JP4098249B2 - ブラジキニン拮抗薬として有用なメチル上に置換基を有するn−ビフェニルメチルアミノシクロアルカンカルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Description
R1およびR2は独立に、
(1)水素および
(2)C1−4アルキル
から選択され;
R3aは、
(1)水素および
(2)1〜5個のハロゲン原子で置換されていても良いC1−4アルキル
から選択され;
R3bは、1〜5個のハロゲン原子で置換されていても良いC1−4アルキルであり;
R4aおよびR4bは独立に、
(1)水素、
(2)ハロゲン、および
(3)ハロゲン、ORa、OC(O)Ra、S(O)kRd、OS(O)2RdおよびNR1R2から選択される1〜4個の基で置換されていても良いC1−4アルキル
から選択されるか、あるいは
R4aおよびR4bが、それらがいずれも結合している炭素原子と一体となって、C1−4アルキル(1〜5個のハロゲンで置換されていても良い)およびC1−4アルキルオキシから選択される1〜2個の基で置換されていても良い環外メチレンを形成しており;
R5は、
(1)独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ORa、SRa、CORa、SO2Rd、CO2Ra、OC(O)Ra、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbC(O)2Ra、C(O)NRbRc、C3−8シクロアルキルから選択される1〜5個の基で置換されていても良いC1−6アルキル、
(2)独立にハロゲン、ニトロ、シアノおよびフェニルから選択される1〜5個の基で置換されていても良いC3−8シクロアルキル、
(3)C3−6アルキニル、
(4)ヒドロキシエチルで置換されていても良いC2−6アルケニル、
(5)独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ORa、SRa、C(O)2Ra、C1−4アルキルおよびC1−3ハロアルキルから選択される1〜3個の基で置換されていても良い(CH2)k−アリール(アリールは、フェニル、3,4−メチレンジオキシフェニルおよびナフチルから選択される)、
(6)独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ORa、SRa、C1−4アルキルおよびC1−3ハロアルキルから選択される1〜3個の基で置換されていても良い(CH2)k−複素環[前記複素環は、(a)N、OおよびSから選択される環ヘテロ原子を有し、3個以下の別の環窒素原子を有していても良く、環がベンゾ縮合していても良い5員のヘテロ芳香環;(b)1〜3個の環窒素原子およびそれのN−オキサイドを有し、環がベンゾ縮合していても良い6員のヘテロ芳香環;および(c)テトラヒドロフラニル、5−オキソ−テトラヒドロフラニル、2−オキソ−2H−ピラニル、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジニルから選択される5員もしくは6員の非芳香族複素環から選択される]、
(7)C(O)2Ra、および
(8)C(O)NRbRc
から選択され;
R6aは、
(1)独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、CORa、CO2Ra、C(O)NRbRc、ORa、OC(O)Ra、SRa、SO2Rd、S(O)Rd、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbSO2Rd、NRbCO2Raから選択される1〜5個の基で置換されていても良いC1−8アルキル、
(2)C3−8シクロアルキル、
(3)CO2Raで置換されていても良いC2−8アルケニル、
(4)ハロゲン、
(5)シアノ、
(6)ニトロ、
(7)NRbRc、
(8)NRbC(O)Ra、
(9)NRbCO2Ra、
(10)NRbC(O)NRbRc、
(11)NRbC(O)NRbCO2Ra、
(12)NRbSO2Rd、
(13)CO2Ra、
(14)CORa、
(15)C(O)NRbRc、
(16)C(O)NHORa、
(17)C(=NORa)Ra、
(18)C(=NORa)NRbRc、
(19)ORa、
(20)OC(O)Ra、
(21)S(O)kRd、
(22)SO2NRbRc、および
(23)置換されていても良い複素環[前記複素環は、N、OおよびSから選択される環ヘテロ原子を有し3個以下の別の環窒素原子を有していても良い5員のヘテロ芳香環、4,5−ジヒドロ−オキサゾリルおよび4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾリルであり;前記置換基は、独立に1〜5個のハロゲン原子、ORaまたはOC(O)Raから選択されるC1−4アルキルで置換されていても良い1〜3個の基である]
から選択され;
R6bおよびR6cは独立に、
(1)水素、および
(2)R6aからの基[ただし、R6a、R6bおよびR6cのうちで1個以下が複素環である]
から選択され;
R7aおよびR7bは独立に、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)シアノ、
(4)ニトロ、
(5)ORa、
(6)CO2Ra、
(7)C(O)NRbRc、
(8)1〜5個のハロゲン原子で置換されていても良いC1−4アルキル、
(9)NRbRc、および
(10)S(O)kRd
から選択され;
Raは、
(1)水素、
(2)1〜5個のハロゲン原子で置換されていても良いC1−4アルキル、
(3)独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、OH、C1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルおよびC1−4アルキル(1〜5個のハロゲン原子で置換されていても良い)から選択される1〜3個の基で置換されていても良いフェニル、
(4)C3−6シクロアルキル、および
(5)独立にハロゲンおよびC1−4アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていても良いピリジル
から選択され;
RbおよびRcは独立に、
(1)水素、
(2)独立にハロゲン、アミノ、モノ−C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノおよびSO2Rdから選択される1〜5個の基で置換されていても良いC1−4アルキル、
(3)ハロゲン、シアノ、ニトロ、OH、C1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルおよびC1−4アルキル(1〜5個のハロゲン原子で置換されていても良い)から選択される1〜3個の基で置換されていても良い(CH2)k−フェニル、および
(4)C3−6シクロアルキル
から選択され;あるいは
RbおよびRcが、それらが結合している窒素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4員、5員または6員の環を形成しており;あるいは
RbとRcが、それらが結合している窒素原子と一体となって、環状イミドを形成しており;
Rdは、
(1)1〜5個のハロゲン原子で置換されていても良いC1−4アルキル、
(2)C1−4アルキルオキシ、および
(3)ハロゲン、シアノ、ニトロ、OH、C1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルおよびC1−4アルキル(1〜5個のハロゲン原子で置換されていても良い)から選択される1〜3個の基で置換されていても良いフェニル
から選択され;
kは0、1または2であり;
mは0または1である。
本明細書に記載の化合物は不斉中心を有する場合があることから、エナンチオマーとして存在する可能性がある。本発明による化合物が2以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在することができる。本発明には、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、それのラセミ混合物ならびにジアステレオマーの混合物などの全ての可能な立体異性体が含まれる。上記式Iは、ある一定の位置での詳細な立体化学を示さずに記載されている。本発明には、式Iの全ての立体異性体およびそれらの製薬上許容される塩が含まれる。エナンチオマーのジアステレオマー対は例えば、好適な溶媒からの分別結晶によって分離することができ、そうして得られたエナンチオマー対は、従来の手段によって、例えば分割剤としての光学活性な酸もしくは塩基の使用によって、あるいはキラルHPLCカラムで個々の立体異性体に分離することができる。さらに、一般式Iの化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、立体配置が既知である光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
「製薬上許容される塩」という用語は、製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、それの相当する塩は簡便には、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(第二および第一銅)、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(第二および第一マンガン)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から製造される塩には、天然および合成源の両方から誘導される1級、2級および3級アミン類などがある。塩を形成することができる製薬上許容される有機無毒性塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。
本発明はその範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。そのようなプロドラッグは通常、in vivoで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の官能基誘導体である。そこで、本発明の治療方法では、「投与」という用語は、具体的に開示された化合物あるいは具体的には開示されていないが患者に対して投与した後にin vivoで指定の化合物に変換される化合物を記載の各種条件で投与することを包含するものである。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための従来の手順については、例えばバンガードの著作(″Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)に記載されている。これら化合物の代謝物には、本発明の化合物を生体環境に導入した時に産生される活性種などがある。
本発明の別の態様は、式Iの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分(製薬上許容される賦形剤)、ならびに2以上の成分の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集、または1以上の成分の解離、または1以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用によって直接または間接に生じる生成物を含む製造品を包含するものである。従って本発明の医薬組成物は、式Iの化合物、別の有効成分および製薬上許容される賦形剤を混合することで製造される組成物を包含する。
本発明の化合物は、ブラジキニン受容体、特にブラジキニンB1受容体の拮抗薬または逆作動薬であることから、疼痛および炎症などのブラジキニン受容体経路が介在する疾患および状態の治療および予防において有用である。その化合物は、例えば内臓痛(膵臓炎、間質性膀胱炎、腎仙痛)、神経因性疼痛(帯状疱疹後神経痛、神経損傷、外陰痛などの「ジニア類(dynias)」、幻肢痛、神経根ひきぬき損傷、疼痛性外傷単神経障害、疼痛性多発性神経障害など)、中枢性疼痛症候群(あらゆるレベルの神経系での実質的にあらゆる病変によって引き起こされる可能性がある)、および術後疼痛症候群(例:乳房切除術後症候群、開胸術後症候群、断端痛))、骨および関節の疼痛(骨関節炎)、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋筋膜痛(筋肉損傷、線維筋痛)、手術中疼痛(全身手術、婦人科)、慢性疼痛、月経困難症などの疼痛、ならびにアンギナに関連する疼痛および各種起源の炎症性疼痛(例:骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風)の治療または予防において有効であると考えられる。
式Iの化合物は、式Iの化合物が有用である疾患または状態の治療/予防/抑制もしくは改善において使用される他の薬剤と併用することができる。そのような他の薬剤は、それについて一般的に使用される経路および量によって、式Iの化合物と同時にあるいは順次投与することができる。式Iの化合物を1以上の他薬剤と同時に用いる場合、式Iの化合物に加えてそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物に加えて1以上の他の有効成分も含むものなどがある。別個にまたは同じ医薬組成物で投与される、式Iの化合物と組み合わせることができる他の有効成分の例には、(1)プロポキシフェン(ダルボン(Darvon))などのモルヒネおよび他のオピエート受容体作動薬;(2)プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸(bucloxic acid)、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン(fluprofen)、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン(miroprofen)、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン(tioxaprofen))、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸(fenclozic acid)、フェンチアザク、フロフェナク(furofenac)、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク(oxpinac)、スリンダク、チオピナク(tiopinac)、トルメチン、ジドメタシン(zidometacin)およびゾメピラク)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサルおよびフルフェニザル(flufenisal))、オキシカム類(イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム(sudoxicam)およびテノキシカン(tenoxican))、サリチル酸類(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)およびピラゾロン類(アパゾン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)およびコキシブ類(セレコキシブ、バレコキシブ(valecoxib)、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ)などのCOX−2阻害薬のような非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDS);(3)ベタメタゾン、ブデゾニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンなどのコルチコステロイド類;(4)ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン(fexofenadine)およびレボセチリジンなどのヒスタミンH1受容体拮抗薬;(5)シメチジン、ファモチジンおよびラニチジンなどのヒスタミンH2受容体拮抗薬;(6)オメプラゾール、パントプラゾールおよびエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬;(7)ザフィルルカスト(zafirlukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト(pranlukast)およびジロートンなどのロイコトリエン拮抗薬および5−リポキシゲナーゼ阻害薬;(8)硝酸塩(ニトログリセリンおよび硝酸イソソルビド等)、β−遮断薬(アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ラベタロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、ソタロールおよびチモロール等)、ならびにカルシウムチャンネル遮断薬(ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ベプリジル、フェロジピン、フルナリジン、イスラジピン、ニカルジピンおよびニモジピン等)のようなアンギナ、心筋虚血用の薬剤;(9)トルテロジン(tolterodine)およびオキシブチニンなどの抗ムスカリン薬のような失禁薬;(10)消化管鎮痙薬(アトロピン、スコポラミン、ジシクロミン、抗ムスカリン薬、ならびにジフェノキシレートなど);骨格筋弛緩剤(シクロベンザプリン、カリソプロドール、クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、メタキサロン、メトカルバモール、バクロフェン、ダントロレン、ジアゼパムまたはオルフェナドリン);(11)アロプリノール、プロベニシド(probenicid)およびコルヒチンなどの痛風薬;(12)メトトレキセート、オーラノフィン、金チオグルコースおよび金チオリンゴ酸ナトリウムなどの関節リウマチ用薬剤;(13)アレンドロン酸塩またはエステルおよびラロキシフェンなどの骨粗鬆症用薬剤;プソイドエフェドリンおよびフェニルプロパノールアミンなどの鬱血除去薬;(14)局所麻酔剤;(15)アシクロビル、バラシクロビルおよびファムシクロビル(famcyclovir)などの抗ヘルペス薬;ならびに(15)オンダンセトロンおよびグラニセトロン(granisetron)などの制吐薬などがあるが、これらに限定されるものではない。
ブラジキニンB1またはB2受容体に結合するための特定の化合物の親和性の評価
ヒト、ウサギ、ラットまたはイヌのB1受容体を安定に発現するCHO細胞またはヒトB2受容体を発現するCHO細胞からの膜を用いて、放射性リガンド結合アッセイを行う。全ての種類の受容体について、細胞を培養フラスコからPBS/1mM EDTAに回収し、1000×gで10分間遠心する。細胞ペレットを、氷冷した20mM HEPES、1mM EDTA、pH7.4(溶解緩衝液)中ポリトロン(polytron)で均質化し、20000×gで20分間遠心する。膜ペレットを溶解緩衝液中で再度均質化し、再度20000×gで遠心し、最終的なペレットを、1%BSAを補充したタンパク質5mg/アッセイ緩衝液mL(120mM NaCl、5mM KCl、20mM HEPES、pH7.4)に再懸濁させ、−80℃で冷凍させる。
B1作動薬誘発カルシウム動員を、蛍光画像プレート読取装置(FLIPR)を用いてモニタリングした。B1受容体を発現するCHO細胞を、96ウェルまたは384ウェルプレートで平板培養し、イスコブ(Iscove)調整DMEM中で終夜インキュベートした。ウェルを生理緩衝食塩水で2回洗浄し、4μMフルオ(Fluo)−3とともに37℃で1時間インキュベートした。次に、プレートを緩衝塩溶液で2回洗浄し、緩衝液100μLを各ウェルに加えた。プレートをPLIPRユニットに入れ、2分間平衡とした。被験化合物を容量50μLで加え、次に5分後に、作動薬(デス−arg10カリジン)50μLを加えた。拮抗薬の非存在下および存在下での相対蛍光ピーク高さを用いて、被験化合物によるB1受容体作動薬応答の粗大程度を計算した。代表的には、8〜10種類の濃度の被験化合物を評価して、阻害曲線を作成し、4パラメータ非線形回帰曲線適合ルーチンを用いてIC50値を求めた。
一時的にトランスフェクションしたHEK293細胞を用いてヒトB1受容体での逆作動薬活性を評価した。トランスフェクションから1日後、細胞フラスコを、6μCi/mL[3H]ミオイノシトールで終夜標識した。アッセイ当日、培地を除去し、付着した細胞をリン酸緩衝生理食塩水20mLで2回軽く洗った。アッセイ緩衝液(HEPES緩衝生理食塩水、pH7.4)を加え、フラスコを軽く叩いて細胞を引き離した。細胞を800×gで5分間遠心し、細胞1×106個で10mM塩化地理有無を補給したアッセイ緩衝液に再懸濁させた。室温で10分後、0.5mLずつを被験化合物もしくは媒体の入った管に分配した。さらに10分後、管を37℃水浴に移して30分間経過させた。12%過塩素酸を加えることでインキュベーションを終了し、管を氷上に30分間置いた。酸をKOHで中和し、管を遠心して沈殿物をペレットとした。生成した[3H]イノシトール・1リン酸を標準的なイオン交換クロマトグラフィー法によって回収し、液体シンチレーソhンカウンティングによって定量した。逆作動薬活性を、被験化合物が[3H]イノシトール・1リン酸蓄積の基底線(媒体とともにインキュベートした細胞)レベルを低下させた程度によって求めた。
下記の略称は、明細書中で別段の断りがない限り、ここに示した意味を有する。
DCM:塩化メチレン、
DMF:ジメチルホルムアミド、
DMSO:ジメチルスルホキシド、
EDCまたはEDCI:1−(3−ジメチルアミノプロピル)3−エチルカルボジイミド・HCl、
eq.:当量、
ES(またはESI)−MS:電子スプレーイオン化−質量分析、
Et:エチル、
EtOAc:酢酸エチル、
EtOH:エタノール、
FAB−MS:高速原子衝撃質量分析、
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
HPLC:高速液体クロマトグラフィー、
LCMS:液体クロマトグラフィー/質量分析、
LHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、
Me:メチル、
MeOH:メタノール、
MHz:メガヘルツ、
MsCl:塩化メシル、
NEt3:トリエチルアミン、
NMR:核磁気共鳴、
TFA:トリフルオロ酢酸、
THF:テトラヒドロフラン。
Claims (7)
- 下記式I(2)を有する化合物。
mは、0または1であり;
R3b は、メチルであり;
R5 は、C 1−4 アルキル(1〜5個のハロゲン原子またはシアノ基で置換されていても良い)、C 3−6 シクロアルキル、イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピリジニル(ハロゲンで置換されていても良い)(およびそのN−オキサイド)から選択され;
R6a は、(1)CO 2 R a 、(2)C(O)NHOR a 、(3)シアノ、(4)ハロゲン、(5)OR a 、(6)C 1−8 アルキル(1〜5個のハロゲン原子、またはCO 2 R a 、C(O)NR b R c およびOR a から選択される基で置換されていても良い、(7)C(O)NR b R c 、(8)NR b C(O)NR b R c 、(9)NR b C(O)R a 、並びに(10)置換されていても良い複素環(前記複素環は、オキサジアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、前記置換基は、1〜5個のハロゲン原子、OR a またはOC(O)R a で置換されていても良いC 1−4 アルキルから独立に選択される1〜3個の基である)から選択され;
R6b およびR6cは、(1)水素および(2)ハロゲンから独立に選択され;
R7a は、水素およびハロゲンから選択され;
Ra は、
(1)水素、
(2)1〜5個のハロゲン原子で置換されていても良いC 1−4 アルキル、
(3)独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、OH、C 1−4 アルキルオキシ、C 3−6 シクロアルキルおよびC 1−4 アルキル(1〜5個のハロゲン原子で置換されていても良い)から選択される1〜3個の基で置換されていても良いフェニル、
(4)C 3−6 シクロアルキル、並びに
(5)独立にハロゲンおよびC 1−4 アルキルから選択される1〜3個の基で置換されていても良いピリジル
から選択され;
R b およびR c は独立に、
(1)水素、
(2)独立にハロゲン、アミノ、モノ−C 1−4 アルキルアミノ、ジ−C 1−4 アルキルアミノおよびSO 2 R d から選択される1〜5個の基で置換されていても良いC 1−4 アルキル、
(3)ハロゲン、シアノ、ニトロ、OH、C 1−4 アルキルオキシ、C 3−6 シクロアルキルおよびC 1−4 アルキル(1〜5個のハロゲン原子で置換されていても良い)から選択される1〜3個の基で置換されていても良い(CH 2 ) k −フェニル、並びに
(4)C 3−6 シクロアルキル
から選択され;あるいは
R b およびR c が、それらが結合している窒素原子と一体となって、N、OおよびSから選択される別のヘテロ原子を有していても良い4員、5員または6員の環を形成しており;あるいは
R b とR c が、それらが結合している窒素原子と一体となって、コハク酸イミド、マレイミドおよびフタルイミドから選択される環状イミドを形成しており;
R d は、
(1)1〜5個のハロゲン原子で置換されていても良いC 1−4 アルキル、
(2)C 1−4 アルキルオキシ、および
(3)ハロゲン、シアノ、ニトロ、OH、C 1−4 アルキルオキシ、C 3−6 シクロアルキルおよびC 1−4 アルキル(1〜5個のハロゲン原子で置換されていても良い)から選択される1〜3個の基で置換されていても良いフェニル
から選択され;
kは0、1または2である。] - R6bがフッ素または塩素である請求項1に記載の化合物。
- R5が、C1−4アルキル(1〜5個のハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていても良い)、C3−6シクロアルキル、イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピリジニル(ハロゲンで置換されていても良い)(およびそれのN−オキサイド)から選択される請求項1に記載の化合物。
- 下記式I(3)を有する請求項1に記載の化合物。
- 3−フルオロ−4′−{(1R)−1−[({1−[(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)アミノ]シクロプロピル}−カルボニル)アミノ]エチル}−1,1′−ビフェニル−2−カルボン酸メチル;
3−フルオロ−N−メトキシ−4′−{(1R)−1−[({1−[(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)アミノ]シクロプロピル}−カルボニル)アミノ]エチル}−1,1′−ビフェニル−2−カルボキサミド;
3−フルオロ−4′−{1−メチル−1−[({1−[(トリフルオロアセチル)アミノ]シクロプロピル}カルボニル)アミノ]エチル}−1,1′−ビフェニル−2−カルボン酸メチル;
N−{(1R)−1−[3,3′−ジフルオロ−2′−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]エチル}−1−[(トリフルオロアセチル)アミノ]シクロプロパンカルボキサミド;
3−クロロ−3′−フルオロ−4′−{(1R)−1−[({1−[(トリフルオロアセチル)アミノ]シクロプロピル}カルボニル)アミノ]エチル}−1,1′−ビフェニル−2−カルボン酸メチル;および
N−{(1R)−1−[3,3′−ジフルオロ−2′−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]エチル}−1−[(トリフルオロアセチル)アミノ]シクロプロパンカルボキサミド
から選択される請求項1に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。 - 化合物3−クロロ−3′−フルオロ−4′−{(1R)−1−[({1−[(トリフルオロアセチル)アミノ]シクロプロピル}カルボニル)アミノ]エチル}−1,1′−ビフェニル−2−カルボン酸メチル。
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BR112012026710B8 (pt) | 2010-04-19 | 2020-06-23 | Univ Michigan State | método para produzir um produto extraído a partir de biomassa lignocelulósica e método para produzir um produto digerido a partir de biomassa lignocelulósica |
US8937073B2 (en) * | 2010-08-20 | 2015-01-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists |
HUP1000598A2 (en) * | 2010-11-05 | 2012-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | Indole derivatives |
US8912221B2 (en) * | 2010-12-27 | 2014-12-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Biaryl amide derivatives |
US8592426B2 (en) * | 2011-01-24 | 2013-11-26 | Hoffmann—La Roche Inc. | Aryl-benzocycloalkyl amide derivatives |
EP3704115A1 (en) | 2017-11-02 | 2020-09-09 | Calico Life Sciences LLC | Modulators of the integrated stress pathway |
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Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5270317A (en) * | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Elf Sanofi | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
IL99372A0 (en) | 1990-09-10 | 1992-08-18 | Ciba Geigy Ag | Azacyclic compounds |
US5208236A (en) * | 1992-09-23 | 1993-05-04 | Schering Corporation | N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use |
PT655461E (pt) | 1993-11-16 | 2000-11-30 | Novartis Ag | Derivados ciclicos de aminoacidos |
AU7211696A (en) | 1995-09-27 | 1997-04-17 | Ciba-Geigy Ag | Treatment of chronic progressive renal failure |
US6433185B1 (en) * | 1996-01-11 | 2002-08-13 | Sanofi-Synthelabo | N-(arylsulphonyl) amino acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2743562B1 (fr) * | 1996-01-11 | 1998-04-03 | Sanofi Sa | Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
AU750048B2 (en) | 1998-04-23 | 2002-07-11 | Novartis Ag | Certain heteroaryl substituted thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme |
EP1073674A1 (en) | 1998-04-23 | 2001-02-07 | Novartis AG | Thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme |
US20020052370A1 (en) | 2000-07-06 | 2002-05-02 | Barber Christopher Gordon | Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase |
DE10036121A1 (de) | 2000-07-25 | 2002-02-07 | Merck Patent Gmbh | N-Substituierte-1-amino-1,1-dialkyl-carbonsäurederivate |
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