teor em colesterol HDL) do sobrenadante obtido (fracção HDL) . A proporção de aumento do teor de colesterol HDL de cada grupo de administração de composto, com o teor em colesterol HDL do grupo de administração do solvente sendo 100%, foi calculado através da seguinte fórmula e expresso em %. Proporção do aumento do colesterol HDL (%) = [ (teor em colesterol HDL de cada grupo de administração de composto/teor em colesterol HDL do grupo de administração de solvente) χ 100] - 100.
Os resultados são apresentados a seguir. 235
Tabela 39
Velocidade de aumento do composto Dose (mg/kg) colesterol HDL(%) 4 (h depois) 8 (h depois) 115 3 23,3 30,7 118 3 21,1 31, 7 142 3 20,3 31, 9 143 3 17,0 21,3 154 3 13,3 22, 4 157 3 17, 9 27,1 158 3 14,8 23,7 A velocidade de aumento do colesterol HDL na Tabela representa valores médios.
Exemplo Experimental 4: teste de utilização concomitante
Para a experiência, foram utilizados coelhos Japanese broncos com 10 semanas de idade (produzidos por KITAYAMA LABES Co., Ltd.). Os animais foram aclimatados com comida normal (RC-4, produzida pela Oriental Bio-Service Co.), colocados em jejum durante 24 h e foi-lhes dada comida rica em colesterol (RC-4 com adição de 0,25% colesterol, produzida pela Oriental
Bio-Service Co.) a 100 g/dia por coelho (alimentação preliminar) durante 3 dias. No dia seguinte ao dia 3 da alimentação preliminar, foi recolhido sangue da artéria auricular, antes da alimentação, e os animais foram divididos em grupos de 6 coelhos por grupo com base nos parâmetros plasmáticos (teor em colesterol HDL, teor em colesterol total, teor em triglicéridos) e no peso corporal. 236
As alimentações foram preparadas (produzidas pela Oriental Bio-Service Co.) por adição de simvastatina (0,002%), composto do Exemplo 168 (0.2%) ou simvastatina (0,002%) + composto do
Exemplo 168 (0,2%) a uma comida rica em colesterol, e cada alimentação foi dada aos grupos animais a 100 g/dia por coelho durante 15 dias. Às 8 h após alimentação no dia 15, foi recolhido sangue total da artéria carótida, sob anestesia e foram determinados o teor em colesterol HDL, teor em colesterol total e teor em ApoA-I no plasma. O índice de arteriosclerose foi calculado como [(teor em colesterol total - teor em colesterol HDL)/teor em colesterol HDL]. Além disso, a fracção HDL3 foi separada do plasma por ultracentrifugação e foi determinado teor em colesterol da fracção. Na Tabela, são mostrados o índice arteriosclerótico, o teor em ApoA-I e o teor em colesterol HDL3, com base no valor do grupo de controlo sendo de 100%.
Tabela 40 grupo índice Arteriosclerótico (%) Teor em ApoA-I (%) Teor em colesterol HDL3 (%) controlo 100 100 100 simvastatina 53 114 128 composto do Exemplo 168 82 114 141 Simvastatina + composto do Exemplo 168 37 150 170 237
Dos resultados dos testes acima e semelhantes, o composto e um seu sal da presente invenção têm um excelente efeito inibidor da actividade da CETPi. Assim, eles podem diminuir a IDL, VLDL e LDL que promovem a arteriosclerose e aumentar a HDL que actua de modo supressor. Como resultado, são úteis como agentes profilácticos ou terapêuticos para a hiperlipidemia. Adicionalmente, são úteis como agentes profilácticos ou terapêuticos para a doença arteriosclerótica e semelhantes.
Além disso, espera-se que a utilização concorrente do composto da presente invenção com um agente terapêutico diferente para a hiperlipidemia (agente farmacêutico de estatina) promova um aumento do colesterol HDL, uma diminuição particularmente notável do índice arteriosclerótico e apresente um efeito sinérgico extremamente elevado. Assim, é evidente que o composto da presente invenção pode ser utilizado concorrentemente com um agente farmacêutico diferente, particularmente outros agentes terapêuticos para a hiperlipidemia, arteriosclerose, doença arterial coronária, obesidade, diabetes ou hipertensão.
Este pedido tem por base os pedidos de patente N°. 255604/2002 e 107161/2003 apresentados no Japão, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência.
Lisboa, 10 de Maio de 2007 238

Claims (57)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de dibenzilamina representado pela fórmula (1)
    em que R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de halogéneo, um grupo nitro, um grupo ciano ou um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com átomos de halogéneo; R3, R4 e R5 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com átomos de halogéneo, um grupo alquiltio Ci-6 opcionalmente substituído com átomos de halogéneo ou um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com átomos de halogéneo, ou R3 e R4 ou R4 e R5 podem formar, juntamente aos átomos de carbono aos quais 1 carbocíclico anel estão ligados, um opcionalmente tendo substituinte (s) ou um anel heterocíclico opcionalmente tendo substituinte (s); A é -N (R7) (R8) (em que R7 e R8 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-6 (em que o grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente substituído com um grupo fenilo ou - (CH2)m-COOR9 (em que R9 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6 e m é 0 ou um número inteiro de 1 a 5) ) ou um grupo cicloalquilalquilo C4-i0 (em que o grupo cicloalquilalquilo C4-i0 está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes de átomo de halogéneo, grupo nitro, grupo amino, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo acilo, grupo alcoxilo Ci-6, grupo alquilo Ci-6 (em que o grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente substituído com um grupo hidroxilo, grupo alcoxilo ou grupo fosfono Ci-ε) , - (CH2) q-CON (R20) (R21) (em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6 e q é 0 ou um número inteiro de 1 a 5) ou - (CH2) r-COOR10 (em que R10 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6 e r é 0 ou um número inteiro de 1 a 5))), -C (R11) (R12) (R13) (em que R11, R12 e R13 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-6 (em que o grupo alquilo Ci-6 está 2 opcionalmente substituído com um grupo fenilo ou -COOR9 (em que R9 é como definido acima) ) ou um grupo cicloalquilalquilo C4-10 (em que 0 grupo cicloalquilalquilo C4-10 está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes de átomo de halogéneo, grupo nitro, grupo amino, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo acilo, grupo alcoxilo C1-6, grupo alquilo C1-6 (em que 0 grupo alquilo Ci_ 6 está opcionalmente substituído com um grupo hidroxilo, grupo alcoxilo C1-6 ou grupo fosfono) , - (CH2) q-CON (R20) (R21) (em que R 20 p21 e q são como definido acima) ou - (CH2) r' -COOR10 (em que R10 e r são como definido acima) )) ou -0-C (R11) (R12) (R13) (em que R11, R12 e R13 são como definido acima); anel B R6 é um grupo arilo ou um resíduo heterocíclico; é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo acilo, um grupo alcoxilo C1-6, um grupo alcenilo C2-6 ou um grupo alquilo Ci_6 (em que o grupo alquilo C1-6 está opcionalmente substituído com um grupo hidroxilo ou -COOR14 (em que R14 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-5) ) ; e é um número inteiro de 1 a 3 3 ou um seu pró-fármaco ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de dibenzilamina da reivindicação 1, em que R3, R4 e R5 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com átomos de halogéneo ou um grupo alcoxilo Ci-6 opcionalmente substituído com átomos de halogéneo, ou R3 e R4 ou R4 e R5 podem formar, juntamente aos átomos de carbono aos quais estão ligados, um anel carbocíclico tendo, opcionalmente, substituinte(s) ou um anel heterocíclico tendo, opcionalmente, substituinte (s); R7 e R8 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-6 (em que o grupo Ci-6 alquilo está opcionalmente substituído com um grupo fenilo ou -COOR9 (em que R9 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-ε) ) ou um grupo cicloalquilalquilo C4-10 (em que o grupo cicloalquilalquilo C4-10 está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes de átomo de halogéneo, grupo nitro, grupo amino, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo acilo, Ci_6 grupo alcoxilo, Ci-6 grupo alquilo ou -COOR10 (em que R10 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6) ) ; 4 R11, R12 e R13 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-6 (em que o grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente substituído com um grupo fenilo ou -COOR9 (em que R9 é como definido acima) ) ou um grupo cicloalquilalquilo C4-i0 (em que o grupo cicloalquilalquilo C4-i0 está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes de átomo de halogéneo, grupo nitro, grupo amino, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo acilo, grupo alcoxilo Ci-6, grupo alquilo Ci-6 ou -COOR10 (em que R10 é como definido acima) ) ; R6 é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo acilo, um grupo alcoxilo Ci-6 ou um grupo alquilo Ci-6 (em que grupo alquilo Ci-6 está opcionalmente substituído com grupo hidroxilo ou -COOR14 (em que R14 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-ê) ) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto de dibenzilamina da reivindicação 1 ou 2, em que R1 é um grupo alquilo Ci-6 substituído com átomos de halogéneo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composto de dibenzilamina da reivindicação 3, em que R1 é um grupo trifluorometilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 5 5. Composto de dibenzilamina da reivindicação 1, 3 ou 4, em que o anel B e (R6)n são cada
    6
    em que R60, R61 e R62 são iguais ou diferentes e cada é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo nitro, um grupo amino, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo acilo, um grupo alcoxilo Ci-6, um grupo alcenilo C2-6 ou um grupo alquilo Ci-6 (em que o grupo Ci-6 alquilo está opcionalmente substituído com grupo hidroxilo ou -COOR14 (em que R14 é como definido acima)) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composto de dibenzilamina da reivindicação 5, em que o anel B e (R6)n são, cada R60 R» RS1 R» rso b»
    ou 7 em que R60, R61 e R62 são como definido acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Composto de dibenzilamina da reivindicação 6, em que o anel B e (R6)n são cada / // \
    :fJ6( RS® &&
    \=« Y
    Ν χ λ* ou em que R60 e R61 são como definido acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Composto de dibenzilamina de qualquer das reivindicação 1 e reivindicações 3 a 7, em que A é -N(R7) (R8) (em que R7 e R8 são como definido na reivindicação 1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Composto de dibenzilamina da reivindicação 8, em que R7 é um grupo alquilo Ci-6 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Composto de dibenzilamina da reivindicação 9, em que Rê é um grupo alquilo Ci-6 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 8
  11. 11. Composto de dibenzilamina da reivindicação 1, que é seleccionado do grupo consistindo de N-[3- (Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, 3-{[N-[3- (Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilmetil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo, N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, N-[6-(Ν' -ciclopentilmetil-N' -etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(2H-tetrazol-5-il)-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]amina, cloridrato de N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(pirimidin-2-il)amina, N-[6-(Ν' -ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-metil-lH-pirazol-3-il)amina, 9 cloridrato do ácido 5-{N-(6-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amimo]metil}indan-5-il)-N-etilamino}pentanóico, trans-4-{ [ N— (2 —{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino] metil} - 4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilato de metilo, 3-{[N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil] N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo, N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil Ν' -etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)amina, N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil Ν'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-lH-[1,2,4] triazol-3-il)amina, 3-({N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil] N-fenilamino]metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo, 3-{[N-[6- (Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil] N-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)amino]metil]-5-trifluorometilbenzonitrilo, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(tiazol-2-il)amina, 10 cloridrato de 3-({N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N' etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(tiazol-2-il)aminojmetil)-5-trifluorometilbenzonitrilo, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(oxazol-2-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metiltiazol-2-il)amina; cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4-metiltiazol-2-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4,5-dimetiltiazol-2-il)amina, cloridrato de 3-{[N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N' etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(5-metiltiazol-2-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo, cloridrato de 3-{[N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N' etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(4-metiltiazol-2-il)amino]metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4-metiloxazol-2-il)amina, 11 cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metilisotiazol-5-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metilisoxazol-3-il)-amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metilisoxazol-5-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-lH-pirazol-3-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-lH-pirazol-4-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metil- [1.3.4] thiadiazol-2-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metil- [1.3.4] oxadiazol-2-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6- (Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-piridin-3-ilamina, 12 cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-piridin-2-ilamina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[2-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5-trifluorometilbenzil] -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, cloridrato de 3-{[N-[2-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5 trifluorometilbenzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo, cloridrato de 5-[N-(6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil] N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo, cloridrato de 5-[N-(6-{[Ν'-(3-ciano-5-trifluorometilbenzil) N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-ilmetil)-N-etilamino]pentanoato de metilo, cloridrato de 5-[N-(6-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil] N'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo, cloridrato do ácido 5-[N-(6-{[Ν'- [3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-{N- (6—{[Ν' -(3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico; 13 cloridrato do ácido 5-[N-(6-{[Ν'—[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N- (6—{[Ν' -[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato de trans-4-{[N-(3-{[Ν'-[3,5 bis (trifluorometil)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilato de metilo, cloridrato de trans-4-{[N- (3—{[Ν' -(3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-5,6,7, 8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)ciclo-hexanocarboxilato de metilo, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(3-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(3-{(Ν'-(3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino)metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amina, 14 cloridrato de trans-4-{[N-(6—{[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilato de metilo, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(6—{[Ν' - [3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, trans-4-{ [N— (β—{(Ν'-(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-Ν'-(1 inetil-lH-pirazol-3-il)amino)metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilato de metilo, cloridrato do ácido trans-4-{[N- (6-{[Ν' -(3-ciano- trifluorometilbenzil)-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il) -amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il}-N-etilamino]metil)ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N- (6-([Ν' - (3-ciano- trifluorometilbenzil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metilJciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(3-metilisoxazol-5- 15 il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(6-([Ν'-(3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato de 5-[N-(6-{[Ν' -(3-ciano-5-trifluorometilbenzil) N'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil]indan-5-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo, cloridrato do ácido 5-[N-(6—{[Ν' -(3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-N'-(3-metil-isoxazol-5- il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N- (6—{[Ν' -(3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-N'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(6-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(6-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, ácido trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbenzil) N'-(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, 16 Ν-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)amina, cloridrato do ácido 5-[Ν-(6-{[Ν'-(3-ciano-5- trifluorometilbenzil)-Ν' -(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato de 5-[Ν-(3-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo, cloridrato 5-[N-(3-([Ν' -(3-ciano-5-trifluorometilbenzil)-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo, cloridrato do ácido 5—[N—(3—{[Ν'—[3,5— bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[Ν-(3-{[Ν'-(3-ciano-5- trifluorometilbenzil)-N'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido trans-4-{[Ν-(3-{[Ν' -[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, 17 cloridrato do ácido trans-4-{[N-(3-{[Ν' -(3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-([N-(3-{[Ν' -[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, ácido trans-4-{[N-(3—{[Ν' -(3-ciano-5-trifluorometilbenzil) Ν'-(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(3-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N- (3-{[Ν' -(3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-Ν' -(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato de 2-(5—{N—[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6 (Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]amino]tetrazol-2-il)etanol, cloridrato de 5-[N-(3—{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil] N'-(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo, 18 cloridrato de 5-[N-(3-{[Ν'-(3-ciano-5-trifluorometilbenzil) Ν' -(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo, cloridrato do ácido 5-[N-(3—{[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3 il)aminolmetil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(3-{[Ν'-(3-ciano- trifluorometilbenzil)-Ν' -(1-metil-lH-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(3-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(3-{[Ν' -(3-ciano- trifluorometilbenzil)-Ν' -(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(3-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(3-{[Ν'-(3-ciano- trifluorometilbenzil)-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5- 19 il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanóico, ácido trans-4-{{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil] Ν' -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato do ácido 5-[N-(2-{[Ν'- [3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(2-{[Ν' -[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N- etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(2-{[Ν'-(3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-N'-(l-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(2-{[Ν'-[3/5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(6-{[Ν' -[3/5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-etilo-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanóico, 20 cloridrato do ácido 5-{N-[6-({Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]amino}metil)indan-5-il]-N-etilaminojpentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(2-{[Ν'- [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]pentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(6-{[Ν'-[3, bis (trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-2,2-dimetilpentanóico, cloridrato do ácido 6-[N-(6-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]hexanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(6-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-N' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-3, 3-dimetilpentanóico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(6-{[Ν'- [3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' - (2-etil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato do ácido (1-{2-[N- (6-{[Ν' - [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5- 21 il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]etil}ciclopentil)acético, ácido trans-4-({N-[6-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil] Ν' -[2- (2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]amino}metil)indan-5-il]-N-etilamino}metil)ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, ácido (1 — {2 —[N—(3—{[Ν' -[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-N' (2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]etil}ciclopentil)acético, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(3-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato do ácido trans-4-({N-[3-({Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]amino}metil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]-N-etilamino}metil)ciclo-hexanocarboxilico, 22 cloridrato do ácido 1—{3—[N—(6—{[Ν' — [3,5— bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]propil}ciclo-hexanocarboxílico, ácido 5-[N- (6—{[Ν' -[3,5-bis (trifluorometil)benzil]-Ν' -(1-metil-lH-pirazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(6-{ [Ν'- [3,5- bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanóico, cloridrato do ácido 5—[N—(2 — {[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanóico, cloridrato do ácido 5—[N—(2—{[Ν'—[3,5— bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanóico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν' - [3,5- bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(l-metil-lH-pirazol-3- il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido 5-[N-(2-{[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-N'-(l-metil-lH-pirazol-3- 23 il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanóico, cloridrato do ácido 5-[N-(2—{[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanóico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2 — {[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido 6-[N-(2-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]hexanóico, cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(6—{[Ν' - [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido 6—[N—(6—{[Ν' — [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-4,4-dimetil-hexanóico, cloridrato do ácido 6-[N-(6-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-3,3-dimetil-hexanóico, 24 cloridrato do ácido 5-[N-(6-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-4,4-dimetilpentanóico, cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2 — {[Ν' - [3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido 6-[N-(2-{[Ν'- [3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-4,4-dimetil-hexanóico, cloridrato do ácido 6-[N-(2-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-4,4-dimetil-hexanóico, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato de trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)metanol, 25 cloridrato do ácido 6-[N-(6-{[Ν' - [3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]-5,5-dimetil-hexanóico, cloridrato do ácido trans-4-([N-(2 — {[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'- [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil]-4-trifluorometoxifenil)-N-isobutilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, amida do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, metilamida do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, dimetilamida do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3, bis (trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2 — {[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(4-clorofenil)amino]metil}-4 26 trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(p-tolil)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(m-tolil)amino]metil]-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-(3,5-diclorobenzil) N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4- trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil]ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-etil-N-(2-{[Ν'-(2-metil-2H tetrazol-5-il)-N'-(3-metil-5-trifluorometilbenzil)amino]metil}-4- trifluorometoxifenil)amino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-(3-cloro-5 trifluorometilbenzil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{[N-etil-N- (2-{[Ν' -(2-metil-2H tetrazol-5-il)-N'-(3-nitro-5-trifluorometilbenzil)amino]metil}-4- trifluorometoxifenil)amino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, 27 cloridrato de trans-(4 — {[N-(6 —{[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)metanol, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(6-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-3-(4-{[N-(2-{[Ν'- [3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)propiónico, cloridrato de trans-(4-{[N-(7 — {[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-2,2,3,3-tetrafluoro-2, 3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil) metanol, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(7 — {[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-2,2,3, 3-tetrafluoro-2, 3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil) acético, cloridrato de trans-2-(4 — {[N-(7 — {[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-2,2,3,3-tetrafluoro-2, 3-di- 28 hidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acetamida, cloridrato de trans-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-{2 [Ν'-etil-N'-(4-(metoximetil)ciclo-hexilmetil)amino]-5-trifluorometoxibenzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, cloridrato de trans-2-(4-{[N- (2 — {[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)etanol, cloridrato de trans-(4 — {[N-(2 — {[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)metanol, cloridrato do ácido trans-(4—{[N-(2 — {[Ν' -[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2 — {[Ν' - [3,5 bis(trifluorometil)benzil)-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-meti1-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil] N' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexilmetil) fosfónico, 29 cloridrato do ácido trans-4-([N-(2-{[Ν' -(3-bromo-trifluorometilbenzil)-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato de trans- (4 — {[N-(2 — {[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-bromofenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)metanol, cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2 — {[Ν' - [3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-bromofenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil}acético, cloridrato de trans-(4—{[N-(2—{[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-cloro-5-etilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)metanol, cloridrato do ácido trans-4-{[N-(2—{[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(4-metoxifenil)amino]metil}-9-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato de trans-(4-{[N-(2-{[Ν'- [3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metoxi-4-metilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)metanol, cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2—{[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5- 30 il)amino]metil}-4,5-dimetilfenil)-N-etilamino]metilJciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2—{[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometiltiofenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-cloro-5-etilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν' -[3, bis (trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-(4—{[N—(2—{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metoxi-4-metilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-4-({N-[2 — {[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil]-N-etilamino}metil)ciclo-hexanocarboxilico, cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2-{[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexil)acético, 31 cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'- [3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-4-{[N—(2 — {[Ν' -[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν'-(4-etilfenil)amino]metil} -9-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxílico, cloridrato do ácido trans-4-{ [N-(2-{[Ν'- (3-ciano-5 trifluorometilbenzil)-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, ácido trans-4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil] Ν' -(4-isopropenilfenil)amino]metil} - 4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexanocarboxilico, dicloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N' -(p-tolil)amino]metil} - 4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil) acético, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'- [3,5 bis(trifluorometil)benzil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, 32 cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2 — {[Ν' - [3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2 — {[Ν' - [3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexil)acético, ácido trans-(4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil] Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil)ciclo-hexil) acético, ácido trans-(4-{[N—(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil] N' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil]-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, metanossulfonato do áido trans-(4 — {[N-(2 — {[Ν' -[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilaminolmetil}ciclo-hexil) acético, trans- (4-{[N- (2-{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acetato de etilo e ácido trans-(4—{[N-(2-{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil] Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético 33 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Composto de dibenzilamina da reivindicação 1, que seleccionado do grupo consistindo de cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'- [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil) acético, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2 — {[Ν' - [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2 — {[Ν' -[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν'-[3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans—(4—([N—(2 — {[Ν' — [3, bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil)ciclo-hexil)acético, 34 cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2-{[Ν' - (3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexil)acético, cloridrato do ácido trans-(4 — {[N-(2-{[Ν' - [3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexil)acético, ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil] Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil}ciclo-hexil) acético, ácido trans-(4 — {[N-(2 — {[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil] N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético e metanossulfonato do ácido trans-(4-{[N-(2-([Ν' -[3,5 bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Composto de dibenzilamina da reivindicação 2, que seleccionado do grupo consistindo de 35 Ν-[3- (Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilmetil]-Ν-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, 3-{[N-[3- (Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-ilmetil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo, N-[3, 5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil N' -etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina, N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(2H-tetrazol-5-il)-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]amina, cloridrato de N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan 5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(pirimidin-2-il)amina, N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-(5-metil-lH-pirazol-3-il)amina, 3-{[N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil] N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo, 36 Ν-[3, 5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil Ν'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)amina, N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-lH-[1,2,4] triazol-3-il)amina, 3-({N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil] N-fenilamino}metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo, 3-{[N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil] N-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(tiazol-2-il)amina, cloridrato de 3-({N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N' etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(tiazol-2-il)aminojmetil)-5-trifluorometilbenzonitrilo, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(oxazol-2-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metiltiazol-2-il)amina, 37 cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4-metiltiazol-2-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4,5-dimetiltiazol-2-il)amina, cloridrato de 3-( [N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N' etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(5-metiltiazol-2-il)amino]metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo, cloridrato de 3-{[N-[6-(Ν'-ciclopentilmetil-N' etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(4-metiltiazol-2-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4-metiloxazol-2-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metilisotiazol-5-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metilisoxazol-3-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metilisoxazol-5-il)amina, 38 cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-lH-pirazol-3-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-lH-pirazol-4-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metil- [1.3.4] tiadiazol-2-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metil- [1.3.4] oxadiazol-2-il)amina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-piridin-3-ilamina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[6-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-piridin-2-ilamina, cloridrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N-[2-(Ν' ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5-trifluorometilbenzil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina e cloridrato de 3-{[N-[2-(Ν'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5 trifluorometilbenzil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo 39 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Composto de dibenzilamina da reivindicação 1, cloridrato do ácido trans-(4-{[N—(2—{[Ν'-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Composto de dibenzilamina da reivindicação 1, o qual é o cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2 — {[Ν'-[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético.
  16. 16. Composto de dibenzilamina da reivindicação 1, o qual é o cloridrato do ácido trans-(4-{[N-(2—{[Ν' -[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metiljciclo-hexil)acético.
  17. 17. Composto de dibenzilamina da reivindicação 1, o qual é o ácido trans-(4 — {[N—(2—{[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-metil-5- trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  18. 18. Composto de dibenzilamina da reivindicação 1, o qual é o metanossulfonato do ácido trans-(4 — {[N-(2 — {[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético. 40
  19. 19. Composto de dibenzilamina da reivindicação 1, o qual é o ácido trans-(4 — {[N-(2 — {[Ν' -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-Ν' -(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclo-hexil)acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  20. 20. Composição farmacêutica compreendendo o composto de dibenzilamina de qualquer das reivindicações 1 a 19 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  21. 21. Inibidor da actividade da CETP (proteína de transferência do éster de colesterol) compreendendo um composto de dibenzilamina de qualquer das reivindicações 1 a 19 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente activo.
  22. 22. Agente terapêutico ou agente profiláctico para a hiperlipidemia, o qual compreende um composto de benzilamina de qualquer das reivindicações 1 a 19 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente activo.
  23. 23. Utilização de um composto de benzilamina de qualquer das reivindicações 1 a 19 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a produção de um agente terapêutico ou um agente profiláctico para a hiperlipidemia.
  24. 24. Agente terapêutico ou agente profiláctico para a arteriosclerose, o qual compreende um composto de benzilamina de qualquer das reivindicações 1 a 19 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como um ingrediente activo. 41
  25. 25. Utilização de um composto de benzilamina de qualquer das reivindicações 1 a 19 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a produção de um agente terapêutico ou um agente profiláctico para a arteriosclerose.
  26. 26. Composição farmacêutica da reivindicação 20, o qual é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a hiperlipidemia.
  27. 27. Composição farmacêutica da reivindicação 26, em que o agente terapêutico diferente para a hiperlipidemia é um agente farmacêutico de estatina.
  28. 28. Composição farmacêutica da reivindicação 27, em que o agente farmacêutico de estatina é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de: lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina e cerivastatina.
  29. 29. Composição farmacêutica da reivindicação 20, que é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a obesidade.
  30. 30. Composição farmacêutica da reivindicação 29, em que o agente terapêutico diferente para a obesidade é mazindole.
  31. 31. Composição farmacêutica da reivindicação 20, o qual é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a diabetes. 42
  32. 32. Composição farmacêutica da reivindicação 31, em que o agente terapêutico diferente para a diabetes é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de uma preparação de insulina, uma sulfonilureia, um secretagogo de insulina, uma sulfonamida, uma biguanida, um inibidor da α-glucosidase e um sensibilizador de insulina.
  33. 33. Composição farmacêutica da reivindicação 32, em que o agente terapêutico diferente para a diabetes é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de insulina, glibenclamida, tolbutamida, gliclopiramida, aceto-hexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, nateglinida, glibuzole, cloridrato de metformina, cloridrato de buformina, voglibose, acarbose e cloridrato de pioglitazona.
  34. 34. Composição farmacêutica da reivindicação 20, o qual é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a hipertensão.
  35. 35. Composição farmacêutica da reivindicação 34, em que o agente terapêutico diferente para a hipertensão é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de um diurético da ansa, um inibidor do enzima conversor da angiotensina, um antagonista do receptor de angiotensina II, um antagonista de Ca, um β-bloqueador, um a,β-bloqueador e um α-bloqueador.
  36. 36. Composição farmacêutica da reivindicação 35, em que o agente terapêutico diferente para a hipertensão é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de uma preparação de libertação sustentada de 43 furosemida, captopril, uma preparação de libertação sustentada de captopril, maleato de enalapril, alacepril, cloridrato de delapril, cilazapril, lisinopril, cloridrato de benazepril, cloridrato de imidapril, cloridrato de temocapril, cloridrato de quinapril, trandrapril, perindopril erbumina, losartan de potássio, candesartan cilexetil, cloridrato de nicardipina, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de nicardipina, nilvadipina, nifedipina, uma preparação de libertação sustentada de nifedipina, cloridrato de benidipina, cloridrato de diltiazem, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de diltiazem, nisoldipina, nitrendipina, cloridrato de manidipina, cloridrato de barnidipina, cloridrato de efonidipina, besilato de amlodipina, felodipina, cilnidipina, aranidipina, cloridrato de propranolol, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de propranolol, pindolol, uma preparação de libertação sustentada de pindolol, cloridrato de indenolol, cloridrato de carteolol, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de carteolol, cloridrato de bunitrolol, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de bunitrolol, atenolol, cloridrato de acebutolol, tartarato de metoprolol, uma preparação de libertação sustentada de tartarato de metoprolol, nipradilol, sulfato de penbutolol, cloridrato de tilisolol, carvedilol, fumarato de bisoprolol, cloridrato de betaxolol, cloridrato de celiprolol, malonato de bopindolol, cloridrato de bevantolol, cloridrato de labetalol, cloridrato de arotinolol, cloridrato de amosulalol, cloridrato de prazosina, cloridrato de terazosina, mesilato de doxazosina, cloridrato de bunazosina, uma preparação de libertação sustentada de 44 cloridrato de bunazosina, urapidil e mesilato de fentolamina.
  37. 37. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 22, o qual se dirige ao tratamento ou profilaxia da hiperlipidemia e que é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a hiperlipidemia.
  38. 38. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 37, em que o agente terapêutico diferente para a hiperlipidemia é um agente farmacêutico de estatina.
  39. 39. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 38, em que o agente farmacêutico de estatina é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina e cerivastatina
  40. 40. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 22, o qual se dirige ao tratamento ou profilaxia da hiperlipidemia e que é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a obesidade.
  41. 41. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 40, em que o agente terapêutico diferente para a obesidade é mazindole.
  42. 42. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 22, o qual se dirige ao tratamento ou profilaxia da hiperlipidemia e que é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a diabetes. 45
  43. 43. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 42, em que o agente terapêutico diferente para a diabetes é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de uma preparação de insulina, uma sulfonilureia, um secretagogo de insulina, uma sulfonamida, uma biguanida, um inibidor da α-glucosidase e um sensibilizador de insulina
  44. 44. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 43, em que o agente terapêutico diferente para a diabetes é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de: insulina, glibenclamida, tolbutamida, gliclopiramida, aceto-hexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, nateglinida, glibuzole, cloridrato de metformina, cloridrato de buformina, voglibose, acarbose e cloridrato de pioglitazona.
  45. 45. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 22, o qual se dirige ao tratamento ou profilaxia da hiperlipidemia e que é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a hipertensão.
  46. 46. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 45, em que o agente terapêutico diferente para a hipertensão é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de um diurético da ansa, um inibidor do enzima conversor da angiotensina, um antagonista do receptor de angiotensina II, um antagonista de Ca, um β-bloqueador, um a,β-bloqueador e um α-bloqueador. 46
  47. 47. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 46, em que o agente terapêutico diferente para a hipertensão é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de uma preparação de libertação sustentada de furosemida, captopril, uma preparação de libertação sustentada de captopril, maleato de enalapril, alacepril, cloridrato de delapril, cilazapril, lisinopril, cloridrato de benazepril, cloridrato de imidapril, cloridrato de temocapril, cloridrato de quinapril, trandrapril, perindopril erbumina, losartan de potássio, candesartan cilexetil, cloridrato de nicardipina, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de nicardipina, nifedipina, uma preparação de libertação sustentada de nifedipina, cloridrato de benidipina, cloridrato de diltiazem, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de diltiazem, nisoldipina, nitrendipina, cloridrato de manidipina, cloridrato de barnidipina, cloridrato de efonidipina, besilato de amlodipina, felodipina, cilnidipina, aranidipina, cloridrato de propranolol, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de propranolol, pindolol, uma preparação de libertação sustentada de pindolol, cloridrato de indenolol, cloridrato de carteolol, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de carteolol, cloridrato de bunitrolol, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de bunitrolol, atenolol, cloridrato de acebutolol, tartarato de metoprolol, uma preparação de libertação sustentada de tartarato de metoprolol, nipradilol, sulfato de penbutolol, cloridrato de tilisolol, carvedilol, fumarato de bisoprolol, cloridrato de betaxolol, cloridrato de celiprolol, malonato de bopindolol, cloridrato de 47 bevantolol, cloridrato de labetalol, cloridrato de arotinolol, cloridrato de amosulalol, cloridrato de prazosina, cloridrato de terazosina, mesilato de doxazosina, cloridrato de bunazosina, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de bunazosina, urapidil e mesilato de fentolamina.
  48. 48. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 24, o qual se dirige ao tratamento ou profilaxia da arteriosclerose e que é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a hiperlipidemia.
  49. 49. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 48, em que o agente terapêutico diferente para a hiperlipidemia é um agente farmacêutico de estatina.
  50. 50. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 49, em que o agente farmacêutico de estatina é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina e cerivastatina.
  51. 51. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 24, o qual se dirige ao tratamento ou profilaxia da arteriosclerose e que é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a obesidade.
  52. 52. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 51, em que o agente terapêutico diferente para a obesidade é mazindole. 48
  53. 53. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 24, o qual se dirige ao tratamento ou profilaxia da arteriosclerose e que é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a diabetes.
  54. 54. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 53, em que o agente terapêutico diferente para a diabetes é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de uma preparação de insulina, a sulfonilureia, um secretagogo de insulina, uma sulfonamida, uma biguanida, um inibidor da α-glucosidase e um sensibilizador de insulina.
  55. 55. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 54, em que o agente terapêutico diferente para a diabetes é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de insulina, glibenclamida, tolbutamida, gliclopiramida, aceto-hexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, nateglinida, glibuzole, cloridrato de metformina, cloridrato de buformina, voglibose, acarbose e cloridrato de pioglitazona.
  56. 56. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 24, o qual se dirige ao tratamento ou profilaxia da arteriosclerose e que é utilizado em combinação com um agente terapêutico diferente para a hipertensão.
  57. 57. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 56, em que o agente terapêutico diferente para a hipertensão é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de um diurético da ansa, um inibidor do enzima conversor da angiotensina, um 49 58. antagonista do receptor de angiotensina II, um antagonista do Ca, um β-bloqueador, um a,β-bloqueador e um α-bloqueador. Agente terapêutico ou agente profiláctico da reivindicação 57, em que o agente terapêutico diferente para a hipertensão é, pelo menos, um agente farmacêutico seleccionado do grupo consistindo de uma preparação de libertação sustentada de furosemida, captopril, uma preparação de libertação sustentada de captopril, maleato de enalapril, alacepril, cloridrato de delapril, cilazapril, lisinopril, cloridrato de benazepril, cloridrato de imidapril, cloridrato de temocapril, cloridrato de quinapril, trandrapril, perindopril erbumina, losartan de potássio, candesartan cilexetil , cloridrato de nicardipina, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de nicardipina, nilvadipina, nifedipina, uma preparação de libertação sustentada de nifedipine, cloridrato de benidipina, cloridrato de diltiazem, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de diltiazem, nisoldipina, nitrendipina, cloridrato de manidipina, cloridrato de barnidipina, cloridrato de efonidipina, besilato de amlodipina, felodipina, cilnidipina, aranidipina, cloridrato de propranolol, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de propranolol, pindolol, uma preparação de libertação sustentada de pindolol, cloridrato de indenolol, cloridrato de carteolol, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de carteolol, cloridrato de bunitrolol, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de bunitrolol, atenolol, cloridrato de acebutolol, tartarato de metoprolol, uma preparação de libertação sustentada de 50 tartarato de metoprolol, nipradilol, sulfato de penbutolol, cloridrato de tilisolol, carvedilol, fumarato de bisoprolol, cloridrato de betaxolol, cloridrato de celiprolol, malonato de bopindolol, cloridrato de bevantolol, cloridrato de labetalol, cloridrato de arotinolol, cloridrato de amosulalol, cloridrato de prazosina, cloridrato de terazosina, mesilato de doxazosina, cloridrato de bunazosina, uma preparação de libertação sustentada de cloridrato de bunazosina, urapidil e mesilato de fentolamina. Lisboa, 10 de Maio de 2007 51
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