EA007297B1 - Производные n-бифенилметиламиноциклоалканкарбоксамида с заместителем на метиле в качестве антагонистов брадикинина - Google Patents

Производные n-бифенилметиламиноциклоалканкарбоксамида с заместителем на метиле в качестве антагонистов брадикинина Download PDF

Info

Publication number
EA007297B1
EA007297B1 EA200401054A EA200401054A EA007297B1 EA 007297 B1 EA007297 B1 EA 007297B1 EA 200401054 A EA200401054 A EA 200401054A EA 200401054 A EA200401054 A EA 200401054A EA 007297 B1 EA007297 B1 EA 007297B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
silt
oxadiazol
amino
pyrimidine
Prior art date
Application number
EA200401054A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401054A1 (ru
Inventor
Майкл Р. Вуд
Невилл Дж. Энтони
Марк Дж. Бок
Донг-Мей Фенг
Скотт Д. Кудук
Дай-Си Су
Дженни Миу-чун Вэй
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA200401054A1 publication Critical patent/EA200401054A1/ru
Publication of EA007297B1 publication Critical patent/EA007297B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Производные N-бифенил(замещенный метил)аминоциклоалканкарбоксамида являются антагонистами или обратными агонистами брадикинина B1, применимыми в лечении или предупреждении таких симптомов, как боль и воспаление, связанных с путем брадикинина B1.

Description

Предпосылки изобретения
Данное изобретение относится к производным аминоциклоалканкарбоксамида. В частности, данное изобретение относится к производным аминоциклоалканкарбоксамида, которые являются антагонистами или обратными агонистами брадикинина.
Брадикинин (ВК) является кинином, который играет важную роль в патофизиологических процессах, сопутствующих острой и хронической боли и воспалению. Брадикинин (ВК), подобно другим кининам, является аутакоидным (локальным) пептидом, продуцируемым за счет каталитического воздействия калликреиновых ферментов на предшественники плазмы и ткани, называемые кининогенами. Биологические действия ВК опосредованы по меньшей мере двумя основными Θ-белоксвязанными рецепторами ВК, называемыми В1 и В2. Считается, что рецепторы В2, в отличие от рецепторов В1, экспрессируются в нормальных тканях и что воспаление, повреждение тканей или бактериальная инфекция могут быстро индуцировать экспрессию рецептора В1. Это делает рецептор В1 особенно привлекательной мишенью для лекарственного средства. Предполагаемая роль кининов и, в частности, ВК, в борьбе с болью и воспалением обеспечило стимул для создания сильных и селективных антагонистов ВК. В последние годы эти усилия вышли на первый план в ожидании, что полезные терапевтические агенты с анальгезирующими и противовоспалительными свойствами могли бы обеспечивать ослабление заболеваний, медиируемых через путь рецепторов ВК (см., например, М.С. Воск апб I. Ьопдшоге, Сиггеп! Θρίπίοπ ΐπ Сйеш. Вю1., 4:401-406 (2000)). Таким образом, существует потребность в новых соединениях, которые являются эффективными в блокировании или обращении активации рецепторов брадикинина. Такие соединения были бы полезными в ослаблении боли и воспаления, а также в лечении или предупреждении заболеваний и нарушений, опосредуемых брадикинином; далее, такие соединения являются также полезными в качестве инструментов для исследований (ΐπ νίνο и ΐπ νΐίΓο).
Канадская опубликованная заявка № 2050769 описывает соединения формулы
О
которые являются промежуточными продуктами в получении антагонистов ангиотензина II.
Сущность изобретения
Данное изобретение предлагает производные бифенилциклоалканкарбоксамида, которые являются антагонистами брадикинина или его обратными агонистами, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения их в качестве терапевтических агентов.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение обеспечивает соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли
(1) водорода и (2) С1-4алкила;
В3а выбран из (1) водорода и (2) С1-4алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена;
В3Ь обозначает С1-4алкил, необязательно замещенный 1-5 атомами галогена;
В4а и В4Ь независимо выбраны из (1) водорода, (2) галогена и (3) С1-4алкила, необязательно замещенного 1-4 группами, выбранными из галогена, ОВа, ОС(О)Ва, 8(О)кВб, О8(О)2Вб и Ν^Β2, или
В4а и В4Ь вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют экзоциклический метилен, необязательно замещенный 1-2 группами, выбранными из С1-4алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена и С1-4алкилокси;
- 1 007297
К5 выбран из (1) С1_6алкила, необязательно замещенного 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, ОКа, 8Ка, СОКа, 8О2кД СО2Ка, ОС(О)Ка, ХК КС, ХК'С (О) Ка, ХК’С(О)2Ка, С(О)ХК'КС, С3-8циклоалкила, (2) С3-8циклоалкила, необязательно замещенного 1-5-группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано и фенила, (3) С3-6алкинила, (4) С2-6алкенила, необязательно замещенного гидроксиэтилом, (5) (СН2)к-арила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, ОКа, 8Ка, С(О)2Ка, С3-4алкила и С1-3галогеналкила, где арил выбран из фенила, 3,4метилендиоксифенила и нафтила;
(6) (СН2)к-гетероцикла, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, ОКа, 8Ка, С3-4алкила и С1-3галогеналкила, где указанный гетероцикл выбран из (а) 5членного гетероароматического кольца, имеющего гетероатом кольца, выбранный из Ν, О и 8, и необязательно имеющего до 3 дополнительных атомов азота кольца, где указанное кольцо является необязательно бензоконденсированным; (Ь) 6-членного гетероароматического кольца, содержащего 1-3 атомов азота кольца, и его оксидов, где указанное кольцо является необязательно бензоконденсированным; и (с) 5- или 6-членного неароматического гетероциклического кольца, выбранного из тетрагидрофуранила, 5оксотетрагидрофуранила, 2-оксо-2Н-пиранила, 6-оксо-1,6-дигидропиридазинила, (7) С(О)3К': и (8) С(О)ХК КС;
К6а выбран из (1) С1-8алкила, необязательно замещенного 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, СОКа, СО2Ка, С(О)ХКЬКС, ОКа, ОС(О)Ка, 8Ка, 8О2Ка, 8(О)КД ХК КС, Х1КЬС(О)Ка, ХК8О3К< ХКЬСО2Ка, (2) С3-8циклоалкила, (3) С2-8алкенила, замещенного СО2Ка, (4) галогена, (5) циано, (6) нитро, (7) ХКЬКС, (8) ХКЬС(О)Ка, (9) ХКЬСО2Ка, (10) ХК С(О)ХК КС, (11) ХКЬС(О)ХКЬСО2Ка, (12) ХК' 8О3К'\ (13) СО2Ка, (14) СОКа, (15) С(О)ХКЬКС, (16) С(О)1ХНОКа, (17) С(=ХОКа)Ка, (18) С(=ХОК':)ХККС, (19) ОКа, (20) ОС(О)Ка, (21) 8(О)кКа, (22) 8О2ХКьКс и (23) необязательно замещенного гетероцикла, где этот гетероцикл является 5-членным гетероароматическим кольцом, имеющим гетероатом кольца, выбранный из Х О и 8, и необязательно имеющий до 3 дополнительных атомов азота кольца, 4,5-дигидрооксазолилом и 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазолилом, и где указанный заместитель является 1-3 группами, независимо выбранными из С1-4алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, ОКа или ОС(О)Ка,
К6Ь и К6с независимо выбраны из (1) водорода и (2) группы из К6а; при условии, что не более чем один из К6а, К6Ь и К6с является гетероциклом;
К7а и К7Ь независимо выбраны из (1) водорода, (2) галогена, (3) циано, (4) нитро, (5) ОКа, (6) СО3К\ (7) С(О)ХК КС,
- 2 007297 (8) С1.4алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, (9) \К'Кс и (10) 8(0)),.1^:
К3 выбран из (1) водорода, (2) С1-4алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, (3) фенила, необязательно замещенного 1-3-группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, ОН, С1-4алкилокси, С3-бциклоалкила и С1-4алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена;
(4) С3-6циклоалкила и (5) пиридила, необязательно замещенного 1-3 группами, независимо выбранными из галогена и С1-4алкила;
Кь и Кс независимо выбраны из (1) водорода, (2) С1-4алкила, необязательно замещенного 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, амино, моно-С1-4алкиламино, ди-С1-4алкиламино и 8О2КН.
(3) (СН2)к-фенила, необязательно замещенного 1-3-группами, выбранными из галогена, циано, нитро, ОН, С1-4алкилокси, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, и (4) С3-6циклоалкила, или
Кь и Кс вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О И 8; или
Кь и Кс вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклический имид;
К0 выбран из (1) С1-4алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, (2) С1-4алкилокси и (3) фенила, необязательно замещенного 1-3-группами, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, ОН, С1-4алкилокси, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена;
к равно 0, 1 или 2; и т равно 0 или 1.
Для соединений формулы I примеры К1 и К2 включают в себя водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил и втор-бутил. В одном варианте формулы I включаются соединения, в которых К1 и К2 каждый являются водородом.
Примеры К3а и К3Ь для соединений формулы I включают в себя водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, хлорметил, фторметил, трифторметил, 2,2,2трифторэтил, 2,2-дифторэтил, 1,1,2,2,2-пентафторэтил и т.п. В одном варианте формулы I включаются соединения, в которых один из К3а обозначает водород, а К3Ь обозначает С!-4алкил. В одном его подварианте К3Ь обозначает метил.
Примеры К4а и К4Ь для соединений формулы I включают в себя водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, хлор, фтор, бром, хлорметил, 1-хлорэтил, гидроксиметил, 2-метоксиэтил, этоксиметил, ацетилоксиметил, метилтиометил, аминометил, метиламинометил, (диметиламино )метил, (метилсульфонил)оксиметил и т.п.; или К4а и К4Ь на одном и том же атоме углерода, взятые вместе, обозначают метилен. В одном варианте формулы I включаются соединения, в которых один из К4'1 и К4Ь обозначает водород, а другой выбран из водорода, галогена и С1-4алкила, необязательно замещенного группой, выбранной из ОКа, С(О)2Ка, 8(О)кК4, О8(О)2К4 и ΝΒ1^2, или К4а и К4Ь вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют экзоциклический метилен. В одном его подварианте К4а и К4Ь каждый обозначают водород; в другом подварианте К4а обозначает водород, а К4Ь выбран из СН2-галогена, СН2-ОКа, СН2ОС(О)Ка, СН28(О)кК4, СН2О8(О)2К4 и С11ЛК1К; в следующем подварианте К4' обозначает водород, а К4Ь выбран из гидроксиметила, ацетилоксиметила, хлорметила, (метансульфонил)оксиметила, (метилтио)метила и (диметиламино)метила.
Примеры К5 для соединений формулы I включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 1-этилпропил, 2,2-диметилпропил, бромметил, хлорметил, дихлорметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, цианометил, аминометил, ацетиламинометил, диметиламинометил, гидроксиметил, метоксиметил, этоксиметил, метилсульфонилметил, фенилтиометил, феноксиметил, 1-аминоэтил, 1-ацетиламинометил, 1-имидазолилметил, трет-бутоксикарбониламинометил, 3-пиридилкарбонилметил, 1-хлорэтил, 1,1-дихлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 2-метоксиэтил, 2-фенилэтил, 2-циклопентилэтил, 2-карбоксиэтил, 2-метокси-2-оксоэтил, 2-нитрозтил, 1,1-дифтор-1-гидроксипропил, 1-гидроксипропил, 2-оксопропил, 3-метокси-3-оксопропил, 1цианоциклопропил, циклопропил, циклопентил, 2-фенилциклопропил, аллил, этенил, 1-(1гидроксиэтил)винил, 3-бутинил, пропаргил, фенил, бензил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 2,4дифторфенил, 4-метилфенил, 3,4-диметоксибензил, 3,4-диметоксифенил, 4-цианофенил, 3-нитрофенил, 2-нафтил, 3,4-метилендиоксифенил, 3-цианофенил, 2-цианофенил, 3-фторфенил, 3-метоксифенил, 3- 3 007297 хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-диметоксифенил, 3-трифторметилфенил, 3-метилфенил, 3,5дихлорфенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 3-нитро-5-(трифторметил)фенил, 5-изоксазолил, 2бензотиенил, 2-тиенилметил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 5-метил-3изоксазолил, 3-тетрагидрофуранил, 4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил, 5-карбокси-3-пиридил, 6-гидрокси-2пиридил, 5-гидрокси-3-пиридил, 2-гидрокси-3-пиридил, 2-метокси-3-пиридил, 6-хлор-2-пиридил, 2-хлор3-пиридил, 5-хлор-3-пиридил, 5-фтор-3-пиридил, 5-бром-3-пиридил, 5-метил-3-пиридил, 3-(трифторметил)-4-пиридил, 5-(трифторметил)-3-пиридил, 1-метил-4-пиразолил, 1-пиразолилметил, 1-метил-2имидазолил, 1,2,4-триазол-1-илметил, 4-тиазолил, 5-оксотетрагидрофуран-2-ил, 2-оксо-5-пиранил, 3изоксазолил, 3-пиридазинил, 5-пиримидинил, 4-пиримидинил, 1-метил-5-пиразолил, 1-метил-3пиразолил, 5-тиазолил, 5-метил-1-пиразолилметил, (3-метил-1,2,4-триазол-5-ил)метил, 2-(1,2,4-триазол1-ил)этил, 5-метил-4-тиазолил, 2-хиноксалинил, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, 2-(диметиламино)этиламинокарбонил, бензиламинокарбонил, 2фенетиламинокарбонил.
В одном варианте формулы I включаются соединения, в которых К5 обозначает С1-6алкил, необязательно замещенный 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, ОК'1. 8Ка, СОКа, 8О2КД СО2Ка, ОС(О)Ка, \К ИПьС(О)Ка, ΝΗ’СО2Ка, С(О)ИПЬКС, С3 -8циклоалкила. В одном его подварианте включаются соединения, в которых К5 обозначает С1-5алкил, необязательно замещенный 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, ОКа, 8Ка, СО2Ка и С3-8циклоалкила. В другом его подварианте включаются соединения, а которых К5 выбран из С^алкила и С1-3алкила, замещенных 1-5 группами, выбранными из галогена, циано, гидрокси, С]-4алкокси и С]-4алкоксикарбонила. В следующем подварианте К5 выбран из С1-3алкила, замещенного 1-5 атомами галогена или группой, выбранной из циано, гидрокси, С]-4алкокси и С]-4алкоксикарбонила.
В другом варианте формулы I включаются соединения, в которых К5 обозначает С3-6циклоалкил, необязательно замещенный 1-3-группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано и фенила. В одном подварианте К5 обозначает С3-6циклоалкил, необязательно замещенный группой, выбранной из циано и фенила.
В другом варианте формулы I включаются соединения, в которых К5 обозначает (СН2)к-арил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, ОКа, 8Ка, С]-4алкила и С1-3галогеналкила, где арил выбран из фенила, 3,4-метилендиоксифенила и нафтила. В одном его подварианте К5 обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, независимо выбранными из галогена, трифторметила, нитро, циано, С]-4алкокси и С]-4алкила; в другом подварианте К5 обозначает фенил, необязательно замещенный 1-2 группами, выбранными из метила, трифторметила, галогена, циано, нитро и метокси.
В другом варианте формулы I включаются соединения, в которых К5 обозначает (СН2)к-гетероцикл, необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, ОКа, 8Ка, С]-4алкила и С1-3галогеналкила, где указанный гетероцикл выбран из изоксазолила, тиенила, пиридинила, бензотиенила, фурила, тетрагидрофуранила, оксадиазолила, 1-оксидопиридинила, пиразолила, имидазолила, 1,2,4-триазолила, тиазолила, 5-оксотетрагидрофуранила, 2-оксо-2Н-пиранила, 6-оксо-1,6дигидропиридазинила, оксазолила, пиридазинила, пиримидинила и хиноксалинила. В одном его подварианте К5 выбран из изоксазолила, необязательно замещенного 1 или 2 группами С1-4алкила, тиенила, пиридинила, необязательно замещенного гидрокси, трифторметилом или галогеном, бензотиенила, фурила, тетрагидрофуранила, оксадиазолила, необязательно замещенного С1-4алкилом, 1оксидопиридинила, необязательно замещенного галогеном или С1-4алкилом, пиразолила, необязательно замещенного С1-4алкилом, имидазолила, необязательно замещенного С1-4алкилом, 1,2,4-триазолила, необязательно замещенного С1-4алкилом, тиазолила, необязательно замещенного С1-4алкилом, 5оксотетрагидрофуранила, 2-оксо-2Н-пиранила, 6-оксо-1,6-дигидропиридазинила, оксазолила, пиридазинила, пиримидинила и хиноксалинила. В другом подварианте К5 выбран из 5-изоксазолила, 5пиримидинила, 5-бром-3-пиридила и его Ν-оксида и 5-трифторметил-3-пиридила.
Для соединений формулы I К6а включает в себя 1-метилэтил, 1-гидроксиэтил, метоксиметил, 2оксо-2-метоксиэтил, карбокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, феноксикарбонил, циклопентоксикарбонил, циклобутоксикарбонил, циклопропоксикарбонил, 2,2,2-трифторэтоксикарбонил, 4-трифторметилфеноксикарбонил, метоксиаминокарбонил, метоксикарбонилметил, формил, гидрокси, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1-метил-5тетразолил, 2-метил-5-тетразолил, циано, гидрокси, метокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторметил, хлор, фтор, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, 2-фторэтоксикарбониламино, изопропоксикарбониламино, метиламинокарбониламино, диметиламино, метиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, этиламинокарбонил, циклопропиламинокарбонил, циклобутиламинокарбонил, диметиламинокарбонил и аминокарбонил; примеры для К6Ь для соединений формулы I включают в себя водород, хлор, фтор, метил и метоксикарбонил; примеры для К6с включают в себя водород, хлор, фтор и метил; и примеры К7а и К7Ь включают в себя водород, гидрокси, метокси, метиламино, метилсульфонил, хлор и фтор.
В другом варианте формулы I включаются варианты, в которых т равно 0.
- 4 007297
где т, К1, К2, К33, К3Ь, К4а, К4Ь, К5, К6а, К6Ь, К6с и К7а имеют определения, приведенные под формулой I.
В подварианте формулы 1(1) включаются соединения, в которых К6а выбран из (1) СО2Ка, (2) С(О)\НОКа, (3) циано, (4) галогена, (5) ОКа, (6) С1_8алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена или группой, выбранной из СО2Ка, С(О)ЯКЬКс и ОКа, (7) С(О)\КЬКс, (8) \кОО)\КА. (9) \КЬС(О)ОКа и (10) необязательно замещенного гетероцикла, где этот гетероцикл выбран из оксадиазолила и тетразолила и где указанный заместитель является 1-3 группами, независимо выбранными из С1_4алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, ОКа или ОС(О)Ка. В другом подварианте включаются соединения, в которых К6а выбран из СО2Ка, С(О)\НОКа, метилтетразолила, метилоксадиазолила, \КЬС(О)\КЬКс и \КЬС(О)ОКа.
В другом подварианте формулы 1(1) включаются соединения, в которых К6Ь выбран из водорода, галогена и СО2Ка. В следующем подварианте К6Ь обозначает водород или галоген.
В другом подварианте формулы 1(1) включаются соединения, в которых К6а выбран из (1) СО2Ка, (2) С(О)\НОКа, (3) циано, (4) галогена, (5) ОКа, (6) С1_8алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена или группой, выбранной из СО2Ка, С(О)\КЬКс и ОКа, (7) С(О)\КЬКс, (8) \КЬС(О)\КЬКс, (9) \КЬС(О)ОКа и (10) необязательно замещенного гетероцикла, где этот гетероцикл выбран из оксадиазолила и тетразолила и где указанный заместитель является 1-3 группами, независимо выбранными из С1.4алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, ОКа или ОС(О)Ка; К6Ь выбран из водорода и галогена и К6с обозначает водород.
В другом подварианте формулы 1(1) включаются соединения, в которых К5 выбран из С1.4алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена или цианогруппой, С3-6циклоалкила, изоксазолила, пиримидинила и пиридинила (и его Ν-оксида), необязательно замещенного галогеном.
В другом варианте формулы I включаются соединения, представленные формулой 1(2)
где т, К3Ь, К5, К6а, К6Ь, К6с и К7а имеют определения, приведенные под формулой I.
В одном варианте формулы 1(2) К3Ь обозначает метил.
В другом варианте формулы 1(2) К6Ь обозначает водород или галоген. В одном подварианте К6Ь обозначает водород; в другом подварианте К6Ь обозначает фтор или хлор.
В другом варианте формулы 1(2) К6а выбран из (1) СО2Ка, (2) С(О)\НОКа, (3) циано, (4) галогена, (5) ОКа, (6) С1-8алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена или группой, выбранной из СО2Ка, С(О)\КЬКс и ОКа, (7) С(О)\КЬКс, (8) \КЬС(О)\КЬКс, (9) \КЬС(О)ОКа и (10) необязательно замещенного гетероцикла, где этот гетероцикл выбран из оксадиазолила и тетразолила и где указанный заместитель является 1-3 группами, независимо выбранными из С1_4алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена, ОКа или ОС(О)Ка. В одном подварианте К6а выбран из СО2Ка, С(О)\НОКа, метилтетразолила, метилоксадиазолила, \КЬС(О)\К.ЬКс и \КЬС(О)ОКа. В другом подварианте К6а выбран из СО2Ка, метилтетразолила и метилоксадиазолила.
В другом варианте формулы 1(2) К6с обозначает водород или галоген. В одном подварианте К6с обо значает водород.
В другом варианте К7а обозначает водород или галоген. В одном подварианте К7а обозначает водород. В другом подварианте К7 обозначает фтор. Еще в одном подварианте К6Ь обозначает водород, фтор или хлор, а К7а обозначает водород или фтор.
- 5 007297
В другом варианте формулы 1(2) В5 выбран из С1-4алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена или цианогруппой, С3-6циклоалкила, изоксазолила, пиримидинила и пиридинила (и его Νоксида), необязательно замещенного галогеном.
В другом варианте формулы I включаются соединения формулы 1(3)
КЗ) где т равно 0 или 1, В6а обозначает 2-метил-2Н-тетразол-5-ил, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, СО2Ва или ϋ(Ο)ΝΗΘΒα, где Ва обозначает С1-4алкил, в частности, метил; В6Ь обозначает водород, фтор или хлор; В3Ь обозначает С1-4алкил, в частности, метил; В5 выбран из С1-4алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена или цианогруппой, С3-6циклоалкила, изоксазолила, пиримидинила и пиридинила (и его Νоксида), необязательно замещенного галогеном или трифторметилом, в частности, трифторметилом, дифторметилом, хлордифторметилом, 2,2,2-трифторэтилом, пентафторметилом, цианометилом, 5пиримидинилом, 5-изоксазолилом и 5-бром-3-пиридинилом и его Ν-оксидом; и В7а обозначает водород или фтор.
Некоторыми репрезентативными соединениями являются
- 6 007297
т В5 К6а В® в/а
К3 обозначает Н, если нет другого указания
0 СН2СЕз СО2СН3 Е Н н В
0 СН2СЕ3 СОИНОСНз Е Н н в
0 СЕ3 СО2СН Е н н §
0 СЕ3 З-СНз-1,2,4- оксадиазол-5-ил Е н Е в
0 СЕ3 СО2СН3 С1 н Е в
0 СЕ3 2-СН3-т е тр а з ол-5-ил Е н Е в
0 СН2СИ СО2СН3 Е н Н в
0 6Η2ΟΝ СО2СН3 С1 н Н в
0 СН2СЕ3 СО2СН3 С1 н Н в
0 СН2СЕ3 СО2СН3 Е н Е (±)
0 изоксазол-5- ил СО2СН3 Е ч Е (+)
0 СН2СИ СО2СН3 Е н Е (±)
0 пиримидин-5- ил СО2СН3 Е н Н в
0 СН2СЕ3 СО2СН3 Е н Е 3
0 СН2СЕз СО2СН3 Е н Е в
0 пиримидин-5- ил СО2СН3 Е н Е (±)
0 изоксазол-5- ил СО2СН3 Е н Г к
0 СЕ3 СО2СН3 Е н Е в
- 7 007297
0 пиримидин-5- ил СО2СН3 Е Н Е К
0 изоксазол-5- ил СО2СН3 Е Н Е 3
0 СЕ3 СО2СН3 Е н Е 3
0 пиримидин-5- ил СО2СНз Е н Е 3
0 СНз СО2СН3 Е н Е В
0 5-Вг- пиридин-3-ил СО2СН3 Р н Е К
5-Вг-
о оксидопириди СО2СН3 р н Е к
н-3-ил
0 СРз СО2СН3 Н н Е к
0 пиримидин-5- ил СО2СНз Н н Е в
0 СС1Е2 СО2СНз Е н Е в
5-
0 (СЕ3) пиридин СО2СНз Г н Г к
-3-ил
0 СС1Е2 СО2СНз С1 н Г в
0 СНЕ2 СО2СН3 Е н Е в
0 СЕ2СЕ3 СО2СН3 Е н Е в
0 СНЕ2 СО2СН3 С1 н Г в
0 СНз З-СНз-1,2,4- оксадиазол-5-ил Е н Н в
0 СНгСИ З-СНз-1,2,4оксадиазол-5-ил Е н Н в
0 СН2СГ3 З-СНз-1,2,4- оксадиазол-5-ил Е н Н в
0 изоксазол-5- ил З-СНз-1,2,4- оксадиазол-5-ил Е н Н в
0 СН2СЕ3 З-СНз-1,2,4- оксадиазол-5-ил Е н Е 3
- 8 007297
0 СН2СЕ3 З-СНз-1,2,4- оксадиазол-5-ил Е Н Е К
0 СН2СИ З-СНз-1,2,4оксадиазол- 5 -ил Е Н Е (±)
0 СН2СГз З-СНз-1,2,4- оксадиазол-5-ил Е н Е (±)
0 пиримидин-5- ил З-СНз-1,2, 4- оксадиазол-5-ил Е н Е (±)
0 СС1Е2 З-СНз-1,2,4оксадиазол-5-ил Е н Е К
0 пиримидин-5- ил З-СНз-1,2,4- оксадиазол-5-ил Е н Е К
0 сне2 З-СНз-1,2,4- оксадиазол-5-ил Е н Е К
0 СН2СИ 2-СНз-тетразол-5-ил Е н Н К
0 СН2СЫ 2-СН3-тетразол-5-ил Е н Н к
0 СН2СИ 1-СН3-тетразол-5-ил Г н н к
0 СН2СЕ3 1-СНз-тетразол-5-ил Е н Н к
0 СНз 1-СН3-тетразол-5-ил Е н н к
0 изоксазол-5- ил 2-СНз-тетразол-5-ил Е н Е (+)
0 СН2СЕ3 2-СНз-тетразол-5-ил Е н Е (±)
0 пиримидин-5- ил 2-СНз-тетразол-5-ил Е н Е (±)
0 СГз 2-СН3-тетразол-5-ил Е н Е 5
0 СС1Е2 2-СН3-тетразол-5-ил Е н Е П
0 сне2 2-СНз-тетразол-5-ил Е н Е К
0 СН2СЕ3 циано Е н Η к
0 СН2СЕ3 дифторметокси Н н Η к
0 СН2СЕ3 трифторметокси Н н Н к
0 СН2СГ3 трифторметил Е н Н к
0 СН2СЕ3 С1 С1 н Н к
0 изоксазол-5- ил трифторметил Е н Н к
0 СН2СИ трифторметил Е н Н к
- 9 007297
0 изоксазол-5- ил С1 С1 н Н К
0 СН2СЫ С1 С1 н н В
0 οη2ον Е СО2Ме н н В
0 циклопропил циано Е н н К
0 СН2СЕ3 00Ν (СН3) 2 Е н н к
0 пиримидин-5- ил МНСО2СН3 Е н н к
0 пиримидин-5- ил ЫНСОЫНСНз Е н н к
0 СЕз СОИНСНз Е н н к
0 СЕз СОЫНСНз С1 н н к
0 СН2СЕ3 СОЦНСНз Е н н к
0 изоксазол-5- ил СОЫНОСНз Е н н В
0 сн2се3 СОИН-циклопропил Е н н в
0 СН2СЕ3 СОЫН-циклобутил Е н н в
0 СН2СЕз 5-СН3-1,2, 4- оксадиазол-3-ил Е н н в
0 изоксазол-5- ил 5-СН3-1,2,4- оксадиазол-3-ил Е н н в
0 пиримидин-5- ил 5-СНз-1,2,4- оксадиазол-3-ил Н н Е в
0 СЕз 5-СНз-1,2,4- оксадиазол-3-ил Н н Е к
0 пиримидин-5- ил 5-СН3-1,2,4- оксадиазол-3-ил н 5-С1 Е в
0 СЕ3 5-СНз-1,2,4- оксадиазол-3-ил н 5-С1 Е к
0 пиримидин-5- ил 5-СНз-1,2,4оксадиазол-3-ил н 5-СН3 Е в
0 СЕ3 5-СНз-1,2,4- оксадиазол-3-ил н 5-СНз Е в
0 пиримидин-5- ил 5-СН3-1,2,4- оксадиазол-3-ил н 5-Е Е в
- 10 007297
0 СГ3 5-СН3-1,2,4- оксадиазол-3-ил Н 5-Г Г к
0 пиримидин-5- ил метокси Г 5-Г Н к
0 СГз метокси Г 5-Г Н к
0 пиримидин-5- ил 2-СН3-2Н-тетразол-5-ил н 5-Г р к
0 СГз 2-СН3-2Н-тетразол-5-ил н 5-Г Г к
0 СГз СО2СН3 н 5-С1 Г к
0 СС1Г2 СО2СН3 н 5-С1 Г к
0 СГз СО2СН3 н 5-СН3 Г к
0 СС1Г2 СО2СН3 н 5-СНз Г к
0 СГз 3-СН3-1,2,4- оксадиазол-5-ил н 5-Г Г к
0 СГз 3-СН3-1,2, 4- оксадиазол-5-ил н 5-С1 г к
0 СС1Г2 3-СН3-1,2,4- оксадиазол-5-ил н 5-С1 г к
0 СГз 3-СН3-1,2,4- оксадиазол-5-ил н 5-СНз г к
0 СС1Г2 З-СНз-1,2,4- оксадиазол-5-ил н 5-СНз г к
0 СГз СО2СН3 н 5-Г г к
0 СС1Г2 СО2СН3 н 5-Г г к
0 пиримидин-5- ил 2—СН3—2Н-тетразол-5-ил н 5-С1 г я
0 СГз 2-СН3-2Н-тетразол-5-ил н 5-С1 г к
0 пиримидин-5- ил 2-СН3-2Н-тетразол-5-ил н 5-СНз г к
0 СГз 2-СН3-2Н-тетразол-5-ил н 5-СН3 г к
0 СГз ССЖНСНз С1 Н г к
0 СГз ьшсо2сн3 С1 Н г к
0 СГз ИНСОгСН (СН3) 2 С1 Н г к
0 пиримидин-5- ил ЫНСО2СН (СН3) 2 С1 Н г к
- 11 007297
ЫНССьСНз пиримидин-50
БНСОгСНз ил пиримидин-51
СО2СН3 ил пиримидин-5 ил
СО2СНз пиримидин-5* стереоконфигурация при указанном углероде, символ параграфа = К3а обозначает СН3 пиримидин-5пиримидин-5ΟΟΝΗΟΗβ сн2осн3 гидрокси
ΝΗΟΟ2ΟΗ3
СО2СН3
СО2СН3
СО2СН3
СО2СН3
СО2СН3
СО2СНЗ
СО2СН3
СО2СН3
СО2СНЗ
СО2СН3
Если нет другого указания, следующие термины имеют указанные ниже значения.
«Алкил», а также другие группы, имеющие префикс «алк», такие как, например, алкокси, алканоил, алкенил, алкинил и т.п., означает углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными или их комбинациями. Примеры алкильных групп включают в себя метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил и т.п.
«Алкенил» означает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую по меньшей мере одну связь С=С. Примеры алкенила включают в себя аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-2-пропенил и т. п.
«Алкинил» означает линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую по меньшей мере одну связь С=С. Примеры алкинила включают в себя пропаргил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2пропинил и т.п.
«Циклический имид» включает в себя сукцинимид, малеимид, фталимид и т.п.
«Циклоалкил» означает карбоциклы, не содержащие гетероатомов, и включает в себя моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, а также конденсированные циклические системы. Такие конденсированные циклические системы могут включать в себя одно кольцо, которое является частично или полностью ненасыщенным, такое как бензольное кольцо, с образованием конденсированных циклических систем, таких как бензоконденсированные карбоциклы. Циклоалкил включает в себя такие конден- 12 007297 сированные циклические системы, как спироконденсированные циклические системы. Примеры циклоалкила включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагидронафталин, адамантин, инданил, инденил, флуоренил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и т.п.
«Галогеналкил» означает алкильный радикал, определенный выше, в котором по меньшей мере один или даже все атомы водорода заменены галогеном. Примеры таких галогеналкильных радикалов включают в себя хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и т. п.
«Галоген» означает фтор, хлор, бром и иод.
Термин «необязательно замещенные» включает как замещенные, так и незамещенные группы. Так, например, необязательно замещенный арил мог бы представлять пентафторфенильное или фенильное кольцо.
Оптические изомеры - диастереомеры - геометрические изомеры - таутомеры.
Описанные здесь соединения могут содержать асимметричный центр и, следовательно, могут существовать в виде энантиомеров. Если соединения данного изобретения имеют два или более асимметричных центров, они могут, кроме того, существовать в виде диастереомеров. Данное изобретение включает в себя все такие возможные стереоизомеры в виде по существу чистых разделенных энантиомеров, их рацемические смеси, а также смеси диастереомеров. Приведенная выше формула I показана без определенной стереохимии в определенных положениях. Данное изобретение включает в себя все стереоизомеры формулы I и их фармацевтически приемлемые соли. Пары диастереоизомеров энантиомеров могут быть разделены, например, фракционированной (дробной) кристаллизацией из подходящего растворителя и полученная таким образом пара энантиомеров может быть разделена на индивидуальные стереоизомеры общепринятыми способами, например, при помощи оптически активных кислоты или основания в качестве разделяющего агента или на хиральной колонке ВЭЖХ. Далее, любой энантиомер или диастереомер соединения общей формулы I может быть получен стереоспецифическим синтезом с использованием оптически чистых исходных веществ или реагентов известной конфигурации.
Некоторые из описанных здесь соединений содержат олефиновые двойные связи, и, если нет других указаний, предполагается, что они включают в себя геометрические изомеры как Е, так и Ζ.
Некоторые из описанных здесь соединений могут существовать с различными точками присоединения водорода, в виде соединений, называемых таутомерами. Таким примером может быть кетон и его енольная форма, известные как кето-енольные таутомеры.
Индивидуальные таутомеры, а также их смеси включены в соединения формулы I.
Соли.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. Когда соединение данного изобретения является кислотным, его соответствующая соль может быть удобным образом получена из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, в том числе неорганических оснований и органических оснований. Соли, полученные из таких неорганических оснований, включают в себя соли аммония, кальция, меди (двухвалентной и одновалентной), железа (трехвалентного и двухвалентного), лития, магния, марганца (трехвалентного и двухвалентного), калия, натрия, цинка и т.п. Предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают в себя соли первичного, вторичного и третичного аминов, полученные как из природно встречающихся, так и синтетических источников. Фармацевтически приемлемые органические нетоксичные основания, из которых могут быть образованы соли, включают в себя, например, аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, дициклогексиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т. п.
Когда соединение данного изобретения является основным, его соответствующая соль может быть удобным образом получена из фармацевтически приемлемых нетоксичных неорганических и органических кислот. Такие кислоты включают в себя, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористо-водородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т. п. Предпочтительными являются лимонная, бромисто-водородная, хлористо-водородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.
Пролекарства.
В объем данного изобретения включены пролекарства соединений данного изобретения. В общем, такие пролекарства будут функциональными производными соединений данного изобретения, которые ίη νίνο легко превращаются в требуемое соединение. Таким образом, в способах данного изобретения термин введение будет включать в себя лечение различных описанных состояний конкретно описанным соединением или соединением, которое может не быть конкретно описанным, но будет превращать- 13 007297 ся в это указанное соединение ίη νίνο после введения пациенту. Общепринятые процедуры для выбора и получения подходящих производных-пролекарств описаны, например, в Иеадп о£ Ртобгидк, еб. Н.
Випбдаатб, Е15ет1ег. 1985. Метаболиты этих соединений включают в себя активные разновидности молекул, продуцируемые после введения соединений данного изобретения в биологическую среду.
Фармацевтические композиции.
Другой аспект данного изобретения обеспечивает фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Термин «композиция», например, в выражении фармацевтическая композиция, предназначен для включения в него продукта, содержащего активный ингредиент (ингредиенты) и инертный ингредиент (ингредиенты) (фармацевтически приемлемые эксципиенты), которые образуют носитель, а также любой продукт, который происходит, прямо или опосредованно, из комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более из этих ингредиентов, или из диссоциации одного или более из этих ингредиентов, или из других типов реакций или взаимодействий одного или более из этих ингредиентов. Таким образом, фармацевтические композиции данного изобретения включают в себя любую композицию, приготовленную смешиванием соединения формулы I, дополнительных активных ингредиента или ингредиентов и фармацевтически приемлемых наполнителей.
Фармацевтические композиции данного изобретения содержат соединение, представленное формулой I (или его фармацевтические соли), в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты или адъюванты. Эти композиции включают в себя композиции, пригодные для перорального, ректального, местного и парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного и внутривенного) введения, хотя наиболее подходящий способ в каждом конкретном случае будет зависеть от конкретного хозяина и от природы и тяжести состояний, для которых вводят этот активный ингредиент. Фармацевтические композиции могут быть представлены для удобства в виде унифицированной (стандартной) дозированной формы и могут быть приготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармации.
На практике, соединения, представленные формулой I, или их фармацевтически приемлемые соли данного изобретения могут комбинироваться в качестве активного ингредиента в однородной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с общепринятыми способами составления фармацевтических продуктов. Носитель может принимать большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, желаемого для введения, например, перорального или парентерального (в том числе внутривенного). Так, фармацевтические композиции данного изобретения могут быть представлены в виде дискретных единиц, подходящих для перорального введения, таких как капсулы, крахмальные облатки или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента. Далее, эти композиции могут быть представлены в виде порошка, в виде гранул, в виде раствора, в виде суспензии в водной жидкости, в виде неводной жидкости, в виде эмульсии типа масло-в-воде или в виде эмульсии типа вода-в-масле. Кроме обычных дозированных форм, описанных выше, соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль, могут также вводиться с использованием средства регулируемого высвобождения и/или средств доставки. Эти композиции могут быть приготовлены любым из способов известных в фармации. Обычно такие способы включают в себя стадию приведения в контакт активного ингредиента с носителем, который содержит один или более необходимых ингредиентов. Обычно эти композиции готовят однородным и тонким смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или и теми, и другими. Затем этот продукт может быть сформован в удобную форму для желаемой доставки.
Таким образом, фармацевтические композиции данного изобретения могут включать в себя фармацевтически приемлемый носитель и соединение или фармацевтическую соль формулы I. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть также включены в фармацевтические композиции в комбинации с одним или более другими терапевтически активными соединениями.
Используемый фармацевтический носитель может быть, например, твердым веществом, жидкостью или газом. Примеры твердых носителей включают в себя лактозу, гипс (сульфат кальция), сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния и стеариновую кислоту. Примерами жидких носителей являются сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода. Примеры газообразных носителей включают в себя диоксид углерода и азот.
В приготовлении композиций для пероральной дозированной формы могут быть использованы любые подходящие фармацевтические среды. Например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красящие агенты и т.п. могут быть использованы для образования пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, эликсиры и растворы; тогда как такие носители, как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и т.п. могут быть использованы для образования пероральных твердых препаратов, таких как порошки, капсулы и таблетки. Вследствие легкости их приготовления таблетки и капсулы являются предпочтительными пероральными дозированными единицами, использующими твердые фармацевтические носители. Таблетки, необязательно, могут быть покрыты покрытием с использованием стандартных водных или неводных способов.
- 14 007297
Таблетка, содержащая композицию данного изобретения, может быть приготовлена прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами или адъювантами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены прессованием в подходящей таблетировочной машине активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связывающим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Отлитые в формах таблетки могут быть приготовлены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненной инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит приблизительно 0,1-500 мг активного ингредиента и каждая крахмальная облатка или капсула содержит приблизительно 0,1-500 мг активного ингредиента.
Фармацевтические композиции данного изобретения, пригодные для парентерального введения, могут быть приготовлены в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. Может быть включено поверхностно-активное вещество, такое как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Могут быть также приготовлены дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Далее может быть включен консервант для предотвращения вредного роста микроорганизмов.
Фармацевтические композиции данного изобретения, пригодные для использования в качестве инъекций, включают в себя стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, эти композиции могут быть в форме стерильных порошков для незапланированного приготовления таких стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Во всех случаях конечная инъецируемая форма должна быть стерильной и должна быть достаточно жидкой для легкого введения при помощи шприца. Эти фармацевтические композиции должны быть стабильными в условиях приготовления и хранения; таким образом, они должны предпочтительно предохраняться против загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носителем может быть растворитель или диспергирующая среда, содержащие, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их подходящие смеси.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть в форме, пригодной для местного использования, такой как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, опудривающее средство или т.п. Далее эти композиции могут быть в форме, пригодной для использования в трансдермальных приспособлениях. Эти формы могут быть приготовлены с использованием соединения, представленного формулой I данного изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, при помощи общепринятых технологических способов. В качестве примера, крем или мазь готовят смешиванием гидрофильного материала и воды, вместе с приблизительно 5-10 мас.% соединения с получением крема или мази, имеющих желаемую консистенцию.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть в форме, пригодной для ректального введения, в которой носитель является твердым веществом. Предпочтительно эта смесь образует суппозитории, содержащие унифицированную дозу для одноразового применения. Подходящие носители включают в себя масло какао и другие материалы, обычно используемые в данной области. Суппозитории могут быть удобным образом приготовлены смешиванием сначала композиции с размягченным или расплавленным носителем (носителями) с последующим охлаждением и формованием в формах.
Кроме вышеуказанных ингредиентов-носителей, описанные выше фармацевтические формы могут включать в себя, по мере необходимости, один или более дополнительных ингредиентов-носителей, таких как разбавители, буферы, ароматизирующие агенты, связывающие вещества, поверхностно-активные агенты, загустители, смазывающие агенты, консерванты (в том числе антиоксиданты) и т.п. Кроме того, могут быть включены другие адъюванты для придания форме изотоничности с кровью предполагаемого реципиента. Композиции, содержащие соединение, описанное формулой I, или его фармацевтически приемлемые соли, могут быть также приготовлены в форме порошкообразного или жидкого концентрата.
Далее приводятся примеры представительных дозированных форм для соединений формулы I.
- 15 007297
Суспензия для инъекций (Ι.Μ.) мг/мл
Соединение формулы I 10
Метилцеллюлоза 5, 0
Твин 80 0, 5
Бензиловый спирт 9, 0
Хлорид бензалкония 1,0
Вода для инъекций до общего объема 1 мл
Таблетка мг/таблетка
Соединение формулы I 25
Микрокристаллическая целлюлоза 415
Повидон 14,0
Преджелатонированный крахмал 43,5
Стеарат магния 2,5
500
Капсула мг/капсула
Соединение формулы I Порошок лактозы Стеарат магния 25 573,5 1, 5
600
Применимость.
Соединения данного изобретения являются антагонистами или обратными агонистами рецептора брадикинина, в частности, рецептора брадикинина В1, и как таковые являются применимыми в лечении и предупреждении заболеваний и состояний, опосредованных рецептором брадикинина, таких как боль и воспаление. Эти соединения могут быть эффективными в лечении или предупреждении боли, в том числе, например, висцеральной боли (такой как панкреатит, интерсцитиальный цистит, почечная колика), невропатической боли (такой как постгерпетическая невралгия, повреждение нерва, «линии», например, вульводиния, фантомная боль конечностей, корневые авульсии, болезненная травматическая мононевропатия, болезненная полиневропатия), болевые синдромы центральной нервной системы (потенциально вызываемые фактически любым повреждением на любом уровне нервной системы) и послехирургические болевые синдромы (например, синдром постмастэктомии, синдром постторакоэктомии, ампутационная боль), костной и суставной боли (остеоартрит), периодической боли при движении, зубной боли, боли при раке, миофасциальной боли (при мышечном повреждении, фибромиалгии), периоперационной боли (при общей хирургии, гинекологической хирургии), хронической боли, дисменореи, а также боли, связанной со стенокардией, и воспалительной боли различных органов (например, при остеоартрите, ревматоидном артрите, ревматическом заболевании, тендосиновите и подагре).
Далее соединения данного изобретения могут быть также использованы для лечения гиперреактивных дыхательных путей и для лечения воспалительных событий, связанных с заболеванием дыхательных путей, например, астмы, в том числе аллергической астмы (атопической или неатопической), а также индуцированного физической нагрузкой бронхостеноза, профессиональной астмы, вирусного или бактериального обострения астмы, других не аллергических типов астмы и «синдрома стерторозного дыхания младенцев». Соединения данного изобретения могут быть также использованы для лечения хронической обструктивной болезни легких, в том числе эмфиземы, респираторного дистресс-синдрома взрослых, бронхита, пневмонии, аллергического ринита (сезонного и длящегося круглый год) и вазомоторного ринита. Они могут быть также эффективными против пневмокониоза, в том числе алюминоза, антракоза, асбестоза, халикоза, птилоза, сидероза, силикоза, табакоза и биссиноза.
Соединения данного изобретения могут быть также использованы для лечения воспалительного заболевания пищеварительного тракта, в том числе болезни Крона и язвенного колита, синдрома раздраженного пищеварительного тракта, панкреатита, цистита (интерсцитиального цистита), увеита, воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз и экзема, ревматоидного артрита и отека, происходящего из травмы, связанной с ожогами, растяжениями или переломом, отека головного мозга и ангионевротического отека (болезни Квинке). Они могут быть использованы для лечения диабетической васкулопатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, посткапиллярной резистентности или диабетических синдромов, связанных с инсулитом (например, гипергликемии, диуреза, протеинурии и увеличенной экскреции с мочой нитритов и калликреина). Они могут быть использованы в качестве релаксантов гладких мышц для лечения спазма желудочно-кишечного тракта или матки. Кроме того, они мо
- 16007297 гут быть эффективными против заболевания печени, рассеянного склероза, сердечно-сосудистого заболевания, например атеросклероза, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда; нейродегенеративных заболеваний, например болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, эпилепсии, септического шока, например, в качестве антигиповолемических и/или антигипотензивных агентов, головной боли, в том числе гемикрании, мигрени, в том числе при профилактическом и неотложном использовании, закрытой травмы головы, рака, сепсиса, гингивита, остеопороза, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и гиперактивного мочевого пузыря. Модели этих заболеваний и состояний на животных являются хорошо известными в данной области и могут быть пригодными для оценки соединений данного изобретения на их потенциальную применимость. Наконец, соединения данного изобретения могут быть также применимы в качестве инструментов исследований (ίη νΐνο и ίη νίίτο).
Соединения данного изобретения применимы в лечении боли и воспаления введением таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю.
Эти соединения могли бы быть эффективными в лечении или предупреждении боли, в том числе, например, костной и суставной боли (остеоартрита), периодической боли при движении, зубной боли, боли при раке, миофасциальной боли (при мышечном повреждении, фибромиалгии), периоперационной боли (при общей хирургии, гинекологической хирургии) и хронической боли, введением таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50 г, 100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю.
В частности, воспалительная боль, такая как, например, воспалительное заболевание дыхательных путей (хроническая обструктивная болезнь легких), могла бы эффективно лечиться соединениями данного изобретения посредством введения таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю.
Далее соединения данного изобретения могут быть дополнительно использованы для лечения астмы, воспалительного заболевания пищеварительного тракта, ринита, панкреатита, цистита (интерсцитиального цистита), увеита, воспалительных заболеваний кожи, ревматоидного артрита и отека, происходящего из травмы, связанной с ожогами, растяжениями или переломом, введением таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю.
Они могут быть использованы после хирургического вмешательства (например, в качестве послеоперационных аналгетиков) и для лечения воспалительной боли различных органов (например, остео артрита, ревматоидного артрита, ревматического заболевания, тендосиновита и подагры), а также для лечения боли, связанной со стенокардией, менструацией или раком, введением таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю.
Они могут быть использованы для лечения диабетической васкулопатии, посткапиллярной резистентности или диабетических синдромов, связанных с инсулином (например, гипергликемии, диуреза, протеинурии и увеличенной экскреции с мочой нитритов и калликреина), введением таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю.
Они могут быть использованы для лечения воспалительных нарушений кожи, таких как псориаз и экзема, введением таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые тричетыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю.
Они могут быть использованы в качестве релаксантов гладких мышц для лечения спазма желудочно-кишечного тракта или матки или в терапии болезни Крона, язвенного колита или панкреатита введением таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз,
- 17 007297 два раза или три раза в неделю.
Такие соединения могут быть использованы терапевтически для лечения гиперреактивных дыхательных путей и для лечения воспалительных событий, связанных с заболеванием дыхательных путей, например астмы, и для контроля, ограничения или обращения гиперактивности дыхательных путей в случае астмы введением таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю.
Они могут быть использованы для лечения экзогенной или эндогенной астмы, в том числе аллергической астмы (атопической или неатопической), обостренной вирусами или бактериями астмы, других неаллергических типов астмы и «синдрома стерторозного дыхания младенцев», введением таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю.
Они могут быть эффективными против пневмокониоза, в том числе алюминоза, антракоза, асбестоза, халикоза, птилоза, сидероза, силикоза, табакоза и биссиноза, а также респираторного дистресссиндрома взрослых, хронической обструктивной болезни легких или заболевания дыхательных путей, бронхита, аллергического ринита и вазомоторного ринита, введением таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю.
Кроме того, они могут быть эффективными против заболевания печени, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, септического шока, например, в качестве антигиповолемических и/или антигипотензивных агентов, отека головного мозга, головной боли, в том числе гемикрании, мигрени, в том числе при профилактическом и неотложном использовании, закрытой травмы головы, синдрома раздраженного пищеварительного тракта и нефрита, введением таблетки, крахмальной облатки или капсулы, каждая из которых содержит, например, 0,1, 0,5, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250 или 500 мг соединения данного изобретения один раз каждые три-четыре часа, один раз, два раза или три раза в день или (в виде формы прологированного высвобождения) один раз, два раза или три раза в неделю.
Комбинаторная терапия.
Соединения формулы I могут быть использованы в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используют в лечении/предупреждении/супрессии или ослаблении заболеваний или состояний, для которых применимы соединения формулы I. Такие лекарственные средства могут вводиться способами и в количестве, обычно используемыми для этого, одновременно или последовательно с соединением формулы I. При использовании соединения формулы I одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, предпочтительной является фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства, наряду с соединением формулы I. Таким образом, фармацевтические композиции данного изобретения включают в себя композиции, которые содержат также один или более других активных ингредиентов, кроме соединения формулы I.
Примеры других активных ингредиентов, которые могут комбинироваться с соединением формулы I, вводимых либо отдельно, либо в той же самой фармацевтической композиции, включают в себя, но не ограничиваются ими, (1) морфин и другие агонисты опиатного рецептора, в том числе пропоксифен (Дарвон); (2) нестероидные противовоспалительные средства (ΝδΑΓΟ), в том числе ингибиторы СОХ-2, такие как производные пропионовой кислоты (алминопрофен, беноксапрофен, буклоксиновая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозиновая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенамовой кислоты (флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновых кислот (дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (изоксикам, проксикам, судоксикам и теноксикан), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон) и коксибы (целекоксиб, валекоксиб, рофекоксиб и эторикоксиб); (3) кортикостероиды, такие как бетаметазон, будесонид, кортизон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон и триамцинолон; (4) антагонисты рецептора гистамина Η1, такие как бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин, пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, деслоратадин, фексофенадин и левосетиризин; (5) антагонисты рецептора гистамина Н2, такие как циметидин, фамотидин и ранитидин; (6) ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол, пантопразол и эзомепразол; (7) антагонисты лейкотриена и ингибиторы 5
- 18 007297 липоксигеназы, такие как зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и зилейтон; (8) лекарственные средства, применяемые для стенокардии, ишемии миокарда, в том числе нитраты, такие как нитроглицерин и нитраты изосорбида, бета-блокаторы, такие как атенолол, метопролол, пропанолол, ацебутолол, бетаксолол, бизопролол, картеолол, лабеталол, надолол, окспренолол, пребутолол, пиндолол, соталол и тимолол, и блокаторы кальциевых каналов, такие как дилтиазам, верапамил, нифедипин, бепридил, фелодипин, флунаризицин, израдипин, никардипин и нимодипин; (9) лекарства против недержания мочи, такие как антимускариновые лекарственные средства, например, толтеродин и оксибутинин); (10) желудочнокишечные антиспазматические средства (такие как атропин, скополамин, дицикломин, антимускариновые средства, а также дифеноксилат); релаксанты скелетных мышц (циклобензаприн, каризопродол, хлорфенезин, хлорзоксазон, метаксалон, метокарбамол, баклофен, дантролен, диазепам или орфенадрин); (11) лекарственные средства против подагры, такие как аллопуринол, пробеницид и колхицин; (12) лекарственные средства для ревматоидного артрита, такие как метотрексат, ауранофин, ауротиоглюкоза и золото-натрийтиомалат; (13) лекарственные средства для остеопороза, такие как алендронат и ралоксифен; противоотечные средства, такие как псевдоэфедрин и фенилпропаноламин; (14) местные анестезирующие стредства; (15) лекарственные средства против герпеса, такие как ацикловир, валацикловир и фамцикловир; и (16) противорвотные средства, такие как ондансетрон и гранисетрон.
Биологическая оценка.
Оценка аффинности выбранных соединений в отношении связывания с рецепторами брадикинина В1 и В2.
Анализы связывания радиолиганда выполняют с использованием мембран из клеток СНО, которые стабильно экспрессируют В1-рецепторы человека, кролика, крысы или собаки, или клеток СНО, которые экспрессируют В2-рецептор человека. Для всех типов рецепторов клетки собирают из культуральных колб в ЗФР/1 мМ ЭДТА и центрифугируют при 1000 х д в течение 10 мин. Осадки клеток гомогенизируют с использованием политрона в охлажденном на льду 20 мМ НЕРЕ8, 1 мМ ЭДТА, рН 7,4 (лизисном буфере) и центрифугируют при 20000 х д в течение 20 мин. Осадки мембран повторно гомогенизируют в лизисном буфере, опять центрифугируют при 20000 х д и конечные осадки повторно ресуспендируют при 5 мг белка/мл в буфере для анализа (120 мМ \аС1, 5 мМ КС1, 20 мМ НЕРЕ8, рН 7,4), дополненном 1% БСА, и замораживают при -80ОС.
В день анализа мембраны центрифугируют при 14000 х д в течение 5 мин и ресуспендируют до желаемой концентрации белка в буфере для анализа, содержащем 100 нМ эналиприлат, 140 мкг/мл бацитрацина и 0,1% БСА. 3Н-дез-агд10-1еи9-каллидин является радиолигандом, используемым для В1рецепторов человека и кролика, 3Н-дез-Агд10-каллидин используют для В1-рецепторов крысы и собаки и 3Н-брадикинин используют для мечения В2-рецептора человека.
Для всех анализов соединения разбавляют из исходных растворов в ДМСО с добавлением 4 мкл в пробирки для анализа для получения конечной концентрации ДМСО 2%. Затем добавляют 100 мкл радиолиганда и 100 мкл суспензии мембран. Неспецифическое связывание для анализов связывания В1рецептора определяют с использованием 1 мкМ дез-агд10-каллидина, а неспецифическое связывание для В2-рецептора определяют с использованием 1 мкМ брадикинина. Пробирки инкубируют при комнатной температуре (22ОС) в течение 60 мин с последующим фильтрованием с использованием системы сбора для 96-луночных планшетов Тот1ес. Радиоактивность, удерживаемую фильтром, считают с использованием сцинтилляционного счетчика для планшетов \Уа11ас Ве1а.
Соединения данного изобретения имеют аффинность в отношении В1-рецептора как показано результатами описанного выше анализа менее 5 мкМ. Предпочтительно результаты этого анализа должны быть меньшими, чем 1 мкМ, еще более предпочтительно, чтобы они были меньшими, чем 0,5 мкМ. Еще более предпочтительно, чтобы соединение данного изобретения имело аффинность в отношении В1рецептора брадикинина, превышающую аффинность в отношении В2-рецептора; более предпочтительно аффинность в отношении В1-рецептора должна по меньшей мере в 10 раз и предпочтительно в более чем 100 раз, превышать аффинность в отношении В2-рецептора.
Анализ антагонистов брадикинина В1.
Индуцируемую В1-агонистом мобилизацию кальция подвергали мониторингу с использованием флуоресцентного планшет-ридера изображения (ЕЫРК). Клетки СНО, экспрессирующие В1-рецептор, высевали в 96- или 384-луночные планшеты и инкубировали их в модифицированной Нсоуе среде ЭМЕМ в течение ночи. Лунки промывали два раза физиологическим забуференным насыщенным солевым раствором и затем инкубировали с 4 мкМ Е1ио-3 в течение одного часа при 37ОС. Затем планшеты промывали два раза забуференным насыщенным солевым раствором и в каждую лунку добавляли 100 мкл буфера. Планшеты помещали в установку ЕЫРК и уравновешивали в течение двух минут. Затем добавляли тест-соединения в объемах 50 мкл и затем спустя пять минут 50 мкл агониста (дез-Агд10каллидина). Относительные высоты пика флуоресценции в отсутствие и в присутствии антагониста использовали для расчета степени ингибирования реакции агониста В1-рецептора тест-соединением. Оценивали обычно 8-10 концентраций тест-соединения для построения кривой ингибирования и определения величин 1С50 с использованием обычного построения кривой нелинейной регрессии для четырех параметров.
- 19 007297
Анализ на обратные агонисты брадикинина.
Активность обратных агонистов при В1-рецепторе человека оценивали с использованием транзиторно (временно) трансфицированных клеток НЕК293. Спустя один день после трансфекции колбы с клетками метили в течение ночи с использованием 6 мкКи/мл [3Н] миоинозита. В день анализа среду удаляли и прикрепленные клетки осторожно сливали 2x20 мл забуференного фосфатом солевого раствора. Буфер для анализа (НЕРЕ8-забуференные физиологические соли, рН 7,4) добавляли и клетки отделяли постукивая по колбе. Эти клетки центрифугировали при 800 х д в течение 5 мин и ресуспендировали при 1х106 клеток/мл в буфере для анализа, дополненном 10 мМ хлоридом лития. После 10 мин при комнатной температуре аликвоты по полмиллилитра распределяли в пробирки, содержащие тест-соединение или носитель. Спустя еще 10 мин, пробирки переносили на водяную баню 37ОС и выдерживали в течение 30 мин. Инкубирование прекращали добавлением 12% раствора перхлорной кислоты и пробирки помещали на лед на 30 мин. Затем кислоту нейтрализовали КОН и пробирки центрифугировали для осаждения выпавшего в осадок материала. Образованный [3Н]инозитмонофосфат извлекали стандартными способами ионообменной хроматографии и количественно определяли методом жидкостной сцинтилляции. Активность обратного агониста определяли по степени, с которой тест-соединение уменьшало уровни фона (клетки, инкубированные с носителем) накопления [3Н]инозитмонофосфата.
Используемые аббревиатуры.
Следующие аббревиатуры имеют указанные значения, если нет других указаний в данном описании:
ВОС (Бос) - трет-бутилоксикарбонил
ДХМ - дихлорметан
ДМФ - диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид
ЕЭС или ЕЭС.Ч - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид.НС1 экв. - эквивалент (эквиваленты)
Е8 (или Е8Д-М8 - масс-спектроскопия с ионизацией распылением электронов
Е1 - этил
ЕЮЛС - этилацетат
ЕЮН - этанол
ЕЛВ-М8 - масс-спектроскопия с бомбардировкой ускоренными атомами
НОВ! - гидрат 1-гидроксибензотриазола
НРЬС - жидкостная хроматография высокого давления, ЖХВД
ЬСМ8 - жидкостная хроматография/масс-спектроскопия
ЬНМО8 - бис(триметилсилил)амид лития
Ме - метил
МеОН - метанол
МГц - мегагерц
М§С1 - мезилхлорид
ΝΞΐβ - триэтиламин
ЯМР - ядерный магнитный резонанс
ТФУ - трифторуксусная кислота
ТГФ - тетрагидрофуран
Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со следующими иллюстративными схемами.
- 20 007297
Схема 1
В схеме 1 соединение (1а) получают («собирают») связыванием производного биарилметанамина (1) с защищенной аминоциклоалкановой кислотой (2) с использованием стандартных комбинаций реагентов связывания пептидов, таких как ΕΌΟΙ/ΗΘΒΐ, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, с получением (3). Затем Вос-защитную группу удаляют действием кислоты, такой как НС1, в подходящем растворителе, таком как МеОН, с получением соли аммония, из которой может быть получено производное свободного основания (4) с использованием подходящего основания, такого как аммиак, и подходящего растворителя, такого как хлороформ. Это производные амина (4) взаимодействует затем с карбоновой кислотой или эквивалентом карбоновой кислоты с образованием указанного в заголовке соединения (1а). Альтернативно, может быть использована соль кислоты (4) в конечной реакции с образованием указанного в заголовке соединения (1а) при условии, что добавляют подходящее основание, такое как триэти ламин.
Альтернативно, соединение (1а) может быть собрано связыванием производного биарилметанамина (1) с ацилированной аминоциклоалкановой кислотой (5), как показано в схеме 1а.
Схема 1а
Может быть использован ряд синтетических стратегий для сборки промежуточного производного биарилметанамина (1), как показано в схемах 2а-2с.
- 21 007297
Схема 2а
В схеме 2а производное цианобиарила (8) получают с использованием реакции Сузуки между ароматическим производным бороновой кислоты (6) или подходящим производным эфира бороновой кислоты и ароматическим галогенидом (7) в присутствии триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, и металлического катализатора, такого как ацетат палладия. Затем полученный цианобиарильный промежуточный продукт (8) каталитически восстанавливают до соответствующего аминобиарильного производного (1а) с использованием водорода и металла, такого как никель Ренея, в подходящем растворителе.
Альтернативно, как показано в схеме 2Ь, производное метанамина (9) после защиты первичной аминогруппы подходящей защитной группой, такой как Вос, превращают в эфир борной кислоты и пинакона (11) с использованием палладиевого катализатора в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид. Этот содержащий бор эфир (11) связывают с производным арилгалогенида (7) с использованием условий реакции Сузуки с получением (1).
Схема 2Ь
Третий способ получения производных биарилметанамина изображен в схеме 2с. Биарильную часть (14) сначала собирают с использованием катализируемого палладием связывания (12) с содержащим арилцинк соединением (13), как показано. Затем метильную группу биарила (14) преобразуют в соответствии с трехстадийной последовательностью реакций галогенирования, нуклеофильного замещения галогена азидом и восстановления с получением соответствующего содержащего аминогруппу промежуточного продукта (1а). Альтернативно, биарилметанамин (1а) может быть также получен из арилкарбонитрила (16) и содержащего арилцинк соединения (13) в качестве исходных соединений, как обсуждалось ранее. Затем полученный биарилкарбонитрил (8) восстанавливают с использованием водорода с получением (1а).
- 22 007297
Схема 2 с
Специалистам с квалификацией в данной области будет понятно, что взаимопревращение функциональных групп может быть использовано для обеспечения разнообразных соединений формулы I. Как показано в схеме 3, производное (3 а) дважды освобождают от защитных групп сначала действием сильной кислоты, такой как ТФУ, и затем щелочным гидролизом в подходящей смеси воды и органического растворителя, такого как метанол, при температуре между 25 и 100оС с получением производного аминокислоты (17). Перед активацией карбоновой кислоты (К5СООН) подходящим набором реагентов пептидного связывания, таких как Ε^СI/НОΒΐ, образуется 'активный эфир', который затем взаимодействует с этим производным аминокислоты (17) с образованием (18). Последнее соединение может реагировать либо с аминами (ΗΝΚΒΚ°), либо с алкилоксиаминами (IΕΝΟΚ1) под действием подходящего набора реагентов пептидного связывания, таких как Ε^СI/ΗΟΒΐ, с образованием (1Ь) и (1с) соответственно.
Схема 3
- 23 007297
Ν-алкилирование иллюстрируется в схеме 4. Амин (4) алкилируют избытком алкилиодида Д-В1) в подходящем растворителе, таком как ТГФ, в присутствии акцептора кислоты, такого как триэтиламин, при повышенных температурах с образованием (19) вместе с бис-алкилированным материалом. Затем вторичный амин (19) превращают в указанное в заголовке соединение реакцией с карбоновой кислотой или эквивалентом карбоновой кислоты с образованием Дб).
Схема 4
Получение соединений формулы I, имеющих 1,2-цис- или 1,2-транс-циклопропильную часть молекулы, иллюстрируется в схемах 5 и 6. Согласно известным методикам (К. Вигде88 е! а1., I. Огд. Сйеш., 57:5931-5936 (1992)), ди-трет-бутилмалонат превращают в производное (20). Ν-Вос-группу удаляют при помощи метансульфоновой кислоты в соответствии с Ь.8. Ьт е! а1. Те!гайебгоп Ье!!., 41:7013-7016 (2000) с получением амина (21). Этому амину дают взаимодействовать с карбоновой кислотой или эквивалентом карбоновой кислоты при подходящих условиях пептидного связывания с получением (22). Затем этот трет-бутиловый эфир отщепляют кислотой, такой как ТФУ, в подходящем растворителе, таком как ДХМ, с получением кислоты (23). Затем биарилметанамин (1) связывают с кислотой (23) с использованием подходящего набора реагентов пептидного связывания, таких как ΓΙΧΊ/11ОВ1, с получением указанного в заголовке соединения Де). Дальнейшее превращение Де) в дополнительные соединения формулы I может выполняться с использованием методик, хорошо известных специалистам с квалификацией в данной области. Например, ацетильная группа может быть удалена гидролизом с образованием соответствующего спирта; этот спирт может быть превращен в соответствующий сульфонат обработкой сульфонилхлоридом, и этот сульфонат может быть превращен в соответствующий галогенид обработкой источником галогенида. Эти и другие функциональные превращения для обеспечения соединений формулы I, описаны в обычных руководствах по органической химии, таких как Магсй'8 Αбνаηсеб Огдашс Сйеш18!гу: Веас!юп§, Месйап18Ш8, апб 8!гис!иге, 511' Еб., .1о11п Ш11еу & 8оп§, 2000.
- 24 007297
Схема 5
В схеме 6, в соответствии с известными процедурами (К. Вигдезз е! а1., I. Огд. СЬет., 57:5931-5936 (1992)), ди-трет-бутилмалонат превращают в производное (24). Ν-Вос-группу удаляют при помощи кислоты, такой как ТФУ, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Этому амину дают взаимодействовать с карбоновой кислотой или эквивалентом карбоновой кислоты при подходящих условиях связывания пептидов, таких как ΕΙΧ7Ι ΙΟΒΐ/ΝΕΐ3, с получением (25). Затем биарилметанамину дают раскрыть лактон (25) в подходящем апротонном растворителе, таком как ДМФ, при температуре между 20 и 100°С с получением указанного в заголовке соединения (Ιί). Дальнейшее преобразование (Ιί) в дополнительные указанные в заголовке соединения может выполняться с использованием методик, хорошо известных квалифицированным в данной области специалистам, как обсуждалось ранее.
Схема 6
Следующие примеры приведены для иллюстрации данного изобретения без ограничения этими конкретными примерами. Соединения назывались с использованием: АСЭ/версии названий 4.53 (Абуапсеб СЬешЕйу Эеуе1оршеп1 1пс. © 1994-2000). Адрес: 90 Абекпбе 81гее! ^езЕ ТогопЩ, ОЩапо, М5Н 3У9, Сапаба.
Пример 1. Метил-3-фтор-4'-{(1В)-1-[({1-[(3,3,3-трифторпропаноил)амино]циклопропил}карбонил) амино]этил }-1,1'-бифенил-2-карбоксилат.
В коммерчески доступный (1В)-1-(4-бромфенил)этанамин ввели Вос-защитную группу при помощи
- 25 007297 стандартных методик, известных специалистам с квалификацией в данной области, с получением третбутил-(1К)-1 -(4-бромфенил)этилкарбамата.
К раствору трет-бутил-(1К)-1-(4-бромфенил)этилкарбамата (7,6 г, 25,3 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (7,07 г, 27,9 ммоль), аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен] палладия (II) и дихлорметана (2,06 г, 2,53 ммоль) и ацетат калия (7,45 г, 76,0 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакцию гасили добавлением ЕЮЛС и фильтровали через целит. Органический экстракт промывали водой три раза, насыщенным №С1, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 0-20% этилацетатом в гексане с получением трет-бутил-(1К)-1-[4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этилкарбамата в виде прозрачного светло-желтого масла с масс-ионом (Е8+) 333.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-(1К)-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]этилкарбамата (1,0 г, 2,9 ммоль) и метил-2-фтор-6-иодбензоата (1,2 г, 4,32 ммоль) в 25 мл смеси 5:1 ТГФ:вода добавляли карбонат калия (1,2 г, 8,64 ммоль), три-о-толилфосфин (350 мг, 1,15 ммоль) и, наконец, ацетат палладия (65 мг, 0,29 ммоль). Затем реакционный сосуд герметично закрывали и помещали на масляную баню 90°С для перемешивания и нагревания в течение ночи. Спустя приблизительно 18 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем разбавляли ЕЮЛС. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (х4), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением масла. Это масло подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 10-60% ЕЮЛС в гексанах с получением метил-4'{(1В)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-3-фтор-1,1'-бифенил-2-карбоксилата (205 мг), который, как было обнаружено, был чистым, согласно ЬС/М8 и протонному ЯМР.
Метил-4'-{(1К)-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этил}-3 -фтор-1,1 '-бифенил-2-карбоксилат (205 мг, 0,60 ммоль), растворенный в МеОН (15 мл), охлаждали до 0°С. Этот гомогенный раствор насыщали безводным хлоридом водорода и оставляли стоять в течение 20 мин. Затем через этот раствор барботировали сухой азот в течение приблизительно 20 мин. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Затем это масло растворяли в ДХМ и растворитель удаляли. Этот процесс повторяли, пока не получали твердый гидрохлорид амина.
Вышеуказанный гидрохлорид амина (85 мг, 0,27 ммоль) вместе с 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислотой (55 мг, 0,26 ммоль), НОВ!-Н2О (8,4 мг, 0,05 ммоль) и триэтиламином (33 мг, 0,33 ммоль) растворяли в 4,5 мл ТГФ. К этому раствору при комнатной температуре добавляли ЕЭС1 (74 мг, 0,38 ммоль). После перемешивания в течение ночи (приблизительно 16,5 ч) реакционную смесь разбавляли водой и ЕЮЛС. Органический слой промывали последовательно 1н. НС1, 5% бикарбонатом натрия, разбавленным в 2 раза насыщенным солевым раствором (х3) и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением остатка, который подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 1-6% МеОН в ДХМ. Сбор содержащих продукт фракций и удаление растворителя давали 108 мг (86%) метил-4'-{(1В)-1-[({1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропил}карбонил)амино]этил}-3фтор-1,1'-бифенил-2-карбоксилата.
Метил-4'-{(1К)-1-[({1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропил}карбонил)амино]этил}-3-фтор1,1'-бифенил-2-карбоксилат (108 мг, 0,24 ммоль), растворенный в МеОН (5,0 мл), охлаждали до 0°С. Этот гомогенный раствор насыщали безводным хлоридом водорода и оставляли стоять в течение 30 мин. Затем через этот раствор барботировали сухой азот в течение приблизительно 50 мин. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Затем это масло растворяли в ДХМ и растворитель удаляли. Этот процесс повторяли, пока не получали твердый гидрохлорид амина.
Вышеуказанный гидрохлорид амина (46 мг, 0,12 ммоль) вместе с трифторпропионовой кислотой (15 мг, 0,12 ммоль), НОВГН2О (3,6 мг, 0,02 ммоль) и триэтиламином (14 мг, 0,14 ммоль) растворяли в 1,6 мл ТГФ плюс 1,6 мл ДМФ. К этому раствору при комнатной температуре добавляли ЕЭС1 (31 мг, 0,16 ммоль). После перемешивания в течение ночи (приблизительно 18 ч) реакционную смесь разбавляли водой и ЕЮЛС. Органический слой промывали последовательно 1н. НС1, 5% бикарбонатом натрия, разбавленным в 2 раза насыщенным солевым раствором (х3) и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением остатка, который подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 1-2% МеОН в ДХМ. Сбор содержащих продукт фракций и удаление растворителя давали 36 мг (67%) указанного в заголовке соединения в виде пенообразного твердого вещества. Чистоту определяли при помощи Ь8М8 (Е8 М8, М+Н+ найдено: 467) и протонного ЯМР (400 МГц, СП3ОП: δ 7,555, 7,540, 7,535, 7,520, 7,515, 7,500, 7,393, 7,737, 7,319, 7,302, 7,298, 7,240, 7,222, 7,221, 7,211, 7,188, 7,167, 7,165, 5,116, 5,099, 5,081, 5,064, 3,659, 3,268, 3,241, 3,214, 3,187, 1,508, 1,490, 1,483, 1,477, 1,474, 1,470, 1,465, 1,454, 1,444, 1,056, 1,049, 1,036, 1,031, 1,023, 1,007, 0,999, 0,995, 0,982, 0,974).
Пример 2. 3-Фтор-№метокси-4'-{(1В)-1-[({1-[(3,3,3-трифторпропаноил)амино]циклопропил} карбонил)амино]этил}-1,1'-бифенил-2-карбоксамид.
- 26 007297
Раствор метил-3-фтор-4'- {(1К)-1-[({1- [(3,3,3-трифторпропаноил)амино]циклопропил } карбонил) амино]этил}-1,1'-бифенил-2-карбоксилата (466 мг, 1,0 ммоль) в ДХМ (15 мл) и ТФУ (15 мл) перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 20 мин при температуре окружающей среды, затем органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в МеОН (20 мл), 4н. №О11 (10 мл) и воде (10 мл). Эту смесь нагревали с обратным холодильником при дефлегмации в течение 4 ч и затем нейтрализовали 6н. НС1. Очистку выполняли препаративной ЖХВД на колонке С18 дейа-раск, 300 А, размер пор 15 мкм, с системой растворителей 0,05% НС1-вода-водный ацетонитрил с использованием различных линейных градиентов. Фракции, содержащие продукт с чистотой 99%, как измерено при помощи ВЖХД, объединяли и лиофилизировали с получением 4'-((1К)-1-{[(1-аминоциклопропил)карбонил] амино} этил)-3-фтор1,1'-бифенил-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
К раствору трифторпропионовой кислоты (128 мг, 1,0 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (229 мг, 1,2 ммоль) и 1-гидрокси-7-азабензотриазол (136 мг, 1,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем добавляли 4'-(( 1 К)-1 - {[(1 -аминоциклопропил)карбонил]амино } этил)-3-фтор-1,1 '-бифенил-2-карбоновую кислоту (171 мг, 0,5 ммоль) в 1 мл ДХМ с последующим добавлением Ν,Ν-диизопропилэтиламина до получения рН 10. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2 в течение 2 ч, концентрировали в вакууме и затем распределяли между водой и этилацетатом. Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 40% МеОН в СНС13. Сбор и концентрирование подходящих фракций давал 3-фтор-4'{(1К)-1-[({1- [(3,3,3-трифторпропаноил)амино]циклопропил } карбонил)амино]этил }-1,1'-бифенил-2-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества.
К раствору вышеуказанной кислоты (226 мг, 0,50 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли гидрохлорид 1этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (134 мг, 0,70 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (68 мг, 0,50 ммоль) и гидрохлорид метоксиамина (167 мг, 1,0 ммоль) с последующим добавлением Ν,Νдиизопропилэтиламина до получения рН 10. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали препаративной ЖХВД на колонке С18 йейа-раск с системой растворителей 0,05% НС1-вода-водный ацетонитрил с использованием различных линейных градиентов. Фракции, содержащие продукт с чистотой 99%, как измерено при помощи ВЖХД, объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистоту определяли при помощи Ь8М8 (Е8 М8, М+Н+ найдено: 482) и протонного ЯМР (400 МГц, ОМСО-й6): δ 1,40 (д, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,60-0,80 (м, 2Н), 1,27 (м, 2Н), 3,23 (м, 1=11,2 Гц, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 5,02 (кв., 1=8 Гц, 1Н), 7,25-7,39 (м, 6Н), 7,52 (м, 1Н), 7,93 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,89 (с, 1Н).
Пример 3. Метил-3-фтор-4'- {1-метил-1-[({1-[(трифторацетил)амино]циклопропил}карбонил)амино] этил}-1,1'-бифенил-2-карбоксилат.
г,
14,6 ммоль), полученному в соответствии с I.
Метил-2-(4-бромфенил)-2-метилпропаноату (3,75
Огд. СГет., 59:2620 2622 (1994)), в 150 мл ТГФ давали реагировать с триметилсиланолатом калия (2,62 г, 20,4 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 60 ч при непрерывном перемешивании. Затем реакционную смесь разбавляли водой и ДХМ. Затем рН водной фазы доводили приблизительно до 4 при помощи 1 М НС1. Затем водный слой экстрагировали три раза дополнительным количеством ДХМ. Органический слой объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали с получением 3,59 г 2-(4-бромфенил)-2-метилпропановой кислоты в виде белого твердого вещества, кото
- 27 007297 рое давало ЬС/М8 и спектры протонного ЯМР, соответствующие теории.
К 82 мл толуола добавляли вышеуказанную кислоту (2,00 г, 8,23 ммоль), триэтиламин (1,20 мл, 8,64 ммоль) и дифенилфосфорилазид (1,86 мл, 8,64 ммоль). После нагревания этой смеси с обратным холодильником при дефлегмации в течение 1 ч в атмосфере азота добавляли бензиловый спирт (1,70 мл, 16,5 ммоль) и реакционной смеси давали нагреваться при дефлегмации в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное масло разбавляли этилацетатом. Этилацетатный раствор промывали дважды 5% бикарбонатом натрия и один раз насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением остатка, который подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 0-2% МеОН в ДХМ. Сбор содержащих продукт фракций и удаление растворителя давали 2,26 г бензил-Х-[1-(4-бромфенил)-1метилэтил] карбамата, который давал ЬС/М8 и спектры протонного ЯМР, соответствующие теории.
Вышеуказанный бромид (1,00 г, 2,87 ммоль) добавляли к 25 мл ДМФ с последующим добавлением бис(пинаколато)бора (0,875 г, 3,45 ммоль), ацетата калия (0,846 г, 8,62 ммоль) и РдС12(дрр1)2-СН2С12 (0,063 г, 0,090 ммоль). Эту смесь нагревали до 80°С в атмосфере азота в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли метил-2-фтор-6-иодбензоат (0,965 г, 3,45 ммоль), Р0С12 (0рр1)2-СН2С12 (0,063 г, 0,090 ммоль) и водный карбонат натрия (7,18 мл, 2 М, 14,4 ммоль). Затем эту смесь нагревали до 80°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды большую часть ДМФ удаляли при пониженном давлении и двухфазную смесь разбавляли этилацетатом. рН водного слоя делали нейтральным при помощи 1 М НС1 перед экстракцией двумя дополнительными объемами этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением остатка, который подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 0-2% МеОН в ДХМ. Сбор содержащих продукт фракций и удаление растворителя давали 0,25 г метил-4'-(1 -{[(бензилокси)карбонил] амино }-1-метилэтил)-3-фтор-1,1 '-бифенил-2-карбоксилата, который давал ЬС/М8 и спектры протонного ЯМР, соответствующие теории.
Метил-4'-(1 -{[(бензилокси)карбонил] амино }-1-метилэтил)-3-фтор-1,1 '-бифенил-2-карбоксилат (0,25 г, 0,59 ммоль) растворяли в 6,0 мл безводного этанола. Затем добавляли Ρά/С (90 мг) и атмосферу азота заменяли на водород. Реакционной смеси давали перемешиваться в течение 72 ч. После фильтрования через целит этанол удаляли при пониженном давлении с получением 0,15 г метил-4'-(1-амино-1метилэтил)-3-фтор-1,1'-бифенил-2-карбоксилата, который имел достаточную чистоту для применения непосредственно в следующей реакции.
Вышеуказанный амин (80 мг, 0,2 8 ммоль) растворяли в безводном ДХМ (4 мл). К этому перемешиваемому раствору добавляли 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропанкарбоновую кислоту (67 мг, 0,33 ммоль), НОВ1-Н2О (8 мг, 0,08 ммоль) и, наконец, ЕБС1 (69 г, 0,36 ммоль). Этой смеси давали перемешиваться в течение ночи. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 1-3% МеОН в градиенте ДХМ с получением 4'-{1-[({1-[(третбутоксикарбонил)амино]циклопропил} карбонил)амино]-1 -метилэтил }-1-фтор-1,1'-бифенил-2-карбоксилата (82 мг), дающего БС/М8 и спектры протонного ЯМР, соответствующие теории.
Описанный выше материал (82 мг, 0,17 ммоль), растворенный в этилацетате (4 мл), охлаждали до 0°С. Этот гомогенный раствор насыщали безводным хлоридом водорода и оставляли стоять в течение 30 мин. Затем через этот раствор барботировали сухой азот в течение приблизительно 30 мин. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка, который использовали непосредственно в следующей реакции.
К перемешиваемому при 0°С раствору вышеуказанного амина (32 мг, 0,09 ммоль) в ДХМ (2,0 мл) добавляли триэтиламин (20 мкл, 0,13 ммоль) и, наконец, трифторуксусный ангидрид (20 мкл, 0,11 ммоль) . Спустя 10 мин баню со льдом удаляли и перемешивание продолжали в целом в течение 30 мин. Реакционную смесь подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 0,5-2% МеОН в ДХМ. Сбор содержащих продукт фракций и удаление растворителя давали 34 мг (84%) указанного в заголовке соединения в виде пенообразного твердого вещества. Чистоту определяли при помощи Б8М8 (Е8 М8, М+Н+ найдено: 467) и протонного ЯМР (400 МГц, СП3ОП: δ 7,552, 7,537, 7,531, 7,517, 7,512, 7,497, 7,442, 7,425, 7,420, 7,302, 7,297, 7,280, 7,250, 7,231, 7,203, 7,181, 7,159, 3,644, 1,644, 1,444, 1,432, 1,424, 1,412, 1,080, 1,068, 1,060, 1,048).
Пример 4. Х-{(1К)-1-[3,3'-Дифтор-2'-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]этил}-1[(трифторацетил)амино]циклопропанкарбоксамид.
- 28 007297
К раствору 2-фтор-6-иодбензойной кислоты (15,00 г, 56,39 ммоль) в 150 мл СН2С12, содержащего 0,1 мл ДМФ, добавляли по каплям оксалилхлорид (9,30 г, 73,3 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 75 мин, затем концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли в 150 мл СН2С12 и этот раствор насыщали три раза газообразным аммиаком. Раствор концентрировали в вакууме и сушили под вакуумом в течение ночи. Остаток растворяли в диметилацетале Ν,Νдиметилацетамида (24,7 мл, 0,169 моль) и нагревали до 120°С в течение 5 ч. Добавляли дополнительно диметилацеталь Ν,Ν-диметилацетамида (25 мл, 0,17 моль) на протяжении этой реакции для доведения ее до завершения. Этот раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и сушили под вакуумом в течение ночи. К раствору этого промежуточного продукта в 57 мл диоксана добавляли гидрохлорид гидроксиламина (4,704 г, 67,69 ммоль), 5н. ΝαΟΗ (13,5 мл, 67,7 ммоль) и 70% уксусную кислоту (57 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч, затем при 90°С в течение 3 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия.
Органический экстракт промывали водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток фильтровали через силикагель, элюируя 10% этилацетатом в гексанах с получением 5-(2-фтор-6-иодфенил)-3-метил1,2,4-оксадиазола в виде оранжево-желтых кристаллов, которые давали спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией, и масс-ион (Е8+) 305,06 для М+Н+.
К раствору (8)-(-)-2-метилпропансульфинамида (20,20 г, 0,167 моль) в 350 мл СН2С12 добавляли 4бром-2-фторбензальдегид (35,53 г, 0,1750 моль), пиридиний-п-толуолсульфонат (2,09 г, 8,33 ммоль) и сульфат магния (200,6 г, 1,667 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляли дополнительное количество сульфата магния (100,3 г, 0,833 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Смесь фильтровали через целит, промывали СН2С12 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% этилацетатом в гексанах с получением №{(1Е)-(4-бром-2-фторфенил)метилиден]-2метилпропан-2-сульфинамида в виде белого твердого вещества, который давал спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией, и масс-ион (Е8+) 308,09 для М+Н+ (81Вг).
К раствору №{(1Е)-(4-бром-2-фторфенил)метилиден]-2-метилпропан-2-сульфинамида (32,65 г, 0,1066 моль) в 550 мл СН2С12 при -48ОС добавляли по каплям метилмагнийхлорид (3,0 М раствор в эфире, 53,31 мл, 0,1599 моль). Реакцию гасили водным хлоридом аммония и водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 1050% этилацетатом в гексанах с получением №[(1В)-1-(4-бром-2-фторфенил)этил]-2-метилпропан-2сульфинамида в виде белого твердого вещества, которое давало спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией, и масс-ион (Е8+) 308,09 для М+Н+ (81Вг).
К раствору №[(1В)-1-(4-бром-2-фторфенил)этил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (26,29 г, 81,58 ммоль) в 40 мл метанола добавляли раствор НС1/диоксан (4 М, 40,8 мл, 0,163 моль). Реакционную смесь концентрировали в вакууме и добавляли эфир. Белое твердое вещество собирали, промывали холодным эфиром и сушили под вакуумом с получением (1В)-1-(4-бром-2-фторфенил)этиламмония хлорида, который давал спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией.
К раствору вышеуказанного (1В)-1-(4-бром-2-фторфенил)этиламмония хлорида (14,24 г, 55,95 ммоль) в 300 мл СН2С12 при 0°С добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (17,98 г, 82,40 ммоль) и триэтиламин (8,256 г, 81,58 ммоль). Раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного (1В)-1-(4-бром-2фторфенил)этиламмония хлорида в виде белого твердого вещества, которое давало спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией.
Смесь (1В)-1-(4-бром-2-фторфенил)этиламмония хлорида (26,42 г, 83,03 ммоль), бис(пинаколато)дибора (31,63 г, 0,1246 моль), ацетата калия (24,45 г, 0,2491 моль) и дихлорида [1,1'бисфенилфосфино)ферроцен]палладия (II) (0,265 г, 0,362 ммоль) в 80 мл ДМСО нагревали до 90°С в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Затем эту смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Органический экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% этилацетатом в гексанах с получением трет-бутил-(1В)-1-[2-фтор4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этилкарбамата в виде бежевого твердого вещества, которое давало спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией.
Смесь 5-(2-фтор-6-иодфенил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола (1,50 г, 4,93 ммоль), трет-бутил-(1В)-1-[2фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этилкарбамата (1,80 г, 4,93 ммоль), карбоната калия (1,70 г, 12,3 ммоль), три-о-толилфосфина (0,060 г, 0,20 ммоль) и ацетата палладия (0,011 г, 0,05 ммоль) в 25 мл ТГФ и 4 мл воды нагревали в закрытой герметично колбе при 100°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% этилацетатом в гексанах с
- 29 007297 получением трет-бутил-(1К)-1-[3,3'-дифтор-2'-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]этилкарбамата в виде желтого масла, которое давало спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией.
Этот продукт растворяли в этилацетате и насыщали газообразным НС1. Раствор концентрировали в вакууме и азеотропно перегоняли 3 раза с толуолом с получением (1К)-1-[3,3'-дифтор-2'-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]этиламмония хлорида.
Раствор (1 К)-1 -[3,3'-дифтор-2'-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]этиламмония хлорида (0,500 г, 1,42 ммоль), Вос-1-аминоциклопропан-1-карбоновой кислоты (0,300 г, 1,49 ммоль), гидрохлорида 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,545 г, 2,84 ммоль), 1-гидрокси-7азабензотриазола (0,010 г, 0,15 ммоль) и триэтиламина (0,863 г, 8,53 ммоль) в 10 мл СН2С12 перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор промывали водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 10-40% этилацетатом в гексанах с получением трет-бутил-1[({(1К)-1-[3,3'-дифтор-2'-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]этил}амино)карбонил]циклопропилкарбамата в виде белого твердого вещества, которое давало спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией. Этот продукт растворяли в этилацетате и насыщали газообразным НС1. Раствор концентрировали в вакууме и азеотропно перегоняли 3 раза с толуолом с получением 1-[({(1К)-1-[3,3'дифтор-2'-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]этил}амино)карбонил]циклопропанамонийхлорида, который давал масс-ион (Ε8+) 399,21 для М+Н+.
К раствору вышеуказанного соединения (0,290 г, 0,667 ммоль) в 5 мл СН2С12 при 0°С добавляли триэтиламин (0,135 г, 1,33 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (0,14 г, 0,67 ммоль). Этот раствор разбавляли добавлением СН2С12 и промывали водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 10-40% этилацетатом в гексанах с получением указанного в заголовке соединения, которое давало спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией, и масс-ион (Ε8+) 495,22 для М+Н+: 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-аД δ 9,71 (с, 1Н), 8,29 (д, 3 8.3 Гц, 1Н), 7,77-7,70 (м, 1Н), 7,41-7,30 (м, 3Н), 6,95 (с, 1Н), 6,93-6,91 (м, 1Н), 5,32-5,22 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 1,51-1,45 (м, 5Н), 1,15-1,01(м, 2Н).
Пример 5. Метил-3-хлор-3'-фтор-4'-{(1К)-1-[({1-[(трифторацетил)амино]циклопропил}карбонил) амино]этил }-1,1'-бифенил-2-карбоксилат.
К раствору п-ВиЫ (2,5 М в гексанах, 41,8 мл, 0,104 моль) в 400 мл ТГФ при -78ОС добавляли по каплям 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (14,76 г, 0,1045 моль) с последующим добавлением по каплям 3бромхлорбензола (20,00 г, 0,1045 моль). Эту смесь перемешивали при -78ОС в течение 2 ч, затем реакцию гасили сухим льдом и нагревали до комнатной температуры. Раствор концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в воде и промывали эфиром. К водной фракции добавляли 1н. НС1 до рН 2 и продукт экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили над Ш28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-бром-6-хлорбензойной кислоты, которая давала спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией.
К раствору 2-бром-6-хлорбензойной кислоты (17,7 г, 75,2 ммоль) в метаноле (200 мл) при 0°С добавляли (триметилсилил)диазометан (2 М В гексанах, 100 мл, 0,200 моль). Раствор перемешивали при 0ОС в течение 1,5 ч, затем нагревали до комнатной температуры и промывали водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% этилацетатом в гексанах с получением метил-2-бром6-хлорбензоата в виде бледно-желтого масла, которое давало спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией.
Смесь метил-2-бром-6-хлорбензоата (2,25 г, 9,03 ммоль), трет-бутил-(1К)-1-[2-фтор-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этилкарбамата (см. пример 1, 3,00 г, 8,21 ммоль), карбоната калия (2,84 г, 20,5 ммоль), три-о-толилфосфина (0,10 г, 0,33 ммоль) и ацетата палладия (0,018 г, 0,08 ммоль) в 40 мл ТГФ и 4 мл воды нагревали в герметично закрытой колбе при 100°С в течение 4 ч. Затем эту смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% этилацетатом в гексанах с получением метил-4'- {(1К)- 1-{(трет-бутоксикарбонил)амино]этил }-3-хлор-3'-фтор-1,1'-бифенил-2-карбоксилата, который давал спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией. Этот продукт растворяли в этилацетате и насыщали газообразным НС1. Раствор концентрировали в вакууме и азеотропно перего- 30 007297 няли 3 раза с толуолом с получением (1К)-1-[3'-хлор-3-фтор-2'-(метоксикарбонил)-1,1'-бифенил-4-ил] этиламмония хлорида.
Раствор вышеуказанного соединения (1,00 г, 2,91 ммоль), Вос-1-аминоциклопропан-1-карбоновой кислоты (0,614 г, 3,05 ммоль), гидрохлорида 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,11 г, 5,81 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазола (0,010 г, 0,15 ммоль) и триэтиламина (1,76 г, 17,4 ммоль) в 20 мл СН2С12 перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор промывали водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 10-40% этилацетатом в гексанах с получением метил-4'-{(1К)-1-[({1- [(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропил} карбонил)амино]этил }-3-хлор3'-фтор-1,1'-бифенил-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества, которое давало спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией. Этот продукт растворяли в этилацетате и насыщали газообразным НС1. Раствор концентрировали в вакууме и азеотропно перегоняли 3 раза с толуолом с получением 1[({(1К)-1-[3'-хлор-3-фтор-2'-(метоксикарбонил)-1,1'-бифенил-4-ил]этил}амино)карбонил]циклопропанамонийхлорида, который давал масс-ион (Е8+) 391,21 для М+Н+.
К раствору вышеуказанного соединения (0,300 г, 0,702 ммоль) в 5 мл СН2С12 при 0°С добавляли триэтиламин (0,142 г, 1,40 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (0,147 г, 0,70 ммоль). Раствор разбавляли добавлением СН2С12 и промывали водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 10-40% этилацетатом в гексанах с получением указанного в заголовке соединения, которое давало спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией, и масс-ион (Е8+) 487,22 для М+Н+: 'ΐ I ЯМР (300 МГц, МеОН-б4) δ 7,51-7,33 (м, 4Н), 7,17-7,07 (м, 2Н), 5,31 (кв., 1=7,1 Гц, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 1,52-1,49 (м, 5Н), 1,27-1,03 (м, 2Н).
Пример 6. Ν- {(1 К)-1 - [3,3'-Дифтор-2'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]этил }-1[(трифторацетил)амино]циклопропанкарбоксамид.
Раствор 2-фтор-6-иодбензонитрила (17,82 г, 72,15 ммоль) и азидотриметилолова (15,00 г, 72,88 ммоль) в 150 мл толуола нагревали до 125оС в течение 72 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и 0,5н. НС1. Органический экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 5-(2-фтор-6-иодфенил)-1 Н-тетразола, который давал спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией, и масс-ион (Е8+) 291,01 для М+Н+.
Смесь 5-(2-фтор-6-иодфенил)-1Н-тетразола (23,48 г, 80,97 ммоль), карбоната калия (16,79 г, 0,121 моль) и иодметана (16,09 г, 0,113 моль) в 25 мл ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% этилацетатом в гексанах с получением 5(2-фтор-6-иодфенил)-2-метил-2Н-тетразола, который давал спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией, и масс-ион (Е8+) 291,01 для М+Н+.
К раствору 2-фтор-4-бромбензальдегида (20,0 г, 98,5 ммоль) в 500 мл ТГФ при 0°С медленно добавляли раствор метиллития (1,4 М в Εΐ2Ο, 70,3 мл). После одного часа реакцию осторожно гасили насыщенным водным хлоридом аммония, экстрагировали диэтиловым эфиром, промывали насыщенным №С1, сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали. К раствору этого неочищенного спирта в 200 мл СН2С12 и ТЭА (14,0 мл, 100 ммоль) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (7,42 мл, 95,9 ммоль) на протяжении периода 5 мин. После периода реакции в течение ночи реакционную смесь экстрагировали СН2С12, промывали NаΗСΟ3, насыщенным №С1, сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали. Раствор этого неочищенного мезилата в 50 мл ДМФ обрабатывали азидом натрия (12,5 г, 191 ммоль) в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮЛС, промывали NаΗСΟ3, насыщенным №С1, сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали. К раствору этого неочищенного азида в 100 мл ТГФ добавляли триэтилфосфин (1 М в ТГФ, 90,1 мл) на протяжении периода 30 мин. Спустя один час добавляли 100 мл 1н. НС1 и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали и промывали Εΐ2Ο. Водный слой делали щелочным добавлением карбоната калия, экстрагировали Εΐ2Ο, сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали. Раствор этого неочищенного амина (9,0 г, 41,2 ммоль) в 50 мл СН2С12 обрабатывали Вос-ангидридом (9,00 г, 41,2 ммоль). Спустя один час смесь концентрировали. К раствору этого неочищенного карбамата в 40 мл ДМСО добавляли ацетат калия (12,1 г, 123,1 ммоль), бис(пинаколато)дибор (11,5 г, 45,4 ммоль) и аддукт дихлор
- 31 007297 [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) и дихлорметана (1,4 г, 1,8 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между водой и ЕЮЛС. Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 20% этилацетатом в гексанах с получением трет-бутил-1-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]этилкарбамата в виде липкого твердого вещества, которое давало спектр протонного ЯМР, согласующийся с теорией.
Смесь 5-(2-фтор-6-иодфенил)-2-метил-2Н-тетразола (1,49 г, 4,89 ммоль), трет-бутил-1-[2-фтор-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этилкарбамата (1,70 г, 4,65 ммоль), карбоната калия (1,61 г, 11,6 ммоль), три-о-толилфосфина (0,057 г, 0,19 ммоль) и ацетата палладия (0,010 г, 0,05 ммоль) в 20 мл ТГФ и 4 мл воды нагревали в герметично закрытой колбе при 100°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% этилацетатом в гексане с получением трет-бутил- 1-[3,3'-дифтор-2'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]этилкарбамата в виде желтого масла, которое давало спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией. Этот продукт растворяли в этилацетате и насыщали газообразным НС1. Раствор концентрировали в вакууме и азеотропно перегоняли 3 раза с толуолом с получением 1-[3,3'-дифтор-2'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1'бифенил]этиламмония хлорида.
Раствор 1-[3,3'-дифтор-2'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил]этиламмония хлорида (0,670 г, 1,89 ммоль), Вос-1-аминоциклопропан-1-карбоновой кислоты (0,419 г, 2,08 ммоль), 1-этил-(3диметиламинопропил)карбодиимид-карбоновой кислоты (0,726 г, 3,79 ммоль), 1-гидрокси-7азабензотриазола (0,010 г, 0,15 ммоль) и триэтиламина (1,15 г, 11,4 ммоль) в 10 мл СН2С12 перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Этот раствор промывали водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 10-50% этилацетатом в гексанах с получением трет-бутил-1[({1-[3,3'дифтор-2'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1 '-бифенил-4-ил}амино)карбонил]циклопропилкарбамата, который давал спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией, и масс-ион (Е8+) 499,7 для М+Н+. Энантиомеры разделяли в этой временной точке на колонке СЫгасе1 ОЭ с использованием смеси 10% изопропанол/гексан (содержащей 0,1% ТФУ). Сначала элюировался К-энантиомер, и его использовали для остального синтеза.
Вышеуказанный продукт растворяли в этилацетате и насыщали газообразным НС1. Раствор концентрировали в вакууме и азеотропно перегоняли 3 раза с толуолом с получением (1К)-1-[({1-[3,3'-дифтор2'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]этил}амино)карбонил]циклопропанамонийхлорида, который давал масс-ион (Е8+) 499,7 для М+Н+.
К раствору вышеуказанного соединения (0,105 г, 0,241 ммоль) в 2 мл СН2С12 при 0°С добавляли триэтиламин (0,049 г, 0,48 ммоль) и трифторуксусный ангидрид) (0,051 г, 0,24 ммоль). Раствор разбавляли дополнительным количеством СН2С12 и промывали водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя 10-40% этилацетатом в гексанах с получением указанного в заголовке соединения, которое давало спектры протонного ЯМР, согласующиеся с теорией, и масс-ион (Е8+) 495,32 для М+Н+: Ή ЯМР (300 МГц, МеОН-С14) δ 7,68-7,61 (м, 1Н), 7,34-7,21 (м, 3Н), 6,89-6,83 (м, 2Н), 5,23 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,86 (с, 3Н), 1,49 (д, 1=3,7 Гц, 2Н), 1,44 (д, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,18-1,01 (м, 2Н).
Следующие соединения в табл. 1 получали с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примере 1.
- 32 007297
Таблица 1
Пример В5 В6Ь В7а ★ ЕЗ М3, м+н+
7 цианометил Е н В 424
8 цианометил С1 н в 440
9 2,2,2-трифторэтил С1 н в 482
10 2,2,2-трифторэтил г г (±) 485
11 изоксазол-5-ил Е г (±) 470
12 цианометил Е г (+) 442
13 пиримидин-5-ил Е н к 463
14 2,2,2-трифторэтил Е Е 3 485
15 2,2,2-трифторэтил Г Г в 485
16 пиримидин-5-ил Е Е (+) 481
17 изоксазол-5-ил Е Е в 470
18 трифторметил Е Г в 471
19 пиримидин-5-ил Е Е в 481
20 изоксазол-5-ил Г Г 5 470
21 трифторметил Е Е 3 471
22 пиримидин-5-ил Е Е 3 481
23 метил Е Е в 417
24 5-бромпиридин-З-ил Е Е в 558
25 5-бромо-1- оксдопиридин-3-ил Е Е в 574
26 трифторметил Н Е в 453
27 пиримидин-5-ил Н Е в 463
28 хлордифторметил Е Е в 487
5-
29 (трифторметил)пириди Е Е к 548
н-3-ил)
30 хлордифторметил С1 Е в 503
31 дифторметил Г Е в 453
32 пентафторэтил Е Е в 521
33 дифторметил С1 Г в 469
* стереоконфигурация при обозначенном хиральном центре; (±) = рацемическая смесь
Следующие соединения в табл. 2 получали с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примере 1.
- 33 007297
Таблица 2
Пример К.5 К6Ь К7а -А- Е5 М3, М+Н+
34 метил Г н к 423
35 цианометил Е н к 448
36 2,2,2-трифторэтил Р н к 491
37 изоксазол-5-ил Р н к 476
---- -------- -------------------------------------------- *------------------ ------ - -------------- . ----- . - ... . ---
38 2,2,2-трифторэтил Р Р 3 509
39 2,2,2-трифторэтил Р г к 509
40 цианометил Р г (±) 466
41 2,2,2-трифторэтил Р Р (±) 509
42 пиримидин-5-ил Р Р (±) 505
43 хлор(дифтор)метил Р Р к 511
44 пиримидин-5-ил Р Р к 505
45 дифторметил Р Р к 477
* стереоконфигурация при обозначенном хиральном центре; (±) = рацемическая смесь
Следующие соединения в табл. 3 получали с описанным в примере 1.
использованием способов, аналогичных способам,
Таблица 3
Пример К5 К6Ь тетразол * ЕЗ М3, М+Н+
46 цианометил Н 2Н К 448
47 2,2,2-трифторэтил Н 2Н К 491
48 цианометил Н 1Н н 448
49 2,2,2-трифторэтил _ _Н _ ____1Н ....... _______к ....... 4 91
50 метил Н 1Н к 423
51 изоксазол-5-ил Р 2Н (±) 494
52 2,2,2-трифторэтил Р 2Н (±) 509
53 пиримидин-5-ил Р 2Н (±) 505
54 трифторметил Р 2Н 5 495
55 хлор(дифтор)метил Р 2Н К 511
56 дифторметил Е 2Н К 477
* стереоконфигурация при обозначенном хиральном центре; (±) = рацемическая смесь
Следующие соединения в табл. 4 получали с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примере 1.
- 34 007297
Таблица 4
Пример В5 В6а К6Ь ЕЗ М3, М+Н+
57 2,2,2-трифторэтил циано Е 434
58 2,2,2-трифторэтил дифторметокси Н 457
59 2,2,2-трифторэтил трифторметокси н 475
60 2,2,2-трифторэтил трифторметил Е 478
61 2,2,2-трифторэтил С1 С1 459
62 изоксазол-5-ил трифторметил Е 462
63 цианометил трифторметил Е 434
64 изоксазол-5-ил С1 С1 444
65 цианометил С1 С1 416
66 цианометил Е СО2Ме 424
67 циклопропил циано Е 392
68 2,2,2-трифторэтил (диметиламино)карбон ил Е 480
69 пиримидин-5-ил (метоксикарбонил)ами но Е 478
70 пиримидин-5-ил [(метиламино)карбони л]амино Е 477
71 трифторметил (метиламино)карбонил Е 452
72 трифторметил (метиламино)карбонил С1 468
Следующие соединения в табл. 5 получали с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примере 2.
Таблица 5
Пример
К5
2,2,2-трифторэтил изоксазол-5-ил
2,2,2-трифторэтил
2,2,2-трифторэтил
Вба (метиламино)карбонил (метоксиамино)карбонил (циклопропиламино)карбонил (циклобутиламино)карбонил
466
467
492
506
Следующие соединения в табл. 6 получали с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примере 1.
- 35 007297
Таблица 6
Пример к5 К6Ь к6с К7а ЕЗ М3, М+Н+
77 2,2,2-трифторэтил Е н н 491
78 изоксазол-5-ил г н н 476
79 изоксазол-5-ил н н Е 487
80 трифторметил н н Е 477
81 пиримидин-5-ил н С1 Е 521
82 трифторметил н С1 Е 511
83 пиримидин-5-ил н метил Е 501
84 трифторметил н метил Е 491
85 пиримидин-5-ил н Г Е 505
86 трифторметил н Г Е 495
Следующие соединения в табл. 7 получали с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примере 1.
Таблица 7
При мер
К5 пиримидин-5-ил трифторметил метокси пиримидин-5-ил трифторметил трифторметил хлордифторметил трифторметил хлордифторметил трифторметил трифторметил хлордифторметил трифторметил
СО2Ме
СО2Ме
СО2Ме метил
СО2Ме метил
З-метил-1,2,4З-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил
З-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил
З-метил-1,2,4оксадиазол-5-1 метокси
- 36 007297
оксадиазол-5-ил
99 хлордифторметил З-метил-1,2,4- оксадиазол-5-ил Н метил Е 507
100 трифторметил СО2Ме н Е Е 471
101 хлордифторметил СО2Ме н Е Е 487
102 пиримидин-5-ил 2-метил-2Н- тетразол-5-ил н С1 Е 521
103 трифторметил 2-метил-2Н- тетразол-5-ил н С1 Е 511
104 пиримидин-5-ил 2-метил-2Н- тетразол-5-ил н метил Е 501
105 трифторметил 2-метил-2Н- тетразол-5-ил н метил Е 491
106 трифторметил (метиламино)карбо нил С1 Н Е 486
107 трифторметил (метоксикарбонил) амино С1 Н Г 502
108 трифторметил (изопропоксикарбо нил)-амино С1 Н Е 530
109 пиримидин-5-ил (изопропоксикарбо нил)амино С1 н Е 540
110 трифторметил (метоксикарбонил) амино Е н Г 486
111 трифторметил 2-метокси-2- оксоэтил г н Е 485
112 трифторметил (метиламино)карбо нил г Н Е 470
113 трифторметил метоксиметил С1 н Е 473
114 трифторметил гидрокси С1 С1 Н 479
115 пиримидин-5-ил (метоксикарбонил) амино Е н Е 496
116 пиримидин-5-ил (метоксикарбонил) амино С1 н Е 512
Следующие соединения в табл. 8 получали с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примере 1.
Таблица 8
Пример
К5
117 трифторметил хлор(дифтор)метил трифторметил
120 трифторметил
121 хлор(дифтор)метил
К
метил метил метил
Следующие соединения в табл. 9 получали с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примере 3, с использованием коммерчески доступной 1-[(трет-бутокси- 37 007297 карбонил)амино]циклобутанкарбоновой кислоты вместо 1-[трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты.
Таблица 9
Следующие соединения в табл. 10 получали с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примере 1, с использованием коммерчески доступной 1-[(трет-бутоксикарбонил) амино]циклобутанкарбоновой кислоты вместо 1-[трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 1(3) и его фармацевтически приемлемые соли где т равно 0 или 1, К6а обозначает 2-метил-2Н-тетразол-5-ил, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, СО2Ка или Ο(Ο)ΝΗΟΚα, где Ка означает С1-4алкил; К6Ь означает водород, фтор или хлор; К3Ь означает С1-4алкил; К5 выбран из С1-4алкила, необязательно замещенного 1-5 атомами галогена или цианогруппой, С3-6циклоалкила, изоксазолила, пиримидинила и пиридинила (и его Ν-оксида), необязательно замещенного галогеном или трифторметилом; и К7а обозначает водород или фтор.
  2. 2. Соединение по п.1, выбранное из
    т к6а кьь К6с в;а 1 * К3а обозначает Н, если не указано иначе 0 СН2СГз СО2СНз Е н н в 0 СН2СЕ3 СОЫНОСНз Е н н к
    - 39 007297
    0 СГз 3-СН3-1,2,4оксадиазол-5-ил г н г в 0 СГз 2-СН3-тетразол-5-ил г н г к 0 СГз СО2СН3 С1 н г в 0 οη2ον СО2СН3 г н н к 0 СНгСИ СО2СН3 С1 н н к 0 СН2СГ3 СО2СН3 С1 н н к 0 СН2СГ3 СО2СН3 г н г (±) 0 изоксазол-5- ил СО2СН3 г н г (±) 0 СН2СИ СО2СН3 г н г (±) 0 пиримидин-5- ил — СО2СН3 г н н к 0 сн2сг3 СО2СН3 г н г 3 0 СН2СГ3 СО2СН3 г н г в 0 пиримидин-5- ил СО2СН3 г н г (±) 0 изоксазол-5- ил СО2СН3 г н г в 0 СГз СО2СН3 г н г в 0 пиримидин-5- ил СО2СН3 г н г в 0 изоксазол-5- ил СО2СН3 г н г 3 0 СГз СО2СН3 г н г 3 0 пиримидин-5- ил со2сн3 г н г 3 0 СНз со2сн3 г н г в 0 5-Вг- пиридин-3-ил СО2СН3 г н г в 0 5-Вг-оксидо пиридин-3-ил СО2СН3 г н г в 0 СГз СО2СН3 н н г в
    - 40 007297
    0 пиримидин-5- ил СО2СН3 Н Н Е К 0 СС1Е2 СО2СН3 Е Н Е К 0 5- (СЕ3) пиридин -3-ил СО2СН3 Е Н Е К 0 СС1Е2 СО2СН3 С1 Н Е К 0 СНЕ2 СО2СН3 Е Н Е К 0 СЕ2СЕ3 СО2СН3 Е Н Е К 0 сне2 СО2СН3 С1 Н Е К 0 СНз З-СНз-1,2,4- оксадиазол-5-ил Е Н Н К 0 СН2СЫ З-СНз-1,2,4- оксадиазол-5-ил Е Н Н К 0 СН2СЕ3 З-СНз-1,2,4- оксадиазол-5-ил Е Н Н К 0 изоксазол-5- ил З-СНз-1,2,4- оксадиазол-5-ил Е Н Н К 0 СН2СЕ3 З-СНз-1,2,4- оксадиазол-5-ил Е Н Е 3 0 СН2СЕ3 З-СНз-1,2,4- оксадиазол-5-ил Е Н Е К 0 СН2СЫ З-СНз-1,2,4- оксадиазол-5-ил Е Н Е (±) 0 СН2СЕ3 З-СНз-1,2,4- оксадиазол- 5-ил Е Н Е (±) 0 пиримидин-5- ил З-СНз-1,2,4оксадиазол-5-ил Е Н Е (±) 0 СС1Е2 З-СНз-1,2,4оксадиазол-5-ил Е Н Е К 0 пиримидин-5- ил З-СНз-1,2,4оксадиазол- 5-ил Е Н Е к 0 сне2 З-СНз-1,2,4- оксадиазол-5-ил Е Н Е к 0 СН2СИ 2-СН3-тетразол-5-ил Е Н Н к
    - 41 007297
    0 СН2СЕ3 2-СН3-тетразол-5-ил Е Н н К 0 изоксазол-5- ил 2-СН3-тетразол-5-ил Е Н Е (±) 0 СН2СЕ3 2-СН3-тетразол-5-ил Е Н Е (±) 0 пиримидин- 5 - ил 2-СН3-тетразол-5-ил Е Н Е (±) 0 СРз 2-СНз-тетразол-5-ил Е Н Е 3 0 СС1Е2 2-СН3-тетразол-5-ил Е Н Е к 0 СНЕ2 2-СН3-тетразол-5-ил Е Н Е к 0 изоксазол-5- ил СОЫНОСНз Е Н Н в 0 СЕ3 СО2СН3 С1 Н Е к 0 СЕ3 СО2СН3 СН3 Н Е к 0 СС1Е2 СО2СН3 СН3 Н Е к 1 пиримидин-5- ил СО2СН3 Е Н Н § 1 СЕ3 3-СН3-1,2,4- оксадиазол-5-ил Е Н Е к 1 СС1Е2 3—СН3—1,2,4- оксадиазол-5-ил Е Н Е к 1 пиримидин- 5 - ил 3-СН3-1,2,4- оксадиазол-5-ил Е Н Е к 1 СЕ3 СО2СН3 Е Н Е к 1 СС1Е2 СО2СН3 Е Н Е к 1 пиримидин-5- ил СО2СН3 Е Н Е к 1 пиримидин-5- ил СО2СН3 Е Н Н к 1 пиримидин- 5 - ил 2-СН3-2Н-тетразол-5-ил Е Н Е к 1 СЕз СО2СН3 С1 Н Е в 1 СС1Е2 СО2СН3 С1 н Е к 1 сне2 СО2СН3 С1 н Е к
    * стереоконфигурация при указанном углероде, символ § обозначает К3а = СН3; или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, выбранное из метил-3 - фтор-4'- {(1 К)-1-[({1-[3,3,3-(трифторпропаноил)амино]циклопропил } карбонил)амино } этил }-1,1'-бифенил-2-карбоксилата,
    3-фтор-№метокси-4'-{(1К)-1-[({1-[3,3,3-(трифторпропаноил)амино]циклопропил}карбонил)амино] этил }-1,1'-бифенил-2-карбоксамида, метил-3-фтор-4' - {1 -метил-1-[({1- [(трифторацетил)амино] циклопропил } карбонил)амино] этил }-1,1'бифенил-2-карбоксилата, №{(1К)-1-[3,3'-дифтор-2'-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]этил }-1-{(трифторацетил)амино]циклопропан карбоксамида, метил-3-хлор-3'-фтор-4'-{(1К)-1-[({1-[(трифторацетил)амино]циклопропил}карбонил)амино]этил}1,1'-бифенил-2-карбоксилата и №{(1К)-1-[3,3'-дифтор-2'-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1 '-бифенил-4-ил]этил }-1-(трифторацетил) амино]циклопропан карбоксамида;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Соединение, представляющее собой метил-3-хлор-3'-фтор-4'-{(1К)-1-[({1-[(трифторацетил) амино]циклопропил}карбонил)амино]этил}-1,1'-бифенил-2-карбоксилат.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемые наполнители.
    - 42 007297
  6. 6. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в приготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения боли и воспаления.
  7. 7. Применение соединения по п.4 для приготовления лекарственного средства для лечения и предупреждения боли и воспаления.
  8. 8. Применение по п.6, где указанная боль является постгерпетической невралгией, болью при остеоартрите, после- или периоперационной болью или зубной болью.
  9. 9. Применение по п.7, где указанная боль является постгерпетической невралгией, болью при остеоартрите, после- или периоперационной болью или зубной болью.
EA200401054A 2002-02-08 2003-02-04 Производные n-бифенилметиламиноциклоалканкарбоксамида с заместителем на метиле в качестве антагонистов брадикинина EA007297B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35506202P 2002-02-08 2002-02-08
US41017202P 2002-09-12 2002-09-12
PCT/US2003/003338 WO2003066577A1 (en) 2002-02-08 2003-02-04 N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives with a substiituent on the methyl useful as bradykinin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401054A1 EA200401054A1 (ru) 2005-02-24
EA007297B1 true EA007297B1 (ru) 2006-08-25

Family

ID=27737481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401054A EA007297B1 (ru) 2002-02-08 2003-02-04 Производные n-бифенилметиламиноциклоалканкарбоксамида с заместителем на метиле в качестве антагонистов брадикинина

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6919343B2 (ru)
EP (1) EP1501787B1 (ru)
JP (1) JP4098249B2 (ru)
KR (1) KR20040083440A (ru)
CN (1) CN1328247C (ru)
AR (1) AR038377A1 (ru)
AT (1) ATE309202T1 (ru)
AU (1) AU2003216169B2 (ru)
BR (1) BR0307508A (ru)
CA (1) CA2474373C (ru)
DE (1) DE60302240T2 (ru)
DK (1) DK1501787T3 (ru)
EA (1) EA007297B1 (ru)
EC (1) ECSP045217A (ru)
ES (1) ES2250899T3 (ru)
HR (1) HRP20040677A2 (ru)
IS (1) IS7372A (ru)
JO (1) JO2356B1 (ru)
MA (1) MA27108A1 (ru)
MX (1) MXPA04007660A (ru)
NO (1) NO20043739L (ru)
NZ (1) NZ534062A (ru)
PE (1) PE20030986A1 (ru)
PL (1) PL371664A1 (ru)
RS (1) RS65404A (ru)
TW (1) TWI259079B (ru)
WO (1) WO2003066577A1 (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002367427A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Biaryl compound and use thereof
EP1476419B1 (en) * 2002-02-08 2006-02-01 Merck & Co., Inc. N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
JP2005537323A (ja) * 2002-08-29 2005-12-08 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｎ−ビアリールメチルアミノシクロアルカンカルボキサミド誘導体
WO2004056319A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Elan Pharmaceuticals Inc. Substituted n-phenyl sulfonamide bradykinin antagonists
JP2007501790A (ja) * 2003-08-07 2007-02-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド スルホニル置換ｎ−（ビアリールメチル）アミノシクロプロパンカルボキサミド
DE602004027301D1 (de) 2003-12-22 2010-07-01 Merck Sharp & Dohme Alpha-hydroxyamide als bradykininantagonisten oder inverse agonisten
US20070189865A1 (en) * 2004-03-02 2007-08-16 Bock Mark G Amino cyclopropane carboxamide derivatives as bradykinin antagonists
US20050245543A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Pfizer Inc Histamine-3 receptor antagonists
EP1773354A4 (en) * 2004-08-02 2010-05-05 Bebaas Inc COMPOSITIONS OF VITAMIN B12
DE102004060542A1 (de) * 2004-12-16 2006-07-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Hydroxybiphenyl-Carbonsäuren und Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2006066361A1 (en) 2004-12-24 2006-06-29 The University Of Queensland Method of treatment or prophylaxis
US20070178141A1 (en) * 2005-09-07 2007-08-02 Bebaas, Inc. Vitamin B12 compositions
US20130131007A1 (en) 2005-09-07 2013-05-23 Bebaas, Inc. Vitamin b12 compositions
CA2646379C (en) 2006-03-20 2014-12-23 The University Of Queensland Method of treatment or prophylaxis inflammatory pain
US8945505B2 (en) 2007-02-02 2015-02-03 Panaphix, Inc. Use of arsenic compounds for treatment of pain and inflammation
CA2963784A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Mannkind Corporation Ire-1.alpha. inhibitors
JP5238812B2 (ja) * 2007-08-29 2013-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ブラジキニンｂ１アンタゴニスト
WO2009132453A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Cyclylamine derivatives as calcium channel blockers
WO2010097374A1 (de) * 2009-02-26 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verbindungen als bradykinin-b1-antagonisten
BRPI1008779A2 (pt) * 2009-02-26 2020-12-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh. Compostos como antagonistas de bradiquinina-b1
WO2010097373A1 (de) * 2009-02-26 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verbindungen als bradykinin b1 antagonisten
WO2011133571A2 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Board Of Trustees Of Michigan State University Digestible lignocellulosic biomass and extractives and methods for producing same
US10457810B2 (en) 2009-08-24 2019-10-29 Board Of Trustees Of Michigan State University Densified biomass products containing pretreated biomass fibers
MX2012009224A (es) * 2010-02-23 2012-08-23 Boehringer Ingelheim Int Compuestos en calidad de antagonistas de bradiquinina-b1.
US8937073B2 (en) 2010-08-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists
HUP1000598A2 (en) * 2010-11-05 2012-09-28 Richter Gedeon Nyrt Indole derivatives
US8912221B2 (en) * 2010-12-27 2014-12-16 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryl amide derivatives
US8592426B2 (en) * 2011-01-24 2013-11-26 Hoffmann—La Roche Inc. Aryl-benzocycloalkyl amide derivatives
BR112020008834A2 (pt) * 2017-11-02 2020-12-22 Calico Life Sciences Llc Moduladores da via de estresse integrada
TWI832295B (zh) 2018-10-11 2024-02-11 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激路徑之前藥調節劑

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270317A (en) 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
IL99372A0 (en) 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds
US5208236A (en) 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
EP0655461B1 (en) 1993-11-16 2000-06-07 Novartis AG Cyclic amino acid derivatives having ACE and NEP inhibiting activity
WO1997011717A1 (en) 1995-09-27 1997-04-03 Novartis Ag Treatment of chronic progressive renal failure
US6433185B1 (en) 1996-01-11 2002-08-13 Sanofi-Synthelabo N-(arylsulphonyl) amino acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2743562B1 (fr) 1996-01-11 1998-04-03 Sanofi Sa Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
IL138688A0 (en) 1998-04-23 2001-10-31 Novartis Ag Certain heteroaryl substituted thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme
RU2000129510A (ru) 1998-04-23 2002-11-10 Новартис АГ (CH) Определенные тиольные ингибиторы эндотелинпревращающих ферментов
US20020052370A1 (en) 2000-07-06 2002-05-02 Barber Christopher Gordon Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
DE10036121A1 (de) 2000-07-25 2002-02-07 Merck Patent Gmbh N-Substituierte-1-amino-1,1-dialkyl-carbonsäurederivate
EP1476419B1 (en) 2002-02-08 2006-02-01 Merck & Co., Inc. N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TW200302718A (en) 2003-08-16
US20030220375A1 (en) 2003-11-27
CA2474373A1 (en) 2003-08-14
DE60302240T2 (de) 2006-07-13
IS7372A (is) 2004-07-26
MXPA04007660A (es) 2004-11-10
RS65404A (en) 2007-02-05
ECSP045217A (es) 2004-09-28
JP4098249B2 (ja) 2008-06-11
EA200401054A1 (ru) 2005-02-24
PE20030986A1 (es) 2003-11-19
NO20043739L (no) 2004-10-29
JP2005517006A (ja) 2005-06-09
BR0307508A (pt) 2004-12-07
PL371664A1 (en) 2005-06-27
EP1501787A1 (en) 2005-02-02
CA2474373C (en) 2009-05-26
MA27108A1 (fr) 2004-12-20
JO2356B1 (en) 2006-12-12
ES2250899T3 (es) 2006-04-16
US6919343B2 (en) 2005-07-19
AR038377A1 (es) 2005-01-12
AU2003216169B2 (en) 2008-12-04
CN1630633A (zh) 2005-06-22
HRP20040677A2 (en) 2005-06-30
NZ534062A (en) 2006-06-30
CN1328247C (zh) 2007-07-25
TWI259079B (en) 2006-08-01
US20050084463A1 (en) 2005-04-21
KR20040083440A (ko) 2004-10-01
EP1501787B1 (en) 2005-11-09
DK1501787T3 (da) 2006-03-20
DE60302240D1 (de) 2005-12-15
ATE309202T1 (de) 2005-11-15
AU2003216169A1 (en) 2003-09-02
WO2003066577A1 (en) 2003-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007297B1 (ru) Производные n-бифенилметиламиноциклоалканкарбоксамида с заместителем на метиле в качестве антагонистов брадикинина
AU2003265674B2 (en) N-biarylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
ES2256727T3 (es) Derivados de n-bifenilmetil aminocicloalcanocarboxamida.
EP1706372B1 (en) Alpha-hydroxy amides as bradykinin antagonists or inverse agonists
US7332499B2 (en) Sulfonyl substituted n-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides
US20040044041A1 (en) 2-(Biarylalkyl)amino-3-(cyanoalkanoylamino)pyridine derivatives
US20040029920A1 (en) 2-(biarylalkyl)amino-3-(heterocyclylcarbonylamino)-pyridine derivatives
ZA200405697B (en) N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives with a substituent on the methyl useful as bradykininantagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU