TWI259079B - N-biphenyl(substituted methyl)aminocycloalkanecarboxamide derivatives - Google Patents

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TWI259079B
TWI259079B TW092102107A TW92102107A TWI259079B TW I259079 B TWI259079 B TW I259079B TW 092102107 A TW092102107 A TW 092102107A TW 92102107 A TW92102107 A TW 92102107A TW I259079 B TWI259079 B TW I259079B
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Dong-Mei Feng
Scott D Kuduk
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Description

1259079 ⑴ 玖，發嘴說明 (發明説明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單藏瑪y 發明所屬之技術領域 本發明係關於胺基環燒叛醯胺化合物。本發明特別關於 舒缓激肽（bradykmin)拮抗劑或反向（inverse)激動劑之胺基 環烷I醯胺化合物。 先前技術 舒缓激肽（“ B K ”）為一種在伴隨急性及慢性疼痛及發炎 之病理生理過程中居要角之激肽（kinin)。舒緩激肽（BK)， 如同其他激肽’-為一種血管舒缓素（kallikrein)酶對於稱為 激肽原（kininogen)之血漿及組織前驅物之催化作用所產生 之内泌素肽。B K之生物學作用係由至少二種稱為b 1及B 2 之主要G蛋白質偶合之B K受體所調節。一般相信B 2受 體，並非B 1受體，表現於正常組織中，而發炎，組織損 壞，或細菌感染可迅速引發B 1受體表現。此使得b 1受體 成為一個特別具有吸引力之藥物標輕。激肽，特別是B K， 在疼痛及發炎處理中推定之角色已提供發展有效及選擇 性BK拮抗劑之原動力。在最近幾年，此種努力已由於預 期具有止痛及抗發炎性質之有用治療劑可提供緩解B K受 體途徑所涉及之疾病而增加（參見例如认0.；8〇^^&1^1· Longmore，Current Opinion in Chem. Biol·，4:401-406 (2000))。因此， 需要可有效阻斷或逆轉舒緩激肽受體活化作用之新穎化 合物。該等化合物可用於處理疼痛及發炎，以及用於治療 或預防舒缓激肽所涉及之疾病及達常；此外，該等化合物 亦可用作研究工具（在活體内及活體外）。 1259079 ⑺ 加拿大公開案2,050,769揭示下式之化合物
Ri
〇JL
r2 其為製備血管緊張素II拮抗劑之中間物。
發明内容 發明簡述 本發明提供聯苯基環烷羧醯胺衍生物，其為舒緩激肽 (bradykinin)拮抗劑或反向激動劑，含有該等化合物之醫藥 組合物，及使用彼等作為治療劑之方法。 發明之詳細說明 本發明提供下式I之化合物及其醫藥可接受鹽：
其中 R1及R2獨立選自 (1) 氫，及
I 1259079 (3) Γ^· (2) Ci_4烷基； R3a係選自 (1) 氫，及 (2) Ci-4烷基，選擇性經1至5個鹵素原子取代； R3b為Ci-4烷基，選擇性經1至5個鹵素原子取代； R4a及R4b獨立選自 ⑴ 氫， (2) _素，及 (3) Cb4烷基，選擇性經1至4個選自i素，ORa， 0C(0)Ra，S(0)kRd，0S(0)2Rd 及 NWR2 之基取代，或 R4a及R4b與相接之碳原子一起形成一個外環亞甲基，選擇 性經1至2個選自C i _4烷基，選擇性經1 - 5個鹵素取代及C i _4 烷基氧基之基取代； R5係選自 (1) C ! _6烷基，選擇性經1至5個獨立選自鹵素，硝基， 氰基，ORa，SRa，CORa，S02Rd，C02Ra，0C(0)Ra，NRbRc， NRbC(0)Ra，NRbC(0)2Ra，C(0)NRbRc，C3_8環烷基之基 取代， (2) C3_8環烷基，選擇性經1至5個獨立選自i素，硝 基，氰基及苯基之基取代， (3) C3_6炔基， (4) C2_6婦基，選擇性經羥基乙基取代， (5) (CH2)k-芳基，選擇性經1至3個獨立選自#素，硝 基，氰基，ORa，SRa，C(0)2Ra，Ci_4烷基及Cu鹵烷基之 1259079 I4) 基取代，其中芳基係選自苯基，3,4-亞甲基二氧基苯基， 及萘基； (6) (CH2)k-雜環，選擇性經1至3個獨立選自自素，硝 基，氰基，ORa，SRa，（^_4烷基及Cb3齒烷基之基取代， 其中該雜環係選自（a) —個5員雜芳環具有一個環雜原子 選自Ν，Ο及S，及選擇性具有多達3個其他環氮原子，其 中該環選擇性為苯并稠合；（b) —個6員雜芳環具有1至3 個環氮原子及其N-氧化物，其中該環選擇性為苯并稠 合；及（c)一個5或6員非芳族雜環，選自四氫呋喃基，5-氧基-四氫呋喃基，2-氧基-2H-哌喃基，6-氧基-1，6-二氫 嗒畊基， (7) C(0)2Ra，及 (8) C(0)NRbRc ； R6a係選自 (1) Cm烷基，選擇性經1-5個獨立選自鹵素，硝基， 氰基，CORa，C02Ra，C(0)NRbRc，ORa，0C(0)Ra，SRa， S02Rd，S(0)Rd，NRbRc，NRbC(0)Ra，NRbS02Rd，NRbC02Ra 之基取代， (2) C3_8環烷基， (3) C2_8婦基，選擇性經C02Ra取代， (4) 鹵素， (5) 氰基， (6) 硝基， (7) NRbRc， 1259079 (5) (8) NRbC(0)Ra， (9) NRbC02Ra， (10) NRbC(0)NRbRc， (1 1) NRbC(0)NRbC02Ra， (12) NRbS02Rd， (13) C02Ra， (14) CORa， (15) C(0)NRbRc， # (16) C(0)NH0Ra， (17) C(:NORa)Ra， (18) C( = NORa)NRbRc， (19) ORa， (20) 0C(0)Ra， (21) S(0)kRd， (22) S02NRbRc，及 (23 )選擇性經取代之雜環，其中雜環為一個5員雜芳環 φ 具有一個環雜原子選自N，Ο及S，及選擇性具有多達3個 其他環氮原子，4,5-二氫-吟唑基及4,5-二氫-1，2,4-哼二唑 基，其中該取代基為1至3個獨立選自C i _4烷基選擇性經1 至5個鹵素原子，0Ra4 0C(0)Ra取代之基， R6b及R6e獨立選自 (1) 氫，及 (2) 一個R6a之基；但是R6a，R6b及R6e中不多於一個為 雜環； -11 - 1259079
(6) 117'及R7b獨立選自 (1) 氫， (2) 鹵素， (3) 氰基， (4) 硝基， (5) ORa， (6) C02Ra， (?) C(0)NRbRc， (8) Ci-4烷基，選擇性經1至5個自素原子取代； (9) NRbRc，及 (10) S(0)kRd ；
Ra係選自 (1) 氫， (2) Ci-4烷基，選擇性經1至5個鹵素原子取代， (3) 苯基，選擇性經1至3個獨立選自下列之基取代： 鹵素，氰基，硝基，OH，Cy烷基氧基，C3_6環烷基，及 Ci_4烷基選擇性經1至5個鹵素原子取代， (4) C3_6環烷基，及 (5) 吡啶基，選擇性經1至3個獨立選自鹵素及（2^4烷基 之基取代；
Rb及1^獨立選自 ⑴ 氫， (2) Ci_4烷基，選擇性經1至5個獨立選自鹵素，胺基， 單-Ci_4烷基胺基，二-C^烷基胺基及S02Rd之基取代， 1259079
⑺ (3) (CH2)k-苯基，選擇性經1至3個選自下列之基取 代：鹵素，氰基，硝基，OH，烷基氧基，C3_6環烷基， . 及Cy烷基，選擇性經1至5個鹵素原子取代， ’ (4) C3_6環烷基，或 *
Rb及^與相接之氮原子一起形成一個4，5或6員環，選擇 性含有另一個雜原子選自Ν，Ο及S;或
Rb及Re與相接之氮原子一起形成一個環狀亞醯胺；
Rd係選自 鲁 (1) Ci-4烷基，選擇性經1至5個鹵素原子取代， (2) Ci_4烷基氧基，及 (3) 苯基，選擇性經1至3個選自下列之基取代：ή素， 氰基，硝基，OH，Cb4烷基氧基，C3_6環烷基，及Cm烷 基，選擇性經1至5個齒素原子取代； k為0，1或2 ;及 m為0或1。 對於式I化合物，R1及R2之實例包括氫，甲基，乙基， φ 正丙基，異丙基，正丁基，第三丁基，異丁基及第二丁基。 在式I之一具體實施例中，化合物中R1及R2各為氫。 式I化合物中113&及R3b之實例包括氫，甲基，乙基，正 丙基，異丙基，正丁基，第三丁基，異丁基，第二丁基， 氯甲基，氟甲基，三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，2,2-二氟 / 乙基，1，1，2,2,2-五氟乙基等。在式I之一具體實施例中， 一 化合物中R3a為氫，R3b為Cm烷基。在一次組中，R3b為甲 基。 -13 - 1259079 ⑻ 式I化合物中尺“及R4b之實例包括氫，甲基，乙基，正 丙基，異丙基，正丁基，第二丁基，異丁基，第三丁基， 氯，氟，溴，氯甲基，卜氯乙基，羥基甲基，2-甲氧基乙 基，乙氧基甲基，乙醯基氧基甲基，甲基硫甲基，胺基甲 基，甲基胺基甲基，（二甲基胺基）甲基，（甲基磺醯基）氧 基甲基等；或尺“及R4b在相同碳原子上一起表亞甲基。在 式I之一具體實施例中，化合物中尺“及R4bi —為氫，另 一係選自氫，鹵素及Ci-4烷基，選擇性經一個選自鹵素， ORa，0C(0)Ra，S(0)kRd，S0(0)2Rd及 NR!R2之基取代， 或11“及R4b與相接之碳原子一起形成一個外環亞甲基。在 一次組中，R4a及11413各為氫；在另一次組中，R4a為氫， R4b 係選自 CH2-鹵素，CH2-ORa ， CH2-0C(0)Ra ， CH2-S(0)kRd，CH2-0S(0)2Rd 及 CH^NR^R2 ;在另一次組 中R4a為氫且R4b係選自羥基甲基，乙醯基氧基甲基，氯甲 基，（甲磺醯基）氧基甲基，（甲基硫基）甲基及（二甲基胺基） 甲基。 式I化合物中R5之實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙 基，正丁基，第二丁基，異丁基，第三丁基，1-乙基丙基， 2,2-二甲基丙基，溴甲基，氯甲基，二氯甲基，二氟甲基， 三氟甲基，氯二氟甲基，氰基甲基，胺基甲基，乙醯基胺 基甲基，二甲基胺基甲基，羥基甲基，甲氧基甲基，乙氧 基甲基，甲基磺醯基甲基，苯基硫基甲基，苯氧基甲基， 1-胺基乙基，1-乙醯基胺基甲基，1-咪唑基甲基，第三丁 氧基羰基胺基甲基，3·吡啶基羰基甲基，1-氯乙基，1，1- -14- 1259079 (9) 二氯乙基，2,2,2-三氟乙基，五氟乙基，2 -甲氧基乙基， 2- 苯基乙基，2_環戊基乙基，2·羧基乙基，2 -甲氧基- 2-氧基乙基，2 -硝基乙基，1,1-二氟-1-羥基丙基，1-羥基丙 基，2-氧基丙基，3 -甲氧基-3-氧基丙基，1-氰基環丙基， 環丙基，環戊基，2 -苯基環丙基，烯丙基，乙晞基，1-(1_ 羥基乙基）乙婦基，3-丁炔基，块丙基，苯基，苯甲基， 3，5-雙（三氟甲基）-苯基，2,4-二氟苯基，4-甲基苯基，3，4· 二甲氧基苯甲基，3，4-二甲氧基苯基，4·氰基苯基，3-硝 基苯基，2-莕基，3，4-亞甲基二氧基苯基，3-氰基苯基， 2 -氣基苯基^ 3 -氣苯基’ 3 -甲氧基苯基’ 3 -氯苯基’ 3,4_ 二氯苯基，3，5_二甲氧基苯基，3-三氟甲基苯基，3 -甲基 苯基，3,5-二氯苯基，2-羥基苯基，3-羥基苯基，3-硝基 -5-(三氟甲基）-苯基，5-異吟唑基，2-苯并噻吩基，2-噻 吩基甲基，3 -吡啶基，4 -吡啶基，2 _呋喃基，3 -呋喃基， 2 -嘧吩基，3 -噻吩基，5 -甲基-3 -異呤唑基，3 -四氫呋喃基， 4-甲基-1，2,5-呤二唑-3-基，5-羧基-3-吡啶基，6-羥基-2-p比淀基’ 5 -喪基-3-p比矣基’ 2 -經基-3-p比淀基’ 2 -甲氧基 -3 -p比咬基’ 6 -氯-2-p比淀基’ 2 -氯-3-p比淀基’ 5 -氯-3-p比淀 基’ 5 -氣-3 - p比淀基’ 5 - >臭-3 - p比淀基’ 5 -甲基· 3 - ^比淀基’ 3- (三氟甲基）-4-吡啶基，5-(三氟甲基）·3-吡啶基，1-甲基 -4 -ρ比峻基，1·ρ比岭基甲基，1-甲基-2-味坐基，1,2,4 -三吨 -1-基甲基’ 4 -ρ塞峻基，5 -氧基-四氯咬喃-2 -基’ 2 -氧基- 5-口瓜喃基，3 ·異$。坐基，3 -塔喷基，5 -續咬基，4 -喊咬基， 1-甲基- 5-0比吐基’ 1-甲基-3-ρ比也基’ 5 - ρ塞峻基’ 5 -甲基- Ι α - 1259079 (10) 吡唑基甲基，（3-甲基-1,2,4 -三唑_5-基）甲基，2-(1，2,4 -三 唑-1 -基）乙基，5 -甲基-4 -嘧唑基，2 -喹喏啉基，甲氧基羰 -基，胺基羰基，甲基胺基羰基，二甲基胺基羰基，2-(二 _ 甲基胺基）乙基胺基羰基，苯甲基胺基羰基，2 -苯乙基胺 · 基羰基。 在式I之一具體實施例中，化合物中R5為Ci_6烷基，選 擇性經1至5個獨立選自齒素，硝基，氰基，〇Ra，SRa， CORa，S02Rd，C02Ra，0C(0)Ra，NRbRc，NRbC(0)Ra， · NRbC(0)2Ra，C(0)NRbRe& C3_8環烷基之基取代。在一次 組中，化合物中R5為C ! _5烷基，選擇性經1至5個獨立選自 鹵素，硝基，氰基，〇Ra，SRa，C02Ra及C3_8環烷基之基 取代。在另一次組中，化合物中R5係選自Cy烷基及Cn 烷基經1至5個選自鹵素，氰基，羥基，Ci_4烷氧基及CL4 烷氧基羰基之基取代。在另一次組中，R5係選自烷基 經1至5個鹵素或一個選自氰基，羥基，山_4烷氧基及<^_4 烷氧基羰基之基取代。 _ 在式I之另一具體實施例中，化合物中R5為C3_6環烷 基，選擇性經1至3個獨立選自齒素，硝基，氰基及苯基之 基取代。在一次組中，R5為C3_6環烷基，選擇性經一個選 自氰基及苯基之基取代。 在式I之另一具體實施例中，化合物中R5為（CH2)k-芳 基，選擇性經1至3個獨立選自鹵素，硝基，氰基，ORa， / SRa，Ci-4烷基及Ci_3鹵烷基之基取代，其中芳基係選自苯 基，3,4-亞甲基二氧基苯基及莕基。在一次組中，R5為苯 -16 - 1259079 V117 基，選擇性經1至3個獨立選自鹵素，三氟甲基，硝基，氰 基，Ch4烷氧基及烷基之基取代；在另一次組中，R5 為苯基，選擇性經1至2個選自甲基，三氟甲基，#素，氰 基，硝基及甲氧基之基取代。
在式I之另一具體實施例中，化合物中R5為（CH2)k-雜 環，選擇性經1至2個獨立選自鹵素，硝基，氰基，〇Ra， SRa，Cu烷基及鹵烷基之基取代，其中該雜環係選自 異T7号唆基，P塞吩基，p比淀基，苯并P塞吩基，咬喃基’四氫 吱喃基，吟二吐基，1 -氧（oxido)被淀基，4竣基，咪峻基， 1，2,4 -三竣基，ρ塞峻基，5 -氧基四氫咬喃基，2 -氧基- 2H-哌喃基，6-氧基-1，6-二氫嗒畊基，呤唑基，嗒畊基，嘧啶 基及喹喏啉基。在一次組中，R5係選自異哼唑基，選擇性 經1或2個C! 烷基取代，噻吩基，吡啶基，選擇性經羥基， 三氟甲基或卣素取代，苯并魂吩基，吱喃基，四氫吱喃基， 吟二峻基，選擇性經C ! _4燒基取代，1 _氧（oxido )说淀基， 選擇性經鹵素或C ! _4烷基取代，吡唑基，選擇性經C i _4烷 基取代，咪唑，選擇性經Ci_4烷基取代，1，2,4-三唑基， 選擇性經C ! _4烷基取代，嘧唑基，選擇性經C i _4烷基取代， 5-氧基四氫呋喃基，2-氧基-2H-哌喃基，6-氧基-1，6-二氫 塔p井基，崎吐基，塔喷基，p密淀基及峻17若琳基。在另一次 組中，R5係選自5 -異呤唑基，5 -嘧啶基，5 -溴-3 -吡啶基及 其N-氧化物及5-三氟甲基-3·吡啶基。 式I化合物中R6a之實例包括1-甲基乙基，1-羥基乙基， 甲氧基甲基，2-氧基-2-曱氧基乙基，羧基，甲氧基羰基， -17- 1259079 (12) 乙氧基羰基，異丙氧基羰基，苯氧基羰基，環戊氧基羰基， 環丁氧基羰基，環丙氧基羰基，2,2,2-三氟乙氧基羰基’ 4-三氟甲基苯氧基羰基，甲氧基胺基羰基，甲氧基羰基甲 基，甲醯基，羥基，3 -甲基-1,2,4_呤二唑-5-基，5 -甲基 -1,2,4-吟二唑-3·基，1·甲基-5-四唑基，2 -甲基-5-四唑基， 氰基，羥基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟甲 基，氯，氟，甲基胺基磺醯基，二甲基胺基磺醯基，甲氧 基羰基胺基，乙氧基羰基胺基，2-氟乙氧基羰基胺基，異 丙氧基羰基胺基，甲基胺基羰基胺基，二甲基胺基，甲基 胺基羰基，異丙基胺基羰基，乙基胺基羰基，環丙基胺基 羰基，環丁基胺基羰基，二甲基胺基羰基及胺基羰基；式 I化合物中R6b之實例包拾氫，氯，氟，甲基及甲氧基羰基； R6e之實例包括氫，氯，氟及甲基；R7a及R7b之實例包括 氫，羥基，甲氧基，甲基胺基，甲基磺醯基，氯及氟。 在式I之另一具體實施例中，化合物中m為0。 在式I之另一具體實施例中，化合物係以下式1(1)表示：
KD 1259079
(13) 其中 m，Ri，R2，R3a，R3b，R4a，R4b，R5，R6a，R6b，R6c 及R7a具有式I所提供之相同定義。 在式1(1)之一次組中，化合物中R6a係選自（1) C02Ra， (2) C(0)NH0Ra，（3)氰基，（4)鹵素，（5) ORa，（6) Cu 烷基，選擇性經1-5個鹵素原子或一個選自C02Ra， C(0)NRbRc 及 ORa 之基取代，(7) C(0)NRbRc，(8) NRbC(0)NRbRc，（9) NRbC(0)0Ra，及（10)選擇性經取代 之雜環，其中雜環係選自崎二唑基及四唑基，及其中該取 代基為1至3個基獨立選自C i _4烷基，選擇性經1至5個鹵素 原子，ORa或0C(0)Ra取代。在另一次組中，化合物中R6a 係選自C02Ra，C(0)NH0Ra，甲基四唑基，甲基哼二唑基， NRbC(0)NRbiHNRbC(0)0Ra。 在式1(1)之另一次組中，化合物中R6b係選自氫，i素及 C02Ra。在另一次組中，R6b為氫或鹵素。 在式1(1)之另一次組中，化合物中R0a係選自（1) C02Ra，（2) C(0)NH0Ra，（3)氰基，（4)齒素，（5) ORa， (6) Cu烷基，選擇性經1-5個齒素原子或一個選自 C02Ra，C(0)NRbiH0Ra之基取代，（7) C(0)NRbRc，（8) NRbC(0)NRbRe，（9) NRbC(0)0Ra，及（10)選擇性經取代 之雜環，其中雜環係選自哼二唑基及四唑基，及其中該取 代基為1至3個基獨立選自C i _4烷基，選擇性經1至5個鹵素 原子，ORa或0C(0)Ra取代。R6b係選自氫及鹵素；及R6c 為氫。 在式1(1)之另一次組中，化合物中R5係選自Ci_4烷基， 1259079
(14) 選擇性經1至5個鹵素原子或一個氰基取代，C3_6環烷基， 異呤唑基，嘧啶基及吡啶基（及其N-氧化物），選擇性經鹵 素取代。 在式I之另一具體實施例中，化合物係以下式1(2)表示：
同定義。 在式1(2)之一具體實施例中，尺3&為甲基。
在式1(2)之另一具體實施例中，R6b為氫或鹵素。在一次 組中，R6b為氫；在另一次組中，R6b為氟或氯。 在式1(2)之另一具體實施例中，R6a係選自（1) C02Ra， (2) C(0)NH0Ra，（3)氰基，（4)鹵素，（5) ORa，（6) Ch 烷基，選擇性經1-5個鹵素原子或一個選自C02Ra， C(0)NRbRc 及 ORa 之基取代，（7) C(0)NRbRc ，(8) NRbC(0)NRbRe，（9) NRbC(0)0Ra，及（10)選擇性經取代 之雜環，其中雜環係選自吟二也基及四4基，及其中該取 代基為1至3個基獨立選自C ! _4烷基，選擇性經1至5個鹵素 原子，ORa或0C(0)Ra取代。在一次組中，R6a係選自 -20 - 1259079 (15) C02Ra，C(0)NH0Ra，甲基四唑基，甲基哼二唑基， NRbC(0)NRbRc 及 NRbC(0)0Ra。在另一次組中，R6a係選自 ， C02Ra，甲基四唑基及甲基哼二唑基。 ’ 在式1(2)之另一具體實施例中，R6e為氫或鹵素。在一次 · 組中，R6e為氫。 在另一具體實施例中，R7a為氫或齒素。在一次組中， R7a為氫。在另一次組中，R7a為氟。在另一次組中，R0b 為氫，氟或氯，R7a為氫或氟。 Φ 在式1(2)之另一具體實施例中，R5係選自Ci _4烷基，選 擇性經1至5個鹵素原子或一個氰基取代，C3 _6環烷基，異 呤唑基，嘧啶基及吡啶基（及其N-氧化物），選擇性經卣素 取代。 在式I之另一具體實施例中，化合物係以下式1(3)表示：
〇丫 R5frNH
。入NH
其中m為0或1，R6a為2 -甲基- 2H-四唑-5-基，3 -甲基·1,2,4-哼二唑_5-基，C02Ra或C(0)NH0Ra，其中Ra為（^_4烷基， 特別是甲基；R6b為氫，氟或氯；113&為山_4烷基，特別是 甲基；R5係選自C ! _4烷基，選擇性經1至5個鹵素原子或一 -21 - (16) 1259079 個氰基取代，C3-6環烷基，異哼唑基，嘧啶基及吡啶基（及 其N -氧化物），選擇性經鹵素或三氟甲基取代，特^疋一 氟〒基，二氟甲基，氯二氟甲基，2,2,2_三氟乙基，五氟 甲基，氰基甲基，5-嘧啶基，5-異崎唑基及％溴-3-吡啶基 及其N-氧化物；及R7a為氫或氟。 -些代表性化合物為·
m R5 R6a R6b r6c R7a 氺 R3a為Η，除非另外說明 0 CH2CF3 CO2CH3 F H H R 0 CH2CF3 CONHOCH3 F H H R 0 cf3 CO2CH3 F H H § 0 CF3 3-CH3-l，2,4-嘮二唑-5-基 F H F R 0 cf3 C〇2CH3 Cl H F R 0 CF3 2-CH3-四唑-5-基 F H F R 0 CH2CN CO2CH3 F H H R 0 CH2CN CO2CII3 Cl H H R 0 CH2CF3 CO2CH3 Cl H H R 0 CH2CF3 CO2CH3 F H F (±) () 異呤唑-5-拳 C〇2(、H3 Γ H 厂
-22- 1259079 (17) m R5 R6a R6b R(k R7a 氺 0 CF[2CN CO2CH3 F H F (±) 0 ，淀-5-基 GO2CH3 F H H R 0 CH2CF3 CO2CH3 F H F S 0 CH2CF3 CO2CH3 F H F R 0 喊症-5-基 CO2CH3 F H F (±) 0 異。号峻-5-基 CO2CH3 F H F R 0 CF3 CO2CH3 F H F R 0 ㉙淀-5-基 CO2CH3 F H F R 0 異嘮唑-5-基 CO2CH3 F H F S 0 cf3 CO2CH3 F H F S 0 嘧啶-5-基 CO2CH3 F H F S 0 CH3 CO2CH3 F H F R 0 5-Br- p比淀-3-基 CO2CH3 F H F R 0 5-8卜1-氧-?比淀-3-基! CO2CH3 F H F R 0 CF3 CO2CH3 Η H F R 0 jP密症_5_基 CO2CH3 Η H F R 0 CC1F2 CO2CH3 F H F R 0 5-(CF3)吡啶 -3-基 CO2CH3 F H F R 0 CC1F2 CO2CH3 Cl H F R 0 CHF2 CO2CH3 F H F R 0 CF2CF3 CO2CH3 F H F R 0 CHF2 CO2CH3 Cl H F R 0 CH3 F H H R 0 CH2CN 3-CH3-1,2,4-^7 号二嗤-5-基 F H H R 0 CH2CF3 >CH3- i，2,4- p 号二峻-5-基 F H H R 0 異哼唑-5-基 3-CH3- L，2,4-p 号二嗤-5_ 基 F H H R 0 CH2CF3 3-CH3-l，2,4-17 号二峻-5-基 F H F S 0 CH2CF3 3-CH3-U,4-呤二唑-5-基 F H F R 0 CH2CN 3-CH：vl，2,4-崎二唑-5-基 F H p 1259079 (18)
m R5 R6a R6b R6c R7a 氺 0 CH2CF3 3-CH3-1,2,4-17 号二唑-5-基 F H F (±) 0 嘧啶-5-基. 3-CH3-l,2,4-噚二唑-5-基 F H F (土） 0 CC1F2 3-CH3-1，2,4-57 号二唑-5-基 F H F R 0 嘧啶-5-基 3-CH3-1,2,4-7 号二峻-5-基 F H F R 0 CHF2 3-CH3-1,2,4- π 号二嗤-5-基 F H F R 0 CH2CN 2-CH3-四唑-5-基 F H H R 0 CH2CF3 2-CH3-四唑-5-基 F H H R 0 CH2CN 1-CH3-四唑-5-基 F H H R 0 CH2CF3 1-CH3-四唑-5-基 F H H R 0 ch3 1-CH3-四唑-5-基 F H H R 0 異嘮唑-5-基 2-CH3-四唑-5-基 F H F ⑴ 0 CH2CF3 2-CH3-四唑-5-基 F H F (±) 0 p密淀-5-基 2-0^3-四唑-5_基 F H F (±) 0 CF3 2-CH3-四唑-5-基 F H F S 0 CC1F2 2 - CH3-四唑-5-基 F H F R 0 CHF2 2-CH3-四唑-5-基 F H F R 0 CH2CF3 氰基 F H H R 0 CH2CF3 二氟甲氧基 H H H R 0 CH2CF3 三氟甲氧基 H H H R 0 CH2CF3 三氟甲基 F H H R 0 CH2CF3 C1 Cl H H R 0 異噚唑-5-基 .三氟甲基 F H H R 0 CH2CN 三氟甲基' F H H R 0 異p号峻基 C1 Cl H H R 0 CH2CN C1 Cl H H R 0 CH2CN F C〇2Me H H R 0 壤丙基， 氰基 F H H R 0 CH2CF3 CON(CH3)2 F H H R 0 p密淀-5-基 NHCO2CH3 F H H R 0 哮淀_5_基 NHCONHCH3 F H H R 0 CF3 CONHCH3 F H H R CF3 CONHCH3 C\ H H R
-24- 1259079 (19)
m R5 R6a R6b R6c R7a 氺 0 CH2CF3 CONHCH3 F Η H R 0 異17号峻-5-基 CONHOCH3 F Η H R 0 CH2CF3 CONH-cPr F Η H R 0 CH2CF3 CONH-cBu F Η H R 0 CH2CF3 5-CH3-l，2,4-,噚二唑-3_基 F Η H R 0 異p号唆-5-基 5-CH3-l，2,4-^号二唑-3-基 F Η H R 0 1^淀-5-基 5-CH3-l，2,4-呤二唑冬基 Η Η F R 0 CF3 5-CH3_l,2,4-< 吟二峻-3-基 Η Η F R 0 ，輿啶-5-基 5-CH3-l，2,4^ 号二嗤-3_基 Η 5-C1 F R 0 CF3 _ 5-CH3]，2,4-p 亏二 σ坐-3-基 Η 5-C1 F R 0 嗓淀基 5-CH3-1，2,4-噚二唑-3-基 Η 5-CH3 F R 0 cf3 5-CH3-1，2,4-噚二唑-3-基 Η 5>CH3 F R 0 p密淀基 5-CH3-l，2,4-吟二唑-3-基 Η 5-F F R 0 CF3 5-CH3-l，2,4-呤二唑-3-基 Η 5-F F R 0 ρ由淀-5-基 甲氧基 F 5-F H R 0 cf3 r甲氧基 F 5-F H R 0 ，密淀-5-基 2-CH3-2H-四唑-5-基 Η 5-F F R 0 CF3 2-CH3-2H-四峡-5-基 Η 5-F F R 0 cf3 CO2CH3 Η 5-C1 F R 0 CCIF2 CO2CH3 Η 5-C1 F R 0 cf3 C〇2CH3 Η 5-CH3 F R 0 CC1F2 CO2CH3 Η 5-CH3 F R 0 CF3 3-CH3-l，2,4-噚二唑-5-基 Η 5-F F R 0 CF3 3-CH3-I，2,4- 4 二吐-5-基 Η 5-C1 F R 0 CCIF2 3-CH3]，2,4-吟二唑-5-基 Η 5-C1 F R 0 cf3 3-CH3-1，2,4- $二唾-5-基 Η 5-CH3 F R 0 CC1F2 3-CH3_l，2,4- p 号二。坐-5-基 Η 5-CH3 F R 0 CF3 CO2CH3 Η 5-F F R 0 CC1F2 CO2CH3 Η 5-F F R 0 p密淀-5-基 2-CH3-2H-四唑-5-基 Η 5-C1 F R 0 cf3 2-CH3-2H-四唑-5-基 Η 5-C1 F R 0 嘧啶-5-基， 2-CH3-2Η-四唑-5-基 Η 5-CH3 F R
-25 - 1259079 ,2〇、
m R5 R6a R6h r6c R7a 氺 0 cf3 2-CH3-2H-四唑-5-基 Η 5-卿' F R 0 cf3 CONHCH3 Cl H F R 0 cf3 NHCO2CH3 Cl H F R 0 cf3 NHC〇2CH(CH3)2 Cl H F R 0 喃啶-5-基 NHC〇2CH(CH3)2 Cl H F R 0 CF3 NHCO2CH3 F H F R 0 cf3 2-甲氧基-2-氧基乙基 F H F R 0 cf3 CONHCH3 F H F R 0 cf3 CH2OCH3 Cl H F R 0 cf3 幾基y Cl 5-C1 H R 0 /密淀-5-基 ~ NHCO2CH3 F H F R 0 ，密啶-5-基 NHCO2CH3 Cl H F R 0 cf3 CO2CH3 H 6-CH3 F R 0 CC1F2 CO2CH3 H 6-CH3 F R 0 cf3 CO2CH3 Cl H F R 0 cf3 CO2CH3 ch3 H F R 0 CC1F2 CO2CH3 CH3 H F R 1 口由淀-5-基 CO2CH3 F H H § 1 cf3 3-CH3-l，2,4-噚二唑-5-基 F H F R 1 CC1F2 3-CH3-1，2，4-4二唑-5-基 F H F R 1 _口密淀-5-基 3-CH3-1，2,4-崎二吐-5-基 F H F R 1 cf3 C〇2CH3 F H F R 1 CC1F2 CO2CH3 F H F R 1 尸由淀-5-基 CO2CH3 F H F R 1 p密淀-5-基 CO2CH3 F H H R 1 嘀啶_5_基 2**CH3**2H~ 四。圭-5·基 F H F R 1 cf3 C〇2CH3 Cl H F R 1 CC1F2 CO2CH3 Cl H F R l CHF2 CO2CH3 Cl H F R
-26- 1259079
(21) *所示碳之立體組態， § R3ag CH3 除非另外說明，下列術語具有下列所示意義： “烷基”及其他具有字首“alk”之基，如烷氧基，烷醯基， 烯基，块基等，意為碳鏈可為直鏈或分支鏈或其組合。烷 基之實例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，第二及 第三丁基，戊基，己基，庚基等。 “稀基”意為直或分支之碳鏈含有至少一個C = C鏈。烯基 之實例包括缔丙基’ 2 - 丁婦基’ 3 - 丁婦基’ 1 -甲基-2 -丙婦 基等 “块基，，意為直或分支之碳鏈含有至少一個C三C鏈。炔 基之實例包括块丙基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基等。 “環狀亞醯胺”包括琥珀醯亞胺，馬來醯亞胺，酞醯亞胺 等。 “環烷基”意為不含雜原子之碳環，包括一，二及三環之 飽和碳環，以及稠合環系統。該稠合環系統可包括一個邵 份或完全未飽和之環，如苯環，以形成稠合環系統，如苯 并稠合碳環。環烷基包括該稠合環系統，如螺稠合環系 統。環烷基之實例包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基， 十氫莕，金剛燒，二氫莽基，莽基，萬基，1，2,3,4_四氫 茬等。 “鹵烷基”意為一個如上述定義之烷基中至少一個及多 達所有之氫原子以齒素替代。i烷基之實例包括氯甲基， -27- 1259079 (22) 1·溴乙基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2,2,2_三氟乙 基等。 “鹵素’’意為氟，氯，溴及礎。 “選擇性經取代”包括經取代及未經取代。因此，例如選 擇性經取代之芳基可表一個五氟苯基或一個苯環。 光學異構物-非對映體-幾何異構物-互變體 本文中所述之化合物可能含有一個不對稱中心，因此可 以對映體存在。若根據本發明之化合物具有二或多個不對 稱中心，彼等可另以非對映體存在。本發明包括所有可能 之立體異構物，如實質上純解析之對映體，其消旋混合物 及非對映體之混合物。上述式I未顯示限定之立體化學於 某些位置。本發明包括式I之所有立體異構物及其醫藥可 接受鹽。對映體之非對映異構對可以例如分步結晶由一種 適合溶劑分離，所獲得之對映體對可以習知方式，例如使 用一種光學活性酸或鹼作為解析劑或一種對掌性HPLC管 柱，分離成各立體異構物。此外，通式I化合物之任何對 映體或非對映體可使用已知組態之光學純起始物質或試 劑由立體特異性合成而獲得。 一些本文中所述之化合物含有婦雙鍵，除非另外說明， 其意為包括Ε及Ζ幾何異構物。 一些本文中所述之化合物可能以不同氫接點存在，稱為 互變體。該實例可為酮及其烯醇形式，稱為酮-烯醇互變 體。式I化合物包含各互變體及其混合物。 -28 - 1 1259079 (23) 術語“醫藥可接受鹽”表由醫藥可接受之無毒性鹼或酸 所製備之鹽。當本發明化合物為酸性時，其對應鹽可方便 由醫藥可接受之無毒性驗包括無機驗及有機驗製備。由無 機鹼所衍生之鹽包括鋁，銨，鈣，銅（亞銅及銅），鐵，亞 鐵，4ϊ，鍰，疑（亞镇及Μ )，却，納，鋅等鹽。較佳為铵， #5，鍰，_及納鹽。由醫藥可接受之有機無毒性驗所製備 之鹽包括天然及合成來源所衍生之一級，二級及三級胺之 鹽。可形成鹽之醫藥可接受之有機無毒性鹼包括例如精胺 酸，甜菜驗，咖啡因，膽驗，Ν，Ν’·二苯甲基乙二胺，二 乙胺，2-二乙基胺基乙醇，2-二甲基胺基乙醇，乙醇胺， 乙二胺，Ν-乙基嗎啉，Ν-乙基哌啶，葡糖胺，葡糖胺， 組胺酸，海巴明（hy drab amine )，異丙胺，二環己胺，離胺 酸，甲基葡糖胺，嗎啉，哌畊，哌啶，聚胺樹脂，普魯卡 因（procaine)，口票呤，可可驗（theobromine)，三乙胺，三甲胺， 三丙胺，胺基丁三醇（tromethamine)等 當本發明化合物為鹼性時，其對應鹽可方便由醫藥可接 受之無毒性無機及有機酸製備。該酸包括例如醋酸，苯磺 酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸，反丁烯二酸， 二葡糖酸（gluconic acid)，麩胺酸，氫溴酸，鹽酸，2-羥基 乙橫酸（isethionic acid)，乳酸，順丁婦二酸，蘋果酸，苯乙 醇酸，甲續酸，黏康酸，硝酸，雙護莕酸（pamoic acid)，泛 酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，對-甲苯磺酸等。較 佳為擰檬酸，氫溴酸，鹽酸，順丁婦二酸，磷酸，硫酸及 酒石酸。 -29 - 1259079 ί24) 前藥 本發明範圍内包括本發明化合物之前藥。該前藥一般為 本發明化合物之功能衍生物，其在活體内可輕易轉化為所 欲化合物。因此，在本發明之治療方法中，術語“施用’’ 應包括以特定揭示之化合物或以未特定揭示之化合物但 在施用於病人後可在活體内轉化為特定化合物治療所述 之各種症狀。適合前藥衍生物之選擇及製備之習知程序述 於例如 “Design of Prodrugs，” ed, H. Bundgaard，Elsevier，1985。這些 化合物之代謝物包括本發明化合物進入生物環境時所產 生之活性種類。 醫藥組合物
本發明之另一方面提供醫藥組合物，其包含一種式I化 合物及一種醫藥可接受載劑。術語“組合物”，如在醫藥組 合物中，係包括一種包含活性成份及組成載劑之惰性成份 (醫藥可接受之賦形劑）之產物，以及任何直接或間接由任 二或多種成份合併，複合或聚集，或由一或多種成份解 離，或由一或多種成份之其他型式之反應或相互作用，所 造成之產物。因此，本發明之醫藥組合物包括任何由一種 式I化合物，其他活性成份及醫藥可接受之賦形劑混合所 製造之組合物。 本發明之醫藥組合物包含一種式I所表之化合物（或其 醫藥可接受鹽）作為活性成份，一種醫藥可接受之載劑， 及選擇性其他治療成份或佐劑。該組合物包括適合經口， 經直腸，局部及非經腸（包括經皮下，經肌肉内及經靜脈 -30- 1259079 (25) 内）施用之組合物，但是在任何情況中最適合之途徑將依 施用活性成份之特定宿主，及症狀之本質及嚴重性而定。 該醫藥組合物方便可以單位劑形提供，及以熟習醫藥技藝 人士周知之任何方法製備。
事實上，本發明式I所表之化合物，或其醫藥可接受鹽， 作為活性成份可與一種醫藥載劑根據習知醫藥複合技術 密切混合而合併。載劑可為各種形式，依所欲施用（例如 經口或非經腸（包括經靜脈内））製劑之形式而定。因此， 本發明之醫藥組合物可以適合經口施用之各別單位，如各 含有預定量活性成份之膠囊，扁囊（cachets)或錠提供。此 外，該組合物可以粉末，顆粒，溶液，懸浮液於水性液體 中，非水性液體，水包油乳液，或油包水液態乳液提供。 除上述普通劑形外，式I所表之化合物或其醫藥可接受 鹽，亦可以控制釋放之方式及/或輸送裝置施用。該組合 物可以任何製藥方法製備。該等方法一般包括一個使活性 成份與組成一或多個必要成份之載劑組合之步騾。該組合 物一般係由活性成份與液體載劑或細碎之固體載劑或二 者均勾及密切混合而製備。然後產物可形成所欲提供之形 狀。 因此，本發明之醫藥組合物可包括一種醫藥可接受之載 劑及一種式I化合物或醫藥可接受鹽。式I化合物，或其醫 藥可接受鹽，亦可與一或多種其他治療活性化合物合併包 括於醫藥組合物中。 所用之醫藥載劑可為例如固體，液體或氣體。固體載劑 31 - 1259079 之實例包括乳糖，白土（terra alba)，蔗糖，滑石，明膠， 瓊脂，果凍，金合歡膠，硬脂酸鎂及硬脂酸。液體載劑之 實例為糖漿，花生油，橄欖油及水。氣體載體之實例包括 二氧化碳及氮。
在口服劑形之組合物之製備中，可使用任何合宜之醫藥 介質。例如，水，二醇，油，醇，調味劑，防腐劑，著色 劑等可用於形成口服之液體製劑，如懸浮液，酏劑及溶 液；而載劑如澱粉，糖，微晶纖維素，稀釋劑，顆粒形成 劑，潤滑劑，黏合劑，崩解劑等可用於形成口服之固體製 劑，如粉末，膠囊及錠。因為容易施用，錠及膠囊為較佳 之口服劑形單位，其中使用固體醫藥載劑。錠可選擇性以 標準水性或非水性技術塗覆。
含有本發明組合物之錠可選擇性與一或多種輔助成份 或佐劑壓縮或模製而製備。壓縮錠可由自由流動形式之活 性成份，如粉末或顆粒，選擇性與一種黏合劑，潤滑劑， 惰性稀釋劑，表面活性劑或分散劑混合，於一個適合機器 中壓縮而製備。模錠可由粉末化合物以一種惰性液體稀釋 劑潤濕之混合物於一個適合機器中模製而製造。各錠較佳 含有約〇· 1毫克至約500毫克活性成份，各扁囊或膠囊較佳 含有約0 . 1毫克至約5 0 0毫克活性成份。 適合非經腸施用之本發明醫藥組合物可製備成活性化 合物於水中之溶液或懸浮液。可包括一種適合表面活性 劑，例如羥基丙基纖維素。分散液亦可於甘油，液體聚乙 二醇及其與油之混合物中製備。此外，可包括一種防腐劑 -32 - 1259079
Vzv 以防止有害微生物之生長。
適合注射使用之本發明醫藥組合物包括滅菌之水溶液 或分散液。此外，該組合物可呈滅菌粉末形式以供臨時製 備滅菌注射射溶液或分散液。在所有情況中，最終注射形 式必須滅菌且必須有效地流動以便容易注射。該醫藥組合 物必須在製造及貯存條件下安定；因此，較佳應對抗微生 物如細菌及真菌之污染作用而保存。載劑可為一種溶劑或 分散介質含有例如水，乙醇，多元醇（例如甘油，丙二醇 及液態聚乙二醇），植物油及其適合混合物。
本發明之醫藥組合物可呈適合局部使用之形式，例如氣 溶膠，乳霜，軟膏，洗劑，撒粉等。此外，該組合物可呈 適用於經皮裝置之形式。這些調配物可使用一種本發明之 式I所表之化合物或其醫藥可接受鹽經由習知處理方法製 備。例如，乳霜或軟膏係由親水性物質及水與約5重量％ 至約1 0重量％之化合物一起混合而製備，以產生具有所欲 稠度之乳霜或軟膏。 本發明之醫藥組合物可呈適合經直腸施用之形式，其中 載劑為固體。混合物較佳形成單位劑量之栓劑。適合载劑 包括可可脂及其他普遍用於此技藝中之物質。栓劑合宜可 由先混合組合物與軟化或熔解之載劑及然後於模中冷卻 及成形而形成。 除上述載劑成份外，上述醫藥調配物可包括，若適合， 一或多種其他載劑成份，如稀釋劑，緩衝劑，調味劑，黏 合劑，表面活性劑，增稠劑，潤滑劑，防腐劑（包括抗氧 -33 - 1259079 (28) 化劑）等。此外，可包括其他佐劑以使調 血液等張。含有一種式I化合物或其醫藥 物亦可製備呈粉末或液態濃縮形式。 下列為式I化合物之代表性藥劑形式之· 注射懸浮液Π.Μ.) 毫克/毫升 式I化合物 10 甲基纖維素 5.0 Tween 80 0.5 苯甲醇 9.0 氯化爷燒铵（Benzalkonium) 1.0 注射用水至總體積1毫升 键 毫克/錠 式I化合物 25 微晶纖維素 415 聚維酮（Povidone) 14.0 預明膠化澱粉 43.5 硬脂酸鎂 2.5 500 膠囊 毫克/膠嚢 式I化合物 25 乳糖粉末 573.5 硬脂酸鎂 1.5 600 利用性 本發明化合物為舒缓激肽受體，特別 體之拮抗劑或反向激動劑，可用於治療及 肽受體途徑之疾病及症狀，如疼痛及發多 療或預防疼痛包括例如内臟疼痛（如胰臟 炎，腎絞痛），神經疼痛（如癌療後神經痛 之合 者組 受之 接鹽 與受 物接例 配可 f • . 受激治胱觸 B1緩在膀U， 肤舒物性害 激及合質傷 緩涉化間經 舒防該， 是預。炎， -34- 0 1259079 (30)
如牛皮癬及濕疹，類風濕性關節炎，及由燒傷，扭傷，或 骨折有關之創傷所造成之水腫，腦水腫及血管水腫。彼等 亦可用於治療糖尿病性血管病，糖尿病性神經病，糖尿病 性視網膜病，後微血管抗性，或與胰島炎（insulitis)有關之 糖尿病徵候群（例如高血糖症，多尿症，蛋白尿，亞硝酸 鹽及血管舒緩素（kallikrein)尿排泄增加。彼等可用作平滑 肌鬆弛劑，用於治療胃腸道或子宮之痙攣。另外，彼等可 有效對抗肝病，多發性硬化，心血管疾病，例如動脈粥瘤 硬化，充血性心臟衰竭，心肌梗塞；神經變性疾病，例如 巴金森氏症及阿滋海默症，癲癇，敗血性休克，例如用作 抗血容積減少劑及/或抗低血壓劑，頭痛，包括簇狀頭痛， 偏頭痛，包括預防及急性使用，封閉性頭創傷，癌症，敗 血病，牙齦炎，骨質疏鬆症，良性前列腺增殖及過度活性 膀胱。這些疾病及症狀之動物模型一般在技藝中眾所周 知，可適用於評估本發明化合物之潛在利用性。最後，本 發明化合物亦可用作研究工具（在活體内及活體外）。 本發明化合物可用於治療疼痛及發炎，由施用一錠，扁 囊或膠囊，各含有例如0.1毫克，0.5毫克，1毫克，3毫克， 5毫克，10毫克，25毫克，50毫克，100毫克，125毫克， 250毫克或500毫克之本發明化合物，每三至四小時一次， 每天一，二或三次，或（在延長釋放調配物）每星期一，二 或三次。 該化合物可有效治療或預防疼痛，包括例如骨骼及關節 痛（骨關節炎），重複性運動疼痛，牙痛，癌症疼痛，肌筋 -36- 1259079
(32) 錠，扁囊或膠囊，各含有例如0.1毫克，0.5毫克，1毫克， 3毫克，5毫克，10毫克，25毫克，50毫克，100毫克，125 毫克，250毫克或500毫克之本發明化合物，每三至四小時 一次，每天一，二或三次，或（在延長釋放調配物）每星期 一，二或三次。
彼等可用於治療糖尿病性血管病，後微血管抗性或與胰 島炎（insulitis)有關之糖尿病徵候群（例如高血糖症，多尿 症，蛋白尿，亞硝酸鹽及血管舒緩素（kallikrein)尿排泄增 加），由施用一錠，扁囊或膠囊，各含有例如0.1毫克，0.5 毫克，1毫克，3毫克，5毫克，10毫克，25毫克，50毫克， 100毫克，125毫克，250毫克或500毫克之本發明化合物， 每三至四小時一次，每天一，二或三次，或（在延長釋放 調配物）每星期一，二或三次。
彼等可用於治療發炎性皮膚病如牛皮癬及濕疹，由施用 一錠，扁囊或膠囊，各含有例如0.1毫克，0.5毫克，1毫 克，3毫克，5毫克，10毫克，25毫克，50毫克，100毫克， 125毫克，250毫克或500毫克之本發明化合物，每三至四 小時一次，每天一，二或三次，或（在延長釋放調配物） 每星期一，二或三次。 彼等可用作平滑肌鬆弛劑用於治療胃腸道或子宮之痙 攣，或用於治療克隆氏（Crohn’s)症，潰瘍性結腸炎或胰臟 炎，由施用一鍵，扁囊或膠囊，各含有例如0.1毫克，0.5 毫克，1毫克，3毫克，5毫克，10毫克，25毫克，50毫克， 100毫克，125毫克，250毫克或500毫克之本發明化合物， -38- 1259079 (33) 每三至四小時一次，每天一，二或三次，或（在延長釋放 調配物）每星期一，二或三次。 該化合物可用於治療過度反應性呼吸道，及治療與呼吸 道疾病有關之發炎情況，例如氣喘，及控制，限制，或逆 轉氣喘中呼吸道過度反應性，由施用一錠，扁囊或膠囊， 各含有例如0.1毫克，0.5毫克，1毫克，3毫克，5毫克， 10毫克，25毫克，50毫克，100毫克，125毫克，250毫克 或500毫克之本發明化合物，每三至四小時一次，每天一， 二或三次，或（在延長釋放調配物）每星期一，二或三次。 彼等可用於治療内生性及外生性氣喘，包括過敏性氣喘 (異位性或非異位性），及運動引發之支氣管收縮，職業性 氣喘，病毒或細菌惡化之氣喘，其他非過敏性氣喘，及“哮 鳴-嬰兒徵候群”，由施用一錠，扁囊或膠囊，各含有例如 0.1毫克，0.5毫克，1毫克，3毫克，5毫克，10毫克，25 毫克，50毫克，100毫克，125毫克，250毫克或500毫克之 本發明化合物，每三至四小時一次，每天一，二或三次， 或（在延長釋放調配物）每星期一，二或三次。 彼等亦可有效對抗肺塵埃沉著病，包括鋁屑沉著病，炭 末沉著病，石棉沉著病，石屑沉著病，駝鳥毛塵肺病，鐵 質沉著病，矽土沉著病，菸草末沉著病及棉屑沉著病，以 及成人呼吸窘迫徵候群，慢性阻塞性肺病或呼吸道疾病， 支氣管炎，過敏性鼻炎及血管舒縮性鼻炎，由施用一錠， 扁囊或膠囊，各含有例如0.1毫克，0.5毫克，1毫克，3毫 克，5毫克，10毫克，25毫克，50毫克，100毫克，125毫 1259079
(34) 克，250毫克或500毫克之本發明化合物，每三至四小時一 次，每天一，二或三次，或（在延長釋放調配物）每星期一， 二或三次。 此外，彼等可有效對抗肝病，多發性硬化，動脈粥瘤硬 化，阿滋海默症，敗血性休克，例如用作抗血容積減少劑 及/或抗低血壓劑，腦水腫，頭痛，包括簇狀頭痛，偏頭 痛，包括預防及急性使用，封閉性頭創傷，過敏性腸徵候 群及鼻炎，由施用一錠，扁囊或膠囊，各含有例如0.1毫 克，0.5毫克，1毫克，3毫克，5毫克，10毫克，25毫克， 50毫克，100毫克，125毫克，250毫克或500毫克之本發明 化合物，每三至四小時一次，每天一，二或三次，或（在 延長釋放調配物）每星期一，二或三次。 合併治療 式I化合物可與其他用於治療/預防/抑制或改善式I化合 物有用之疾病或症狀之藥物合併使用。該其他藥物可以普 遍使用之途徑及量與式I化合物同時或相繼施用。當一種 式I化合物與一或多種其他藥物同時使用時，較佳為一種 含有其他藥物與式I化合物之醫藥組合物。因此，本發明 之醫藥組合物包括除式I化合物外亦含有一或多種其他活 性成份者。可與式I化合物分別施用或於相同醫藥組合物 中合併之其他活性成份之實例包括，但不限於：（1 )嗎啡 (morphine)及其他鶊片製劑（opiate)受體激動劑，包括丙氧吩 (propoxyphene)(Darvon) ; (2)非類固醇抗發炎藥（NSAIDs)，包 括C0X-2抑制劑，如丙酸衍生物（阿明諾丙芬 -40- 1259079 (35) (alminoprofen)，苯吟丙芬（benoxaprofen)，布可西酸（bucloxic acid)，卡丙芬（carprofen)，聯苯丁酮酸（fenbufen)，苯氧苯丙 酸（fenoprofen)， 氟苯丙酸（fluprofen)， 氟聯苯丙酸 (flurbiprofen) ’ 異丁 苯丙酸（ibuprofen)，葬酮苯丙酸 (indoprofen)，酮丙芬（ketoprofen)，密若丙芬（miroprofen)，甲 氧莕丙酸（naproxen)，$ 普畊（oxaprozin)，说丙芬（pirprofen)， 雙说苯丙酸（pranoprofen)，ρ塞丙芬（suprofen)，苯p塞丙酸 (tiaprofenic acid)及苯 4 硫丙酸（tioxaprofen))，醋酸衍生物（消 炎痛（indomethacin)，乙醯美它辛（acemetacin)，烯氯苯乙酸 (alclofenac)，可利丹内（didanac)，雙氯芬内（diclofenac)，芬 氯芬内（fenclofenac)，氯苯遠口坐乙酸（fenclozic acid)，雙苯口塞 酸（fentiazac)，呋喃芬内（furofenac)，異丁 苯乙酸（ibufenac)， 艾所宅配（isoxepac)，奥斯賓内（oxpinac)，蘇靈大（sulindac)， p塞庚乙酸（tiopinac)，甲苯醯吡酸（tolmetin)，疊氮吲酸 (zidometacin)及氯苯醯二甲基吡咯乙酸（zomepirac))，滅酸 (fenamic acid)衍生物（氟滅酸（flufenamic acid)，甲氯滅酸 (meclofenamic acid)，甲滅酸（mefenamic acid)，氮敦滅酸（niflumic acid)及鄰甲氯滅酸（tolfenamic acid))，聯苯羧酸衍生（二氟苯 水楊酸（diflunisal)及氟苯乙酿水楊酸（flufenisal))，4魂酸胺 (oxicams)(異。号 p塞驢胺（isoxicam)，峨氧口塞呼（piroxicam)，口塞氧 口塞畊（sudoxicam)及田諾西肯（tenoxican))，水楊酸鹽（乙醯基 水楊酸’水楊酸偶氮續胺峨淀（sulfasalazine))及^:吐酮（炎爽 痛（apazone) ’貝比伯瑞龍（bezpiperylon)，戊婦保泰松 (feprazone)，單苯保泰松（mofebutazone)，羥基保泰松 -41 - 1259079 (36) 丨· (oxyphenbutazone)，苯基保泰松（phenylbutazone))，及考克斯 (coxibs)(塞利考克斯（celecoxib)，法利考克斯（valecoxib)，若 非考克斯（rofecoxib)及伊托瑞考克斯（etoricoxib)) ; (3)皮質類 固醇，如貝他米松（betamethasone)，布地松（budesonide)，可 體松（cortisone)，地塞米松（dexamethasone)，氫可體松 (hydrocortisone)，甲強青I (methylprednisolone)，強的松青I (prednisolone) ’ 脫氫可體松（prednisone)及催安西諾龍 (triamcinolone) ； (4)組織胺Η 1受體拮抗劑，如溴苯吡胺 (bromopheniramine)，氯苯 ρ比胺（chlorpheniramine)，右旋氯苯叶匕 胺（dexchlorpheniramine)，p比哈 p比胺（triprolidine)，可來麥斯丁 (clemastine)，苯海拉明（diphenhydramine)，二苯基 口比拉林 (diphenylpyraline)， 爷叶匕二胺（tripelennamine) ’ #1 口井 (hydroxyzine)，甲 ρ 比洛呼(methdilazine)，普美沙 口井 (promethazine)，異丁 _ (trimeprazine)，氮他定（azatadine)，赛 庚淀（cyproheptadine )，安他峻琳（antazoline)，苯卩比胺 (pheniramine)，p比拉明（pyrilamine)，阿田米咬（astemizole)，丁 苯喊丁醇（terfenadine)，羅拉他定（loratadine)，西替瑞_ (cetirizine) ’ 脫羅拉他定（desloratadine)，非索泛納定 (fexofenadine)及左旋西替瑞畊（levocetirizine) ; (5)組織胺 H2 受體拮抗劑，如甲腈咪胺（cimetidine)，法莫替定（famotidine) 及嗅喃硝胺（ranitidine) ; (6)質子泵抑制劑，如奥美帕峻 (omeprazole)， 潘妥帕峻（pantoprazole)及伊索美帕峻 (esomeprazole) ; ( 7)白三烯拮抗劑及5 -脂肪氧化酶抑制劑， 如扎佛路卡（zafirlukast)，蒙地路卡（montelukast)，普朗路卡 -42- 1259079 \5/)
(pranlukast)及紀留頓（zileuton) ; (8)用於絞痛（angina)，心肌 絕血之藥物，包括硝酸鹽，如硝基甘油及異山梨糖醇酐硝 酸鹽，/5阻斷劑，如胺醯心安（atenolol)，美多心安 (metoprolol)，莕心安（propranolol)，醋丁 酸心安（acebutolol)， 貝他索羅（betaxolol)，必索普洛（bisoprolol)，卡啼歐洛 (carteolol)，樂貝塔洛（labetalol)，那都落（nadolol)，心得平 (oxprenolol)，環戊 丁心安（penbutolol)，▽?丨嗓心安（pindolol)， 梭達羅（sotalol)及ρ塞嗎心安（timolol)，及#5通道阻斷劑，如 地提阿占（diltiazam)，戊脈安（verapamil)，利心平（nifedipine)， 貝福地（bepridil)，非洛地平（felodipine)， 氟苯桂畊 (flunarizine)，衣雷地平（isradipine)，硝 ρ比胺甲酯（nicardipine) 及尼莫地平（nimodipine) ; (9)失禁藥物，如抗毒蕈鹼劑，例 如妥特若丁（tolterodine)及鹽酸羥丁寧（oxybutinin) ; (10)胃腸 道抗痙攣劑（如阿托品（atropine)，莨菪胺（scopolamine)，雙環 胺（dicyclomine)，抗毒蕈驗劑及氰苯味醋（diphenoxylate));骨 骨各肌鬆他劑（環苯扎平（cyclobenzaprine)，異丙安寧 (carisoprodol)，氯苯甘油醚（chlorphenesin)，氯經苯崎峻 (chlorzoxazone) 間崎酮（metaxalone)，甲卡班莫 (methocarbamol)，氯苯胺丁酸（baclofen)，硝苯吱海因 (dantrolene)， 苯甲二氮萆（diazepam)或鄰甲苯海拉明 (orphenadrine)) ; (1 1)痛風藥，如另丨J 漂吟醇（allopurinol)，丙磺 舒（probenicid，及秋水仙素（colchicine) ; (12)類風濕性關節 炎之藥物，如氨甲蝶呤（methotrexate)，醋硫葡金（auranofin)， 硫代葡萄糖金（aurothioglucose)及硫代蘋果酸金鈉；（13)骨質 -43 - 1259079 (38) 疏鬆症之藥物，如阿郎妝酯（alendronate)及瑞洛西芬 (raloxifene);去充血劑，如假麻黃驗（pseudoephedrine)及苯基 丙醇胺；（1 4)局部麻醉劑；（1 5 )抗疱疹藥，如阿環維 (acyclovir)，法拉環維（valacyclovir)及泛環維（famcyclovir)；及 (16)止吐劑，如翁丹西重（ondansetron)及葛尼西重 (granisetron)。
實施方式 生物學評估 評估所選擇之化_合物結合於舒缓激肽B 1或B2受體之親和 力
放射配位體結合分析係使用穩定表現人類，兔，鼠或狗 B1受體之CHO細胞或表現人類B2受體之CHO細胞之膜進 行。對於所有型受體，細胞係由在PBS/1 mM EDTA中之 培養燒瓶收穫，在1 〇 〇 〇 X g離心1 〇分鐘。細胞粒子係以一 個多穩元件（polytron)在冰冷之 20 mM HEPES，1 mM EDTA，pH 7·4(溶解緩衝液）中均質化，在20,000 X g離心20分鐘。膜 粒子在溶解緩衝液中再均質化，再於2 0,0 0 0 X g離心，最 終粒子以5毫克蛋白質/毫升再懸浮於分析緩衝液（120 mM NaCl，5 mM Κα，20 mM HEPES，pH 7.4)補充 1% BSA 中，並冷 凍於-8 0 °C。 在分析之日，膜在14，000Xg離心5分鐘，再懸浮於含有 100 nM恩納利口比拉（enaliprilat)， 140微克/毫升样菌肽 (bacitracin)及0. 1% BS A之分析缓衝液中至所欲蛋白質濃 度。3H-des-argl0，leu9卡里定（kallidin)為放射配位體，用 -44- 1259079
(39) 於人類及兔B1受體。3H-des-argl0卡里定用於鼠及狗 受體，3H-舒緩激肽用於標示人類B2受體。 對於所有分析，化合物係由4微升D M S Ο原料溶液加人 分析管中至最終DMSO濃度2%而稀釋。然後加入1〇〇微升 放射配位體及1 0 0微升膜懸浮液。對於Β 1受體結合分析之 非特異性結合係使用1 μ M d e s - a r g 1 0卡里定測定，對於β 2 受體之非特異性結合係以1 μΜ舒緩激肽測定。分析管在 室溫（2 2它）培育6 0分鐘，然後使用一個Tomtec-96井收穫系 統過濾。濾器所保留之放射活性係使用一個Wallac Beta-板 閃爍計數器計數。 本發明化合物在上述分析中對於Β 1受體具有親和力由 小於5 μΜ之結果證明。分析結果小於i μΜ為優異，結果 小於〇·5 μΜ為更優異。另外，本發明化合物對於舒緩激肽 Β 1雙體之親和力大於舒緩激肽Β 2受體為優異；對於β 1受 體之親和力為對於Β2受體之親和力之至少1〇倍為更優 異，較佳大於100倍。 舒緩激肽Β 1拮抗劑之分析 Β 1激動劑引發之鈣移動係使用一個螢光顯像板讀取器 (Fluorescence Imaging Plate Reader (FLIPR)债測。表現 β 1 受體之 CHO細胞平碟培養於96或3 84井板中，在伊斯可夫（Isc〇ve，s) 修飾之D Μ E Μ中培養過夜。各井以一種生理缓衝鹽溶液洗 二次，然後在37°C與4 μΜ Fluo-3培育1小時。然後各板以 缓衝鹽溶液洗二次，1 0 0微升緩衝液加入各井中。各板放 入FLIPR單元中，使之平衡二分鐘。然後5〇微升體積之試 1259079 驗化合物加入，在5分鐘後5 0微升激動劑（d e s - a r g 1 0卡里定） 加入。使用拮抗劑不存在及存在下之相對螢光峰高度計算 B 1受體激動劑反應被試驗化合物抑制之程度。典型評估8 至1 〇個濃度之試驗化合物以構成一個抑制曲線，並使一種 四參數非線性回歸曲線配合例行程序測定IC 5 〇值。 舒緩激肽反向激動劑之分析
反向激動劑對人類B 1受體之活性係使用短暫轉感染之 Η E K 2 9 3細胞評估。在轉感染後一天，細胞燒瓶以6 μ C i / 毫升[3Η]肌醇標示過夜。在分析之日，培養基移除，附著 之細胞溫和地以2 X 2 0毫升轉酸鹽緩衝之鹽水沖洗。分析 緩衝液（HEPES緩衝之生理鹽水，pH 7.4)加入，由輕敲燒 瓶而使細胞分離。細胞在8 0 0 X g離心5分鐘，再懸浮於補 充1 0 mM氯化鋰之分析緩衝液中至1 X 1 06個細胞/毫升。在 室溫1 0分鐘後，0.5毫升等份分配於含有試驗化合物或媒 液之分析管中。在10分鐘後，各管移入37 °C水浴中歷30 分鐘。培育係由加入1 2 %過氯酸溶液而中止，各管放於冰 上3 0分鐘。然後酸以Κ Ο Η中和，各管離心以使沉澱物質形 成粒子。所形成之[3Η]肌醇單磷酸鹽以標準離子交換層析 技術回收，以液體閃爍計數定量。反向激動劑活性係由試 驗化合物減少[3Η]肌醇單磷酸鹽堆積之基本（以媒液培育 之細胞）量之程度而測定。 所用之簡寫 下列簡寫具有所示意義，除非在說明書中另外說明： BOC(boc) 第三丁氧基羰基 -46- 1259079 (41)
DCM DMF DMSO EDC 或 EDCI eq. ES(或 ESI)-MS Et Et O Ac EtOH FAB-MS HOBt HPLC LCMS LHMDS Me MeOH MHz MsCl NEt3 NMR TFA THF 二氯甲烷 二甲基甲醯胺 二甲亞颯 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二 亞胺HC1 當量 電喷離子化-質譜 乙基 醋酸乙酯 乙醇 快速原子撞擊-質譜 1 -輕基苯并三峻水合物 高壓液態層析 液態層析/質譜 雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰 甲基 甲醇 百萬赫 甲磺醯基氯 三乙胺 核磁共振 三氟醋酸 四氫吱喃 式I化合物可根據下列例示之概圖製備 -47- 1259079 (42) 概圖1
在概圖1中，化合物（Ia)係由二芳基甲胺衍生物（1)使用 標準肽偶合試劑組合物（如EDCI/HOBt)於一種適合溶劑 (如THF)中偶合於經保護之胺基環烷酸（2)產生（3)而組 合。然後Boc保護基係由一種酸（如HC1)於一種適合溶劑 (如MeOH)中作用而移除，產生一種按鹽，使用一種適合 驗（如氨）及一種適合溶劑（如氯仿）可由其獲得自由驗衍 -48- 1259079 (43) \^^m. 生物（4)。然後此胺衍生物（4)與一種複酸或瘦酸相等物反 應，產生標題化合物（la)。或者，（4)之酸鹽可用於最終反 應中，一種適合驗（如三乙胺）加入，產生標題化合物（la)。 或者，化合物（la)可由二芳基甲胺衍生物（1)與醯化之胺 基環燒酸（5 )偶合而組成，如概圖1 a所示。 概圖1 a
R
R4\ /R4b f44~NHC(0)R5 wm O^OH (5) ^DCI, HOBt
NH
許多合成方法可用以組成中間物二芳基甲胺衍生物 (1)，如概圖2a-2c中所示。 -49- 1259079 (44) 概圖2a
(la) 在概圖2a中，氰基二芳基衍生物（8)係使用一種芳族硼 酸衍生物（6)，或一種適合之酸醋衍生物，及一種芳族 鹵化物（7)在一種三芳基膦（如三苯膦）及一種金屬催化劑 (如醋酸飽）存在下之鈴木（Suzuki)反應而組成。然後生成之 氰基二芳基中間物（8)使用氫及一種金屬（如雷氏（Raney) Ni) 在一種適合溶劑中催化還原成對應之胺二芳基衍生物
或者，如概圖2 b中所示，一種甲胺衍生物（9 )，在一級 胺以一種適合_保護基（如Boc)保護後，使用一種免催化劑 在一種適合溶劑（如二甲亞颯）中產生__品(pinacol)硼酯（11)。 此硼酯（1 1)使用鈴木（Suzuki)反應條件偶合於一種芳基鹵 衍生物（7)，產生（1)。 50 - 1259079 (45) 概圖2b
製備二芳基甲胺衍生物之第三種方法述於概圖2c中。二 芳基部份（14)先使用（12)與一種芳基鋅化合物（13)經鈀催 化偶合而組成，如所示。然後二芳基（1 4)之甲基根據鹵 化，i與疊氮化物之親核性置換及還原之三步驟序列處 理，產生對應之胺中間物（la)。或者，二芳基甲胺（la)亦 可由芳基腈（16)及芳基鋅化合物（13)起始而製備，如上述 討論。然後生成之二芳基腈（8)使用氫還原，產生（la)。 -51 - 1259079 ,_ (46) 概圖2c
R7b
(16)
熟習技藝人士應明暸，官能基之相互轉變可用以產生各 種式I化合物。如概圖3所示，衍生物（3 a)先以一種強酸（如 TFA)作用及然後在水及一種有機溶劑（如甲醇）之適合混 合物中於25至400 °C間之溫度鹼水解而雙去保護，產生胺 基酸衍生物（17)。一種羧酸（R5COOH)先以一組適合之肽 偶合試劑（如EDCI/HOBt)活化，形成“活性酯”，然後其與 胺基酸衍生物（17)反應，產生（18)。該化合物可與胺 (HNRbRe)或貌氧基胺（H2N0Ra)在一組適合之肽偶合試劑 (如EDCI/HOBt)之作用下反應，分別形成所申請之化合物 (lb)及（Ic)。 -52- 1259079 (47)
D4a
HO 〇
R5
H
R
NHCOR5
EDCI, HOBt H2N〇Ra
N-烷基化說明於概圖4。胺（4)以過量烷基碘（I-R1)於一 種適合溶劑（如THF)中在一種酸清除劑（如三乙胺）存在下 在高溫烷基化，產生（19)與二烷基化物質。然後二級胺（19) -53 - 1259079 (48) 與—種幾酸或竣酸相等物反應而轉化為標題化合物，產生 (Id)。 概圖4
具有1，2-順式_或1,2-反式·環丙基之式I化合物之製備 說明於概圖5及6。根據已知之程序（k. Burgess et al·，J. Org. Chem，，12:5931_5936 (1992))，丙二酸二第三丁酯產生衍生物 (2〇)。N-Boc基根據 L s. Lin et al. Tetrahedron Lett.，ϋ:7013·7016 (2000)使用甲橫酸移除，產生胺（21)。此胺與一種羧酸或 羧酸相等物在適合肽偶合條件下反應，產生（2 2)。然後第 三丁基酯以一種酸（如TFA)在一種適合溶劑（如DCM)中裂 解，產生酸（23)。然後二芳基甲胺（1)與酸（23)使用一組適 -54- 1259079 (49) i^· 合肽偶合試劑（如EDCI/HOBt)偶合，產生標題化合物 (Ie)。（Ie)產生其他式I化合物可使用熟習技藝人士周知之 A 程序完成。例如，乙醯基可以水解移除，產生對應之醇； 秦 該醇可以磺醯基氯處理而轉化為對應之磺酸酯，該磺酸酯 ^ 可以一種齒化物之來源處理而轉化為對應之齒化物。這些 及其他官能基轉變產生式I化合物述於典型有機化學教科 書，士口 March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions，Mechanisms， and Structure，5th Ed.，John Wiley & Sons，2000。 擊 概圖5
ί-BuO ί-BuO
〇
AcCT
、/\>NHBoc MeS〇3H
AcO^
,NH 2 〇 (20) ^^OAc/DCM (21) 〇人〇i_Bu r5c〇2h EDCI，H〇Bt
TFA
DCM
〇八〇i-Bu (22)
-55 - 1259079 (so 在概圖6中，根據已知程序（K. Burgess et al.，J. Org. Chem，， 12:5931-5936 (1992))，丙二酸二第三丁酯產生衍生物（24)。 N-Boc基使用一種酸（如TFA)在一種適合溶劑（如DCM)中 移除。此胺與一種羧酸或羧酸相等物在適合肽偶合條件 (如EDCI/HOBt/NEt3)下反應，產生（25)。然後二芳基甲胺 (1)在一種適合非質子溶劑（如DMF)中在20至100 °C之溫度 打開内酯（25)，產生標題化合物（If)。（If)產生其他標題化 合物可使用熟習技藝人士周知之程序完成，如上述。 概圖6
提供下列實例以例示本發明，並非限制本發明於這些特 定實例。化合物係使用下歹1J命名：ACD/Name version 4.53 (Advanced Chemistry Development Inc. © 1994-2000)。地址·· 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H 3V9? Canada. 1259079 (51)
實例1 3-氟-4，-{(111)-1-[({1-[(3,3,3-三氟丙醯基）胺基]環丙基} 羰基）胺基]乙基}-1，1，-聯苯基-2·羧酸甲酯
商業上可得之（1R)-1-(4-溴苯基）乙胺使用熟習技藝人 士已知之標準程序經Boc保護，產生（lR)-l-(4-溴苯基）乙 基胺基甲酸第三丁酯。
在（lR)-l-(4 -溴苯基）乙基胺基甲酸第三丁酯（76克， 25.3毫莫耳）於DM S 0(20毫升）中之溶液内在室溫於％下 加入雙（龄基（？丨1^〇〇以〇))二硼（7.07克，27.9毫莫耳），二氯 [1，1 -雙（一苯膦基）二茂鐵（ferrocene)]鈀（π)二氯甲烷加成 物（2.06克，2.53耄莫耳）及醋酸鉀（7.45克，76〇毫莫耳）。 生成之混合物在80 加熱i小時。反應由加入Et〇Ac淬 火，經塞里（ceiite)過濾。#機萃取物以水洗三次，以飽 和NaCl洗’以MgS〇4乾燥，過減 在真空下濃縮。殘餘物
酉旨於己烷中溶離，產生 一口号味（dioxaborolan)-2-’呈透明淡黃色油，具有 在碎膠上純化’以0 _ 2 〇 %醋酸乙 (1尺）-卜[4-(4,4,5,5_四甲基-13,2_ 基）苯基]乙基胺基甲酸第三丁酯 -57- 1259079 (52) 一個質量（mass)離子（ES + ) 333。 在（1尺）-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噚硼咮-2-基）苯 基]乙基胺基甲酸第三丁酯（1.0克，2.9毫莫耳）及2-氟-6-破苯甲酸甲酯（1·2克，4·32毫莫耳）於25毫升5:1 THF:水 之合物中之擅;摔溶液内加入碳酸钟（1.2克，8 6 4亳莫 耳），三-鄰-甲苯膦（350毫克，丨15毫莫耳）及最後醋酸鈀 (65毫克，0.29毫莫耳）。然後反應器密封，放入9(rc油浴 中攪拌及加熱過夜。在約1 8小時後，反應混合物冷卻至周 圍溫度’然後以EtOAc稀釋。有機相以鹽水洗（4χ)，以硫 酸納乾燥，過濾，在減壓下濃縮，獲得一種油。此油進行 石夕膠層析，以1〇_6〇% EtOAc於己烷中溶離，獲得 4’_{(1反）-1-[(第三丁氧基羰基）胺基]乙基卜3_氟_1，1，_聯 苯基-2-羧酸甲酯（205毫克），以LC/MS及質子NMR測得為 純。 4’-{(11〇-1-[(第三丁氧基羰基）胺基]乙基}_3_氟-1，1，_ 聯苯基_2-羧酸甲酯（205毫克，0.60毫莫耳）溶於MeOH( 15 晕升）中，冷卻至〇 t。此均質溶液以無水氯化氫飽和，靜 置20分鐘。然後乾燥氮冒泡通入溶液約3 〇分鐘。然後溶劑 在減壓下移除，產生油狀殘餘物。然後此油溶於D C Μ中， 洛劑移除。重複此過程到獲得一種固態胺鹽酸鹽為止。 上逑胺鹽酸鹽（85亳克，〇.2 7毫莫耳）與1-[(第三丁氧基 羰基）胺基]環丙烷羧酸（55毫克，0.27毫莫耳），HOBt· Η20 (8·4亳克，0·05毫莫耳）及三乙胺（33毫克，0.33毫莫耳）溶 於4.5毫升THF中。在此室溫溶液中加入EDC 1(74毫克， -58 - (53) 1259079 0.38毫莫耳）。在攪拌過夜（約16·5小時）後，反應混合物以 水及Et〇Ac稀釋。有機層依序以m 破酸氫納， 半鹽水（X 3)及鹽水洗。有機層以疏酸麵乾燥，過滤，在 減壓下蒸發，獲得殘餘物，其進行矽膠層析，以Me〇H 於DCM中溶離。收集含有產物之溶離份，溶劑移除，獲 I·毫克（86%)以叫-1·…1-[(第三丁氧基羰基）胺基] 衣丙基}羰基）胺基]乙基卜卜氟]」，-聯笨基小竣酸甲醋。 {(1R) 1 [({1-[(第二丁氧基羰基）胺基]環丙基}羰基） 胺基]乙基} 3氟-ij _聯苯基_2_幾酸甲酯（Mg毫克， 毫莫耳）溶於MeOHRO毫升）中，冷部至代。此均質溶液 以無水氯化氫飽和，靜置3〇分鐘。然後乾燥氮冒泡通入溶 液約50分鐘。然後溶劑在減壓下移除，產生油狀殘餘物。 然後此油溶於DCM中’溶劑移除。重複此過程到獲得一 種固態胺鹽酸鹽為止。 上述胺鹽酸鹽（46毫克，〇12亳莫耳）與三氟丙酸〇5毫 克，0.12毫莫耳），H〇Bt _ h2〇(3 6毫克，〇 〇2毫莫耳）及 一乙胺（14毛克，014毫莫耳）溶於1.6毫升THF加1.6毫升 DMF中在此鱼溫溶液中加入EDCI (3 1毫克，0.16毫莫 耳）。在攪拌過夜（約18小時）後，反應混合物以水及Et〇Ac 稀釋。有機層依序以⑶HCM，5%碳酸氫鋼，半鹽水（χ3) 及鹽水洗。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，纟減壓下蒸發， 獲得\餘’其進;^亍碎膠層# ’以
/今離收本3有產物之溶離份，溶劑移除，獲得3 6毫克 (67%)標題化合物，呈發泡固體。純度如下測定：以LCMS -59- 1259079 (54) (ES MS，M + H+實測值：467)及質子NMR(400 MHz,CD3OD·· 5 7.555, 7.540, 7.535, 7.520, 7.515, 7.500, 7.393, 7.373, 7.319, 7.302, 7.298，7.240，7.222，7.221，7.211，7.188，7.167，7.165，5.116，5.099, 5.081，5.064，3.659，3.268，3.241，3.214，3.187，1.508，1.490，1.483, 1.477，1.474，1.470，1.465，1.454，1.444，1.056，1.049，1.036，1.031， 1.023, 1.007, 0.999, 0.995, 0.982, 0.974)。 實例2 3-氟-N-甲氧基三氟丙醯基）胺基] 環丙基}羰基）胺基]乙基}-1,1，_聯苯基-2-羧醯胺 〇 V-ch2cf3 ζνΝΓ
-60- (55) 1259079 •勝 製備性HPLC而達成。以HPLC測得含有99%純度產物之溶 離份合併’冰凍乾燥，獲得4，_((1R)_b{[(i_胺基環丙基） 叙基]胺基}乙基）_3_氟聯苯基_2_羧酸，呈白色固體。 在三氟丙酸（128亳克，1.0毫莫耳）於DCM(1毫升）中之溶 ' 基-—甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽
4克 1,2毛莫耳）及1-¾基-7 -氮雜苯井三峻（136毫 克’ 1 ·〇笔莫耳）。生成之溶液在室溫攪拌2 0分鐘，然後 4 _((1R)-1_{[(1•胺基環丙基）羰基]胺基》乙基卜、氟 苯基_2-癸足酸（171毫克，〇.5毫莫耳）於1毫升DCM中加 然後N，N -二異丙基乙基胺加入，直到達到p Η = 1 0為 二、'匕6物在周圍溫度於Ν2下擾摔2小時，在真空下 辰縮，然後分配於水及醋酸乙酯之間。有機萃取物以鹽水 洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，在真空下濃縮。殘餘物在 石夕膠上管柱層析，以40% MeOH於CHCh中溶離。收集適 合溶離份及濃縮，獲得3_氟_4,_{(1&)_1-[({1_[(3,3,3_三氟
丙醯基）胺基]環丙基}羰基）胺基]乙基聯苯基-2-羧 酸，呈白色粉末。
在上述酸（226毫克，〇·50毫莫耳）於DCM(1毫升）中之溶 '喪内加入；U乙基_(3_二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (34笔克，0·70亳莫耳），1-羥基·7 -氮雜苯并三唑（68毫 克’ 〇.50亳莫耳）及甲氧基胺鹽酸鹽（167毫克，ι·〇毫莫 耳），然後Ν，Ν-二異丙基乙基胺加入，直到達到1)11二1〇為 生成之溶液在室溫擾掉2小時，然後分配於醋酸乙酉旨 及水之間。有機萃取物以鹽水洗，以無水硫酸鎂乾燥，過 -61 - 1259079 (56) 濾，在真空下濃縮。純化係在一種5填充C 1 8管柱上以 0.05% HC1酸·水乙腈溶劑系統使用各種線性濃度梯度之 製備性HPLC而達成。以HP LC測得含有99%純度產物之溶 離份合併，冰凍乾燥，獲得標題化合物，呈白色固體。純 度如下測定··以LCMS (ES MS，M + H +實測值：482)及質子 NMR (400 MHz，DMSO-d6)51.40 (d，J二7.1 Hz，3H)，0.60-0.80 (m，2H)， 1.27(m，2H), 3.23 (m，J二 11·2Ηζ，2H)，3.44 (s，3H)，5.02(q，J=8Hz，1H)， 7.25-7.39 (m，6H)，7.52 (m5 1H)，7.93 (d，J=8.2Hz，1H)，8,89 (s，1H)。 實例3 3 -氟- 4’-{1·甲基-1_[({ι·[(三氟乙醯基）胺基]環丙基}羰基） 胺基]乙基聯苯基_2_叛酸甲酯
2_(4_溴苯基）-2-甲基丙酸甲酯（3.75克，14.6毫莫耳，根 據 J. Org. Chem.，这:2620-2622 (1994)製備）於 150 毫升 THF中與三甲基矽烷醇化鉀（2.62克，20.4毫莫耳）在周圍 溫度反應6 0小時並連續攪拌。然後反應混合物以水及 DCM稀釋。然後水相之pH使用1M HC1調節至約4。然後水 層以D C Μ萃取三次。有機層集中，以硫酸鈉乾燥，過濾， -62 - 1259079 (57)
然後濃縮，獲得3 · 5 9克2 - (4 -溴苯基）-2 -甲基丙酸，呈白色 固體’其LC/MS及質子NMR光譜與理論一致。 在82毫升甲苯中加入上述酸（2.〇〇克，8.23毫莫耳）’二 乙胺（1.20毫升，8.64毫莫耳）及二苯基磷醯基疊氮化物 (1 · 8 6毫升，8 · 6 4毫莫耳）。在此混合物於氮下回流1小時 後，苯甲醇（1.70毫升，16.5毫莫耳）加入，反應混合物回 流過夜。溶劑在減壓下移除，生成之油以醋酸乙酯稀釋。 醋酸乙酯溶液以5 %碳酸氫鈉洗二次及鹽水洗一次。有機 層以硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下蒸發，獲得殘餘物’其 進行矽膠層析，以〇·2% MeOH於DCM中溶離。收集含有 產物之溶離份，移除溶劑，獲得2.26克N-[ 1-(4-溴苯基）_1-甲基乙基]胺基甲酸苯甲酯，其LC/MS及質子NMR光譜與 理論一致。 上述溴化物（1.00克，2.87毫莫耳）加入25毫升DMF中 然後加入雙通&基） (0.875克，3.45毫莫耳），醋酸卸（0.846 克，8.62毫莫耳）及？此12((1??£)2.(：112(：12(0.063 克，〇.〇9〇 毫莫耳）。此混合物在氮下加熱至8 0 °C歷3小時。在冷卻至 周圍溫度後’2 -氣換冬甲故甲酿（0.965克，3 45毫莫 耳），PdCl2(dPPf)2· CH2C12(0.063 克，0.090 亳莫耳）及樂 酸鈉水溶液（7 · 1 8毫升，2M，1 4 · 4亳莫耳）加入。然後此$ 合物加熱至8 0 °C過夜。在冷卻至周圍溫度後，士二 又部份之 DMF在減壓下移除，二相混合物以醋酸乙酯稀經 t 干。水層之 pH以1M HC1作成中性，然後以二體積之醋酸乙醋$ -曰取。 合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下墓旅 a贫’獲得 -63 - 1259079 (58) 殘餘物，其進行梦膠層析’以0_2% Me0HK DCM中溶離。 收集含有虞物之溶離份，移除溶劑，獲得0.25克 4’-(1-{[(苯f基氧基）羰基]胺基甲基乙基）-3 -氟-1，1’_ 聯苯基-2-羧酸甲酯，其LC/MS及質子NMR光譜與理論一 致。 4’-(1-{[(冬甲基氧基）談基]胺基}-1-甲基乙基）-3 -氣 -1，1，-聯苯基-2-羧酸甲酯（0.25克，0.59毫莫耳）溶於6.0毫 升無水乙醇中。然後Pd/C(90毫克）加入，氮氣壓換成氫。 反應混合物攪拌72小時。經塞里（celite)過濾後，乙醇在減 壓下移除，獲得〇·15克4’·（1-胺基-1-甲基乙基）-3-氟·1，1’_ 聯苯基-2-羧酸甲酯，其具有充分純度而直接用於下一反 應。
上述胺（80毫克，0.28毫莫耳）溶於無水DCM (4毫升）中。 在此攪拌溶液中加入1 -[(第三丁氧基羰基）胺基]環丙烷羧 酸（67毫克，0.33毫莫耳），HOBt· Η2 0(8毫克，0.08毫莫 耳）及最後加入EDC 1(69克，0.36毫莫耳）。此混合物攪拌 過夜。然後溶劑在減壓下移除，殘餘物進行矽膠層析，以 1 - 3 % M e Ο Η於D C Μ濃度梯度中溶離，獲得4 ’ _ { 1 · [ ( { 1 -[(第 三丁氧基羰基）胺基]環丙基}羰基）胺基]-1-甲基乙基卜3_ 氟-1，1’-聯苯基-2-羧酸甲酯（82亳克），其LC/MS及質子 NMR光譜與理論一致。 上述物質（82毫克，0.17毫莫耳）溶於醋酸乙酯（4亳升） 中，冷卻至0 °C。此均質溶液以無水氯化氫飽和，靜置3 〇 分鐘。然後乾燥氮冒泡通入溶液約3 0分鐘。然後溶劑在減 -64- (59) 1259079
壓下移除，獲得油狀殘餘物，其直接用於下一反應。 在上述胺（32愛克’ 0.09毫莫耳）於dcM(2.0毫升）中之〇 c攪拌溶液内加入三乙胺（20微升，〇 13毫莫耳），及最後 加入二氟醋酸肝（20微升，〇·ιι毫莫耳）。10分鐘後，冰浴 移除，繼續攪拌總共3 0分鐘。反應混合物進行矽膠層析， 以0.5-2 % MeOH於DCM中溶離。收集含有產物之溶離份， 移除溶劑，獲得34毫克（84%)標題化合物，呈發泡固體。 純度如下測定：以1^]^8(£3%85以+ 11+實測值：467)及質 子 NMR (400 MHz，CD3OD : d 7.552, 7.537, 7.531，7.517, 7.512, 7.497, 7.442，7.425，7.420，7.302，7.297，7.280，7.250，7.231，7.203，7.181， 7.159，3.644，1.644，1.444，1.432，1.424，1.412，1.080，1.068，1.060, 1.048)。 實例4 N-{(lR)-l-[3,3，-二氟-2，-(3-甲基·1，2,4-哼二唑-5-基）-1，1’-聯苯-4-基]乙基}-1-[(二氣乙酿基）胺基]壤丙坑 羧醯胺 〇
在2 -氟_6-碘苯甲酸（15.00克，56.39毫莫耳）於150毫升 CH2C12含有0. 1毫升DMF中之溶液内逐滴加入草醯氯（9.30 (60) 1259079
克，73 ·3亳莫耳）。溶液在室溫攪拌75分鐘，然後在真空 中濃縮。殘餘物再溶於15〇毫升CHAh中，溶液以氨氣飽， 和三次。溶液在真空中濃縮，在真空下乾燥過夜。殘餘物 J 溶於Ν，Ν·二甲基乙醯胺二甲基縮醛（μ.?毫升，〇169莫耳）/ 中，加扁土 120 C歷5小時。Ν，Ν-二甲基乙醯胺二甲基縮 醛（25毫升，0.17莫耳）在反應期間再加入以使反應完全。 溶液冷卻至室溫，在真空中濃縮，在真空下乾燥過夜。在 中間物於57¾升二氧六圜中之溶液内加入羥胺鹽酸鹽 鲁 (4.704 克 ’ 67.69 毫莫耳），5NNa〇H(l3.5 毫升，67.7 毫莫 耳）及7 0 %醋酸（5 7亳升）^混合物在6 〇它攪拌2小時，然後 在90 C禮捽3小時。生成之溶液冷卻至室溫，以醋酸乙酯 稀釋’以碳酸氫鈉水溶液中和。有機萃取物以碳酸氫鈉水 落液及鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮。殘 餘物經石夕膠過濾’以1 〇 〇/。醋酸乙酯於己烷中溶離，獲得 5-(2•氟-6-碘苯基）-3 -甲基·ΐ，2,4·^号二唑，呈橙黃色結晶， 其^子NMR光譜與理論一致，一個質量離子（Es + )為 _ 3 05.06 Μ + Η+。 在（S)-(-)-2-甲基_2 -丙烷亞磺醯胺（2〇·2〇克，〇· 167莫耳） 於350¾升CHsCh中之溶液内加入4•溴_2_氟苯甲醛（35 53 克’0.1750莫耳）’對_甲苯續酸晚淀（2〇9克，8.33毫莫耳）， 及硫酸鎂（2 0 0.6克，1 · 6 6 7莫耳）。反應混合物在室溫攪拌 、 4 8小時。硫酸鍰（1 〇 〇 . 3克，〇 . 8 3 3莫耳）再加入，反應混合 ^ 物攪拌24小時。混合物經塞里（CeUte)過濾，以^(:匕洗， 在真空中濃縮。生成之殘餘物進行矽膠管柱層析，以 -66- 1259079
(61) 0-10%醋酸乙酯於己烷中溶離，獲得Ν-[(1Ε)·(4_溴_2_氟苯 基）次甲基（methylidene)]-2_甲基丙烷-2_亞磺醯胺，呈白色 固體，其質子NMR光譜與理論一致，一個質量離子（ES + ) 為 3 08.09 M + H + (81Br)。 在Ν-[(1Ε)-(4 -溴-2-氟苯基）次甲基]甲基丙烷_2_亞磺 醯胺（32.65克，0.1066莫耳）於550毫升CH2C12中在_48°C之 溶液内逐滴加入鼠化甲基鍰（於醚中之3.0 Μ溶液，53.31 毫升，0 . 1 5 9 9莫耳）。反應以氯化銨水溶液淬火，水層以 二氯甲烷萃取。_合併之有機層以Na2S04乾燥，過濾，在 真空下濃縮。生成之殘餘物進行矽膠管柱層析，以1 0 _ 5 〇 % 醋酸乙酯於己烷中溶離，獲得N-[(lR)-l-(4-溴-2-氟苯基） 乙基]-2 -甲基丙坑-2-亞續g蠢胺，呈白色固體，其質子nmR 光譜與理論一致，一個質量離子（ES + )為324.14 M + H + (81Br)。 在N-[(lR)-l-(4 -溴-2 -氟苯基）乙基]甲基丙烷·2 -亞石夤 醯胺（26.29克’ 81.58晕莫耳）於4〇毫升甲醇中之溶液内加 入HC1/二氧六圜溶液（4Μ，40.8毫升，0.163莫耳）。反應 混合物在真空中濃縮，醚加入。收集白色固體，以冷醚洗， 在真空下乾燥，獲得氯化（1R)_1_(4•溴-2 -氟苯基）乙銨 (ethanaminium)，其質子NMR光譜與理論一致。 在氯化（lR)-!-(4_溴-2 -氟苯基）乙铵（14.24克，55.95亳 莫耳）於300¾升CH^Cl2中在〇c之溶液内加入二碳酸二第 三丁酯（17.98克，82.40毫莫耳）及三乙胺（8256克，81.58 亳莫耳）。溶液以水及鹽水洗，以NasSO4乾燥，過濾，在 -67- 1259079 (62)
真空下濃縮，獲得粗氯化（1R)-1-(4-溴-2-氟苯基）乙銨’ 呈白色固體，其質子NMR光譜與理論一致。 鼠化（1&)-1-(4-、/臭-2-氣苯基）乙按（26.42克，83.〇3當吴 耳），雙（蘇基）二硼（31.63克，0.1246莫耳），醋酸鉀（24.45 克，0.24 91莫耳），及二氯[1，1，-雙（二苯膦基）二茂鐵 (ferrocene)]免（11)(0.265 克，0.362 毫莫耳）於 80 毫升 DMSO 中之混合物在N2下加熱至9 0 °C歷3小時。然後混合物冷卻 至室溫，分配於醋酸乙酯及水之間。有機萃取物以水及鹽 水洗，以Na2S04乾燥，過濾，在真空下濃縮。殘餘物進 行矽膠層析，以0· 10%醋酸乙酯於己烷中溶離，獲得 (1R)-1_[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基 _1，3,2-二哼硼咮 (b〇r〇lan)-2-基）苯基]乙基碳酸第三丁酯，呈米黃色固體， 其質子NMR光譜與理論一致。 5-(2-氟-6_碘苯基）-3•甲基-1，2,4-呤二唑（1 5〇克，4 93 亳莫耳），氟- 4-(4，4,5,5-四甲基呤硼咮 •2-基）苯基]乙基碳酸第三丁酯（1.80克，4.93亳莫耳），碳 酸鉀（1.70克，12·3毫莫耳）’三-鄰·甲苯膦（0.060克，〇2〇 亳莫耳）及醋酸鈀（0.011克，0.05毫莫耳）於25亳,Thf&4 亳升水中之混合物在一個密封燒瓶中於100°C加熱過夜。 然後混合物冷卻，在真空中濃縮。生成之殘餘物溶於醋酸 乙酯中，以水及鹽水洗，以Na2s04乾燥，過濾，在真办 中濃縮。殘餘物進行矽膠層析，以0_10%醋酸乙酯於己户 中溶離，獲得（1R)-1_[3,3’-二氟-2’_(3·甲基-l，2,4-u号二唑 •5-基）-1,1，-聯苯-4-基]乙基胺基甲酸第三丁酯，呈普色 1259079 (63)
油，其質子nmr光譜與理論一致。產物溶於醋酸酯中， 以HC1氣飽和。溶液在真空中濃縮，與甲苯共沸三次，獲 得氯化（lR)-l-[3,3’_ 二氟-2、（3·甲基-1，2,4_ 哼二唑-5- 基聯苯-4·基]乙銨。 氯化（lR)-l-[3,3，-二氟-2’_(3 -甲基·152,4_ 吟二唑-5-基）-1，1，-聯苯-4-基]乙銨（0.500克，1.42毫莫耳），Boc-1-胺基環丙烷-1-羧酸（0.3 00克，1.49毫莫耳），1-乙基-(3_ 二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（0.545克，2.84毫莫 耳），1_羥基-7-氮雜苯并三唑（0.010克，0.15毫莫耳）及三 乙胺（0.8 63克，8.53毫莫耳）於10毫升CH2C12中之溶液在室 溫攪掉過夜。溶液以碳酸氫鋼水溶液及鹽水洗，以N a 2 S Ο 4 乾燥，過濾，濃縮。殘餘物進行矽膠層析，以10-40%醋 酸乙酯於己烷中溶離，獲得1_[({(111)-1-[3,3’-二氟-2’-(3· 甲基·1,2,4-吟二唑-5-基聯苯-4-基]乙基}胺基）羰 基]環丙基胺基甲酸第三丁酯，呈白色固體，其質子NMR 光譜與理論一致。 產物溶於醋酸乙酯中，以HC1氣飽 和。溶液在真空中濃縮，與甲苯共沸三次，獲得氯化 1-[({(1R)-1_[3,3，-二氟·2，-(3-甲基-1，2,4·嘮二唑-5-基）·1，1’_聯苯-4-基]乙基}胺基）羰基]環丙銨，其一個質量 離子（ES + )為 399.21 Μ + Η+。 在上述化合物（0.290克，0.667毫莫耳）於5毫升CH2C12 中在0°C之溶液内加入三乙胺（0.135克，1.33毫莫耳）及三 氟醋酸酐（0.14克，0.67毫莫耳）。溶液以CH2C12稀釋，以 碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗，以Na2S04乾燥，過濾，濃縮。 1259079 _ (64) V / Ψ 層激簾ΜΜΜ曆麗麗 殘餘物進行矽膠層析，以1 ο - 4 0 %醋酸乙酯於己烷中溶 離，獲得標題化合物，其質子NMR光譜與理論一致，一 個質量離子（ES + )為 495.22 Μ+Η+。丨!·! NMR(300 MHz，MeOH-d4) δ 9.71 (s，1H)，8.29 (d, J二8.3Hz，1H)，7.77-7.70 (m，1H)，7.41-7.30 (m，3H)， 6.95 (s，1H)，6.93-6.91 (m，1H)，5.32-5.22 (m, 1H)，2.36 (s，3H)， 1.51-1.45 (m，5H)，1.15-1.01 (m，2H)。 實例5 3 -氯-3’ -氣-4’-{(lR)-l-[({l-[(二氣乙g盈基）胺基]ί幕丙基} 談基）胺基]乙基聯苯基-2-叛酸甲酉旨
在n-BuLi(2.5M於己烷中，41.8毫升，0.104莫耳）於400 毫升THF中在- 7 8°C之溶液内逐滴加入2,2,6 四甲基哌啶 (14.76克，0.1045莫耳），然後逐滴加入3-溴氯苯（20.00克， 0. 1 045莫耳）。混合物在-78 °C攪拌2小時，然後以乾冰淬 火，加熱至室溫。溶液在真空中濃縮，生成之殘餘物溶於 水中，以醚洗。在水層中加入IN HC1至pH = 2，產物以 CH2C12萃取。合併之有機層以Na2S04乾燥，過濾，在真 空下濃縮，獲得2_溴-6-氯苯甲酸，其質子NMR光譜與理 -70- 1259079 V65) 論一致 。
在2-溴_6_氯苯甲酸（17.7克，75.2毫莫耳）於甲醇（200毫 升）中在0°C之溶液内加入（三甲基矽烷基）重氮甲烷（2Μ於 己烷中，1 0 0毫升，0.2 0 0莫耳）。溶液在0 °C攪拌1 . 5小時， 然後加熱至室溫，以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗，以N a 2 S Ο 4 乾燥，過遽，濃縮。殘餘物進行石夕膠層析，以0 - 5 %醋酸 乙酯於己烷中溶離，獲得2-溴-6-氯苯甲酸甲酯，呈淡黃 色油，其質子NMR光譜與理論一致。
2-溴-6-氯苯甲_酸甲酯（2.25克，9.03毫莫耳），（111)-1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2·二嘮硼咮_2_基）苯基]乙基碳 酸第三丁酯（參見實例1，3.00克，8.21毫莫耳），碳酸鉀 (2.84克，20.5毫莫耳），三-鄰·甲苯膦（0.10克，0.33毫莫 耳）及醋酸鈀（0.018克，0.08毫莫耳）於40毫升THF及4毫升 水中之混合物在一個密封燒瓶中於1 0 0 r加熱4小時。然後 混合物冷卻，在真空中濃縮。生成之殘餘物溶於醋酸乙酯 中，以水及鹽水洗，以N a2 S Ο 4乾燥，過濾，在真空下濃 縮。殘餘物進行矽膠層析，以0 - 1 0 %醋酸乙酯及己烷溶 離，獲得4’-{_(lR)_l-[({l-[(第三丁氧基羰基）胺基]乙 基}-3-氯-3’-氟-1,1’-聯苯基-2-羧酸甲酯，其質子NMR光 譜與理論一致。產物溶於醋酸乙酯中，以H C1氣飽和。溶 液在真空中濃縮，與甲苯共沸三次，獲得氯化（1R)- 1-[3 鼠-3-氣-2 -(甲乳基護基聯苯-4-基]乙按。 上述化合物（1.00克，2.91毫莫耳），Boc-1-胺基環丙烷 -1-羧酸（0.614克，3.05毫莫耳），1·乙基-(3-二甲基胺基丙 -71 - 1259079 (66) 基）碳化二亞胺鹽酸鹽（1.11克，5·81毫莫耳），1-經基_7-氮雜苯并三唑（0.010克，0.15亳莫耳）及三乙胺（176克， 17.4毫莫耳）於20毫升CHWl2中之溶液在室溫攪拌過夜。 ^谷液以灰風鋼水丨谷液及鹽水洗，以N a2 S 04乾燥，過滤， 濃縮。殘餘物進行矽膠層析，以1 〇 - 4 0 %醋酸乙醋於己燒 中溶離，獲得4’-{(lR)-l-[({l-[(第三丁氧基羰基）胺基]環 丙基}羰基）胺基]乙基卜3_氯·3’ -氟- ΐ，ι，·聯苯基·2-瘦酸甲 酯，呈白色固體，其質子NMR光譜與理論一致。產物溶 於醋酸乙酯中，以HC1氣飽和。溶液在真空中濃縮，與甲 苯共沸三次，獲得氯化l_[({(lR)_l-[3，_氯_3_氟-2，_(甲氧 基羰基）-1，1 ’·聯苯_4_基]乙基}胺基）羰基]環丙銨，其一個 質量離子（ES + )為 391.21 M + H+。 在上述化合物（0.300克，0.702毫莫耳）於5毫升CH2C12 中在〇°C之溶液内加入三乙胺（0.142克，1.40毫莫耳）及三 氟醋酸酐（〇· 147克，0.70毫莫耳）。溶液以dCh稀釋，以 碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗，以Na2S〇4乾燥，過濾，濃縮。 殘餘物進行矽膠層析，以1 0 - 4 0 %醋酸乙酯於己烷中溶 離，獲得標題化合物，其質子NMR光譜與理論一致，一 個質量離子（ES + )為 487.22 M+H+。巾 NMR(300 MHz，MeOH_d4)5 7 51-7·33 (m，4H)，7.17-7.07 (m，2H)，5.31 (q, J=7.1Hz，1H)，3.69(s，3H)， i 52-1.49 (m，5H)，1.27-1.03 (m，2H)。 實例6 -卜[3，J - 一 氟- 2’-(2 -甲基·2Η -四吐-5-基）-1,1’_聯 苯-4-基]乙基卜1-[(二氟乙醒基）胺基]環丙跪叛醯胺 -72- 1259079 (67)
〇 hJL A^N CF3
\ 2-氟-6-碘苯甲腈（17.82克，72.15毫莫耳）及疊氮基二 〜甲 基锡（15.00克，72.88毫莫耳）於150亳升甲苯中之溶液力^ 至1 2 5 °C歷7 2小日寺。溶液冷卻至室溫，分配於醋酸乙自旨及 0.5NHC.1之間。有機萃取物以水及鹽水洗，以Na2S04乾燥， 過濾、’在真空下濃縮。獲侍5-(2 -氟_6_破苯基）_1Η·四峻， 其質子NMR光譜與理論一致，一個質量離子（ES + )為 291.01 Μ + Η+。 5-(2-氟-6-碘苯基）·1Η-四唑（23.48克，80.97毫莫耳）， 碳酸鉀（16.79克，0.121莫耳）及碘甲烷（16.〇9克，0.113莫 耳）於25毫升DMF中之混合物在室溫攪拌3小時。混合物分 籲 配於醋酸乙酯及水之間，有機萃取物以水及鹽水洗’以 Na2S04乾燥，過濾，在真空下濃縮。殘餘物進行矽膠層 析，以0 -1 〇 °/〇醋酸乙酯於己垸中溶離，獲得5 - (2 -氟-6 -石典 苯基）-2 -甲基-2H-四唑，其質子NMR光譜與理論一致，/ 個質量離子（ES + )為305.06 M + H+。 j * 在2-氟-4-溴苯甲醛（20.0克，98.5毫莫耳）於500毫升THF 中在0 °C之溶液内緩慢加入甲基經之溶液（1.4 Μ於E h 〇 中，7 0.3宅升）。在1小時後，反應混合物小心地以飽和氯 -73 - 1259079
(68) 化铵水溶液洋火，以乙醚萃取，以飽和N a C1洗，以μ g S Ο 4 乾燥，濃縮。粗醇於200毫升CH2C12及TEA(14.0毫升，1〇〇 毫莫耳）中在〇C之溶液中加入甲績醯基氯（7·42毫升，95 9 毫莫耳）於5分鐘期間内。在反應期間後及過夜，反應混合 物以CH2C12萃取，以NaHC03，飽和NaCl洗，以MgS04乾 燥及濃縮。粗甲磺酸酯於5 0毫升DMF中之溶液以疊氮化鈉 (12.5克，191毫莫耳）處理過夜。反應混合物以EtOAc萃 取’以NaHC〇3，飽和NaCl洗，以MgS〇4乾燥及濃縮。在 粗疊氮化物於100毫升THF中之溶液内加入三乙基膦（1M 於THF中，9 0.1亳升）於30分鐘期間内。在1小時後，100 毫升IN HC1加入，混合物加熱過夜。混合物冷卻，以Et20 洗。水層由加入碳酸鉀作成鹼性，以E12 Ο萃取，以M g S Ο 4 乾燥，濃縮。粗胺（9.0克，41.2毫莫耳）於50毫升（：1120：12 中之溶液以Boc纤（9.00克，41.2毫莫耳）處理。在1小時後， 混合物濃縮。在粗胺基甲酸酯於40毫升DMSO中之溶液内 加入醋酸鉀（12.1克，123.1毫莫耳），雙（酔基）二硼（11.5 克，45.4毫莫耳）及二氯[1，1，·雙（二苯膦基）二茂鐵 (ferrocene)]鈀（II)二氯甲烷加成物（1.4克，1.8毫莫耳）。生 成之混合物在8 0 °C加熱1 6小時。在冷卻至室溫後，混合物 分配於水及EtOAc之間。有機萃取物以鹽水洗，以MgS〇4 乾燥，過濾，在真空下濃縮。殘餘物進行矽膠層析，以2 0% 醋酸乙酯於己烷中溶離，獲得1-[2 -氟- 4-(4，4,5,5-四甲基 -1，3,2-二呤硼咪（borolan)-2-基）苯基]乙基胺基甲酸第三丁 酯，呈膠黏性固體，其質子NMR光譜與理論一致。 1259079 (69、 5-(2-氟-6-碘苯基）_2·甲基-2Η-四唑（1.49克，4·89毫莫 耳），1_[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二崎硼咮_2-基）苯 基]乙基胺基甲酸第三丁酯（1·70克，4.65毫莫耳），碳酸鉀 (1·61克，11.6毫莫耳），三鄰-甲苯膦（0.057克，0.19毫莫 耳）及醋酸鈀（0.010克，〇·〇5毫莫耳）於20毫升THF及4毫升 水中之混合物在一個密封燒瓶中於1 0 0 °C加熱過夜。然後 混合物冷卻，在真空中濃縮。生成之殘餘物溶於醋酸乙酯 中，以水及鹽水洗，以Na2S04乾燥，過濾，在真空下濃 縮。殘餘物進行矽膠層析，以〇 - 2 0 %醋酸乙酯及己烷溶 離，獲得 1-[3,3，_ 二氟 _2’_(2_ 甲基 _2H-四唑-5-基）-1，1’-聯 苯-4·基]乙基胺基甲酸第三丁酯，呈黃色油，其質子NMR 光譜與理論一致。產物溶於醋酸乙酯中，以HC1氣飽和。 溶液在真空中濃縮，與甲苯共沸三次，獲得氯化1 - [3,3、 二氟·2，·（2_甲基- 2H-四唑-5-基）-1，1，-聯苯·4-基]乙銨。 氯化1-[3,3’ -二氟- -甲基-2Η -四峻-5-基）-1，1’_聯苯 - 4-基]乙按（0.670克’ 1.89¾吴耳）’ Boc_l -胺基環丙燒-1-羧酸（0.419克，2.08毫莫耳），1·乙基-(3•二甲基胺基丙基） 碳化二亞胺羧·酸（0·726克，3.79毫莫耳），1_羥基_7_氮雜 苯并三唑（0.010克，〇·15毫莫耳），及三乙胺（1.15克，11.4 毫莫耳）於10毫升CH/h中之溶液在室溫攪拌48小時。溶 液以碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗，以Na2S04乾燥，過濾， 濃縮。殘餘物進行矽膠層析，以10-50%醋酸乙酯於己烷 中溶離，獲得卜[({卜[3,3、二氟_2’·(2_甲基-2H -四唑_5_ 基聯苯-4-基]乙基}胺基）羧基]環丙基胺基甲酸第 -75 - 1259079 (70) 三丁酯，其質子NMR光譜與理論一致，一個質量離子（es + ) 為4 9 9.7 M + Η +。在此點之對映體於一個Chiralcel OD管柱上 以10%異丙醇/己烷（含有〇·1% TFA)解析。R對映體先溶 離，用於合成之其餘步騾。 上述產物溶於醋酸乙醋中’以H C1氣飽和。溶液在真空 中濃縮，與甲苯共沸三次，獲得氯化（1 R) - 1 - [ ( { 1 - [ 3，3，-二氟- 2’·(2 -甲基-2Η-四唑-5-基）_1，1、聯苯-4-基]乙基}胺 基）羰基]環丙銨，其一個質量離子（ES + )為399.6 Μ + Η+。 在上述化合物^(0.105克，0.241毫莫耳）於2毫升CH2C12 中在0°C之溶液内加入三乙胺（0.049克，0·48毫莫耳）及三 氟酷酸酐（0·051克’ 〇.24毫莫耳）。溶液&CH2Cl2稀釋，以 碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗，以Na2 S Ο4乾燥，過濾，濃縮。 殘餘物進行秒膠層析，以1 0 - 4 0 %醋酸乙醋於己垸中溶 離，獲得標題化合物，其質子NMR光譜與理論一致，一
_ 量離子（ES + )為 495.32 M+H+。4 NMR(3〇〇 MHz，MeOH-d4)3 個 ▽ 68 7 61 (m，1H), 7·34·7·21 (m，3H)，6.89-6.83 (m5 2H)，5.23 (d，J二7.1 4 86 (s5 3H)，1.49 (d，J=3.7 Hz, 2H)，1.44 (d，风1 Hz，3H)，
Hz, 1. l8-l 〇l (m，2H) 下列表1中化合物係以相似於實例1中所述之方法製備。 表 1 °Yr5 zvnh
〇人NH
H3〇 ^ R7a -76- 1259079
:實例 R5 R6b R7a * ES MS, M+H+ 7 氰基甲基 F H R 424 8 氰基甲基_ Cl H R 440 9 2,2,2-三氟乙基 Cl H R 482 10 2又2·三氟乙基 F F (±) 485 11 異哼唑-5-基 F F (土） 470 12 氰基曱基 F F (±) 442 13 σ密症-5-基 F H R 463 14 2,2,2-三氟乙基 F F S 485 15 2,2,2-三氟乙基 F F R 485 16 13密淀-5-基 F F (土） 481 17 異17号唆-5-基 F F R 470 18 三氟甲基_ F F R 471 19 嘧啶-5-基 F F R 481 20 異哼唑-5-基 F F S 470 21 三氟甲基 F F S 471 22 0密淀-5-基 F F S 481 23 甲基 F F R 417 24 5-溴吡啶-3-基 F F R 558 25 5-溴小氧-17 比 ^^-3-基 F F R 574 26 三氟甲基 H F R 453 27 嘧啶-5-基 H F R 463 28 氯二氟甲基 _ F F R 487 29 5-(三氟甲基)- ρ比淀-3-基， F F R 548 30 氯二氟甲基. Cl F R 503 31 二氟甲基_ F F R 453 32 五氟乙基 F F R 521 二氟甲基 Cl F R 469 *所示對掌中心之立體組態；（土）二消旋混合物 -77- 1259079 (72) 下列表2中化合物係以相似於實例1中所述之方法製備。 表 2
實例、; R5 R6b R7a 氺 ESMS, Μ+Η+ 34 甲基 F Η R 423 35 氰基甲基_ F Η R 448 36 2,2,2-三氟乙基 F Η R 491 37 異哼唑-5-基 F Η R 476 38 2,2,2-三說乙基 F F S 509 39 2,2,2-三氟乙基 F F R 509 40 氰基甲基 F F (±) 466 41 2,2,2-三氟乙基 F F (±) 509 42 喊咬-5-基_ F F (±) 505 43 氯(二氟)甲基 F F R 511 44 u密淀-5-基 F F R 505 45 二氟甲基 F F R 477 所示對掌中心之立體組態；（± )=消旋混合物 -78- 1259079 (73) 下列表3中化合物係以相似於實例1中所述之方法製備。 表 3
:實例 R5 R7a 四峻 氺 ES MS, M+H+ 46 氰基甲基 Η 2Η R 448 47 2;2,2-三氟乙基 Η 2Η R 491 48 舉基曱基 Η 1Η R 448 49 2,2,2·三氟乙基 Η 1Η R 491 50 甲基 Η 1H R 423 51 異噚唑-5-基 F 2H (±) 494 52 2,2,2-三氟乙基 F 2H (±) 509 53 噑啶-5-基 F 2H (±) 505 54 三氟甲基 F 2H S 495 .55 氯(二氟)曱基 F 2H R 511 56 二氟甲基 F 2H R 477 所示對掌中心之立體組態；（士）二消旋混合物 -79 - 1259079 (74) 下列表4中化合物係以相似於實例1中所述之方法製備。 表 4 °Yr5
ZVNH
NH
實例 R5 R6a R6b ES MS, M+H+ 57 2,2,2·三氟乙基 氰基 F 434 58 2,2,2-三氟乙基 二氟甲氧基 Η 457 59 2,2,2-三氟乙基 三氟甲氧基i Η 475 60 2,2,2-三氟乙基 三氟甲基 F 478 61 2,2,2-三氟乙基 C1 Cl 459 62 異崎峻-5-基 三氟甲基 F 462 63 氰基曱基 三氟甲基 F 434 64 異哼唑基 C1 Cl 444 65 氰基甲基 C1 Cl 416 66 氰基曱基 F C〇2Me 424 67 1稼丙基 丨氰基/ F 392 68 2,2,2-三氟乙基 (二甲基胺基)羰基 F 480 69 ，淀-5-基 〆甲氧基羰基)胺基 F 478 70 嘧啶-5-基 [(甲基胺基)羰基]胺基 F 477 71 三氟甲基 (曱多胺基)羰基 F 452 72 三氟甲基 (曱基胺基)羰基 Cl 468
-80 - 1259079 下列表5中化合物係以相似於實例2中所述之方法製備。 表 5 °Yr5 ZVnh
NH
實例 R5 R6a ESMS， M+H+ 73 2,2,2-三氟乙基 .(甲基胺基)羰基 466 74 異崎峻_5_基 (甲氧基胺基)羰基 467 75 2,2,2-三氟乙基 、.（環丙基胺基)羰基 492 76 2,2,2_三氟乙基 ’ 、(環丁摹胺基)羰基 506
-81 - 1259079 (76) 下列表6中化合物係以相似於實例1中所述之方法製備 表 6
〇丫 R5 Λ/ΝΗ CH 〇人ΝΗ 9~i VN
R 6b
R 6c 實例 R5 R6b r6c R7a ES MS, M+H+ 77 :2,2,2-三氟乙基. F Η H 491 78 異呤唑-5-基 F Η H 476 79 喊淀-5-基 Η Η F 487 80 三氟甲基 Η Η F 477 81 口密淀-5-基 Η C1 F 521 82 1三氟甲基 Η C1 F 511 83 。密淀-5-基 Η 甲基_ F 501 84 三氟甲基 Η 甲基丨 F 491 85 η密淀-5-基 Η F F 505 86 三氟曱基 Η F F 495 -82- 1259079
(77) 下列表7中化合物係以相似於實例1中所述之方法製備。 表 Ί °Yr5
ZyNH
〇人NH
實例 R5 R6a R6b R6c R7a ES MS, M+H+ 87 嘧啶-5-基 :甲氧基 F F H 453 88 .三氟甲基. 』甲氧基 F F H 443 89 ㉙啶-5-基 2-曱基-2H-四唑-5-基. j Η F F 505 90 三氟甲基 :2-甲基:2H-四唑-5-基 Η F F 495 91 三氟甲基 / C〇2Me Η Cl F 487 92 氯二氟甲基 ， C〇2Me Η Cl F 503 93 三氟甲基 C〇2Me Η _甲基 F 467 94 氯二氟甲基. C〇2Me Η 甲基 F 483 95 三氟甲基 3·甲基-1，2,4-呤二唑-5-基 Η F F 495 96 三氟甲基 3-甲基-1，2,4-嘮二唑-5-基. Η Cl F 511 97 氯二氟甲基 3-曱基-1A4-嘮二唑-5-基 Η Cl F 527 98 三氟曱基 3-甲基-ΐ，2;4-ρ号二吐-5-基 Η 曱基 F 491 99 氯二氟甲基 3-甲基-1又4-哼二唑-5-基. Η甲基 H —^7 — -83 - 1259079 _ (78) 實例 R5 R6a R6b r6c R7a ES MS， Μ+Η+ 100 三氟甲基 C〇2Me Η F F 471 101 氯二氟甲基 C〇2Me Η F F 487 102 丨，啶基 2-甲基-2H-四唑-5-基 Η Cl F 521 103 三氟甲基 :2-甲基-2H-四嗤-5-基 Η Cl F 511 104 p密淀-5-基 2-甲基-2H-四唑-5-基 Η 甲基 F 501 105 三氟甲基 2-甲基-2H-四嗅-5-基 Η 甲基 F 491 106 三氟甲基 _ (曱基胺基)羰基 _ C1 Η F 486 107 三氟甲基 ((甲氧基羰基)胺基_ C1 Η F 502 108 三氟甲基 (異丙氧基羰基)-胺基 C1 Η F 530 109 嘧啶-5-基 (異丙氧基羰基)-胺基 C1 Η F 540 110 三氟甲基^ . (甲氧基羰基)-胺基 一 F Η F 486 111 三氟甲基 2-曱氧基-2_氧基乙基丨. F Η F 485 112 三氟甲基 (甲基胺基)羰基 F Η F 470 113 三氟甲基 甲氧基甲基. C1 Η F 473 114 三氟甲基 經基. C1 C1 Η 479 115 ，淀-5-基 1 (甲氧基羰基)胺基 F Η F 496 116 p密淀-5-基 (甲氧基羰基)胺基 C1 Η F 512
\ -84- 1259079 (79) 下列表8中化合物係以相似於實例1中所述之方法製備 表 8
貫例 R5 R6b r6c ES MS, M+H+ 117 三氟甲基 Η 甲基. 467 118 氯(二氟)甲基 Η 甲基. 483 119 三氟甲基 Cl Η 487 120 .三氟甲基 甲基 Η 467 121 氯(二敦)曱基 甲基 Η 483 下列表9中化合物係以相似於實例3中所述之方法製 備，使用商業上可得之1-[(第三丁氧基羰基）胺基]環丁烷 羧酸替代1-[(第三丁氧基羰基）胺基]環丙烷羧酸。 -85 - 1259079 (80) 表 9
〇人NH R7a
實h. R3a,R3b R6b R7a ES MS，M+H+ 122 Me, Me F H 491 下列表l 〇中化合物係以相似於實例i中所述之方法製 備，使用商業上可得之1-[(第三丁氧基羰基）胺基]環丁燒 羧酸替代1 -[(第三丁氧基羰基）胺基]環丙燒致酸。 表 10
〇丫妒
CrNH
〇八NH
-86 - 1259079 (81) 實例 R5 R6a R6b R7a ES MS, M+H+ 123 三氟甲基 3-甲基-1，2,4-噚二唑-5_基 F F 509 124 氯二氟甲基 3-甲基-1，2,4·嘮二唑-5-基 F F 525 125 嘧啶-5-基 3-甲基-1;2,4-噚二唑-5-基 F F 519 126 三氟甲基. C〇2Me F F 485 127 氯二氟甲基 C〇2Me F F 501 128 p密淀-5-基 C〇2Me F F 495 129 /密淀-5-基 C〇2Me F H 477 130 j3密症-5·基 2-甲基-2H-四唑-5-基 F F 519 131 三氟甲基. C〇2Me Cl F 501 132 氯二氟甲基 C〇2Me Cl F 517 133 二氟甲基 C〇2Me Cl F 483 -87-

Claims (1)

  1. 1259079
    拾、申請專利範圍 1. 一種具有下式1(3)之化合物及其醫藥上可接受鹽： °Yr5 ErNH 〇八NH
    其中m為0或1，1163為2 -甲基-2H -四唑-5-基，3 -甲基 -1，2,4-呤二唑 _5·基，C02Ra 或 C(0)NH0Ra，其中 R/為 Ci_4烷基；R6b為氫，氟或氯；尺^為匕一烷基；R5係選 自C i _4烷基，其選擇性經1至5個自素原子或一個氰基 取代，C3_6環烷基，異呤唑基，嘧啶基及吡啶基（及其 N-氧化物），其選擇性經i素或三氟甲基取代；及R72 為氫或說。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列：
    1259079 m R5 R6a R6b r6c R7a 本 R3a為Η，除非另外說HJ 0 CH2CF3 CO2CH3 F H H R 0 CH2CF3 CONHOCH3 F H H R 0 CF3 3-CH3-l,2,4-哼二唑-5-基 F H F R 0 cf3 CO2CH3 Cl H F R 0 cf3 2-CH3-四唑-5-基 F H F R 0 CH2CN C〇2CH3 F H H R 0 CH2CN CO2CH3 Cl H H R 0 CH2CF3 CO2CH3 Cl H H R 0 CH2CF3 CO2CH3 F H F (±) 0 異哼唑-5-基 CO2CH3 F H F (±) 0 CH2CN CO2CH3 F H F (±) 0 密咬-5-基 CO2CH3 F H H R 0 ch2cf3 CO2CH3 F H F S 0 CH2CF3 CO2CH3 F H F R 0 嘧啶-5-基 CO2CH3 F H F (±) 0 異p号唑-5-基 CO2CH3 F H F R 0 CF3 CO2CH3 F H F R ϋ w密咬-5-基： CO2CH3 F H F R 0 異哼唑-5-基 CO2CH3 F H F S ί 0 ! cf3 CO2CH3 F H F S 0 密咬_5·基 CO2CH3 F H F s 0 ch3 CO2CH3 F H F R 0 5-Br- nb^-3-基 CO2CH3 F H F R 0 5汨卜1-氧-说啶-3-基 CO2CH3 F H F R 0 CF3 CO2CH3 H H F R 0 Λ密啶-5-基. CO2CH3 H H F R 0 CC1F2 CO2CH3 F H F R 0 5-(CF3) p比读!-3-基 CO2CH3 F H F R 0 CC1F2 CO2CH3 Cl H F R 0 CHF2 CO2CH3 F H F R 1259079
    m R5 R6a R6b R6c iR7a * 0 CF2CF3 CO2CH3 F H F R 0 CHF2 CO2CH3 Cl H F R 0 CH3 3-CH3H4-p 号二也-5·基 F H H R 0 CH2CN 3-CH3-l，2,4- 号二咬-5-基 F H H R 0 CH2CF3 3-CH3-l，2,4-.呤二唑-5-基 F H H R 0 異呤唑-5-基 3-CH3-l，2,4-.呤二唑：基 F H H R 0 ch2cf3 3-CH3-l，2,4-。号二唑-5-基 F H F S 0 CH2CF3 3-CH3-l，2,4-,吒二唑 6 基 F H F R 0 CH2CN 3-CH3-l，2,4-哼二唑-5-基 F H F (±) 0 CH2CF3 3-CH3-U，4-咩二唑-5-基 F H F (±) 0 嘧啶-5-基. 3-CH3-U，4-”号二唑-5-基 F H F (±) 0 CC1F2 3-CH3-l，2,4-哼二唑净基 F H F R 0 嘧啶-5-基 3-CH3-U，4-哼二唑-5-基 F H F R 0 CHF2 3-CH3-l，2,4-哼二 ϋ 基 F H F R 0 CH2CN 2-CH3·四唑-5-基 F H H R 0 CH2CF3 2-CH3-四唑-5-基 F H H R 0 異呤唑-5-基 2-CH3-四唑-5-基 F H F (±) 0 CH2CF3 2-CH3·四咬-5-基 F H F (±) 0 σ密咬-5-基. 2-CH3-四唑-5-基 F H F (±) 0 CF3 2-CH3-四唑-5-基 F H F S 0 CC1F2 2-CH3-四唑-5-基 F H F R 0 CHF2 2-CH3-四唑-5-基 F H F R 0 異哼唑-5-基 CONHOCH3 F H H — R 0 CF3 CO2CH3 Cl H F R 0 CF3 CO2CH3 CH3 H F R 0 CC1F2 CO2CH3 CH3 H F R 1 喊咬-5-基 ' CO2CH3 F H H § 1 CF3 3-CH3-l，2,4-哼二唑-5-基. F H F R 1 CC1F2 3-CH3-l，2,4-哼二唑-5-基 F H F R 1 喊淀-5-基 3-CH3-l，2,4-哼二唑-5-基 F H F R 1 CF3 CO2CH3 F H F R 1 CC1F2 CO2CH3 F H F R 1 嘧啶-5-基 CO2CH3 F H F R 1 …嘧啶-5-基 CO2CH3 F H H R 1 嘧啶-5-基 2-CH3-2H-四唑-5-基 F H F R 1 CF3 CO2CH3 Cl H F R 1 CC1F2 CO2CH3 Cl H F R 1 CHF2 CO2CH3 Cl H F R
    -3- 1259079
    *所示碳之立體組態， 或其醫藥可接受鹽。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列： 3 -氟-45-{(lR)-l-[({l-[(3,3,3-三氟丙醯基）胺基]環丙 基}談基）胺基]乙基聯苯基-2-叛酸甲醋； 3-氟-〜甲氧基-4，-{(1尺）-1-[({1-[(3,3,3-三氟丙醯基） 胺基]琢丙基}談基）胺基]乙基-聯苯基-2-幾B蠢 胺； · 3-氟-甲基-1·[({1-[(三氟乙醯基）胺基]環丙基} 羰基）胺基]乙基}-1，1、聯苯基-2-羧酸甲酯； N-{(lR)-l-[3,3’-二氟-2，-(3-甲基-1，2,4-哼二唑-5-基聯苯-4-基]乙基}-1-[(三氟乙醯基）胺基]環丙 烷羧醯胺； 3-氯- 3，-氟- 4，-{(lR)-l-[({l-[(三氟乙醯基）胺基]環丙 基}談基）胺基]乙基聯苯基-2-叛酸甲酉旨； N-{(lR)-l-[3,3，-二氟-2’-(2-甲基-2H-四唑-5- φ 基）-1，1’-聯苯-4-基]乙基三氟乙醯基）胺基]環丙 烷羧醯胺； 及其醫藥上可接受鹽。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其係為3 -氯-3 ’ -氟 -4’-{(111)-1-[({1-[(三氟乙醯基）胺基]環丙基}羰基）胺 基]乙基聯苯基-2-叛酸甲酉旨。 5. —種用於治療及預防疼痛及發炎之醫藥組合物，包含 治療有效量之根據申請專利範圍第1項之化合物及醫 1259079
    藥可接受之賦形劑。 6. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中根據申 請專利範圍第1項之化合物為根據申請專利範圍第4 項之化合物。 7. 一種根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可 接受鹽之用途，其係用於製造供治療或預防疼痛及發 炎之藥物。 8. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中根據申請專利 範圍第1項之化合物為根據申請專利範圍4項之化合 物。 9 .根據申請專利範圍第7或8項之用途，其中該疼痛為疱 療後神經痛、骨關節炎疼痛、手術後或圍手術期疼痛 或牙痛。
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003057671A1 (fr) * 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compose biaryle et son utilisation
EP1476419B1 (en) * 2002-02-08 2006-02-01 Merck & Co., Inc. N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
KR20050033660A (ko) * 2002-08-29 2005-04-12 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｎ-바이아릴메틸 아미노사이클로알칸카복스아미드 유도체
EP1572678A4 (en) * 2002-12-19 2008-05-07 Elan Pharm Inc SUBSTITUTED N-PHENYL SULPHONAMIDES ALSBRADYKININ ANTAGONISTS
US7332499B2 (en) * 2003-08-07 2008-02-19 Merck & Co., Inc. Sulfonyl substituted n-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides
JP4585522B2 (ja) 2003-12-22 2010-11-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ブラジキニン拮抗物質又は逆作用物質としてのアルファ−ヒドロキシアミド
CA2557858A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Merck & Co., Inc. Amino cyclopropane carboxamide derivatives as bradykinin antagonists
US20050245543A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Pfizer Inc Histamine-3 receptor antagonists
EP1773354A4 (en) * 2004-08-02 2010-05-05 Bebaas Inc COMPOSITIONS OF VITAMIN B12
DE102004060542A1 (de) * 2004-12-16 2006-07-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Hydroxybiphenyl-Carbonsäuren und Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
NZ555334A (en) * 2004-12-24 2010-05-28 Spinifex Pharm Pty Ltd Method of treatment or prophylaxis of a neuropathic condition using AT2 receptor antagonist
US20070178141A1 (en) * 2005-09-07 2007-08-02 Bebaas, Inc. Vitamin B12 compositions
US20130131007A1 (en) 2005-09-07 2013-05-23 Bebaas, Inc. Vitamin b12 compositions
CA2866540A1 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd. Method of treatment or prophylaxis of inflammatory pain
US8945505B2 (en) 2007-02-02 2015-02-03 Panaphix, Inc. Use of arsenic compounds for treatment of pain and inflammation
US7858666B2 (en) 2007-06-08 2010-12-28 Mannkind Corporation IRE-1α inhibitors
CA2697946C (en) * 2007-08-29 2016-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bradykinin b1-antagonists
US20090270394A1 (en) * 2008-04-28 2009-10-29 Galemmo Jr Robert Cyclylamine derivatives as calcium channel blockers
WO2010097373A1 (de) * 2009-02-26 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verbindungen als bradykinin b1 antagonisten
WO2011104203A1 (de) * 2010-02-23 2011-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verbindungen als bradykinin-b1-antagonisten
WO2010097374A1 (de) * 2009-02-26 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verbindungen als bradykinin-b1-antagonisten
AU2010217606C1 (en) * 2009-02-26 2017-01-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds as bradykinin B1 antagonists
US10457810B2 (en) 2009-08-24 2019-10-29 Board Of Trustees Of Michigan State University Densified biomass products containing pretreated biomass fibers
BR112012026710B8 (pt) 2010-04-19 2020-06-23 Univ Michigan State método para produzir um produto extraído a partir de biomassa lignocelulósica e método para produzir um produto digerido a partir de biomassa lignocelulósica
US8937073B2 (en) * 2010-08-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists
HUP1000598A2 (en) * 2010-11-05 2012-09-28 Richter Gedeon Nyrt Indole derivatives
US8912221B2 (en) * 2010-12-27 2014-12-16 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryl amide derivatives
US8592426B2 (en) * 2011-01-24 2013-11-26 Hoffmann—La Roche Inc. Aryl-benzocycloalkyl amide derivatives
EP3704115A1 (en) 2017-11-02 2020-09-09 Calico Life Sciences LLC Modulators of the integrated stress pathway
TWI771621B (zh) 2018-10-11 2022-07-21 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激路徑之前藥調節劑

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
IL99372A0 (en) 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
PT655461E (pt) 1993-11-16 2000-11-30 Novartis Ag Derivados ciclicos de aminoacidos
AU7211696A (en) 1995-09-27 1997-04-17 Ciba-Geigy Ag Treatment of chronic progressive renal failure
US6433185B1 (en) * 1996-01-11 2002-08-13 Sanofi-Synthelabo N-(arylsulphonyl) amino acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2743562B1 (fr) * 1996-01-11 1998-04-03 Sanofi Sa Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
AU750048B2 (en) 1998-04-23 2002-07-11 Novartis Ag Certain heteroaryl substituted thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme
EP1073674A1 (en) 1998-04-23 2001-02-07 Novartis AG Thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme
US20020052370A1 (en) 2000-07-06 2002-05-02 Barber Christopher Gordon Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
DE10036121A1 (de) 2000-07-25 2002-02-07 Merck Patent Gmbh N-Substituierte-1-amino-1,1-dialkyl-carbonsäurederivate
EP1476419B1 (en) 2002-02-08 2006-02-01 Merck & Co., Inc. N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives

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