MXPA04007660A - Derivados de n-bifenilmetil aminocicloalcancarboxamida con un sustituyente en el metilo util como antagonistas de bradicinina. - Google Patents

Derivados de n-bifenilmetil aminocicloalcancarboxamida con un sustituyente en el metilo util como antagonistas de bradicinina.

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Abstract

Los derivados N-bifenilo (con sustitucion con metilo) de la aminocicloalcancarboxamida son antagonistas inversos de la bradicinina B1, utiles en el tratamiento o la prevencion de sintomas, tales como dolor e inflamacion, asociados con el pasaje de la bradicinina B1.

Description

DERIVADOS DE N-BIFENILMETIL AMINOCICLOALCANCARBOXAMIDA CON UN SUSTITUYENTE EN EL METILO UTIL COMO ANTAGONISTAS DE BRADICININA ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se ocupa de compuestos de aminocicloalcancarboxamida. En particular, esta invención se ocupa de compuestos de aminocicloalcancarboxamida que son antagonistas o agonistas inversos de la bradicinina. La bradicinina ("BK") es una cinina que desempeña un papel importante en los procesos fisiopatológicos asociados con el dolor y la inflamación agudos y crónicos. La bradicinina (BK), como es el caso con otras cininas, es un péptido autacoide producido por la actividad catalítica de las enzimas calicreínicas sobre los precursores de plasma y tejidos denominados precursores cininógenos. Las acciones biológicas de la BK son mediadas por al menos dos importantes receptores de BK asociados con G-proteína, identificados como B1 y B2. Generalmente se considera que los receptores B2, pero no los B1 , se expresan en tejidos normales y que la inflamación, la lesión tisular o la infección bacteriana pueden inducir rápidamente la expresión de los receptores B1. Esto hace que los receptores B1 sean un blanco particularmente atractivo para los medicamentos. El papel supuesto de las cininas, y específicamente de las BK, en el manejo del dolor y de la inflamación ha dado ímpetu al desarrollo de antagonistas potentes y selectivos de BK. En los últimos años, este esfuerzo se ha agudizado con la esperanza de que nuevos agentes terapéuticos útiles, con propiedades analgésicas y antinflamatorias, ofrezcan alivio de enfermedades mediadas a través de un pasaje de receptor de BK (véase, por ejemplo, M.G. Bock y J. Longmore, Current Opinión in Chem. Biol., 4:401-406(2000)). De acuerdo con ello, se necesitan compuestos nuevos que sean eficaces en bloquear o revertir la activación de los receptores de bradicinina. Dichos compuestos serían útiles en el manejo del dolor y la inflamación, así como en el tratamiento o la prevención de enfermedades y trastornos mediados por la bradicinina; además, tales compuestos también serían útiles como elementos de investigación (in vivo e in vitro). La solicitud canadiense publicada, N° 2.050.769 describe compuestos de la fórmula: que son agentes intermedios en la preparación de antagonistas angiotensina II.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona derivados de la bifenil cicloalcancarboxamina que son antagonistas o agonistas inversos de la bradicinina, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y métodos para usarlos como agentes terapéuticos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables: I donde R1 y R2 se seleccionan independientemente a partir de (1 ) hidrógeno y (2) alquilo de Ci - ; R3a se selecciona a partir de (1 ) hidrógeno y (2) alquilo de C1-4 optativamente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno; R3b es alquilo de C-|-4 optativamente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno; R4a y R4D se seleccionan independientemente a partir de (1 ) hidrógeno (2) halógeno, y (3) alquilo de C1 -4 optativamente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados a partir de halógeno, ORa, OC(O)Ra, S(O)kRd, OS(O)2Rd y NR1 R2, o R4a y R4D conjuntamente con el átomo de carbono al que se encuentran ligados, forman un metileno exocíclico optativamente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados a partir de alquilo de C1-4 optativamente sustituido con 1 a 5 halógenos y alquiloxi de C1 -4; R5 se selecciona a partir de (1 ) alquilo de C1 -6 optativamente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, ORa, SRa, CORa, SO2Rd, CO2Ra, OC(O)Ra, NRbRC NRbC(O)Ra, NRbC(O)2Ra, C(O)NRbRC cicloalquilo de C3-8, (2) cicloalquilo de C3-8 optativamente sustituido con 1 a 5 gaipos independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano y fenilo, (3) alquinilo de C3-6, (4) alquenilo de C2-6 optativamente sustituido con hidroxietilo, (5) (CH2)k-arilo optativamente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, ORa, SRa, C(0)2Ra, alquilo de C1 -4 y haloalquilo de C1-3, donde arilo se selecciona a partir de fenilo, 3,4-metilendioxifenilo y naftilo; (6) (CH2)k-heterociclo optativamente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, ORa, SRa, alquilo de C1-.4 y haloalquilo de C1 -3 donde dicho heterociclo es seleccionado a partir de (a) un anillo heteroaromático de 5 miembros que consta de un heteroátomo del anillo, seleccionado a partir de N, O y S y teniendo, optativamente, hasta 3 átomos de nitrógeno del anillo adicionales, donde dicho anillo está optativamente benzofundido; (b) un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno del anillo y sus N-óxidos, donde dicho anillo está, optativamente, benzofundido; y (c) un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, seleccionado a partir de tetrahidrofuranilo, 5-oxotetrahidrofuranilo, 2-oxo-2H-piranilo, 6-oxo-1 ,6-dihidropiridazinilo, (7) C(0)2Ra y (8) C(0)NRbRC; R6a se selecciona a partir de (1 ) alquilo de C1-8 optativamente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, CORa, C02Ra, C(0)NRbRC ORa, OC(0)Ra, SRa, S02Rd, S(0)Rd, NRbRC NRbC(0)Ra, NRbS02Rd, NRbco2Ra, (2) cicloalquilo de C3-8, (3) alquenilo C2-8 optativamente sustituido con C02Ra, (4) halógeno (5) ciano (6) nitro (7) NRbRC (8) NRbC(0)Ra, (10) NRbC(0)NRbRC (13) C02Ra, (14) CORa, (15) C(O)NRbRC (16) C(O)NHORa, (17) C(=NORa)Ra, (18) C(=NORa)NRbRc (19) ORa, (20) OC(0)Ra, (21 ) S(0)kRd, (22) S02NRbRC, y (23) heterociclo optativamente sustituido, donde el heterociclo es un anillo heteroaromático que consta de un heteroátomo del anillo, seleccionado a partir de N, O y S y teniendo, optativamente, hasta 3 átomos adicionales de anillo de nitrógeno, 4,5-dihidro-oxazolilo y 4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazolilo, y donde dicho sustituyente comprende 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de C1 -4 optativamente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, ORa u OC(0)Ra, R6D Y R6C son independientemente seleccionados a partir de (1 ) hidrógeno, y (2) un grupo de R6a¡ con la condición de que no más de uno de R6a, R6b y R6C Sea un heterociclo; R7a y R7b son independientemente seleccionados a partir de (1 ) hidrógeno (2) halógeno (3) ciano (4) nitro (5) ORa, (6) C02Ra, (7) C(0)NRbRC (8) alquilo de C1-.4 optativamente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, (9) NRbRc y (10) S(0)kRd; Ra se selecciona a partir de (1 ) hidrógeno (2) alquilo de C1.4 optativamente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, (3) fenilo optativamente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, OH, alquiloxi de C1-.4, cicloalquilo de C3-6 y alquilo de C1-4 optativamente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, (4) cicloalquilo de C3-6, y (5) piridilo optativamente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno y alquilo de C1 -4; Rb y Re son independientemente seleccionados a partir de (1 ) hidrógeno (2) alquilo de C1 -4 optativamente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, amino, mono-Ci-4 alquilamino, di-Ci -4 alquilamino y S02RC', (3) (CH2)k-fenilo optativamente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, OH, alquiloxi de C1.4, cicloalquilo de C3-6 y alquilo de C1.4 optativamente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, y (4) cicloalquilo de C3-6, o Rb y Re, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran ligados, forman un anillo de 4, 5 ó 6 miembros que contiene, optativamente, un heteroátomo adicional seleccionado a partir de N, O y S; o Rb y Re conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran ligados, forman una imida cíclica; Rd se selecciona a partir de (1) alquilo de C1-4 optativamente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, (2) alquiloxi de C1 -4 y (3) fenilo optativamente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, nitro, OH, alquiloxi de C1 -4, cicloalquilo de C3-6 y alquilo de C1-4 optativamente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno; k es O, 1 ó 2; y m es O ó 1 . Para compuestos de fórmula I, los ejemplos de R1 y R2 incluyen hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, /-butilo, isobutilo y sec- butilo. En una modalidad de la fórmula I hay compuestos donde R1 y R2 son, cada uno, hidrógeno. Ejemplos de R3a y R3b para compuestos de fórmula I incluyen hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, f-butilo, isobutilo, sec- butilo, clorometilo, flurometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 1 , 1 ,2,2,2-pentafluoroetilo y similares. En una modalidad de la fórmula I hay compuestos donde uno de R3a es hidrógeno y R3b es alquilo de C1 -4. En uno de sus subjuegos R3b es metilo. Los ejemplos de R4a y R4b para compuestos de fórmula I incluyen hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, /-butilo, cloro, flúor, bromo, clorometilo, 1 -cloretilo, hidroximetilo, 2-metoxietilo, etoximetílo, acetiloximetilo, metiltiometilo, aminometilo, metilaminometilo, (dimetilamino) metilo (metilsulfonil) oximetilo y similares; o R4a y R4b en el mismo átomo de carbono, tomados en conjunto, representan metileno. En una modalidad de la fórmula I hay compuestos donde uno de R4a y R4b es hidrógeno y el otro se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno y alquilo de C1-4 optativamente sustituido con un grupo seleccionado a partir de halógeno, ORa, OC(0)Ra, S(0)|<Rd, OS(0)2Rd y NR1 R2 O R4a y R4b, conjuntamente con el átomo de carbono al cual se encuentran ligados, forman un metileno exocíclico. En uno de sus subjuegos, R4a R4b son, cada uno, hidrógeno; en otro subjuego R4a es hidrógeno y R4b se selecciona a partir de CH2-halógeno, CH2-ORa, CH2-OC(0)Ra, CH2- S(0)kRd, CH2-OS(0)2Rd y CH2- R1 R2; en otro subjuego más, R4a es hidrógeno y R4b se selecciona a partir de hidroximetilo, acetiloximetilo, clorometilo, (metansulfonil) oximetilo, (metiltio) metilo y (dimetilamin) metilo. Los ejemplos de R5 para compuestos de fórmula I incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, f-butilo, 1 - etilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, bromometilo, clorometilo, diclorometilo, difluormetilo, trifluorometilo, clorodifluormetilo, cianometilo, aminometilo, acetilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, metilsulfonilmetilo, feniltiometilo, fenoximetilo, 1-aminetilo, 1 -acetilaminmetilo, 1-imidazolilmetilo, f-butoxicarbonilaminometilo, 3-piridilcarbonilmetilo, 1 -cloretilo, 1 ,1-dicloretilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoretilo, 2-metoxietilo, 2-feniletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-carboxietilo, 2-metoxi-2-oxoetilo, 2-nitroetilo, 1 ,1 -difluor-1-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 2-oxopropilo, 3-metoxi-3-oxopropilo, 1-cianociclopropilo, ciclopropilo, ciclopentilo, 2-fenilciclopropilo, alilo, etenilo, 1-(1 -hidroxietil) vinilo, 3-butinilo, propargilo, fenilo, bencilo, 3,5-bis(trifluormetil) fenilo, 2,4-difluorfenilo, 4-metilfenilo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-cianofenilo, 3-nitrofenilo, 2-naftilo, 3,4-metilendioxifeniIo, 3-cianofenilo, 2-cianofenilo, 3-fluorfenilo, 3-metoxifenilo, 3-clorfenilo, 3,4-diclorfenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3-trifluormetilfenilo, 3-metilfenilo, 3,5-diclorfenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 3-nitro-5-(trifluormetil) fenilo, 5-isoxazolilo, 2-benzotienilo, 2-tienilmetilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 5-metil-3-isoxazolilo, 3-tetrahidrofuranilo, 4-metil-1 ,2,5-oxadiazol-3-ilo, 5-carboxi-3- piridilo, 6-hidroxi-2-piridilo, 5-hidrox¡-3-p¡rid¡lo, 2-hidroxi-3-piridilo, 2-metiloxi-3- piridilo, 6-cloro-2-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 5-cloro-3-piridilo, 5-flúor-3-piridilo, 5-bromo-3-piridilo, 5-metil-3-piridilo, 3-(trifluormetil)-4-piridilo, 5-(trifluormetil)-3- piridilo, l-metil-4-pirazolilo, 1-pirazolilmetilo, 1-metil-2-imidazolilo, 1 ,2,4-triazol- 1 -ilmetilo, 4-tiazolilo, 5-oxo-tetrahidrofuran-2-ilo, 2-oxo-5-piranilol, 3- isoxazolilo,3-piridacinilo, 5-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 1-metil-5-pirazolilo, 1- metil-3-pirazolilo, 5-tiazolilo, 5-metil-l-pirazolilmetilo, (3-metil-1 ,2,4-triazol-5-il) metilo, 2-(1 ,2,4-triazol-1-il) etilo, 5-metil-4-tiazolilo, 2-quinoxalinilo, metoxicarbonilo, amincarbonilo, metilamincarbonilo, dimetilamincarbonilo, 2-(dimetilamin) etilamincarbonilo, bencilamincarbonilo, 2-fenetilamincarbonilo. En una modalidad de fórmula I hay compuestos donde R5 es alquilo de Ci-6 optativamente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, ORa, SRa, CORa, S02Rd, C02 a, OC(0)Ra, NRbRc NRbC(0)Ra, NRbC02Ra, C(0)NRbRc y cicloalquilo de C3-8. En uno de sus subjuegos hay compuestos donde R5 es alquilo de C1-5 optativamente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, ORa, SRa, C02Ra y cicloalquilo de C3-8. En otro subjuego hay compuestos donde R5 se selecciona a partir de alquilo de C1 -5 y alquilo de C1-3 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados a partir de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi de C1.4 y alcoxicarbonilo de C1 -4. En otro subjuego más, R5 se selecciona a partir de alquilo de C1 -3 sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno o de un grupo seleccionado a partir de ciano, hidroxi, alcoxi de C-i-4 y alcoxicarbonilo de Ci - 4- En otra modalidad de fórmula I hay compuestos donde R5 es cicloalquilo de C3-6 optativamente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano y fenilo. En un subjuego R5 es cicloalquilo de C3-6 optativamente sustituido con un grupo seleccionado a partir de ciano y fenilo. En otra modalidad de fórmula I hay compuestos donde R5 es (CH2)k-arilo optativamente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, ORa, SRa, alquilo de C1-4 y haloalquilo de C1-3, donde el arilo se selecciona a partir de fenilo, 3,4-metilendioxifenilo y naftilo. En uno de sus subjuegos, R5 es fenilo optativamente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alcoxi de C1-4 y alquilo de C1-4; en otro subjuego más, R5 es fenilo optativamente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados a partir de metilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, nitro y metoxi. En otra modalidad de fórmula I hay compuestos donde R5 es (CH2)k-heterociclo optativamente sustituido con 1 a 2 grupos independientemente seleccionados a partir de halógeno, nitro, ciano, ORa, SRa, alquilo de C1.4 y haloalquilo de C1-3 donde dicho heterociclo se selecciona a partir de ¡soxazolilo, tienilo, piridinilo, benzotienilo, furilo, tetrahidrofuranilo, oxadiazolilo, 1 -oxidopiridinilo, pirazolilo, imidazolilo, 1 ,2,4- triazolilo, tiazolilo, 5-oxotetrahidrofuranilo, 2-oxo-2H-piranilo, 6-oxo-1 ,6- dihidropiridacinilo, oxazolilo, piridacinilo, pirimidinilo y quinoxalinilo. En uno de sus subjuegos, R5 se selecciona a partir de isoxazolilo optativamente sustituido con 1 ó 2 alquilo de C-|-4, tienilo, piridinilo optativamente sustituido con hidroxi, trifluorometilo o halógeno, benzotienilo, furilo, tetrahidrofuranilo, oxadiazolilo optativamente sustituido con alquilo de C-| -4, 1-oxidopiridinilo optativamente sustituido con halógeno o alquilo de C _4, pirazolilo optativamente sustituido con alquilo de C1 -4, imidazolilo optativamente sustituido con alquilo de C1 -4, 1 ,2,4-triazolilo optativamente sustituido con alquilo de C1-4, tiazolilo optativamente sustituido con alquilo de C1 -4, 5-oxotetrahidrofuranilo, 2-oxo-2H-píranilo, 6-oxo-1 ,6-dihidropíridacinilo, oxazolilo, piridacinilo, pirimidinilo y quinoxalinilo. En otro subjuego R5 se selecciona a partir de 5-isoxazolilo, 5-pirimidinilo, 5-bromo-3-piridilo y sus N-óxidos y 5-trifluorometilo-3-piridilo. Para los compuestos de fórmula I, los ejemplos de R6a incluyen 1-metiletilo, 1 -hidroxietilo, metoximetilo, 2-oxo-2-metoxietilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, ciclopentoxicarbonilo, ciclobutoxicarbonilo, ciclopropoxicarbonilo, 2,2,2-trifluoretoxicarbonilo, 4-trifluormetilfenoxicarbonilo, metoxiamincarbonilo, metoxicarbonilmetilo, formilo, hidroxi, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1-metil-5-tetrazolilo, 2-metil-5-tetrazolilo, ciano, hidroxi, metoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, trifluorometilo, cloro, flúor, metilaminsulfonilo, dimetilaminsulfonilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, 2-fluoretoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, metilamincarbonilamino, dimetilamino, metilamincarbonilo, isopropilamincarbonilo, etilamincarbonilo, ciclopropilamincarbonilo, ciclobutilamincarbonilo, dimetilamincarbonilo y amincarbonilo; ejemplos para R6b para compuestos de fórmula I incluyen hidrógeno, cloro, flúor, metilo y metoxicarbonilo; ejemplos de R6c incluyen hidrógeno, cloro, flúor y metilo, y ejemplos de R7a y R7b incluyen hidrógeno, hidroxi, metoxi, metilamino, metilsulfonilo, cloro y flúor. En otra modalidad de fórmula I hay compuestos donde m es 0. En otra modalidad de fórmula I hay compuestos representados por la fórmula 1(1 ): 1(1 ) donde m, R1 , R2, R3a, R3b R4a, R4b, R5, R6a, R6b, R6C y R7a tienen las mismas definiciones proporcionadas bajo la fórmula I. En un subjuego de fórmula 1(1) hay compuestos donde ^a se selecciona a partir de (1 ) C02Ra, (2) C(O)NHORa, (3) ciano, (4) halógeno, (5) ORa, (6) alquilo de C-| -8 optativamente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, o un grupo seleccionado a partir de C02 a, C(O)NRbRc y ORa, (7) C(0)NRbRc (8) NRbC(0)NRbRc (9) NRbC(0)ORa, y (10) heterociclo optativamente sustituido donde el heterociclo se selecciona a partir de oxadiazolilo y tetrazolilo y donde dicho sustituyente es 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de C1-.4 optativamente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, ORa u OC(0)Ra. En otro subjuego más hay compuestos donde R6a se selecciona a partir de C02Ra, C(0)NHORa, metiltetrazolilo, metiloxadiazolilo, NRbC(0)NRbRc y NRbC(0)ORa. En otro subjuego de fórmula 1(1 ) hay compuestos donde R6b Se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno y C02 a. En un subjuego más, R6b es hidrógeno o halógeno. En otro subjuego adicional de fórmula 1(1 ) hay compuestos donde R6a Se selecciona a partir de (1 ) C02Ra, (2) C(0)NHORa, (3) ciano, (4) halógeno, (5) ORa, (6) alquilo de C1-8 optativamente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, o un grupo seleccionado a partir de C02Ra, C(0)NRbRC y ORa, (7) C(O)NRbRC (8) NRbC(O)NRbRC (9) NRbC(O)ORa, y (10) heterociclo optativamente sustituido, donde el heterociclo se selecciona a partir de oxadiazolilo y tetrazolilo y donde dicho sustituyente es 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de C-|-4 optativamente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, ORa u OC(0)Ra; R6b Se selecciona a partir de hidrógeno y halógeno; y R6c es hidrógeno. En otro subjuego más de fórmula 1(1 ) hay compuestos donde R5 se selecciona a partir de alquilo de C1-4 optativamente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno o un grupo ciano, cicloalquilo de C3-6, isoxazolilo, pirimidinilo y piridinilo (y sus N-óxidos) optativamente sustituido con halógeno. En otra modalidad de fórmula I hay compuestos representados por la fórmula l(2): l(2) donde m, R3a, R5, R6a, R6b R6C y R7a tienen las mismas definiciones proporcionadas bajo la fórmula I. En una modalidad de fórmula l(2), R3a es metilo. En otra modalidad de fórmula l(2), R6b es hidrógeno o halógeno. En un subjuego, R6b es hidrógeno; en otro subjuego R6b es flúor o cloro. En otra modalidad de fórmula l(2), R6a Se selecciona a partir de (1 ) C02Ra, (2) C(0)NHORa, (3) ciano, (4) halógeno, (5) ORa, (6) alquilo de Ci -8 optativamente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, o un grupo seleccionado a partir de C02Ra, C(0)NRbRc y ORa, (7) C(O)NRbRc (8) NRbC(0)NRbRC (9) NRbC(O)0Ra, y (10) heterociclo optativamente sustituido donde el heterociclo se selecciona a partir de oxadiazolilo y tetrazolilo y donde dicho sustituyente es 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de alquilo de C1-4 optativamente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno, ORa u OC(0)Ra. En un subjuego, R6a se selecciona a partir de CO2Ra, C(O)NHORa, metiltetrazolilo, metiloxadiazolilo, NRbC(O)NRbRC y NRbC(0)ORa. En otro subjuego más, R6a se selecciona a partir de CO2Ra, metiltetrazolilo y metiloxadiazolilo, En otra modalidad de fórmula l(2), R6c es hidrógeno o halógeno. En un subjuego, R6c es hidrógeno. En otra modalidad, R7a es hidrógeno o halógeno. En un subjuego, R7a es hidrógeno. En otro subjuego, R?a es flúor. En todavía otro subjuego, R6b es hidrógeno, flúor o cloro, y R?a es hidrógeno o flúor. En otra modalidad de fórmula l(2), R5 se selecciona a partir de alquilo de C1 -4 optativamente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno o un grupo ciano, cicloalquilo de C3-6, isoxazolilo, pirimidinilo y piridinilo (y sus N-óxidos) optativamente sustituido con halógeno.
En otra modalidad de fórmula I hay compuestos de fórmula l(3): donde m es 0 ó 1 , R6a es 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, C02Ra o C(0)NHORa , donde Ra es alquilo de C1-4, particularmente metilo; R6b es hidrógeno, flúor o cloro; R3a es alquilo de C1-4, particularmente metilo; R5 se selecciona a partir de alquilo de C1-4 optativamente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno o un grupo ciano, cicloalquilo de C3-6, isoxazolilo, pirimidinilo y piridinilo (y sus N-óxidos) optativamente sustituido con halógeno o trifluorometilo, particularmente trifluorometilo, difluormetilo, clordifluormetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluormetilo, cianometilo, 5-pirimidinilo 5-isoxazolilo y 5-bromo-3-piridinilo y sus N-óxidos; y R7a es hidrógeno o flúor.
Algunos compuestos representativos son: R5 R6a R6b R6c R7a * R3a es H a menos que se especifique lo contrario CH2CF3 C02CH3 F H H R CH2CF3 CONHOCH3 F H H R CF3 CÜ2CH3 F H H § CF3 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡lo F H F R CF3 C02CH3 Cl H F R CF3 2-CH3-tetrazol-5-ilo F H F R CH2CN C02CH3 F H H R CH2C C02CH3 Cl H H R CH2CF3 C02CH3 Cl H H R CH2CF3 C02CH3 F H F (±) lsoxazol-5-ilo CO2CH3 F H F (±) CH2CN C02CH3 F H F (±) Pirimidin-5-ilo C02CH3 F H H R CH2CF3 CO2CH3 F H F S CH2CF3 C02CH3 F H F R Pirimidin-5-ilo CO2CH3 F H F (±) lsoxazol-5-ilo C02CH3 F H F R CF3 CÜ2CH3 F H F R Pirimidin-5-ilo C02CH3 F H F R lsoxazol-5-ilo C02CH3 F H F S CF3 CO2CH3 F H F S Pirimidin-5-ilo CO2CH3 F H F S CH3 CO2CH3 F H F R 5-Br-piridin-3-ilo CO2CH3 F H F R 5-Br-1- CO2CH3 F H F R oxidopiridin-3-ilo CF3 CO2CH3 H H F R Pirimidin-5-ilo CO2CH3 H H F R CCIF2 CO2CH3 F H F R 5-(CF3)pirid¡n-3-¡lo CO2CH3 F H F R CCIF2 CO2CH3 Cl H F R CHF2 CO2CH3 F H F R CF2CF3 CO2CH3 F H F R CHF2 CO2CH3 Cl H F R CH3 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo F H H R CH2CN 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo F H H R CH2CF3 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo F H H R lsoxazol-5-ilo 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo F H H R CH2CF3 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo F H F S CH2CF3 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo F H F R CH2CN 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo F H F (±) CH2CF3 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo F H F (±) Pirimidin-5-ilo 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo F H F (±) CCIF2 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo F H F R Pirimidin-5-ilo 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo F H F R CHF2 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo F H F R CH2CN 2-CH3-tetrazol-5-ilo F H H R CH2CF3 2-CH3-tetrazol-5-ilo F H H R CH2CN 1 -CH3-tetrazol-5-ilo F H H R CH2CF3 1 -CH3-tetrazol-5-ilo F H H R CH3 1 -CH3-tetrazol-5-ilo F H H R lsoxazol-5-ilo 2-CH3-tetrazol-5-ilo F H F (±) CH2CF3 2-CH3-tetrazol-5-ilo F H F (±) Pirimidin-5-ilo 2-CH3-tetrazol-5-ilo F H F (±) CF3 2-CH3-tetrazol-5-ilo F H F S CCIF2 2-CH3-tetrazol-5-ilo F H F R CHF2 2-CH3-tetrazol-5-ilo F H F R CH2CF3 ciano F H H R CH2CF3 difluormetoxi H H H R CH2CF3 trifiuormetoxi H H H R CH2CF3 trifluormetilo F H H R CH2CF3 Cl Cl H H R lsoxazol-5-ilo trifluormetilo F H H R CH2CN trifluormetilo F H H R lsoxazol-5-ilo Cl Cl H H R CH2CN Cl Cl H H R CH2CN F C02 e H H R Ciclopropilo ciano F H H R CH2CF3 CON(CH3)2 F H H R P¡r¡mid¡n-5-¡lo NHCO2CH3 F H H R Pirimidin-5-ilo NHCONHCH3 F H H R CF3 CONHCH3 F H H R CF3 CONHCH3 Cl H H R CH2CF3 CONHCH3 F H H R lsoxazol-5-ilo CONHOCH3 F H H R CH2CF3 CONH-ciclopropilo F H H R CH2CF3 CONH-ciclobutilo F H H R CH2CF3 5-CH3-1 ,2,4-oxad¡azol-3-ilo F H H R isoxazol-5-ilo 5-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡lo F H H R p¡rim¡din-5-ilo 5-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡lo H H F R CF3 5-CH3-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡lo H H F R pirimidin-5-ilo 5-CH3-1 ,2,4-oxad¡azol-3-ilo H 5-CI F R CF3 5-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo H 5-CI F R pirimidin-5-ilo 5-CH3-1 ,2,4-oxad¡azol-3-ilo H 5-CH3 F R CF3 5-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡lo H 5-CH3 F R pirimidin-5-ilo 5-CH3-1 ,2.4-oxadiazol-3-ilo H 5-F F R CF3 5-CH3-1 ,2,4-oxad¡azol-3-¡lo H 5-F F R p¡r¡mid¡n-5-ilo Metoxi F 5-F H R CF3 Metoxi F 5-F H R pirimidin-5-ilo 2-CH3-2H-tetrazol-5-ilo H 5-F F R CF3 2-CH3-2H-tetrazol-5-¡lo H 5-F F R CF3 CO2CH3 H 5-CI F R CCIF2 CO2CH3 H 5-CI F R CF3 CO2CH3 H 5-CH3 F R CCIF2 CO2CH3 H 5-CH3 F R CF3 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo H 5-F F R CF3 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo H 5-CI F R CCIF2 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo H 5-CI F R CF3 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡lo H 5-CH3 F R CCIF2 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo H 5-CH3 F R CF3 CO2CH3 H 5-F F R CCIF2 CO2CH3 H 5-F F R pirim¡d¡n-5-¡lo 2-CH3-2H-tetrazol-5-ilo H 5-CI F R CF3 2-CH3-2H-tetrazol-5-ilo H 5-CI F R pirimidin-5-ilo 2-CH3-2H-tetrazol-5-ilo H 5-CH3 F R CF3 2-CH3-2H-tetrazol-5-¡lo H 5-CH3 F R CF3 CONHCH3 Cl H F R CF3 NHCO2CH3 Cl H F R CF3 NHC02CH(CH3)2 Cl H F R pirimidin-5-ilo NHC02CH(CH3)2 Cl H F R CF3 NHCO2CH3 F H F R CF3 2-metoxi-2-oxoet¡lo F H F R CF3 CONHCH3 F H F R 0 CF3 CH20CH3 Cl H F R 0 CF3 Hidroxi Cl 5-CI H R 0 pirimidin-5-ilo NHCO2CH3 F H F R 0 pirimidin-5-ito NHC02CH3 Cl H F R 0 CF3 C02CH3 H 6-CH3 F R 0 CCIF2 CO2CH3 H 6-CH3 F R 0 CF3 CO2CH3 Cl H F R 0 CF3 C02CH3 CH3 H F R 0 CCIF2 CO2CH3 CH3 H F R 1 pirimidin-5-ilo CO2CH3 F H H § 1 CF3 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo F H F R 1 CCIF2 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo F H F R 1 pirimidin-5-ilo 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo F H F R 1 CF3 CO2CH3 F H F R 1 CCIF2 CO2CH3 F H F R 1 pirimidin-5-ilo CO2CH3 F H F R 1 pirimidin-5-ilo CO2CH3 F H H R 1 pirimidin-5-ilo 2-CH3-2H-tetrazol-5-ilo F H F R 1 CF3 CO2CH3 Cl H F R 1 CCIF2 CO2CH3 Cl H F R 1 CHF2 CO2CH3 Cl H F R * estereoconfiguración en el carbono indicado, § R3a es CH3 A menos que se indique lo contrario, los términos siguientes tienen los significados indicados a continuación: "Alquilo" así como otros grupos con el prefijo "ale" como, por ejemplo, alcoxi, alcanoílo, alquenilo, alquinilo y similares, significa cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares. "Alquenilo" significa una cadena lineal o ramificada de carbonos, que contiene al menos una unión C=C. Ejemplos de alquenilos incluyen alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metilo-2-propenilo y similares.
"Alquinilo" significa una cadena lineal o ramificada de carbonos, que contiene al menos una unión C=C. Ejemplos de alquinilo incluyen propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metilo-2-propinilo y similares. "Imida cíclica" incluye succinimida, maleimida, ftalimida y similares. "Cicloalquilo" significa carbociclos que no contienen heteroátomos e incluyen carbociclos mono, bi y tricíclicos saturados, así como sistemas de anillos fundidos. Tales sistemas de anillos fundidos pueden incluir un anillo que esté parcial o completamente ínsaturado, tal como un anillo de benceno, para formar sistemas de anillos fundidos, tales como los carbociclos benzofundidos. Cicloalquilo incluye sistemas de anillos fundidos tales como los sistemas espirofundídos. Ejemplos de cicloalquílos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, decahidronaftaleno, adamantano, indanilo, indenilo, fluorenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno y similares. "Haloalquilo" significa un radical alquilo como se describió antes, donde al menos uno y hasta todos los átomos de hidrógeno son reemplazados con un halógeno. Ejemplos de dichos radicales haloalquílicos incluyen clorometilo, 1-brometilo, fluormetilo, difluormetilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y similares. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo. "Optativamente sustituido" intenta incluir tanto los sustituidos como los no sustituidos. Por consiguiente, por ejemplo, arilo optativamente sustituido puede representar un anillo pentafluorfenílico o uno fenílico.
Isómeros ópticos - Diastereómeros - Isómeros geométricos - Tautómeros Los compuestos descritos en este documento pueden contener un centro asimétrico y, por lo tanto, existir como enantiómeros. Donde los compuestos de acuerdo con la invención posean dos o más centros asimétricos pueden, además, existir como diastereómeros. La presente invención incluye todos estos estereoisómeros posibles como enantiómeros resueltos sustancialmente puros, sus mezclas racémicas, así como mezclas de diastereómeros. La fórmula I previa se presenta sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los pares diastereoisómeros de enantiómeros pueden separarse, por ejemplo, por cristalización fraccional a partir de un disolvente apropiado y el par de enantiómeros obtenidos de esta manera puede separarse en estereoisómeros individuales utilizando los medios convencionales, por ejemplo, usando un ácido o base ópticamente activo como un agente de resolución o en una columna quiral de CLAR. Además, cualquier enantiomero o diastereómero de un compuesto de la fórmula I general, puede obtenerse mediante síntesis estereoespecífica usando materias primas ópticamente puras o reactivos de configuración conocida. Algunos de los compuestos descritos aquí contienen dobles ligaduras olefínicas y, a menos que se especifique lo contrario, intentan incluir los isómeros geométricos E y Z.
Algunos de los compuestos descritos aquí pueden existir con diferentes puntos de conexión de hidrógeno, conocidos como tautómeros. Un ejemplo de este tipo puede ser una cetona y su forma enólica conocida como tautómeros ceto-enólicos. Los tautómeros individuales, así como sus mezclas, están comprendidos en los compuestos de fórmula I.
Sales El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de bases no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, con inclusión de bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen las de aluminio, amonio, calcio, cobre (cúpricas y cuprosas), férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, de manganeso (manganésicas y manganosas), de potasio, de sodio, de cinc y sales similares. Se prefieren las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales preparadas a partir de bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, derivadas de fuentes naturales y sintéticas. Las bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, a partir de las cuales pueden formarse sales, incluyen, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, , ?,?'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminetanol, 2-dimetilaminetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, diciclohexilmanina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperacina, piperidina, resinas poliamínicas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente puede prepararse, convenientemente, a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Tales ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares. Los ácidos preferidos son el cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, y tartárico.
Profármacos La presente invención incluye, dentro de su alcance, a los profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de esta invención, que son fácilmente convertibles in vivo al compuesto necesario. Por consiguiente, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" comprenderá el tratamiento de las diversas afecciones descritas, usando el compuesto específicamente divulgado o uno que pueda no haberse divulgado específicamente pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de ser administrado al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", redac. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los metabolitos de estos compuestos incluyen especies activas producidas al introducirse los compuestos de esta invención en el medio biológico.
Composiciones farmacéuticas Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un agente portador farmacéuticamente aceptable. El término "composición", como se usa en composición farmacéutica, intenta comprender un producto que contiene el o los ingredientes activos y el o los ingredientes inertes (excipientes farmacéuticamente aceptables) que forman el portador, asi como cualquier producto obtenido, directa o indirectamente, a partir de la combinación, formación de complejos o agregación de dos o más de los ingredientes, o bien, de la disociación de uno o más de los ingredientes o de otros tipos de reacciones o interacciones entre uno o más de los ingredientes. De acuerdo con ello, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquier composición obtenida mezclando un compuesto de fórmula I, ingrediente(s) activo(s) adicional(es) y excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto representado por la fórmula I (o sus sales farmacéuticamente aceptables) como un ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable y, optativamente, otros ingredientes terapéuticos o coadyuvantes. Las composiciones incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, tópica y parenteral (con inclusión de administración subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la vía más adecuada, en cualquier caso, dependerá del hospedero en particular y de la naturaleza y severidad de las afecciones para las cuales se administra el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en formas de dosificación unitarias y prepararse utilizando cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia. En la práctica, los compuestos representados por la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, de esta invención, pueden combinarse como el ingrediente activo, en una mezcla íntima con un portador farmacéutico, de acuerdo con las técnicas de formulación farmacéutica convencionales. El portador puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, la oral o la parenteral (incluso la forma intravenosa). Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden presentarse como unidades discretas adecuadas para administración oral, por ejemplo, cápsulas, sobrecitos o tabletas, cada una de las cuales contiene una cantidad prevista del ingrediente activo. Además, las composiciones pueden presentarse en forma de polvo, granulación o como una solución, suspensión en líquido acuoso o como líquido no acuoso, como emulsión de aceite en agua o emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas de dosificación comunes indicadas antes, el compuesto representado por la fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, también pueden administrarse por medios de liberación controlada y/o dispositivos de entrega. Las composiciones pueden prepararse por cualquiera de los métodos farmacéuticos en uso. En general, tales métodos incluyen un paso para asociar el ingrediente activo con el portador que constituya uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente, el ingrediente activo con portadores líquidos o con portadores sólidos finamente divididos, o con ambos. El producto puede, entonces, ser formado convenientemente para obtener la presentación deseada. De este modo, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, de fórmula I. Los compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, también pueden incluirse en composiciones farmacéuticas, en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos. El portador farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un agente sólido, líquido o gaseoso. Los ejemplos de portadores sólidos incluyen lactosa, térra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los ejemplos de portadores líquidos son jarabe de azúcar, aceite de maní, aceite de oliva y agua. Los ejemplos de portadores gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno. Al preparar las composiciones para la forma de dosificación oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes de sabor, conservadores, colorantes y similares, que pueden usarse para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y soluciones; por otra parte, portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, granulantes, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes y agentes similares, pueden usarse para formar preparaciones sólidas orales, tales como polvos, cápsulas y tabletas. Debido a la facilidad de la administración, las tabletas y cápsulas son las unidades de dosificación oral preferidas para el empleo de portadores farmacéuticos sólidos. Como opción, las tabletas pueden revestirse usando técnicas acuosas o no acuosas normales. Una tableta que contenga la composición de esta invención puede prepararse por compresión o moldeo, optativamente con uno o más ingredientes accesorios o coadyuvantes. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo, en un equipo adecuado, el ingrediente activo en una forma que fluya libremente, por ejemplo un polvo o granulos, mezclado optativamente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden prepararse moldeando, en un equipo adecuado, una mezcla del compuesto pulverizado, humedecida con un diluyente líquido inerte. Preferiblemente, cada tableta contiene aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo y cada sobrecito o cápsula contiene, preferiblemente desde aproximadamente 0.1 mg a unos 500 mg del ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, que son adecuadas para la administración parenteral, pueden prepararse en forma de soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Se puede incluir un agente tensioactivo adecuado como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites. Además, se puede incluir un agente conservador para evitar la proliferación indeseable de microorganismos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, que son adecuadas para el uso inyectable, incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden tomar la forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de tales soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser efectivamente líquida para facilidad de la administración usando jeringuillas. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo las condiciones de producción y almacenamiento; por consiguiente, deben ser protegidas preferiblemente contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un medio disolvente o de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y sus mezclas apropiadas. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden tomar una forma apropiada para el uso tópico, tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvo para espolvorear o similares. Además, las composiciones pueden tomar una forma adecuada para usar en dispositivos transdérmicos. Estas fórmulas pueden prepararse utilizando un compuesto representado por la fórmula I de esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables, usando métodos de procesamiento convencionales. Por ejemplo, una crema o un ungüento se prepara mezclando material hidrófilo y agua, conjuntamente con aproximadamente un 5% en peso a un 10% en peso del compuesto, para obtener una crema o ungüento con la consistencia deseada. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para la administración rectal, en que el portador sea un sólido. Se prefiere que la mezcla forme supositorios de dosis unitarias. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales usados normalmente en la técnica. Los supositorios pueden ser formados convenientemente mezclando, en primer lugar, la composición con el o los portadores ablandados o fundidos, y a continuación enfriando y formando el compuesto en moldes. Además de los ingredientes portadores mencionados antes, las fórmulas farmacéuticas descritas antes pueden incluir, según sea apropiado, uno o más ingredientes portadores adicionales, tales como diluyentes, reguladores de pH, agentes de sabor, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservadores (con inclusión de antioxidantes) y similares. Además, se pueden incluir otros coadyuvantes para que la fórmula sea isotónica con la sangre del sujeto que la recibirá. Las composiciones que contengan un compuesto descrito por la fórmula I o por sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden también prepararse en forma de polvo o líquido concentrado. Los siguientes son ejemplos de formas de dosificación farmacéuticas representativas de los compuestos de fórmula I: Suspensión inyectable (I.M.) mq/ml Compuesto de fórmula I 10 Metilcelulosa 5.0 Tween 80 0.5 Alcohol bencílico 9.0 Cloruro de benzalconio 1.0 Agua para inyección hasta un volumen total de 1 mi Tableta mq/tableta Compuesto de fórmula I 25 Celulosa microcristalina 415 Povidona 14.0 Almidón pregelatinizado 43.5 Estearato de magnesio Cápsula mq/cápsula Compuesto de fórmula I 25 Lactosa en polvo 573.5 Estearato de magnesio 1.5 600 Utilidades Los compuestos de esta invención son antagonistas o agonistas inversos de receptores de bradicinina, en particular del receptor de bradicinina B1 y, como tal, son útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades y afecciones mediadas por el pasaje del receptor de bradicinina, tales como el dolor y la inflamación. Los compuestos serían eficaces en el tratamiento o la prevención del dolor, con inclusión, por ejemplo, del dolor visceral (como en pancreatitis, cistitis intersticial, cólico renal), dolor neuropático (como en la neuralgia posherpética, lesiones de los nervios, las "dinias", por ejemplo, vulvodinia, dolor fantasma de las extremidades, avulsiones de raíz, mononeuropatía traumática dolorosa, polineuropatía dolorosa), síndromes de dolor central (potencialmente causados por vírtualmente cualquier lesión a cualquier nivel del sistema nervioso) y síndromes de dolor posquirúrgico (por ejemplo los síndromes después de la mastectomía o de la toracotomía, dolor del muñón), dolor óseo y articular (osteoartritis), dolor por movimientos repetitivo, dolor dental, dolor del cáncer, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia), dolor perioperatorio (cirugía general, ginecológico), dolor crónico, dismenorrea, así como el dolor asociado con angina y el dolor inflamatorio de varios orígenes (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoidea, enfermedad reumática, tenosinovitis y gota). Además, los compuestos de esta invención también pueden usarse para tratar las vías respiratorias hiperreactivas y tratar los acontecimientos inflamatorios asociados con enfermedad de las vías respiratorias, por ejemplo, el asma con inclusión del asma alérgica (atópica o no atópica) así como la broncoconstricción inducida por el esfuerzo, el asma ocupacional, la exacerbación viral o bacteriana del asma, otras asmas no de origen alérgico y el "síndrome del lactante jadeante". Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, con inclusión de enfisema, el síndrome disneico agudo del adulto, bronquitis, pulmonía, rinitis alérgica (estacional y perenne) y la rinitis vasomotriz. También pueden ser eficaces contra la neumoconiosis, con inclusión de aluminosis, carbuncosis, asbestosis, chalicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria, con inclusión de enfermedad de Crohn y colitis ulcerante, síndrome de intestino irritable, pancreatitis, nefritis, cistitis (cistitis intersticial), uveítis, trastornos cutáneos inflamatorios, como psoriasis y eccema, artritis reumatoidea y edema causado por traumatismo asociado con quemaduras, esguinces o fractura, edema cerebral y angioedema. Pueden usarse para tratar la vasculopatía diabética, la neuropatía diabética, la retinopatía diabética, la resistencia poscapilar o los síntomas diabéticos asociados con la insulitis (por ejemplo, hiperglucemia, diuresis, proteinuria y aumento de la excreción urinaria de nitrito y calicreína). Pueden usarse como relajantes de músculos lisos para el tratamiento del espasmo del tracto gastrointestinal o del útero. Además, pueden ser eficaces contra la enfermedad hepática, esclerosis múltiple, enfermedad cardiovascular, por ejemplo, aterosclerosis, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto del miocardio; enfermedades neurodegenerantes, por ejemplo, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheímer, epilepsia, choque séptico; por ejemplo, como agentes antihipovolémicos y/o antihipotensivos, cefalea, con inclusión de cefalea en brotes, migraña con inclusión de uso profiláctico y agudo, traumatismo craneal cerrado, cáncer, sepsis, gingivitis, osteoporosis, híperplasía benigna de la próstata y vejiga hiperactíva. Los modelos animales de estas enfermedades y afecciones generalmente son bien conocidos en la técnica, y pueden ser adecuados para evaluar compuestos de la presente invención en cuanto a sus utilidades potenciales. Finalmente, los compuestos de la presente invención también son útiles como elementos de investigación (¡n vivo e in vitro). Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento del dolor y la inflamación mediante la administración de una tableta, sobrecito o cápsula, conteniendo cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación prolongada) una, dos o tres veces a la semana. Los compuestos serían eficaces en el tratamiento o la prevención del dolor, con inclusión, por ejemplo, del dolor óseo y articular (osteoartritis), dolor por movimientos repetitivos, dolor dental, dolor del cáncer, dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia), dolor perioperatorio (cirugía general, ginecológico) y dolor crónico, mediante la administración de una tableta, sobrecito o cápsula que contiene, cada uno, por ejemplo 0.1 mg, 0:5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, ó 500 mg de un compuesto de esta invención, una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación prolongada) una, dos o tres veces a la semana. En particular, el dolor inflamatorio, como, por ejemplo, el de enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) sería tratado eficazmente por los compuestos de esta invención, mediante la administración de una tableta, sobrecito o cápsula que contenga, cada uno, por ejemplo 0.1 mg, 0:5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación prolongada) una, dos o tres veces a la semana.
Además, los compuestos de esta invención pueden usarse adicionalmente para tratar el asma, la enfermedad intestinal inflamatoria, rinitis, pancreatitis, cistitis (cistitis intersticial), uveítis, trastornos cutáneos inflamatorios, artritis reumatoidea y edema causado por traumatismo asociado con quemaduras, esguinces o fractura, mediante la administración de una tableta, sobrecito o cápsula que contenga, cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg ó 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación prolongada), una, dos o tres veces a la semana. Los agentes pueden ser usados después de una intervención quirúrgica (por ejemplo, como analgésicos posoperatorios) y para tratar el dolor inflamatorio de diversos orígenes (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoidea, enfermedad reumática, tenosínovitis y gota) así como para el tratamiento del dolor asociado con angina, menstruación o cáncer, mediante la administración de una tableta, sobrecito o cápsula que contenga, cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación prolongada) una, dos o tres veces a la semana. También pueden usarse para tratar la vasculopatía diabética, resistencia poscapiiar o síntomas diabéticos asociados con insulitis (por ejemplo, hiperglucemia, diuresis, proteinuria y aumento de la excreción urinaria de nitrito y calicreína) mediante la administración de una tableta, sobrecito o cápsula que contenga, cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg o 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación prolongada) una, dos o tres veces a la semana. Pueden usarse para tratar trastornos cutáneos inflamatorios como psoriasis y eccema mediante la administración de una tableta, sobrecito o cápsula que contenga, cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg ó 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación prolongada) una, dos o tres veces a la semana. Pueden usarse como relajantes de músculos lisos para el tratamiento del espasmo del tracto gastrointestinal o del útero o en la terapia para enfermedad de Crohn, colitis ulcerante o pancreatitis, mediante la administración de una tableta, sobrecito o cápsula que contenga, cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg ó 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación prolongada) una, dos o tres veces a la semana. Dichos compuestos pueden usarse terapéuticamente para tratar vías respiratorias hiperreactivas y para tratar acontecimientos inflamatorios asociados con enfermedades de las vías respiratorias, por ejemplo, asma, y para controlar, restringir o revertir la hiperreactividad de las vías respiratorias en el asma mediante la administración de una tableta, sobrecito o cápsula que contenga, cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg ó 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación prolongada), una, dos o tres veces a la semana. Los agentes pueden usarse para tratar el asma intrínseca y extrínseca con inclusión del asma alérgica (atópica o no atópica) así como la broncoconstricción inducida por el esfuerzo, el asma ocupacional, asma exacerbada por virus o bacterias, otras asmas no alérgicas y el "síndrome del lactante jadeante" medíante la administración de una tableta, sobrecito o cápsula que contenga, cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg ó 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación prolongada) una, dos o tres veces a la semana. También pueden ser eficaces contra la neumoconiosis, con inclusión de aluminosís, carbuncosis, asbestosis, chalicosís, ptilosís, siderosis, silicosis, tabacosis y bisínosís, así como del síndrome de disnea respiratoria aguda del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o de las vías respiratorias, bronquitis, rinitis alérgica y rinitis vasomotriz, mediante la administración de una tableta, sobrecito o cápsula que contenga, cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg ó 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación prolongada), una, dos o tres veces a la semana. Además, pueden ser eficaces contra la enfermedad hepática, esclerosis múltiple, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, choque séptico, por ejemplo, como agentes antihipovolémicos y/o antihipotensivos, en edema cerebral, cefalea, con inclusión de cefalea en brote, migraña, con inclusión del uso profiláctico y agudo, trauma craneal cerrado, síndrome de intestino irritable y nefritis, mediante la administración de una tableta, sobrecito o cápsula que contenga, cada uno, por ejemplo, 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg ó 500 mg de un compuesto de esta invención una vez cada tres a cuatro horas, una, dos o tres veces al día o (en una formulación de liberación prolongada) una, dos o tres veces a la semana.
Terapia combinada Los compuestos de fórmula I pueden usarse en combinación con otros fármacos que se usen en el tratamiento/la prevención/la supresión o la mejoría de las enfermedades o afecciones para las cuales los compuestos de fórmula I exhiben utilidad. Estos otros fármacos pueden administrarse por una vía y en una cantidad comúnmente usada para dicho agente, contemporánea o secuencialmente con un compuesto de fórmula I. Cuando un compuesto de fórmula I se use contemporáneamente con uno o más fármacos diferentes, se prefiere una composición farmacéutica que contenga dichos otros fármacos además del compuesto de fórmula I. De acuerdo con ello, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que contienen también uno o más ingredientes activos diferentes, además del compuesto de fórmula I. Ejemplos de otros ingredientes activos que pueden combinarse con un compuesto de fórmula I, sea administrado por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, entre otros: (1 ) morfina y otros agonistas de receptores de opiáceos, con inclusión de propoxifeno (Darvon); (2) fármacos antiinflamatorios no esferoides (FAINE) con inclusión de inhibidores de COX-2, como los derivados del ácido propiónico (alminoprofen, benoxaprofén, ácido buclóxico, carprofén, fenbufén, fenoprofén, fluprofén, flurbiprofén, ibuprofén, indoprofén, ketoprofén, miroprofén, naproxén, oxaprocina, pirprofén, pranoprofén, suprofén, ácido tiaprofénico y tioxaprofén), derivados del ácido acético (indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclócico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina y zomepirac), derivados del ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico), derivados del ácido bifenilcarboxílico (diflunisal y flufenisal), oxicamos (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican), salicilatos (ácido acetil salicílico, sulfasalacina) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilona, febrazona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona) y los compuestos coxib (celecoxib, valecoxib, rofecoxib y etoricoxib); (3) corticoeststeroides como betametasona, budesónido, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona y triamcinolona; (4) antagonistas de receptores H1 de histamina como bromfeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, tripolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxicina, metdilacina, prometacina, trimepracina, azatadina, ciproheptadina, antazolína, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetiricina, desloratadina, fexofenadina y levocetiricina; (5) antagonistas de receptores H2 de histamina como cimetidina, famotidina y ranitidina; (6) inhibidores de bomba protónica, como omeprazol, pantoprazol y esomeprazol; (7) antagonistas de leucotrieno e inhibidores de 5-lipoxigenasa, como zafirlukast, montelukast, pranlukast y zileutón; (8) fármacos usados para angina, isquemia miocárdica, entre ellos, nitratos, como la nitroglicerina y el ¡sosórbído, beta-bloqueantes, como atenolol, metoprolol, propranolol, acebutolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, labetalol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, sotalol y timolol, y bloqueadores de canal de calcio como diltiazam, verapamil, nifedipina, bepridil, felodipina, flunaricina, isradipina, nicardipina y nimodipina; (9) medicamentos para la incontinencia, como los antimuscarínicos, por ejemplo, tolterodina y oxibutinina); (10) antiespasmódicos gastrointestinales (como atropina, escopolamina, diciclomina, antimuscarínicos, así como difenoxilato); relajantes del músculo esquelético (ciclobenzaprina, carisoprodol, clorfenesina, clorzoxazona, metaxalona, metocarbamol, baclofén, dantroleno, diazepam u orfenadrina); (11 ) medicamentos para la gota, como alopurinol, probenicid y colchicina; (12) fármacos para la artritis reumatoidea, como metotrexato, auranofina, aurotioglucosa y tiomalato sódico de oro; (13) fármacos para la osteoporosis como alendronato y raloxifeno; agentes descongestivos como pseudoefedrina y fenilpropanolamina; (14) anestésicos locales; (15) agentes contra el herpes como aciclovir, valaciclovir y famciclovir; y (15) antieméticos, como ondansetrón y granisetrón.
Evaluación biológica Evaluación de la afinidad de ciertos compuestos para conjugarse con los receptores B1 o B2 de bradicinina Las pruebas de conjugación de radioligandos se realizan usando membranas de células de OHC que expresan establemente los receptores B1 de humanos, de conejo rata o perro, o células de OHC que expresan el receptor B2 humano. Para todos los tipos de receptores, las células se cosechan de frascos de cultivo en PBS/EDTA 1 mM y se centrifugan a 1000xg durante 10 minutos. Los gránulos de células se homogeneizan con un politrón en HEPES 20 mM helado, EDTA 1 mM, pH 7,4 (regulador de pH de lisis) y se centrifugan a 20.000xg durante 20 minutos. Los gránulos de membrana se vuelven a homogeneizar en regulador de pH de lisis, se centrifugan nuevamente a 20.000xg y los gránulos obtenidos se vuelven a suspender a 5 mg de proteína/ml en regulador de pH de prueba (NaCI 120 mM, KCI 5 mM, HEPES 20 mM, pH 7.4) suplementados con ASB al 1 % y congelados a - 80OC. En el día de la prueba, las membranas se centrifugan a 14.000xg durante 5 minutos y se vuelven a suspender a la concentración deseada de proteína en regulador de pH de prueba que contiene enlaliprilat 100 nM, 140 pg/ml de bacitracina y ASB al 0,1 %. 3H-des-arg10, Ieu9 calidina es el radioligando usado para los receptores B1 humanos y de conejo, 3H- des-arg10 calidina se usa para los receptores B1 de rata y perro y 3H- bradicinina se usa para rotular el receptor B2 humano. Para todas las pruebas, los compuestos se diluyen a partir de soluciones madre de DMSO añadiendo 4 µ? a los tubos de ensayo para obtener una concentración final de DMSO del 2%. Esto es seguido por el añadido de 100 µ? de radioligando y 100 µ? de la suspensión de membrana. La conjugación no específica para las pruebas de conjugación del receptor B1 se determina usando des-arg10 calidina 1 µ? y la conjugación no específica para el receptor B2 se determina con 1 µ? de bradicinina. Los tubos se incuban a temperatura ambiente (220C) durante 60 minutos seguidos de filtración usando un sistema Tomtec de cosecha, de 96 pocilios. Se cuenta la radiactividad retenida por el filtro usando un contador de escintilación de placa Wallac Beta. Los compuestos de esta invención tienen afinidad por el receptor B1 en la prueba mencionada, como se demuestra por resultados menores que 5 µ?. Es ventajoso que los resultados de la prueba sean menores que 1 µ?, y aún más ventajoso que los resultados sean menores que 0.5 µ?. Además es ventajoso que los compuestos de esta invención tengan afinidad por el receptor B1 de bradicinina sobre el receptor B2 de bradicinina; aún más ventajosamente, la afinidad por el receptor B1 es al menos 10 veces y, preferiblemente, más de 100 veces la exhibida por el receptor B2.
Prueba para antagonistas de bradicinina B1 La movilización de calcio inducida por agonistas de B1 se vigiló usando un lector de placa de imágenes de fluorescencia (FLIPR, por sus siglas en inglés). Las células de OHC que expresaban el receptor B1 se colocaron en placas de 96 ó 384 pocilios y se permitió que incubaran en DMEM modificado con Iscove, durante la noche. Los pocilios se lavaron dos veces con una solución salina fisiológica regulada con pH y luego se incubaron con Fluo-3 4 uM durante una hora a 370C. Las placas se lavaron entonces dos veces con solución salina regulada con pH y se añadieron 100 ul de regulador de pH a cada pocilio. Las placas se colocaron en la unidad FLIPR y se permitió que se equilibraran durante dos minutos. Se agregó entonces el compuesto de prueba en volúmenes de 50 ul seguidos cinco minutos más tarde por 50 ul de agonista (des-arg10 calidina). Las alturas relativas de los picos de fluorescencia, en ausencia y presencia de antagonista, se usaron para calcular el grado de inhibición de la respuesta del agonista de receptor B1 ejercida por el compuesto de prueba. Típicamente se evaluaron de ocho a 10 concentraciones del compuesto de prueba para construir una curva de inhibición y determinar los valores de CI50 usando una rutina de encaje de curva de regresión no lineal, de cuatro parámetros.
Prueba para agonistas inversos de bradicinina La actividad agonista inversa al receptor B1 humano se evaluó usando células HEK293 transinfectadas pasajeramente. Un día después de la transinfección, los frascos de células se rotularon durante la noche con 6uCi/ml de [3H]mio-inositol. En el día de la prueba, los medios se extrajeron y las células ligadas se enjuagaron suavemente con 2x20 mi de solución salina con regulador de pH fosfato. Se añadió el regulador de pH de prueba (sales fisiológicas con regulador de pH HEPES, pH 7.4) y las células se separaron golpeando suavemente el frasco. Las células se centrifugaron a 800xg durante cinco minutos y se volvieron a suspender a 1x106 células/ml en el regulador de pH de prueba suplementado con cloruro de litio 10 mM. Después de 10 minutos a temperatura ambiente, se distribuyeron alícuotas de medio mi a los tubos que contenían el compuesto de prueba o el vehículo. Después de 10 minutos más los tubos se transfirieron a un baño de agua a 370C durante 30 minutos. La incubación se detuvo añadiendo una solución de ácido perclórico al 12% y los tubos se colocaron en hielo durante 30 minutos. El ácido se neutralizó entonces con KOH y los tubos se centrifugaron hasta precipitar material granular. El monofosfato de [3H]inositol formado se recuperó usando técnicas cromatográficas de intercambio de iones estándares y se determinó cuantitativamente por conteo de escintilación líquida. La actividad agonista inversa se determinó por el grado hasta el cual el compuesto de prueba redujo las concentraciones básales (células incubadas con el vehículo) de acumulación del monofosfato de [3H]inositol.
Abreviaturas usadas Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados menos que se especifique lo contrario: BOC (boc) t-butiloxicarbonilo DCM Diclorometano D F Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido EDC o EDCI CIH de 1-(3-dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida eq. equivalente(s) ES (o ESIJ - EM ionización de aspersión de electrones - espectroscopia de masa Et Etilo EtOAc acetato de etilo EtOH Etanol FAB-EM bombardeo rápido de átomos-espectroscopia de masa HOBt hidrato de 1-hidroxibenzotriazol CLAR cromatografía de líquidos de alto rendimiento (a alta presión) CLEM cromatografía de líquidos/espectroscopia de masa LH DS bis(trimetilsilil)amida de litio Me Metilo MeOH Metanol MHz Megahercios MsCI Cloruro de mesilo NEt3 Trietilamina RMN resonancia magnética nuclear TFA ácido trifluoracético THF Tetrahidrofurano Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con siguientes esquemas ilustrativos.
ESQUEMA 1 En el esquema 1 , el compuesto (la) se reúne acoplando el derivado de biarilmetanamina (1 ) al ácido aminocicloalcanoico protegido (2) usando combinaciones de reactivo péptido estándar, tales como EDCI/HOBt, en un disolvente apropiado, como THF, para proporcionar (3). El grupo protector Boc se extrae entonces por acción de un ácido, como el HCI, en un disolvente apropiado como MeOH, para dar una sal de amonio a partir de la cual puede obtenerse el derivado de base libre (4) usando una base apropiada, por ejemplo amoníaco y un disolvente apropiado, como cloroformo. Este derivado de amina (4) se hace reaccionar entonces con un ácido carboxílico o equivalente a ácido carboxílico, para dar el compuesto del título (la). Como alternativa, el ácido-sal de (4) puede usarse en la reacción final para dar el compuesto del título (la) siempre que se añada una base apropiada como la trietilamina. Como alternativa, el compuesto (la) puede formarse acoplando el derivado de biariimetanamina (1 ) con el ácido aminocicloalcanoico adiado (5) como se muestra en el esquema 1a.
ESQUEMA 1a Se pueden emplear varias estrategias sintéticas para armar el derivado de biarilmetanamina intermedio (1 ), como se muestra en los esquemas 2a-2c.
ESQUEMA 2a En el Esquema 2a, el derivado cianobiarilo (8) se arma usando una reacción de Suzuki entre un derivado de ácido borónico aromático (6) o un derivado apropiado de éster borónico y un haluro aromático (7) en la presencia de una triarilfosfina, como trifenilfosfina, y un catalizador metálico, como acetato de paladio. El agente intermedio, cianobiarilo, obtenido (8) se reduce entonces catalíticamente al derivado aminbiarilo correspondiente (1a) usando hidrógeno y un metal, como Ni de Raney, en un disolvente apropiado. Como alternativa, como se ilustra en el esquema 2b, un derivado metanamida (9), después de protección primaria de amina con un grupo protector apropiado, como Boc, se elabora al éster boro pinacol (1 1 ) usando un catalizador de paladio en un disolvente apropiado, como el dimetilsulfóxido. Este éster de boro (1 1 ) se acopla a un derivado de haluro arílico (7) empleando condiciones de reacción de Suzuki para dar (1 ).
ESQUEMA 2b Un tercer método para la preparación de derivados de biarilmetanamina se presenta en el esquema 2c. La porción biarilo (14) se forma primero usando un acoplamiento catalizado de paladio de (12) con un compuesto arílico de zinc (13) como se exhibe. El grupo metilo de biarilo (14) se elabora entonces de acuerdo con la secuencia de tres pasos de halogenación, desplazamiento nucieófilo del halógeno con una azida y reducción para dar la amina intermedia correspondiente (1a). Alternativamente, la biarilmetanamina (1a) también puede prepararse comenzando con el arilcarbonithlo (16) y un compuesto arílico de zinc (13) como se mencionó previamente. El biarilcarbonitrilo obtenido (8) se reduce entonces usando hidrógeno para dar (1 a).
ESQUEMA 2c Los expertos en la técnica apreciarán que se puede usar interconversión de grupo funcional para proporcionar varios compuestos de fórmula I. Como se ilustra en el esquema 3, el derivado (3a) es bis-desprotegido primero por acción de un ácido potente, como TFA, y después por hidrólisis alcalina en una mezcla adecuada de agua y un disolvente orgánico, como el metanol, a una temperatura entre 20 y 100 °C, para dar el derivado aminoácido (17). La activación previa de un ácido carboxílico (R5COOH) con un juego apropiado de reactivos de acoplamiento de péptidos, como EDCI/HOBt, forma el 'éster activo' que reacciona después con el derivado aminoácido (17) para dar (18). Este último compuesto puede reaccionar con aminas (HNRDRC) 0 alquiloxiaminas (H2NOR3) bajo la acción de un juego apropiado de reactivos de acoplamiento de péptidos, como EDCI/HOBt, para formar los compuestos reclamados (Ib) y (le), respectivamente.
ESQUEMA 3 La N-alquilac¡ón se ¡lustra en el esquema 4. La amina (4) es alquilada con un exceso de yoduro alquílico (I-R1 ) en un disolvente apropiado, como THF, en la presencia de un limpiador de ácido, como la trietilamina, a temperaturas elevadas para dar (19) conjuntamente con material bis- alquilado. La amina secundaria (19) se convierte entonces al compuesto del título mediante reacción con un ácido carboxílico o equivalente de ácido carboxílico para dar (Id).
ESQUEMA 4 La preparación de compuestos de fórmula I que presentan una porción 1 ,2-cis- o 1 ,2-trans-ciclopropilo es ilustrada en los esquemas 5 y 6. De acuerdo con procedimientos conocidos (K. Burgess y colab., J. Org. Chem., 57:5931 -5936(1992)), di-terc-butil malonato es elaborado al derivado (20). El grupo N-Boc se extrae usando ácido metansulfónico, de acuerdo con L. S. Lin et al. Tetrahedron Leti., 41:7013-7016(2000) para dar amina (21 ). Se permite que esta amina reaccione con un ácido carboxílico o equivalente de ácido carboxílico bajo condiciones de acoplamiento de péptido apropiado para dar (22). El éster íerc-butílico es escindido con un ácido, como TFA, en un disolvente apropiado, como DCM, para proporcionar ácido (23). A continuación, la biarilmetanamina (1 ) se acopla con el ácido (23) usando un juego apropiado de reactivos acoplantes de péptidos, como EDCI/HOBt, para producir el compuesto del título (le). La elaboración posterior de (le) a compuestos de fórmula I adicionales puede lograrse usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el grupo acetilo puede ser extraído por hidrólisis para dar el alcohol correspondiente; el alcohol puede convertirse al sulfonato correspondiente mediante el tratamiento con cloruro sulfonilico y el sulfonato puede convertirse al haluro correspondiente mediante el tratamiento con una fuente del haluro Estas y otras transformaciones funcionales para proporcionar compuestos de fórmula I se describen en los textos típicos de química orgánica, como Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, de arch, 5o Edición, John Wiley & Sons, 2000.
ESQUEMA 5 (22) (23) En el esquema 6, de acuerdo con procedimientos conocidos (K. Burgess y colab., J. Org. Chem., 57:5931-5936(1992)), di-terc-butil malonato es elaborado al derivado (24). El grupo N-Boc es extraído usando un ácido, como TFA, en un disolvente apropiado como DCM. Se permite que esta amina reaccione con un ácido carboxílico o equivalente de ácido carboxílico bajo condiciones de acoplamiento de péptidos apropiadas, como EDCI/HOBt/NEt3 para dar (25). A continuación se permite que la biarilmetanami'na (1 ) abra la lactona (25) en un disolvente aprótico apropiado, como DMF, a una temperatura entre 20 y 100 °C, para producir el compuesto del título (If). La elaboración posterior de (If) a compuestos del título adicionales, puede lograrse usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, como se indicó previamente.
ESQUEMA 6 Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar la invención sin limitarlo en cuanto a los aspectos particulares de estos ejemplos Los compuestos se nombraron usando: ACD/Name versión 4.53 (Advanced Chemistry Development Inc. © 1994-2000). Dirección: 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H 3V9, Canadá.
EJEMPLO 1 Metil 3-flúor-4'-{(1 R)-1 -G({1 -í(3,3.3- trifluorpropanoil)amino1ciclopropil)carbonil)amino1etil>-1 ,1 '-bifenil-2- carboxilato (1 R)-1 -(4-bromofenil)etanamina disponible comercialmente se protegió con Boc usando procedimientos normales conocidos por los expertos en la técnica, para producir terc-butil (1 R)-1-(4-bromofenil)etilcarbamato. A una solución de terc-butil (1 R)-1-(4-bromofenil)etilcarbamato (7.6 g, 25.3 mmoles) en DMSO (20 mi) se añadió bis(pinacolato)diboro (7.07 g, 27.9 mmoles), aducto de diclormetano de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfin)ferrocen]paladio (II) (2.06 g, 2.53 mmoles) y acetato de potasio (7.45 g, 76.0 mmoles) a temperatura ambiente bajo N2- La mezcla obtenida se calentó a 80°C por 1 hora. La reacción se detuvo añadiendo EtOAc y se filtró a través de Celite. El extracto orgánico se lavó tres veces con agua, se saturó con NaCI, se desecó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice, se eluyó con 0-20% de acetato de etilo en hexano para dar terc-butil (1 R)-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan- 2-il)fen¡l]etilcarbamato como un aceite transparente amarillo con una masa iónica (ES+) de 333. A una solución bajo agitación, de terc-butil (1 R)-1-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etilcarbamato (1.0 g, 2.9 mmoies) y metil 2-flúor-6-yodobenzoato (1.2 g, 4.32 mmoies) en 25 mi de una mezcla 5:1 de THF:agua, se añadió carbonato de potasio (1.2 g, 8.64 mmoies), tri-o-tolilfosfina (350 mg, 1 ,15 mmoies) y, finalmente, acetato de paladio (65 mg, 0.29 mmoies). El recipiente de reacción se selló entonces y se colocó en un baño de aceite a 90°C para agitación y calentamiento durante la noche. Después de unas 18 horas la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc. Los agentes orgánicos se lavaron con salmuera (x4), se desecaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite. Este aceite se sometió a cromatografía de gel de sílice eluyendo con 10-60% de EtOAc en hexanos para dar metil 4'-{(1 R)-1-[(terc-butoxicarbonil)am¡no]et¡l}-3-flúor-1 ,1 '-bifenil-2-carboxilato (205 mg), que demostró ser puro por CL/EM y RMN de protones. El metil 4*-{(1 R)-1-[(íerc-butoxicarbonil)amino]etil}-3-flúor-1 ,1 '-bifenil-2-carboxilato (205 mg, 0.60 mmoies) disuelto en MeOH (15 mi) se enfrió a 0°C. Esta solución homogénea se saturó con cloruro de hidrógeno anhidro y se dejó reposar durante 20 minutos. A continuación se burbujeó nitrógeno seco a través de la solución por unos 30 minutos. Se extrajo entonces el disolvente bajo presión reducida para dar un residuo oleoso. El aceite se disolvió en DCM y se extrajo el disolvente. Este procedimiento se repitió hasta obtenerse un clorhidrato de amina sólido. El clorhidrato de amina mencionado (85 mg, 0.27 mmoles) se disolvió conjuntamente con ácido 1-[(íerc- butoxicarbonil)amino]ciclopropancarboxílico (55 mg, 0.27 mmoles), HOBMH20 (8.4 mg, 0.05 mmoles) y trietilamina (33 mg, 0.33 mmoles), en 4.5 mi de THF. A esta solución a temperatura ambiente se añadió EDCI (74 mg, 0.38 mmoles). Después de agitar durante la noche, (unas 16.5 horas), la mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó sucesivamente con HCI 1 N, bicarbonato de sodio al 5%, media salmuera (x3) y luego salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó a presión reducida para obtener un residuo que se sometió a cromatografía de gel de sílice eluyendo con 1 -6% de MeOH en DCM. La recolección de las fracciones que contenían el producto y la extracción del disolvente dieron 108 mg (86%) de metil 4'-{(1 R)-1 -[({1-[(teAC-butoxicarbonil)amino]ciclopropil}carbonil)amino]etil}-3-flúor-1 ,1 '-bifenil-2-carboxilato. El metil 4'-{(1 R)-1-[({1-[(terc-butoxicarbonil)amino]cicloprop¡l}carbonil)amino]etil}-3-flúor-1 ,1 '-bifenil-2-carboxilato (108 mg, 0.24 mmoles) disuelto en MeOH (5.0 mi) se enfrió a 0°C. Esta solución homogénea se saturó con cloruro de hidrógeno anhidro y se dejó reposar durante 30 minutos. A continuación se burbujeó nitrógeno seco a través de la solución durante unos 50 minutos. Se extrajo entonces el disolvente bajo presión reducida para dar un residuo oleoso. El aceite se disolvió en DCM y se extrajo el disolvente. Este procedimiento se repitió hasta obtenerse un clorhidrato de amina sólido. El clorhidrato de amina mencionado (46 mg, 0.12 mmoles) conjuntamente con ácido trifluorpropiónico (15 mg, 0.12 mmoles), HOBM-I2O (3.6 mg, 0.02 mmoles) y trietilamina (14 mg, 0.14 mmoles) se disolvieron en 1 .6 mi de THF más .6 mi de DMF. A esta solución a temperatura ambiente se añadió EDCI (31 mg, 0.16 mmoles). Después de agitar durante la noche (unas 18 horas), la mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó sucesivamente con HCI 1 N, bicarbonato de sodio al 5%, media salmuera (x3) y luego salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó a presión reducida para obtener un residuo que se sometió a cromatografía de gel de sílice eluyendo con 1-12% de MeOH en DCM. La recolección de las fracciones que contenían el producto y la extracción del disolvente dieron 36 mg (67%) del compuesto del título en forma de un sólido espumante. La pureza se determinó por CLEM (ES EM, M+H+ hallado: 467) y RMN de protones (400 MHz, CD3OD : d 7.555, 7.540, 7.535, 7.520, 7.515, 7.500, 7.393, 7.373, 7.319, 7.302, 7.298, 7.240, 7.222, 7.221 , 7.21 1 , 7.188, 7.167, 7.165, 5.1 16, 5.099, 5.081 , 5.064, 3.659, 3.268, 3.241 , 3.214, 3.187, 1.508, 1.490, 1 .483, 1.477, 1.474, 1.470, 1.465, 1 .454, 1.444, 1.056, 1.049, 1.036, 1.031 , 1 .023, 1.007, 0.999, 0.995, 0.982, 0.974).
EJEMPLO 2 3-Flúor-N-metoxi-4'-{(1 R)-1 -Hf 1 -G(3,3.3- trifluorpropanoil)aminolciclopropH>carbonil)aminoletil>-1 ,1'-bifenil-2- carboxamída Una solución de metil 4'-{(1 R)-1 -[({1-[(ferc-butoxicarbonil)amino]ciclopropil}carbonil)amino]etil}-3-flúor-1 , 1 '-bifenil-2-carboxilato (466 mg, 1 .0 mmoles) en DCM (15 mi) y TFA (15 mi) se agitó bajo N2 durante 20 minutos a temperatura ambiente, extrayéndose después el disolvente orgánico al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (20 mi), NaOH 4N (10 mi) y agua (10 mi). Esta mezcla se calentó a reflujo por 4 horas y luego se neutralizó con HCI 6N. La purificación se logró usando CLAR preparativa en una columna delta-pack Ci8, 300 A, tamaño de poro 15 µ? con sistemas disolventes de HCI al 0.05% -acetonitrilo acuoso usando varios gradientes lineales. Las fracciones que contenían producto de un 99% de pureza según las medidas por CLAR, se combinaron y liofilizaron para dar ácido 4'-((1 )-1-{[(1 -aminociclopropil)carbonil]amino}etil)-3-flúor-1 , 1 '-bifenil-2-carboxílico en forma de un sólido blanco.
A una solución de ácido trifluorpropiónico (128 mg, 1.0 mmoles) en DCM (1 mi), se añadieron clorhidrato de 1 -etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (229 mg, 1.2 mmoles) y 1-h¡droxi-7-azabenzotriazol (136 mg, 1.0 mmoles). La solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos, seguida del añadido de ácido 4'-((1 R)- 1-{[(1-aminociclopropil)carbonil]amino}et¡l)-3-flúor-1 ,1'-b¡fenil-2-carboxílico (171 mg, 0.5 mmoles) en 1 mi de DCM y luego A/,A/-diisopropiletilamina hasta obtener un pH = 10. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 por 2 horas, se concentró al vacío y se sometió a partición entre agua y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice eluida con 40% de MeOH en CHCI3. La recolección y concentración de las fracciones apropiadas dio ácido 3-flúor-4'-{(1 R)-1-[({1 -[(3,3,3-trifluorpropanoil)amino]ciclopropil}carboniI)amino]etil}-1 ,1 '-bifenil-2-carboxilico en forma de un polvo blanco. A una solución de este ácido (226 mg, 0.50 mmoles) en DCM (1 mi), se añadieron clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (134 mg, 0.70 mmoles), 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (68 mg, 0.50 mmoles) y clorhidrato de metoxiamina (167 mg, 1.0 mmoles) seguidos de N,N-diisopropilmetilamina hasta obtener un pH = 10. La solución obtenida se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y luego se sometió a partición entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La purificación se logró usando CLAR preparativa en una columna delta-pack Cí e con sistemas de HCI al 0.05%-acetonitrilo acuoso usando varios gradientes lineales. Las fracciones que contenían producto de un 99% de pureza, según las medidas por CLAR se combinaron y liofilizaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. La pureza se determinó por CLEM (ES EM, M+H+ hallado: 482) y RMN de protones (400 MHz, DMSO-d6) d 1 .40 (d. J = 7.1 Hz, 3H), 0.60-0.80 (m, 2H), .27 (m, 2H), 3.23 (m, J = 1 1 .2 Hz, 2H). 3.44 (s, 3H), 5.02 (q, J = 8 Hz, 1 H). 7.25-7.39 (m, 6H), 7.52 (m, 1 H), 7.93 (d, J = 8.2Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H).
EJEMPLO 3 Metil 3-flúor-4'-{1 -metil-1 -G?1 -rarifluoracetil)aminolc¡clopropil>- carboniDaminoletilH ,1 '-bifenil-2-carboxilato Se permitió que el metil 2-(4-bromofenil)-2-metilpropanoato (3.75 g, 14.6 mmoles, preparado de acuerdo con J. Org. Chem., 59:2620-2622(1994)) en 150 mi de THF, reaccionara con trimetilsilanolato de potasio (2.62 g, 20.4 mmoles) a temperatura ambiente por 60 horas, con agitación continua. La reacción se diluyó entonces con agua y DCM. A continuación, el pH de la fase acuosa se ajustó aproximadamente a 4 usando HCI 1 M. La capa acuosa se extrajo entonces tres veces con DCM adicional. Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y luego se concentraron para obtener 3.59 g de ácido 2-(4-bromofenil)-2- metilpropanoico en forma de un sólido blanco, que dio espectros por CL/EM y RMN de protones consistentes con la teoría. A 82 mi de tolueno se añadieron el ácido mencionado (2.00 g, 8.23 mmoles), trietilamina (1.20 mi, 8.64 mmoles) y azida difenilfosforílica (1.86 mi 8.64 mmoles). Después de someter esta mezcla a reflujo bajo nitrógeno durante 1 hora, se añadió alcohol bencílico (1 .70 mi, 16.5 mmoles) y se permitió que la mezcla de reacción siguiera a reflujo durante la noche. El disolvente se extrajo a presión reducida y el aceite obtenido se diluyó con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó dos veces con bicarbonato de sodio al 5% y una vez con salmuera. La capa orgánica se desecó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo que se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 0 a 2% de MeOH en DCM. La recolección de las fracciones que contenían el producto y la extracción del disolvente dieron 2.26 gramos de bencil N-[1-(4-bromofenil)-1-metiletil]carbamato, que dio espectros por CL/EM y RMN de protones consistentes con la teoría. El bromuro previo (1.00 g, 2.87 mmoles) se añadió a 25 mi de D F, seguido de bis(pinacolato)boro (0.875 g, 3.45 mmoles), acetato de potasio (0.846 g, 8.62 mmoles) y PdCl2(dppf)2'CH2Cl2 (0.063 g, 0.090 mmoles). Esta mezcla se calentó a 80°C bajo nitrógeno, por 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadieron metil 2-flúor-6- yodobenzoato (0.965 g, 3.45 mmoles), PdCl2(dppf)2*CH2Cl2 (0.063 g, 0.090 mmoles) y carbonato de sodio acuoso (7.18 mi, 2M, 14.4 mmoles). Esta mezcla se calentó entonces a 80°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se extrajo la mayor parte de la DMF a presión reducida y la mezcla bifásica se diluyó con acetato de etilo. El pH de la capa acuosa se neutralizó con HCI 1 M antes de la extracción con dos volúmenes adicionales de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron a presión reducida para obtener un residuo que se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 0 a 2% de MeOH en DCM. La recolección de las fracciones que contenían el producto y la extracción de disolvente dieron 0.25 gramos de metil 4'-(1 -{[(benciloxi)carbonil]amino}-1 -metiletil)-3-flúor-1 ,1 '-bifenil-2-carboxilato, que dio espectros por CL/EM y RMN de protones consistentes con la teoría. Se disolvió metil 4'-(1 -{[(benciloxi)carbonil]amino}-1-metiletil)-3-flúor-1 ,1 '-bifenil-2-carboxilato (0.25 g, 0.59 mmoles) en 6.0 mi de etanol anhidro. A continuación se añadió Pd/C (90 mg) y la atmósfera de nitrógeno se cambió a hidrógeno. La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación por 72 horas. Después de la filtración a través de Celite, el etanol se extrajo bajo presión reducida para dar 0.15 gramos de metil 4'-(1-amino-1-metiletil)-3-flúor- 1 ,1'-bifen¡l-2-carboxilato que fue de pureza suficiente para usar directamente en la reacción siguiente. La amina mencionada (80 mg, 0.28 mmoles), se disolvió en DCM anhidro (4 mi). A esta solución agitada se añadió ácido 1 -[(terc- butoxicarbonil)amino]ciclopropancarboxílico (67 mg, 0.33 mmoles), ????·?2? (8 mg, 0.08 mmoles) y, finalmente, EDCI (69 g, 0.36 mmoles). Esta mezcla se mantuvo bajo agitación durante la noche. A continuación se extrajo el disolvente bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 1 a 3% de MeOH en DCM para dar metil 4'-{1 -[({1 -[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropil}carbonil)-amino-1 -metiletil}-3-flúor-1 ,1 '-bifenil-2-carboxilato (82 mg), dando espectros por CL/EM y RMN de protones consistentes con la teoría. El material anterior (82 mg, 0.17 mmoles) disuelto en acetato de etilo (4 mi) se enfrió a 0°C. Esta solución homogénea se saturó con cloruro de hidrógeno anhidro y se dejó reposar durante 30 minutos. A continuación se burbujeó nitrógeno seco a través de la solución por unos 30 minutos. Se extrajo entonces el disolvente bajo presión reducida para dar un residuo oleoso, que se usó directamente en la reacción siguiente. A una solución a 0°C, bajo agitación, de la amina mencionada (32 mg, 0.09 mmoles) en DCM (2.0 mi) se añadió trietilamina (20 µ?, 0.13 mmoles) y, finalmente, anhídrido trifluoracético (20 µ?, 0.1 1 mmoles). Después de 10 minutos se retiró el baño de hielo y se continuó la agitación por 30 minutos en total. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía de gel de sílice eluyendo con 0.5 a 2% de MeOH en DCM. La recolección de las fracciones que contenían el producto y la extracción del disolvente dieron 34 mg (84%) del compuesto del título en forma de un sólido espumante. La pureza fue determinada por CLEM (ES EM, M + H+ hallado: 467) y RMN de protones (400 MHz, CD3OD : d 7.552, 7.537, 7.531 , 7.517, 7.512, 7.497, 7.442, 7.425, 7.420, 7.302, 7.297, 7.280, 7.250, 7.231 , 7.203, 7.181 , 7.159, 3.644, 1.664, 1.444, 1.432, 1.424, 1.412, 1.080, 1.068, 1.060, 1.048).
EJEMPLO 4 N-((1 R)-1 -r3,3'-diflúor-2'-(3-metil- ,2.4-oxadiazol-5-il)-1 ,1 '-bifenil-4-inetil)- 1 -f(trifluoracetilo)amino1ciclopropancarboxamida A una solución de ácido 2-flúor-6-yodobenzoico (15.00 g, 56.39 mmoles) en 150 mi de CH2CI2 que contenía 0.1 mi de DMF se añadió cloruro oxalílico (9.30 g, 73.3 mmoles) gota a gota. La solución se agitó a temperatura ambiente por 75 minutos y luego se concentró al vacío. El residuo se volvió a disolver en 150 mi CH2CI2 y la solución se saturó tres veces con amoníaco gaseoso. A continuación la solución se concentró al vacío y se secó durante la noche, al vacío. El residuo se disolvió en dimetilacetal N,N- dimetilacetamida (24.7 mi, 0.169 moles) y se calentó a 120°C por 5 horas. Se añadió dimetilacetal ?,?-dimetilacetamida adicional (25 mi, 0.17 moles) durante el curso de la reacción para completarla. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se secó durante la noche al vacío. A una solución del agente intermedio en 57 mi de dioxano se añadió clorhidrato de hidroxilamina (4.704 g, 67.69 mmoles), NaOH 5N (13.5 mi, 67.7 mmoles) y ácido acético al 70% (57 mi). La mezcla se agitó a 60°C por 2 horas y luego a 90°C por 3 horas. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso. El extracto orgánico se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se desecó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se filtró a través de gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo al 10% en hexanos para dar 5-(2-flúor-6-yodofenil)-3-metil-1 ,2,4-oxadiazol en forma de cristales de color amarillo anaranjado que dieron espectros por RMN de protones consistentes con la teoría y una ion de masa (ES+) de 305.06 para M+H+ A una solución de (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamída (20.20 g, 0.167 moles) en 350 mi de CH2CI2 se añadieron 4-bromo-2-fluorbenzaldehído (35.53 g, 0.1750 moles), p-toluensulfonato de piridinio (2.09 g, 8.33 mmoles) y sulfato de magnesio (200.6 g, 1.667 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 48 horas. Se añadió sulfato de magnesio adicional (100.3 g, 0.833 moles) y la reacción se agitó durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con CH2CI2 y se concentró al vacío.
El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice, eluyendo con 0 a 10% de acetato de etilo en hexanos para dar N-[( E)- (4-bromo-2-fluorfenil)metiliden]-2-methylpropan-2-sulfinamide en forma de un sólido blanco que dio espectros de RMN de protones consistentes con la teoría y un ion de masa (ES+) de 308.09 para M+H+(8l Br). A una solución de N-[(1 E)-(4-bromo-2-fluorofenil)met¡liden]-2- metilpropan-2-sulfinamida (32.65 g, 0.1066 moles) en 550 mi de CH2CI2 a -48°C, se añadió cloruro de metilmagnesio (la solución 3.0 M es éter, 53.31 mi 0.1599 moles) gota a gota. La reacción se apagó con cloruro de amonio acuoso y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Los elementos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 10 a 50% de acetato de etilo en hexanos para dar N-[(1 R)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)etil]-2-metilpropan-2-sulfinamída en forma de un sólido blanco que dio espectros de RMN de protones consistentes con la teoría y un ion de masa (ES+) de 324.14 para M+H+(8l Br). A una solución de N-[(1 R)-1-(4-bromo-2-fluorfenil)etil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (26.29 g, 81 .58 mmoles) en 40 mi de metanol se añadió solución de HCI/dioxano (4M, 40.8 mi, 0.163 moles). La mezcla de reacción se concentró al vacío y se añadió éter. El sólido blanco se recogió, se lavó con éter frío y se secó al vacío para dar cloruro de (1 R)-1-(4-bromo-2-fluorfenil)etanamonio que dio espectros de RMN de protones consistentes con la teoría.
A una solución del cloruro (1 R)-1-(4-bromo-2-fluorfenil)- etanamonio mencionado (14.24 g, 55.95 mmoles) en 300 mi de CH2CI2 a 0°C se añadieron dicarbonato di-terc-butílico (17.98 g, 82.40 mmoles) y trietilamina (8.256 g, 81.58 mmoles). La solución se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2 SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar cloruro de (1 R)-1-(4- bromo-2-fluorfenil)etanamonio crudo en forma de un sólido blanco que dio espectros de R N de protones consistentes con la teoría. Una mezcla de cloruro de (1 R)-1-(4-bromo-2-fluorfenil)etanamonio (26.42 g, 83.03 mmoles), bis(pinacolato)diboro (31 .63 g, 0.1246 moles), acetato de potasio acetato (24.45 g, 0.2491 moles) y dicloruro de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocen]-paladio (II) (0.265 g, 0.362 mmoles) en 80 mi de DMSO se calentó a 90°C bajo N2 por 3 horas. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y se sometió a partición entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice eluyendo con 0 a 10% de acetato de etilo en hexanos para dar terc-butil (1 R)-1-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etilcarbonato como un sólido de color beige que dio espectros por RMN de protones consistentes con la teoría. Una mezcla de 5-(2-flúor-6-yodofenil)-3-metil-1 ,2,4-oxadiazol (1.50 g, 4.93 mmoles), terc-butil (1 R)-1 -[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etilcarbonato (1.80 g, 4.93 mmoles), carbonato de potasio (1.70 g, 12.3 mmoles), tri-o-tolilfosfina (0.060 g, 0.20 mmoles) y acetato de paladio (0.011 g, 0.05 mmoles) en 25 mi de THF y 4 mi de agua, se calentó en un frasco sellado a 100°C durante la noche. La mezcla se enfrió entonces y se concentró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice eluyendo con 0 a 10% de acetato de etilo y hexano para dar terc-butil (1 R)-1- [a.a'-diflúor^'-ÍS-metil-l ^^-oxadíazol-S-í -l .l'-bifenil^-ilJetilcarbamato en forma de un aceite amarillo que dio espectros de RMN de protones consistentes con la teoría. El producto se disolvió en acetato de etilo y se saturó con HCI gaseoso. La solución se concentró al vacío y se azeotropó tres veces con tolueno para dar cloruro de (1 R)-1-[3,3'-difluoro-2'-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-1 ,1 '-bifenil-4-il]etanamonio. Una solución de cloruro de (I RJ-HS.S'-diflúor^'-ÍS-metil-l ^-oxadiazol-5-il)-1 ,1'-bifenil-4-il]etanamonio (0.500 g, 1.42 mmoles), ácido de Boc-1-aminociclopropan-1-carboxílíco (0.300 g, 1.49 mmoles), clorhidrato de 1 -etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.545 g, 2.84 mmoles), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.010 g, 0.15 mmoles) y trietilamina (0.863 g, 8.53 mmoles) en 10 mi de CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre Na2 SO4, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice eluyendo con 10 a 40% de acetato de etilo en hexanos para dar terc-butil 1-[({(1 RJ-l-p^'-diflúor^'-ÍS-metil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-1 ,1 '-bífenil-4-il]etil}amino)carbonil]ciclopropilcarbamato en forma de un sólido blanco que dio espectros por RMN de protones consistentes con la teoría. El producto se disolvió en acetato de etilo y se saturó con HCI gaseoso. La solución se concentró al vacío y se azeotropó tres veces con tolueno para dar cloruro de 1 -[({(1 R)-1 -[S.S'-diflúor- -^-metil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-1 , 1 '-bifenil-4-il]etil}amino)carbonil]-ciclopropanaminio que dio un ion de masa (ES+) de 399.21 para M+H+. A una solución del compuesto mencionado (0.290 g, 0.667 mmoles) en 5 mi de CH2CI2 a 0°C se añadió trietilamina (0.135 g, 1.33 mmoles) y anhídrido trifluoracético (0.14 g, 0.67 mmoles). La solución se diluyó añadiendo CH2CI2 y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se desecó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice eluyendo con 10 a 40% de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título que formó espectros por RMN de protones consistentes con la teoría y un ion de masa (ES+) de 495.22 para M+H+: 1 H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 9.71 (s, 1 H), 8.29 (d, J - 8.3 Hz, 1 H), 7.77-7.70 (m, 1 H), 7.41-7.30 (m, 3H), 6.95 (s, 1 H), 6.93-6.91 (m, 1 H), 5.32-5.22 (m, 1 H), 2.36 (s, 3H), 1 .51-1.45 (m, 5H), 1.15-1.01 (m, 2H).
EJEMPLO 5 Metil 3-cloro-3'-flúor-4' (1 R)-1-r((1- r(trifluoracet¡l)amino1ciclopropil)carbonil)aminoletil>-1,1'-bifenil-2- carboxilato A una solución de n-BuLi (2.5 M en hexanos, 41 .8 mi, 0.104 moles) en 400 mi de THF a -78°C, se añadió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (14.76 g, 0.1045 moles) gota a gota, seguida de 3-bromoclorbenceno (20.00 g, 0.1045 moles) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura de -78°C por 2 horas y luego se apagó con hielo seco y se calentó a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo obtenido se disolvió en agua y se lavó con éter. Se agregó HCI 1 N a la fracción acuosa hasta pH = 2 y el producto se extrajo con CH2CI2. Los elementos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron al vacío para dar ácido 2-bromo-6-clorobenzoico, que dio espectros de RMN de protones consistentes con la teoría. A una solución de ácido 2-bromo-6-clorobenzoico (17.7, 75.2 mmoles) en metanol (200 mi) a 0°C, se añadió (trimetilsilil)diazometano (2M en hexanos, 100 mi 0.200 moles). La solución se agitó a 0°C por 1.5 horas, después de lo cual se calentó a temperatura ambiente y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice eluyendo con 0 a 5% de acetato de etilo en hexanos para dar metil 2-bromo-6-clorobenzoato en forma de un aceite amarillo pálido que dio espectros por RMN de protones consistentes con la teoría. Una mezcla de metil 2-bromo-6-clorobenzoato (2.25 g, 9.03 mmoles), terc-butil (1 R)-1 -[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenii]etilcarbonato (véase el ejemplo 1 1 , 3.00 g, 8.21 mmoles), carbonato de potasio (2.84 g, 20.5 mmoles), tri-o-tolilfosfina (0.10 g, 0.33 mmoles) y acetato de paladio (0.018 g, 0.08 mmoles) en 40 mi de THF y 4 mi de agua, se calentó en un frasco sellado a 100°C por 4 horas. La mezcla se enfrió entonces y se concentró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo fue sometido a cromatografía de gel de sílice eluyendo con 0 a 10% de acetato de etilo y hexano para dar metil 4'-{(1 R)-1-[(terc-butoxicarbonil)am¡no]et¡l}-3-cloro-3'-flúor-1 ,1'-bifenil-2-carboxilato que dio espectros por RMN de protones consistentes con la teoría. El producto se disolvió en acetato de etilo y se saturó con HCI gaseoso. La solución se concentró al vacío y se azeotropó tres veces con tolueno para dar cloruro de (I R^I-tS -cloro-S-flúor^'-ímetoxícarboni -U '-bifenil^-illetanamonio. Una solución del compuesto mencionado (1.00 g, 2.91 mmoles), ácido Boc-1 -aminociclopropan-1-carboxílico (0.614 g, 3.05 mmoles), clorhidrato de 1 -etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1.11g, 5.81 mmoles), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.010 g, 0.15 mmoles) y trietilamina (1.76 g, 17.4 mmoles) en 20 mi de CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice eluyendo con 10 a 40% de acetato de etilo en hexanos para dar metil 4'-{(1 R)-1-[({1 -[(terc-butoxicarbon¡l)am¡no] ciclopropil} carbonil)amino]etil}-3-cloro-3'-flúor-1 ,1'-bifenil-2-carboxilato como un sólido blanco que dio espectros por RMN de protones consistentes con la teoría. El producto se disolvió en acetato de etilo y se saturó con HCI gaseoso. La solución se concentró al vacío y se azeotropó tres veces con tolueno para dar cloruro de 1 -[({(1 R)-1 -[3'-cloro-3-fluoro-2'-(metoxicarbonil)-1 ,1 '-bifenil-4-il]etil}amino)carbonil]ciclopropanaminio que dio un ion de masa (ES+) de 391.21 para M+H+ A una solución del compuesto mencionado (0.300 g, 0.702 mmoles) en 5 mi de CH2CI2 a 0°C se añadió trietilamina (0.142 g, 1.40 mmoles) y anhídrido trifluoracético (0.147 g, 0.70 mmoles). La solución se diluyó añadiendo CH2CI2 y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se desecó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice eluyendo con 10 a 40% de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título que formó espectros por RMN de protones consistentes con la teoría y un ion de masa (ES+) de 487.22 para M+H+: 1 H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.51-7.33 (m, 4H), 7.17-7.07 (m, 2H), 5.31 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3H), 1.52-1.49 (m, 5H), 1.27-1.03 (m, 2H).
EJEMPLO 6 N-{(1 R)-1 -r3,3^diflúor-2W2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1 ,1 '-bifenil-4-illetilM - f(trifluoracetil)aminolciclopropancarboxamida Una solución de 2-flúor-6-yodobenzonitrilo (17.82 g, 72.15 mmoles) y azidotrimetilestaño (15.00 g, 72.88 mmoles) en 150 mi de tolueno se calentó a 125°C por 72 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a partición entre acetato de etilo y HCI 0.5 N. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar 5-(2-flúor-6-yodofenil)-1 H-tetrazol que dio espectros por RMN de protones consistentes con la teoría y un ion de masa (ES+) de 291.01 para M+H+. Una mezcla de 5-(2-flúor-6-yodofenil)-1 H-tetrazol (23.48 g, 80.97 mmoles), carbonato de potasio (16.79 g, 0.121 mol) y yodometano (16.09 g, 0.1 13 moles) en 25 mi de DMF se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se sometió a partición entre acetato de etilo y agua y el extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice eluyendo con 0 a 10% de acetato de etilo en hexanos para dar 5-(2-flúor-6-yodofenil)-2-metil-2H-tetrazol que dio espectros por RMN de protones consistentes con la teoría y un ion de masa (ES+) de 305.06 para M+H+. A una solución de 2-flúor-4-bromo-benzaldehído (20.0 g, 98.5 mmoles) en 500 mi de THF a 0°C, se añadió lentamente una solución metillitio (1.4 M en Et20, 70.3 mi). Después de una hora la reacción se apagó cuidadosamente con cloruro de amonio acuoso saturado, se extrajo con éter dietílico, se lavó con NaCI saturado, se secó sobre MgSCH, y se concentró. A una solución de alcohol crudo en 200 mi de CH2CI2 y TEA (14.0 mi, 100 mmoles) a 0°C se añadió cloruro de metansulfonilo (7.42 mi 95.9 mmoles) durante un período de cinco minutos. Después de un período de reacción durante la noche, la reacción se extrajo con CH2CI2 , se lavó con NaHC03, se saturó con NaCI, se secó sobre MgS04 , y se concentró. Una solución del mesilato crudo en 50 mi de DMF se trató con azida sódica (12.5 g, 191 mmoles) durante la noche. La reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con NaHC03, se saturó con NaCI, se secó sobre MgS04 , y se concentró. A una solución de la azida cruda en 100 mi de THF se añadió trietilfosfina (1 M en THF 90.1 mi) durante un intervalo de 30 minutos. Después de una hora, se añadieron 100 mi de HCI 1 N y la mezcla se calentó durante la noche. La mezcla se enfrió y se lavó con Et2Ü. La capa acuosa se volvió básica añadiendo carbonato de potasio, se extrajo con Et20, se secó sobre MgS04 , y se concentró. Una solución de la amina cruda (9.0 g, 41.2 mmoles) en 50 mi de CH2CI2 fue tratada con anhídrido Boc (9.00 g, 41.2 mmoles). Después de una hora la mezcla se concentró. A una solución del carbamato crudo en 40 mi de DMSO se añadió acetato de potasio (12.1 g, 123.1 mmoles), bis(pinacolato)diboro (11.5 g, 45.4 mmoles) y aducto diclorometano de dicloro[1 ,1 '-bis(difenilfosfin)ferrocen]paladio (II) (1.4 g, 1.8 mmoles). La mezcla obtenida se calentó a 80°C por 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se sometió a partición entre agua y EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexanos para dar terc-butil 1 -[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etilcarbamato como un sólido pegajoso que dio una RMN de protones consistente con la teoría. Una mezcla de 5-(2-flúor-6-yodofenil)-2-metil-2H-tetrazol (1.49 g, 4.89 mmoles), terc-butil 1-[2-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etilcarbamato (1.70 g, 4.65 mmoles), carbonato de potasio (1.61 g, 11.6 mmoles), tri-o-tolilfosfina (0.057 g, 0.19 mmoles) y acetato de paladio (0.010 g, 0.05 mmoles) en 20 mi de THF y 4 mi de agua, se calentó a 100°C durante la noche, en un frasco sellado. La mezcla se enfrió entonces y se concentró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice eluyendo con 0 a 20% de acetato de etilo y hexano para dar terc-butil 1-[3,3'-diflúor-2'-(2-metil-2H-tetrazol-5-ií)- 1 ,1 '-bifenil-4-il]etilcarbamato en forma de un aceite amarillo que dio espectros por RMN de protones consistentes con la teoría. El producto se disolvió en acetato de etilo y se saturó con HCI gaseoso. La solución se concentró al vacío y se azeotropó tres veces con tolueno para dar cloruro de 1 -[3,3'-diflúor-2'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1 , 1 '-bifenil-4-ilJetanamonio. Una solución de cloruro de 1 -[3,3'-diflúor-2'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1 ,1 '-bifenil-4-il]etanamonio (0.670 g, 1.89 mmoles), ácido Boc-1 -aminociclopropan-1-carboxílico (0.419 g, 2.08 mmoles), ácido 1 -etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida carboxílico (0.726 g, 3.79 mmoles), 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (0.010 g, 0.15 mmoles) y trietilamina (1.15 g, 1 1.4 mmoles) en 10 mi CH2CI2 se agitó a temperatura ambiente por 48 horas. La solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice eluyendo con 10 a 50% de acetato de etilo en hexanos para dar terc-butil 1-[({1 -[3,3,-diflúor-2'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1 ,1 ,-bifenil-4-il] etil} amino) carbonil] ciclopropilcarbamato que dio espectros por RMN de protones consistentes con la teoría y un ion de masa (ES+) de 499.7 para M+H+. Los enantiómeros se resolvieron en este momento en una columna Chiralcel OD con 10% de ¡sopropanol/hexano (que contenía 0.1% de TFA). El enantiómero R eluyó en primer lugar y se usó para el resto de la síntesis. El producto mencionado se disolvió en acetato de etilo y se saturó con HCI gaseoso. La solución se concentró al vacío y se azeotropó tres veces con tolueno para dar cloruro de (1 R) 1 -[({1-[3,3'-diflúor-2'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1 ,1 '-bifenil-4-il] etil} amino) carbonil] ciclopropanaminio que dio un ion de masa (ES+) de 399.6 para M+H+. A una solución del compuesto mencionado (0.105 g, 0.241 mmoles) en 2 mi de CH2CI2 a 0°C se añadieron trietilamina (0.049 g, 0.48 mmoles) y anhídrido trifluoracético (0.051 g, 0.24 mmoles). La solución se diluyó con CH2CI2 adicional y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice eluyendo con 10 a 40% de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título que formó espectros por RMN de protones consistentes con la teoría y un ion de masa (ES+) de 495.32 para M+H+: 1 H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d 7.68-7.61 (m, 1 H), 7.34-7.21 (m, 3H), 6.89-6.83 (m, 2H), 5.23 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.86 (s, 3H), 1.49 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18-1.01 (m, 2H). Los compuestos siguientes incluidos en el cuadro 1 se prepararon usando métodos análogos a los descritos en el ejemplo 1.
CUADRO 1 * estereoconfiguración en el centro quiral designado (±) = mezcla racémica Los compuestos siguientes, incluidos en el cuadro prepararon usando métodos análogos a los descritos en el ejemplo 1 .
CUADRO 2 * estereoconfiguracion en el centro quiral designado (±) = mezcla racémica Los compuestos siguientes, incluidos en el cuadro prepararon usando métodos análogos a los descritos en el ejemplo 1 .
CUADRO 3 * estereoconfiguración en el centro quiral designado (±) = mezcla racémica Los compuestos siguientes, incluidos en el cuadro prepararon usando métodos análogos a los descritos en el ejemplo 1 .
CUADRO 4 Los compuestos siguientes, incluidos en el cuadro prepararon usando métodos análogos a los descritos en el ejemplo 2.
CUADRO 5 Los compuestos siguientes, incluidos en el cuadro pararon usando métodos análogos a los descritos en el ejemplo 1 .
CUADRO 6 Los compuestos siguientes, incluidos en el cuadro 7 se prepararon por métodos análogos a los descritos en el ejemplo 1.
CUADRO 7 Ej. R5 R6a R6b R6c F>7a ES EM, M+H+ 87 P¡rim¡d¡n-5-ilo metoxi F F H 453 88 Trifluormetilo metoxi F F H 443 89 Pirimidin-5-ilo 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo H F F 505 90 Trifluormetilo 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo H F F 495 91 Trifluormetilo CÜ2Me H Cl F 487 92 Clordifluormetilo CÜ2Me H Cl F 503 93 Trifluormetilo CÜ2Me H metilo F 467 94 Clordifluormetilo CÜ2 e H metilo F 483 95 Trifluormetilo 3-metilo-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo H F F 495 96 Trifluormetilo 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo H Cl F 51 1 97 Clordifluormetilo 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo H Cl F 527 98 Trifluormetilo 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo H metilo F 491 99 Clordifluormetilo 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo H metilo F 507 100 Trifluormetilo C02Me H F F 471 101 Clordifluormetilo C02Me H F F 487 102 Pirimidin-5-ilo 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo H Cl F 521 103 Trifluormetilo 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo H Cl F 51 1 104 Pirimidin-5-ilo 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo H metilo F 501 105 Trifluormetilo 2-met¡l-2H-tetrazol-5-ilo H metilo F 491 106 Trifluormetilo (metilamin)carbonilo Cl H F 486 107 Trifluormetilo (metoxicarbonil)amino Cl H F 502 108 Trifluormetilo (isopropoxicarbonil)amino Cl H F 530 109 Pirimidin-5-ilo (isopropoxicarbonil)amino Cl H F 540 1 10 Trifluormetilo (metoxicarbonil)amino F H F 486 11 1 Trifluormetilo 2-metoxi-2-oxoetilo F H F 485 112 Trifluormetilo (metilamin)carbonilo F H F 470 113 Trifluormetilo metoximetilo Cl H F 473 114 Trifluormetilo hidroxi Cl Cl H 479 115 Pirimidin-5-ilo (metoxicarbonil)amino F H F 496 1 16 Pirimidin-5-ilo (metoxicarbonil)amino Cl H F 512 Los compuestos siguientes, incluidos en el cuadro prepararon usando métodos análogos a los descritos en el ejemplo 1 .
CUADRO 8 Los compuestos siguientes, incluidos en el cuadro 9, se prepararon usando métodos análogos a los descritos en el ejemplo 3, usando el ácido 1-[(terc-butoxicarbonil)amin]ciclobutancarboxílico disponible comercialmente en vez del ácido 1 -[(ferc- butoxícarbonil)amino]ciclopropancarboxílico CUADRO 9 Los compuestos siguientes, incluidos en el cuadro 10, se prepararon usando métodos análogos a los descritos en el ejemplo 1 , usando el ácido 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutancarboxílico disponible comercialmente en vez del ácido 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropancarboxílico CUADRO 10 Ejemplo R5 R6a R6b R7a ES EM, M+H+ 123 Trifluormetilo 3-met¡l-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo F F 509 124 Clordifluormetilo 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo F F 525 125 Pirimidin-5-ilo 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo F F 519 126 Trifluormetilo CÜ2Me F F 485 127 Clordifluormetilo C02Me F F 501 128 Pirimidin-5-ilo CÜ2 e F F 495 129 Pirimidin-5-ilo CÜ2Me F H 477 130 Pirimidin-5-ilo 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo F F 519 131 Trifluormetilo C02Me Cl F 501 132 Clordifluormetilo C02Me Cl F 517 133 Difluormetilo C02Me Cl F 483

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1 .- Un compuesto de fórmula l(3) y sus sales farmacéuticamente aceptables: en donde m es 0 ó 1 , R6a es 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, C02Ra o C(O)NH0Ra donde Ra es alquilo de C1 -4; R6b es hidrógeno, flúor o cloro; R3a es alquilo de C-|-4; R5 se selecciona a partir de alquilo de C1-4 optativamente sustituido con 1 a 5 átomos de halógeno o un grupo ciano, cicloalquilo de C3-6, isoxazolilo, pirimidinilo y piridinilo (y su N-óxido) optativamente sustituido con halógeno o trifiuorometilo, y R?a es hidrógeno o flúor.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre: donde m, R3, R6a, R >b6Db, Ro 6cc, R (->7'aa y * son respectivamente 0, CH2CF3, C02CH3i F, H, H, R o, CH2CF3, CONHOCH3i F, H, H, R 0, C 3, 3-CH3-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, F, H, F, R 0, CF3, C02CH3> Cl, H, F, R 0, CF3, 2-CH3-tetrazol-5-ilo, F, H, F, R o, CH2CN, C02CH3i F, H, H, R o, CH2CN, C02CH3j Cl, H, H, R 0, CH2CF3, C02CH3i Cl, H, H, R 0, CH2CF3, C02CH3> F, H, F, (±); 0, lsoxazol-5-ilo, C02CH3> F, H, F, (±); 0, CH2CN, C02CH3j F, H, F, (±); 0, Pirimidin-5-ilo, C02CH3, F, H, H, R 0, CH2CF3, C02CH3j F, H, F, S 0, CH2CF3, C02CH3> F, H, F, R 0, Pirimidin-5-ilo, C02CH3_ F, H, F, (±); 0, lsoxazol-5-ilo, C02CH3j F, H, F, R o, C02CH3? F, H, F, R 0, Pirimidin-5-ilo, C02CH3> F, H, F, R 0, lsoxazol-5-ilo, C02CH3| F, H, F, S 0, CF3, C02CH3_ F, H, F, S 0, Pirimidin-5-ilo, C02CH3_ F, H, F, S 0, CH3, C02CH3> F, H, F, R 0, 5-Br-piridin-3-ilo, C02CH3_ F, H, F, R 0, 5-Br-1-oxidopiridin-3-ilo, C02CH3i F, H, F, R R3a es H a menos que se especifique lo contrario y * es la estereoconfigu ración en el carbono indicado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre: metil 3-flúor-4'-{(1 R)-1-[({1- [(3,3,3-trifluorpropanoil)amino]ciclopropil}carbon¡l)amino]etil}-1 ,1'-bifenil-2- carboxilato, 3-flúor-N-metoxi-4'-{(1 R)-1 -[({1 -[(3,3,3-trifluorpropanoi aminojciclopropilJcarbonilJaminoletilJ-l .l'-bifenil^- carboxamida, metil 3-flúor-4'-{1 -metil- 1 -[({1 -[(trifluoracetil)amino]ciclopropil}-carbonil)amino]etil}-1 ,1 '-bifenil-2-carboxilato, N-ÍÍI RJ-l-p.a'-diflúor^'-ÍS-metil- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-1 ,r-bifenil-4-il]etil}-1- [(trifluoracetilo)amino]ciclopropancarboxamida, metil 3-cloro-3'-flúor-4'-{(1 R)-1-[({1-[(trifluoracetil)amino]ciclopropil}carbonil)amino]etil}-1 , 1 '-bifenil-2-carboxilato y N-{(1 R)-1 -[3,3'-diflúor-2,-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-¡l)-1 ,1'-bifenil-4-il]etil}-1 -[(trifluoracetil)amino]ciclopropancarboxamida y sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. - El compuesto metil 3-cloro-3'-flúor-4'-{(1 R)-1-[({1-[(tr¡fluoracetil)amino]ciclopropil}carbonil)amino]etil}-1 ,1 '-bifen¡l-2-carboxilato.
5. - La composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. - Uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de dolor e inflamación.
7.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de dolor e inflamación.
8.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho dolor es neuralgia posherpética, osteoartritis, dolor pos o peri-operatorio o dolor dental. 9 - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde dicho dolor es neuralgia posherpética, osteoartritis, dolor pos o peri-operatorio o dolor dental.
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