NO328886B1 - Dibenzylaminforbindelser, anvendelse av forbindelsene, farmasoytiske midler omfattende forbindelsene samt CETP-aktivitetsinhibitor - Google Patents

Dibenzylaminforbindelser, anvendelse av forbindelsene, farmasoytiske midler omfattende forbindelsene samt CETP-aktivitetsinhibitor Download PDF

Info

Publication number
NO328886B1
NO328886B1 NO20042584A NO20042584A NO328886B1 NO 328886 B1 NO328886 B1 NO 328886B1 NO 20042584 A NO20042584 A NO 20042584A NO 20042584 A NO20042584 A NO 20042584A NO 328886 B1 NO328886 B1 NO 328886B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
ethylamino
bis
amino
benzyl
Prior art date
Application number
NO20042584A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20042584L (no
Inventor
Hisashi Shinkai
Kimiya Maeda
Hironobu Nagamori
Hiroshi Nakamura
Yasunori Suzuki
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
Publication of NO20042584L publication Critical patent/NO20042584L/no
Publication of NO328886B1 publication Critical patent/NO328886B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Solid Fuels And Fuel-Associated Substances (AREA)

Abstract

En dibenzylaminforbindelse representert ved formel (1) hvori R1 og R2 er hver en C1-6 alkylgruppe eventuelt substituert med halogenatomer og lignende; R3, R4 og R5 er hver et hydrogenatom, et halogenatom og lignende, eller R3, R4 og R5 kan danne, sammen med karbonatomene bundet dertil, en karbosyklisk eller heterosyklisk ring som eventuelt harsubstituent(er); A er -N(R7)(R8) og lignende; ring B er en arylgruppe eller en heterosyklisk rest; R6 er et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe, en C1-6 alkylgruppe og lignende; n er et helt tall på 1 til 3, et prodrug derav og et farmasøytisk akseptabelt salt derav viser selektivt og potent CETP-inhiberingsaktivitet, og de kan derfor bli tilveiebragt som farmasøytiske eller profilaktiske midler for hyperlipidemi eller arteriosklerose og lignende.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører dibenzylaminforbindelser, anvendelse av forbindelsene, farmasøytiske midler omfattende forbindelsene samt CETP-aktivitetsinhibitor.
Angående forholdet mellom arteriosklerotiske sykdommer og serumlipoprotein har det blitt vurdert i noen tid at et visst forhold eksisterer på bakgrunn av resultater av mange epidemiologiske forsøk. For eksempel rapporterte, Badimon et al. (J. Clin. Invest., 85, 1234-1241 (1990)) at intravenøs injeksjon av fraksjoner som inneholdt HDL (høy tetthetslipoprotein) og VHDL (svært høy tetthetslipoprotein) til kolesteroltilsatte kaniner tilført kolesterol, resulterte dette i observasjonen av ikke bare hindring av progresjon av aterosklerotisk lesjon, men også regresjon derav, og HDL og VHDL anses å ha en antiateriosklerotisk virkning i forholdet mellom arteriosklerotiske sykdommer og serumlipoprotein.
I senere år har tilstedeværelsen av et protein som overfører lipid mellom blodlipoproteiner, eller CETP (kolesterylester overføringsprotein) blitt klarlagt. Tilstedeværelsen av CETP ble først pekt på i 1965 av Nichols & Smith (J. Lipid Res., 6, 206,1965), og deretter ble dets cDNA klonet i 1987 av Drayna et al. Molekylvekten derav er 74 000 Da som glykoprotein, og ca 58 000 Da når sukkerkjeden blir fullstendig spaltet. Dets cDNA består av 1656 rester og koder 476 aminosyrer etterfølgende 17 signalpeptider. Siden ca 44% derav består av hydrofobe aminosyrer, har det ekstremt høy hydrofobisitet og blir enkelt innaktivert ved oksidering. I tillegg har det blitt slått fast at CETP fremstilles i organene slik som lever, milt, binyre, fett, tarm, nyre, skjelettmuskel, hjertemuskel og lignende, og produseres i celler av celletypene til human monocyttavledet makrofag, B-lymfocytt, fettcelle, tynntarmepitelialcelle, CaCo2-celle, hepatocytt (for eksempel human leverkreft celleavledet cellelinje, HepG2-celler) og lignende. I tillegg til de ovenfor nevnte vev er det tilstede i cerebrospinalfluid og sæd, og dets tilstedeværelse har blitt bekreftet i dyrkningsmedia av humane neuroblastom og neurogliomceller, koroid pleksus hos sau og lignende.
Det er også blitt klargjort at CETP er involvert i metabolismen til et hvilket som helst lipoprotein i levende organismer, og har en viktig rolle i det omvendte kolesteroloverføringssystemet. Dette innebærer at CETP har fått oppmerksomhet som en mekanisme for å hindre akkumulering av kolesterol i periferale celler og å hindre arteriosklerose. I virkeligheten, med hensyn til HDL som har en ekte rolle i dette reverse kolesteroloverføringssystemet, har et antall epidemiologiske forskere vist at en reduksjon i CE (kolesterylester) til HDL i blod er en av risikofaktorene ved koronare arteriesykdommer. Det er også blitt klargjort at CETP-aktiviteten varierer avhengig av dyreart, hvori arteriosklerose på grunn av kolesteroltilsetning nesten ikke blir indusert hos pattedyr med lavere aktivitet, og omvendt, induseres enkelt hos dyr med høyere aktivietet, og at hyper-HDL-emi og hypo-LDL (lav tetthetslipoprotein)-emi induseres i tilfelle CETP-underskudd, hvilket gjør utvikling av arteriosklerose vanskelig, hvilket i sin tur fører til erkjennelse av signifikansen til blod HDL, så vel som signifikansen til CETP som formidler overføring av CE i HDL til blod LDL.
Fritt kolesterol (FC) syntetisert i, og utskilt fra, leveren tas opp av svært lav tetthets lipoprotein (VLDL). Deretter, på grunn av virkningen til lipoproteinlipase (LPL) og hepatisk triglyseridlipase (HTGL), blir VLDL metabolisert i blod til LDL via mellomtetthetslipoprotein (IDL). LDL tas opp av preferale celler via en LDL-reseptoren og FC leveres til cellene. I motsetning til slik strøm fra leveren til de periferale cellene, eksisterer det en strøm av kolesterol fra periferale celler til leveren, som kalles et reverst kolesteroloverføringssystem. Med andre ord blir FC akkumulert i de periferale vevene trukket av HDL, videre forestret på HDL ved hjelp av LCAT (lecitinkolesterol acyltransferase) for å danne CE, overført til hydrofobkjernedelen av HDL, hvorved HDL utvikles til sfæriske HDL-partikler. CE i HDL overføres med CETP tilstede i blod til apoB-inneholdende lipoproteiner slik som VLDL, IDL, LDL og lignende, og i retur blir TG overført til HDL ved et molarforhold på 1:1. CE overført til apoB-holdig lipoprotein tatt opp av leveren via LDL-reseptoren i leveren, hvorved indirekte kolesterol overføres til leveren. Videre er den mekanisme hvori HDL tar opp apoprotein E utskilt fra makrofag og lignende for å bli apoprotein E-inneholdende HDL rik på CE, og blir deretter direkte tatt opp av leveren via LDL-reseptoren eller remnantreseptor. Det eksisterer også en vei hvori HDL-partiklene ikke tas opp av leveren, og kun CE i HDL blir selektivt tatt opp av hepatocytter. Videre eksisterer en annen vei hvori HDL-partikler tas opp av hepatocytter via det som kalles en HDL-reseptor i leveren.
Ved tilstand med økt CETP-aktivitet, siden CE overført fra HDL øker, reduseres således CE i HDL, og CE i VLDL, IDL og LDL øker. Når opptak av IDL og LDL av leveren øker blir nedregulering bevirket på LDL-reseptoren og LDL i blodet øker. Til forskjell fra dette, i en tilstand med CETP-mangel, trekker HDL kolesterol fra periferale celler ved hjelp av LCAT, som gradvis øker sin størrelse og opptar apo E. Deretter blir apo E-rik HDL tatt opp av leveren via LDL-reseptoren i leveren og kataboliseres. Imidlertid, siden denne mekanismen ikke fungerer tilstrekkelig hos mennesker, blir HDL værende i blodet. Som en konsekvens av dette blir kolesteroloppsamlingen i leveren mindre og oppregulering bevirkes på LDL-reseptoren, hvorved LDL reduseres. Følgelig kan selektiv inhibering av CETP redusere IDL, VLDL og LDL som fremmer arteriosklerose og øker HDL som virker undertrykkende derpå, og gir forventninger om å tilveiebringe et enestående profylaktisk eller terapeutisk middel for arteriosklerose eller hyperhpidemi.
Mens mange forsøk har blitt gjort i senere år for å utvikle et legemiddel som inhiberer slik aktivitet på CETP, har en forbindelse som har en tilfredsstillende aktivitet ikke enda blitt utviklet.
Det er imidlertid blitt publisert mange rapporter den senere tid på forbindelser om forsøker å inhibere slik aktivitet av CETP. For eksempel beskriver Biochemical og Biophysical Research Communications 223,42-47 (1996) ditiopyridinderivater, substituerte ditiodibenzendenvater og lignende som forbindelser som inaktiverer CETP ved å modifisere cysteinresiduet. Imidlertid inneholder denne referansen ikke noen beskrivelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, og heller ikke en beskrivelse som foreslår samme.
I tillegg beskriver WO95/06626 Wiedendiol-A og Wiedendiol-B som CETP aktivitetsinhibitorer. Imidlertid inneholder denne publikasjonen ikke noen beskrivelse som foreslår forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Videre beskriver JP-B-45-11132, JP-B-45-2892, JP-B-45-2891, JP-B-45-2731 og JP-B-45-2730 merkaptoanilider substituert med høyere fettsyre slik som o-isostearoylaminotiofenol og lignende, som en forbindelse som har en virkning for å hindre arteriosklerose. Imidlertid nevner disse publikasjonene kun tilstedeværelsen av en effekt for å hindre arteriosklerose og mangler beskrivelse av eksperimentelle eksempler som støtter effekten, og inneholder ikke beskrivelse av inhibering av CETP-aktivitet. Videre finnes ingen beskrivelse som foreslår forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
JP-T-2001-512416 (WO98/04528) beskriver en biarylforbindelse som inhiberer CETP. Imidlertid har denne publikasjonen ingen beskrivelse som foreslår forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
WO00/17164, WO00/17166 og WO01/40190 beskriver 4-karboksyamino-2-substituert-1,2,3,4-tetrahydrokinolin som en CETP-inhibitor. Imidlertid inneholder disse publikasjonene ingen beskrivelse som foreslår forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
På den annen side har forskjellige forbindelser som har en struktur lignende forbindelsen ifølge oppfinnelsen blitt rapportert. For eksempel beskriver JP-A-2001-106666 og WO01/10825 karbamatderivater kjennetegnet ved at fenylgruppen har en oksimetergruppe. Imidlertid er forbindelsene i disse publikasjonene anvendelige som antibakterielle midler for landbruk og hagebruk, og de har ikke en beskrivelse av anvendelighet som en CETP-aktivitetsinhibitor, heller ikke en beskrivelse som foreslår dette.
WO00/69810 beskriver forbindelser slike som 3-(4-{[N-[3-(2,6-diklorfenyl)akryloyl]-N-(4-tert-butylbenzyl)amino]metyl}benzoylamino)propionsyre og lignende. Imidlertid er forbindelsen i denne publikasjonen anvendelig som en glukagonantagonist, og denne publikasjonen har ikke en beskrivelse av anvendeligheten som en CETP-aktivitetsinhibitor, og heller ikke en beskrivelse som foreslår dette.
WO99/67204 beskriver forbindelser slik som l-[N-(4-klorbenzyl)-N-(N,N-dimetylkarbamoyl)aminometyl]-4-guanidinometylbenzen og lignende. Imidlertid er forbindelsen i denne publikasjonen anvendelig som et analgetisk middel, og denne publikasjonen har ikke en beskrivelse når det gjelder anvendelighet som en CETP-aktivitetsinhibitor, og foreslår heller ikke dette.
W099/44987 og US6,218,426 beskriver forbindelser slike som N-(4-tert-butylbenzyl)-N-[4-(guanidinometyl)benzyl]benzamid og lignende anvendelige som en gonadotropinfrigivende hormonantagonist/agonist. Imidlertid har denne publikasjonen ikke en beskrivelse av anvendeligheten som en CETP-aktivitetsinhibitor, og foreslår heller ikke dette.
US 5,834,514 og JP-T-9-512556 (W095/29672) beskriver at
halogenmetylamidforbindelser slike som N-benzyl-N-(2,4-diklorbenzyl)kloracetamid og lignende er anvendelige som IL-l(3-proteaseaktivitetsinhibitorer. Imidlertid har disse publikasjonene ingen beskrivelse av anvendeligheten som en CETP-aktivitetsinhibitor, og foreslår heller ikke dette.
W097/24328 beskriver 2-amino-heterosykliske forbindelser slik som N,N-bis(2,4-dimetoksybenzyl)-N'-(4-metoksyfenyl)urea og lignende. Imidlertid er forbindelsen i denne publikasjonen anvendelig som en leukotriensynteseinhibitor, og denne publikasjonen har ingen beskrivelse av anvendeligheten som en CETP-aktivitetsinhibitor, og foreslår heller ikke dette.
WO96/10559 beskriver ureaderivater slike som l-benzyl-l-[3-(pyrazol-3-yl)benzyl]-3-(2,4,6-trimetylfenyl)urea og lignende. Lndlertid er forbindelsen i denne publikasjonen anvendelig som en acyl-CoA:kolesterolacetyltransferaseinhibitor, og denne publikasjonen har ingen beskrivelse av anvendeligheten som en CETP-aktivitetsinhibitor, og foreslår heller ikke dette.
US 4,623,662 beskriver at ureaforbindelser slik som 1-benzyl-l-(2,4-diklorbenzyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)urea og lignende er anvendelige som acyl-CoA:kolesterolacyl-transferaseinhibitorer. Imidlertid har denne publikasjonen ingen beskrivelse av anvendeligheten som en CETP-aktivitetsinhibitor, og foreslår heller ikke dette.
US 4,473,579 beskriver ureaforbindelser slike som l,l-dibenzyl-4-(2,4-dimetylfenyl)-3-fenylurea og lignende. Imidlertid er forbindelsen i denne publikasjonen anvendelig som en azyl-CoA:kolesterolacyltransferaseinhibitor og denne publikasjonen har ingen beskrivelse av anvendeligheten som en CETP-aktivitetsinhibitor, og foreslår heller ikke dette.
US 4,122,255, US4,064,125, US4,151,354 og US4,127,606 beskriver forbindelser slike som N-[[2-[3-(dimetylamino)propoksy]fenyl]metyl]-3-fenyl-N-(fenylmetyl)-2-propenamid og lignende. Imidlertid er forbindelsen i disse publikasjonene anvendelige som antiinflammasjonsmidler, og det mangler beskrivelse av anvendelighet som en CETP-aktivitetsinhibitor, og dette foreslås heller ikke.
WO99/18066 beskriver amidkarboksylsyreforbindelser slik som etyl 2-butyl-3-[4-[2-[N-benzyl-(4-pyridin-2-yl)amino]etoksy]fenyl]propionat og lignende som har anvendelig lipidreduserende virkning og lignende. Imidlertid har denne publikasjonen ingen beskrivelse av anvendeligheten som en CETP-aktivitetsinhibitor, og foreslår heller ikke dette. Videre har heller ikke denne publikasjonen en beskrivelse av en struktur slik som en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og heller ikke foreslås dette.
Til forskjell fra dette beskriver WO00/18724 en forbindelse som har en struktur tilsvarende den ifølge foreliggende oppfinnelse, og en CETP-inhibitorisk aktivitet. For å være spesifikk er følgende formel beskrevet.
når R.2 og R3 danner en heteroring eller cykloalkenyl i kombinasjon er forbindelsen
strukturelt tilsvarende foreliggende oppfinnelse. Imidlertid har denne oppfinnelsen ikke en konkret beskrivelse (eksempel) av ring B som vist ifølge foreliggende oppfinnelse. I tillegg skilles denne oppfinnelsen fra foreliggende oppfinnelse ved at oppfinnelsen alltid har R] (halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkoksyalkyl eler halogenalkenyloksyalkyl).
Med andre ord beskriver denne oppfinnelsen ikke en konkret struktur som forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, og foreslår heller ikke denne.
Foreliggende oppfinnelse har det siktemål å tilveiebringe en ny forbindelse som selektivt inhiberer aktiviteten til CETP. Foreliggende oppfinnelse har også det siktemål å tilveiebringe en forbindelse anvendelig som et profylaktisk eller terapeutisk middel for arteriosklerose eller hyperlipidemi, som bruker HDL-kolesterol og simultant reduserer LDL-kolesterol og triglycerid ved selektivt å inhibere aktiviteten til CETP, og som er fri for en CYP-inhibeirngseffekt.
Foreliggende oppfinnere har utført inngående studier med det siktemål å oppnå de ovenfor nevnte formål, og funnet at forbindelsene vist i følgende [1] til [13] har en effekt med selektivt å inhibere aktiviteten til CETP (heretter referert til som en CETP-inhiberingseffekt), og er anvendelige farmasøytiske midler, særlig profylaktiske eller terapeutiske midler mot arteriosklerose eller hyperlipidemi. Videre har de funnet at en struktur slik som formel (1) tilveiebringer en potent CETP inhiberingseffekt, som resulterer i fullføring av foreliggende oppfinnelse. Mer spesielt er følgende [1] til [18] tilveiebragt.
[1] En dibenzylaminforbindelse representert ved formel (1)
hvori
R 1 og R 9 er like eller forskjellige, og hver er et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller en Ci-6alkylgruppe eventuelt substituert med halogenatomer;
R<3>, R<4> og R<5> er like eller forskjellige, og er hver et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-6alkylgruppe eventuelt substituert med halogenatomer, en Ci-6alkyltiogruppe eventuelt substiutert med halogenatomer eller en Ci-6 alkoksygruppe eventuelt substituert med halogenatomer, eller R<3> og R<4> eller R<4> og R<5> kan danne, sammen med et karbonatom bundet dertil, en homosyklisk ring som har 4-7 karbonatomer, eller dioksol- eller dioksanring eventuelt substituert med halogen;
A er -N(R 7 )(R S ) (hvori R 7 og R R er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom, en Ci-6 alkylgruppe (hvori Ci.6 alkylgruppen eventuelt er substituert med en fenylgruppe eller -(CH2)m-COOR<9> (hvori R<9> er et hydrogenatom eller en Ci-6alkylgruppe og m er 0 eller et helt tall på 1 til 5)), eller en C4-iocykloalkylalkylgruppe (hvori C4. locykloalkylalkylgruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra Q. 6alkylgruppe (hvori Ci-6alkylgruppen eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe, Ci-6alkoksygruppe eller fosfonogruppe), -(CH2)q-CON (R20)(R21)(hvori R<20> og R<21>er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom eller Ci-6alkylgruppe og q er 0 eller et helt tall fra 1 til 5) eller -(CH2)r-COOR<10> (hvori R<10> er et hydrogenatom eller Ci-6alkylgruppen og r er 0 eller et helt tall fra 1 til 5))), ring B er en fenylgruppe eller en heterosyklisk rest, valgt fra pyridyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl eller tiadiazolyl;
R<6> er et hydrogenatom, en C2-6alkenylgruppe eller en Ci-6alkylgruppe (hvori Ci. 6alkylgruppe eventuelt er substituert med hydroksylgruppe); og
n er et helt tall fra 1 til 3
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[2] Dibenzylaminforbindelsen ifølge [1] nevnt ovenfor hvori
R<3>, R<4> og R<5> er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-6alkylgruppe eventuelt substituert med halogenatomer eller en Ci-6alkoksygruppe eventuelt substituert med halogenatomer, eller R<3> og R<4> eller R<4> og R<5> kan danne, sammen med karbonatomene de er bundet til, en homosyklisk ring som har 4-7 karbonatomer, eller dioksol- eller dioksanring, eventuelt substituert med halogen;
R 7 og R 8er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom, en Ci-6alkylgruppe (hvori Ci-6alkylgruppen eventuelt er substituert med fenylgruppe eller-COOR<9> (hvori R<9> er et hydrogenatom eller en Ci-6alkylgruppe)), eller C^iocykloalkylalkylgruppe (hvori C4. locykloalkylalkylgruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substiutenter valgt fra Ci. 6alkylgruppe eller -COOR<10> (hvori R<10> er et hydrogenatom eller en Ci-6alkylgruppe));
R<6> er et hydrogenatom eller en Ci-6alkylgruppe (hvori Ci-6alkylgruppe eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe eller -COOR<14> (hvori R<14> er et hydrogenatom eller en Ci-6alkylgruppe)), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[3] Dibenzylaminforbindelsen ifølge [1] eller [2] nevnt ovenfor, hvori R<1> er en C\. 6alkylgruppe substituert med et halogenatom eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[4] Dibenzylaminforbindelsen ifølge [3] nevnt ovenfor, hvori R<1> er en trifluormetylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[5] Dibenzylaminforbindelsen ifølge [1], [3] eller [4] nevnt ovenfor, hvori ring B og (R<6>) hver er
hvori R<60>, R61 og R<62> er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom, en C2-6alkenylgruppe eller en Ci.6alkylgruppe (hvori Ci-6alkylgruppen eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [6] Dibenzylaminforbindelsen ifølge [5], hvori ring B og (R<6>)n hver er hvori R<6>0, R61 og R<62> er som definert ovenfor, eller et prodrug derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [7] Dibenzylaminforbindelsen ifølge [6] nevnt ovenfor, hvori ring B og (R<6>)n hver er
hvori R<6> og R<61> er som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[8] Dibenzylaminforbindelse ifølge [1] nevnt ovenfor, hvori R<7> er en Ci-6alkylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[9] Dibenzylaminforbindelse ifølge [8] nevnt ovenfor, hvori R6 er Ci-6alkylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[10] Dibenzylaminoforbindelse ifølge [1] nevnt ovenfor, som er valgt fra gruppen som består av N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6J,8-tetrahydronaftalen-2-ylm [3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(2-metyl-2H-tetTazol-5-yl)amin,
3-{[N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril, N-[3,5-bis(trifluonnetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin,
N- [3,5 -bi s(trifluormetyl)benzyl] -N- [6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid,
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl] amin,
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(pyrimidin-2-yl)amin hydroklorid,
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(5-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amin,
5-{N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino}pentansyre hydroklorid,
metyl trans-4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylat, 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5 -yl)amino] metyl} -5 -tri fluormetylbenzoni tril,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amin,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl] -(1 -metyl-1H- [ 1,2,4] tri azol-3 -yl)amin,
3-({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-fenylamino}metyl)-5-trifluormetylbenzonitril,
3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4,5-dimetyl-tiazol-2- yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(tiazol-2-yl)amin hydroklorid,
3- ({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(tiazol-2-yl)amino}metyl)-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(oksazol-2-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyltiazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-ety^ ylmetyl] -(4-metyltiazol-2-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluonnetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)in ylmetyl]-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)amin hydroklorid,
3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(5-metyltiazol-2-yl)amino]metyl} -5 -trifluormetylbenzonitril hydroklorid,
3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4-rnetyltiazol-2-yl)amino]metyl} -5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluometyl)benzyl]-N^ ^ ylmetyl]-(4-metyloksazol-2-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisotiazol-5-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metylisoksazol-3-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisoksazol-5-yl)amin hydroklorid,
N43,5-bis(trifluonrietyl)berizyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl] -(1 -m etyl-1 H-pyrazol-3 -yl)amin hydroklori d,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[ 1,3,4]tiadiazol-2-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluoimetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan ylmetyl]-(5-metyl-[l,3,4]oksadiazol-2-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluonrietyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)iridan-5-ylmetyl]-pyirdin-3-ylamin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-pyridin-2-ylamin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[2-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5-trifluormetylbenzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid, 3-{[N-[2-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylarnino)-5-trilfuormetylbenzyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid,
metyl 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid,
metyl 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-ylmetyl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid,
metyl 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)berÆyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazolO yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5.[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid,
metyl trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylat hydroklorid,
metyl trans-4- {[N-(3- {[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylat hydroklorid,
trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylaminojmetyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
trans-4- {[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l -metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)ben2;yl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[ 1,2,4]oksadiazol-3-yl)amin hydroklond,
metyl trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylat hydroklorid,
trans-4- {[N-(6- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-( 1 -metyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylisyre hydroklorid,
metyl trans-4- {[N-(6- {[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(1 -metyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylat, trans-4- {[N-(6- {[N' -(3-cyano-5 -trifluormetylbenzyl)-N'-( 1 -metyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(t^ yl)amino]rnetyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
metyl 5-[N-(6- {[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(1 -metyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(3-metyl-isoksazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(tirfluonnetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
trans-4- {[N-(6- {[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l -metyl-lH-[l ,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metyl-[l,2,4]tiadiazol-5-yl)amin,
5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid,
metyl 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, metyl 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis^ yl)amino]metyl}-5,6J,8-tetrahyd^ karboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-te^ yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metl-lH41,2,4]tria^^ yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-^ yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre,
trans-4- {[N-(3 - {[N' - [3,5 -bis(trifluormetyl)benzyl] -N' -(3 -metylisoksazol-5 - yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksari karboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
2-(5-{N-[3,5-bis(tnlfuormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]amino}tetrazol-2-yl)etanol hydroklorid,
metyl 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l -metyl-1 H-[l ,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, metyl 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl} -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylarnino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(6-{[N'43,5-bis(trifl^ yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} -4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluorrnet<y>lfen<y>l)-N-et<y>lamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-{N-[6-({N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroksyetyl)-2H-tetrazol-5-yl]amino}metyl)indan-5-yl]-N-etylamino}pentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5- [N-(6-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-2,2-dimetylpentansyre hydroklorid, 6- |^-(6-{|^'-[3,5-bis(trifluoimetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-teto yl)ammo]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]heksansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid, trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
(1 - {2-[N-(6- {[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]etyl}cyklopentyl)edikksyre hydroklorid, trans-4-({N-[6-({N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroksyetyl)-2H-tefr^ 5 -yl] amino} metyl)indan-5 -yl] -N-etylamino} metyl)cykloheksankarboksylsyre, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-tirfluonnetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyUoheksankarboksylsyre hydroklorid,
(l-{2-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(tirfluometyl)berÆyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronatalen-2-yl)-N-etylamino] etyl} cyklopentyl)edikksyre,
trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(rt^ yl)amino]metyl}-4-trifluorrnetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyk^ karboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetraz^ yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaft karboksylsyre hydroklorid,
trans-4-({N-[3-({N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroksyetyl)-2H-tetrazol-5-yl] amino} metyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftlen-2-yl] -N-etylamino} metyl)cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 1 - {3-[N-(6- {[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metl}indan-5-yl)-N-etylarnino]propyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklond,
54N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)ammo]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-rnetyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid,
5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N^(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentans hydroklorid,
trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentans^ hydroklorid,
5- [N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-rnetyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentan hydroklorid,
trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
6- [N-(2-{[N'-[3,5-bis(Mfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylarnino]heksansyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(rt^ yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyrehy 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluoirnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-terrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-y1)-N-etylarnino]-4,4-dimetylheksansyre hydrolklorid, 6-[N-(6-{[N'43,5-bis(trifJuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dirnetylheksansyre hydroklorid, 5- [N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylammo]-4,4-dimet<y>l<p>entans<y>re hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(triflu yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylam hydroklorid,
6- [N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormethyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trif1uonrietoksyfenyl)-N-etylamino]-4,4-dimetylheksansyre hydroklorid,
6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]-4,4-dimetylheksansyre hydroklond,
trans-(4-{[N-(2-{[N'43,5-bis(trifl yl)amino]metyl}-4-tirfluormetylfenyl)-N^ hydroklond,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tefr^ yl)amino]metyl} -4-tirfluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)metanol hydroklorid,
6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino] metyl} indan-5 -yl)-N-etylamino] -5,5 -dimetylheksansyre hydroklorid, trans-4- {[N-(2- {[N' -[3,5-bi s(trifluormetyl)benzyl] -N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-propylamino]metyl} cykloheksanekarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(1rifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluonnetoksyfenyl)-N-l sobutylamino]metyl} cykloheksanekarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyreamid,
trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre metylamid,
trans-4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-rnetyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre dimetylamid,
trans-4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(4-klorofenyl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylarnino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(p-tolyl)arnino]metyl} -4-trifluorrnetoksyfenyl)-N-etylarnino]rnetyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4- {[N-(2- {[N' - [3,5 -bi s(trifluormetyl)benzyl] -N'-(m-tolyl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4- \ [N-(2- {[N'-(3,5-diklorbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-etyl-N-(2-{[N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-metyl-5-trifluormetylbenzyl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)amino]-
metyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-etyl-N-(2-{[N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-nitro-5-trifluormetylbenzyl)amino]metyl}-4-trifluoimetoksyfenyl)amino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2-difluorbenzo[l,3]dioksol-5-yl)-N-etylamin]metyl}-cykloheksyl)metanol hydroklorid,
trans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2-difluorbenzo[l,3]dioksol-5-yl)-N-etylamin]metyl}-cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-3-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-tnfluormetoksyfenyl)-N-etylamin]metyl}cykloheksyl)propionsyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(7-{[N,-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)metanol hydroklorid,
trans-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-2-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5^ yl)amino]metyl}-2,2,3,34etrafluor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)acetamid hydroklorid,
trans-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-{2-[N'-etyl-N'-(4-(metoksymetyl)cykloheksylmetyl)amino]-5-tirfluormetoksybenzyl}-(2-met tetrazol-5-yl)amin hydroklorid,
trans-2-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-t^^ yl)amino]metyl}-4-tirfluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)etanol hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5 yl)amino]metyl} -4-metyl-5-tirfluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl} - cykloheksyl)metanol hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-^ yl)amino]metyl}-5-metyl-4-tirfluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl^ edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluoimetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazolyl)amino]metyl}-4-metyl-5-tirfluormetylfenyl)-N-etylamin]metyl}cykloheksyl)-edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N^[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-txifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} - cykloheksylmetyl)fosfonsyre,
trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-brom-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-te1raz yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheks karboksylsyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-bromfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)metanol hydroklorid, trans-(4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl] -N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-bromfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tete^ yl)amino]metyl}-4-klor-5-etylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)rnetanol hydroklorid,
trans-4- {[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluoimetyl)benzyl]-N'-(4-metoksyfenyl)amino]me 4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metoksy-4-metylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)metanol hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-b^^ yl)amino]metyl}-4,5-dimetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edi hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-tirfluormetyltiofenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edik^ hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-^ yl)amino]metyl}-4-klor-5-etylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydrokond,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tefr yl)amino]metyl}-4-trifluoimetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cykloheksyl)edi hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(u-ifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetra^^ yl)amino]metyl}-5-metoksy-4-metylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-4-({N-[2-{[N'-[3,5-bis(trifl^ yl)amino]metyl}-4-(2,2,2-tirfluoretyl)fenyl]-N-etylamino}metyl)cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tnfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetr^^ yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl}-cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetraz^ yl)amino]metyl} -4-tirfluormetoksyfenyl)-N-propylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-4- UN-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(4-etylfenyl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-cyano-5-trifluorrnetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(4-isopropenylfenyl)amino]-metyl} -4-tri fluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylsyre, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(p-tolyl)arnino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre dihydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}-4-txifluormetoksymetyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edi]d^ hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-^ yl)amino]metyl} -5 -metyl-4-trifluometylfenyl)-N-etylamino]metyl}-cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiaz yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl}-cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-(4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluoim^ edikksyre,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5^ yl)amino]metyl}-4-metyl-5-trifluonnetylfenyl)-N-etylamino]metyl}-cykloheksyl)edikksyre,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifl yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl^ edikksyre metansulfonat,
etyl trans-(4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-ety^ edikksyre og
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifl yl)amin]metyl}-5-metyl-4-trifluonnetylfeny edikksyre
eller et prodrug derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[11] Dibenzylaminforbindelse ifølge [1] nevnt ovenfor, som er valgt fra gruppen som består av
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-tirfluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluonnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-^ yl)amino]metyl} -5-metyl-4-tnfluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)-edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-metyl-5-tirfluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)-edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis^ yl)amino]metyl} -4-tirfluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-^ yl)amino]metyl} -5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylarnino]rnetyl} - cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-tirfluormetoksyfenyl)-N-propylamino]metyl}cykloheksyl)edik^ hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N^3,5-bis(trifluorm^ yl)amino]metyl} -5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-
propylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-metyl-5-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl^ eddiksyre og
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tefr yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]mety^ edikksyre metansulfonat
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[12] Dibenzylaminforbindelse ifølge [2] nevnt ovenfor, som er valgt fra gruppen som består av
N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin,
3-{[N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril, N-[3,5-bis(trifluoirnetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid,
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]amin,
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl] -(pyrimidin-2-yl)amin hydroklorid,
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(tri fluormetyl)benzyl]-(5-metyl-1 H-pyrazol-3-yl)amin, 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2-m tetxazol-5-yl)amino]metyl}-5-1riiluormetylbenzonitril, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)in^ ylmetyl]-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amin, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)in ylmetyl]-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)arnin,
3-({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-fenylam^ 5 -tri fluormetylbenzonitri 1,
3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4,5-dimetyl-tiazol-2- yl)arnino]rnetyl}-5-trifluormetylbenzonitril,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan ylmetyl]-(tiazol-2-yl)amin hydroklorid,
3- ({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(tiazol-2-yl)arnino}rnetyl)-5-trifluorrnetylbenzonitirl hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cy ylmetyl] -(oksazol-2-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyltiazol-2-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(Mfluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4-metyltiazol-2-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluoniietyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)amin hydroklorid,
3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(5-metyltiazol-2-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid,
3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4-metyltiazol-2-yl)amino]metyl} -5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4-metyloksazol-2-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisotiazol-5-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metylisoksazol-3-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisoksazol-5-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl] -(1 -metyl-1 H-pyrazol-3-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)ind ylmetyl]-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopenty^ ylmetyl]-(5-metyl-[l,3,4]tiadiazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cy ylmetyl]-(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluoimetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-pyirdin-3-ylamin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-pyridin-2-ylamin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[2-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5-trifluormetylbenzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid og 3-{[N-[2-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5-trifluormetylbenzyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[13] Farmasøytisk sammensetning som innbefatter dibenzylaminforbindelsen ifølge hvilken som helst av [1] til [12] nevnt ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
[14] En CETP-aktivitetinhibitor som innbefatter en dibenzylaminforbindelse ifølge en hvilken som helst av [1] til [12] nevnt ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens.
[15] Terapeutisk middel eller et profylaktisk middel for hyperlipidemi, som innbefatter en dibenzylaminforbindelse ifølge en hvilken som helst av [1] til [12] eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens.
[16] Anvendelse av en dibenzylaminforbindelse i hvilken som helst av [1] til [12] nevnt ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et terapeutisk middel eller et profylaktisk middel for hyperlipidemi.
[17] Terapeutisk middel eller et profylaktisk middel for arteriosklerose, som innbefatter en dimetylaminforbindelse ifølge en hvilken som helst av [1] til [12] eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens.
[18] Anvendelse av en dibenzylaminforbindelse ifølge en hvilken som helst av [1] til
[12] nevnt ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et terapeutisk middel eller et profylaktisk middel for arteriosklerose.
Definisjonen av hver substituent anvendt ifølge oppfinnelsen er som følger.
"Halogenatom" er et kloratom, et bromatom, et fluoratom og lignende. For R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R6, R61 eller R<62> er det foretrukket et kloratom eller et fluoratom, og foretrukket halogenatom som en substituent for C4-iocykloalkylalkylgruppen for R<7>, R<8>, R11, R1<2> eller R<13> er kloratom eller fluoratom.
"C2-6alkenylgruppe" er en rettkjedet eller eventuelt forgrenet alkenylgruppe som har 2 til 6 karbonatomer slik som etenylgruppe (vinylgruppe), 1-propenylgruppe, 2-propenylgruppe (allylgruppe), isopropenylgruppe, 1-butenylgruppe, 2-butenylgruppe, 3-butenylgruppe, 1-metyl-1-propenylgruppe, l-metyl-2-propenylgruppe, 2-metyl-2-propenylgruppe, 1-etylvinylgruppe, 1-pentenylgruppe, 2-pentenylgruppe, 3-pentenyl gruppe, 4-pentenylgruppe, 1,2-dimetyl-l-propenylgruppe, l,2-dimetyl-2-propenylgruppe, 1-etyl-1-propenylgruppe, l-etyl-2-propenylgruppe, 1-metyl-1-butenylgruppe, l-metyl-2-butenylgruppe, 2-metyl- 1-butenylgruppe, 1-isopropylvinylgruppe, 2,4-pentadienylgruppe, 1-heksenylgruppe, 2-heksenylgruppe, 3-heksenylgruppe, 4-heksenylgruppe, 5-heksenylgruppe, 2,4-heksadienylgruppe, 1-metyl-1-pentenylgruppe og lignende, foretrukket en rettkjedet eller eventuelt forgrenet alkenylgruppe som har 2 til 4 karbonatomer. Særlig foretrukket er etenylgruppe, isopropenylgruppe og 2-metyl-2-propenylgruppe.
"Ci_6 alkylgruppe" er en rettkjedet eller eventuelt forgrenet alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, slik som metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, isobutylgruppe, sec-butylgruppe, tert-butylgruppe, pentylgruppe, isopentylgruppe, neopentylgruppe, tert-pentylgruppe, heksylgruppe og lignende, foretrukket en rettkjedet eventuelt forgrenet alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer. Særlig foretrukket er metylgruppe, etylgruppe og isopropylgruppe. R<20> og R<21> er hver foretrukket en metylgruppe. For R<6>, R60, R61 eller R<62> er det foretrukket en metylgruppe eller en etylgruppe, for R<7>, R<8>, R<11>, R12 eller R<13>, er det foretrukket en etylgruppe, en propylgruppe eller en butylgruppe, og for R<9> og R<10> er det foretrukket en metylgruppe eller en etylgruppe. En foretrukken Ci.6 alkylgruppe som en substituent for C4.10 cykloalkylalkylgruppe for R7, R8, R1<1>, R12 eller R<13> er en metylgruppe eller en etylgruppe. For R<14> er det foretrukket en metylgruppe eller en etylgruppe.
"Ci.6 alkylgruppe eventuelt substiutert med halogenatomer" er den tidligere nevnte Ci. 6alkylgruppen eventuelt substituert med tidligere nevnte halogenatomer, slik som metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, isobutylgruppe, sec-butylgruppe, tert-butylgruppe, pentylgruppe, isopentylgruppe, neopentylgruppe, tert-pentylgruppe, heksylgruppe, trifluormetylgruppe, 1- eller 2-kloroetylgruppe, 1- eller 2-bromoetylgruppe, 1- eller 2-fluoretylgruppe, 1-, 2- eller 3-klorpropylgruppe, 1-, 2-eller 3-bromopropylgruppe, 1-, 2- eller 3-fluorpropylgruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-klorbutylgruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-brombutylgruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-fluorbutylgruppe og lignende, foretrukket metylgruppe, etylgruppe eller trifluormetylgruppe. For R<1>, R<2>, R<3>, R<4> eller R<5> er det foretrukket en metylgruppe, en etylgruppe eller en trifluormetylgruppe.
"Ci-6 alkoksygruppe" betyr en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe som har 1 til 6 karbonatomer, slik som metoksygruppe, etoksygruppe, propoksygruppe, isopropoksygruppe, butoksygruppe, tert-butoksygruppe, pentyloksygruppe, tert-pentyloksygruppe og heksyloksygruppe. Foretrukket er metoksygruppe, etoksygruppe, isopropoksygruppe, butoksygruppe og tert-butoksygruppe, som har 1 til 4 karbonatomer. Særlig foretrukket er metoksygruppe og etoksygruppe. For R<6>, R60, R<61 >eller R<62> er det foretrukket en metoksygruppe og en foretrukket Ci_6 alkoksygruppe som en substituent for C4.10 cykloalkylalylgruppen for R<7>, R<8>, R1R12 eller R<13> er en metoksygruppe eller en etoksygruppe.
"Ci-6 alkoksygruppe er eventuelt substituert med halogenatomer" er tidligere nevnte Ci.6 alkoksygruppe eventuelt substituert med tidligere nevnte halogenatomer, slik som metoksygruppe, etoksygruppe, propoksygruppe, isopropoksygruppe, butoksygruppe, tert-butoksygruppe, pentyloksygruppe, tert-pentyloksygruppe, heksyloksygruppe, trifluormetoksygroup, 1- eller 2-kloretoksygruppe, 1- eller 2-brometoksygruppe, 1- eller 2-fluoretoksygruppe, 1-, 2- eller 3-klorpropoksygruppe, 1-, 2- eller 3-brompropoksygruppe, 1-, 2- eller 3-fluorpropoksygruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-klorbutoksygruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-brombutoksygruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-fluorbutoksygruppe og lignende. Foretrukket er metoksygruppe, etoksygruppe og trifluormetoksygruppe. For R<3>, R<4> eller R<5> er det foretrukket en metoksygruppe, en etoksygruppe eller en trifluormetoksygruppe.
"Ci_<5 alkyltiogruppe eventuelt substituert med halogenatomer" er en hvori Ci-6 alkyltiogruppe eventuelt er substituert med tidligere nevnte halogenatomer, som er
eksemplifisert med metyltiogruppe, etyltiogruppe, propyltiogruppe, isopropyltiogruppe, butyltiogruppe, tert-butyltiogruppe, pentyltiogruppe, tert-pentyltiogruppe, heksyltiogruppe, trifluormetyltiogruppe, 1- eller 2- kloretyltiogruppe, 1- eller 2-brometyltiogruppe, 1- eller 2-fluoretyltiogruppe, 1-, 2- eller 3-klorpropyltiogruppe, 1-, 2- eller 3-brompropyltiogruppe, 1-, 2- eller 3-fluorpropyltiogruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-klorbutyltiogruppe, 1-, 2-, 3- eller 4- brombutyltiogruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-fluorbutyltiogruppe og lignende, foretrukket metyltiogruppe, etyltiogruppe eller trifluormetyltiogruppe. For R<3>, R<4> eller R<5>, er det foretrukket en metyltiogruppe, en etyltiogruppe eller en trifluormetyltiogruppe.
"C4-10 cykloalkylgruppe"er en C1.3 alkylgruppe substituert med C3.7 cykloalkylgruppe. Her betyr "C3.7 cykloalkylgruppe" en cykloalkylgruppe som er 3 til 7 karbonatomer, som er for eksempel cyklopropylgruppe, cyklobutylgruppe, cyklpentylgruppe, cykloheksylgruppe og cykloheptylgruppe.
Foretrukket er cykloalkylgruppe som har 3 til 6 kabonatomer, som spesifikt er cyklopropylgruppe, cyklobutylgruppe, cyklopentylgruppe eller cykloheksylgruppe. " C\. 3alkylgruppe" betyr en rettkjedet eller eventuelt forgrenet alkylgruppe som har inntil 1 til 3 karbonatomer som er eksemplifisert ved metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe og isopropylgruppe. Foretrukket er metylgruppe, etylgruppe og propylgruppe.
Konkrete eksempler på "C4.10 cykloalkylgruppe" inkluderer cyklopropylmetylgruppe, cyklobutylmetylgruppe, cyklopentylmetylgruppe, cykloheksylmetylgruppe, cykloheptylmetylgruppe, cyklopentyl etylgruppe (1- eller 2-(cyklopentyl)etylgruppe), cykloheksyletylgruppe (1- eller 2-(cykloheksyl)etylgruppe), cyklopentylpropylgruppe (1-, 2- eller 3-(cyklopentyl)propylgruppe) og cykloheksylpropylgruppe (1-, 2- eller 3-(cykloheksyl)propylgruppe). Foretrukket cykloalkylalkylgruppe er en som har 3 til 7 karbonatomer, som spesifikt er cyklopropylmetylgruppe, cyklobutylmetylgruppe, cyklopentylmetylgruppe eler cykloheksylmetylgruppe. En foretrukket C4.10 cykloalkylalkylgruppe for R<7>, R<8>, R<1>1, R12 eller R<13> er cyklopentylmetylgruppe, cykloheksylmetylgruppe eller 2-(cyklopentyl)etylgruppe.
"Farmasøytisk akseptabelt salt" kan være et hvilket som helst salt så lenge det danner et ikke-toksisk salt med den ovenfor nevnte forbindelse representert ved formel (1). Eksempler derav inkluderer salter med forskjellige uorganiske syrer slik som hydroklorid, hydrobromid, hydroiodid, sulfat, nitrat, fosfat, karbonat, hydrogenkarbonat, perklorat og lignende; salter med organiske syrer slik som format,
acetat, tnfluoracetat, propionat, oksalat, glycolat, suksinat, laktat, maleat, hydroksymaleat, metylmaleat, fumarat, adipat, tartrat, malat, sitrat, benzoat, cinnamat, askorbat, salicylat, 2-acetoxybenzoat, nikotinat, isonikotinat og lignende; sulfonater så som metansulfonat, etansulfonat, isetionat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, naftalensulfonat og lignende; salter med sur aminosyre slik som aspartat, glutamat og lignende; alkalimetallsalter slik som natriumsalt, kaliumsalt og lignende; jordalkalimetallsalter slik som magnesiumsalt, kalsiumsalt og lignende; ammoniumsalt; salter med en organisk base slik som trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, picolinsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt og lignende; salter med aminosyrer slik som lysinsalt, argininsalt og lignende; og lignende. I noen tilfeller kan saltet være et vanninneholdende produkt, hydrat eller solvat med alkohol og lignende.
I tillegg kan den ovenfor nevnte forbindelsen representert ved formel (1) ha forskjellige isomerer. For eksempel er E-form og Z-form tilstede som geometriske isomerer, og når et asymmetrisk karbonatom eksisterer eksisterer enantiomer og diastereomer som stereoisomerer basert derpå, og en tautomer kan eksistere. Følgelig omfatter følgende oppfinnelse alle disse isomerene og blandinger derav.
Nå blir forskjellige substituenter og substitusjonsseter beskrevet mer i detalj i det følgende.
R<1> er foretrukket en Ci.6 alkylgruppe eventuelt substituert med halogenatom, mer foretrukket en trifluormetylgruppe.
R<2> er foretrukket et halogenatom, en Ci.6 alkylgruppe eventuelt substituert med halogenatomer eller en cyanogruppe, mer foretrukket en trifluormetylgruppe eller en cyanogruppe.
R<3> og R<4> er hver foretrukket et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-6 alkylgruppe eventuelt substituert med halogenatomer, en Ci.6 alkoksygruppe eventuelt substituert med halogenatomer, Ci.6 alkyltiogruppe eventuelt substiutert med halogenatomer eller R<3> og R<4> danner en karbosyklisk ring som karbonatomene er bundet dertil.
R<5> er foretrukket et hydrogenatom.
R<6> er foretrukket et hydrogenatom eller en Ci.6 alkylgruppe, mer foretrukket et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe.
n er foretrukket 1 eller 2.
Ring B og (R<2>)n er foretrukket
hvori R<6>0, R61 og R<62> er som definert ovenfor, mer foretrukket
hvori R<6>0 og R6<1> er som definert ovenfor.
A er foretrukket -N(R<7>) (R<8>), mer foretrukket der hvori R<7> er en Ci-6 alkylgruppe og R<8 >er en C4-10 cykloalkylalkylgruppe eventuelt substituert med -(CH2)r -COOR<10> (hvori r og R<10> er som definert ovenfor) eller Ci-6 alkylgruppe substituert med karboksylgruppe Foretrukne eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen (1) er som følger:
1. N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(2-metyl-2H-te1razol-5-yl)amin, 2. 3-{[N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6J,8-tetrahydronaftalen^ N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]m 3. N-[3,5-bis(tnfluoimetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan^ ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin, 4. N-[3,5-bis(trifluonnetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)ind ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid, 5. N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indari-5-ylrnetyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]amin, 6. N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylarnino)indaii-5-ylrnetyl]-N-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-(pynmidin-2-yl)aminhydrolklorid, 7. N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylarnino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(5-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amin, 8. 5-{N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluonnetyl)benzyl]-N'-(5-inetyl-[l,2,4]oksdiazol-3-yl)arnino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino}pentarisyre hydroklorid, 9. metyl trans-4- {[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylat, 10. 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril, 11. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amin, 12. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amin, 13. 3-({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-fenylamino}metyl)-5-tirfluormetylbenzonitril, 14. 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4,5-dimetyl-tiazol-2-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril, 15. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(tiazol-2-yl)amin hydroklorid, 16. 3-({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(tiazol-2-yl)amino}metyl)-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid, 17. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(oksazol-2-yl)amin hydroklorid, 18. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyltiazol-2-yl)amin hydroklorid, 19. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N' -cyklopentylmetyl-N' -etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4-metyltiazol-2-yl)amin hydroklorid, 20. N-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopenty^ ylmetyl]-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)amin hydroklorid, 21. 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylrnetyl]-N-(5-metyltiazol-2-yl)amino]metyl} -5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid, 22. 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4-metyltiazol-2-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid, 23. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4-metyloksazol-2-yl)amin hydroklorid, 24. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisotiazol-5-yl)amin hydroklorid, 25. N- [3,5 -bis(tri fluormetyl)benzyl] -N- [6-(N' -cyklopentylmetyl-N' -etylamino)indan-5 - ylmetyl]-(5-metylisoksazol-3-yl)amin hydroklorid, 26. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisoksazol-5-yl)amin hydroklond, 27. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(l -metyl-lH-pyrazol-3-yl)amin hydroklorid, 28. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)amin hydroklorid, 29. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[ 1,3,4]tiadiazol-2-yl)amin hydroklorid, 30. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[l,3,4]oksadiazol-2-yl)amin hydroklorid, 31. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-pyridin-3-ylamin hydroklorid, 32. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-pyirdin-2-ylamin hydroklorid, 33. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[2-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5-trifluormetylbenzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid, 34. 3-{[N-[2-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5-tirfluormetylbenzyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid, 35. metyl 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 36. metyl 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-ylmetyl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 37. metyl 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 38. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-ehylamino]pentansyre hydroklorid, 39. 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 40. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 41. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 42. metyl trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(tnfluorrnetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylat hydroklorid, 43. metyl trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylat hydroklorid, 44. trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluonnetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 45. trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksn karboksylsyre hydroklorid, 46. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[l,2,4]oksdiazol-3-yl)amin hydroklorid, 47. metyl trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylat hydroklorid, 48. trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 49. metyl trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylat, 50. trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-( 1 -metyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 51. trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 52. trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 53. trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 54. trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(3-metyhsoksazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklond, 55. metyl 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 56. 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(3-metyl-isoksazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 57. 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 58. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 59. trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluonnetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 60. trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[ 1,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre, 61. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metyl-[l,2,4]tiadiazol-5-yl)amin, 62. 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 63. metyl 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 64. metyl 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 65. 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 66. 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 67. trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 68. trans-4- {[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-terrahy(konaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 69. trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-m-[l,2,4]triazo yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahyd^onaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 70. trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]tri^ 3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre, 71. trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 72. trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]rnet<y>l}-5,6,7,8-tetrah<y>dronaftalen-2-<y>l)-N-et<y>lamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 73. 2-(5-{N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]amino}tetrazol-2-yl)etanol hydroklorid, 74. metyl 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 75. metyl 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 76. 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 77. 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trilfuormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 78. 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 79. 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentasyre hydroklorid, 80. 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(tnlfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 81. 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 82. trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(^ yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre, 83. 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 84. 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)berizyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} -4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 85. 5-[N-(2-{[N'-(3-cyano-5-trifluorrnetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydrokorid, 86. 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 87. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 88. 5-{N-[6-({N'-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroksyetyl)-2H-tetrazol-5-yl]amino}metyl)indan-5-yl]-N-etylamino}pentansyre hydroklorid, 89. 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-rnetyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 90. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-2,2-dimetylpentansyre hydroklorid, 91. 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]heksansyre hydroklorid, 92. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid, 93. trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, 94. (l-{2-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(tirfluorrnetyl)benzyl]-N'-(2-rnetyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]etyl}cyklopentyl)edikksyre hydroklorid, 95. trans-4-({N-[6-({N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroksyetyl)-2H-tetrazol-5-yl]amino}metyl)indan-5-yl]-N-etylamino}metyl)cykloheksankarboksylsyre, 96. trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-tirfluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, 97. (l-{2-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]etyl}cyklopentyl)edikksyre, 98. trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 99. trans-4- {[N-(3- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
100. trans-4-({N-[3-({N'-[3,5-bis(Mfluormetyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroksyetyl)-2H-tetrazol-5-yl]amino}metyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]-N-etylamino}metyl)cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
101. l-{3-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]propyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
102. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre,
103. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid,
104. 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid,
105. 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentasyre hydroklorid, 106. trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
107. 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid,
108. 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid,
109. trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
110. 6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tnfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]heksansyre hydroklorid, 111.1rans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
112. 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]rnetyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-4,4-dimetylheksansyre hydroklorid,
113. 6-[N-(6-{[N'43,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-^ yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylheksansyre hydroklorid,
114. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-4,4-dirnetylpentansyre hydroklorid, 115. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluoimetoksyfenyl)-N-ety^ hydroklorid,
116. 6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino] -4,4-dimetylheksansyre hydroklorid,
117. 6-[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-rnetyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluometylfeny^ hydroklorid,
118. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-tirfluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
119. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)m hydroklorid,
120. 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino] metyl} indan-5 -yl)-N-etylamino] -5,5 -dimetylheksansyre hydroklorid, 121. trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-propylamino]metyl} cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
122. trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-isobutylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
123. trans-4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormehoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyreamid,
124. trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre metylamid,
125. trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis^ yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre dimetylamid,
126. trans-4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(4-klorofenyl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
127. trans-4- {[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(p-tolyl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 128. trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tri^^ trifluormetoksydenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 129. trans-4- {[N-(2- {[N'-(3,5-diklorbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
130. trans-4-{[N-etyl-N-(2-{[N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-metyl-5-trifluormetylbenzyl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)amino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
131. trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
132. trans-4-{[N-etyl-N-(2-{[N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-nitro-5-trifluormetylbenzyl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)amino]metyl} cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
133. trans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetr^ yl)amino]metyl}-2,2-difluorbenzo[l,3]dioxol-5-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)metanol hydroklorid,
134. trans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2-difluorbenzo[l,3]dioksol-5-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
135. trans-3-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-tirfluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)propionsyre hydroklorid,
136. trans-(4- {[N-(7- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)metanol hydroklorid,
137. trans-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
138. trans-2-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-tt^ yl)amino]metyl} -2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioksin-6-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)acetamid hydroklorid,
139. trans-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-{2-[N'-etyl-N'-(4-(metoksymetyl)cykloheksylmetyl)amino]-5-trifluormetoksybenzyl}-(2-metyl-2 tetrazol-5-yl)amin hydroklorid,
140. trans-2-(4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)etanol hydroklorid,
141. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H^^ yl)amino]metyl}-4-metyl-5-rrifluorrnetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)metanol hydroklond,
142. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-te yl)amino]metyl}-5-rnetyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
143. trans-(4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-rnetyl-5-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
144. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)arnino]metyl}-4-trifluorrnetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksylmetyl)fosfonsyre,
145. trans-4-{[N-(2- {[N'-(3-brom-5-1xinuormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
146. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-bromofenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)metanol hydroklorid, 147. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-bromfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, 148. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-klor-5-etylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)metanol hydroklorid,
149. trans-4-{[N-(2-{[N,-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(4-metoksyfenyl)amino]metyl}-4-tirfluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
150. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metoxy-4-metylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl]metanol hydroklorid,
151. trans-(4-{[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-rnetyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4,5-dimetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
152. trans-(4-{[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetyltiofenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edi^ hydroklorid,
153. trans-(4-{[N-(2- {[N,-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-klor-5-etylfenyl)-N-etlarnino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
154. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-1rifluormetylfenyl)-N-propylammo]metyl}cykloheksyl)edik^ hydroklorid,
155. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tf^ yl)amino]metyl}-5-metoksy-4-metylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
156. trans-4-({N-[2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazo yl)amino]metyl}-4-(2,2,2-tirfluoretyl)fenyl]-N-etylamino}rnetyl)cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
157. trans-(4- {[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)arnino]rnetyl}-5-rnetyl-4-tnfluorrnetylfenyl)-N-
propylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
158. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H^ yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N^^ hydroklorid,
159. trans-4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(rrifluormetyl)benzyl]-N'-(4-etylfenyl)amino]rnetyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 160. trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-cyano-5-trifl yl)amino]metyl}-4-tnfluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
161. trans-4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(4-isopropenylfenyl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre,
162. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluonnetyl)benzyl]-N'-(p-tolyl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre dihydroklorid, 163. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]nietyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
164. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4] 3-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylaminojmetyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
165. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4] 3-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
166. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetr^ yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluorrnetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre,
167. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifm^ yl)amino]rnetyl}-4-rnetyl-5-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre,
168. trans-(4- {[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-tirfluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohek edikksyre metansulfonat,
169. etyl trans-(4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -5 -metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)acetat,
170. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etyl amino] metyl} cykloheksyl)edikksyre,
171. trans-(4-{[N-(2-{[N'-(3-metyl-5-trilfuormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazo^ yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre,
172. trans-(4-{[N-(2-{[N'-(3-metyl-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(5-metyl-[ 1,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl} -5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre,
173. etyl cis-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)acetat, 174. {4-[2-(2- {[N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-tirfluormetylfenyl)butyl]cykloheksyl}edikksyre og 175. 5-[2-({N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[2-metyl-2H-tetrazol-5-yl]amino}metyl)-5-metyl-4-trifluorrnetylfenoksy]heptansyre.
Av forbindelsene beskrevet ovenfor, viser forbindelsen nedenfor seg å være spesielt å foretrekke.
115. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tf^ yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cy hydroklond,
118. trans-(4- {[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-1rifluormetylfenyi)-N-etylamin^ hydroklorid,
142. trans-(4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
143. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(1riiluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2^ yl)amino]metyl}-4-metyl-5-trifluormetylfenyl)-N-etlaminojmetyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
154. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-rnetyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-propylamin^ hydroklorid,
157. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylaminojmetyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
158. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-propylamino]rnetyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
166. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre,
167. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tet^^ yl)amino]metyl}-4-metyl-5-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre og
168. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre metanesulfonat.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav har overlegen CETP-inhiberingsaktivitet hos pattedyr (for eksempel menneske, ape, kveg, hest, hund, katt, kanin, rotte, mus og lignende), og kan anvendes som CETP-aktivitetsinhibitor. I tillegg kan den overlegne CETP-inhiberingsaktiviteten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan være anvendelig i farmasøytiske midler effektive for profylakse eller behandling av sykdommer hvon CETP er involvert (for eksempel hyperlipidemi, arteriosklerose, aterosklerosis, periferal vaskulær sykdom, dyslipidemi, hyperbetalipoproteinemi, hypoalfalipoproteinemi, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, familiær hyperkolesterolemi, kardiovaskulær forstyrrelse, angina, iskemi, hjerteiskemi, trombose, hjerteinfarkt, reperfusjonsskade, angioplasti restenose, hypertensjon, diabetiske vaskulære komplikasjoner, fedme eller endotoksemi osv.), særlig som profylaktiske eller terapeutiske midler for hyperlipidemi eller arteriosklerotiske sykdommer.
Når forbindelsen representert ved formel (1) ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, anvendes som et farmasøytisk preparat blir det generelt blandet med en farmakologisk akseptabel bærer, eksipient, fortynningsmiddel, fyllstoff, desintegrant, stabilisator, preserveringsmiddel, buffer, emulgator, aromatisk middel, fargestoff, søtningsmiddel, fortykningsmiddel, korrigerende midler, oppløsningshjelpemidler og andre additiver, som i og for seg er kjente, spesifikt vann, vegetabiske oljer, alkohol, slik som etanol og benzylalkhol, polyetylenglykol, glycerol triacetat, gelatin, karbohydrater slik som lactose, stivelse og lignende, magnesiumstearat, talkum, lanolin, petrolatum og lignende, og kan administreres oralt eller parenteralt i form av tablett, pille, pulver, granul, stikkpille, injeksjon, øyedråpe, væske, kapsel, troche, aerosol, eliksir, suspensjon, emulsjon, sirup og lignende.
Mens dosen av det farmasøytiske middelet ifølge oppfinnelsen varierer avhengig av type og graden av sykdom, forbindelse som administreres og administrasjonsrute, alder, kjønn og kroppsvekt til pasienten og lignende er den generelt ca 1-1000 mg, særlig ca 50 mg-800 mg i mengder av forbindelser representert med formel (1) ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav per dag for et voksent menneske ved oral administrasjon.
Det farmasøytiske middelet ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller det kan benyttes samtidig med et annet profylaktisk eller terapeutisk middel for hyperlipidemi og/eller profylaktisk eller terapeutisk middel for arteriosklerotiske sykdommer, eller kan anvendes samtidig med et annet farmasøytisk middel.
Videre kan det farmasøytiske middelet ved oppfinnelsen administreres ikke bare til mennesker, men også til andre pattedyr (for eksempel aper, kveg, hester, hunder, katter, kaniner, rotter, mus og lignende).
I det følgende blir en utførelsesform av fremstillingsfremgangsmåten av de benzylaminoforbindelser representert ved forbindelse (1) forklart, men fremstillingsfremgangsmåten er ikke begrenset til eksempelet.
Når reaksjonen som er nevnt nedenfor utføres, kan funksjonelle grupper ved posisjoner forskjellige fra reaksjonssetet beskyttes på forhånd hvis nødvendig, og kan avbeskyttes på et passende stadium.
Videre kan reaksjonen i hvert trinn utføres i henhold til vanlig fremgangsmåte, hvori isolering og rensing utføres ved skjønnsomt å velge ut eller kombinere vanlige fremgangsmåter, slik som krystallisering, rekrystallisering, kolonnekromatografi, preparativ HPLC og lignende.
Vanlig fremstillingsfremgangsmåte
Fremstillingsfremgangsmåten av forbindelse representert ved formel (1) er eksemplifisert nedenfor i det følgende:
heri er R<1>, R2, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, A, ring B og n som definert ovenfor, X er halogenatom og Ph er en fenylgruppe.
Fremstillingsfremgangsmåte 1
Trinn 1-1
Dette trinnet er rettet mot en generell reduktiv aminring. Forbindelse representert ved formel (2) omsettes med forbindelse representert med formel (3) under nævrvær av et reduksjonsmiddel i et løsemiddel for å gi en forbindelse representert ved formel (4). Som løsemiddelet for anvendelse i reaksjonen anvendes for eksempel eterløsemidler slike som dietyleter, tetrahydrofuran (THF), dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym og lignende; hydrokarbonløsemidler slik som diklorometan, kloroform, karbon tetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende; alkoholløsemidler slik som metanol, etanol, isopropylalkohol, tert-butanol og lignende; esterløsemidler slike som etylacetat, metylacetat, butylacetat og lignende; polare løsmidler slik som edikksyre, N,N-dimetylformamid og lignende; og lignende, som kan anvendes enten alene eller i kombinasjon. Foretrukne løsemidler i denne reaksjonen er kloroform og diklormetan.
Som reduksjonsmiddel kan natriumtriacetoksyborhydrid, natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid og lignende nevnes. Et foretrukket reaksjonsmiddel i denne reaksjonen er natriumtriacetoksyborhydrid.
Trinn 1-2
Dette trinnet er rettet mot en generell alkylering. En forbindelse representert ved formel. (4) omsettes med en forbindelse representert med formel (5) i et løsemiddel under nærvær av en base for å gi den ønskede forbindelsen, som er representert ved formel (1-a).
Som løsemiddel som anvendes i reaksjonen kan for eksempel løsemiddel slike som
dietyleter, tetrahydrofuran (THF), dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym og lignende; hydrokarbonløsemidler slike som benzen, toluen, heksan, xylen og lignende; alkoholløsmidler slike som metanol, etanol, isopropylalkohol, tert-butanol og lignende; esterløsemidler slike som etylacetat, metylacetat, butylacetat og lignende; polare løsemidler slike som aceton, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid og lignende; og lignende kan nevnes, som kan anvendes alene eller i kombinasjon. Et foretrukket løsemiddel i denne reaksjonen er N,N-dimetylformamid.
Som base kan for eksempel alkalimetallhydrider (for eksempel natriumhydrid, kaliumhydrid osv.); alkalimetall alkoksider (for eksempel natriumetoksid natrium metoksid, kalium tert-butoksid osv.); alkyllitiumforbindelser (for eksempel n-butyllitsium, sec-butyllitium osv.); alkalimetallamider (for eksempel litium diisopropylamid, natriumamid, litium bistrimetylsilylamid osv.); alkalimetallkarbonater (for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat osv.); alkalimetallhydroksider (for eksempel litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid osv.); alkalimetallfosfater (for eksempel natriumfosfat, kaliumfosfat osv.); og organiske baser (for eksempel trietylamin, pyridin, N-metylmorfolin osv.) nevnes, hvor natriumhydnd og kalium tertbutoksid er foretrukket.
Den oppnådde forbindelsen kan gjøres til gjenstand for en saltdanningsreaksjon for å gi det ønskede saltet.
Fremstillingsfremgangsmåte 2
Trinn 2-1
Dette trinnet er rettet mot en generell reduktiv aminring. En forbindelse representert ved formel (6) omsettese med en forbindelse representert ved formel (3) i et løsemiddel under nærvær av et reduksjonsmiddel for å gi en forbindelse representert ved formel (7).
Som løsemiddelet kan for eksempel nevnes eterløsemidler, slike som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym og lignende; hydrokarbonløsemidler slike som benzen, toluen, heksan, xylen og lignende; halogenerte løsemidler slike som diklorometan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende; alkoholløsemidler slike som metanol, etanol, isopropylalkohol, tert-butanol og lignende; esterløsemidler slike som etylacetat, metylacetat, butylacetat og lignende; polare løsemidler slik som N,N-dimetylformamid og lignende; og lignende kan nevnes, som kan anvendes alene eller i kombinasjon. Foretrukne løsemidler i denne reaksjonen er diklormetan og toluen.
Som reduksjonsmiddel kan natrium triacetoksborhydrid, natrium cyanoborhydrid, natnumborhydrid, litiumhydrid, aluminumhydrid og lignende nevnes. Et foretrukket reduksjonsmiddel i denne reaksjonen er natriumborhydrid.
Som en annen fremgangsmåte blir formelen (6) omsatt med formel (3) for å gi en Schiff base, som etterfølges av en reduksjon. For en reaksjon for å danne en Schiff base kan azeotropisk dehydrering utføres i et løsemiddel slik som benzen, toluen, etanol og lignende uten katalysator eller under nærvær av en syrekatalysator slik som saltsyre, edikksyre og lignende, eller en fremgangsmåte ved anvendelse av dehydreringsmiddel slik som molekylsikter og lignende i et aprotisk løsemiddel slik som metylenklorid, toluen og lignende.
Trinn 2-2
En forbindelse representert ved formel (8), som oppnås ved behandling av formel (2) med en generell reduksjon, omsettes med tionylklorid i et løsemiddel slik som toluen, tetrahydrofuran, kloroform og lignende for å gi en forbindelse hvori en hydroksylgruppe i formel (8) kloreres. Deretter gir en tilsvarende reaksjon som i trinn 1-2 ved anvendelse av den oppnådde forbindelsen og en forbindelse representert ved formelen (7) en av de ønskede forbindelsene, som er representert ved formel (l-a).
Fremstillingsfremgangsmåte 3
Trinn 3-1
Dette trinnet er rettet mot en generell reduktiv aminnng. En forbindelse representert ved formel (2) omsettes med en forbindelse representert ved formel (9) i et løsemiddel under nærvær av et reduksjonsmiddel for å gi en forbindelse representert ved formel (10).
Som løsemiddelet kan for eksempel nevnes eterløsemiddel slike som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym og lignende; hydrokarbonløsemidler slike som benzen, toluen, heksan, xylen og lignende; halogenerte løsemidler slike som diklorometan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende; alkoholløsemidler slike som metanol, etanol, isopropylalkohol, tert-butanol og lignende; esterløsemidler slike som etylacetat, metylacetat, butylacetat og lignende; polare løsemidler slik som N,N-dimetylformamid og lignende; og lignende nevnes, som kan anvendes alene eller i kombinasjon. Et foretrukket løsemiddel i reaksjonen er diklormetan.
Som reduksjonsmiddel kan natriumtriacetoksyborhydrid, natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid og lignende nevnes. Et foretrukket reduksjonsmiddel i denne reaksjon er natriumtriacetoksyborhydrid.
Trinn 3-2
Dette trinnet er rettet mot en generell nukleofil substitusjonsreaksjon. Igjen på tilsvarende måte som i trinn 1-2 blir en forbindelse representert ved formel (10) omsatt med en forbindelse representert med formel (11) for å gi de ønskede forbindelsene, som representert ved formel (l-a).
I tillegg til slik fremgangsmåte som innbefatter direkte reaksjon med en forbindelse som har ring B, som er representert ved formel (11), er det en fremgangsmåte som innbefatter danning av ring B på nitrogenatomet til forbindelse (10) ved en kjent fremgangsmåte. Som et eksempel på denne fremgangsmåten er følgende fremstillingsfremgangsmåte 3', og fremstillingsfremgangsmåte 3" vist.
Fremstillingsfremgangsmåte 3'
Trinn 3'-l
En forbindelse representert ved formel (10) omsettes med forbindelse (12) i et løsemiddel. Det oppnådde residuet reageres med hydrazinhydrat i et løsemiddel under nærvær av en syre for å gi en forbindelse representert ved formel (1-b), som er en av de ønskede forbindelsene.
Som løsemiddel som anvendes for den første reaksjonen kan for eksempel nevnes eterløsemidler slike som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym og lignende; hydrokarbonløsemidler slike som benzen, toluen, heksan, xylen og lignende; halogenerte løsemidler slike som diklorometan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende; esterløsemidler slike som etylacetat, metylacetat, butylacetat og lignende; polare løsemidler slike som N,N-dimetylformamid og lignende; og lignende kan nevnes, som kan anvendes alene eller i kombinasjon. Et foretrukket løsemiddel i denne reaksjonen er diklormetan.
Som løsemiddelet som anvendes i neste reaksjon kan for eksempel nevnes eterløsemidler slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym og lignende; hydrokarbonløsemidler slike som benzen, toluen, heksan, xylen og lignende; halogenerte løsemidler slike som diklorometan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-diklorotan og lignende; alkoholløsemidler slike som metanol, etanol, isopropylalkohol, tert-butanol og lignende; esterløsemidler slike som etylacetat, metylacetat, butylacetat og lignende; polare løsemidler slike som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid og lignende; og lignende som kan anvendes alene eller i kombinasjon. Et foretrukket løsemiddel i denne reaksjonen er 1,2-dimetoksyetan. Som syre som anvendes i denne reaksjonen kan for eksempel uorganiske syrer slike som saltsyre, svovelsyre, salpetersyre og lignende; organiske syrer slike som trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre, eddiksyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende; og en blanding derav nevnes, hvor metansulfonsyre er foretrukket.
Fremstillingsfremgangsmåte 3"
Trinn 3"-l
En forbindelse representert ved formel (10) omsettes med cyanogenbromid i et løsemiddel under nærvær av en base, og det oppnådde residuet omsettes med hydroksylamin i et løsemiddel. Det oppnådde residuet omsettes med et acyleringsmiddel, slik som syreklorid representert med formel (13) og lignende, i et løsemiddel for å gi forbindelse representert ved formel (1-c), som er en av de ønskede forbindelsene.
Som løsemiddelet som anvendes ved den første reaksjonen kan for eksempel nevnes alkoholløsemidler slik som metanol, etanol, isopropyl, alkohol, tert-butanol og lignende; eterløsemidler slike som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym og lignende; hydrokarbonløsemidler slike som benzen, toluen, heksan, xylen og lignende halogenerte løsemidler slike som diklormetan, kloroform, karbon tetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende; esterløsemidler slike som etylacetat, metylacetat, butylacetat og lignende; polare løsemidler slike som N,N-dimetylformamid og lignende; og lignende, som kan anvendes alene eller i kombinasjon. Et foretrukket løsemiddel i denne reaksjon er metanol.
Som base som anvendes i det første reaksjonen kan for eksempel alkalimetallkarbonater (for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat osv.); alkalimetallfosfater (for eksempel natriumfosfat, kaliumfosfat osv.) og organiske baser (for eksempel trietylamin, pyridin, N-metylmorfolin osv.) nevnes, hvor natriumhydrogenkarbonat er foretrukket.
Som løsemiddelet som anvendes i den neste reaksjonen kan for eksempel nevnes eterløsemidler slike som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym og lignende; hydrokarbonløsemidler slike som benzen, toluen, heksan, xylen og lignende; halogenerte løsemidler slike som diklorometan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende; alkoholløsemidler slike som metanol, etanol, isopropylalkohol, tert-butanol og lignende; polare løsemidler slike som N,N-dimetylformamid, dimetyl sulfoksid og lignende; og lignende, som kan anvendes alene eller i kombinasjon. Et foretrukket løsemiddel i denne reaksjon er dioksan.
Som løsemiddel som anvendes i den siste reaksjonen kan for eksempel nevnes eterløsemidler slike som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym og lignende; hydrokarbonløsemidler slike som benzen, toluen, heksan, xylen og lignende; halogenerte løsemidler slike som diklorometan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende; esterløsemidler slike som etylacetat, metylacetat, butylacetat og lignende; polare løsemidler slike som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid og lignende; og lignende, som kan anvendes alene eller i kombinasjon. Et foretrukket løsemiddel i denne reaksjon er pyridin.
I tillegg kan A, B og R<1> til R<6> ytterligere gjøres til gjenstand for omdanning av en funksjonell gruppe i henhold til en kjent fremgangsmåte, etter syntese av forbindelse (1) i den ovenfor nevnte fremstillingsfremgangsmåten.
Som en funksjonell gruppeomdanningsreaksjon, når terminalen til substituent A er en ester, blir den oppnådde forbindelsen (l-a) gjort til gjenstand for en vanlig esterhydrolyse, hvori en forbindelse som har en karboksylgruppe som terminal til substituent A enkelt kan oppnås. Som løsemiddelet som anvendes for denne esterhydrolysen kan for eksempel esterløsemiddelet slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym og lignende; alkoholløsemidler slik som metanol, etanol, isopropyl, alkohol, tert-butanol og lignende, og vann nevnes, som kan anvendes alene eller i kombinasjon. Tilsvarende kan som base som anvendes i denne esterhydrolysereaksjonen, metallhydroksider slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid og lignende, og lignende nevnes.
I tillegg eksisterer en fremgangsmåte som innbefatter, etter avbeskytting av den beskyttende hydroksylgruppen ved terminalen til substituent A, omdanning til cyanogruppe, karboksylgruppe og lignende.
En forbindelse representert ved formel (2), som er et utgangsmateriale for den ovenfor nevnte fremstillingsfremgangsmåten, kan fremstilles i henhold til en vanlig kjent fremgangsmåte. I det følgende er eksempler på dette forklart.
Fremstillingsfremgangsmåte 4
hvori R<3>, R<4>, R<5> og R<7> er som definert ovenfor, og -CH2R8a er en gruppe som korresponderer til den tidligere nevnte R<8>.
Anilin representert ved formel (15) omsettes med et syrehalid og lignende i nærvær eller fravær av en base under avkjøling eller oppvarming i et organisk løsemiddel, vann eller uten løsemiddel, hvorved en forbindelse representert ved formel (16) kan syntetiseres (trinn 4-1). Forbindelse representert ved formel (16) omsettes med et reduksjonsmiddel slik som litiumaluminiumhydrid, Red-Al, natriumborhydrid og lignende under avkjøling eller oppvarming i et organisk løsemiddel, hvorved forbindelse representert ved formel (17) kan syntetiseres (trinn 4-2). Forbindelsene representert ved formel (17) omsettes med alkylhalid og lignende under nærvær eller fravær av en base under avkjøling eller oppvarming i et organisk løsemiddel eller vann, eller uten løsemiddel, hvorved en forbindelse representert ved formel (18) kan syntetiseres (trinn 4-3). Forbindelsen representert ved formel (18) omsettes ved anvendelse av et Vilsmeierreagens fremstilt fra fosforoksyklorid og N,N-dimetylformamid og lignende under avkjøling eller oppvarming i et organisk løsemiddel eller uten løsemiddel, hvorved en forbindelse representert ved formel (2-a), som er et av de ønskede utgangsmaterialene, og kan syntetiseres (trinn 4-4).
Fremstillingsfremgangsmåte S
hvori R<3>, R<4>, R<5>, R<1>1, R12 og R13 er som definert ovenfor.
Fenol representert ved formel (19) omsettes med en alkohol representert ved formel; (R<1>1)(R12)(R1<3>) COH (hvori R<11>, R12 og R<13>) COH (hvori R<11>, R12 og R1<3> er som definert ovenfor) under nærvær av trifenylfosfin ved anvendelse av et kondensasjonsmiddel slik som dietylazodikarboksylat og lignende under avkjøling eller oppvarming i et organisk løsemiddel eller vann, eller uten løsemiddel, hvorved en forbindelse representert ved formel (20) kan syntetiseres (trinn 5-1). Forbindelsen representert ved formel (20) omsettes ved anvendelse av et Vilsmeierreagens fremstilt fra fosforoksyklorid og N,N-dimetylformamid og lignende under avkjøling eller oppvarming i et organisk løsemiddel eller uten løsemiddel, hvorved en forbindelse representert ved formel (2-b), som er et av de ønskede utgangsmaterialene, kan syntetiseres (trinn 5-2).
Fremstillingsfremgangsmåte 6
hvori R<3>, R<4>, R5, R11 og R<12> er som definert ovenfor, og X er et halogenatom.
Halogenbenzen representert ved formel (21) og butyllitium omsettes i et organisk løsemiddel under kjøling til romtemperatur, og en generert litiumform behandles med keton, aldehyd og lignende, hvor en forbindelse representert ved formel (22) kan syntetiseres (trinn 6-1). Forbindelse representert ved formel (22) hydrogeneres under nærvær av en katalysator slik som palladiumhydroksid, og lignende ved romtemperatur eller under oppvarming i et organisk løsemiddel eller vann, hvorved en forbindelse representert ved formel (23) kan syntetiseres (trinn 6-2). Forbindelsen representert ved formel (23) omsettes ved anvendelse av et bromenngsmiddel slik som bromsuksinimid og lignende under kjøling eller oppvarming i et organisk løsemiddel eller uten løsemiddel, hvorved en forbindelse representerer ved formel (24) kan syntetiseres (trinn 6-3). Forbindelsene representert ved formel (24) og butyllitium omsettes i et organisk løsemiddel under kjøling til romtemperatur, og en generert litiumform behandles med N,N-dimetylformamid og lignende, hvorved en forbindelse representert ved formel (2-c), som er et av de ønskede utgangsmaterialene, kan syntetiseres (trinn 6-4).
Fremstillingsfremgangsmåte 7
hvori R<3>, R4, R<5>, R<7> og R8 er som definert ovenfor.
En fiuorbenzenforbindelse representert ved formel (25) og LD A, butyllitium og lignende omsettes i et organisk løsemiddel under kjøling til romtemperatur, og en generert litiumform behandles med N,N-dimetylformamid og lignende, hvorved en forbindelse representert ved formel (26) kan syntetiseres (trinn 7-1). Forbindelsen representert ved formel (26) omsettes med et amin representert ved formelen; (R7) (Rs) NH under nærvær av en base slik som kaliumkarbonat og lignende under kjøling eller oppvarming i et organisk løsemiddel eller uten løsemiddel, hvorved en forbindelse representert ved formel (2-d), som er en av de ønskede utgangsmaterialene, kan syntetiseres (trinn 7-2).
Foreliggende oppfinnelse blir forklart i større detalj i det følgende med referanse til eksempler.
EKSEMPLER
Eksempel 1
N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-[3,5 -bis(trifluormetyl)benzyl] -(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin a)N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin.
Til en løsning (10 ml) av 3-(N-cyklopentylmetyl-N-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karbaldehyd (333 mg) og 5-amino-2-metyltetrazol (231 mg) i kloroform ble det tilsatt natrium triacetoksyborhydrid (745 mg) under røring ved romtemperatur, og edikksyre (13 ul) ble tilsatt suksessivt. Reaksjonsløsningen ble rørt over natten, og natriumborhydrid (50 mg) og metanol (3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ytterligere rørt i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble vasket suksessivt med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, vann og mettet saltvann, og det organiske skiktet ble tørket over natnumsulfat. Natriumsulfat ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset ved kolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat=6:l -> 3:1) for å gi tittelforbindelsen (254 mg, 59%).
'HNMR(CDC13, 400MHz)5: 1.01(t, J=7.1Hz, 3H), 1.10-1.30(m, 2H), 1.30-1.62(m, 4H), 1.67-1.82(m, 6H), 1.93-2.10(m, 1H), 2.63-2.77(m, 4H), 2.81(d, J=7.1Hz, 2H), 2.94(q, J=7.1Hz, 2H), 4.14(s, 3H), 4.51(d, J=5.8Hz, 2H), 5.35-5.50(brs, 1H), 6.87(s, 1H), 7.03(s, 1H).
b) N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin
Til en løsning (2 ml) av N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin (121 mg) oppnådd i eksempel 1 a) i N,N-dimetylformamid (DMF) ble det tilsatt natriumhydrid (16 mg) med røring ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble rørt i 1 time, og 3,5-bis(trifluormethyl)benzylbromid (73 u.1) ble tilsatt. Blandingen ble ytterligere rørt over natten. Vann ble tilsatt i reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert i etylacetat. Ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann, og det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat. Natriumsulfatet ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat=10:l) for å gi tittelforbindelsen (102 mg, 52%) (se tabell 1).
Eksempel 2
3-{[N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril a) 3-brommetyl-5-trifluormetylbenzonitril.Til en løsning (10 ml) av 3-hydroksymetyl-5-trifluormetylbenzonitril (1.00 g) og karbontetrabromid (1.81 g) i diklormetan ble det tilsatt trifenylfosfin (1.37 g) med røring under iskjøling og blandingen ble rørt fortsatt i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat=9:l) og ga tittelforbindelsen (1.11 g, 84%).
'HNMR(CDC13, 400MHz)8: 4.50(s, 2H), 7.85(s, 1H), 7.87(s, 2H).
b) 3-{[N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril
Til en løsning (2 ml) av N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin (132 mg) oppnådd i eksempel 1 a) i DMF ble det tilsatt natriumhydrid (17 mg) med røring ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble rørt i 1 time og 3-bromometyl-5-trifluormetylbenzonitril (114 mg) oppnådd i eksempel 2 b) ble tilsatt. Blandingen ble videre rørt over natten
Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat.
Ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann, og det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat. Natriumsulfat ble filtrert fra, og filtratet konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset ved kolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat=6:l) og ga tittelforbindelsen (86 mg, 44%) (se tabell 1).
Eksempel 3
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin.
På tilsvarende måte som i eksempel 1 ble tittelforbindelsen oppnnådd (se tabell 1).
Eksempel 4
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid.
Til en løsning (12 ml) av N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin (550 mg) oppnådd i eksempel 3 i n-heksan ble det dråpevis tilsatt IN hydrogenklorid dietyleter (0.76 ml) med røring ved romtemperatur. Det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket som ga tittelforbindelsen (332 mg) (se tabell 1).
Eksempel 5
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bi s(tri fluormetyl)benzyl] amin.
Til en løsning (1 ml) av en forbindelse oppnådd på tilsvarende måte som i eksempel 1, bleN-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)amin (75 mg), i etylacetat dråpevis tilsatt 4N hydrogenkloridetylacetat (3 ml) med røring ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1.5 timer og IN vandig natriumhydroksid ble tilsatt, og deretter vandig sitronsyreløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat. Natriumsulfatet ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset ved anvendelse av en preparativ TLC-plate (n-heksan:etylacetat=2:l) for å gi tittelforbindelsen (24 mg, 46%) (se tabell 1).
Eksempel 6
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(pynmidin-2-yl)amin hydroklorid a) N-cyklopentylmetyl-N-{6-[[3,5-bis(trifluormetyl)benzylamino]metyl]indan-5-yl}-etylamin.
Til en løsning (20 ml) av 6-(N-cyklopentylmetyl-N-etylamino)indan-5-karbaldehyd (1.09 g) og 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin (1.26 g) i diklorometan ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (1.70 g) ved røring ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble rørt over natten. Reaksjonsløsningen ble vasket suksessivt med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, vann og mettet saltvann, og det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat. Natriumsulfat ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat=6:l) hvilket ga tittelforbindelsen (1.65 g, 83%).
'HNMR(CDC13, 300MHz)8: 0.95(t, J=7.1Hz, 3H), 1.04-1.22(m, 2H), 1.35-1.78(m, 6H), 1.90-2.17 (m, 3H), 2.78(d, J=7.4Hz, 2H), 2.75-2.95(m, 6H), 3.84(s, 2H), 3.88(s, 2H), 7.07(s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.75(s,lH), 7.83(s, 2H).
b) N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(pyrimidin-2-yl)amin
Til en løsning (3 ml) av N-cyklopentylmetyl-N-{6-[[3,5-bis(trifluormetyl)benzylamino]metyl]indan-5-yl}-etylamin (150 mg) oppnådd i eksempel 6 a) and 2-klorpyrimidin (69 mg) i toluen ble det tilsatt trietylamin (0.17 ml) med røring i romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble refluksert ved røring over natten og kondensert. Det oppnådde residuet ble renset ved anvendelse av preparativ TLC-plate (n-heksan:etylacetat=6:l) hvilket ga tittelforbindelsen (68 mg, 39%).
'HNMR(CDCl3, 400MHz)8: 0.92(t, J=7.1Hz, 3H), 0.97-1.12(m, 2H), 1.30-1.60(m, 6H), 1.83-2.08(m, 3H), 2.80-2.93(m, 8H), 4.86(s, 2H), 5.06(s, 2H), 6.59(t, J=4.7Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.66(s, 2H), 7.71(s, 1H), 8.36(d,J=4.7Hz,2H).
c) N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(pyrimidin-2-yl)amin hydroklorid
På tilsvarende måte som i eksempel 4, ble tittelforbindelsen (50 mg) oppnådd fra N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]^
(pyrimidin-2-yl)amin (68 mg) oppnådd i eksempel 6 b) (se tabell 2).
Eksempel 7
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bi s(tnfl uormetyl)benzyl] -(5 -metyl-1 H-pyrazol-3 -yl)amin
Til en løsning (20 ml) av N-cyklopentylmetyl-N-{6-[[3,5-bis(trifluormetyl)benzylamino]metyl]indan-5-yl}-etylamin (500 mg) oppnådd i eksempel 6 a) i diklormetan ble det tilsatt diketen (85 ul) ved røring under iskjøling. Reaksjonsløsningen ble rørt i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert og en del (250 mg) av det oppnådde residuet ble løst i dimetoksyetan (0.7 mg) og metansulfonsyre (0.56 ml), og deretter ble hydrazinhydrat (0.21 ml) tilsatt dråpevis ved røring under iskjøling. Reaksjonsløsningen ble rørt ved romtemperatur i 5 dager, og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat. Natriumsulfat ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset ved anvendelse av preparativt tynnskiktskromatografi (TLC)-plate (n-heksan:etylacetat=4:l) hvilket ga tittelforbindelsen (58 mg) (se tabell 2),
Eksempel 8
5-{N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino}pentansyre hydroklorid a) metyl 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat.
Til en suspensjon (10 ml) av metyl 5-(N-{6-[N'-(3,5-bis(trifluormetyl)benzylamino)metyl]indan-5-yl}-N-etylamino)pentanoat (500 mg) oppnådd på tilsvarende måte som i eksempel 6 a) og natriumhydrogenkarbonat (160 mg) i metanol ble det tilsatt cyanogenbromid (165 mg) med røring ved romtemperatur, og røringen fortsatte i 2 timer.
Reaksjonsløsningen ble fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, natriumsulfat ble filtrert fra og filtratet konsentrert. Det oppnådde residuet ble løst i 1,4-dioksan (5m 1). Dertil ble det tilsatt vandig hydroksylaminløsning (50%, 0.14 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble løst i pyridin (10 ml). Acetylklorid (0.1 ml) ble tilsatt ved røring under iskjøling. Røringen fortsatte ved romtemperatur i 30 minutter, og 130°C i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble renset ved kolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat=4:l) hvilket ga tittelforbindelsen (178 mg, 31%).
'FfNMR(CDCl3, 300MHz)8: 0.88(t, J=7.0Hz, 3H), 1.25-1.60(m, 4H), 1.95-2.10(m, 2H), 2.20(t, J=7.3Hz, 2H), 2.49(s, 3H), 2.70-2.90(m, 8H), 4.56(s, 2H), 4.72(s, 2H), 6.99(s, 1H), 7.02(s, 1H), 7.65(s, 2H), 7.72(s, 1H). b) 5-{N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino}pentansyre hydroklorid.
Til en løsning (5 ml) av metyl 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[ 1,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat (178 mg) oppnådd i eksempel 8 a) i tetrahydrofuran-metanol (THF-MeOH 4:1) ble det tilsatt vandig natriumhydroksidløsning (4N, 2 ml) ved røring under romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble rørt over natten, og vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natruimsulfat, og natriumsulfat ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat=2:l). Til en løsning (7 ml) av den oppnådde forbindelsen i n-heksan ble det dråpevis tilsatt IN hydrogenkloriddietyleter (0.3 ml) ved røring ved romtemperatur. Det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (158 mg, 86%) (se tabell 2).
Eksempel 9
methyl trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksn karboksylat
a) 5- {[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]amino}-2-metyl-2H-tetrazol
En løsning (70 ml) av 3,5-bis(trifluormetyl)benzaldehyd (6.71 g) og 5-amino-2-metyltetrazol (3.30 g) i toluen ble varmet under refluks i 4 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble løst i etanol (70 ml), og natriumborhydrid (2.10 g) ble tilsatt med røring ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter, og mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, og natriumsulfat ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble rekrystallisert fra isopropanol
- vann (3:7, 50 ml) for å gi tittelforbindelsen.
'HNMR(CDCl3,300MHz)6: 4.16(s,3H), 4.66(d,J=6.3Hz2H), 4.92(brs,lH), 7.79(s,lH), 7.83(s,2H). b) metyl trans-4-{[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylat.
Til en løsning (5 ml) av metyl trans-4-{[N-etyl-N-(2-hydroksymetyl-4-trifluormetoksyfenyl)amino]metyl}cykloheksylkarboksylat (330 mg) i kloroform ble det tilsatt tionylklorid (0.074 ml) ved røring under iskjøling, og røringen fortsatte i 10 minutter. Reaksjonsløsningen ble behandlet med vandig natriumhydrogenkarbonat, ekstrahert med etylacetat, og vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat og natriumsulfatet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble løst i DMF (3 ml). Løsningen ble dråpevis tilsatt til en løsning (3 ml) av 5-[[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]amino]-2-metyl-2H-tetrazol (331 mg) oppnådd i eksempel 9 a) og natriumhydrid (51 mg) i DMF ved røring ved romtemperatur. Røringen fortsatte i 15 minutter, og mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, og natriumsulfat ble filtrert fra. Hydratet ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble renset ved kolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat=4:l) hvilket ga tittelforbindelsen (366 mg, 62%) (se tabell 2).
Eksempel 169
etyl trans-(4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)acetat
a) 2-fluor-4-metyl-5-trifluormetylbenzaldehyd.
Til en suspensjon (200 ml) av 5-fluor-2-iodtoluen (110.6 g) og kobberiodid (76.2 g) i N-metylmorfohn ble det dråpevis tilsatt metylfluorsulfonyl(difluor)acetat (150 g) ved røring ved 120°C i løpet av 2 timer. Røringen fortsatte ved samme temperatur i 3.5 timer, og reaksjonsløsningen ble destillert under atmosfærisk trykk hvilket ga en gul væske. Denne ble fortynnet med heksan (300 ml) og vasket med mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, og natriumsulfatet ble filtrert fra. Den oppnådde heksanløsningen ble dråpevis tilsatt i løpet av 1.5 timer til en blanding av tetrahydrofuran (300 ml), og 1.0 M løsning (600 ml) av s-butyllitium i heksan, som var blitt avkjølt til -78°C og rørt. Røringen fortsatte i 1 time, og N,N-dimetylformamid (57 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter fullstendig dråpevis tilsetting, ble 2N vandig saltsyre (600 ml) tilsatt, og blandingen ble varmet til romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med heksan, og vasket med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, og natriumsulfatet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert hvilket ga tittelforbindelsen (61.54 g, 52%).
'HNMR(CDC13, 300MHz)8: 2.56(s, 3H), 7.14(d, J=10.7Hz, 1H), 8.15(d, J=6.8Hz, 1H), 10.32(s, 1H).
b) ethyl trans-8{4-[(N-etylamino)metyl]cykloheksyl} acetat
b-1) trans-4-(etoksykarbonylmetyl)cykloheksan karboksylsyre.
Til en løsning (600 ml) av etyl 4-oksocykloheksankarboksylat (150 g) i etanol ble det tilsatt natriumhydroksid (38.8 g) ved røring ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble rørt i 1 time, og etyldietylfosfonacetat (192 ml) ble tilsatt. Til denne reaksjonsløsningen ble det dråpevis tilsatt 21% natriumetoksid/etanolløsning (363 ml) med røring under iskjøling i løpet av 1 time. Røringen fortsatte i 1 time, og edikksyre (126 ml) ble tilsatt. Deretter ble ammoniumformat (111 g) og palladiumkarbon (5%, 15 g) tilsatt, og blandingen ble rørt ved 60°C i 6 timer med oppvarming. Reaksjonsløsningen returnerte til romtemperatur, og uløselige materialer ble filtrert fra gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble fortynnet med etylacetat. Blandingen ble vasket suksessivt med 2N vandig saltsyre, vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, og natriumsulfatet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert, og ga delvis renset produkt (180.4 g) av tittelforbindelsen.
b-2) etyl trans-[4-(N-etylkarbamoyl)cykloheksyl] acetat.
Til en løsning (200 ml) av det delvis rensede produktet (180.4 g) av trans-4-(etoksykarbonylmetyl)cykloheksankarboksylsyre oppnådd i b-1) i tetrahydrofuran ble det tilsatt tionylklorid (74 ml) med røring ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble rørt i 3 timer og konsentrert hvilket ga et syreklorid. En løsning (80 ml) av det ovenfor nevnte syrekloridet i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til tetrahydrofuran (250 ml) og 70% vandig etylamin (250 ml) med røring under iskjøling. Denne reaksjonsløsningen ble rørt i 30 minutter, og vann (800 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, og natriumsulfatet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble rekrystallisert fra heksan-etylacetat hvilket ga tittelforbindelsen (78.9 g, utbytte fra etyl 4-oksocykloheksankarboksylat 37%).
'HNMR(CDC13, 300MHz)5: 0.90-1.10(m, 2H), 1.13(t, J=7.3Hz, 3H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.40-1.60(m, 2H), 1.72-1.95(m, 5H), 1.99(m, 1H), 2.19(d, J=6.8Hz, 2H), 3.28(m, 2H), 4.13(q, J=7.1Hz, 2H), 5.39(brs, 1H).
b-3) etyl trans-8{4-[(N-etylamino)metyl]cykloheksyl}acetat.
Til en suspensjon (800 ml) of etyl trans-[4-(N-etylkarbamoyl)cykloheksyl]acetat (100 g) og natrium borhydrid (75.2 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt edikksyre (114 ml) iløpet av 1 time med røring under refluks, og reaksjonsløsningen ble ytterligere rørt i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet ved dråpevis tilsetting av vann (200 ml) med røring under iskjøling. 1.5 N vandig natriumhydroksid (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat og natriumsulfatet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble løst i etanol (500 ml). 4N hydrogenklorid etylacetat (125 ml) ble tilsatt dråpevis ved røring under romtemperatur, og røring fortsatte i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med 2N vandig natriumhydroksyd, vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat og natriumsulfatet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert til å gi tittelforbindelsen (81.9 g, 87%).
'HNMR(CDC13, 300MHz)8: 0.82-1.08(m, 4H), 1.10(t, J=7.1Hz, 3H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.37(m, 1H), 1.66-1.88(m, 5H), 1.99(m, 1H), 2.18(d, J=6.8Hz, 2H), 2.44(d, J=6.6Hz, 2H), 2.62(q, J=7.1Hz, 2H), 4.12(q, J=7.1Hz, 2H).
c) etyl trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)acetat c-1) etyl trans-(4-{[N-etyl-N-(2-hydroksymetyl-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)amino]metyl}cykloheksyl)acetat p-toluensulfonat.
En løsning (470 ml) av 2-fluor-4-metyl-5-trifluormetylbenzaldehyd (47.03 g), etyl, trans-{4-[(N-etylamino)metyl]cykloheksyl}acetat (57.05 g) og kaliumkarbonat (94.5 g) i toluen ble varmet under refluks i 48 timer. Reaksjonsløsningen returnerte til romtemperatur og ble vasket suksessivt med vann, vandig kaliumhydrogensulfat og saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over magnesiumsulfat og magnesiumsulfat ble filtrert fra. Etanol (100 ml) ble tilsatt med omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble omrørt i 1 time, og vandig ammoniumklorid (200 ml) ble tilsatt for å muliggjøre at blandingen skilte seg. Det organiske skiktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann og tørket over natriumsulfat. Natriumsulfat ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble løst i dietyleter (1060 ml), og p-toluensulfonsyrehydrat (43.4 g) ble tilsatt ved røring og romtemperatur. Røringen fortsatte i 2 timer. De presipiterte krystallene ble samlet opp ved filtrering, og tørket hvilket ga tittelforbindelsen (120 g, 32%).
'FfNMR(CDCl3, 300MHz)5: 0.70-1.14(m, 4H), 1.21(t, J=7.1Hz, 3H), 1.23(t, J=7.1Hz, 3H), 1.42(m, 1H), 1.50-1.78(m, 4H), 1.93(m, 1H), 2.09(d, J=6.7Hz, 2H), 2.36(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.10-4.15(m, 4H), 4.09(q, J=7.1Hz, 2H), 4.85-5.25(m, 2H), 7.07(d, J=8.0Hz, 2H), 7.33(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.77(d, J=8.0Hz, 2H), 11.57(brs, 1H). c-2) etyl trans-(4-{[N-(2- {[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)acetat.
En løsning av etyl trans-(4-{[N-etyl-N-(2-hydroksymetyl-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)amino]metyl}cykloheksyl)acetat p-toluensulfonate (120 g) og natriumhydrogenkarbonat (32.3 g) i toluenvann (480-480 ml) ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og blandingen ble delt. Det organiske skiktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Magnesiumsulfatet ble filtrert fra, og den resulterende løsningen ble tilsatt dråpevis til en løsning (360 ml) av tionylklorid (17.65 ml) i toluen med røring under iskjøling. Røringen fortsatte ved romtemperatur i 30 minutter, og pyridin (31 ml) ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Blandingen ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, og natriumsulfat ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert, og kalium t-butoksid (27.5 g) ble tilsatt til en løsning (900 ml) av et oppnådde residuet og 5-{[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]amino}-2-metyl-2H-tetrazol (69.7 g) oppnådd i eksempel 9 a) i N,N-dimetylformamid ved røring ved romtemperatur. Røringen ble fortsatt i 2 timer, og mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, og natriumsulfatet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat=4:l) for å gi tittelforbindelsen (118 g, 80%) (se tabell 34).
Eksempel 170
frans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre.
Til en løsning (326 ml) av etyl trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino jmetyl} -5 -metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)acetat (118 g) i etanol ble det tilsatt 4N vandig natriumhydroksidløsning (163 ml) med røring ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble rørt ved 60°C i 2 timer, og vandig sitronsyre ble tilsatt med røring under iskjøling for nøytralisering. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, og natriumsulfatet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat=2:2) hvilket ga tittelforbindelsen (104 g, 92%) (se tabell 34).
Eksempel 142
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylaminojmetyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid.
Til en løsning (1.5 ml) av trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre (130 mg) i eter ble det tilsatt IN hydrogen klorideter (0.20 ml) med røring ved romtemperatur. Det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, og tørket som ga tittelforbindelsen (128 mg, 94%) (se tabell 29).
Eksempel 168
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)-edikksyre metansulfonat.
Til en løsning (580 ml) av trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre (96.3 g) i etylacetat ble det tilsatt metansulfonsyre (13.56 ml) med røring ved romtemperatur. Røringen ble fortsatt i 15 timer, og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørking hvilket ga etylacetat som et etylacetatsolvat av metansulfonat. Dette ble suspendert i heptan etylacetat (3:1, 990 ml) og suspensjonen ble rørt ved oppvarming til 80°C i 20 timer og returnerte deretter til romtemperatur, blandingen ble filtrert og tørket hvilket ga tittelforbindelsen (91.0 g, 83%) (se tabell 34).
På tilsvarende måte som i eksemplene 1-9, 142,168,169 og 170, ble forbindelsene i eksemplene 10-141 og 143-167 oppnådd. Disse er vist i tabellene 1-34 sammen med eksemplene 1-9,142,168,169 og 170.
Forbindelsene vist i tabell 35 kan fremstilles på tilsvarende måte.
Eksperimentelle eksempler
Følgende tester ble utført for CETP-aktivitetsinhiberingseffekten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Fremstilling av donor lipoprotein
Kaliumbromid (KBr) ble tilsatt i plasma (40 ml) til friskt subjekt, og blandingen ble justert til å ha en spesifikk tetthet d=1.125 g/ml. Blandingen ble tetthetsgradientsentrifugert (227.000xg, 4°C, 17 t) og en fraksjon som viste en spesifikk tetthet på d>1.125 g/ml (HDI<y>j-fraksjon) ble høstet. Den oppnådde fraksjonen ble dialysert mot PBS-løsning [10 mmol/L Na2HP04; 10 mmol/L NaH2P04; 0.15 mol/L NacL; 1 mol/L EDTA (pH 7.4)]. Deretter ble tritiummerket kolesterol (37 MBq) løst i 95% etanol, gradvis tilsatt til den ovenfor nevnte HDL3-fraksjonen med røring, og inkubert ved 37°C i 18 timer. [Ved denne operasjonen blir tritiummerket kolesterol forestret ved hjelp av lecitinacyltransferase (LCAT) tilstede på HDL3-overflaten, og tatt opp inn i HDL3 som tritiummerket kolesterylester ([<3>H]CE)J. Etter inkubering ble KBr tilsatt, blandingen ble justert til å ha en spesifikk tetthet d=1.21 g/ml, gjort til gjenstand for tetthetsgradientsentrifugering (288.000 x g, 4°C, 17 t) og en fraksjon med spesifikk tetthet d>1.21 g/ml ble høstet. Den oppnådde fraksjonen ble dialysert mot den tidligere nevnte PBS-løsningen som ga HDL3 som inkorporererer [<3>H] CE ([<3>H]CE-HDL3, spesifikk tetthet: 1.125<d<1.21, spesifikk aktivitet: 20 000 dpm/ul), som ble anvendt som et donorlipoprotein.
Eksperimentelt eksempel 1: inhiberingseffekt in vitro på CETP-aktivitet i total plasma.
Donor lipoprotein oppnådd ovenfor ble tilsatt til plasma til friskt subjekt for å fremstille et [<3>H] CE-HDL3-inneholdende plasma (1 000 dpm/ul). Forbindelsen ble løst i dimetylsulfoksid. En løsning av forbindelsen eller et løsemiddel alene (2 ul), [ H]CE-HDL3-inneholdende plasma (100 ul) ble tilsatt til et mikrorør, og dette ble inkubert ved 37°C eller 4°C i 4 timer. Etter iskjøling ble TBS-løsning [100 ul, 20 mmol/1 tris; 0.15 mol/l NaCl (pH 7.4)] inneholdende 1 mol/l magnesiumklorid og 2% dekstransulfat ble tilsatt til hvert mikrorør, og blandingen ble rørt godt. Etter at blandingen ble holdt ved 4°C i 30 minutter ble blandingen sentrifugert (10 000 x g, 4°C, 10 min.), og radioaktiviteten til den oppnådde supernatanten (HDL-fraksjon) ble målt med en scintillasjonsteller. Forskjellen mellom de målte verdiene oppnådd ved inkubering og løsemiddel alene ved 4°C og 37°C ble tatt som CETP-aktivitet, og andel reduksjon i forskjell i de målte verdiene av prøvene ble tatt som prosent inhibering av CETP-aktivitet. Konsentrasjon av forbindelsen nødvendig for å inhibere CETP-aktivitet med 50% ble beregnet som en ICso-verdi. Resultatene er vist i det følgende. Eksperimentelt eksempel 2: inhiberingseffekt ex vivo på CETP-aktivitet i total plasma hos normale hamstere.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble suspendert i 0.5% metylcelluloseløsning og oralt administrert en gang til friske hamstere med en tvangsforingsnål av plast. Blod ble tatt 2 eller 4 timer etter administrasjon og CETP-aktivitet i plasma ble målt i henhold til følgende fremgangsmåte.
Donorlipoproteinet oppnådd ovenfor ble tilsatt til hamsterplasma (100 ul) for å fremstille [<3>H] CE-HDL3 som inneholder plasma (ca 1 000 dpm/ul). [<3>H] CE-HDL3 som inneholder plasma ble dispergert i to mikrorør med 25 ul hver, og ett ble inkubert ved 37°C og det andre ble inkubert ved 4°C i 4 timer hver. Etter iskjøling ble TBS-løsning (25 ul) som inneholder 1 mol/l magnesiumklond og 2% dekstransulfat tilsatt til hvert mikrorør, og blandingen ble rørt godt. Etter at blandingen ble holdt ved 4°C i 30 minutter, ble blandingen sentrifugert (10 000 x g, 4°C, 20 min.), og radioaktiviteten til den oppnådde supernatanten (HDL-fraksjon) ble målt med en væskescintillasjonsteller. Radioaktiviteten til [<3>H] CE-HDLj som inneholder plasma ble målt med en væskescintillasjonsteller, og tatt som total radioaktivitet. Overføringsgraden til [<3>H]CE ble beregnet fra følgende formel ved anvendelse av total radioaktivitet (totaltall), radioaktivitet ved 37°C-inkubering (37°C tall) og radioaktivitet ved 4°C-inkubering (4°C tall) til prøven til hvert individ og tatt som CETP-aktivitet.
CETP-aktivitet (overfønngsgrad (%)) = {[(4°C tall) - (37°C tall)] / (totaltall)} x 100.
CETP-inhibering til hver forbindelsesadministrasjonsgruppe basert på CETP-aktivitet til løsemiddeladministrasjonsgruppe som 100% ble beregnet fra følgende formel, og uttrykt i %.
CETP-inhibering (%) = 100-[(CETP-aktivitet til hver
forbindelsesadministrasjonsgruppe) / (CETP-aktivitet til
løsemiddeladministrasjonsgruppe) x 100].
Resultatene er vist i det følgende.
Eksperimentelt eksempel 3: blod-HDL-kolesteroløkende effekt hos normale hamstere.
Til plasma (40 ul) oppnådd fra det ovenfor nevnte dyret ved 4 eller 8 timer etter administrasjon ble det tilsatt 15% polyetylenglykolløsning (40 ul), og blandingen ble rørt godt. Etter at blandingen ble holdt ved romtemperatur i 10 minutter ble blandingen sentrifugert (10 000 x g, 4°C, 20 min.) og kolesterolinnholdet (HDL-kolesterolinnhold) av den oppnådde supernatanten (HDL-fraksjon) ble målt. Den økte andelen HDL-kolesterolinnhold til hver forbindelsesadmimstrasjonsgruppe, mens HDL-kolesterolinnholdet i løsemiddeladministrasjonsgruppen er 100%, ble beregnet fra følgende formel og uttrykt i prosent.
HDL-kolesteroløkningsgrad (%) = [(HDL-kolesterolinnhold til hver administrasjonsgruppe/HDL-kolesterolinnhold til en løsemiddeladministrasjonsgruppe) x 100] -100.
Resultatene er vist i det følgende.
Eksperimentelt eksempel 4: ledsagende anvendelsestest.
For eksperimentet ble 10 uker gamle japanske hvite hannkaniner (levert av KITAYAMA LABES Co., Ltd.) anvendt. Dyrene ble aklimatisert til normal mat (RC-4, fremstilt av Oriental Bio-Service Co.), og fastet i 24 timer og en høyandel kolesterolmat (0.25% kolesteroltilsatt RC-4, fremstilt av Oriental Bio-Service Co.) ble gitt 100 g/dag per kanin (foreløpig mating) i 3 dager. På dagen etterfølgende den 3. dagen med foreløpig mating ble blod tatt fra aurikulærarterien før mating, og dyrene ble gruppert med 6 kaniner per gruppe basert på parametrene (HDL-kolesterolinnholdet, totalkolesterolinnholdet, triglyceridinnhold) i plasma og kroppsvekt.
Maten ble fremstilt (fremstilt av Oriental Bio-Service Co.) ved tilsetting av simivastatin (0.002%), forbindelse (0.2%) fra eksempel 168, eller simvastitin (0.002%) + forbindelse ( 0. 2%) i eksempel 168 til høyandelskolesterolmat, og hver mat ble gitt til de grupperte dyrene med 100 g/dag per kanin i 15 dager. Åtte timer etter mating på dag 15 ble totalblod tatt fra karotidarterien under anestesi, HDL-kolesterolinnhold, totalt kolesterolinnhold og ApoA-I-innhold i plasma ble målt. Arterioskleroseindeks ble beregnet fra [(totalt kolesterolinnhold - HDL-kolesterolinnhold) /HDL-kolesterolinnhold]. Videre ble HDL3-fraksjonen separert fra plasma ved ultrasentnfugering, og kolesterolinnholdet til fraksjonen ble målt. I tabellen ble arteriosklerotisk indeks, ApoA-I-innhold og HDL3-kolesterolinnhold målt basert på verdien til kontrollgruppen som 100%.
Fra de foregående testresultatene og lignende har forbindelsen, og et salt derav ifølge oppfinnelsen, overlegen CETP-aktivitetsinhiberingseffekt. Videre kan de redusere IDL, VDL og LDL som fremmer arteriosklerose og øker HDL som virker undertrykkende. Som et resultat er de anvendelige som profylaktiske eller terapeutiske midler for hyperlipidemi. I tillegg er de anvendelig som profylaktiske eller terapeutiske midler for arteriosklerotisk sykdom og lignende.

Claims (18)

1. diabenzylaminforbindelse, karakterisert ved at at den er representert ved formel (1) hvori R<1> og R<2> er like eller forskjellige, og hver er et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller en Ci-6alkylgruppe eventuelt substituert med halogenatomer; R<3>, R<4> og R<5> er like eller forskjellige, og er hver et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-6alkylgruppe eventuelt substituert med halogenatomer, en Ci-6alkyltiogruppe eventuelt substiutert med halogenatomer eller en Ci.6 alkoksygruppe eventuelt substituert med halogenatomer, eller R<3> og R<4> eller R<4> og R<5> kan danne, sammen med et karbonatom bundet dertil, en homosyklisk ring som har 4-7 karbonatomer, eller dioksol- eller dioksanring eventuelt substituert med halogen; A er -N(R<7>)(R<8>) (hvori R<7> og R<8> er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom, en Ci-6 alkylgruppe (hvori Ci.6 alkylgruppen eventuelt er substituert med en fenylgruppe eller -(CH2)m-COOR<9> (hvori R<9> er et hydrogenatom eller en Ci-6alkylgruppe og m er 0 eller et helt tall på 1 til 5)), eller en C4-iocykloalkylalkylgruppe (hvori C4. locykloalkylalkylgruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra Ci. 6alkylgruppe (hvori Ci-6alkylgruppen eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe, C,.6alkoksygruppe eller fosfonogruppe), -(CH2)q-CON(R<20>) (R<21>) (hvori R<20> og R21er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom eller Ci.6alkylgruppe og q er 0 eller et helt tall fra 1 til 5) eller -(CH2)r-COOR<10> (hvori R<10> er et hydrogenatom eller Ci. 6alkylgruppen og r er 0 eller et helt tall fra 1 til 5))), ring B er en fenylgruppe eller en heterosyklisk rest, valgt fra pyridyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl eller tiadiazolyl; R<6> er et hydrogenatom, en C2-6alkenylgruppe eller en Ci-6alkylgruppe (hvori Ci. 6alkylgruppe eventuelt er substituert med hydroksylgruppe); og n er et helt tall fra 1 til 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Dibenzylaminforbindelse ifølge krav 1, karakterisert v e d at R<3>, R<4> og R<5> er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-6alkylgruppe eventuelt substituert med halogenatomer eller en Ci.6alkoksygruppe eventuelt substituert med halogenatomer, eller R3 og R<4> eller R<4> og R<5> kan danne, sammen med karbonatomene de er bundet til, en homosyklisk ring som har 4-7 karbonatomer, eller dioksol- eller dioksanring, eventuelt substituert med halogen; R 7 og R 8 er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom, en Ci-6alkylgruppe (hvori Ci-6alkylgruppen eventuelt er substituert med fenylgruppe eller -COOR<9> (hvori R<9> er et hydrogenatom eller en Ci_6alkylgruppe)), eller C4-iocykloalkylalkylgruppe (hvori C4. locykloalkylalkylgruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substiutenter valgt fra Ci. 6alkylgruppe eller -COOR<10> (hvori R<10> er et hydrogenatom eller en Ci-6alkylgruppe)); R<6> er et hydrogenatom eller en Ci-6alkylgruppe (hvori Ci^alkylgruppe eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe eller -COOR<14> (hvori R<14> er et hydrogenatom eller en Ci-6alkylgruppe)), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Dibenzylaminforbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<1> er en Ci-6 alkylgruppe substituert med et halogenatom eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Dibenzylaminforbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<1> er en trifluormetylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Dibenzylaminforbindelse ifølge krav 3 eller 4, karakterisert v e d at ringen B og (R<6>) hver er hvori R<60>, R61 og R<62> er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom, en C2-6alkenylgruppe eller en Ci-6alkylgruppe (hvori Ci-6alkylgruppen eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Dibenzylaminforbindelse ifølge krav 5, karakterisert v e d at ringen B og (R<6>)n hver er hvori R<60>, R61 og R<62> er som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Dibenzylaminforbindelse ifølge krav 6, karakterisert v e d at ringen B og (R<6>)n hver er hvori R6 og R<61> er som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Dibenzylamino forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<7> er en Ci-6 alkylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Dibenzylaminforbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R<6> er en C].6-alkylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Dibenzylaminforbindelse ifølge krav 1, karakterisert v e d at den er utvalgt fra gruppen som består av N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-[3,5-bis(tnfluormetyl)benzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin, 3-{[N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6J,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin, N-[355-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid, N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bi s(tri fluormetyl)benzyl] amin, N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(pyirmidin-2-yl)amin hydroklorid, N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(5-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amin, 5-{N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino}pentansyre hydroklorid, metyl trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylat, 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amin, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl] -(1 -metyl-1 H-[ 1,2,4]triazol-3-yl)amin, 3-({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-fenylamino}metyl)-5-trifluormetylbenzonitril, 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4,5-dimetyl-tiazol-2-yl)amino]metyl}-5-tirfluormetylbenzonitril, N-[3,5-bis(trifluorTnetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamin ylmetyl]-(tiazol-2-yl)amin hydroklorid, 3-({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(tiazol-2-yl)amino}metyl)-5-trifluormetylbenzonitirl hydroklorid, N-[3,5-bis(tnfluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan ylmetyl]-(oksazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl] -(5-metyltiazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(1rifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4-metyltiazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)amin hydroklorid, 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(5-metyltiazol-2-yl)amino]metyl} -5 -trifluormetylbenzonitril hydroklorid, 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4-metyltiazol-2-yl)amino]metyl} -5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4-metyloksazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisotiazol-5-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metylisoksazol-3-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisoksazol-5-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl] -(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(1riiluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylarnino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[l ,3,4]tiadiazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[ 1,3,4]oksadiazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl] -pyirdin-3 -ylamin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-pyirdin-2-ylamin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[2-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylam tnfluoirnetylbenzyl]-(2-rnetyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid,
3- {[N-[2-(N' -cyklopentylmetyl-N' -etylamino)-5 -trifluormetylbenzyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl|-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid, metyl 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, metyl 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-ylmetyl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, metyl 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, metyl trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylat hydroklorid, metyl trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylat hydroklorid, trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[l ,2,4]oksadiazol-3-yl)amin hydroklorid, metyl trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylat hydroklorid, trans-4- {[N-(6- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-( 1 -metyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylisyre hydroklorid, metyl trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylat, trans-4- {[N-(6- {[N' -(3 -cyano-5 -trifluormetylbenzyl)-N' -(1 -metyl-1 H-pyrazol-3 - yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(tnfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, r trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, metyl 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(3-metyl-isoksazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metyl-[l,2,4]tiadiazol-5-yl)amin, 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, metyl 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahyd^onaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoathydroklori metyl 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-1rifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-tirfluorrnetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluoimetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-M^ yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre, trans-4- {[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 2-(5-{N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]amino}tetrazol-2-yl)etanol hydroklorid, metyl 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, metyl 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-Mfluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-m-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(tn^uormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]m 5,6,7,8-telTahydronaftalen-2-yl)-N-etylarnino]peritansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluoiTnetylbenzyl)-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-te1rahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansvre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluoimetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiaz yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 54N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} -4-trifluoiTnetylfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-{N-[6-({N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroksyetyl)-2H-tetrazol-5-yl] amino} metyl)indan-5-yl] -N-etylamino} pentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid,
5- [N-(6-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-2,2-dimetylpentansyre hydroklorid,
6- |>K6-{|^'-[3,5-bis(trifluormetyl)be yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]heksansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(Mfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylarnino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid, trans-4-{[N-(6-{[N43,5-bis(trifluorm^ yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
(1 - {2-[N-(6- {[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]etyl}cyklopentyl)edikksyre hydroklorid, traiis-4-({N-[6-({N'-[3,5-bis(trifl^ 5 -yl] amino} metyl)indan-5 -yl] -N-etylamino} metyl)cykloheksankarboksylsyre, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(2-me^ yl)amino]metyl} -4-trifluorTnetylfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, (l-{2-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(rrifluormetyl)benzyl]-N^(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronatalen-2-yl)-N-etylamino]etyl}cyklopentyl)edikksyre, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-te^ yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetraz yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-4-({N-[3-({N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroksyetyl)-2H-tetrazol-5-yl]amino}metyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftlen-2-yl]-N-etylamino}metyl)cykloheksan karboksylsyre hydroklond, l-{3-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metl}indan-5-yl)-N-etylamino]propyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)arnino]rnetyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentarisyre, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-rnetyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-rnetyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]-3,3-dirnetylpentansyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-iH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N,-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N,-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylarnino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tnfluorrnetyl)benzyl]-N'-(5-rnetyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluorrnetoksyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis^ yl)amino]metyl}-4-trifluoirnetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]heksansyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazo yl)arnino]rnetyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]rnetyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-4,4-dimetylheksansyre hydrolklorid, 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylheksansyre hydroklorid,
5- [N-(6-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-4,4-dimetylpentansyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-tirfluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
6- [N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]-4,4-dimetylheksansyre hydroklorid, 6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-rnetyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]-4,4-dimetylheksansyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyldoheksyl)eddikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{|>J'-[3,5-bis(trifluormetyl)berÆyl]-N'-(2-metyl-2H-teto^ yl)amino]metyl}-4-tirfluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)metanol hydroklorid, 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-5,5-dimetylheksansyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-propylamino]metyl} cykloheksanekarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-isobutylamino]metyl} cykloheksanekarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohek karboksylsyreamid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tefr^ yl)amino]metyl}-4-1rifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre metylamid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-te^ yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylsyre dimetylamid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifmom trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino] metyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(p-tolyl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(1rifluormetyl)benzyl]-N'-(m-tolyl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-(3,5-diklorbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-etyl-N-(2-{[N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-metyl-5-trifluormetylbenzyl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)amino] - metyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-etyl-N-(2-{[N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-nitro-5-trifluormetylbenzyl)amino]metyl}-4-1riiluormetoksyfenyl)amino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklond, trans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -2,2-difluorbenzo[ 1,3]dioksol-5-yl)-N-etylamin]metyl} - cykloheksyl)metanol hydroklorid, trans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -2,2-difluorbenzo[ 1,3]dioksol-5-yl)-N-etylamin]metyl} - cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-3-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(rrifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamin]metyl} cykloheksyl)propionsyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-bis(M^ yl)amino]metyl}-2,2,3,3-te1rafluor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)metanol hydroklorid, trans-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl^ yl)amino]metyl}-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-2-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-bis(m^ yl)arnino]metyl}-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)acetamid hydroklorid, trans-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-{2-[N'-etyl-N'-(4-(metoksymetyl)cykloheksylmetyl)amino]-5-tirfluormetoksybenzyl}-(2-m tetrazol-5-yl)amin hydroklorid, trans-2-(4-{|>J-(2-{[N'-[3,5-bis(tirfluoiTnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2^^ yl)amino]metyl}-4-triiluoiTnetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)etanol hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazoU yl)amino]metyl} -4-metyl-5-Mfluoirnetylfenyl)-N-etylamino]metyl} - cykloheksyl)metanol hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifm^^ yl)amino]metyl}-5-metyl-4-1rifluoimetylfeny^ edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetr^ yl)amino]metyl}-4-metyl-5-tirfluormetylfenyl)-N-etylamin]metyl}cykloheksyl) edikksyre hydroklorid, frans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifl yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylarnino]metyl} - cykloheksylmetyl)fosfonsyre, trans-4- {[N-(2- {[N'-(3-brorn-5-trifluorrnetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5 - yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylaniino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-bromfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)metanol hydroklond, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazolyl)amino] metyl} -4-bromfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-klor-5-etylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)metanol hydroklorid, trans-4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(4-metoksyfenyl)amino]metyl} - 4-trifluonnetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metoksy-4-metylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)metanol hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4,5 -dimetylfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetyltiofenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-klor-5-etylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydrokorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(1rifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-propy hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metoksy-4-metylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-4-({N-[2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-(2,2,2-trifluoretyl)fenyl]-N-etylamino}metyl)cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -5 -metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl} - cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-propylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(4-etylfenyl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-4- {[N-(2- {[N' - [3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl ] -N' -(4-i sopropenylfenyl)amino] - metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylsyre, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(rrilfuormetyl)benzyl]-N'-(p-tolyl)amm^ trifluormetoksyfenyl)-N-etylam dihydroklorid, 1rans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4 yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksymetyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)ed hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifl yl)amino]metyl} -5 -metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylarnino]metyl} - cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]o yl)amino]metyl}-5 -metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl} - cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, frans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorm^ yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cy edikksyre, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-rnetyl-5-trifluormetylfenyl)-N-etylarnino]metyl} - cykloheksyl)edikksyre, trans-(4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl] -N' -(2-metyl-2H-tetrazol-5 - yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]mety^ edikksyre metansulfonat, etyl trans-(4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -5-metyl-4-tirfluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)-edikksyre og trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)-edikksyre eller et prodrug derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Dibenzylaminforbindelse ifølge krav 1, karakterisert v e d at den er utvalgt fra gruppen som består av trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluonnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-tirfluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis^ yl)amino]metyl}-4-trilfuormetylfenyl)-N-ety^ hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(triflu^ yl)amino]metyl}-5-metyl-4-tnfluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohe edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(rt^ yl)amino]metyl}-4-metyl-5-trifluormetylfeny edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifl^^ yl)amino]metyl}-4-1riiluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cykloh hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazo yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl}-cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetraz^ yl)amino]metyl}-4-tirfluormetoksyfenyl)-N-propylamino]metyl}cykloheksyl)edilcksyr^ hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tefr^ yl)amino]metyl} -5 -metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-metyl-5-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl) eddiksyre og trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)-edikksyre metansulfonat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12. Dibenzylaminforbindelse ifølge krav 2, karakterisert v e d at den er utvalgt fra en gruppe som består av N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin, 3-{[N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril, N-[3,5-bis(trifluometyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylam^ ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin, N-[3,5-bis(trifluonnetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamin^ ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid, N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]amin, N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(tnfluormetyl)benzyl]-(pyrimidin-2-yl)amin hydroklorid, N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(5-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amin, 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril, N-[3,5-bis(trifluoirnetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amin, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(l -metyl- lH-[ 1,2,4]triazol-3-yl)amin, 3-({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-fenylamino}metyl)-5-trifluormetylbenzonitril, 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4,5-dimetyl-tiazol-2- yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)iridan-5-ylmetyl]-(tiazol-2-yl)amin hydroklorid,
3- ({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(tiazol-2-yl)amino}metyl)-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(oksazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyltiazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)iridan-5-ylmetyl] -(4-metylti azol -2-yl)amin hydroklori d, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)amin hydroklorid, 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(5-metyltiazol-2-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid, ' 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4-metyltiazol-2-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid, N-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopert ylmetyl] -(4-metyloksazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisotiazol-5-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluoimetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metylisoksazol-3-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trinuormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisoksazol-5-yl)amin hydroklond, N- [3,5 -bis(tri fluormetyl)benzyl] -N- [6-(N' -cyklopentylmetyl-N' -etylamino)indan-5 - ylmetyl] -(1 -metyl-1 H-pyrazol-3 -yl)amin hydroklori d, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-( 1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[l,3,4]tiadiazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[l,3,4]oksadiazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl] -pyridin-3 -ylamin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-pyridin-2-ylamin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[2-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5-trifluormetylbenzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid og 3-{[N-[2-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5-trilfuormetylbenzyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter dibenzylaminforbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
14. CETP-aktivitetsinhibitor, karakterisert ved at den innbefatter en dibenzylaminforbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens.
15. Terapeutisk middel eller et profylaktisk middel for hyperlipidemi, karakterisert ved at det innbefatter en dibenzylaminforbindelse ifølge en hvilken som helst av kravene 1 til 12, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens.
16. Anvendelse av en dibenzylaminforbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et terapeutisk middel eller et profylaktisk middel for hyperlipidemi.
17. Terapeutisk middel eller et profylaktisk middel for arteriosklerose, karakterisert ved at det innbefatter en dimetylaminforbindelse ifølge en hvilken som helst av kravene 11 til 12 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens.
18. Anvendelse av en dibenzylaminforbindelse ifølge en hvilken som helst av kravene 1 til 13 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et terapeutisk middel eller et profylaktisk middel for arteriosklerose.
NO20042584A 2002-08-30 2004-06-18 Dibenzylaminforbindelser, anvendelse av forbindelsene, farmasoytiske midler omfattende forbindelsene samt CETP-aktivitetsinhibitor NO328886B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002255604 2002-08-30
JP2003107161 2003-04-10
PCT/JP2003/011041 WO2004020393A1 (ja) 2002-08-30 2003-08-29 ジベンジルアミン化合物及びその医薬用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20042584L NO20042584L (no) 2004-06-18
NO328886B1 true NO328886B1 (no) 2010-06-07

Family

ID=31980551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042584A NO328886B1 (no) 2002-08-30 2004-06-18 Dibenzylaminforbindelser, anvendelse av forbindelsene, farmasoytiske midler omfattende forbindelsene samt CETP-aktivitetsinhibitor

Country Status (25)

Country Link
US (2) US7332514B2 (no)
EP (2) EP1533292B1 (no)
KR (1) KR100634195B1 (no)
CN (1) CN1289467C (no)
AT (1) ATE353870T1 (no)
AU (1) AU2003261826B2 (no)
BR (1) BR0306208A (no)
CA (1) CA2464846C (no)
CY (1) CY1106425T1 (no)
CZ (1) CZ2004627A3 (no)
DE (1) DE60311821T2 (no)
DK (1) DK1533292T3 (no)
ES (1) ES2277142T3 (no)
HK (1) HK1077567A1 (no)
IL (2) IL161559A0 (no)
MX (1) MXPA04005350A (no)
NO (1) NO328886B1 (no)
NZ (1) NZ532494A (no)
PT (1) PT1533292E (no)
RU (1) RU2293078C2 (no)
SI (1) SI1533292T1 (no)
SK (1) SK2332004A3 (no)
TR (1) TR200401413T1 (no)
WO (1) WO2004020393A1 (no)
ZA (1) ZA200403137B (no)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US7393652B2 (en) * 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7879840B2 (en) * 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US7718644B2 (en) * 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
WO2004020393A1 (ja) * 2002-08-30 2004-03-11 Japan Tobacco Inc. ジベンジルアミン化合物及びその医薬用途
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
MXPA06003357A (es) * 2003-09-26 2006-06-08 Japan Tobacco Inc Metodo para inhibir la produccion de lipoproteina remanente.
AU2008201550B2 (en) * 2003-09-26 2011-02-10 Japan Tobacco Inc. Method of inhibiting remnant lipoprotein production
JP4773969B2 (ja) 2003-10-08 2011-09-14 イーライ リリー アンド カンパニー 脂質代謝異常の治療ための化合物及び方法
US8710045B2 (en) * 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
JP4587685B2 (ja) * 2004-03-23 2010-11-24 セントラル硝子株式会社 ３−ホルミル−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル誘導体とその製造方法
US20070208003A1 (en) * 2004-03-26 2007-09-06 Bell Michael G Compounds and methods for treating dyslipidemia
CN1942428A (zh) * 2004-04-13 2007-04-04 默克公司 Cetp抑制剂
MXPA06014716A (es) 2004-06-24 2007-03-12 Lilly Co Eli Compuestos y metodos para el tratamiento de dislipidemia.
BRPI0514133A (pt) * 2004-08-05 2008-05-27 Hoffmann La Roche compostos de fórmula i, processo para a sua fabricação, composições farmacêuticas, método para o tratamento e/ou profilaxia de doença que são mediadas por inibidores de cetp e uso dos compostos de fórmula i
CN101443006B (zh) 2004-12-31 2012-10-10 雷迪美国治疗股份有限公司 作为cetp抑制剂的新颖的苄胺衍生物
US8604055B2 (en) * 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8617604B2 (en) 2005-02-03 2013-12-31 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
WO2006098394A1 (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
US7704990B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20100167986A1 (en) * 2005-09-30 2010-07-01 Amjad Ali Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitors
JP2009512701A (ja) * 2005-10-19 2009-03-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｃｅｔｐ阻害薬
AU2006328328B2 (en) * 2005-12-22 2012-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation containing an insulin sensitizer
EP1981342B1 (en) * 2005-12-28 2016-11-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
WO2007073934A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Novartis Ag Pyridinyl amine derivatives as inhibitors of cholesteryl ester transfer protein (cetp)
UY30117A1 (es) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
PE20071025A1 (es) * 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
US7572823B2 (en) 2006-02-07 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl carboxamide compounds
EP1983966B1 (en) 2006-02-09 2013-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Polymer formulations of cetp inhibitors
US7919506B2 (en) * 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US8383660B2 (en) * 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
UY30244A1 (es) 2006-03-30 2007-11-30 Tanabe Seiyaku Co Un proceso para preparar derivados de tetrahidroquinolina
AU2007247385B2 (en) * 2006-05-10 2011-07-14 Novartis Ag Bicyclic derivatives as CETP inhibitors
GB0609268D0 (en) * 2006-05-10 2006-06-21 Novartis Ag Organic compounds
MX2008014291A (es) * 2006-05-11 2008-11-18 Novartis Ag Derivados de bencilamina como inhibidores de cetp.
US8022217B2 (en) 2006-07-31 2011-09-20 Cadila Healthcare Limited Compounds suitable as modulators of HDL
KR100821688B1 (ko) 2006-08-10 2008-04-11 (주)유케이케미팜 암로디핀 라셈화물의 입체이성질체의 분리방법과 그의친수성 약물 및 그의 제조방법
US7750019B2 (en) * 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
US7659271B2 (en) * 2007-04-13 2010-02-09 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having dibenzylamine structure and medicament comprising the same
JP4846769B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4834699B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP5319457B2 (ja) * 2008-08-25 2013-10-16 興和株式会社 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
EP2383253B1 (en) 2008-11-28 2014-03-19 Kowa Company, Ltd. Method for manufacturing trans-{4-[(alkyl amino) methyl]cyclohexyl} acetic ester
AR077208A1 (es) 2009-06-30 2011-08-10 Lilly Co Eli Derivados del acido trans-4-[[(5s)-5-[[[3,5-bis(trifluorometil) fenil] metil] (2-metil-2h-tetrazol-5-il) amino) -2,3,4,5-tetrahidro-7,9-dimetil-1h-1-benzazepin-1-il) metil)-ciclohexancarboxilico y sus formas cristalinas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, su uso para preparar un medicam
BR112014000333A2 (pt) 2011-07-08 2017-02-07 Novartis Ag método de tratamento de aterosclerose em sujeitos com triglicerídeo alto
JP5964965B2 (ja) 2011-08-18 2016-08-03 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド コレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての置換複素環式アミン化合物
KR101803866B1 (ko) 2011-09-27 2017-12-04 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 동맥경화증 치료에 유용한 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제로서 5-벤질아미노메틸-6-아미노피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체
WO2014192903A1 (ja) 2013-05-31 2014-12-04 興和株式会社 ジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物の新規形態
MX2017002610A (es) 2014-08-29 2017-10-11 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA.
BR112019001459A2 (pt) 2016-07-27 2019-05-07 Hartis-Pharma Sa combinação, composição farmacêutica, e, método de prevenção e/ou de tratamento de uma doença ou de um distúrbio.

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3576830A (en) * 1966-08-12 1971-04-27 Sumitomo Chemical Co Amides containing sulfur
US4064125A (en) 1976-10-29 1977-12-20 E. R. Squibb And Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity
US4623662A (en) * 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
US4473579A (en) * 1982-01-26 1984-09-25 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas
US5446207A (en) 1993-09-01 1995-08-29 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-dyslipidemic agents
CA2189036A1 (en) 1994-04-29 1995-11-09 Roland E. Dolle Halomethyl amides as il-1.beta. protease inhibitors
AU3577995A (en) 1994-10-04 1996-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
US5834514A (en) * 1995-05-30 1998-11-10 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Halomethyl amides as IL-1β protease inhibitors
GB9526560D0 (en) 1995-12-27 1996-02-28 Bayer Ag Use of 2-Amino-Heterocycles
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
AU738134B2 (en) 1997-10-02 2001-09-06 Sankyo Company Limited Amidocarboxylic acid derivatives
EP1068178A1 (en) 1998-03-05 2001-01-17 Agouron Pharmaceuticals, Inc. NON-PEPTIDE GnRH AGENTS
SE9802209D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
ATE361273T1 (de) 1998-09-25 2007-05-15 Monsanto Co Polycyclische aryl und heteroaryl substituierte tertiäre heteroalkylamine, für die hemmung der aktivität des cholesteryl-ester-transfer-proteins
JP2002525350A (ja) 1998-09-25 2002-08-13 モンサント カンパニー コレステロールエステル輸送タンパク質活性阻害に有効な置換されたｎ−脂肪族−ｎ−芳香族第三級ヘテロアルキルアミン
MXPA01011757A (es) 1999-05-17 2002-06-04 Novo Nordisk As Antagonistas / agonistas inversos del glucagon.
UA73307C2 (uk) 1999-08-05 2005-07-15 Куміаі Кемікал Індастрі Ко., Лтд. Похідна карбамату і фунгіцид сільськогосподарського/садівницького призначення
CO5271716A1 (es) 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida
KR100621294B1 (ko) * 2002-07-03 2006-09-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 옥사졸 유도체 및 이의 인슐린 증감제로서의 용도
WO2004020393A1 (ja) * 2002-08-30 2004-03-11 Japan Tobacco Inc. ジベンジルアミン化合物及びその医薬用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN1289467C (zh) 2006-12-13
SK2332004A3 (en) 2004-12-01
ES2277142T3 (es) 2007-07-01
CA2464846A1 (en) 2004-03-11
TR200401413T1 (tr) 2005-06-21
BR0306208A (pt) 2004-10-13
US20080146620A1 (en) 2008-06-19
CY1106425T1 (el) 2011-10-12
CN1617850A (zh) 2005-05-18
KR20040075908A (ko) 2004-08-30
WO2004020393A1 (ja) 2004-03-11
US7332514B2 (en) 2008-02-19
HK1077567A1 (en) 2006-04-13
MXPA04005350A (es) 2004-09-27
DE60311821D1 (de) 2007-03-29
EP1829858A2 (en) 2007-09-05
RU2293078C2 (ru) 2007-02-10
SI1533292T1 (sl) 2007-08-31
CA2464846C (en) 2010-04-06
ATE353870T1 (de) 2007-03-15
EP1533292A1 (en) 2005-05-25
AU2003261826B2 (en) 2006-02-02
DE60311821T2 (de) 2007-10-31
AU2003261826A1 (en) 2004-03-19
US20050059810A1 (en) 2005-03-17
DK1533292T3 (da) 2007-06-04
PT1533292E (pt) 2007-05-31
EP1533292A4 (en) 2005-11-02
NZ532494A (en) 2006-03-31
IL161559A0 (en) 2004-09-27
KR100634195B1 (ko) 2006-10-16
EP1829858A3 (en) 2007-10-03
CZ2004627A3 (cs) 2004-10-13
RU2004119546A (ru) 2005-08-10
ZA200403137B (en) 2005-06-29
IL161559A (en) 2009-12-24
NO20042584L (no) 2004-06-18
EP1533292B1 (en) 2007-02-14
US7807701B2 (en) 2010-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328886B1 (no) Dibenzylaminforbindelser, anvendelse av forbindelsene, farmasoytiske midler omfattende forbindelsene samt CETP-aktivitetsinhibitor
AU712057B2 (en) Oxadiazole benzenesulfonamides as selective beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US8975235B2 (en) Lysophosphatidic acid receptor antagonists
CZ315196A3 (en) Sulfonamide derivatives and pharmaceutical composition containing thereof
JPH09511529A (ja) 芳香族化合物
SK10197A3 (en) Aromatic amino ethers, preparation methods thereof and pharmaceutical agents containing them
EP1562915A1 (en) Farnesoid x receptor agonists
NZ331381A (en) Substituted 4-hydroxy-phenylalcanoic acid derivatives
BG103686A (bg) Тиазолови бензенсулфонамиди като бета3 агонисти за лечението на диабет и затлъстяване
CA2610903A1 (en) N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives
JP2006298942A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのヘテロビアリール誘導体
TW200825075A (en) Sulfonylurea derivatives as a selective MMP-13 inhibitor
AU2010311466B2 (en) 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
JP3630676B2 (ja) ジベンジルアミン化合物及びその医薬用途
US7241784B2 (en) Carboxylic acid derivative and a pharmaceutical composition containing the derivative as active ingredient
US9376420B2 (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivative or salts thereof, and pharmaceutical composition comprising same
US20040029920A1 (en) 2-(biarylalkyl)amino-3-(heterocyclylcarbonylamino)-pyridine derivatives
US20040034064A1 (en) 2-(biarylalkyl)amino-3-(alkanoylamino)pyridine derivatives
TWI330181B (en) Thiazole derivatives having cb1-antagonistic, agonistic or partial agonistic activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees