ES2277142T3 - Compuesto de dibencilamina y su uso medicinal. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de dibencilamina representado por la **fórmula**, en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por átomos de halógeno; R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por átomos de halógeno, un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido por átomos de halógeno o un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por átomos de halógeno, o R3 y R4 o R4 y R5 pueden formar junto con un átomo de carbono unido a los mismos, un anillo carbocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s) o un anillo heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s); A es -N(R7) (R8) (donde R7 y R8 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno.

Description

Compuesto de dibencilamina y su uso medicinal.
La presente invención se refiere a un nuevo inhibidor de la actividad de CETP, en particular un agente terapéutico o un agente profiláctico para la arteriosclerosis o hiperlipidemia.
Con respecto a la relación entre las enfermedades arterioscleróticas y lipoproteína sérica, durante algún tiempo se ha considerado que existe una cierta relación entre los resultados de muchas investigaciones epidemiológicas. Por ejemplo, Badimon et al. (J. Clin Invest, 85, 1234-1241 (1990)) informaron que la inyección intravenosa de fracciones que contienen HDL (lipoproteína de alta densidad) y VHDL (lipoproteína de muy alta densidad) a conejos cargados con colesterol produjeron la observación de no sólo la prevención el avance de la lesión arteriosclerótica sino también su regresión y se considera que HDL y VHDL tienen una acción anti-esclerótica en la relación entre enfermedades arterioscleróticas y la lipoproteína sérica.
En años recientes, se ha aclarado la presencia de una proteína que transfiere un lípido entre lipoproteínas y sangre, o CETP (proteína de transferencia de ésteres de colesterilo). La presencia de CETP fue señalada en 1965 por Nichols & Smith (J. Lipid Res., 6, 206, 1965), y de allí en adelante su ADNc se clonó en 1987 by Drayna et al. Su peso molecular es 74.000 Da como glicoproteína y aproximadamente 58.000 Da cuando la cadena de azúcar está completamente escindida. Su ADNc consiste en 1656 residuos y codifica 476 aminoácidos después de 17 péptidos señal. Debido a que aproximadamente 44% del mismo consiste en aminoácidos hidrofóbicos, este tiene hidrofobicidad extremadamente alta y se inactiva fácilmente por oxidación. Además, se ha confirmado que la CETP se produce en órganos tales como hígado, bazo, glándula adrenal, tejido adiposo, intestino delgado, riñón, músculo esquelético, músculo cardíaco y similares y se produce en células de los tipos celulares de macrófagos derivados de monocitos humano, linfocitos B, adipocitos, células epiteliales del intestino delgado, células CaCo2, hepatocitos (ejemplificado por la línea celular derivada de células cancerosas de hígado humano, células HepG2) y similares. Además de los tejidos anteriormente mencionados, está presente en líquido cefalorraquídeo y semen, y se ha confirmado su presencia en el medio de cultivo de células de neuroblastoma y neuroglioma, plexo coroideo de oveja y similares.
También se ha esclarecido que la CETP está implicadaen el metabolismo de cualquier lipoproteína de los organismos vivos y tiene una principal papel en el sistema de transferencia inversa de colesterol A saber, la CETP ha atraído la atención como un mecanismo para evitar la acumulación de colesterol en las células periféricas y prevenir la arteriosclerosis. En efecto, con respecto a que las HDL tienen un papel importante en este sistema de transferencia inversa de colesterol, varios estudios epidemiológicos han demostrado que una disminución de CE (éster de colesterilo) de HDL en sangre es uno de los factores de riesgo de las enfermedades de las arterias coronarias. También se ha aclarado que la actividad de CETP varía de acuerdo con las especies animales, donde la arteriosclerosis debida a la concentración de colesterol está apenas inducida en animales con actividad inferior y a la inversa, se induce con facilidad en los animales con actividad superior y que la hiper-HDL-emia y la hipo-LDL (lipoproteína de baja densidad)-emia están inducidas en el caso de la deficiencia de CETP, produciéndose de esta manera el desarrollo de la arteriosclerosis, lo cual a su vez conduce al reconocimiento de la significación de las HDL sanguíneas, además de la significación de la CETP que media la transferencia de CE de las HDL a las LDL de la sangre.
El colesterol libre (FC) sintetizado y secretado en el hígado es captado por la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). Luego, debido a la acción de la lipoproteína lipasa (LPL) y la triglicérido lipasa hepática (HTGL), la VLDL se metaboliza en sangre a LDL por medio de una lipoproteína de densidad intermedia (IDL). La LDL es captada por las células periféricas por medio de un receptor de LDL y el FC se suministra a las células. A la inversa de tal flujo del hígado a las células periféricas, existe un flujo de colesterol de las células periféricas hacia el hígado, el cual se llama sistema de transferencia inversa del colesterol. En otras palabras, el FC acumulado en los tejidos periféricos es atraído por las HDL, luego se esterifica en HDL por la acción de la LCAT (lecitina-colesterol aciltransferasa) para formar CE, y se transfiere a la parte del núcleo hidrofóbico de HDL, a través del cual la HDL madura a partículas esféricas de HDL. El CE del HDL se transfiere por la CETP presente en sangre a las lipoproteínas que contienen apoB tales como las VLDL, IDL, LDL y similares y a cambio se transfiere el TG a la HDL en una relación molar de 1:1. El CE transferido a la lipoproteína que contiene apoB es captado por el hígado por medio del receptor de LDL del hígado, de este modo se transfiere el colesterol en forma indirecta al hígado. Además existe un mecanismo por el cual la HDL capta la apoproteína E secretada a partir del macrófago y similares para convertir la HDL que contiene la apoproteína E rica en CE y luego es captada directamente por el hígado por medio del receptor de LDL o receptor remanente. También existe una vía en la cual las partículas de HDL no son captadas por el hígado y sólo el CE del HDL es captado selectivamente por los hepatocitos. Además, existe otra vía en la cual las partículas de HDL son captadas por hepatocitos por medio del llamado receptor de HDL del hígado.
A saber, en el estado de actividad de CETP aumentada, debido a que la transferencia de CE de la HDL aumenta; el CE de HDL disminuye y el CE de VLDL, IDL y LDL aumenta. Cuando la captación de IDL y LDL por el hígado aumenta, la regulación por disminución se impone en el receptor de LDL y el LDL en sangre aumenta. En contraste, en el estado deficiente de CETP, la HDL atrae colesterol de las células periféricas con la ayuda de LCAT, aumenta gradualmente su tamaño y adquiere la apo E. Luego la HDL rica en Apo E es captada por el hígado por medio del receptor de LDL del hígado y se cataboliza. Sin embargo, debido a que el mecanismo no funciona suficientemente en los seres humanos, grandes HDL se hallan en la sangre. En consecuencia, el contenido de colesterol del hígado se torna más pequeño y se impone la regulación por disminución del receptor de LDL, de este modo disminuye LDL. Por consiguiente, la inhibición selectiva de la CETP puede reducir IDL, VLDL y LDL que promueven la arteriosclerosis y aumentar el HDL que actúa en forma supresora del mismo, y genera expectativas para la provisión de un agente profiláctico o terapéutico sin precedentes para la arteriosclerosis o hiperlipidemia.
Si bien se han hecho muchos intentos en años recientes para desarrollar un fármaco que inhiba tal actividad de la CETP, no se ha desarrollado aún un compuesto que presente actividad satisfactoria.
Mientras tanto, recientemente muchos informes han hallado compuestos que tienen como objetivo inhibir tal actividad de la CETP. Por ejemplo, Biochemical and Biophysical Research Communications 223, 42-47 (1996) revela derivados de ditiodipiridina, derivados de ditiobenceno sustituido y similares como compuestos que inactivan la CETP por medio de la modificación del residuo de cisteína. Sin embargo, esta referencia no contiene ninguna descripción del compuesto de la presente invención, ni menciona una descripción sugestiva de la misma.
Además, el documento WO95/06626 revela Wiedendiol A y Wiedendiol-B como inhibidores de la actividad de CETP. Sin embargo, esta publicación no contiene ninguna descripción que sugiera el compuesto de la presente invención.
Además, los documentos JP-B-45-11132, JP-B-45-2892, JP-B-45-2891, JP-B-45-2731 y JP-B-45-2730 y JP-5-45-2730 revelan mercaptoanilidas sustituidas por ácidos grasos superiores tales como o-isostearoilaminotiofenol y similares, como un compuesto que tiene una acción para prevenir la arteriosclerosis. Sin embargo, estas publicaciones solo menciona la presencia de un efecto para prevenir la arteriosclerosis y carece de la descripción de los Ejemplos Experimentales que avalan el efecto, mucho menos una descripción de la inhibición de la actividad de CETP. Además, no se halló una descripción que proponga el compuesto de la presente invención.
El documento JP-T-2001-512416 (WO98/04528) describe un compuesto biariloque inhibe la CETP. Sin embargo, esta publicación no tiene descripción que propone el compuesto de la presente invención.
Los documentos WO00/17164, WO00/17166 y WO01/40190 describen 4-carboxiamino-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas sustituidas en posición 2 como inhibidoras de CETP. Sin embargo; estas publicaciones no contienen descripción que sugiera el compuesto de la presente invención.
Por otra parte, se han informado diversos compuestos que presentan una estructura similar al compuesto de la presente invención. Por ejemplo, los documentos JP-A-2001-106666 y WO01/10825 revelan derivados de carbamato caracterizados porque el grupo fenilo tiene un grupo de éster de oxima. Sin embargo, los compuestos de estas publicaciones son compuestos útiles como agentes antimicrobianos para agricultura o jardinería y estos carecen de una descripción de utilidad como inhibidores de la actividad de CETP o incluso una descripción sugestiva de la misma.
El documento WO00169810 revela compuestos tales como ácido 3-(4-{[N-[3-(2,6-diclorofenil)acriloil]-N-(4-ter-butilbencil)amino]metil)benzoilamino)propiónico y similares. Sin embargo, el compuesto de esta publicación como antagonista de glucagon y esta publicación carece de una descripción de utilidad como inhibidor de la actividad de CETP, o incluso una descripción sugestiva del mismo.
El documento WO99/67204 revela compuestos tales como 1-[N-(4-clorobencil)-N-(N,N-dimetilcarbamoil)aminometil-3-4-guanidinometilbenceno y similares. Sin embargo, el compuesto de esta publicación es útil como analgésico y esta publicación carece de una descripción de utilidad como inhibidor de la actividad de CETP o incluso una descripción sugestiva de la misma.
Los documentos WO99/44987 y US 6.218.426 revelan compuestos tales como N-(4-ter-butilbencil)-N-[4-(guani-
dinometil)bencil)benzamida y similares útiles como un antagonista/agonista de la hormona liberadora de gonadotropina. Sin embargo, esta publicación carece de una descripción de utilidad como inhibidor de la actividad de CETP o incluso una descripción sugestiva de la misma.
Los documentos US 5.834.514 y JP-T-9-512556 (W095/29672) revelan que los compuestos de halometilamida tales como N-bencil-N-(2,4-diclorobencil)-cloroacetamida y similares son útiles como inhibidores de IL-1\beta proteasa. Sin embargo, estas publicaciones carecen de una descripción de utilidad como inhibidor de la actividad de CETP o incluso una descripción sugestiva de la misma.
El documento WO97/24328 revela compuestos 2-aminoheterocíclicos tales como N,N-bis(2,4-dimetoxibencil)-N'-(4-metoxifenil)urea y similares. Sin embargo, el compuesto de esta publicación es útil como inhibidor de la síntesis de leucotrienos y esta publicación carece de una descripción de utilidad como inhibidor de la actividad de CETP o incluso una descripción sugestiva de la misma.
El documento WO96/10559 revela los derivados de urea tales como 1-bencil-1-[3-(pirazol-3-il)bencil]3-(2,4,6-trimetilfenil)urea y similares. Sin embargo, el compuesto de esta publicación es útil como inhibidor de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa y esta publicación carece de una descripción de utilidad como inhibidor de la actividad de CETP o incluso una descripción sugestiva de la misma.
\newpage
El documento US 4.623.662 revela que compuestos de urea tales como 1-bencil-1-(2,4-diclobencil)-3-(2,4-dimetilfenil)urea y similares son útiles como inhibidores de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa. Sin embargo, esta publicación carece de una descripción de utilidad como inhibidor de la actividad de CETP o incluso una descripción sugestiva de la misma.
El documento US 4.473.579 revela compuestos de urea tales como 1,1-dibencil-3-(2,4-dimetilfenil)-3-fenilurea y similares. Sin embargo, el compuesto de esta publicación es útil como inhibidor de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa y esta publicación carece de una descripción de utilidad como inhibidor de la actividad de CETP o incluso una descripción sugestiva de la misma.
Los documentos US 4.122.255, US 4.054.125, US 4.151.354 y US 4.127.606 revelan compuestos tales como N-[[2-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil]metil]-3-fenil-N-(fenilmetil)-2-propenamida y similares. Sin embargo los compuestos de estas publicaciones son útiles como agentes antiinflamatorios y carecen de una descripción de utilidad como inhibidores de la CETP o incluso una descripción sugestiva de la misma.
El documento WO99/18066 revela compuestos de tipo amida de ácido carboxílico tales como 2-butil-3-[4-[2-[N-bencil-(4-piridin-2-il)amino]etoxi]fenil]propionato de etilo y similares que tienen una acción útil hipolipemiante y similares. Sin embargo, esta publicación carece de una descripción de utilidad como inhibidor de la actividad de CETP o incluso una descripción sugestiva de la misma. Además, esta publicación carece de una revelación de una estructura tal como el compuesto de la presente invención o incluso una descripción sugestiva de la misma.
En contraste, el documento WO00/18724 revela un compuesto que tiene una estructura similar a la de la presente invención y una actividad inhibitoria de CETP. Para ser específico, se revela la siguiente fórmula.
1
Cuando R_{2} y R_{3} forman un anillo heterocíclico o cicloalquenilo en combinación, el compuesto es estructuralmente similar a la presente invención. Sin embargo esta invención carece de una revelación concreta (Ejemplo) del anillo B como se muestra en la presente invención. Además, esta invención es distinta de la presente invención en que la invención siempre tiene R_{1} (haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxialquilo o haloalqueniloxialquilo).
En otras palabras, esta invención no revela una estructura concreta como el compuesto de la presente invención, sin mencionar una descripción sugestiva de la misma.
La presente invención se propone proporcionar un nuevo compuesto que selectivamente inhibe la actividad de CETP. La presente invención también se refiere a un compuesto útil como agente profiláctico o terapéutico de la arteriosclerosis o hiperlipidemia, que aumenta el colesterol de HDL y simultáneamente disminuye el colesterol LDL y triglicéridos por inhibición selectiva de la actividad de CETP, y que está libre de un efecto inhibitorio de CYP.
Los presentes inventores han realizado estudios intensivos en un intento de alcanzar los objetivos mencionados anteriormente y hallaron que los compuestos mostrados en los siguientes apartados [1] a [13] tienen efecto para inhibir selectivamente la actividad de CETP (de aquí en adelante denominado efecto inhibitorio de CETP),y son agentes farmacéutico sutiles, en particular, agentes profilácticos o terapéuticos para arteriosclerosis o hiperlipidemia. Además, ellos han hallado que una estructura tal como la fórmula (1) proporciona un efecto inihibitorio de CETP potente, que dio lugar a que se completara la presente invención. Más particularmente se proporcionan los siguientes apartados [1] a [76].
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[1] Un compuesto de dibencilamina representado por la fórmula (1)
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2
en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo
{}\hskip0.7cm C_{1-6} opcionalmente sustituido por átomos de halógeno;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}
{}\hskip0.7cm opcionalmente sustituido por átomos de halógeno, un grupo alquiltio C_{1-6} opcionalmente sustituido por átomos
{}\hskip0.7cm de halógeno o un grupo alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por átomos de halógeno, o R^{3} y R^{4} o R^{4} y R^{5} pueden
{}\hskip0.7cm formar junto con los átomos de carbono unidos al mismo, un anillo carbocíclico que opcionalmente tiene susti-
{}\hskip0.7cm tuyente(s) o un anillo heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s);
A
es -N(R^{7})(R^{8}) (donde R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} (donde un grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o -(CH_{2})_{m}-COOR^{9} (donde R^{9} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} y m es 0 o un número entero de 1 a 5)) o un grupo cicloalquilo C_{4}-C_{10} (donde un grupo cicloalquilo C_{4}-C_{10} está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes entre átomo de halógeno, grupo nitro, grupo amino, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo acilo, grupo alcoxi C_{1-6,} grupo alquilo C_{1-6} (donde el grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-6} o grupo fosfono) -(CH_{2})_{q}, CON(R^{20})(R^{21}) (donde R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} y q es 0 o un número entero de 1 a 5) o -(CH_{2})_{r}-COOR^{10} (donde R^{10} es un tomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} y r es 0 o un número entero 1 a 5), -C(R^{11}) (R^{12}) (R^{13}) (donde R^{11}, R^{12} y R^{13} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} (donde un grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o un COOR^{9} (donde R^{9} es tal como se definió anteriormente) o un grupo cicloalquilo C_{4}-C_{10} (donde un grupo cicloalquilo C_{4}-C_{10} está opcionalmente sustituido con 1 o 3 sustituyentes entre átomo de halógeno, grupo nitro, grupo amino, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo acilo, grupo alcoxi C_{1-6}, grupo alquilo C_{1-6} (donde un grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, grupo alcoxi C_{1-6} o grupo fosfono), -(CH_{2})_{q}-CON(R^{20})(R^{21}) (donde R^{20}, R^{21} y q son tal como se definieron anteriormente) o -(CH_{2})_{r}-COOR^{10} (donde R^{10} y r son tal como se definieron anteriormente))) u O-C(R^{11})(R^{12})(R^{13}) (donde R^{11}, R^{12} y R^{13} son tal como se definieron anteriormente);
el anillo B es un grupo arilo o un residuo heterocíclico;
R^{6}
es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo acilo, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6} o un grupo alquilo C_{1-6} (donde el grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo o -COOR^{14} (donde R^{14} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}); y
n
es un número entero de 1 a 3,
o un profármaco o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
\newpage
[2]. El compuesto de dibencilamina del anteriormente mencionado [1], donde
R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con átomos de halógeno o un grupo alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con átomos de halógeno o R^{3} y R^{4} o R^{4} y R^{5} pueden formar, junto con los átomos de carbono unidos al mismo, un anillo carbocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s) o aun anillo heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s);
R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} (donde el grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o -COOR^{9} (donde R^{9} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{2-6}) o un grupo cicloalquilo C_{4-10} (donde el grupo cicloalquilo C_{4-10} está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes entre átomo de halógeno, grupo nitro, grupo amino, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo acilo, grupo alcoxi C_{1-6}, grupo alquilo C_{1-6} o -COOR^{10} (donde R^{10} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6});
R^{11}, R^{12} y R^{13} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} (donde el grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o -COOR^{9} (donde R^{9} es tal como se definió anteriormente) o un grupo cicloalquilo C_{4-10} (donde el grupo cicloalquilo C_{4-10} está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes entre un átomo de halógeno, grupo nitro, grupo amino, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo acilo, grupo alcoxi C_{1-6}, grupo alquilo C_{1-6} o -COOR^{10} (donde R^{10} es tal como se definió anteriormente),
R^{6}
es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, grupo acilo, grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-6} (donde el grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo o COOR^{14} (donde R^{14} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6})
o un profármaco o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
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[3] El compuesto de dibencilamina de los anteriormente mencionados [1] o [2], donde R^{1} es un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con átomos de halógenos o un profármaco o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo del mismo.
[4] El compuesto de dibencilamina del anteriormente mencionado [3], donde R^{1} es un grupo trifluorometilo, o un profármaco o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo del mismo.
[5] El compuesto de dibencilamina de los anteriormente mencionados [1], [3] o [4], donde el anillo B y (R^{6})_{n} son cada uno:
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3 
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4 
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5 
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6 
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7 
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8 
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9
donde R^{60}, R^{61} y R^{62} .son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, grupo acilo, grupo alcoxi C_{1-6} un grupo alquenilo C_{2-6} o un grupo alquilo C_{1-6} (donde el grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo o COOR^{14} (donde R^{14} es tal como se definió anteriormente), o un profármaco o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
[6] El compuesto de dibencilamina del anteriormente mencionado [5], donde el anillo B y (R^{6})_{n} son cada uno:
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10 
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11
12
donde R^{60}, R^{61} y R^{62} son como se definieron anteriormente o un profármaco o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
[7] El compuesto de dibencilamina del anteriormente mencionado [6], donde el anillo B y (R^{6})_{n} son cada uno:
13
donde R^{60} y R^{61} son como se definieron anteriormente o un profármaco o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
[8] El compuesto de dibencilamina de cualquiera de los anteriormente mencionados [1] y [3] a [7], donde A es -N(R^{7})(R^{8}) (donde R^{7} y R^{8} son como en los anteriormente mencionados en [1]), o un profármaco o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo del mismo.
[9] El compuesto de dibencilamina del anteriormente mencionado [8], donde R^{7} es un grupo alquilo C_{1-6}, o un profármaco o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
[10] El compuesto de dibencilamina del anteriormente mencionado [9], donde R^{6} es un grupo alquilo C_{1-6}, o un profármaco o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
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[11] El compuesto de dibencilamina del anteriormente mencionado [1], que se selecciona del grupo que consiste en:
N-[3-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina,
3-{[N-[3-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)
amino)metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo,
N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina,
N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(2H-tetrazol-5-il)-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]amina,
hidrocloruro de N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(pirimi-
din-2-il)amina,
N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-metil-1H-pirazol-3-
il)amina,
hidrocloruro de ácido 5-{N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino)metil}
indan-5-il)-N-etilamino)pentanoico,
trans-4-[[N-(2-{[N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil]-4-trifluorometoxife-
nil)-N-etilamino]metil}ciclohexancarboxilato de metilo,
3-{[N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
N-[3,5-bis-trifluorometil)bencil-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)
amina,
N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amina,
3-({N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-N-fenilamino)metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
3-{[N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-amino]metil)-5-trifluoro-
metilbenzonitrilo,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil](tiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de 3-({N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(tiazol-2-il)amino)metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
hidrocloruro de N-[3;5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil](oxazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metiltiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-(4-metiltiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-(4,5-dimetiltiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de 3-{[N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(5-metiltiazol-2-il)amino]metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
hidrocloruro de 3-{[N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(4-metiltiazol-2-il)aminometil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4-metiloxazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metilisotiazol-5-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metilisoxazol-3-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metilisoxazol-5-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-1-pirazol-3-il)amina,
hidrocloruro de N-[3',5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentil]metil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-1H-pirazol-4-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-me-
til-[1,3,4]tiadiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-me-
til-[1,3,4]oxadiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]piridin-3-ilamina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]piridin-2-ilamina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[2-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5-trifluorometilbencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina,
hidrocloruro de 3-{[N-[2-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5-trifluorometil-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
hidrocloruro de 5-[N-(6-{N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo,
hidrocloruro de 5-[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)indan-5-ilmetil)-N'-etilamino]pentanoato de metilo,
hidrocloruro de 5-[N-(6-(N'-(3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-(metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanoico;
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-(3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino)metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il) amino]metil}in-
dan-5-il)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de trans-4-{[N-(3-{[N'-3,5-bis(trifluorometil)bencil-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,
8-tetrahidronaftlen-2-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxilato de metilo,
hidrocloruro de trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-5,
6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-metilamino]-metil)ciclohexancarboxilato de metilo,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxiílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]
metil}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amina,
hidrocloruro de trans-4-([N-(6-{[N'-[3,5-bis{trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)in-
dan-5-il)-N-etilamino)metil)ciclohexancarboxilato de metilo,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(6-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclohexancarboxílico,
trans-4-([N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxilato de metilo,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(6-([N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil]ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-9-{[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]
metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil}-ciclociclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(3-metilisoxazol-5-il)aminometil)indan-5-il)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de 5-[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-([N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N'-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilamino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1metil-1H-[l,2,4]triazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metil-[1,2,4]tiadia-
zol-5-il)amina,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil]indan-5-il)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo,
hidrocloruro de 5-[N-(3-([N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil]-5,6,7,8-
tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo,
Hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,
8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-5,6,
7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(3-([N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]
metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]-metil)ciclohexancarboxílico,
Ácido trans-4-{[N-(3-([N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,
8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(3-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)}-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de (5-{N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]amino)tetrazol-2-il)etanol,
hidrocloruro de 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,
8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo,
hidrocloruro de 5-[N-(3-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil]-5,
6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-N-etilamino]-pentanoato de metilo,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]me-
til}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]-pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-([N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]-pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometilbencil)fluorometil)-bencil]-N'-(3metilisoxazol-5-il)amino]metil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoico,
\newpage
hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-[[N'-(3-ciano-5-(trifluorometilbencil)-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil)-5,6,7,
8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil]-5,6,
7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]-pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-{[N'-(3-ciano-5-(trifluorometilbencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]-pentanoico,
Ácido trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)amino]metil]indan-5-il)-N-etilamino)metil)ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il]-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-{N-[6-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]amino}
metil)indan-5-il]-N-etilamino)pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)in-
dan-5-il)-N-etilamino]-2,2-dimetilpentanoico,
hidrocloruro de ácido 6-{N-(6-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]hexanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
hidrocloruro de ácido trans-4-[[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-etil-2H-tetrazol-5-il) metil)indan-5-il)-N-etilamino]ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido (1-(2-[N-(6-6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-5-il)-N-etilamino)etil)-ciclopentilacético,
ácido trans-4-((N-[6-({N'-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]amino]metil)in-
dan-5-il]-N-etilamino}metil)ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(2-{[N'-3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
ácido (1-{2-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahi-
dronaftalen-2-il)-N-etilamino]etil)ciclopentil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-)-N'-(2-metil)-2H-tetrazol-5-il)amino)
metil-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(3-[[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-({N-[3-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]
amino)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxílico,
\newpage
hidrocloruro de ácido 1-{3-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino)propil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil}-ciclohexan-carboxílico,
hidrocloruro de ácido 6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]hexanoico,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(6-[[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil)ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)in-
dan-5-il)-N-etilamino]-4,4-dimetilhexanoico,
hidrocloruro de ácido 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)in-
dan-5-il)-N-etilamino]-3,3-dimetilhexanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil]in-
dan-5-il)-N-etilamino]-4,4-dimetilpentanoico,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido 6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-4,4-dimetilhexanoico,
hidrocloruro de ácido 6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-4,4-dimetilhexanoico,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]me-
til}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)ciclohexil)-metanol,
hidrocloruro de ácido 6-[N-(6-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}in-
dan-5-il)-N-etilamino)-5,5-dimetilhexanoico,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-propilamino]metil}-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]me-
til}-4-trifluorometoxifenil)-N-isobutilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
amida de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
metilamida de ácido trans-4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexancarboxílico,
dimetilamida del ácido trans-4-([N-(2-([N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-)-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(4-clorofenil)amino)metil)-4-tri-
fluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(p-tolil)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)inetil)ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(p-tolil)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-(3,5-diclorobencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil]-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro del ácido trans-4-([N-etil-N-(2{[N'-(2-metil-2H-tetrazol,-5-il)-N-(3-nitro-5-metil-5-trifluorometil-
bencil)aminolmetil1-4-trifluorometoxifenil)amino]-metil)ciclohexan-carboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-cloro-5-trifluorometilbencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)
metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-etil-N-(2-([N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-N'-(3-nitro-5-trifluorometilbencil)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)amino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de trans-(4-{[N-(6-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-2,
2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)-N-etilamino)metil)-ciclohexil)metanol,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)-N-etilamino]-metil)ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-3-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)propiónico,
hidrocloruro de trans-(4-[[N-(7-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-2,2,
3,3-tetrafluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-N-etilamino)metil)ciclohexil)metanol,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(7-[[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-N-etilamino]metil)ciclohexil)acético,
hidrocloruro de trans-2-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]
metil)-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-N-etilamino]metil)ciclohexil)acetamida,
hidrocloruro de trans-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-(2-[N'-etil-N'-(4-(metoximetil)ciclohexilmetil)amino]-5-trifluorometoxibencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina,
hidrocloruro de trans-2-(9-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)etanol,
hidrocloruro de trans-(4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)metanol,
hidrocloruro de ácido trans-(4-[[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]me-
til}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexilmetil)fosfónico,
hidrocloruro de ácido trans-(4-[N-(2-{[N'-(3-bromo-5-trifluorometilbencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)aminometil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-[[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]me-
til}-4-bromofenil)-N-etilamino]metil}ciclohexil)-metanol,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)aminometil)-4-bromofenil)-N-etilamino]metil)ciclohexil)acético,
hidrocloruro de trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil}-4-cloro-5-etilfenil)-N-etilamino]metil}ciclohexil)-metanol,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(4-metoxifenil)amino]metil)-4-tri-
fluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de trans-(4-{[N-(2-i[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5-metoxi-4-etilfenil)-N-etilamino]metil}ciclohexil)-metanol,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4,5-dimetilfenil)-N-etilamino]metil}ciclohexil)-acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)me-
til}-4-trifluorometiltiofenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-cloro-5-etilfenil)-N-etilamino]metil]ciclohexil)-acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino)metil)-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-5-metoxi-4-metilfenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-4-({N-[2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}me-
til)-4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]-metil)ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-[[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilamino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-propilamino]metil}-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(4-etilfenil)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]
metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexancarboxílico,
ácido trans-4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(4-isopropenilfenil)-amino]metil)-4-trifluorometoxi-
fenil)-N-etilamino)metil)ciclohexancarboxílico,
dihidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(p-tolil)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4)oxadiazol-3-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-metil}ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil-N-etilamino}-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino)-metil)ciclohexil)acético,
ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)ciclohexil)-acético,
metansulfonato de ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}
metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-metil)ciclohexil)acético,
trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)-metil)-5-metil-4-trifluo-
rometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclohexil)acetato de etilo y
ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)ciclohexil)-acético
o un profármaco o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
[12] El compuesto de dibencilamina del anteriormente mencionado [1], que se selecciona del grupo que consiste en:
hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-{[N'-[3,.5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil}-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil]-ciclohexilacético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)me-
til}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil]-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil]-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil)-ciclohexil]acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil]-4-trifluorometoxifenil)-N-propilamino]metil)-ciclohexil)acético,
ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino)metil)-ciclohexil)acético y
metansulfonato de ácido trans-(4{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino)-metil)ciclohexil)acético
o un profármaco o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
[13] El compuesto de dibencilamina del anteriormente mencionado [2], que se selecciona del grupo que consiste en:
N-[3-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina,
3-{[N-[3-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina,
Hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5il)amina,
N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-N-(2H-tetrazol-5-il)-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]amina,
hidrocloruro de N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)(pirimi-
din-2-il)amina,
N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-metil-1H-pirazol-3-
il)amina,
3-{[N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-{6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)amina,
\global\parskip0.950000\baselineskip
N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-{6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-1H-[1,2,4]-
triazol-3-il)amina,
3-({N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-fenilamino}-metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
3-([N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)amino]metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentil]metil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(tiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de 3-((N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(tiazol-2-il)amino)metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentil)metil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(oxa-
zol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metiltiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4-metiltiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4,5-dimetiltiazol-2-il)amina,
3-([N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(5-metilthiazol-2-il) amino]metil)-5trifluorometilbenzonitrilo,
hidrocloruro de 3-([N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(4-metiltiazol-2-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4-metiloxazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil].-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metilisoxazol-5-il)amina,
hidrocloruro de N-[3-5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metilisoxazol-3-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metilisoxazol-5-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-1H-pirazol-4il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-me-
til-[1,3,4]tiadiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-me-
til-[1,3,4]oxadiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)piridin-3-ilamina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N-(etilamino)indan-5-ilmetil]-piridin-2-ilamina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[2-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5-trifluorometilbencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina e
hidrocloruro de 3-{[N-[2-(N'-ciclopentil]metil-N'-etilamino)-5-(trifluorometil)-bencil]-N-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo
o un profármaco o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
\global\parskip0.990000\baselineskip
[14] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de dibencil-amina de cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [13] o un profármaco o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo y un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
[15] Un inhibidor de la actividad de CETP que comprende un compuesto de dibencilamina de cualquiera de los mencionados anteriormente [1] a [13] o un profármaco o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo como un componente activo.
[16] Un agente terapéutico o un agente profiláctico para la hiperlipidemia, que comprende un compuesto de dibencilamina de cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [13] o un profármaco o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo como un componente activo.
[18] Uso de un compuesto de dibencilamina de cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [13] o un profármaco o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo para la producción de un agente terapéutico o un agente profiláctico para la hiperlipidemia.
[19] Un agente terapéutico o un agente profiláctico para la arteriosclerosis, que comprende un compuesto de dibencilamina de cualquiera de los mencionados anteriormente [1] a [13] o un profármaco o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo como un componente activo.
[21] Uso de un compuesto de dibencilamina de cualquiera de los anteriormente mencionados [1] a [13] o un profármaco o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo para la producción de un agente terapéutico o un agente profiláctico para la arteriosclerosis.
[22] La composición farmacéutica del anteriormente mencionado [14], que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la hiperlipidemia.
[23] La composición farmacéutica del anteriormente mencionado [22], donde el agente terapéutico diferente para la hiperlipidemia es un agente farmacéutico estatina.
[24] La composición farmacéutica del anteriormente mencionado [23],donde el agente farmacéutico estatina es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina
[25] La composición farmacéutica del anteriormente mencionado [14), que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para obesidad.
[26] La composición farmacéutica del anteriormente mencionado [25], donde el agente terapéutico diferente para obesidad es mazindol.
[27) La composición farmacéutica del anteriormente mencionado [14], que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la diabetes.
[28] La composición farmacéutica del anteriormente mencionado [27], donde el agente terapéutico diferente para la diabetes es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en una preparación de insulina, una sulfonilurea, un secretagogo de insulina, una sulfonamida, una biguanida, un inhibidor de \alpha-glucosidasa y un sensibilizador de insulina.
[29] La composición farmacéutica del anteriormente mencionado [28],donde el agente terapéutico diferente para la diabetes es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en insulina, glibenclamida, tolbutamida, gliclopiramida, acetohexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, nateglinida, glibuzol, hidrocloruro de metformina, hidrocloruro de buformina, voglibosa, acarbosa e hidrocloruro de pioglitazona.
[30] La composición farmacéutica del anteriormente mencionado [14]; que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la hipertensión.
[31] La composición farmacéutica del anteriormente mencionado [30], donde el agente terapéutico diferente para la hipertensión es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en un diurético de asa, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un antagonista del receptor de angiotensina II, un antagonista del Ca, un \beta-bloqueante, un \alpha,\beta-bloqueante y un \alpha-bloqueante.
[32] La composición farmacéutica del anteriormente mencionado [31), donde el agente terapéutico diferente para la hipertensión es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en una preparación de liberación sostenida de furosemida, captopril, una preparación de liberación sostenida de captopril, maleato de enalapril, alacepril, hidrocloruro de delapril, cilazapril, lisinopril, hidrocloruro de benazepril, hidrocloruro de imidapril, hidrocloruro de temocapril, hidrocloruro de quinapril, trandrapril, perindopril erbumina, losartan potásico, candesartan cilexetil, hidrocloruro de nicardipina, una preparación de liberación sostenida de hidorcloruro de nicardipina, nilvadipina, nifedipina, una preparación de liberación sostenida de nifedipina, hidrocloruro de benidipina, hidrocloruro de diltiazem, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de diltiazem, nisoldipina, nitrendipina, hidrocloruro de manidipina, hidrocloruro de barnidipina, hidrocloruro de efonidipina, besilato de amlodipina, felodipina, cilnidipina, aranidipina, hidrocloruro de propranolol, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de propranolol, pindolol, una preparación de liberación sostenida de pindolol, hidrocloruro de indenolol, hidrocloruro de carteolol, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de carteolol, hidrocloruro de bunitrolol, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de bunitrolol atenolol, hidrocloruro de acebutolol, tartrato de metoprolol, una preparación de liberación sostenida de tartrato de metoprolol, nipradilol, sulfato de penbutolol, hidrocloruro de tilisolol, carvedilol, bisoprolol, fumarato, hidrocloruro betaxolol, hidrocloruro de celiprolol, malonato de bopindolol, hidrocloruro de bevantolol, hidrocloruro de labetalol, hidrocloruro de arotinolol, hidrocloruro de amosulalol, hidrocloruro de prazosina, hidrocloruro de terazosina, mesilato de doxazosina, hidrocloruro de bunazosina, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de bunazosina, urapidilo y mesilato de fentolamina.
[33] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [16], que apunta al tratamiento o profilaxis de la hiperlipidemia y que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la hiperlipidemia.
[34] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [33], donde el agente terapéutico diferente para la hiperlipidemia es un agente farmacéutico estatina.
[35] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [34], donde el agente farmacéutico estatina es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina.
[36] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [16], que apunta al tratamiento o profilaxis de la hiperlipidemia y que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la obesidad.
[37] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [36], donde el agente terapéutico diferente para la obesidad es mazindol.
[38] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [16], que apunta al tratamiento o profilaxis de la hiperlipidemia y que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la diabetes.
[39] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [38], donde el agente terapéutico diferente es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en una preparación de insulina, una sulfonilurea, un secretagogo de insulina, una sulfonamida, una biguanida, un inhibidor de \alpha-glucosidasa y un sensibilizador de insulina.
[40]El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [39], donde el agente terapéutico diferente para la diabetes es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en una preparación de insulina, glibenclamida, tolbutemida, gliclopiramida, acetohexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, nateglinida, glibuzol, hidrocloruro de metformina, hidrocloruro de buformina, voglibosa, acarbosa e hidrocloruro de pioglitazona.
[41] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [16], que apunta al tratamiento o profilaxis de la hiperlipidemia y que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la hipertensión.
[42] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [41], donde el agente terapéutico diferente para la hipertensión es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en un diurético de asa, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un antagonista del receptor de angiotensina II, un antagonista del Ca, un \beta-bloqueante, un \alpha,\beta-bloqueante y un \alpha-bloqueante.
[43] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [42], donde el agente terapéutico diferente para la hipertensión es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en la preparación de liberación sostenida de furosemida, captopril, una preparación de liberación sostenida de captopril, maleato de enalapril, alacepril, hidrocloruro de delapril, cilazapril, lisinopril, hidrocloruro de benazepril, hidrocloruro de imidapril, hidrocloruro de temocapril, hidrocloruro de guinapril, trandrapril, perindopril erbumina, losartan potásico, candesartan cilexetil, hidrocloruro de nicardipina,una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de nicardipina, nilvadipina, nifedipina, una preparación de liberación sostenida de nifedipina, hidrocloruro de benidipina, hidrocloruro de diltiazem, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de diltiazem, nisoldipina, nitrendipina, hidrocloruro de baxnidipina, hidrocloruro de efonidipina, besilato de amlodipina, felodipina, cilnidipina, aranidipina, hidrocloruro de propranolol, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de propranolol, pindolol, una preparación de liberación sostenida de pindolol, hidrocloruro de indenolol, hidrocloruro de carteolol, una preparación de liberación sostenida de carteolol, hidrocloruro de bunitrolol, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de bunitrolol, atenolol, hidrocloruro de acebutolol, tartrato de metoprolol, una preparación de liberación sostenida de tartrato de metoprolol, nipradilol, sulfato de penbutolol, hidrocloruro de tilisolol, carvedilol, fumarato de bisoprolol, hidrocloruro de betaxolol, hidrocloruro de de celiprolol, malonato de bopindolol, hidrocloruro de bevantolol, hidrocloruro de labetalol,hidrocloruro de arotinolo, hidrocloruro de amosulalol, hidrocloruro de prazosin, hidrocloruro de terazosina, mesilato de doxazosina, hidrocloruro de bunazosina, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de bunazosina, urapidilo y mesilato de fentolamina.
[55] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [19], que se refiere al tratamiento o profilaxis de la arteriosclerosis y que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la hiperlipidemia.
[56] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [55], donde el agente terapéutico diferente para la hiperlipidemia es un agente farmacéutico estatina.
[57] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [56], donde el agente farmacéutico estatina es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina.
[58] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [19], que se refiere al tratamiento o profilaxis de la arteriosclerosis y que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la obesidad
[59] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [58], donde el agente terapéutico diferente para la obesidad es mazindol.
[60] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [19], que se refiere al tratamiento o profilaxis de la arteriosclerosis y que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la diabetes.
[61] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [60], donde el agente terapéutico diferente para la diabetes es por lo menos un agente farmacéutico, seleccionado del grupo que consiste en una preparación de insulina, una sulfonilurea, un secretagogo de insulina, una sulfonamida, una biguanida, un inhibidor de \alpha-glucosidasa y un sensibilizador de insulina.
[62] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [61], donde el agente terapéutico diferente para la diabetes es por lo menos un agente farmacéutico, seleccionado del grupo que consiste en insulina, glibenclamida, tolbutamida, gliclopiramida, acetohexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, nateglinida, glibuzol, hidrocloruro de metformina, hidrocloruro de buformina, voglibosa, acarbosa e hidrocloruro de pioglitazona.
[63] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [19], que apunta al tratamiento o profilaxis de la arteriosclerosis y que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la hipertensión.
[64] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [63], donde el agente terapéutico diferente para la hipertensión es por lo menos un agente farmacéutico, seleccionado del grupo que consiste en un diurético de asa, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un antagonista del receptor de angiotensina II, un antagonista del Ca, un \beta-bloqueante, un \alpha,\beta-bloqueante y un \alpha-bloqueante.
[65] El agente terapéutico o un agente profiláctico del anteriormente mencionado [64], donde el agente terapéutico diferente para la hipertensión es por lo menos un agente farmacéutico, seleccionado del grupo que consiste en en la preparación de liberación sostenida de furosemida, captopril, una preparación de liberación sostenida de captopril, maleato de enalapril, alacepril, hidrocloruro de delapril, cilazapril, lisinopril, hidrocloruro de benazepril, hidrocloruro de imidapril, hidrocloruro de temocapril, hidrocloruro de guinapril, trandrapril, perindopril erbumina, losartan potásico, candesartan cilexetil, hidrocloruro de nicardipina,una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de nicardipina, nilvadipina, nifedipina, una preparación de liberación sostenida de nifedipina, hidrocloruro de benidipina, hidrocloruro de diltiazem, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de diltiazem, nisoldipina, nitrendipina,hidrocloruro de baxnidipina, hidrocloruro de efonidipina, besilato de amlodipina, felodipina, cilnidipina, aranidipina, hidrocloruro de propranolol, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de propranolol, pindolol, una preparación de liberación sostenida de pindolol, hidrocloruro de indenolol, hidrocloruro de cartelolol, una preparación de liberación sostenida de carteolol, hidrocloruro de bunitrolol, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de bunitrolol, atenolol, hidrocloruro de acebutolol, tartrato de metoprolol, una preparación de liberación sostenida de tartrato de metoprolol, nipradilol, sulfato de penbutolol, hidrocloruro de tilisolol, carvedilol, fumarato de bisoprolol, hidrocloruro de betaxolol, hidrocloruro de de celiprolol, malonato de bopindolol, hidrocloruro de bevantolol, hidrocloruro de labetalol, hidrocloruro de arotinolo, hidrocloruro de amosulalol, hidrocloruro de prazosin, hidrocloruro de terazosina, mesilato de doxazosina, hidrocloruro de bunazosina, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de bunazosina, urapidilo y mesilato de fentolamina.
La definición de cada sustituyente usada en la presente memoria descriptiva es la siguiente.
El "átomo de halógeno" es un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de flúor y similares. Para R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{60}, R^{61} o R^{62}, este es con preferencia un átomo de cloro o un átomo de flúor y con preferencia el átomo de halógeno como sustituyente para el grupo cicloalquilalquilo C_{4-10} para R^{7}, R^{8}, R^{11} o R^{13} es un átomo de cloro o un átomo de flúor.
El "grupo alquenilo C_{2-6}" es un grupo alquenilo de cadena lineal u opcionalmente ramificada que tiene 2 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo etenilo (grupo vinilo), grupo 1-propenilo, grupo 2-propenilo (grupo alilo), grupo isopropenilo, grupo 1-butenilo, grupo 2-butenilo, grupo 3-butenilo, grupo 1-metil-1-propenilo, grupo 1-metil-2-propenilo, grupo 2-metil-2-propenilo, grupo 1-etilvinilo, grupo 1-pentenilo, grupo 2-pentenilo, grupo 3-pentenilo, grupo 4-pentenilo, grupo 1,2-dimetil-1-propenilo, grupo 1,2-dimetil-2-propenilo; grupo 1-etil-1-propenilo, grupo 1-etil-2-propenilo, grupo 1-metil-1-butenilo, grupo 1-metil-2-butenilo; grupo 2-metil-1-butenilo, grupo 1-isopropilvinilo, grupo 2,4-pentadienilo, grupo 1-hexenilo, grupo 2-hexenilo, grupo 3-hexenilo, grupo 4-hexenilo, grupo 5-hexenilo, grupo 2,4-hexadienilo, grupo 1-metil-1-pentenilo y similares, con preferencia un grupo de cadena lineal u opcionalmente ramificada que tiene 2 a 4 átomos de carbono. Los grupos particularmente preferidos son el grupo etenilo, grupo isopropenilo y grupo 2-metil-2-propenilo.
El "grupo alquilo C_{1-6}" es un grupo alquilo de cadena lineal u opcionalmente ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo ter-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo ter-pentilo, grupo hexilo y similares, con preferencia un grupo de cadena lineal u opcionalmente ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos particularmente preferidos son el grupo metilo; grupo etilo y grupo isopropilo. R^{20} y R^{21} son cada uno con preferencia un grupo metilo. Para R^{6}, R^{60}, R^{61} o R^{62}, es con preferencia un grupo metilo o un grupo etilo. Para R^{7}, R^{8}, R^{11}, R^{12} o R^{13}, es con preferencia un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo butilo, y para R^{9} o R^{10}, es con preferencia un grupo metilo o un grupo etilo. Un grupo alquilo C_{1-6} preferible como sustituyente para el grupo cicloalquilalquilo C_{4-10} para R^{7}, R^{8}, R^{11}, R^{12} o R^{13} es un grupo metilo o un grupo etilo. Para R^{14}, con preferencia es un grupo metilo o un grupo etilo.
El grupo "alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con átomos de halógeno" es el anteriormente mencionado grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con los átomos de halógeno anteriormente mencionados, tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo ter-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo ter-pentilo, grupo hexilo, grupo trifluorometilo, grupo 1- o 2-cloroetilo, grupo 1- o 2-bromoetilo, grupo 1 o 2-fluoroetilo, grupo 1-, 2- o 3-cloropropilo, grupo 1-, 2- o 3-bromopropilo, grupo 1-, 2- o 3-fluoropropilo, grupo 1-, 2-, 3- o 4-clorobutilo, grupo 1-, 2-, 3- o 4-bromobutilo, grupo 1-, 2-, 3- o 4-fluorobutilo y similares, con preferencia grupo metilo, grupo etilo o grupo trifluorometilo. Para R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} o R^{5}, es con preferencia un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo.
El "grupo alcoxi C_{1-6}" significa un grupo alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomps de carbono, tal como grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo ter-butoxi, grupo pentiloxi, grupo ter-pentiloxi y hexiloxi. Los grupos preferidos son grupo metoxi, grupo etoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi y grupo ter-butoxi, que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos particularmente preferidos son grupo metoxi y grupo etoxi. Para R^{6}; R^{60}, R^{61} o R^{62}, es con preferencia un grupo metoxi, y un grupo alcoxi C_{1-6} alcoxi preferible como sustituyente para el grupo cicloalquilalquilo C_{4-10} para R^{7}, R^{8}, R^{11}, R^{12} o R^{13} es un grupo metoxi o un grupo etoxi.
El "grupo alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con átomos de halógeno" es el grupo alcoxi C_{1-6} opcionalmente anteriormente mencionados sustituido con los átomos de halógeno anteriormente mencionados, tal como grupo metoxi, grupo etoxi,.grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo ter-butoxi, grupo pentiloxi, grupo ter-pentiloxi, grupo hexiloxi, grupo trifluorometoxi, grupo 1- o 2-cloroetoxi, grupo 1- o 2-bromoetoxi, grupo 1- o 2-fluoroetoxi, grupo 1-, 2- o 3-cloropropoxi, grupo 1-, 2- o 3-bromopropoxi, grupo 1-, 2- o 3-fluoropropoxi, grupo 1-, 2-, 3- o 4-clorobutoxi, grupo 1-, 2-, 3- o 4-bromobutoxi, grupo 1-, 2-, 3- o 4-fluorobutoxi y similares. Los grupos preferidos son el grupo metoxi, grupo etoxi y grupo trifluorometoxi. Para R^{3}, R^{4} o R^{5}, es con preferencia un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo trifluorometoxi.
El "grupo alquiltio C_{1-6} opcionalmente sustituido con átomos de halógeno" es uno donde el grupo alquiltio C_{1-6} está opcionalmente sustituido con los átomos de halógeno mencionados anteriormente, que se ejemplifican por el grupo metiltio, grupo etiltio, grupo propiltio, grupo isopropiltio, grupo butiltio, grupo ter-butiltio, grupo pentiltio, grupo ter-pentiltio, grupo hexiltio, grupo trifluorometiltio, grupo 1- o 2- cloroetiltio, grupo 1- o 2-bromoetiltio, grupo 1- o 2 fluoroetiltio, grupo 1-, 2- o 3-cloropropiltio, grupo 1-, 2- o 3-bromopropiltio, grupo 1-, 2- o 3-fluoropropiltio, grupo 1-, 2-, 3- o 4-clorobutiltio, grupo 1-, 2-, 3- o 4-bromobutiltio, grupo 1-, 2-, 3- o 4-fluorobutiltio y similares, con preferencia un grupo metiltio, grupo etiltio o grupo trifluorometiltio. Para R^{3}, R^{4} o R^{5}, es con preferencia un grupo metiltio, grupo etiltio o grupo trifluorometiltio.
El "grupo cicloalquilalquilo C_{4-10}" es un grupo alquilo C_{1-3} sustituido con un "grupo cicloalquilo C_{3-7}". Aquí el "grupo cicloalquilo C_{3-7}" significa un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, que se ejemplifican con el grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo y grupo cicloheptilo. El grupo preferido es el grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, que es específicamente grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo o grupo ciclohexilo. El "grupo alquilo C_{1-3}" significa un grupo alquilo de cadena lineal u opcionalmente ramificado que tiene 1 a 3 átomos de carbono, que se ejemplifica con el grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo y grupo isopropilo. Los preferidos son el grupo metilo, grupo etilo y grupo propilo.
Ejemplos concretos del "grupo cicloalquilalquilo C_{4-10}" incluyen el grupo ciclopropilmetilo, grupo ciclobutilmetilo, grupo ciclopentilmetilo, grupo ciclohexilmetilo, grupo cicloheptilmetilo, grupo ciclopentiletilo (grupo 1- o 2-(ciclopentil)etilo), grupo ciclohexiletilo (grupo 1- o 2 (ciclohexil)etilo), grupo ciclopentilpropilo (grupo 1-, 2- o 3-(ciclopentil)propilo) y un grupo ciclohexilpropilo (grupo 1-,2- o 3-(ciclohexil)propilo). Lo grupos cicloalquilalquilo preferidos son con preferencia los que tienen 3 a 7 átomos de carbono, que es específicamente el grupo ciclopropilmetilo, grupo ciclobutilmetilo, grupo ciclopentilmetilo o grupo ciclohexilmetilo. Un grupo cicloalquilalquilo C_{4-10} preferido para R^{7}, R^{8}, R^{11}, R^{12} o R^{13} es el grupo ciclopentilmetilo, grupo ciclohexilmetilo o grupo 2-(ciclopentil)etilo.
El "grupo acilo" incluye a los grupos alquilcarbonilo tales como grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, grupo pivaloílo y simlares; y grupos arilcarbonilo tales como grupos benzoílo, grupo naftoílo y similares. El grupo preferido es acetilo. Para R^{6}, R^{60}, R^{61} o R^{62}, es con preferencia un grupo acetilo, un grupo preferible acilo preferible como sustituyente para el grupo cicloalquilalquilo C_{4-10} para R^{7}, R^{8}, R^{11}, R^{12} o R^{13} es el grupo acetilo.
El "grupo arilo" es un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo bifenilo y similares, con preferencia dada para un grupo fenilo.
Como "residuo heterocíclico", se pueden mencionar un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene además de un átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionado del átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno y similares, un grupo heterocíclico bicíclico o tricíclico condensados con el mismo y similares. Ejemplos de los mismos incluyen al grupo pirrolilo (grupo 1-, 2- o 3-pirrolilo), grupo furilo (grupo 2- y 3-furilo), grupo tienilo (grupo 2- y 3-tienilo), grupo imidazolilo (grupo 1-, 2-, 3- , 4- o 5-imidazolilo), grupo oxalilo (grupo 2-, 4- o 5-oxalilo), grupo tiazolilo (grupo 2-, 4- o 5-tiazolilo), grupo pirazolilo (grupo 1-, 3- , 4- o 5-pirazolilo), grupo isoxalilo (grupo 3-, 4- o 5-isoxalilo), grupo isotiazolilo (grupo 3-, 4- o 5-isotiazolilo), grupo oxadiazolilo (grupo 1, 2, 4-oxadiazol-3- o 5-ilo, grupo 1, 3, 4-oxadiazol-2-ilo, grupo 1, 2, 5-oxadiazol-3-ilo), grupo tiadiazolilo (grupo 1, 2, 4-tiadiazol-3- o 5-ilo, grupo 1, 3, 4-tiadiazol-2-ilo, grupo 1, 2, 5-tiadiazol-3-ilo) , grupo triazolilo (grupo 1, 2, 4-triazol-1, -3, -4 o 5-ilo o grupo 1, 2, 3-triazol-1, -2 o -4-ilo), grupo indolilo (grupo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo), grupo benzofurilo (grupo 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benzofurilo), grupo benzotienilo (2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo), grupo bencimidazolilo (grupo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7 bencimidazolilo), grupo benzoxazolilo (grupo 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo), grupo benzotiazolilo (grupo 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo), grupo piridilo (grupo 2-, 3- o 4-piridilo), grupo piridin-1-óxido (grupo 2-,3- o 4-piridin-1-óxido), grupo pirimidinilo (grupo pirimidinilo 2-, 4- o 5-pirimidinilo), grupo tetrazolilo (grupo 1H-tetrazol-1 o 5-ilo, grupo 2H-tetrazol-2 o 5-ilo), grupo quinolilo (grupo 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo), grupo isoquinolilo, (grupo 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo) y similares.
Como "anillo carbocíclico" por ejemplo, se usan un anillo carbonado de 3 a 7 miembros opcionalmente condensado tal como areno C_{6-10} (arilo C_{6-10}) (por ej., benceno (fenilo), naftaleno (naftilo) y similares), cicloalqueno C_{3-7} (cicloalquil) (por ej., ciclopropano (ciclopropilo), ciclobutano (ciclobutilo), ciclopentano (ciclopentilo), ciclohexano (ciclohexilo), cicloheptano (cicloheptilo) etc.), cicloalqueno C_{3-7} (grupo cicloalqueniloC_{3-7}), ciclopropeno (cicloprenilo), ciclobuteno (ciclobutenilo), ciclopenteno (ciclopentenilo), ciclohexeno (ciclohexenilo),ciclohepteno (cicloheptenilo) etc) y similares. El paréntesis que sigue al nombre del anillo carbocíclico muestra un grupo carbocíclico correspondiente al anillo carbocíclico.
Como sustituyente del anillo carbocíclico mencionado anteriormente puede tener por ejemplo, (1) un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógenos (particularmente, es preferible un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con halógenos), (2) un grupo cicloalquilo C_{3-10} (3) un grupo alquenilo C_{2-10} (4) un grupo alquinilo C_{2-10} , (5) un grupo arilo C_{6-10,} (6) un grupo aralquilo C_{7-20}, (7) un grupo nitro (8) un grupo hidroxi (9) un grupo mercapto, (10) un grupo oxo, (11) un grupo tioxo, (12) un grupo ciano, (13) un grupo carbamoílo, (14) un grupo carboxilo (15) un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6} (por ej., un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, etc.), (16) un sulfo, (17) un átomo de halógeno, (18) un grupo alcoxi C_{1-6}, (19) un grupo ariloxi C_{5-10} (por ej., grupo fenoxi, etc), (20) un grupo aciloxi C_{1-6} (por ej., acetoxi, propioniloxi), (21) un grupo alquiltio C_{1-6} (por ej., grupo metilito, grupo etiltio, grupo n-propiltio, grupo isopropiltio, grupo n-butiltio, grupo ter-butiltio, etc), (22) un grupo ariltio C_{6-10} (por ej., grupo feniltio, etc.), (23) un grupo alquilsulfinilo C_{1-6} (por ej., grupo metilsulfinilo, grupo etilsulfinilo, etc), (24) un grupo arilsufinilo C_{6-10}, (por ej., grupo fenilsulfinilo, etc), (25) grupo alquilsulfonilo C_{1-6} (por ej., grupo metilsulfonilo, grupo etilsulfonilo, etc); (26) un grupo alquilsulfonilo C_{6-10} (por ej., grupo fenilsulfonilo,etc.), (27) un grupo amino, (28) un grupo acilamino C_{1-6} (por ej., grupo acetilamino, grupo propionilamino, etc), (29) un grupo mono- o di-alquilamino C_{1-4} (por ej., grupo metilamino, grupo etilamino, grupo n-propilamino, grupo isopropilamino, grupo n-butilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, etc), (30) un grupo cicloalquilamino C_{3-8} (por ej., grupo ciclopropilamino, grupo ciclobutilamino, grupo ciclopentilamino, grupo ciclohexilamino, etc), (31) un grupo arilamino C_{6-10} (por ej., anilino, etc), (32) un grupo alcanoílo C_{1-6} (por ej., grupo formilo, grupo acetilo, grupo hexanoílo, etc), (33) un grupo arilcarbonilo C_{6-10} (por ej., grupo benzoílo, etc), (34) un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene además del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, nitrógeno y similares (por ej., grupo 2- o 3-tienilo, grupo 2- o 3-furilo, grupo 3-, 4- o 5-pirazolilo, grupo 2-, 4- o 5-tiazolilo, grupo 3-, 4- o 5-isotiazolilo, grupo 2-, 4- o 5-oxazolilo, grupo 3-, 4- o 5-isoxazolilo, grupo 2-, 4-o 5-.imidazolilo, grupo 1, 2, 3- o 1,2,4-triazolilo (grupo 1;2,4-triazol-1, 3, 4-o 5-ilo, 1,2,3-triazol-1, 2 o 4-ilo), 1H o 2H-tetrazolil (grupo 1H-tetrazol-1 o 5-ilo, 2H-tetrazol-2 o 5-ilo), grupo 2 3- o 4-piridilo, grupo 2, 4, o 5-pirimidilo, grupo 3- o 4-piridazinilo, grupo quinolilo (grupo 2-, 3-, 4-, 5-, .6-, 7- u 8-quinolinilo, grupo isoguinolilo (grupo 1-, 3-, 4-, 5-, 6-,7- o 8-isoquinolilo), grupo indolilo (grupo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo) etc.) y similares puede ser mencionados. El número de sustitución es 1 a 6, con preferencia 1 a 3 y con más preferencia 1 o 2.
Los ejemplos preferibles del "anillo carbocíclico que opcionalmente que tiene un sustituyente" formado por R^{3} y R^{4} o R^{4} y R^{5} junto con los átomos de carbono unidos a los mismos son cicloalcano C_{3-7} y benceno, y con más preferencia los ejemplos son ciclopentano y ciclohexano.
Como "anillo heterocíclico", se puede mencionar un grupo heterocíclico de 5 a miembros que contienen además un átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno y similares y un grupo heterocíclico bicíclico o tricíclico condensado con el mismo y similares. Los ejemplos específicos del anillo heterocíclico incluyen (1) un anillo heterocíclico de 5 miembros que contienen, además del átomo carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno y similares, tales como el tiofeno (grupo tienilo), furano (grupo furilo), pirrol (grupo pirrolilo), pirrolina (grupo pirrolinilo), pirrolidina (grupo pirrolidinilo), 1,3-dioxol (grupo 1,3-dioxolilo), oxazol (grupo oxazolilo), tiazol (grupo tiazolilo), pirazol (grupo pirazolilo), imidazol (grupo imidazolilo), imidazolina (grupo imidazolinilo), isoxazol (grupo isoxazolilo), isotiazol (grupo isotiazolilo), furazan (grupo furazanilo), 1,2,3-tiadiazol (grupo 1,2,3-tiadiazolilo), 1,2,5-tiadiazol (grupo 1,2,5-tiadiazolilo); 1,2,3-triazol (grupo 1,2,3-triazolilo), 1,2,3-triazolidina (grupo triazolidinilo) y similares, (2) un anillo heterocíclico de 6 miembros que contienen, además del átomo carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomo de oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno y similares, tales como piridina (grupo piridilo), pirimidina (grupo pirimidinilo), tiomorfolina (grupo tiomorfolinilo), morfolina (grupo morfolinilo),1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina (grupo triazinilo), piperidina (grupo piperidinilo), pirano (grupo piranilo), tiopirano (grupo tiopiranilo), 1,4-oxazina (grupo 1,4-oxazinilo), 1,4-dioxano (grupo 1,4-dioxanilo), 1,4-tiazina (grupo 1,4-tiazinilo), 1,3-tiazina (grupo 1,3-tiazinilo), piperazina (grupo piperazinilo), oxotriazina (grupo oxotriazinilo), piridazina (grupo piridazinilo), pirazina (grupo pirazinilo) y similares se pueden mencionar. Como el anillo heterocíclico bicíclico o tricíclico condensado, se puede mencionar un anillo heterocíclico bicíclico o tricíclico condensado que contiene, además de un átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno y similares, tal como benzofurano (grupo benzofurilo), benzotiazol (grupo benzotiazolilo), benzoxazol, (grupo benzoxazolilo), tetrazolo[1,5-b]piridazina (tetrazolo[1,5-b)piridazinilo), triazolo[4,5-b)piridazina (grupo triazolo[4,5-b)piridazinilo), bencimidazol (grupo bencimidazolilo); quinolina (grupo quinolilo),. isoquinolina (grupo isoquinolilo), cinnolina (grupo cinnolinilo), ftalazina (grupo ftalazinilo), quinazolina (grupo quinazolinilo), quinoxalina (grupo quinoxalinilo), indolizina (grupo indolizinilo), indol (grupo indolilo), quinolizina (grup guinolizinilo), 1,8-naftiridina (grupo 1,8-naftiridinilo), pteridina (grupo pteridinilo), dibenzofurano (grupo dibenzofuranilo), carbazol (grupo carbazolilo), acridina (grupo acridinilo), fenatridina (grupo fenantridinilo), cromano (grupo cromanilo) benzoxazina (grupo benzoxazinilo), fenazina (grupo fenazinilo), fenotiazina (grupo fenotiazinilo), fenoxazina (grupo fenoxazinilo) y similares. El paréntesis que sigue a cada nombre del anillo heterocíclico muestra un grupo heterocíclico correspondiente al anillo heterocíclico.
Como sustituyente que el anillo heterocíclico mencionado anteriormente puede tener, por ejemplo, (1) un grupo alquilo C_{1-6}, (2) un grupo alquenilo C_{2-6}, (3) un grupo alquinilo C_{2-6}, (4) un grupo cicloalquilo C_{3}-_{6}, (5) un grupo cicloalquenilo, (6) un grupo aralquilo C_{7-11}, (7) un grupo arilo C_{6-14} (8) un grupo alcoxi C_{1-6}, (9) un grupo ariloxi C_{6-14} (por ej., grupo fenoxi, etc), (10) un grupo alcanoílo C_{1-6} (por ej., grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo n-butirilo, grupo iso-butirilo, etc), (11) un grupo arilcarbonilo C_{6-14} (por ej., grupo benzoílo, etc), (12) un grupo alcanoiloxi C_{1-6} (por ej., grupo formiloxi, grupo acetiloxi, grupo propioniloxi, grupo butiriloxi, grupo iso-butiriloxi, etc), (13) un grupo arilcarboniloxi C_{6-14} (por ej., grupo benzoiloxi, etc), (14) un grupo carboxilo, (15) un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6} (por ej., grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo n-propoxicarbonilo, grupo iso-propoxicarbonilo, grupo n-butoxicarbonilo, grupo isobutoxicarbonilo, grupo ter-butoxicarbonilo, etc), (16) un grupo carbamoílo, (17) un grupo N-mono-alquilcarbamoílo C_{1-4} (por ej., grupo N-metilcarbamoílo, grupo N-etilcarbamoílo, grupo N-propilcarbamoílo, grupo N-isopropilcarbamoílo, grupo N-butilcarbamoílo, etc), (18) un grupo N-di-alquilcarbamoílo C_{1-4} (por ej., grupo N,N-dimetilcarbamoílo, grupo N,N-dietilcarbamoílo, grupo N,N-dipropilcarbamoílo, grupo N,N-dibutilcarbamoílo, etc), (19) un grupo aminocarbonilo cíclico (por ej., grupo 1-aziridinilcarbonilo, grupo 1-azetidinilcarbonilo, grupo 1-pirrolizinilcarbonilo, grupo 1-piperidinilcarbonilo, grupo N-metilpiperazinilcarbonilo, grupo morfolinocarbonilo, etc); (20) un átomo de halógeno, (21) un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con átomos de haógeno (por ej., grupo clorometilo, grupo diclorometilo, grupo trifluorometilo, grupo trifluoroetilo, (22) un grupo oxo, (23) un grupo amidino, (24) un grupo imino, (25) un grupo amino, (26) un grupo mono- o di-alquilamino C_{1-4} (por ej., grupo metilamino, grupo etilamino; grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo dipropilamino, grupo diisopropilamino, grupo dibutilamino, etc), (27) un grupo amino cíclico de 3 a 6 miembros que opcionalmente contiene además del átomo e carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, átomo de azufre, átomo de nitrógeno y similares (por ej., grupo aziridinilo, grupo azetidinilo, grupo pirrolizinilo, grupo pirrolinilo, grupo pirrolilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo imidazolidinilo, grupo piperidino, grupo morfolino, grupo dihidropiridilo, grupo piridilo, grupo N-metilpiperazinilo, .N-etilpiperazinilo, etc.) y, (28) un grupo alcanoilamino C_{1-6} (por ej., grupo formamida, grupo acetamida, grupo trifluoroacetamida, grupo propionilamida, grupo butirilamida, grupo isobutirilamida, etc:), (29) un grupo benzamida, (30) un grupo carbamoilamino, (31) un grupo N-alquilcarbamoilamino C_{1-4} (por ej., grupo N-metilcarbamoilamino, grupo N-etilcarbamoilamino, grupo N-propilcarbamoilamino, grupo N-isopropilcarbamoilamino, grupo N-butilcarbamoilamino, etc., (32) un grupo N-N-di alquilcarbamoilamino C_{1-4} (por ej., grupo N-N-di-metilcarbamoilamino, grupo N,N-dietilcarbamoilamino, grupo N,N-dipropilcarbamoilamino, grupo N,N-dibutilcarbamoilamino, etc.), (33) un grupo alquilenodioxi C_{1-3} (por ej., grupo metilendioxi, grupo etilendioxi, etc.), (34) un -B(OH)_{2}, (35) un grupo hidroxi, (36) un grupo epoxi (-O-), (37) un grupo nitro, (38) un grupo ciano, (39) un grupo mercapto, (40) un grupo sulfa, (41) un grupo sulfino, (42) un grupo fosfono, (43) un grupo sulfamoílo, (44) un grupo alquilsulfamoílo C_{1-6} (por ej., grupo N-metilsulfamoílo, grupo N-etilsulfamoílo, grupo N-propilsulfamoílo, grupo N-isopropilsulfamoílo, grupo N-butilsulfamoílo, etc.), (45) un grupo di-alquilsulfamoílo C_{1-6} (por ej., grupo N,N-dimetilsulfamoílo, grupo N,N-dietilsulfamoílo, grupo N,N-dipropilsulfamoílo, grupo N,N-dibutilsulfamoílo, etc.), (46) un grupo alquiltio C_{1-6} (por ej., grupo metiltio, grupo etiltio, grupo propiltio, grupo isopropiltio, grupo n-butiltio, grupo sec-butiltio, grupo ter-butiltio, etc.), (47) un grupo feniltio; (48) un grupo alquilsulfinilo C_{1-6} (por ej., grupo metilsulfinilo, grupo etilsulfinilo, grupo propilsulfinilo, grupo butilsulfinilo, etc.), (49) un grupo fenilsulfinilo, (50) un grupo alquilsulfonilo C_{1-6} (por ej., grupo metilsulfonilo, grupo etilsulfonilo, grupo propilsulfonilo, grupo butilsulfonilo, etc.), (51) un grupo fenilo y similares. El número de sustituyente es 1 a 6, con preferencia 1a 3, con más preferencia 1 o 2.
Los ejemplos preferibles del "anillo heterocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente" formado por R^{3} y R^{4} o R^{4} y R^{5} junto con los átomos unidos a los mismos son tiofeno, furano, pirrol, pirrolina, oxazol, tiazol, pirazol, imidazol, imidazolina, isoxazol, isotiazol, furazano, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,2,3-triazolidina, 2,2-difluoro-1,3-dioxol y 2,2,3,3-tetrafluoro-1,4-dioxano.
En las realizaciones anteriormente mencionadas, el sustituyente del "anillo carbocíclico que opcionalmente tiene un sustituyente" y el sustituyente del "anillo heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyentes" se seleccionan con preferencia del grupo que consiste en (1) un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con átomos de halógeno, (2) grupo nitro, (3) grupo hidroxi, (4) grupo mercapto, (5) grupo ciano, (6) grupo carbamoílo, (7) grupo carboxilo; (8) grupo alcoxicarbonilo C_{1-6}, (9) grupo sulfa, (10) átomo de halógeno, (11) un grupo alcoxi C_{1-6} , (12) un grupo alquiltio C_{1-6}, (13) un grupo alquilsulfinilo C_{1-6}, (14) un grupo alquilsulfonilo C_{1-6,} (15) un grupo amino, (16) un grupo mono o dialquilamino C_{1-6,} (17) grupo alcanoílo C_{1-6} y (18) grupo alcanoiloxi C_{1-6}.
La "sal aceptable para uso farmacéutico" puede ser cualquiera siempre que forme una sal no tóxica con le compuesto mencionado anteriormente representado por la fórmula (1). Los ejemplos del mismo incluyen, pero sin limitación a las sales con diversos ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, nitrato, fosfato, carbonato, hidrógeno carbonato, perclorato y similares; sales con ácidos orgánicos tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, propionato, oxalato, glicolato, succinato, lactato, maleato, hidroximaleato, metilmaleato, fumarato, adipato, tartrato, malato, citrato, benzoato, cinnamato, ascorbato, salicilato, 2-acetoxibenzoato, nicotinato, isonicotinato y similares; sulfonatos tales como metansulfonato, etansulfonato, isetionato, bencesulfonato, p-toluensulfonato, naftalensulfonato y similares; sales como aminoácidos acídicos tales como aspartato, glutamato y similares; sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio y similares, sales de metales alcalinotérreos tales como sal de magnesio, sal de calcio y similares; sales de amonio con bases orgánicas tales como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de N'-dibenciletilendiamina y similares, sales con aminoácidos tales como sal de lisina, sal de arginina y similares. En algunos casos, la sal puede ser un producto que contiene agua, hidrato o solvato con alcohol y similares.
Además, el compuesto mencionado anteriormente representado por la fórmula (1) puede tener diversos isómeros. Por ejemplo la forma E y Z están presentes como isómeros geométricos, y cuando existe un carbono asimétrico, existen enantiómeros y diastereómeros como estereoisómeros originados en el mismo y puede existir un tautómero. Por consiguiente, la presente invención abarca a todos estos isómeros y mezclas de los mismos.
El compuesto de la presente invención abarca los profármacos de los compuestos y metabolitos.
Por "compuesto profármaco" se entiende un derivado del compuesto de la presente invención, que tiene un grupo que se puede descomponer en forma química o metabólica, el cual después de la administración en el cuerpo, restaura el compuesto original para mostrar su eficacia inherente, que incluye un complejo y una sal libre de enlaces
covalentes.
Como compuesto profármaco del compuesto representado por la fórmula (1) de la presente invención, se puede mencionar un compuesto donde el grupo carboxilo del compuesto representado por la fórmula (1) está modificado por el grupo etilo, grupo pivaloiloximetilo, grupo (acetiloxi)etilo, grupo 1-(etoxicarboniloxi)etilo, grupo 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, grupo carboxilmetilo, grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo, grupo fenilo, grupo o-tolilo y similares; un compuesto donde el grupo hidroxilo del compuesto representado por la fórmula (1) está modificado por el grupo acetilo, grupo propionilo, grupo isobutirilo, grupo pivaloílo, grupo benzoílo, grupo 4-metilbenzoílo, grupo o grupo sulfo; un compuesto donde el grupo amino del compuesto representado por la fórmula (1) está modificado por el grupo hexilcarbamoílo, grupo 3-metiltio-1-(acetilamino)propilcarbonilo, grupo 1-sulfo-1-(3-etoxi-4-hidroxifenil)metilo, grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo y similares.
Ahora, diversos sustituyentes y sitios de sustitución se describen con más detalle en lo que sigue.
R^{1} es con preferencia un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con átomos de halógeno, con más preferencia un grupo trifluorometilo.
R^{2} es preferencia un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con átomos de halógeno o un grupo ciano, con más preferencia un grupo trifluorometilo o un grupo ciano.
R^{3} y R^{4} son cada uno con preferencia átomos de hidrógeno, un átomo e halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con átomos de halógeno,. un grupo alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con átomos de halógeno, un grupo alquiltio C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno o R^{3} y R^{4} forman un anillo carbocíclico juntos con el átomo de carbono unido al mismo.
R^{5} es con preferencia un átomo de hidrógeno.
R^{6} es con preferencia un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6} con más preferencia un átomo de hidrógeno o un grupo etilo.
n es con preferencia 0, 1 o 2.
\newpage
El anillo B y (R^{6})_{n} son cada uno con preferencia
14 
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15 
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16
donde R^{60}, R^{61} y R^{62} son tal como se definieron anteriormente, con más preferencia
17
donde R^{60}, y R^{61} son tal como se definieron anteriormente.
A es con preferencia -N(R^{7}) (R^{8}), con más preferencia aquel en el cual R^{7} es un grupo alquilo C_{1-6} y R^{8} es un grupo cicloalquilo C_{4-10} opcionalmente sustituido con (CH_{2})_{r}-COOR^{10} (donde r y R^{10} son tal como se definieron anteriormente) o un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un grupo carboxilo.
Los ejemplos preferibles del compuesto de la presente invención (1) son los siguientes:
1. N-[3-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina,
2. 3-{[N-[3-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)
amino)metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo,
3. N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina,
4. hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina,
5. N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(2H-tetrazol-5-il)-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]amina,
\newpage
6. hidrocloruro de N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil](piri-
midin-2-il)amina,
7. N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-metil-1H-pirazol-3-il)amina,
8. hidrocloruro de ácido 5-{N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino)metil}indan-5-il)-N-etilamino)pentanoico,
9. trans-4-[[N-(2-{[N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}-ciclohexancarboxilato de metilo,
10. 3-{[N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5-tri-
fluorometilbenzonitrilo,
11. N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-indan-5-ilmetil)-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)amina,
12. N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amina,
13. 3-({N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-N-fenilamino)metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
14. 3-{[N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)amino]metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
15. hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil](tia-
zol-2-il)amina,
16. hidrocloruro de 3-({N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(tiazol-2-il)amino)metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
17. hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorbmetil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil](oxa-
zol-2-il)amina,
18. hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metiltiazol-2-il)amina,
19. hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-(4-metiltiazol-2-il)amina,
20. hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-(4,5-dimetiltiazol-2-il)amina,
21. hidrocloruro de 3-{[N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(5-metiltiazol-2-il)amino]metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
22. hidrocloruro de 3-{[N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(4-metiltiazol-2-il)aminometil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
23. hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4-metiloxazol-2-il)amina,
24. hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metilisotiazol-5-il)amina,
25. hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metilisoxazol-3-il)amina,
26. hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metilisoxazol-5-il)amina,
27. hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-1-pirazol-3-il)amina,
28. hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentil]metil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-1H-pirazol-4-il)amina,
29. hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)amina,
30. hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)amina,
31. hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-piridin-3-ilamina,
32. Hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]piridin-2-ilamina,
33. hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[2-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5-trifluorometilben-
cil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina,
34. hidrocloruro de 3-{[N-[2-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5-trifluorometilbencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-trifluorometil-benzonitrilo,
35. hidrocloruro de 5-[N-(6-{N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo,
36. hidrocloruro de 5-[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)indan-5-ilmetil)-N-etilamino]pentanoato de metilo,
37. hidrocloruro de 5-[N-(6-(N'-(3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-(metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo,
38. hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanoico,
39. hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanoico;
40. hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-(3;5-bis(trifluorometil).bencil]-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino)metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanoico,
41. hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil}
indan-5-il)-N-etilamino]pentanoico,
42. hidrocloruro de trans-4-{[N-(3-{[N'-3,5-bis(trifluorometil)bencil-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftlen-2-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxilato de metilo,
43. hidrocloruro de trans-4-{[N-(3-.{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-metilamino]-metil)ciclohexancarboxilato de metilo,
44. hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(1^{-}metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxiílico,
45. hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometil-bencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxílico,
46. hidrocloruro de ácido N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilme-
til]-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amina,
47. hidrocloruro de trans-4-([N-(6-{[N'-[3,5-bis{trifluorometil)bencil]-.N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino)metil)-ciclohexancarboxilato de metilo,
48. hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(6-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil}-ciclohexancarboxílico,
49. trans-4-([N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-
etilamino]metil)ciclohexancarboxilato de metilo,
50. hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(6-([N'-(3-ciano-5-trifluorometil-bencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil]-ciclohexancarboxílico,
51. hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
52. hidrocloruro de ácido trans-9-{[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometil-bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil}-ciclociclohexancarboxílico,
53. hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
54. hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometil-bencil)-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
55. hidrocloruro de 5-[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo,
56. hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-([N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil}in-
dan-5-il)-N-etilamino]pentanoico,
57. hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N'-etilamino]pentanoico,
58. hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilamino]
metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanoico,
59. hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
60. ácido trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-[l,2,4]triazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxílico,
61. N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metil-[1,2,4]tia-
diazol-5-il)amina,
62. hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil]indan-5-il)-N-etilamino]pentanoico,
63. hidrocloruro de 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo,
64. hidrocloruro de 5-[N-(3-([N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil-5,6,7,
8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]-pentanoato de metilo,
65. hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)N-etilamino]-pentanoico,
66 .hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]-pentanoico,
67. hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxílico,
68. hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(3-([N'-(3-ciano-5-trifluorometil-bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxílico,
69. hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)
amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxílico,
70. ácido trans-4-{[N-(3-([N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil)-5,
6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
71. hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(3-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-2-il)-N-etilamino]-metil)}ciclohexancarboxílico,
72. hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometil-bencil)-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxílico,
73. hidrocloruro de (5-{N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]amino)tetrazol-2-il)etanol,
74. hidrocloruro de 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]-pentanoato de metilo,
75. hidrocloruro de 5-[N-(3-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil]5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]-pentanoato de metilo,
76. hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]-pentanoico,
77. hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-([N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoico,
78. hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil]-5,6,
7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoico,
79. hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-[[N'-(3-ciano-5-trifluorometil)bencil)-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]-pentanoico,
80. hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]-pentanoico
81. hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]-pentanoico,
82. ácido trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil]indan-5-il)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxílico,
83. hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]pentanoico,
84. hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]pentanoico,
85. hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]pentanoico,
86. hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]pentanoico,
87. hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanoico,
88. hidrocloruro de ácido 5-{N-[6-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]amino}metil)indan-5-il]-N-etilamino)pentanoico,
89. hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]pentanoico,
90. hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]-2,2-dimetilpentanoico,
91. hidrocloruro de ácido 6-{N-(6-([N'-[3,5-bis(bis(trifluorometil)bencil)-N;-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]hexanoico,
92. hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
93. hidrocloruro de ácido trans-4-[[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)metil)indan-5-il)-N-etilamino]ciclohexancarboxílico,
94. hidrocloruro de ácido (1-(2-[N-(6-6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-5-il)-N-etilamino)etil)-ciclopentilacético,
95. ácido trans-4-((N-[6-({N'-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]amino]metil)indan-5-il]-N-etilamino}metil)-ciclohexancarboxílico,
96. hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(2-{[N'-3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino)metil)-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
97. ácido (1-{2-[N-.(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5,6,7,8-te-
trahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]etil)ciclopentil)-acético,
98. hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil)-2H-tetrazol-5-il)amino)-metil-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
99. hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(3-[[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)amino}
metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]-metil)ciclohexancarboxílico;
100. Hidrocloruro de ácido trans-4-({N-[3-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil)-N'-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]amino)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxílico;
101. hidrocloruro de ácido 1-{3-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino)propil)-ciclohexancarboxílico,
102. hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
103. hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
104. hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
105. hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
106. hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis.(trifluorometil)-bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)-metil)ciclohexancarboxílico,
107. hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
108. hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
109. hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(2-([N'.-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4].oxadiazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil}ciclohexancarboxílico,
110. hidrocloruro de ácido 6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]hexanoico,
111. hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(6-,[[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)acético,
112. hidrocloruro de ácido 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]-4,4-dimetilhexanoico,
113. hidrocloruro de ácido 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]-3,3-dimetilhexanoico,
114. hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil]indan-5-il)-N-etilamino]-4,4-dimetilpentanoico,
115. hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2^{t}{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)-metil)ciclohexil)-acético,
116. hidrocloruro de ácido 6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-4,4-dimetilhexanoico,
117. hidrocloruro de ácido 6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-4,4-dimetilhexanoico,
118. hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-metil)ciclohexil)acético,
119. hidrocloruro de trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)metanol,
120. hidrocloruro de ácido 6-[N-(6-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}
indan-5-il)-N-etilamino)-5,5-dimetilhexanoico,
121. hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-propilamino]-metil}ciclohexancarboxílico,
122. hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-isobutilamino]-metil)ciclohexancarboxílico,
123. amida de ácido trans-4-([N-12-{[N'-13,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
124. metilamida de ácido trans-4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexancarboxílico,
125. dimetilamida de ácido trans-4-([N-(2-([N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexancarboxílico,
126. hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-)-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(4-clorofenil)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexanecarboxílico,
127. hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil-N'-(p-tolil)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)inetil)-ciclohexancarboxílico,
128. hidrocloruro de ácido trans-4H-N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(m-tolil)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexancarboxílico,
129, hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-(3,5-diclorobencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil]-ciclohexancarboxílico,
130. hidrocloruro de ácido trans-4-([N-etil-N-(2-{[N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-N'-(3-nitro-5-metil-5-trifluorometilbencil)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-amino]metil)ciclohexancarboxílico,
131. hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-cloro-5-trifluorometil-bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)-metil)ciclohexan-carboxílico,
132. hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-etil-N-(2-([N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-N'-(3-nitro-5-trifluorometilbencil)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)amino]metil)-ciclohexancarboxílico,
133. hidrocloruro de trans-(4-{[N-(6-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)-N-etilamino)-metil)ciclohexil)metanol,
134. hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)-N-etilamino]metil)ciclohexil)acético,
135. hidrocloruro de ácido trans-3-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)
amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-metil)ciclohexil)propiónico,
136. hidrocloruro de trans-(4-[[N-(7-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-N-etilamino)metil)ciclohexil)metanol,
137. hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(7-[[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxin-6-il)-N-etilamino]metil)ciclohexil)acético,
138. hidrocloruro de trans-2-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]
metil)-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-N-etilamino]metil)ciclohexil)acetamida,
139. hidrocloruro de trans-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-(2-[N'-etil-N'-(4-(metoximetil)ciclohexilmetil)amino]-5-trifluorometoxibencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina,
140. hidrocloruro de trans-2-(9-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]
metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)etanol,
141. hidrocloruro de trans-(4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-metil)ciclohexil)metanol,
142. hidrocloruro de ácido trans-(4-[[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)ciclohexil)acético,
143. hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)ciclohexil)acético,
144. hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-metil)ciclohexilmetil)fosfónico,
145. hidrocloruro de ácido trans-(4-[N-(2-{[N'-(3-bromo-5-trifluorometil-bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)
amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-metil)ciclohexancarboxílico,
146. hidrocloruro de trans-(4-{[N-(2-[[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]me-
til}-4-bromofenil)-N-etilamino]metil}ciclohexil)-metanol,
147. hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)aminometil)-4-bromofenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)acético,
148. hidrocloruro de trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)me-
til}-4-cloro-5-etilfenil)-N-etilamino]metil}-ciclohexil)metanol,
149. hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(4-metoxifenil)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexancarboxílico,
150. hidrocloruro de trans-(4-{[N-(2-i[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}me-
til)-5-metoxi-4-etilfenil)-N-etilamino]metil}-ciclohexil)metanol,
151. Hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4,5-dimetilfenil)-N-etilamino]metil}-ciclohexil)acético,
152. Hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil}-4-trifluorometilthiofenil)-N-etilamino]metil)ciclohexil)acético,
153. hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-cloro-5-etilfenil)-N-etilamino]-metil]ciclohexil)acético,
154. hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino)-metil)ciclohexil)acético,
155. hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-5-metoxi-4-metilfenil)-N-etilamino)-metil)ciclohexil)acético,
156. hidrocloruro de ácido trans-4-({N-[2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-N-etilamino)metil)ciclohexancarboxílico,
157. hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil)ciclohexil)acético,
158. hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-[[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilamino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-propilamino]metil}ciclohexil)acético,
159. hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(4-etilfenil)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
160. hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometil-bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)-metil)ciclohexancarboxílico,
161. ácido trans-4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(4-isopropenilfenil)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexancarboxílico,
162. dihidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(p-tolil)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-Netilamino]metil)ciclohexil)-acético,
163. hidrocloruro de ácido trans-(4-{,[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)ciclohexil)acético,
164. hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil.)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclohexil)acético,
165. hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil-N-etilamino}ciclohexil)acético,
166. hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino)metil)ciclohexil)acético,
167. ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)acético.
168. metansulfonato de ácidotrans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-
amino}metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)ciclohexil)acético,
169. trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclohexil)-acetato de etilo,
170. ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)acético,
171. ácido trans-(4-([N-(2-{[N'-(3-metil-5-trifluorometilbencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)acético,
172. ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-(3-metil-5-trifluorometilbencil)-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}-ciclohexil)acético,
173. cis-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-4-tri-
fluorometilfenil)-N-etilamino]metil)ciclohexil)-acetato de etilo,
174. ácido {4-[2-(2-([N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)butil)ciclohexil)acético y
175. ácido 5-2-({N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-5-metil-4-trifluoro-
metilfenoxi]heptanoico.
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De los compuestos mencionados anteriormente, los siguientes compuestos son particularmente preferibles:
115. hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)aminometil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-metil)ciclohexil)acético,
118. hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-metil)ciclohexil)acético,
142. hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilaminometil}ciclohexil)acético,
143. hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino)metil)ciclohexil)acético,
154. hidrocloruro de ácido trans-(4{[N-(2-{[N'-[3,5-bis]trifluorometil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]-metilciclohexil)acético,
157. hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil)ciclohexil)acético,
158. hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-propilamino]metil)ciclohexil)acético,
166. ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-(3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino)metil}-ciclohexil)acético,
167. ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-(3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino)metil}-ciclohexil)acético y
168. metansulfonato de trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)
metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-metil)ciclohexil)acético.
El compuesto de la presente invención, un profármaco del mismo y una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo tiene actividad inhibitoria de CETP superior en mamíferos (por ej., ser humano, mono, bovino, caballo, perro, gato, conejo, rata, ratón y similares), y se pueden usar como inhibidores de la actividad de CETP. Además de utilizar la actividad inhibitoria de CETP superior del compuesto de la presente invención, un profármaco del mismo y una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, estos son útiles como agentes farmacéuticos, efectivos para la profilaxis o tratamiento de las enfermedades en las cuales está implicada el CETP, (por ej., hiperlipidemia, arteriosclerosis, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastorno cardiovascular, angina, isquemia, isquemia cardíaca,. trombosis, infarto cardíaco, lesión por reperfusión, angioplastía, restenosis, hipertensión, complicaciones vasculares diabéticas, obesidad o endotoxemia etc.), particularmente como agentes profilácticos o terapéuticos para hiperlipidemia o enfermedades arterioscleróticas.
Cuando el compuesto representado por la fórmula (1) de la presente invención, un profármaco del mismo y una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo se usa como preparación farmacéutica, generalmente se mezcla con un vehículo aceptable para uso farmacológico; excipiente, diluyente, relleno, desintegrante, estabilizante, conservante, buffer, emulsionante, aromátizante, colorante, agente edulcorante, agente espesante, corrector, auxiliares de la disolución y otros aditivos que son conocidos per se, específicamente agua, aceite vegetal, alcohol tal como etanol y alcohol bencílico, polietilenglicol, glicerol, triacetato de gelatina, carbohidratos tales como lactosa, almidón y similares, estearato de magnesio, talco, lanolina, vaselina y similares, y se pueden administrar en forma oral o parenteral en forma de comprimido, píldora, polvo, gránulo, supositorio, inyección, gotas oculares, líquido, cápsula, comprimido para disolución oral, aerosol, elixir, suspensión, emulsión, jarabe y similares.
Si bien la dosis del agente farmacéutico de la presente invención varía de acuerdo con la clase y gravedad de la enfermedad, el compuesto administrado y la vía de administración, edad, sexo y peso corporal de los pacientes y similares, es generalmente de aproximadamente 1-1000 mg, particularmente de aproximadamente 50 mg-800 mg de la cantidad del compuesto representado por la fórmula (1) de la la presente invención, un profármaco del mismo y una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo por día para un adulto por administración oral.
El agente farmacéutico de la presente invención se puede administrar solo o en forma concurrente con un agente profiláctico o terapéutico diferente para hiperlipidemia y/o un agente profiláctico o terapéutico para las enfermedades arterioscléroticas o se pueden ajustar en forma concurrente con un agente farmacéutico diferente (por ej., agente terapéutico para obesidad, agente terapéutico para diabetes, agente terapéutico para hipertensión, agente terapéutico para arteriosclerosis, agente terapéutico para enfermedad arterial coronaria, etc.). Particularmente, se espera que el uso concurrente con un agente terapéutico diferente para la hiperlipidemia (agente farmacéutico estatina) proporcione un efecto sinérgico extremadamente superior de la supresión particularmente notable del colesterol sanguíneo.
Como se usa en la presente memoria, por "uso concurrente" se entiende un uso combinado del compuesto de la presente invención, un profármaco del mismo y una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo con un agente farmacéutico diferente, tal como un agente terapéutico para hiperlipidemia, donde el modo de uso del mismo no está particularmente limitado. Por ejemplo, incluye tanto la administración de una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención, un profármaco del mismo, una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo y un agente farmacéutico diferente como la administración simultánea o escalonada de las preparaciones respectivas producidas en forma separada sin mezclado.
Si bien la dosis del agente farmacéutico diferente que se usa en forma concurrente varía de acuerdo con la clase y gravedad de la enfermedad, el compuesto administrado y la vía de administración, edad, sexo y peso corporal de los pacientes y similares, es generalmente de aproximadamente 1-1000 mg, particularmente de aproximadamente 50 mg-800.mg del mismo por día para un adulto por administración oral.
Como agente terapéutico para la hiperlipidemia usado en forma concurrente con el agente farmacéutico de la presente invención, se pueden mencionar agentes farmacéuticos tales como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina y similares.
Como agente terapéutico para la obesidad usado en forma concurrente con el agente farmacéutico de la presente invención, se pueden mencionar, mazindol y similares.
Como agente terapéutico para diabetes usado en forma concurrente con el agente farmacéutico de la presente invención, se pueden mencionar, las preparaciones de insulina, sulfonilureas (por ej., glibenclamida, tolbutamida, gliclopiramida, acetohexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, etc.), secretagogos de insulina (por ej., nateglinide, etc.), sulfonamidas (por ej., glibuzol etc.), biguanidas (por ej., hidrocloruro de metformina, hidrocloruro de buformina, etc.)., inhibidores de glucosidada (por ej., voglibosa, acarbosa etc.), sensibilizadores de insulina (por ej., hidrocloruro de pioglitazona, etc.) y similares.
Como agente terapéutico para hipertensión usado en forma concurrente con el agente farmacéutico de la presente invención, se pueden mencionar, los diuréticos de asa (por ej., preparación de liberación sostenida de furosemida, etc.), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ej., captopril, preparación de liberación sostenida de captopril, maleato de enalapril, alacepril, hidrocloruro de delaprilo cilazaprilo, lisinoprilo, hidrocloruro de benazepril, hidrocloruro de imidapril, hidrocloruro de temocaprilo, hidrocloruro de quinaprilo, trandrapril, perindopril erbumina, etc.), antagonistas del receptor de angiotensina-il (por ej., losartan, potásico, candesartan cilexetilo etc.), antagonistas del Ca (por ej.,. hidrocloruro de nicardipina, preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de nicardipina, nilvapidina, nifedipina, preparación de liberación sostenida de nifedipina, hidrocloruro de benidipina, hidrocloruro de diltiazem, preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de diltiazem, nisoldipina; nitrendipina, hidrocloruro de manidipina, hidrocloruro de barnidipina, hidrocloruro de efonidipina, besilato de amlodipina, felodipina, cilnidipina, aranidipina, etc.), \beta-bloqueantes (por ej., hidrocloruro de propranolol, preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de propranolol, pindolol, preparación de liberación sostenida de pindolol, hidrocloruro de indenolol, hidrocloruro de carteolol, preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de carteolol, hidrocloruro de bunitrolol, preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de bunitrolol., atenolol, hidrocloruro de acetobutol, tartrato de metoprolol, preparación de liberación sostenida de tartrato de metoprolol, nipradilol, sulfato de penbutolol, hidrocloruro de tilisolol, carvedilol, fumarato de bisoprolol, hidrocloruro de betaxolol, hidrocloruro de celiprolol, malonato de bopindolol, hidrocloruro de bevantolol, etc.); \alpha,\beta-bloqueantes (por ej., hidrocloruro de labetalol, hidrocloruro de arotinolol, hidrocloruro de amosulalol, etc.), \alpha bloqueantes (por ej., hidrocloruro de prazosina, hidrocloruro de terazosina, mesilato de doxazosina, hidrocloruro de bunazosina, preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de bunazosina, urapidilo mesilato fentolamina, etc) y similares.
Además, el agente farmacéutico de la presente invención se puede administrar no solo a seres humanos sino también a otros mamíferos (por ej., mono, bovino, caballo, perro, gato, conejo, rata, ratón y similares).
A continuación, se describe un método de producción del compuesto dibencilamino representado por el compuesto (1), pero el método de producción de la presente invención no está limitado a este ejemplo.
Cuando se lleva a cabo la reacción mencionada a continuación, se deben proteger de antemano los grupos funcionales que están en posiciones diferentes del sitio de reacción, si fuera necesario y luego se pueden desproteger en una etapa adecuada.
Además, cada paso de la reacción se debe realizar de acuerdo con métodos convencionales con los métodos convencionales donde el aislamiento y purificaciones realizan en forma apropiada por los métodos de combinación o selección convencionales, tales como cristalización, recristalización, cromatografía en columna, HPLC preparativa y similares.
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Método convencional de producción
El método de producción del compuesto representado por la fórmula (1) se ejemplifica de la siguiente manera
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19
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A, anillo B y n son tal como se definieron anteriormente, X es un átomo de halógeno y Ph es un grupo fenilo.
Método de producción 1
Paso 1-1
Este paso se refiere a la aminación reductora general. El compuesto representado por fórmula (2) se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (3) en presencia de un agente reductor en un solvente para dar un compuesto representado por la fórmula (4).
Como solvente usado para la reacción, se pueden mencionar , por ejemplo solventes etéreos tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime y similares; solventes hidrocarbonatos tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono; 1,2-dicloroetano y similares; solventes alcohol tal como metanol, etanol, alcohol isopropilñicol, ter-butanol y similares; solventes éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo y similares; solventes polares tal como ácido acético, N,N-dimetilformamida y similares; y similares que se pueden usar solos o en combinación. Los solventes preferibles en esta reacción son cloroformo y diclorometano.
Como agente reductor, se pueden mencionar triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohiduro de sodio, borohidruro de sodio y similares. Un agente reductor preferible en esta reacción es triacetoxiborohidruro de sodio.
Paso 1-2
Este paso se refiere a una alquilación general. Un compuesto representado por la fórmula representado por la fórmula (4) se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (5) en un solvente en presencia de una base para dar uno de los compuestos objetos, que está representado por la fórmula (1-a).
Como solvente usado para la reacción, se pueden mencionar por ejemplo; solventes éter tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime y similares; solventes hidrocarbonatos tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; solventes alcohol tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico, ter-butanol y similares; solventes éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo y similares, solventes polares tal como acetona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares; y similares que se pueden usar solos o en combinación. Un solvente preferible en esta reacción es N,N-dimetilformamida.
Como base, se pueden mencionar por ejemplo, hidruros de metales alcalinos (por ej., hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc.); alcóxidos de metales alcalinos (por ej., etóxido de sodio, metóxido de sodio, ter-butóxido de potasio etc.); alquillitio (por ej., n-butillitio, sec-butillitio, etc.); amidas de metales alcalinos (por ej., litio, diisopropilamida, amida sódica, bistrimetilsililamida de litio,etc.); carbonatos de metales alcalinos (por ej., carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato hidrógeno sódico, carbonato hidrógeno de potasio etc.); hidróxidos de metales alcalino (por ej., hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.). fosfato de metal alcalino,por ej., fosfato de sodio, fosfato de potasio, etc.); y bases orgánicas (por ej., trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, etc.), con preferencia dada para hidruro de sodio y ter-butóxido de potasio.
El compuesto objeto obtenido se puede someter a una reacción formadora de sal para dar una sal deseada.
Método de producción 2
Paso 2-1
Este paso se refiere a la aminación reductora general. El compuesto representado por fórmula (6) se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (3) en presencia de un agente reductor en un solvente para dar un compuesto representado por la fórmula (7).
Como solvente usado para la reacción, se pueden mencionar , por ejemplo solventes etéreos tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime y similares; solventes hidrocarbonatos tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono; 1,2-dicloroetano y similares; solventes alcohol tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico, ter-butanol y similares; solventes éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo y similares; solventes polares tal como ácido acético, N,N-dimetilformamida y similares; y similares, que se pueden usar solos o en combinación. Los solventes preferibles en esta reacción son diclorometano y tolueno.
Como agente reductor, se pueden mencionar triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohiduro de sodio, borohidruro de sodio, hidruro de litio, hidruro de aluminio y similares. Un agente reductor preferible en esta reacción es borohidruro de sodio.
Como método diferente, la fórmula (6) se hace reaccionar con la fórmula (3) para dar una base de Schiff, seguida de una reducción. Para una reacción para forma una base de Schiff, se puede realizar una deshidratación azeotrópica en un solvente tal como benceno, tolueno, etanol y similares sin catalizador o en presencia de un catalizador ácido tal como ácido clorhídrico, ácido acético y similares, o se puede empelar un método que usa un agente deshidratante tal como tamices moleculares y similares, en un solvente aprótico tal como cloruro de metileno, tolueno y similares.
Paso 2-2
Un compuesto representado por la fórmula (8), que se obtiene por tratamiento de la fórmula (2) con una reducción general, se hace reaccionar con cloruro de tionilo en un solvente tal como tolueno, tetrahidrofurano, cloroformo y similares para dar un compuesto donde se clora el grupo hidroxilo de la fórmula (8). Después, una reacción similar a la del Paso 1-2 que usa el compuesto obtenido y un compuesto representado por la fórmula (7) da uno de los compuestos objeto, que está representado por la fórmula (1-a).
Método de producción 3
Paso 3-1
Este paso se refiere a la aminación reductora general. El compuesto representado por fórmula (2) se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (9) en presencia de un agente reductor en un solvente para dar un compuesto representado por la fórmula (10).
Como solvente usado para la reacción, se pueden mencionar, por ejemplo solventes etéreos tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime y similares; solventes hidrocarbonatos tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono; 1,2-dicloroetano y similares; solventes alcohol tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico, ter-butanol y similares; solventes éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo y similares; solventes polares tal como ácido acético, N,N-dimetilformamida y similares; y similares, que se pueden usar solos o en combinación. Un solvente preferible en esta reacción es diclorometano.
Como agente reductor, se pueden mencionar triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohiduro de sodio, borohidruro de sodio y similares. Un agente reductor preferible en esta reacción es triacetoxiborohidruro de sodio.
Paso 3-2
Este paso se refiere a una reacción de sustitución nucleofílica general. De una manera similar a la del paso 1-2, un compuesto representado por la fórmula (10) se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (11) para uno de los compuestos objeto, que está representado por la fórmula (1-a).
Además de tal método que comprende hacer reaccionar directamente un compuesto que tiene un anillo B, que está representado por la fórmula (11), existe un método que comprende formar el anillo B en el átomo de nitrógeno del compuesto (10) por un método conocido. Como ejemplo de este método, se muestran los siguientes método de producción 3' y método de producción 3''.
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Método de producción 3'
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20 
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Paso 3'-1
Un compuesto representado por la fórmula (10) se hace reaccionar con el compuesto (12) en un solvente. El residuo obtenido se hace reaccionar con el hidrato de hidracina en un solvente en presencia de un ácido para dar un compuesto representado por la fórmula (1-b), que es uno de los compuestos objeto.
Como solvente usado para la primera reacción, se pueden mencionar , por ejemplo solventes etéreos tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime y similares; solventes hidrocarbonatos tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono; 1,2-dicloroetano y similares; solventes alcohol tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico, ter-butanol y similares; solventes éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo y similares; solventes polares tal como ácido acético, N,N-dimetilformamida y similares; y similares, que se pueden usar solos o en combinación. Un solvente preferible en esta reacción es diclorometano.
Como solvente usado para la reacción siguiente, se pueden mencionar, por ejemplo, solventes etéreos tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime y similares; solventes hidrocarbonatos tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono; 1,2-dicloroetano y similares; solventes alcohol tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico, ter-butanol y similares; solventes éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo y similares; solventes polares tal como ácido acético, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares; y similares, que se pueden usar solos o en combinación. Un solvente preferible en esta reacción es 1,2-dimetoxietano.
Como ácido usado para la reacción, se pueden mencionar, por ejemplo, ácidos inorgánicos, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y similares; ácidos orgánicos tal como ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido acético, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares; y una mezcla de los mismos, con preferencia dada para el ácido metansulfónico.
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Método de producción 3''
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21 
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Paso 3''-1
Un compuesto representado por la fórmula (10) se hace reaccionar con bromuro de cianógeno en un solvente en presencia de una base y el residuo obtenido se hace reaccionar con hidroxilamina en un solvente. El residuo obtenido se hace reaccionar con un agente acilante, tal como cloruro de ácido representado por la fórmula (13) y similares, en un solvente para dar un compuesto representado por la fórmula (1-c), que es una de los compuestos objeto.
Como solvente usado para la primer reacción, se pueden mencionar , por ejemplo solventes de alcohol tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico, ter-butanol y similares; éter tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime y similares; solventes hidrocarbonatos tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono; 1,2-dicloroetano y similares; solventes éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo y similares; solventes polares tal como ácido acético, N,N-dimetilformamida, y similares; y similares, que se pueden usar solos o en combinación. Un solvente preferible en esta reacción es metanol.
Como base usada para la primera reacción se pueden mencionar por ejemplo, carbonatos de metales alcalinos (por ej., carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato hidrógeno sódico, carbonato hidrógeno de potasio etc.); fosfatos de metal alcalino,por ej., fosfato de sodio, fosfato de potasio, etc.); y bases orgánicas (por ej., trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, etc.), con preferencia dada para carbonato hidrógeno de sodio.
Como solvente usado para la reacción siguiente, se pueden mencionar, por ejemplo solventes etéreos tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime y similares; solventes hidrocarbonatos tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono; 1,2-dicloroetano y similares; solventes alcohol tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico, ter-butanol y similares; solventes éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo y similares; solventes polares tal como ácido acético, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares; y similares, que se pueden usar solos o en combinación. Un solvente preferible en esta reacción es dioxano.
Como solvente usado para la reacción final, se pueden mencionar, por ejemplo solventes etéreos tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime y similares; solventes hidrocarbonatos tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono; 1,2-dicloroetano y similares; solventes éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo y similares; solventes polares tal como ácido acético, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y similares; y similares, que se pueden usar solos o en combinación. Un solvente preferible en esta reacción es piridina.
Además, A, B y R^{1} a R^{6} se pueden someter también a la conversión de un grupo funcional de acuerdo con un método conocido, después de la síntesis del compuesto (1) en el método de producción mencionado anteriormente.
Como reacción de conversión de grupo funcional, se puede mencionar por ejemplo, cuando el terminal del sustituyente es un éster, el compuesto obtenido (1-a) se somete a la hidrólisis del éster convencional, por la cual un compuesto que tiene un grupo carboxilo como terminal del sustituyente A se puede obtener fácilmente. Como solvente usado para esta reacción de hidrólisis del éster, se pueden mencionar, por ejemplo, solventes etéreos tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglime y similares; solventes alcohol tal como metanol, etanol, alcohol isopropílico, ter-butanol y similares, que se pueden usar solos o en combinación. De forma similar, como la base usada para esta reacción de hidrólisis del éster, se pueden mencionar hidróxidos metálicos tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y similares, y similares.
Además, existe un método que comprende, después de la desprotección del grupo hidroxilo protegido en el término del sustituyente A, conversión al grupo ciano, grupo carboxilo y similares.
Un compuesto representado por la fórmula (2), que es material de partida del método de producción mencionado anteriormente, se puede producir de acuerdo con un método conocido convencionalmente. En los siguientes, se explican algunos ejemplos de los mismos.
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Método de producción 4
22
donde R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son tal como se definieron anteriormente -CH_{2} R^{8a} es un grupo correspondiente al anteriormente mencionado R^{8}.
La anilina representada por la fórmula (15) se hace reaccionar con un haluro ácido y similares en presencia o ausencia de una base con enfriamiento a calentamiento en un solvente orgánico, agua o sin solvente, a través del cual un compuesto representado por la fórmula (16) se puede sintetizar (paso 4-1). El compuesto representado por la fórmula (16) se hace reaccionar con un agente reductor tal como hidruro de litio aluminio, Red-Al, borohidruro de sodio y similares bajo enfriamiento a calentamiento en un solvente orgánico, a través del cual se puede sintetizar el compuesto representado por la fórmula (17) (Paso 4-2). El compuesto representado por la fórmula (17) se hace reaccionar con haluro de alquilo y similares en presencia o ausencia de una base bajo enfriamiento a calentamiento en un solvente orgánico o agua, o sin solvente, a través del cual se puede sintetizar el compuesto representado por la fórmula (18) (Paso 4-3). El compuesto representado por la fórmula (18) se hace reaccionar mediante el reactivo de Vilsmeier preparado a partir de oxicloruro de fósforo y N,N-dimetilformamida y similares bajo enfriamiento a calentamiento en un solvente orgánico o sin solvente, a través del cual se puede sintetizar el compuesto representado por la fórmula (2-a), el cual es uno de los materiales de partida deseados (Paso 4-4).
Método de producción 5
23
donde R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son tal como se definieron anteriormente.
El fenol representado por la fórmula (19) se hace reaccionar con el alcohol representado por la fórmula (R1^{1}) (R^{12}) (R^{13})COH (donde R^{11}, R^{12} y R^{13} son tal como se definieron anteriormente) en presencia de trifenilfosfina usando un agente de condensación como azodicarboxilato de dietilo y similares bajo enfriamiento a calentamiento en un solvente orgánico o agua, o sin solvente, a través del cual se puede sintetizar el compuesto representado por la fórmula (20) (Paso 5-1). El compuesto representado por la fórmula (20) se hace reaccionar con el reactivo de Vilsmeier preparado a partir de oxicloruro de fósforo y N,N-dimetilformamida y similares bajo enfriamiento a calentamiento en un solvente orgánico o agua, o sin solvente, a través del cual se puede sintetizar el compuesto representado por la fórmula (2-b), el cual es uno de los materiales de partida deseados (Paso 5-2).
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Método de producción 6
24
donde R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{11}, R^{12} y R^{13} are son tal como se definieron anteriormente y X es un átomo de halógeno.
El halobenceno representado por la fórmula (21) y butillitio se hacen reaccionar en un solvente orgánico con enfriamiento a temperatura ambiente y la forma de litio generada se trata con cetona, aldehído y similares, a través del cual se puede sintetizar el compuesto representado por la fórmula (22) (Paso 6-1). El compuesto representado por la fórmula (22) se hidrogena en presencia de un catalizador tal como hidróxido de paladio y similares a temperatura ambiente o con calentamiento en un solvente orgánico o agua, a través del cual se puede sintetizar el compuesto representado por la fórmula (23) (Paso 6-2). El compuesto representado por la fórmula (23) se hace reaccionar con un agente de bromación tal como bromosuccinimida y similares bajo enfriamiento a calentamiento en un solvente orgánico o sin solvente, a través del cual se puede sintetizar el compuesto representado por la fórmula (24) (Paso 6-3). El compuesto representado por la fórmula (24) y butilitio se hacen reaccionar en un solvente orgánico con enfriamiento y se trata la forma de litio generada y similares, a través del cual se puede sintetizar el compuesto representado por la fórmula (2-c), el cual es uno de los materiales de partida deseados (Paso 6-4).
Método de producción 7
25
donde R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{9} son tal como se definieron anteriormente.
Un compuesto de fluorobenceno representado por la fórmula (25), LDA, butil-litio y similares se hacen reaccionar en un solvente orgánico con enfriamiento a temperatura ambiente y la forma de litio generada se trata con N,N-dimetilformamida y similares, a través del cual se puede sintetizar el compuesto representado por la fórmula (26) (Paso 7-1). El compuesto representado por la fórmula (26), se hace reaccionar con una amina representada por la fórmula; (R_{7})(R_{8})NH en la presencia de una base tal como carbonato de potasio y similares enfriamiento a calentamiento en un solvente orgánico o sin solvente, a través del cual se puede sintetizar el compuesto representado por la fórmula (2-d), el cual es uno de los materiales de partida deseados (Paso 7-2).
La presente invención se explica con más detalle de la siguiente manera con refernciaa los Ejemplos, los cuales no se interpretan como limitaciones.
Ejemplos Ejemplo 1 N-[3-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina a) N-[3-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina
A una solución (10 ml) de 3-(N-ciclopentilmetil-N-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbaldehído (333 mg) y 5-amino-2-metiltetrazol (231 mg) en cloroformo se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (745 mg) con agitación a temperatura ambiente, y se agregó sucesivamente ácido acético (13 \mul). la solución de reacción se agitó durante toda la noche y se agregaron borohidruro de sodio (50mg) y metanol (3 ml). La mezcla se agitó adicionalmente durante 2 horas. La solución de reacción se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio saturada, agua y salmuera saturada y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna(n-hexano:acetato de etilo = 6:1 \rightarrow 3:1) para dar el compuesto del título (254 mg, 59%).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,01 (t, J=7,1Hz, 3H), 1,10-1.30 (m,2H), 1.30-1,62 (m, 4H), 1,67-1,82 (m, 6H), 1,93-2,10 (m, 1H), 2,63-2,77 (m, 4H), 2,81 (d, J=7,1Hz, 2H), 2,94 (q, J=7,1Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,51 (d, J=5,8Hz, 2H), 5.35-5,50 (s anco, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,03 (s, 1H).
b) N-[3-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina
A una solución (2 ml) de N-[3-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina (121 mg) obtenido en el Ejemplo 1 a) en N,N-dimetilformamida (DMF) se agregó hidruro de sodio (16 mg) con agitación a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante 1 hora y se agregó bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (73 \mul). La mezcla se agitó adicionalmente durante toda la noche. Se agregó agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (n-hexano:acetato de etilo=10:1) para dar el compuesto del título (102 mg, 52%) (ver Tabla 1).
Ejemplo 2 3-([N-[3-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo a) 3-bromometil-5-trifluorometilbenzonitrilo
A una solución (10 ml) de 3-hidroximetil-5-trifluorometilbenzonitrilo (1,00 g) y tetrabromuro de carbono (1,81 g) en diclorometano se agregó trifenilfosfina (1,37 g) con agitación con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó continuamente durante 30 min. La solución de reacción se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (n-hexano:acetato de etilo = 9:1) para dar el compuesto del título (1,11 g, 84%).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 4,50 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,87 (s, 2H).
b) 3-([N-[3-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo
A una solución (2 ml) de [N-[3-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina (132 mg) obtenido en el Ejemplo 1 a) en DMF se agregó hidruro de sodio (17 mg) con agitación a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante 1 hora y se agregó 3-bromometil-5-trifluorometilbenzonitrilo (114 mg) obtenido en el Ejemplo 2 b). La mezcla se agitó adicionalmente durante toda la noche.
Se agregó agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada la fase orgánica se secó con sulfato de sodio. El sulfato de sodio filtró y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (n-hexano:acetato de etilo = 6:1) para dar el compuesto del título (56 mg, 44%) (ver Tabla 1).
Ejemplo 3 N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil1-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2,4-etil-2H-tetrazol-5il)amina
De manera similar al Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título (ver Tabla 1):
Ejemplo 4 Hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-(2-metil-2H-tetrazol-5il)amina
A una solución (12 ml) de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilme-
til)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina (550 mg) obtenida en el Ejemplo 3 en n-hexano se agregó gota a gota cloruro de hidrógeno 1 N-éter dietílico (0,76 ml) con agitación a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (332 mg) (ver Tabla 1).
Ejemplo 5 N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-N-(2H-tetrazol-5-il)-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)amina
A una solución (1 ml) de un compuesto obtenido de una manera similar al Ejemplo 1, N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluoro-metil)bencil-(2-trifenilmetil-2H-tetrazol-5-il)amina (75 mg), en acetato de etilo se agregó gota a gota cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (3 ml) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante1,5 horas y se agregaron hidróxido de sodio acuoso 1 N y luego una solución acuosa de ácido cítrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó empleando una placa de TCL preparativa (n-hexano:acetato de etilo =2:1) para dar el compuesto del título (24 mg, 46%) (ver Tabla 1):
Ejemplo 6 Hidrocloruro de N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3;5-bis(trifluorometil)bencil-(pirimidin-2-il)amina a) N-ciclopentilmetil-N-{6-[[3,5-bis(trifluorometil)bencilaminolmetil]indan-5-il)-etilamina
A una solución (20 ml) de 6-(N-ciclopentilmetil-N-etilamino)indan-5-carbaldehído (1,09 g) y 3,5-bis(trifluorometil)bencilamina (1,26 g) en diclorometano se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1,70 g) con agitación a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó toda la noche. La solución de reacción se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio saturada, agua y salmuera saturada, y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (n-hexano:acetato de etilo = 6:1) para dar el compuesto del título (1,65 g, 83%).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,95 (t, J=7,1Hz, 3H), 1,04-1,22 (m,2H), 1.35-1,78 (m, 6H), 1,90-2,17 (m, 3H), 2,78 (d, J=7,4Hz, 2H): 2,7,5-2,95 (m, 6H), 3,84 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 7,07 (s, 1H),7,12 (s, 1H), 7,75 (s,1H), 7,83 (s, 2H).
b) N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil](pirimidin-2-il)amina
A una solución (3 ml) de N-ciclopentilmetil-N-[6-[[3,5-bis(trifluorometil)-bencilamino]metil]indan-5-il)etilamina (150 mg) obtenido en el Ejemplo 6 a) y 2-cloropirimidina (69 mg) en tolueno se agregó trietilamina (0,17 ml) con agitación a temperatura ambiente. La solución de reacción se reflujo con agitación durante toda la noche y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante una placa de TLC preparativa (n-hexano:acetato de etilo = 6:1) para dar el compuesto del título (68 mg, 39%).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,92 (t, J=7;1Hz, 3H), 0,97-1,12 (m, 2H), 1.30-1,60 (m, 6H), 1,83-2,08 (m, 3H), 2,80-2,93 (m, 8H), 4,86 (s, 2H), 5,06 (s,2H), 6,59 (t, J=4,7Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,71 (s, 1H), 8.36 (d, J=4,7Hz, 2H).
c) Hidrocloruro de N-[6-{N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil](piri-midin-2-il)amina
De una manera similar a la del Ejemplo 4, se obtuvo el compuesto del título (50 mg) a partir de N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil](pirimidin-2-il)amina (68 mg) obtenido en el Ejemplo 6 b) (ver Tabla 2).
Ejemplo 7 N-[6-{N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil)-(5-metil-1H-pirazol-3-il)amina
A una solución (20 ml) de N-ciclopentilmetil-N-(6-[[3,5-bis(trifluorometil)-bencilamino]metil]indan-5-il)etilamina (500 mg) obtenida en el Ejemplo 6 a) en diclorometano se agregó dicetona (85 \mul) con agitación y enfriamiento con hielo. La solución de reacción se agitó durante 2 horas. La solución de reacción se concentró y una parte (250 mg) del residuo obtenido se disolvió en dimetoxietano (0,7 ml) y se agregaron ácido metansulfónico (0,56 ml)y luego hidrato de hidracina (0,21 ml) gota a gota con agitación en enfriamiento con hielo. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días y se agregó una solución acuosa de carbonato hidrógeno de sodio saturada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó usando una placa de cromatografía en capa delgada preparativa (TLC) (n-hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título (58 mg):(ver Tabla 2).
Ejemplo 8 Hidrocloruro de ácido 5-{N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(5-metil-(1,2,4)oxadiazol-3-il)amino)metil)indan-5-il)-N-etilamino)pentanoico a) 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(5-metil-[1,2;4)oxadiazol-3-il)amino)-metil)indan-5-il)-N-etilamino)pentanoato de metilo
A una suspensión (10 ml) de 5-(N-{6-[N'-(3,5-bis(trifluorometil)bencilamino)-metil)indan-5-il)-N-etilamino)pentanoato de metilo (500 mg) obtenida de forma similar a la del Ejemplo 6 a) o hidrógenocarbonato de sodio (160 mg) en metanol se agregó bromuro de cianógeno (165 mg) con agitación a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 2 horas.
La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml). Al mismo se agregó una solución de hidroxilamina acuosa (50%, 0,14 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo obtenido se disolvió en piridina (10 ml). Se agregó cloruro de acetilo (0,1 ml) con agitación en enfriamiento con hielo. La agitación continuó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 130ºC durante 3 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (n-hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título (178 mg, 31%).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,88.(t,J=7,0 Hz, 3H), 1,25-1,60 (m, 4H), 1,95-2,10 (m, 2H), 2,20 (t, J=7,3H, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,70-2,9 0(m, 8H), 4,56 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,02 (s,1H), 7,65 (s, 2H), 7,72 (s, 1H).
b) Hidrocloruro de ácido 5-(N-(6-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino)pentanoico
A una solución (5 ml) de 5-[N-(6-{(N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo (178 mg) obtenido en el Ejemplo 8 a) en tetrahidrofurano-metanol (THF-MeOH 4:1) se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (4 N, 2 ml) con agitación a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante toda la noche y se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el sulfato de sodio se filtró. El filtrado se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (n-hexano:acetato de etilo = 2:1). A una solución (7 ml) del compuesto obtenido en n-hexano se agregó gota a gota cloruro de hidrógeno 1 N-éter dietílico (0,3 ml) con agitación a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración y secó para dar el compuesto del título (158 mg, 86%) (ver Tabla 2).
Ejemplo 9 trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxilato de metilo a) 5-([3,5-bis(trifluorometil)bencil)amino)-2-metil-2H-tetrazol
Una solución (70 ml) de 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído (6,71 g) y 5-amino-2-metiltetrazol (3.30 g) en tolueno se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo obtenido se disolvió en etanol (70 ml) y se agregó borohidruro de sodio (2,10 g) con agitación a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y se agregó una solución acuosa de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el sulfato de sodio se filtró. El filtrado se concentró y el residuo obtenido se recristalizó en isopropanol-agua (3:7, 50 ml) para dar el compuesto del título.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 4,16 (s,3H), 4,66 (d, J=6,3Hz 2H), 4,92 (brs, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,83 (s, 2H).
b) trans-4-(IN-(2-(N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)ciclohexancarboxilato de metilo
A una solución (5 ml) de trans-4-([N-etil-N-(2-hidroximetil-4-trifluorometoxifenil)amino]metil]ciclohexilcarboxilato de metilo (330 mg) en cloroformo se agregó cloruro de tionilo (0,074 ml) con agitación en enfriamiento con hielo y la agitación continuó durante 10 min. La solución de reacción se trató con hidrógenocarbonato de sodio acuoso, se extrajo con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el sulfato de sodio se filtró. El filtrado se concentró y el residuo obtenido se disolvió en DMF (3 ml). Esta solución se agregó gota a gota a una solución (3 ml) de 5-([3,5-bis(trifluorometil)-bencil]amino]-2-metil-2H-tetrazol (331 mg) obtenida en el Ejemplo 9 a) e hidruro de sodio (51 mg) en DMF con agitación a temperatura ambiente. La agitación continuó durante 15 minutos y se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el sulfato de sodio se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (n-hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título (366 mg, 62%) (ver Tabla 2).
Ejemplo 169 trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)-metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)ciclohexil)acetato de etilo a) 2-fluoro-4-metil-5-trifluorometilbenzaldehído
A una suspensión (200 ml) de 5-fluoro-2-yodotolueno (110,6 g) y youro de cobre (76,2 g) en N-metilmorfolina se agregó gota a gota (difluoro)acetato de fluorosulfonilo (150.g) con agitación a 120ºC durante 2 horas. La agitación continuó a la misma temperatura durante 3,5 horas y la solución de reacción se destiló a presión atmosférica para dar un líquido amarillo. Ésta se diluyó con hexano (300 ml) y se lavó con salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el sulfato de sodio se filtró. La solución de hexano obtenida se agregó gota a gota durante 1,5 horas a una mezcla de tetrahidrofurano (300 ml). y una solución 1,0 M (600 ml) de s-butil-litio en hexano, la cual había enfriado a -78ºC y se agitó. La agitación continuó durante 1 h y se agregó N,N-dimetilformamida (57 ml) gota a gota. Después de la finalización de la adición gota a gota, se agregó ácido clorhídrico acuoso 2 N (600 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Ésta se extrajo con hexano y se lavó con agua y salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el sulfato de sodio se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (61,54 g, 52%).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 2,56 (s, 3H), 7,14 (d, J=10,7Hz, 1H),. 8,15 (d, J=6,8Hz, 1H), 10,32(s, 1H).
b) trans-8{4-[(N-etilamino)metil)ciclohexil)acetato de etilo b-1) ácido trans-4-(etoxicarbonilmetil)ciclohexancarboxílico
A una solución (600 ml) de 4-oxociclohexancarboxilato de etilo (150 g) en etanol se agregó hidróxido de sodio (38,8 g) con agitación a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante 1 hora y se agregó dietilfosfonoacetato de etilo (192 ml). A esta solución de reacción se agregó gota a gota una solución 21% de etóxido de sodio/etanol (363 ml) con agitación en enfriamiento con hielo durante 1 hora. La agitación continuó durante 1 hora y se agregó ácido acético (126 ml). Luego se agregaron formiato de amonio (111 g) y carbón paladio (5%, 15 g) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 6 horas con calentamiento. La solución de reacción se dejó retornar a temperatura ambiente y los materiales insolubles se filtraron a través de celite. El filtrado se concentró y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 2 N acuoso, agua y salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el sulfato de sodio se filtró. El filtrado se concentró para un producto purificado en forma bruta para dar el compuesto del título (180,4 g).
b-2) trans-[4-(N-etilcarbamoil)ciclohexil)acetato de etilo
A una solución (200 ml) del producto purificado en forma bruta (180,4 g) del ácido trans-4(etoxicarbonilmetil)ciclohexancarboxílico obtenido en b-1) en tetrahidrofurano se agregó cloruro de tionilo (74 ml) con agitación a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante 3 horas y se concentró para dar un cloruro ácido. Una solución (80 ml) del cloruro ácido en tetrahidrofurano anteriormente mencionado se agregó gota a gota al tetrahidrofurano (250 ml) y etilamina acuosa 70% (250 ml) con agitación en enfriamiento con hielo. Esta solución de reacción se agitó durante 30 min y se agregó agua (800 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y sulfato de sodio se filtró. El filtrado se concentró y el residuo obtenido se recristalizó en hexano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (78,9 g, rendimiento a partir de 4-oxociclohexancarboxilato de etilo de 37%).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,90-1,10 (m, 2H), 1,13 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,25 (t., J=7,1Hz, 3H); 1,40-1,60 (m, 2H), 1,72-1,95 (m, SH), 1,99.(m, 1H), 2,19 (d, J=6,8Hz, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,13 (q, J=7,1Hz,. 2H), 5,39 (brs, 1H).
b-3) trans-8{4-[(N-etilamino)metil]ciclohexil)acetato de etilo
A una suspensión (800 ml) de trans-[4-(N-etilcarbamoil)ciclohexil]acetato de etilo (100 g) y borohidruro de sodio (75,2 g) en tetrahidrofurano se agregó gota a gota ácido acético (114 ml) durante 1 hora con agitación a reflujo y la solución de reacción se agitó adicionalmente durante 2 horas. La solución de reacción se inactivó por la adición gota a gota de agua (200 ml) con agitación en enfriamiento con hielo. Se agregó hidróxido de sodio acuoso 1,5 N (1000 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el sulfato de sodio se filtró. El filtrado se concentró y el residuo obtenido se disolvió en etanol (500 ml). Se agregó cloruro de hidrógeno 4 N/acetato de etilo (125 ml) gota a gota con agitación a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con hidróxido de sodio acuoso 2 N, agua y salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el sulfato de sodio se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (81,9 g, 87%).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,82-1,08 (m, 4H), 1,10 (t, J=7,1Hz, 3H), 1,25 (t, J=7,1Hz, 3H), 1.37 (m, 1H), 1,66-1,88 (m, 5H), 1,99 (m,1H), 2,18 (d, J=6,8Hz, 2H), 2,44 (d, J=6,6Hz, 2H), 2,62 (q, J=7,1Hz, 2H), 4,12 (q, J=7,1Hz, 2H).
c) trans-(4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]metil)-5-metil-4-tri-fluorometilfenil)-N-etilamino]metil)ciclohexil)acetato de etilo c-1) p-toluensulfonato de trans-(4-([N-etil-N-(2-hidroximetil-5-metil-4-trifluorometilfenil)amino]metil)ciclohexil)acetato de etilo
Una solución (470 ml) de 2-fluoro-4-metil-5-trifluorometilbenzaldehído .(47,03 g), trans-(4-[(N-etilamino)metil]ciclohexil]acetato de etilo (57,05 g) y carbonato de potasio (94,5 g) en tolueno se calentó con reflujo durante 48 horas. La solución de reacción se dejó retornar a temperatura ambiente y se lavó sucesivamente con agua, sulfato hidrógeno de potasio acuoso y salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el sulfato de magnesio se filtró. Se agregó etanol (10 ml) a la solución obtenida y se agregó borohidruro de sodio (4.31 g) con agitación a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante 1 hora y se agregó cloruro de amonio acuoso (200 ml) para permitir el reparto. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y .salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio. El sulfato de sodio se filtró y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se disolvió en éter dietilíco (1060 ml), y se agregó un hidrato del ácido p-toluensulfónico (43,4 g) con agitación a temperatura ambiente. La agitación continuó durante 2 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se secaron para dar el compuesto del título (120 g, 32%).
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 0,70-1,14 (m, 4H), 1,21 (t, J=7,1Hz, 3H), 1,23 (t, J=7,1Hz, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,50-1,78 (m, 4H), 1,93 (m, 1H), 2,09 (d, J=6,7Hz, 2H); 2,36 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,10-4,15 (m, 4H), 4,09 (q, J=7,1Hz, 2H), 4,85-5,25 (m, 2H), 7,07 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 2,54 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,0Hz, 2H), 11,57 (brs, 1H).
c-2) trans-(4-({N-(2-{[N'-(3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-4-tri-fluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclohexil)acetato de etilo
Una solución de p-toluensulfonato de trans-(4-{[N-etil-N-(2-hidroximetil-5-metil-4-trifluorometilfenil)amino]metil)ciclohexil)acetato de etilo (120 g) y hidrógenocarbonato de sodio (32,3 g) en tolueno-agua (480-480 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se repartió. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó con sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se filtró y la solución resultante se agregó gota a gota a una solución (360 ml) de cloruro de tionilo (17,65 ml) en tolueno con agitación en enfriamiento con hielo. La agitación continuó a temperatura ambiente durante 30 min y se agregó piridina (33 ml) a la solución de reacción. La mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el sulfato de sodio se filtró. El filtrado se concentró y se agregó t-butóxido de potasio (27,5 g) a una solución (900 ml) del residuo obtenido y 5-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]amino)-2-metil-2H-tetrazol (69,7 g) obtenido en el Ejemplo 9 a) en N,N-dimetilformamida con agitación a temperatura ambiente. La agitación continuó durante 2 horas y se agregó solución acuosa de cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el sulfato de sodio se filtró. El filtrado se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (n-hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto del título (118 g, 80%) (ver Tabla 34).
Ejemplo 170 Ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil}-5-metil-4-tri-fluorometilfenil)-N-etilamino]-metil]ciclohexil)acético
A una solución (326 ml) de trans-(4-{[N-(2-{[N'-(3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-metil]ciclohexil)acetato de etilo (118 g) en etanol se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N (163 ml) con agitación a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó a 60ºC durante 2 horas y se agregó ácido cítrico acuoso con agitación y enfriamiento con hielo para la neutralización. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el sulfato de sodio se filtró. El filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (n-hexano:acetato de etilo =2:1)o para dar el compuesto del título (104 g, 92%) (ver Tabla 34).
Ejemplo 142 Hidrocloruro del ácido trans-(4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil]-ciclohexilacético
A una solución (1,5 ml) de trans-(4-([N-(2-{[N'-[3,5 bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-metil]ciclohexilacético (130 mg) en éter se agregó cloruro de hidrógeno 1 N/éter (0,20 ml) con agitación a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (128 mg, 94%) (ver Tabla 29).
Ejemplo 168 Metanosulfonato de ácido trans-(4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil]-ciclohexilacético
A una solución (580 ml) de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)-bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5il)amino)metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil]ciclohexilacético (96.3 g) en acetato de etilo se agregó ácido metansulfónico (13,56 ml) con agitación a temperatura ambiente. La agitación continuó durante 15 horas y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para dar un solvato de acetato de etilo del metansulfonato. Este se suspendió en heptano-acetato de etilo (3:1, 990 ml) y la suspensión se agitó con calentamiento a 80ºC durante 20 horas, se permitió retornar a temperatura ambiente, se filtró y secó para dar el compuesto del título (91,0 g, 83%) (ver Tabla 34).
De manera similar a la de los Ejemplos 1-9, 142, 168, 169 y 170, se obtuvieron los Ejemplos 10-141 y 143-167. Éstos se muestran en las Tablas 1-34 junto con los Ejemplos 1-9, 142, 168, 169 y 170.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
26
TABLA 2
27
TABLA 3
28
TABLA 4
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TABLA 5
30
TABLA 6
31
TABLA 7
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TABLA 8
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TABLA 9
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TABLA 10
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TABLA 11
36
TABLA 12
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TABLA 13
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TABLA 14
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TABLA 15
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TABLA 16
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TABLA 17
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TABLA 18
43
TABLA 19
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TABLA 20
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TABLA 21
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TABLA 22
47
TABLA 23
48
TABLA 24
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TABLA 25
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TABLA 26
51
TABLA 27
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TABLA 28
53
TABLA 29
54
TABLA 30
55
TABLA 31
56
TABLA 32
57
TABLA 33
58
TABLA 34
59 
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Los compuestos que se muestran en la Tabla 35 se pueden producir de la misma manera.
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TABLA 35
60
Ejemplos Experimentales
Las siguientes pruebas de realizaron para determinar el efecto inhibitorio de la actividad de CTP del compuesto de la presente invención.
Preparación del dador de lipoproteína
Se agregó bromuro de potasio (KBr) al plasma (40 ml) de sujetos sanos y la mezcla se ajustó para tener una densidad específica de 1,125 g/ml. La mezcla se sometió a centrifugación por gradiente de densidad (227.000 xg, 4ºC, 17 horas) y se recogió una fracción que presenta una densidad específica de d>1,125 g/ml (fracción HDL_{3}). La fracción obtenida se dializó contra la solución de PBS [Na_{2}HPO_{4} 10 mmol/l, NaH_{2}PO_{4} 10 mmol/l, NaCl 0,15 mol/l; EDTA 1 mol/l (pH 7,4)]. Luego el colesterol marcado con tritio (37 MBq) disuelto en etanol al 95%, se agregó gradualmente con agitación a la fracción de HDL_{3}. mencionada anteriormente y se incubó a 37ºC durante 18 horas. [Para esta operación el colesterol marcado con tritio se esterificó por la acción de la lecitina acil transferasa (LCAT) presente en la superficie de HDL_{3} y se tomó en el HDL_{3} como éster de colesterilo marcado con tritio ([^{3}H]CE). Después de la incubación se agregó KBr, la mezcla se ajustó para tener una densidad específica de d=1.21 g/mL, sometió a centrifugación por gradiente de densidad (227.000g, C, 17 hr) y se recogió una fracción con una densidad específica de >1,21 g/ml. La fracción obtenida se dializó contra la solución anteriormente mencionada PBS para dar HDL_{3} que incorpora [^{3}H]CE ([^{3}H]CE-HDL_{3}, densidad específica: 1,125 <d 1,21, actividad específica:[10.000] dpm/\mul), el cual se usó como dador de lipoproteína.
Ejemplo Experimental 1
Efecto inhibitorio de la actividad in vitro sobre la actividad de CETP en plasma total
El dador de lipoproteína obtenido anteriormente se agregó al plasma de sujeto sanos para preparar un plasma que contiene [^{3}H]CE-HDL_{3} (1000 dpm/\mul). El compuesto se disolvió en dimetilformamida. Una solución del compuesto o un solvente solo (2 \mul), y el plasma que contiene [^{3}H]CE-HDL_{3} (100 \mul) se agregaron en un microtubo y esto se incubó a 37ºC o 4ºC durante 4 horas. Después del enfriamiento con hielo, la solución de THS [100 \mul, Tris 20 mmol/l; NaCl 0.15 mol/l (pH 7,4)] que contiene cloruro de magnesio 1 mol/l y se agregó sulfato de dextrano 2% a cada microtubo y la mezcla se agitó completamente. Después de mantener a 4ºC durante 30 min, la mezcla se centrifugó (10.000 xg, 4ºC, 10 min), y la radioactividad en el sobrenadante obtenido (fracción HDL) se midió con un contador de centelleo. La diferencia de los valores de medición obtenidos por incubación de solvente solo en 4ºC y 37ºC se tomó como actividad de CETP y se tomó la proporción de disminución de la diferencia de los valores de medición de los especímenes como porcentaje de inhibición de la actividad de CETP. La concentración del compuesto necesario para inhibir la actividad de CETP en 50% se calculó como un valor de IC_{50}. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 36
62
TABLA 37
64
Ejemplo Experimental 2
Efecto inhibitorio de la actividad ex vivo sobre la actividad de CETP en plasma total de hámster normal
El compuesto de la presente invención se suspendió en una solución de metilcelulosa 0,5% y se administró una vez por vía oral a un hámster sano con una aguja de alimentación forzada plástica. Se sacó sangre a las 2 o 4 horas después de la administración y se midió la actividad de CETP en plasma de acuerdo con el siguiente método.
El dador de lipoproteína obtenido anteriormente se agregó al plasma de hámster (100 \mul) para preparar el plasma que contiene [^{3}H]CE-HDL_{3} (alrededor de 1.000 dpm/\mul). El plasma que contiene [^{3}H]CE-HDL_{3} se dispensó en dos microtubos de 25 \mul cada uno, uno se incubó a 37ºC y el otro se incubó a 4ºC, ambos durante 4 horas. Después del enfriamiento con hielo, se agregó solución de TBS [100 mL, 20 mmol/L Tris; 0,15 mol/L NaCl (pH 7,4)] que contenía 1 mol/l de cloruro de magnesio y dextrano sulfato al 2% a cada microtubo y la mezcla se agitó por completo. Después de mantener a 4ºC durante 30 minutos, la mezcla se centrifugó (10.000 xg, 4ºC, 20 min), y se midió la radiactividad del sobrenadante obtenido (fracción HDL) con un contador de centelleo líquido. La radiactividad del plasma que contenía [^{3}H]CE-HDL_{3} se midió con un contador de centelleo líquido y se tomó como la radiactividad total. La tasa de transferencia de [^{3}H] se calculó a partir de la siguiente fórmula que emplea la radiactividad total (cuentas totales), radiactividad con incubación a 37ºC (cuentas a 37ºC) y la radiactividad con incubación a 4ºC (cuentas a 4ºC) de la muestra de cada individuo y se tomó como la actividad de CETP.
Actividad CETP (relación de transferencia (%) {[(cuentas a 4ºC) = (cuentas a 37ºC)/(cuentas totales)x100.
La inhibición de CETP de cada grupo de administración de compuesto basado en la actividad de CETP del grupo de administración de solvente como 100% se calculó a partir de la siguiente fórmula y se expresó en %.
Inhibición de CETP (%) =100-[(actividad de CETP de cada grupo de administración de compuesto)/(actividad de CETP de cada grupo de administración de solvente)x100]
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla
TABLA 38
65 
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Ejemplo Experimental 3
Efecto de aumento del colesterol de HDL sanguíneo en hámster normal
Al plasma obtenido (40 \mul) obtenido del animal anteriormente mencionado a las 4 u 8 horas después de la administración se agregó una solución de polietilenglicol 15% (40 \mul) y la mezcla se agitó por completo. Después de mantener a temperatura ambiente durante 10 min, la mezcla se centrifugó (10,000 xg, 4ºC, 20 min) y se midió el contenido de colesterol (contenido de colesterol de HDL) del sobrenadante obtenido (fracción HDL). la proporción de aumento del contenido de colesterol de HDL de cada grupo de administración cuando el contenido de colesterol HDL del grupo de administración del solvente como 100% se calculó a partir de la siguiente fórmula y se expresó en %.
Relación de aumento del colesterol de HDL (%)= [(contenido de colesterol de HDL de cada grupo de administración del compuesto/ contenido de colesterol de HDL del grupo de administración de solvente) x 100] -100
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla.
TABLA 39
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Ejemplo Experimental 4
Prueba de uso concomitante
Para el experimento, se usaron conejos blancos machos Japoneses de 10 semanas (producidos por KITAYAMA LABES Co., Ltd.). El animal se aclimató con alimento normal (RC-4, fabricados por Oriental Bio-Service Co.) y ayunó durante 24 horas y luego se le dio un alimento rico en colesterol (RC-4 adicionado con 0,25% de colesterol fabricados por Oriental Bio-Service Co.) a razón de 100 g/días por conejo (alimentación preliminar) durante 3 días. Al día siguiente del día 3 de la alimentacíon preliminar, se extrajo sangre se la arteria auricular antes de la alimentación y los animales se agruparon a razón de 6 conejos por grupo sobre la base de los parámetros (contenido de colesterol de HDL, contenido de colesterol de total, contenido de triglicérido) del plasma y peso corporal.
Los alimentos se prepararon (fabricados por Oriental Bio-Service Co.) por la adición de simvastatina (0,002%), compuesto (0,2%) del Ejemplo 168, o simvastatina (0,002%) + compuesto (0,2%) del ejemplo 168 a un alimento rico en colesterol, y cada alimento se dio a los animales agrupados a razón de 100 g/día por conejo durante 15 días . Después de 8 horas después la alimentación del día 15, se extrajo sangre total de la arteria carotídea bajo anestesia, y se midieron el contenido de colesterol de HDL, contenido de colesterol total y el contenido de ApoA-I en plasma. El índice de arteriosclerosis se calculó a partir de [(contenido de colesterol - contenido de colesterol de HDL)/contenido de colesterol de HDL]. Además, la fracción de HDL_{3} se separó del plasma por ultracentrifugación y se midió el contenido de colesterol de la fracción. En la Tabla, se muestran el índice arteriosclerótico, contenido de ApoA-I y contenido de colesterol HDL_{3} se muestran sobre la base del valor del grupo control como 100%.
TABLA 40
67
A partir de los resultados de las pruebas precedentes y similares, el compuesto y una sal de la misma de la presente invención presentan superior efecto inhibitorio de la actividad de CETP. En consecuencia, estos pueden disminuir IDL, VLDL y LDL que promueven la arteriosclerosis y aumentan el HDL que actúa en forma supresora. Como resultado, estos pueden ser útiles como agentes como profilácticos o terapéuticos para la hiperlipidemia. Además, estos son útiles como agentes profilácticos o terapéuticos para enfermedad arteriosclerótica y similares.
Además, se espera que el uso concurrente del compuesto de la presente invención con un agente terapéutico diferente para la hiperlipidemia (agente farmacéutica estatina) para promover el aumento de colesterol de HDL, disminución del índice arteriosclerótico particularmente importante, y muestran efecto sinérgico extremadamente superior. En consecuencia, es evidente que el compuesto de la presente invención se puede usar en forma concurrente con un agente farmacéutico diferente, particularmente otros agentes terapéuticos para hiperlipidemia, arteriosclerosis, enfermedad arterial coronaria, obesidad, diabetes o hipertensión.
Esta solicitud se basa en las Solicitudes de Patentes Nos. 255604/2002 y 107161/2003 presentadas en Japón, cuyos contenidos se incorporan en la presente memoria como referencia.

Claims (58)

1. Un compuesto de dibencilamina representado por la fórmula (1)
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en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo alquilo
{}\hskip0.7cm C_{1-6} opcionalmente sustituido por átomos de halógeno;
R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}
{}\hskip0.7cm opcionalmente sustituido por átomos de halógeno, un grupo alquiltio C_{1-6} opcionalmente sustituido por átomos
{}\hskip0.7cm de halógeno o un grupo alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido por átomos de halógeno, o R^{3} y R^{4} o R^{4} y R^{5} pueden
{}\hskip0.7cm formar junto con un átomo de carbono unido a los mismos, un anillo carbocíclico que opcionalmente tiene susti-
{}\hskip0.7cm tuyente(s) o un anillo heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s);
A
es -N(R^{7}) (R^{8}) (donde R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} (donde un grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o -(CH_{2})_{m}-COOR^{9} (donde R^{9} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} y m es 0 o un número entero de 1 a 5)) o un grupo cicloalquilo C_{4}-C_{10} (donde un grupo cicloalquilo C_{4}-C_{10} está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes entre átomo de halógeno, grupo nitro, grupo amino, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo acilo, grupo alcoxi C_{1-6}, grupo alquilo C_{1-6} (donde el grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-6} o grupo fosfono) -(CH_{2})_{q}-CON(R^{20}) (R^{21}) (donde R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} y q es 0 o un número entero de 1 a 5) o -(CH_{2})_{r}-COOR^{10} (donde R^{10} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} y r es 0 o un número entero de 1 a 5))), -C(R^{11})(R^{12})(R^{13}) (donde R^{11}, R^{12} y R^{13} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} (donde un grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o un COOR^{9} (donde R^{9} es tal como se definió anteriormente) o un grupo cicloalquilo C_{4}-C_{10} (donde un grupo cicloalquilo C_{4}-C_{10} está opcionalmente sustituido con 1 o 3 sustituyentes entre átomo de halógeno, grupo nitro, grupo amino, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo acilo, grupo alcoxi C_{1-6}, grupo alquilo C_{1-6} (donde un grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, grupo alcoxi C_{1-6} o grupo fosfono), -(CH_{2})_{q}-CON(R^{20})(R^{21}) (donde R^{20}, R^{21} y q son tal como se definieron anteriormente) o -(CH_{2})_{r}-COOR^{10} (donde R^{10} y r son tal como se definieron anteriormente))) o O-C(R^{11})(R^{12})(R^{13}) (donde R^{11}, R^{12} y R^{13} son tal como se definieron anteriormente);
El anillo B es un grupo arilo o un residuo heterocíclico;
R^{6}
es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo acilo, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6} o un grupo alquilo C_{1-6} (donde el grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo o -COOR^{14} (donde R^{14} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} ); y
n
es un número entero de 1 a 3,
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
\newpage
2. Un compuesto de dibencilamina de la reivindicación 1,
donde
R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con átomos de halógeno o un grupo alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con átomos de halógeno o R^{3} y R^{4} o R^{4} y R^{5} pueden formar, junto con un átomo de carbono unido a los mismos, un anillo carbocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s) o un anillo heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s);
R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} (donde el grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o -COOR^{9} .(donde R^{9} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}) o un grupo cicloalquilo C_{4-10} (donde el grupo cicloalquilo C_{4-10} está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes entre átomo de halógeno, grupo nitro, grupo amino, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo acilo, grupo alcoxi C_{1-6}, grupo alquilo C_{1-6} o -COOR^{10} (donde R^{10} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6});
R^{11}, R^{12} y R^{13} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} (donde el grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o -COOR^{9} (donde R^{9} es tal como se definió anteriormente)) o un grupo cicloalquilo C_{4-10} (donde el grupo cicloalquilo C_{4-10} está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes entre un átomo de halógeno, grupo nitro, grupo amino, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo acilo, grupo alcoxi C_{1-6}, grupo alquilo C_{1-6} o -COOR^{10} (donde R^{10} es tal como se definió anteriormente).
R^{6}
es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo acilo, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-6} (donde el grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo o COOR^{14} (donde R^{14} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}),
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
3. El compuesto de dibencilamina de la reivindicación 1 o 2, donde R^{1} es un grupo alquilo C_{1-6} sustituido con un átomo de halógeno o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
4. El compuesto de dibencilamina de la reivindicación 3, donde R^{1} es un grupo trifluorometilo, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
5. El compuesto de dibencilamina de la reivindicación 1, 3 o 4, donde el anillo B y y (R^{6})_{n} son cada uno
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donde R^{60}, R^{61} y R^{62} .son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo acilo, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-6} o un grupo alquilo C_{1-6} (donde el grupo alquilo C_{1-6} está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo o COOR^{14} (donde .R^{14} es tal como se definió anteriormente)), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
6. El compuesto de dibencilamina de la reivindicación 5, donde el anillo B y (R^{6})_{n} son cada uno
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donde R^{60}, R^{61} y R^{62} son como se definieron anteriormente, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
7. El compuesto de dibencilamina de la reivindicación 6, donde el anillo B y (R^{6})_{n} son cada uno
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donde R^{60}, R^{61} y R^{62} son como se definieron anteriormente, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
8. El compuesto de dibencilamina de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 7, donde A es N (R^{7})(R^{8}) (donde R^{7} y R^{8} son como se definieron en la reivindicación 1), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
9. El compuesto de dibencilamina de la reivindicación 8, donde R^{7} es un grupo alquilo (C_{1-6}) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
10. El compuesto de dibencilamina de la reivindicación 9, donde R^{6} es un grupo alquilo (C_{1-6}) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
11. El compuesto de dibencilamina de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
N-[3-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina,
3-{[N-[3-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo,
N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina,
N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(2H-tetrazol-5-il)-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]amina,
hidrocloruro de N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil](pirimi-
din-2-il)amina,
N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-metil-1H-pirazol-3-
il)amina,
hidrocloruro de ácido 5-{N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino)me-
til}indan-5-il)-N-etilamino)pentanoico,
trans-4-[[N-(2-{[N-[3,5-bis-trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil]-4-trifluorometoxife-
nil)-N-etilamino]metil}ciclohexancarboxilato de metilo,
3-{[N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
N-[3,5-bis-trifluorometil)bencil-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)
amina,
N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amina,
3-({N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-N-fenilamino)-metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
3-{[N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)amino]metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil](tiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de 3-({N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(tiazol-2-il)amino)metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
hidrocloruro de N-[3;5-bis(trifluorbmetil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil](oxazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metiltiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-(4-metiltiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-(4,5-dimetiltiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de 3-{[N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-indan-5-ilmetil]-N-(5-metiltiazol-2-il)amino]metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
hidrocloruro de 3-{[N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(4-metiltiazol-2-il)aminometil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4-metiloxazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metil]tilisotiazol-5-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metilisoxazol-3-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metilisoxazol-5-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-1-pirazol-3-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentil]metil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-1H-pirazol-4-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5, me-
til-[1,3,4)tiadiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-me-
til-[1,3,4)-oxadiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil),bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]piridin-3-ilamina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-piridin-2-ilamina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[2-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5-trifluorometilbencil]-(2-metil-2H-tetrazol 5-il)amina,
hidrocloruro de 3-{[N-[2-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5-trifluorometil-bencil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
hidrocloruro de 5-[N-(6-{N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo,
hidrocloruro de 5-[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)indan-5-ilmetil)-N-etilamino]pentanoato de metilo,
hidrocloruro de 5-[N-(6-(N'-(3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-(metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanoico;
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-(3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino)metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il) amino]metil}in-
dan-5-il)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de trans-4-{[N-(3-{[N'-3,5-bis(trifluorometil)bencil-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,
8-tetrahidronaftlen-2-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxilato de metilo,
hidrocloruro de trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-5,6,
7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-metilamino]metil)-ciclohexancarboxilato de metilo,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
ácido trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil}-6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-me-
til-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amina,
hidrocloruro de trans-4-([N-(6-{[N'-[3,5-bis{trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)in-
dan-5-il)-N-etilamino)metil)ciclohexancarboxilato de metilo,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(6-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil}ciclohexancarboxílico,
trans-4-([N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxilato de metilo,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(6-([N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil]ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-9-{[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]
metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil}-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de 5-[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-([N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(3-metilisoxazol-5-il) amino]metil}indan-5-il)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N'-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilamino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1metil-1H-[l,2,4]triazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metil-[1,2,4]tiadia-
zol-5-il)amina,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil]indan-5-il)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo,
hidrocloruro de 5-[N-(3-([N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil]-5,6,7,8-
tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,
8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-5,6,
7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]-metil)ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(3-([N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]
metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxílico,
ácido trans-4-{[N-(3-([N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil)-5,6;7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(3-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)}-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de (5-{N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]amino)tetrazol-2-il)etanol,
hidrocloruro de 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,
8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo,
hidrocloruro de 5-[N-(3-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil]-5,6,
7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoato de metilo,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]me-
til}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]-pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-([N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]-pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometilbencil)fluorometil)-bencil]-N'-(3-metilisoxazol-5-il)
amino]metil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-[[N'-(3-ciano-5-(trifluorometilbencil)-N'-(3-metilisoxazol-5-il)amino]metil)-5,6,7,
8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil]-5,6,
7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(3-{[N'-(3-ciano-5-(trifluorometilbencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]-pentanoico,
ácido trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)amino]metil]indan-5-il)-N-etilamino)metil)ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-f[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il]-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-{N-[6-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]amino}
metil)indan-5-il]-N-etilamino)pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]pentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)in-
dan-5-il)-N-etilamino]-2,2-dimetilpentanoico,
hidrocloruro de ácido 6-{N-(6-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)in-
dan-5-il)-N-etilamino]hexanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
hidrocloruro de ácido trans-4-[[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)metil)indan-5-il)-N-etilamino]ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido (1-(2-[N-(6-6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-5-il)-N-etilamino)etil)-ciclopentilacético,
ácido trans-4-((N-[6-({N'-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]amino]metil)indan-5-il]-N-etilamino}metil)ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(2-{[N'-3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
ácido (1-{2-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5,6,7,8-tetrahi-
dronaftalen-2-il)-N-etilamino]etil)ciclopentil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-)-N'-(2-metil)-2H-tetrazol-5-il)amino)-metil-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(3-[[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico;
hidrocloruro de ácido trans-4-({N-[3-({N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-[2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il]
amino)metil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxílico;
hidrocloruro de ácido 1-{3-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino)propil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-3,3-dimetilpentanoico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil}-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido 6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]hexanoico,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(6-,[[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)indan-5-il)-N-etilamino]metil)ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)in-
dan-5-il)-N-etilamino]-4,4-dimetilhexanoico;
hidrocloruro de ácido 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)in-
dan-5-il)-N-etilamino]-3,3-dimetilhexanoico,
hidrocloruro de ácido 5-[N-(6-{[N'-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil]in-
dan-5-il)-N-etilamino]-4,4-dimetilpentanoico,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2^{t}{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido 6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]-4,4-dimetilhexanoico,
hidrocloruro de ácido 6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-4,4-dimetilhexanoico,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]me-
til}-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)ciclohexil)-metanol,
hidrocloruro de ácido 6-[N-(6-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H—tetrazol-5-il)amino]metil}in-
dan-5-il)-N-etilamino)-5,5-dimetilhexanoico,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-propilamino]metil}-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]me-
til}-4-trifluorometoxifenil)-N-isobutilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
amida de ácido trans-4-([N-2-{[N'-3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
metilamida de ácido trans-4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexancarboxílico,
dimetilamida de ácido trans-4-([N-(2-([N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-)-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(4-clorofenil)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(p-tolil)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(p-tolil)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-(3,5-diclorobencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil]-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-etil-N-(2{[N'-(2-metil-2H-tetrazol,-5-il)-N-(3-nitro-5-metil-5-trifluorometilbencil)aminometil-1-4-trifluorometoxifenil)amino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-cloro-5-trifluorometilbencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)
metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-etil-N-(2-([N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-N'-(3-nitro-5-trifluorometilbencil)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)amino]metil)-iclohexancarboxílico,
hidrocloruro de trans-(4-{[N-(6-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-2,
2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)-N-etilamino)metil)-iclohexil)metanol,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)-N-etilamino]-metil)ciclohexil)-acético,
hidrocloruro de ácido trans-3-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)propiónico,
hidrocloruro de trans-(4-[[N-(7-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-2,2,
3,3-tetrafluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-N-etilamino)metil)ciclohexil)metanol,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(7-[[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-N-etilamino]metil)ciclohexil)acético,
hidrocloruro de trans-2-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N']-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]
metil)-2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-N-etilamino]metil)ciclohexil)acetamida,
hidrocloruro de trans-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-(2-[N'-etil-N'-(4-(metoximetil)ciclohexilmetil)amino]-5-trifluorometoxibencil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina,
hidrocloruro de trans-2-(9-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)etanol,
hidrocloruro de trans-(4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)metanol,
hidrocloruro de ácido trans-(4-[[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]me-
til}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexilmetil)fosfónico,
hidrocloruro de ácido trans-(4-[N-(2-{[N'-(3-bromo-5-trifluorometilbencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)aminolmetil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-[[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]me-
til}-4-bromofenil)-N-etilamino]metil}ciclohexil)-metanol,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)aminometil)-4-bromofenil)-N-etilamino]metil)ciclohexil)acético,
hidrocloruro de trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil}-4-cloro-5-etilfenil)-N-etilamino]metil}ciclohexil)-metanol,
hidrocloruro de ácido trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(4-metoxifenil)amino]metil)-4-tri-
fluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de trans-(4-{[N-(2-i[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-5-metoxi-4-etilfenil)-N-etilamino]metil}ciclohexil)-metanol,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4,5-dimetilfenil)-N-etilamino]metil}ciclohexil)-acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)me-
til}-4-trifluorometiltiofenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-cloro-5-etilfenil)-N-etilamino]metil]ciclohexil)-acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino)metil)-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-5-metoxi-4-metilfenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-4-({N-[2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}me-
til)-4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]-metil)ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-[[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-ilamino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-propilamino]metil}-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(4-etilfenil)amino)metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)ciclohexancarboxílico,
hidrocloruro de ácido trans-4-([N-(2-{[N'-(3-ciano-5-trifluorometilbencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]
metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexancarboxílico,
ácido trans-4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(4-isopropenilfenil)-amino]metil)-4-trifluorometoxi-
fenil)-N-etilamino)metil)ciclohexancarboxílico,
dihidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(p-tolil)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{,[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4-oxadiazol-3-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-metil}ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(5-metil-[1,2,4)oxadiazol-3-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil-N-etilamino}-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino)-metil)ciclohexil)acético,
ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)ciclohexil)-acético,
metansulfonato de ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}
metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-metil)ciclohexil)acético,
trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)- amino)metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}ciclohexil)acetato de etilo y
ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)ciclohexil)-acético,
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
\newpage
12. El compuesto de dibencilamina de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino)metil}-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil]-ciclohexilacético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)me-
til}-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino)metil)-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil]-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil]-ciclohexil)acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil]-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino]metil)-ciclohexil]acético,
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-([N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil-1-4-trifluorometoxifenil)-N-propilamino]metil)-ciclohexil)acético,
trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-propilamino)metil)ciclohexil)acético y
metansulfonato de ácido trans-(4{[N-(2-{[N'-[,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]
metil)-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino)-metil)ciclohexil)acético,
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
13. El compuesto de dibencilamina de la reivindicación 2, que se selecciona del grupo que consiste en:
N-[3-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina,
3-{[N-[3-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilmetil)-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)
amino]metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina,
N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-N-(2H-tetrazol-5-il)-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]ami-
na,
hidrocloruro de N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)(pirimi-
din-2-il)amina,
N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-(5-metil-1H-pirazol-3-
il)amina,
3-{[N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino)metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-{6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)amina,
N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-{6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-1H-[1,2,4]-
triazol-3-il)amina,
3-({N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-fenilamino}metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
3-([N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(4,5-dimetiltiazol-2-il) amino]metil)-5-trifluoro-
metilbenzonitrilo,
\newpage
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentil]metil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(tiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de 3-((N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(tiazol-2-il)amino)metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentil)metil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(oxa-
zol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metiltiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4-metiltiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4,5-dimetiltiazol-2-il)amina,
3-([N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(5-metiltiazol-2-il)amino]metil)-5trifluorometil-
benzonitrilo,
hidrocloruro de 3-([N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-N-(4-metiltiazol-2-il)amino]metil}-5-trifluorometilbenzonitrilo,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(4-metiloxazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metilisoxazol-5-il)amina,
hidrocloruro de N-[3-5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-metilisoxazol-3-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(3-metilisoxazol-5-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil)-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-1H-pirazol-3-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(1-metil-1H-pirazol-4-il)amina,
hidrocloruro de N-]3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-me-
til-[1,3,4]tiadiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil]-(5-me-
til-[1,3,4]oxadiazol-2-il)amina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)indan-5-ilmetil)-piridin-3-ilamina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[6-(N'-ciclopentilmetil-N-etilamino)indan-5-ilmetil]-piridin-2-ilamina,
hidrocloruro de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-[2-(N'-ciclopentilmetil-N'-etilamino)-5-trifluorometilbencil]-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amina e
hidrocloruro de 3-{[N-[2-(N'-ciclopentil]metil-N'-etilamino)-5-(trifluorometil)-bencil]-N-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino)metil)-5-trifluorometilbenzonitrilo,
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
14. El compuesto de dibencilamina de la reivindicación 1, que es
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometoxifenil)-N-etilamino]metil}-ciclohexil)acético.
\newpage
15. El compuesto de dibencilamina de la reivindicación 1, que es
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)-ciclohexil)acético.
16. El compuesto de dibencilamina de la reivindicación 1, que es
hidrocloruro de ácido trans-(4-{[N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-metil-5-triflurometilfenil)-N-etilamino]metil}-ciclohexil)acético.
17. El compuesto de dibencilamina de la reivindicación 1, que es
hidrocloruro de ácido trans-(4-([N-(2-([N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-4-metil-5-trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil}-ciclohexil)acético.
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
18. El compuesto de dibencilamina de la reivindicación 1, que es
metansulfonato de ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil]-5-metil-4-trifluorometilfenil)-N-etilamino]-metil}ciclohexil)acético,
19. El compuesto de dibencilamina de la reivindicación 1, que es
ácido trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil)-5-metil-4-
trifluorometilfenil)-N-etilamino]metil)ciclohexil}-acético,
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
20. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de dibencilamina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo y un vehículo aceptable para uso farmacéutico.
21. Un inhibidor de la actividad de CETP (proteína de transferencia de ésteres de colesterilo) que comprende un compuesto de dibencilamina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo como componente activo.
22. Un agente terapéutico o un agente profiláctico para la hiperlipidemia, que comprende un compuesto de dibencilamina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo como componente activo.
23. Uso de un compuesto de dibencilamina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo para la producción de un agente terapéutico o un agente profiláctico para la hiperlipidemia.
24. Un agente terapéutico o un agente profiláctico para la arteriosclerosis, que comprende un compuesto de dibencilamina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo como componente activo.
25. Uso de un compuesto de dibencilamina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo para la producción de un agente terapéutico o un agente profiláctico para la arteriosclerosis.
26. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la hiperlipidemia.
27. La composición farmacéutica de la reivindicación 26, donde el agente terapéutico diferente para la hiperlipidemia es un agente farmacéutico con estatina.
28. La composición farmacéutica de la reivindicación 27,donde el agente farmacéutico con estatina es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina
29. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la obesidad.
30. La composición farmacéutica de la reivindicación 29, donde el agente terapéutico diferente para la obesidad es mazindol.
31. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la diabetes.
32. La composición farmacéutica de la reivindicación 31, donde el agente terapéutico diferente para la diabetes es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en una preparación de insulina, una sulfonilurea, un secretagogo de insulina, una sulfonamida, una biguanida, un inhibidor de \alpha-glucosidasa y un sensibilizador de insulina.
33. La composición farmacéutica de la reivindicación 32,donde el agente terapéutico diferente para la diabetes es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en insulina, glibenclamida, tolbutamida, gliclopiramida, acetohexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, nateglinida, glibuzol, hidrocloruro de metformina, hidrocloruro de buformina, voglibosa, acarbosa e hidrocloruro de pioglitazona.
34. La composición farmacéutica de la reivindicación 20, que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la hipertensión.
35. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, donde el agente terapéutico diferente para la hipertensión es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en un diurético de asa, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un antagonista del receptor de angiotensina II, un antagonista del Ca, un \beta-bloqueante, un \alpha,\beta -bloqueante y un \alpha-bloqueante.
36. La composición farmacéutica de la reivindicación 35, donde el agente terapéutico diferente para la hipertensión es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en una preparación de liberación sostenida de furosemida, captopril, una preparación de liberación sostenida de captopril, maleato de enalapril, alacepril, hidrocloruro de delapril, cilazapril, lisinopril, hidrocloruro de benazepril, hidrocloruro de imidapril, hidrocloruro de temocapril, hidrocloruro de quinapril, trandrapril, perindopril erbumina, losartan potásico, candesartan cilexetil, hidrocloruro de nicardipina, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de nicardipina, nilvadipina, nifedipina, una preparación de liberación sostenida de nifedipina, hidrocloruro de benidipina, hidrocloruro de diltiazem, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de diltiazem, nisoldipina, nitrendipina, hidrocloruro de manidipina, hidrocloruro de barnidipina, hidrocloruro de efonidipina, besilato de amlodipina, felodipina, cilnidipina, aranidipina, hidrocloruro de propranolol, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de propranolol, pindolol, una preparación de liberación sostenida de pindolol, hidrocloruro de indenolol, hidrocloruro de carteolol, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de carteolol, hidrocloruro de bunitrolol, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de bunitrolol, atenolol, hidrocloruro de acebutolol, tartrato de metoprolol, una preparación de liberación sostenida de tartrato de metoprolol, nipradilol, sulfato de penbutolol, hidrocloruro de tilisolol, carvedilol, fumarato de bisoprolol, hidrocloruro de betaxolol, hidrocloruro de celiprolol, malonato de bopindolol, hidrocloruro de bevantolol, hidrocloruro de labetalol, hidrocloruro de arotinolol, hidrocloruro de amosulalol, hidrocloruro de prazosin, hidrocloruro de terazosin, mesilato de doxazosin, hidrocloruro de bunazosin, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de bunazosin, urapidil y mesilato de fentolamina.
37. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 22, que apunta al tratamiento o profilaxis de la hiperlipidemia y que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la hiperlipidemia.
38. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 37, donde el agente terapéutico diferente para la hiperlipidemia es un agente farmacéutico con estatina.
39. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 38, donde el agente farmacéutico con estatina es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina.
40. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 22, que apunta al tratamiento o profilaxis de la hiperlipidemia y que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la obesidad.
41. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 40, donde el agente terapéutico diferente para la obesidad es mazindol.
42. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 22, que apunta al tratamiento o profilaxis de la hiperlipidemia y que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la diabetes.
43. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 42, donde el agente terapéutico diferente es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en una preparación de insulina, una sulfonilurea, un secretagogo de insulina, una sulfonamida, una biguanida, un inhibidor de \alpha-glucosidasa y un sensibilizador de insulina.
44. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 43, donde el agente terapéutico diferente para la diabetes es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en una preparación de insulina, glibenclamida, tolbutemida, gliclopiramida, acetohexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, nateglinida, glibuzol, hidrocloruro de metformina, hidrocloruro de buformina, voglibosa, acarbosa e hidrocloruro de pioglitazona.
45. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 22, que apunta al tratamiento o profilaxis de la hiperlipidemia y que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la hipertensión.
46. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 45, donde el agente terapéutico diferente para la hipertensión es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en un diurético de asa, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un antagonista del receptor de angiotensina II, un antagonista del Ca, un \beta-bloqueante, un \alpha,\beta-bloqueante y un \alpha-bloqueante.
47. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 46, donde el agente terapéutico diferente para la hipertensión es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en una preparación de liberación sostenida de furosemida, captopril, una preparación de liberación sostenida de captopril, maleato de enalapril, alacepril, hidrocloruro de delapril, cilazapril, lisinopril, hidrocloruro de benazepril, hidrocloruro de imidapril, hidrocloruro de temocapril, hidrocloruro de guinapril, trandrapril, perindopril erbumina, losartan potásico, candesartan cilexetil, hidrocloruro de nicardipina, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de nicardipina, nilvadipina, nifedipina, una preparación de liberación sostenida de nifedipina, hidrocloruro de benidipina, hidrocloruro de diltiazem, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de diltiazem, nisoldipina, nitrendipina, hidrocloruro de baxnidipina, hidrocloruro de efonidipina, besilato de amlodipina, felodipina, cilnidipina, aranidipina, hidrocloruro de propranolol, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de propranolol, pindolol, una preparación de liberación sostenida de pindolol, hidrocloruro de indenolol, hidrocloruro de carteolol, una preparación de liberación sostenida de carteolol, hidrocloruro de bunitrolol, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de bunitrolol, atenolol, hidrocloruro de acebutolol, tartrato de metoprolol, una preparación de liberación sostenida de tartrato de metoprolol, nipradilol, sulfato de penbutolol, hidrocloruro de tilisolol, carvedilol, fumarato de bisoprolol, hidrocloruro de betaxolol, hidrocloruro de celiprolol, malonato de bopindolol, hidrocloruro de bevantolol, hidrocloruro de labetalol, hidrocloruro de arotinol, hidrocloruro de amosulalol, hidrocloruro de prazosin, hidrocloruro de terazosin, mesilato de doxazosin, hidrocloruro de bunazosin, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de bunazosin, urapidilo y mesilato de fentolamina.
48. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 24, que apunta al tratamiento o profilaxis de la arteriosclerosis y que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la hiperlipidemia.
49. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 48, donde el agente terapéutico diferente para la hiperlipidemia es un agente farmacéutico con estatina.
50. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 49, donde el agente farmacéutico con estatina es por lo menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo que consiste en lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina.
51. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 24, que apunta al tratamiento o profilaxis de la arteriosclerosis y que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la obesidad.
52. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 51, donde el agente terapéutico diferente para la obesidad es mazindol.
53. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 24, que apunta al tratamiento o profilaxis de la arteriosclerosis y que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la diabetes.
54. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 53, donde el agente terapéutico diferente para la diabetes es por lo menos un agente farmacéutico, seleccionado del grupo que consiste en una preparación de insulina, una sulfonilurea, un secretagogo de insulina, una sulfonamida, una biguanida, un inhibidor de \alpha-glucosidasa y un sensibilizador de insulina.
55. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 54, donde el agente terapéutico diferente para la diabetes es por lo menos un agente farmacéutico, seleccionado del grupo que consiste en insulina, glibenclamida, tolbutamida, gliclopiramida, acetohexamida, glimepirida, tolazamida, gliclazida, nateglinida, glibuzol, hidrocloruro de metformina, hidrocloruro de buformina, voglibosa, acarbosa e hidrocloruro de pioglitazona.
56. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 24, que apunta al tratamiento o profilaxis de la arteriosclerosis y que se usa en combinación con un agente terapéutico diferente para la hipertensión.
57. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 56, donde el agente terapéutico diferente para la hipertensión es por lo menos un agente farmacéutico, seleccionado del grupo que consiste en un diurético de asa, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un antagonista del receptor de angiotensina II, un antagonista del Ca, un \beta-bloqueante, un \alpha,\beta-bloqueante y un \alpha-bloqueante.
58. El agente terapéutico o un agente profiláctico de la reivindicación 57, donde el agente terapéutico diferente para la hipertensión es por lo menos un agente farmacéutico, seleccionado del grupo que consiste en una preparación de liberación sostenida de furosemida, captopril, una preparación de liberación sostenida de captopril, maleato de enalapril, alacepril, hidrocloruro de delapril, cilazapril, lisinopril, hidrocloruro de benazepril, hidrocloruro de imidapril, hidrocloruro de temocapril, hidrocloruro de guinapril, trandrapril, perindopril erbumina, losartan potásico, candesartan cilexetil, hidrocloruro de nicardipina, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de nicardipina, nilvadipina, nifedipina, una preparación de liberación sostenida de nifedipina, hidrocloruro de benidipina, hidrocloruro de diltiazem, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de diltiazem, nisoldipina, nitrendipina, hidrocloruro de baxnidipina, hidrocloruro de efonidipina, besilato de amlodipina, felodipina, cilnidipina, aranidipina, hidrocloruro de propranolol, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de propranolol, pindolol, una preparación de liberación sostenida de pindolol, hidrocloruro de indenolol, hidrocloruro de carteolol, una preparación de liberación sostenida de carteolol, hidrocloruro de bunitrolol, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de bunitrolol, atenolol, hidrocloruro de acebutolol, tartrato de metoprolol, una preparación de liberación sostenida de tartrato de metoprolol, nipradilol, sulfato de penbutolol, hidrocloruro de tilisolol, carvedilol, fumarato de bisoprolol, hidrocloruro de betaxolol, hidrocloruro de celiprolol, malonato de bopindolol, hidrocloruro de bevantolol, hidrocloruro de labetalol, hidrocloruro de arotinol, hidrocloruro de amosulalol, hidrocloruro de prazosin, hidrocloruro de terazosin, mesilato de doxazosin, hidrocloruro de bunazosin, una preparación de liberación sostenida de hidrocloruro de bunazosin, urapidilo y mesilato de fentolamina.
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Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US7879840B2 (en) * 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US7393652B2 (en) * 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US7718644B2 (en) * 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
DK1533292T3 (da) * 2002-08-30 2007-06-04 Japan Tobacco Inc Dibenzylaminforbindelse og medicinsk anvendelse deraf
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
AU2008201550B2 (en) * 2003-09-26 2011-02-10 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
EP1670446A2 (en) * 2003-09-26 2006-06-21 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
MXPA06003927A (es) 2003-10-08 2008-02-07 Lilly Co Eli Compuestos y metodos para tratar dislipidemia.
US8710045B2 (en) * 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
JP4587685B2 (ja) * 2004-03-23 2010-11-24 セントラル硝子株式会社 ３−ホルミル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル誘導体とその製造方法
PL1732933T3 (pl) * 2004-03-26 2008-12-31 Lilly Co Eli Związki do leczenia dyslipidemii
WO2005100298A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
WO2006012093A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Eli Lilly And Company Compounds and methods for treating dyslipidemia
WO2006013048A1 (en) * 2004-08-05 2006-02-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Indole, indazole or indoline derivatives
US8604055B2 (en) * 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
EP1848430B1 (en) * 2004-12-31 2017-08-02 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors
EP1844078B1 (en) 2005-02-03 2016-09-28 Bend Research, Inc Pharmaceutical compositions with enhanced performance
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
US7704990B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
JP2009513573A (ja) * 2005-09-30 2009-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド コレステリルエステル転送蛋白阻害剤
JP2009512701A (ja) * 2005-10-19 2009-03-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｃｅｔｐ阻害薬
WO2007072992A2 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation containing an insulin sensitizer
AU2006330072B2 (en) 2005-12-28 2012-08-02 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
KR20080086917A (ko) * 2005-12-29 2008-09-26 노파르티스 아게 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (ｃｅｔｐ) 억제제로서의피리디닐 아민 유도체
UY30117A1 (es) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
PE20071025A1 (es) * 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
US7572823B2 (en) * 2006-02-07 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl carboxamide compounds
US8030359B2 (en) 2006-02-09 2011-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Polymer formulations of CETP inhibitors
US8383660B2 (en) * 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US7919506B2 (en) * 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
UY30244A1 (es) 2006-03-30 2007-11-30 Tanabe Seiyaku Co Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina
GB0609268D0 (en) * 2006-05-10 2006-06-21 Novartis Ag Organic compounds
AU2007247385B2 (en) 2006-05-10 2011-07-14 Novartis Ag Bicyclic derivatives as CETP inhibitors
CA2650515A1 (en) * 2006-05-11 2007-11-22 Novartis Ag Benzylamine derivatives as cetp inhibitors
WO2008059513A2 (en) * 2006-07-31 2008-05-22 Cadila Healthcare Limited Compounds suitable as modulators of hdl
KR100821688B1 (ko) 2006-08-10 2008-04-11 (주)유케이케미팜 암로디핀 라셈화물의 입체이성질체의 분리방법과 그의친수성 약물 및 그의 제조방법
US7750019B2 (en) * 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
EP2149563B9 (en) * 2007-04-13 2015-04-22 Kowa Company, Ltd. Novel pyrimidine compound having dibenzylamine structure, and medicine comprising the compound
JP4834699B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4846769B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP5319457B2 (ja) * 2008-08-25 2013-10-16 興和株式会社 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
WO2010061621A1 (ja) 2008-11-28 2010-06-03 興和株式会社 ｔｒａｎｓ－｛４－［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造方法
AR077208A1 (es) * 2009-06-30 2011-08-10 Lilly Co Eli Derivados del acido trans-4-[[(5s)-5-[[[3,5-bis(trifluorometil) fenil] metil] (2-metil-2h-tetrazol-5-il) amino) -2,3,4,5-tetrahidro-7,9-dimetil-1h-1-benzazepin-1-il) metil)-ciclohexancarboxilico y sus formas cristalinas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, su uso para preparar un medicam
RU2609200C2 (ru) * 2011-07-08 2017-01-30 Новартис Аг Способ лечения атеросклероза у субъектов с высоким уровнем триглицеридов
MX2014001849A (es) 2011-08-18 2014-10-24 Reddys Lab Ltd Dr Compuestos de amina heterociclicos sustituidos como inhibidores de proteina de transferencia de ester colesterilo (cetp).
CN103958511A (zh) 2011-09-27 2014-07-30 雷迪博士实验室有限公司 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物
WO2014192903A1 (ja) 2013-05-31 2014-12-04 興和株式会社 ジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物の新規形態
CN113121450A (zh) 2014-08-29 2021-07-16 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基粘康酸半醛脱羧酶抑制剂
WO2018019911A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Hartis-Pharma Sarl Therapeutic combinations to treat red blood cell disorders

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3576830A (en) * 1966-08-12 1971-04-27 Sumitomo Chemical Co Amides containing sulfur
US4064125A (en) * 1976-10-29 1977-12-20 E. R. Squibb And Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity
US4473579A (en) * 1982-01-26 1984-09-25 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas
US4623662A (en) * 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
US5446207A (en) 1993-09-01 1995-08-29 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-dyslipidemic agents
MX9605196A (es) 1994-04-29 1997-12-31 Sanofi Winthrop Inc Halometilamidas como inhibidores de la proteasa il-1b.
JPH10510512A (ja) 1994-10-04 1998-10-13 藤沢薬品工業株式会社 尿素誘導体とａｃａｔ阻害剤としての用途
US5834514A (en) * 1995-05-30 1998-11-10 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Halomethyl amides as IL-1β protease inhibitors
GB9526560D0 (en) 1995-12-27 1996-02-28 Bayer Ag Use of 2-Amino-Heterocycles
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
EP1026149A4 (en) * 1997-10-02 2004-12-01 Sankyo Co AMIDOCARBONSÄUREDERIVATE
BR9908619A (pt) * 1998-03-05 2001-10-02 Agouron Pharma Composto e seu processo de produção, composição farmacêutica, e método para regular a secreção de gonadotropinas em mamìferos
SE9802209D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
PT1115693E (pt) 1998-09-25 2007-08-02 Monsanto Co Arial- e heteroaril - heteroalquilaminas terciárias policíclicas substituídas úteis para inibir a actividade da proteína de transferência de éster de colesterilo.
JP2002525350A (ja) * 1998-09-25 2002-08-13 モンサント カンパニー コレステロールエステル輸送タンパク質活性阻害に有効な置換されたｎ−脂肪族−ｎ−芳香族第三級ヘテロアルキルアミン
JP2002544254A (ja) 1999-05-17 2002-12-24 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニスト
UA73307C2 (uk) 1999-08-05 2005-07-15 Куміаі Кемікал Індастрі Ко., Лтд. Похідна карбамату і фунгіцид сільськогосподарського/садівницького призначення
CO5271716A1 (es) 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida
KR100621294B1 (ko) * 2002-07-03 2006-09-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 옥사졸 유도체 및 이의 인슐린 증감제로서의 용도
DK1533292T3 (da) * 2002-08-30 2007-06-04 Japan Tobacco Inc Dibenzylaminforbindelse og medicinsk anvendelse deraf

Also Published As

Publication number Publication date
IL161559A (en) 2009-12-24
RU2293078C2 (ru) 2007-02-10
EP1533292A4 (en) 2005-11-02
ZA200403137B (en) 2005-06-29
CA2464846A1 (en) 2004-03-11
ATE353870T1 (de) 2007-03-15
SI1533292T1 (sl) 2007-08-31
AU2003261826A1 (en) 2004-03-19
CN1617850A (zh) 2005-05-18
HK1077567A1 (en) 2006-04-13
SK2332004A3 (en) 2004-12-01
US7332514B2 (en) 2008-02-19
MXPA04005350A (es) 2004-09-27
CY1106425T1 (el) 2011-10-12
WO2004020393A1 (ja) 2004-03-11
NO20042584L (no) 2004-06-18
EP1533292B1 (en) 2007-02-14
AU2003261826B2 (en) 2006-02-02
KR100634195B1 (ko) 2006-10-16
EP1829858A3 (en) 2007-10-03
KR20040075908A (ko) 2004-08-30
CZ2004627A3 (cs) 2004-10-13
CN1289467C (zh) 2006-12-13
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