NO328886B1 - Dibenzylaminforbindelser, anvendelse av forbindelsene, farmasoytiske midler omfattende forbindelsene samt CETP-aktivitetsinhibitor - Google Patents
Dibenzylaminforbindelser, anvendelse av forbindelsene, farmasoytiske midler omfattende forbindelsene samt CETP-aktivitetsinhibitor Download PDFInfo
- Publication number
- NO328886B1 NO328886B1 NO20042584A NO20042584A NO328886B1 NO 328886 B1 NO328886 B1 NO 328886B1 NO 20042584 A NO20042584 A NO 20042584A NO 20042584 A NO20042584 A NO 20042584A NO 328886 B1 NO328886 B1 NO 328886B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- ethylamino
- bis
- amino
- benzyl
- Prior art date
Links
- KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-ethylsulfanylcarbothioylsulfanylpentanoic acid Chemical compound CCSC(=S)SC(C)(C#N)CCC(O)=O KEWSCDNULKOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 102100037637 Cholesteryl ester transfer protein Human genes 0.000 title claims abstract 3
- 101000880514 Homo sapiens Cholesteryl ester transfer protein Proteins 0.000 title claims abstract 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 54
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 139
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title description 8
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 dibenzylamine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 181
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 21
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 773
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 490
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 451
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 322
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 135
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanecarboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 28
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical compound CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 22
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 16
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052614 beryl Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JBCOYDRQCPJFHJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid dimethylamide Natural products CN(C)C(=O)C1CCCCC1 JBCOYDRQCPJFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl-acetic acid Natural products OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WMCFGPHWGVXGOY-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(O)=O WMCFGPHWGVXGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 abstract 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 62
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 55
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 55
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 42
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 39
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 29
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 14
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 12
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000010152 Huntington disease-like 3 Diseases 0.000 description 10
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 10
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 10
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 8
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 8
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid methyl ester Natural products CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108010046315 IDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 7
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 102000017172 low-density lipoprotein particle receptor activity proteins Human genes 0.000 description 6
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 102000014190 Phosphatidylcholine-sterol O-acyltransferase Human genes 0.000 description 5
- 108010011964 Phosphatidylcholine-sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNYZRTGIGVYCDR-UHFFFAOYSA-N 6-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]methyl]-n-(cyclopentylmethyl)-n-ethyl-2,3-dihydro-1h-inden-5-amine Chemical compound C=1C=2CCCC=2C=C(CNCC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=1N(CC)CC1CCCC1 PNYZRTGIGVYCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 3
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 3
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- BSPJOHYVYIDKRI-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-methyltetrazol-5-amine Chemical compound CN1N=NC(NCC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=N1 BSPJOHYVYIDKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 3
- 108010017342 very high density lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- QUDGANWVUGJKDO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methyl-5-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound CC1=CC(F)=C(C=O)C=C1C(F)(F)F QUDGANWVUGJKDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- AZUKLCJYWVMPML-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrazol-5-amine Chemical compound CN1N=NC(N)=N1 AZUKLCJYWVMPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- XPUXNYPZDDSUDQ-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-5-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CBr)=CC(C#N)=C1 XPUXNYPZDDSUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHKFPZVBEMBDHC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)CC1CCC(C(O)=O)CC1 MHKFPZVBEMBDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 2
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 2
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 2
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 2
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 2
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCHIXWRMPGJGSK-BHQIMSFRSA-N CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1C[C@@H](CC(=O)OCC)CC[C@@H]1CN(CC)C1=CC(C)=C(C(F)(F)F)C=C1CO Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1C[C@@H](CC(=O)OCC)CC[C@@H]1CN(CC)C1=CC(C)=C(C(F)(F)F)C=C1CO XCHIXWRMPGJGSK-BHQIMSFRSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 108700012841 Cholesteryl Ester Transfer Protein Deficiency Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 2
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 2
- 102000043296 Lipoprotein lipases Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- IHTYTYHXCRAMAV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(O)=O IHTYTYHXCRAMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002404 acyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 2
- ZXYAWONOWHSQRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxocyclohexanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(=O)CC1 ZXYAWONOWHSQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005922 tert-pentoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OZWRZVFUZNYXMF-NHDPSOOVSA-N (5z)-10-methoxy-2,2,4-trimethyl-5-[[3-[(2,2,2-trifluoroethylamino)methyl]thiophen-2-yl]methylidene]-1h-chromeno[3,4-f]quinolin-9-ol Chemical compound C1=CC=2NC(C)(C)C=C(C)C=2C2=C1C=1C(OC)=C(O)C=CC=1O\C2=C/C=1SC=CC=1CNCC(F)(F)F OZWRZVFUZNYXMF-NHDPSOOVSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006546 (C4-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- JFGCQMBHJRHQDH-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-(4-methoxyphenyl)urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)N(CC=1C(=CC(OC)=CC=1)OC)CC1=CC=C(OC)C=C1OC JFGCQMBHJRHQDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006034 1,2-dimethyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006035 1,2-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ATLQGZVLWOURFU-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CBr)=CC(C(F)(F)F)=C1 ATLQGZVLWOURFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMXIJKLMNKROOX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-1-[[4-[(diaminomethylideneamino)methyl]phenyl]methyl]-3,3-dimethylurea Chemical compound C=1C=C(CNC(N)=N)C=CC=1CN(C(=O)N(C)C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 JMXIJKLMNKROOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEIPPVOJGSKOID-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-3-(2,4-dimethylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1NC(=O)N(CC=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CC1=CC=CC=C1 HEIPPVOJGSKOID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UULJGWKYDXORCV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-1-[[3-(1h-pyrazol-5-yl)phenyl]methyl]-3-(2,4,6-trimethylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC(=O)N(CC=1C=C(C=CC=1)C1=NNC=C1)CC1=CC=CC=C1 UULJGWKYDXORCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000006036 1-ethyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006037 1-ethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004790 1-fluoroethoxy group Chemical group FC(C)O* 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006025 1-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006044 1-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006028 1-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KAYBZCIGDKLTRL-UHFFFAOYSA-N 16-methyl-n-(2-sulfanylphenyl)heptadecanamide Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1S KAYBZCIGDKLTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXKHJVLGFFVEDH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[2-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-(2-methyltetrazol-5-yl)amino]methyl]-5-methyl-4-(trifluoromethyl)phenyl]butyl]cyclohexyl]acetic acid Chemical compound C=1C(C)=C(C(F)(F)F)C=C(CN(CC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C2=NN(C)N=N2)C=1C(CC)CC1CCC(CC(O)=O)CC1 YXKHJVLGFFVEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004791 2-fluoroethoxy group Chemical group FCCO* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006026 2-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVOANQAGOMVMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-5-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound OCC1=CC(C#N)=CC(C(F)(F)F)=C1 RVOANQAGOMVMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGOBINRVCUWLGN-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C#N)=C1 OGOBINRVCUWLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJKXQWZJYOQHJG-PGMWNZCJSA-N 3-[(e)-[(2s,8as)-2,5,5,8a-tetramethyl-3,4,4a,6,7,8-hexahydro-2h-naphthalen-1-ylidene]methyl]-4-methoxybenzene-1,2-diol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(O)=C1\C=C/1[C@@]2(C)CCCC(C)(C)C2CC[C@@H]\1C SJKXQWZJYOQHJG-PGMWNZCJSA-N 0.000 description 1
- UWJFOBFXVGMJMW-AVKWCDSFSA-N 3-[[(8as)-2,5,5,8a-tetramethyl-3,4,4a,6,7,8-hexahydronaphthalen-1-yl]methyl]-4-methoxybenzene-1,2-diol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(O)=C1CC1=C(C)CCC2[C@]1(C)CCCC2(C)C UWJFOBFXVGMJMW-AVKWCDSFSA-N 0.000 description 1
- KDZNESFJWCAFRM-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[[(4-tert-butylphenyl)methyl-[3-(2,6-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]methyl]benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN(C(=O)C=CC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CC1=CC=C(C(=O)NCCC(O)=O)C=C1 KDZNESFJWCAFRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNRLBRBJHLMYLY-UHFFFAOYSA-N 3-[cyclopentylmethyl(ethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C=1C=2CCCCC=2C=C(C=O)C=1N(CC)CC1CCCC1 HNRLBRBJHLMYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYWHLOXWVAWMFO-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanyl-1h-pyridine-2-thione Chemical class SC1=CC=CN=C1S CYWHLOXWVAWMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBMDRDQJLUMMS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-iodo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1I VWBMDRDQJLUMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BEDJURAVPOEQOF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-(2-methyltetrazol-5-yl)amino]methyl]-5-methyl-4-(trifluoromethyl)phenoxy]heptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(CC)OC1=CC(C)=C(C(F)(F)F)C=C1CN(C1=NN(C)N=N1)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BEDJURAVPOEQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123576 Acetyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123324 Acyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LHFQIAYWPRTCOD-HDJSIYSDSA-N C=1C=C(OC(F)(F)F)C=C(CO)C=1N(CC)C[C@H]1CC[C@H](C(=O)OC)CC1 Chemical compound C=1C=C(OC(F)(F)F)C=C(CO)C=1N(CC)C[C@H]1CC[C@H](C(=O)OC)CC1 LHFQIAYWPRTCOD-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 1
- GUUBSIHUXPCIFE-XYPYZODXSA-N CCNC(=O)[C@H]1CC[C@H](CC(=O)OCC)CC1 Chemical compound CCNC(=O)[C@H]1CC[C@H](CC(=O)OCC)CC1 GUUBSIHUXPCIFE-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- LXJAWXNHIKYGQN-HAQNSBGRSA-N CCNC[C@H]1CC[C@H](CC(=O)OCC)CC1 Chemical compound CCNC[C@H]1CC[C@H](CC(=O)OCC)CC1 LXJAWXNHIKYGQN-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- ZXPJBQLFCRVBDR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CC(O)=O.CS(O)(=O)=O ZXPJBQLFCRVBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125881 cholesteryl ester transfer protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MEBOQHVMVIQHKU-UHFFFAOYSA-N disodium ethanolate methanolate Chemical compound [Na+].[Na+].C[O-].CC[O-] MEBOQHVMVIQHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004994 halo alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 108010064060 high density lipoprotein receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000054823 high-density lipoprotein particle receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000003898 horticulture Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 208000029498 hypoalphalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000004980 monocyte derived macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- VXZYHQVGBHESPY-UHFFFAOYSA-N n-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-n-[[4-[(diaminomethylideneamino)methyl]phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN(C(=O)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(CNC(N)=N)C=C1 VXZYHQVGBHESPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFFQGUBUSODNCQ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-n-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1CN(C(=O)CCl)CC1=CC=CC=C1 RFFQGUBUSODNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAQKSPRDZNZQPY-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-[[2-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl]methyl]-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound CN(C)CCCOC1=CC=CC=C1CN(C(=O)C=CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MAQKSPRDZNZQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
- C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Solid Fuels And Fuel-Associated Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
En dibenzylaminforbindelse representert ved formel (1) hvori R1 og R2 er hver en C1-6 alkylgruppe eventuelt substituert med halogenatomer og lignende; R3, R4 og R5 er hver et hydrogenatom, et halogenatom og lignende, eller R3, R4 og R5 kan danne, sammen med karbonatomene bundet dertil, en karbosyklisk eller heterosyklisk ring som eventuelt harsubstituent(er); A er -N(R7)(R8) og lignende; ring B er en arylgruppe eller en heterosyklisk rest; R6 er et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe, en C1-6 alkylgruppe og lignende; n er et helt tall på 1 til 3, et prodrug derav og et farmasøytisk akseptabelt salt derav viser selektivt og potent CETP-inhiberingsaktivitet, og de kan derfor bli tilveiebragt som farmasøytiske eller profilaktiske midler for hyperlipidemi eller arteriosklerose og lignende.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører dibenzylaminforbindelser, anvendelse av forbindelsene, farmasøytiske midler omfattende forbindelsene samt CETP-aktivitetsinhibitor.
Angående forholdet mellom arteriosklerotiske sykdommer og serumlipoprotein har det blitt vurdert i noen tid at et visst forhold eksisterer på bakgrunn av resultater av mange epidemiologiske forsøk. For eksempel rapporterte, Badimon et al. (J. Clin. Invest., 85, 1234-1241 (1990)) at intravenøs injeksjon av fraksjoner som inneholdt HDL (høy tetthetslipoprotein) og VHDL (svært høy tetthetslipoprotein) til kolesteroltilsatte kaniner tilført kolesterol, resulterte dette i observasjonen av ikke bare hindring av progresjon av aterosklerotisk lesjon, men også regresjon derav, og HDL og VHDL anses å ha en antiateriosklerotisk virkning i forholdet mellom arteriosklerotiske sykdommer og serumlipoprotein.
I senere år har tilstedeværelsen av et protein som overfører lipid mellom blodlipoproteiner, eller CETP (kolesterylester overføringsprotein) blitt klarlagt. Tilstedeværelsen av CETP ble først pekt på i 1965 av Nichols & Smith (J. Lipid Res., 6, 206,1965), og deretter ble dets cDNA klonet i 1987 av Drayna et al. Molekylvekten derav er 74 000 Da som glykoprotein, og ca 58 000 Da når sukkerkjeden blir fullstendig spaltet. Dets cDNA består av 1656 rester og koder 476 aminosyrer etterfølgende 17 signalpeptider. Siden ca 44% derav består av hydrofobe aminosyrer, har det ekstremt høy hydrofobisitet og blir enkelt innaktivert ved oksidering. I tillegg har det blitt slått fast at CETP fremstilles i organene slik som lever, milt, binyre, fett, tarm, nyre, skjelettmuskel, hjertemuskel og lignende, og produseres i celler av celletypene til human monocyttavledet makrofag, B-lymfocytt, fettcelle, tynntarmepitelialcelle, CaCo2-celle, hepatocytt (for eksempel human leverkreft celleavledet cellelinje, HepG2-celler) og lignende. I tillegg til de ovenfor nevnte vev er det tilstede i cerebrospinalfluid og sæd, og dets tilstedeværelse har blitt bekreftet i dyrkningsmedia av humane neuroblastom og neurogliomceller, koroid pleksus hos sau og lignende.
Det er også blitt klargjort at CETP er involvert i metabolismen til et hvilket som helst lipoprotein i levende organismer, og har en viktig rolle i det omvendte kolesteroloverføringssystemet. Dette innebærer at CETP har fått oppmerksomhet som en mekanisme for å hindre akkumulering av kolesterol i periferale celler og å hindre arteriosklerose. I virkeligheten, med hensyn til HDL som har en ekte rolle i dette reverse kolesteroloverføringssystemet, har et antall epidemiologiske forskere vist at en reduksjon i CE (kolesterylester) til HDL i blod er en av risikofaktorene ved koronare arteriesykdommer. Det er også blitt klargjort at CETP-aktiviteten varierer avhengig av dyreart, hvori arteriosklerose på grunn av kolesteroltilsetning nesten ikke blir indusert hos pattedyr med lavere aktivitet, og omvendt, induseres enkelt hos dyr med høyere aktivietet, og at hyper-HDL-emi og hypo-LDL (lav tetthetslipoprotein)-emi induseres i tilfelle CETP-underskudd, hvilket gjør utvikling av arteriosklerose vanskelig, hvilket i sin tur fører til erkjennelse av signifikansen til blod HDL, så vel som signifikansen til CETP som formidler overføring av CE i HDL til blod LDL.
Fritt kolesterol (FC) syntetisert i, og utskilt fra, leveren tas opp av svært lav tetthets lipoprotein (VLDL). Deretter, på grunn av virkningen til lipoproteinlipase (LPL) og hepatisk triglyseridlipase (HTGL), blir VLDL metabolisert i blod til LDL via mellomtetthetslipoprotein (IDL). LDL tas opp av preferale celler via en LDL-reseptoren og FC leveres til cellene. I motsetning til slik strøm fra leveren til de periferale cellene, eksisterer det en strøm av kolesterol fra periferale celler til leveren, som kalles et reverst kolesteroloverføringssystem. Med andre ord blir FC akkumulert i de periferale vevene trukket av HDL, videre forestret på HDL ved hjelp av LCAT (lecitinkolesterol acyltransferase) for å danne CE, overført til hydrofobkjernedelen av HDL, hvorved HDL utvikles til sfæriske HDL-partikler. CE i HDL overføres med CETP tilstede i blod til apoB-inneholdende lipoproteiner slik som VLDL, IDL, LDL og lignende, og i retur blir TG overført til HDL ved et molarforhold på 1:1. CE overført til apoB-holdig lipoprotein tatt opp av leveren via LDL-reseptoren i leveren, hvorved indirekte kolesterol overføres til leveren. Videre er den mekanisme hvori HDL tar opp apoprotein E utskilt fra makrofag og lignende for å bli apoprotein E-inneholdende HDL rik på CE, og blir deretter direkte tatt opp av leveren via LDL-reseptoren eller remnantreseptor. Det eksisterer også en vei hvori HDL-partiklene ikke tas opp av leveren, og kun CE i HDL blir selektivt tatt opp av hepatocytter. Videre eksisterer en annen vei hvori HDL-partikler tas opp av hepatocytter via det som kalles en HDL-reseptor i leveren.
Ved tilstand med økt CETP-aktivitet, siden CE overført fra HDL øker, reduseres således CE i HDL, og CE i VLDL, IDL og LDL øker. Når opptak av IDL og LDL av leveren øker blir nedregulering bevirket på LDL-reseptoren og LDL i blodet øker. Til forskjell fra dette, i en tilstand med CETP-mangel, trekker HDL kolesterol fra periferale celler ved hjelp av LCAT, som gradvis øker sin størrelse og opptar apo E. Deretter blir apo E-rik HDL tatt opp av leveren via LDL-reseptoren i leveren og kataboliseres. Imidlertid, siden denne mekanismen ikke fungerer tilstrekkelig hos mennesker, blir HDL værende i blodet. Som en konsekvens av dette blir kolesteroloppsamlingen i leveren mindre og oppregulering bevirkes på LDL-reseptoren, hvorved LDL reduseres. Følgelig kan selektiv inhibering av CETP redusere IDL, VLDL og LDL som fremmer arteriosklerose og øker HDL som virker undertrykkende derpå, og gir forventninger om å tilveiebringe et enestående profylaktisk eller terapeutisk middel for arteriosklerose eller hyperhpidemi.
Mens mange forsøk har blitt gjort i senere år for å utvikle et legemiddel som inhiberer slik aktivitet på CETP, har en forbindelse som har en tilfredsstillende aktivitet ikke enda blitt utviklet.
Det er imidlertid blitt publisert mange rapporter den senere tid på forbindelser om forsøker å inhibere slik aktivitet av CETP. For eksempel beskriver Biochemical og Biophysical Research Communications 223,42-47 (1996) ditiopyridinderivater, substituerte ditiodibenzendenvater og lignende som forbindelser som inaktiverer CETP ved å modifisere cysteinresiduet. Imidlertid inneholder denne referansen ikke noen beskrivelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, og heller ikke en beskrivelse som foreslår samme.
I tillegg beskriver WO95/06626 Wiedendiol-A og Wiedendiol-B som CETP aktivitetsinhibitorer. Imidlertid inneholder denne publikasjonen ikke noen beskrivelse som foreslår forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Videre beskriver JP-B-45-11132, JP-B-45-2892, JP-B-45-2891, JP-B-45-2731 og JP-B-45-2730 merkaptoanilider substituert med høyere fettsyre slik som o-isostearoylaminotiofenol og lignende, som en forbindelse som har en virkning for å hindre arteriosklerose. Imidlertid nevner disse publikasjonene kun tilstedeværelsen av en effekt for å hindre arteriosklerose og mangler beskrivelse av eksperimentelle eksempler som støtter effekten, og inneholder ikke beskrivelse av inhibering av CETP-aktivitet. Videre finnes ingen beskrivelse som foreslår forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
JP-T-2001-512416 (WO98/04528) beskriver en biarylforbindelse som inhiberer CETP. Imidlertid har denne publikasjonen ingen beskrivelse som foreslår forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
WO00/17164, WO00/17166 og WO01/40190 beskriver 4-karboksyamino-2-substituert-1,2,3,4-tetrahydrokinolin som en CETP-inhibitor. Imidlertid inneholder disse publikasjonene ingen beskrivelse som foreslår forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
På den annen side har forskjellige forbindelser som har en struktur lignende forbindelsen ifølge oppfinnelsen blitt rapportert. For eksempel beskriver JP-A-2001-106666 og WO01/10825 karbamatderivater kjennetegnet ved at fenylgruppen har en oksimetergruppe. Imidlertid er forbindelsene i disse publikasjonene anvendelige som antibakterielle midler for landbruk og hagebruk, og de har ikke en beskrivelse av anvendelighet som en CETP-aktivitetsinhibitor, heller ikke en beskrivelse som foreslår dette.
WO00/69810 beskriver forbindelser slike som 3-(4-{[N-[3-(2,6-diklorfenyl)akryloyl]-N-(4-tert-butylbenzyl)amino]metyl}benzoylamino)propionsyre og lignende. Imidlertid er forbindelsen i denne publikasjonen anvendelig som en glukagonantagonist, og denne publikasjonen har ikke en beskrivelse av anvendeligheten som en CETP-aktivitetsinhibitor, og heller ikke en beskrivelse som foreslår dette.
WO99/67204 beskriver forbindelser slik som l-[N-(4-klorbenzyl)-N-(N,N-dimetylkarbamoyl)aminometyl]-4-guanidinometylbenzen og lignende. Imidlertid er forbindelsen i denne publikasjonen anvendelig som et analgetisk middel, og denne publikasjonen har ikke en beskrivelse når det gjelder anvendelighet som en CETP-aktivitetsinhibitor, og foreslår heller ikke dette.
W099/44987 og US6,218,426 beskriver forbindelser slike som N-(4-tert-butylbenzyl)-N-[4-(guanidinometyl)benzyl]benzamid og lignende anvendelige som en gonadotropinfrigivende hormonantagonist/agonist. Imidlertid har denne publikasjonen ikke en beskrivelse av anvendeligheten som en CETP-aktivitetsinhibitor, og foreslår heller ikke dette.
US 5,834,514 og JP-T-9-512556 (W095/29672) beskriver at
halogenmetylamidforbindelser slike som N-benzyl-N-(2,4-diklorbenzyl)kloracetamid og lignende er anvendelige som IL-l(3-proteaseaktivitetsinhibitorer. Imidlertid har disse publikasjonene ingen beskrivelse av anvendeligheten som en CETP-aktivitetsinhibitor, og foreslår heller ikke dette.
W097/24328 beskriver 2-amino-heterosykliske forbindelser slik som N,N-bis(2,4-dimetoksybenzyl)-N'-(4-metoksyfenyl)urea og lignende. Imidlertid er forbindelsen i denne publikasjonen anvendelig som en leukotriensynteseinhibitor, og denne publikasjonen har ingen beskrivelse av anvendeligheten som en CETP-aktivitetsinhibitor, og foreslår heller ikke dette.
WO96/10559 beskriver ureaderivater slike som l-benzyl-l-[3-(pyrazol-3-yl)benzyl]-3-(2,4,6-trimetylfenyl)urea og lignende. Lndlertid er forbindelsen i denne publikasjonen anvendelig som en acyl-CoA:kolesterolacetyltransferaseinhibitor, og denne publikasjonen har ingen beskrivelse av anvendeligheten som en CETP-aktivitetsinhibitor, og foreslår heller ikke dette.
US 4,623,662 beskriver at ureaforbindelser slik som 1-benzyl-l-(2,4-diklorbenzyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)urea og lignende er anvendelige som acyl-CoA:kolesterolacyl-transferaseinhibitorer. Imidlertid har denne publikasjonen ingen beskrivelse av anvendeligheten som en CETP-aktivitetsinhibitor, og foreslår heller ikke dette.
US 4,473,579 beskriver ureaforbindelser slike som l,l-dibenzyl-4-(2,4-dimetylfenyl)-3-fenylurea og lignende. Imidlertid er forbindelsen i denne publikasjonen anvendelig som en azyl-CoA:kolesterolacyltransferaseinhibitor og denne publikasjonen har ingen beskrivelse av anvendeligheten som en CETP-aktivitetsinhibitor, og foreslår heller ikke dette.
US 4,122,255, US4,064,125, US4,151,354 og US4,127,606 beskriver forbindelser slike som N-[[2-[3-(dimetylamino)propoksy]fenyl]metyl]-3-fenyl-N-(fenylmetyl)-2-propenamid og lignende. Imidlertid er forbindelsen i disse publikasjonene anvendelige som antiinflammasjonsmidler, og det mangler beskrivelse av anvendelighet som en CETP-aktivitetsinhibitor, og dette foreslås heller ikke.
WO99/18066 beskriver amidkarboksylsyreforbindelser slik som etyl 2-butyl-3-[4-[2-[N-benzyl-(4-pyridin-2-yl)amino]etoksy]fenyl]propionat og lignende som har anvendelig lipidreduserende virkning og lignende. Imidlertid har denne publikasjonen ingen beskrivelse av anvendeligheten som en CETP-aktivitetsinhibitor, og foreslår heller ikke dette. Videre har heller ikke denne publikasjonen en beskrivelse av en struktur slik som en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og heller ikke foreslås dette.
Til forskjell fra dette beskriver WO00/18724 en forbindelse som har en struktur tilsvarende den ifølge foreliggende oppfinnelse, og en CETP-inhibitorisk aktivitet. For å være spesifikk er følgende formel beskrevet.
når R.2 og R3 danner en heteroring eller cykloalkenyl i kombinasjon er forbindelsen
strukturelt tilsvarende foreliggende oppfinnelse. Imidlertid har denne oppfinnelsen ikke en konkret beskrivelse (eksempel) av ring B som vist ifølge foreliggende oppfinnelse. I tillegg skilles denne oppfinnelsen fra foreliggende oppfinnelse ved at oppfinnelsen alltid har R] (halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkoksyalkyl eler halogenalkenyloksyalkyl).
Med andre ord beskriver denne oppfinnelsen ikke en konkret struktur som forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, og foreslår heller ikke denne.
Foreliggende oppfinnelse har det siktemål å tilveiebringe en ny forbindelse som selektivt inhiberer aktiviteten til CETP. Foreliggende oppfinnelse har også det siktemål å tilveiebringe en forbindelse anvendelig som et profylaktisk eller terapeutisk middel for arteriosklerose eller hyperlipidemi, som bruker HDL-kolesterol og simultant reduserer LDL-kolesterol og triglycerid ved selektivt å inhibere aktiviteten til CETP, og som er fri for en CYP-inhibeirngseffekt.
Foreliggende oppfinnere har utført inngående studier med det siktemål å oppnå de ovenfor nevnte formål, og funnet at forbindelsene vist i følgende [1] til [13] har en effekt med selektivt å inhibere aktiviteten til CETP (heretter referert til som en CETP-inhiberingseffekt), og er anvendelige farmasøytiske midler, særlig profylaktiske eller terapeutiske midler mot arteriosklerose eller hyperlipidemi. Videre har de funnet at en struktur slik som formel (1) tilveiebringer en potent CETP inhiberingseffekt, som resulterer i fullføring av foreliggende oppfinnelse. Mer spesielt er følgende [1] til [18] tilveiebragt.
[1] En dibenzylaminforbindelse representert ved formel (1)
hvori
R 1 og R 9 er like eller forskjellige, og hver er et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller en Ci-6alkylgruppe eventuelt substituert med halogenatomer;
R<3>, R<4> og R<5> er like eller forskjellige, og er hver et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-6alkylgruppe eventuelt substituert med halogenatomer, en Ci-6alkyltiogruppe eventuelt substiutert med halogenatomer eller en Ci-6 alkoksygruppe eventuelt substituert med halogenatomer, eller R<3> og R<4> eller R<4> og R<5> kan danne, sammen med et karbonatom bundet dertil, en homosyklisk ring som har 4-7 karbonatomer, eller dioksol- eller dioksanring eventuelt substituert med halogen;
A er -N(R 7 )(R S ) (hvori R 7 og R R er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom, en Ci-6 alkylgruppe (hvori Ci.6 alkylgruppen eventuelt er substituert med en fenylgruppe eller -(CH2)m-COOR<9> (hvori R<9> er et hydrogenatom eller en Ci-6alkylgruppe og m er 0 eller et helt tall på 1 til 5)), eller en C4-iocykloalkylalkylgruppe (hvori C4. locykloalkylalkylgruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra Q. 6alkylgruppe (hvori Ci-6alkylgruppen eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe, Ci-6alkoksygruppe eller fosfonogruppe), -(CH2)q-CON (R20)(R21)(hvori R<20> og R<21>er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom eller Ci-6alkylgruppe og q er 0 eller et helt tall fra 1 til 5) eller -(CH2)r-COOR<10> (hvori R<10> er et hydrogenatom eller Ci-6alkylgruppen og r er 0 eller et helt tall fra 1 til 5))), ring B er en fenylgruppe eller en heterosyklisk rest, valgt fra pyridyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl eller tiadiazolyl;
R<6> er et hydrogenatom, en C2-6alkenylgruppe eller en Ci-6alkylgruppe (hvori Ci. 6alkylgruppe eventuelt er substituert med hydroksylgruppe); og
n er et helt tall fra 1 til 3
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[2] Dibenzylaminforbindelsen ifølge [1] nevnt ovenfor hvori
R<3>, R<4> og R<5> er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-6alkylgruppe eventuelt substituert med halogenatomer eller en Ci-6alkoksygruppe eventuelt substituert med halogenatomer, eller R<3> og R<4> eller R<4> og R<5> kan danne, sammen med karbonatomene de er bundet til, en homosyklisk ring som har 4-7 karbonatomer, eller dioksol- eller dioksanring, eventuelt substituert med halogen;
R 7 og R 8er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom, en Ci-6alkylgruppe (hvori Ci-6alkylgruppen eventuelt er substituert med fenylgruppe eller-COOR<9> (hvori R<9> er et hydrogenatom eller en Ci-6alkylgruppe)), eller C^iocykloalkylalkylgruppe (hvori C4. locykloalkylalkylgruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substiutenter valgt fra Ci. 6alkylgruppe eller -COOR<10> (hvori R<10> er et hydrogenatom eller en Ci-6alkylgruppe));
R<6> er et hydrogenatom eller en Ci-6alkylgruppe (hvori Ci-6alkylgruppe eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe eller -COOR<14> (hvori R<14> er et hydrogenatom eller en Ci-6alkylgruppe)), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[3] Dibenzylaminforbindelsen ifølge [1] eller [2] nevnt ovenfor, hvori R<1> er en C\. 6alkylgruppe substituert med et halogenatom eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[4] Dibenzylaminforbindelsen ifølge [3] nevnt ovenfor, hvori R<1> er en trifluormetylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[5] Dibenzylaminforbindelsen ifølge [1], [3] eller [4] nevnt ovenfor, hvori ring B og (R<6>) hver er
hvori R<60>, R61 og R<62> er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom, en C2-6alkenylgruppe eller en Ci.6alkylgruppe (hvori Ci-6alkylgruppen eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [6] Dibenzylaminforbindelsen ifølge [5], hvori ring B og (R<6>)n hver er hvori R<6>0, R61 og R<62> er som definert ovenfor, eller et prodrug derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [7] Dibenzylaminforbindelsen ifølge [6] nevnt ovenfor, hvori ring B og (R<6>)n hver er
hvori R<6> og R<61> er som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[8] Dibenzylaminforbindelse ifølge [1] nevnt ovenfor, hvori R<7> er en Ci-6alkylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[9] Dibenzylaminforbindelse ifølge [8] nevnt ovenfor, hvori R6 er Ci-6alkylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[10] Dibenzylaminoforbindelse ifølge [1] nevnt ovenfor, som er valgt fra gruppen som består av N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6J,8-tetrahydronaftalen-2-ylm [3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(2-metyl-2H-tetTazol-5-yl)amin,
3-{[N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril, N-[3,5-bis(trifluonnetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin,
N- [3,5 -bi s(trifluormetyl)benzyl] -N- [6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid,
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl] amin,
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(pyrimidin-2-yl)amin hydroklorid,
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(5-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amin,
5-{N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino}pentansyre hydroklorid,
metyl trans-4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylat, 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5 -yl)amino] metyl} -5 -tri fluormetylbenzoni tril,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amin,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl] -(1 -metyl-1H- [ 1,2,4] tri azol-3 -yl)amin,
3-({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-fenylamino}metyl)-5-trifluormetylbenzonitril,
3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4,5-dimetyl-tiazol-2- yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(tiazol-2-yl)amin hydroklorid,
3- ({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(tiazol-2-yl)amino}metyl)-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(oksazol-2-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyltiazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-ety^ ylmetyl] -(4-metyltiazol-2-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluonnetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)in ylmetyl]-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)amin hydroklorid,
3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(5-metyltiazol-2-yl)amino]metyl} -5 -trifluormetylbenzonitril hydroklorid,
3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4-rnetyltiazol-2-yl)amino]metyl} -5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluometyl)benzyl]-N^ ^ ylmetyl]-(4-metyloksazol-2-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisotiazol-5-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metylisoksazol-3-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisoksazol-5-yl)amin hydroklorid,
N43,5-bis(trifluonrietyl)berizyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl] -(1 -m etyl-1 H-pyrazol-3 -yl)amin hydroklori d,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[ 1,3,4]tiadiazol-2-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluoimetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan ylmetyl]-(5-metyl-[l,3,4]oksadiazol-2-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluonrietyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)iridan-5-ylmetyl]-pyirdin-3-ylamin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-pyridin-2-ylamin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[2-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5-trifluormetylbenzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid, 3-{[N-[2-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylarnino)-5-trilfuormetylbenzyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid,
metyl 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid,
metyl 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-ylmetyl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid,
metyl 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)berÆyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazolO yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5.[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid,
metyl trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylat hydroklorid,
metyl trans-4- {[N-(3- {[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylat hydroklorid,
trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylaminojmetyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
trans-4- {[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l -metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)ben2;yl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[ 1,2,4]oksadiazol-3-yl)amin hydroklond,
metyl trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylat hydroklorid,
trans-4- {[N-(6- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-( 1 -metyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylisyre hydroklorid,
metyl trans-4- {[N-(6- {[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(1 -metyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylat, trans-4- {[N-(6- {[N' -(3-cyano-5 -trifluormetylbenzyl)-N'-( 1 -metyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(t^ yl)amino]rnetyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
metyl 5-[N-(6- {[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(1 -metyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(3-metyl-isoksazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(tirfluonnetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
trans-4- {[N-(6- {[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l -metyl-lH-[l ,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metyl-[l,2,4]tiadiazol-5-yl)amin,
5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid,
metyl 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, metyl 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis^ yl)amino]metyl}-5,6J,8-tetrahyd^ karboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-te^ yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metl-lH41,2,4]tria^^ yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-^ yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre,
trans-4- {[N-(3 - {[N' - [3,5 -bis(trifluormetyl)benzyl] -N' -(3 -metylisoksazol-5 - yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksari karboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
2-(5-{N-[3,5-bis(tnlfuormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]amino}tetrazol-2-yl)etanol hydroklorid,
metyl 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l -metyl-1 H-[l ,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, metyl 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl} -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylarnino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(6-{[N'43,5-bis(trifl^ yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} -4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluorrnet<y>lfen<y>l)-N-et<y>lamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-{N-[6-({N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroksyetyl)-2H-tetrazol-5-yl]amino}metyl)indan-5-yl]-N-etylamino}pentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5- [N-(6-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-2,2-dimetylpentansyre hydroklorid, 6- |^-(6-{|^'-[3,5-bis(trifluoimetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-teto yl)ammo]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]heksansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid, trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
(1 - {2-[N-(6- {[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]etyl}cyklopentyl)edikksyre hydroklorid, trans-4-({N-[6-({N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroksyetyl)-2H-tefr^ 5 -yl] amino} metyl)indan-5 -yl] -N-etylamino} metyl)cykloheksankarboksylsyre, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-tirfluonnetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyUoheksankarboksylsyre hydroklorid,
(l-{2-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(tirfluometyl)berÆyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronatalen-2-yl)-N-etylamino] etyl} cyklopentyl)edikksyre,
trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(rt^ yl)amino]metyl}-4-trifluorrnetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyk^ karboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetraz^ yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaft karboksylsyre hydroklorid,
trans-4-({N-[3-({N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroksyetyl)-2H-tetrazol-5-yl] amino} metyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftlen-2-yl] -N-etylamino} metyl)cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 1 - {3-[N-(6- {[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metl}indan-5-yl)-N-etylarnino]propyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklond,
54N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)ammo]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-rnetyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid,
5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N^(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentans hydroklorid,
trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentans^ hydroklorid,
5- [N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-rnetyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentan hydroklorid,
trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
6- [N-(2-{[N'-[3,5-bis(Mfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylarnino]heksansyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(rt^ yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyrehy 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluoirnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-terrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-y1)-N-etylarnino]-4,4-dimetylheksansyre hydrolklorid, 6-[N-(6-{[N'43,5-bis(trifJuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dirnetylheksansyre hydroklorid, 5- [N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylammo]-4,4-dimet<y>l<p>entans<y>re hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(triflu yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylam hydroklorid,
6- [N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormethyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trif1uonrietoksyfenyl)-N-etylamino]-4,4-dimetylheksansyre hydroklorid,
6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]-4,4-dimetylheksansyre hydroklond,
trans-(4-{[N-(2-{[N'43,5-bis(trifl yl)amino]metyl}-4-tirfluormetylfenyl)-N^ hydroklond,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tefr^ yl)amino]metyl} -4-tirfluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)metanol hydroklorid,
6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino] metyl} indan-5 -yl)-N-etylamino] -5,5 -dimetylheksansyre hydroklorid, trans-4- {[N-(2- {[N' -[3,5-bi s(trifluormetyl)benzyl] -N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-propylamino]metyl} cykloheksanekarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(1rifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluonnetoksyfenyl)-N-l sobutylamino]metyl} cykloheksanekarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyreamid,
trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre metylamid,
trans-4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-rnetyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre dimetylamid,
trans-4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(4-klorofenyl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylarnino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(p-tolyl)arnino]metyl} -4-trifluorrnetoksyfenyl)-N-etylarnino]rnetyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4- {[N-(2- {[N' - [3,5 -bi s(trifluormetyl)benzyl] -N'-(m-tolyl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4- \ [N-(2- {[N'-(3,5-diklorbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-etyl-N-(2-{[N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-metyl-5-trifluormetylbenzyl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)amino]-
metyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-etyl-N-(2-{[N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-nitro-5-trifluormetylbenzyl)amino]metyl}-4-trifluoimetoksyfenyl)amino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2-difluorbenzo[l,3]dioksol-5-yl)-N-etylamin]metyl}-cykloheksyl)metanol hydroklorid,
trans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2-difluorbenzo[l,3]dioksol-5-yl)-N-etylamin]metyl}-cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-3-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-tnfluormetoksyfenyl)-N-etylamin]metyl}cykloheksyl)propionsyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(7-{[N,-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)metanol hydroklorid,
trans-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-2-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5^ yl)amino]metyl}-2,2,3,34etrafluor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)acetamid hydroklorid,
trans-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-{2-[N'-etyl-N'-(4-(metoksymetyl)cykloheksylmetyl)amino]-5-tirfluormetoksybenzyl}-(2-met tetrazol-5-yl)amin hydroklorid,
trans-2-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-t^^ yl)amino]metyl}-4-tirfluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)etanol hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5 yl)amino]metyl} -4-metyl-5-tirfluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl} - cykloheksyl)metanol hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-^ yl)amino]metyl}-5-metyl-4-tirfluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl^ edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluoimetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazolyl)amino]metyl}-4-metyl-5-tirfluormetylfenyl)-N-etylamin]metyl}cykloheksyl)-edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N^[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-txifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} - cykloheksylmetyl)fosfonsyre,
trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-brom-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-te1raz yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheks karboksylsyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-bromfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)metanol hydroklorid, trans-(4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl] -N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-bromfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tete^ yl)amino]metyl}-4-klor-5-etylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)rnetanol hydroklorid,
trans-4- {[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluoimetyl)benzyl]-N'-(4-metoksyfenyl)amino]me 4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metoksy-4-metylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)metanol hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-b^^ yl)amino]metyl}-4,5-dimetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edi hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-tirfluormetyltiofenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edik^ hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-^ yl)amino]metyl}-4-klor-5-etylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydrokond,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tefr yl)amino]metyl}-4-trifluoimetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cykloheksyl)edi hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(u-ifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetra^^ yl)amino]metyl}-5-metoksy-4-metylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-4-({N-[2-{[N'-[3,5-bis(trifl^ yl)amino]metyl}-4-(2,2,2-tirfluoretyl)fenyl]-N-etylamino}metyl)cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tnfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetr^^ yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl}-cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetraz^ yl)amino]metyl} -4-tirfluormetoksyfenyl)-N-propylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-4- UN-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(4-etylfenyl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-cyano-5-trifluorrnetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(4-isopropenylfenyl)amino]-metyl} -4-tri fluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylsyre, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(p-tolyl)arnino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre dihydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}-4-txifluormetoksymetyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edi]d^ hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-^ yl)amino]metyl} -5 -metyl-4-trifluometylfenyl)-N-etylamino]metyl}-cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiaz yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl}-cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-(4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluoim^ edikksyre,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5^ yl)amino]metyl}-4-metyl-5-trifluonnetylfenyl)-N-etylamino]metyl}-cykloheksyl)edikksyre,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifl yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl^ edikksyre metansulfonat,
etyl trans-(4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-ety^ edikksyre og
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifl yl)amin]metyl}-5-metyl-4-trifluonnetylfeny edikksyre
eller et prodrug derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[11] Dibenzylaminforbindelse ifølge [1] nevnt ovenfor, som er valgt fra gruppen som består av
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-tirfluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluonnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-^ yl)amino]metyl} -5-metyl-4-tnfluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)-edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-metyl-5-tirfluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)-edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis^ yl)amino]metyl} -4-tirfluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-^ yl)amino]metyl} -5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylarnino]rnetyl} - cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-tirfluormetoksyfenyl)-N-propylamino]metyl}cykloheksyl)edik^ hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N^3,5-bis(trifluorm^ yl)amino]metyl} -5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-
propylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-metyl-5-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl^ eddiksyre og
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tefr yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]mety^ edikksyre metansulfonat
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[12] Dibenzylaminforbindelse ifølge [2] nevnt ovenfor, som er valgt fra gruppen som består av
N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin,
3-{[N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril, N-[3,5-bis(trifluoirnetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid,
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]amin,
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl] -(pyrimidin-2-yl)amin hydroklorid,
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(tri fluormetyl)benzyl]-(5-metyl-1 H-pyrazol-3-yl)amin, 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2-m tetxazol-5-yl)amino]metyl}-5-1riiluormetylbenzonitril, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)in^ ylmetyl]-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amin, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)in ylmetyl]-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)arnin,
3-({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-fenylam^ 5 -tri fluormetylbenzonitri 1,
3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4,5-dimetyl-tiazol-2- yl)arnino]rnetyl}-5-trifluormetylbenzonitril,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan ylmetyl]-(tiazol-2-yl)amin hydroklorid,
3- ({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(tiazol-2-yl)arnino}rnetyl)-5-trifluorrnetylbenzonitirl hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cy ylmetyl] -(oksazol-2-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyltiazol-2-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(Mfluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4-metyltiazol-2-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluoniietyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)amin hydroklorid,
3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(5-metyltiazol-2-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid,
3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4-metyltiazol-2-yl)amino]metyl} -5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4-metyloksazol-2-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisotiazol-5-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metylisoksazol-3-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisoksazol-5-yl)amin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl] -(1 -metyl-1 H-pyrazol-3-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)ind ylmetyl]-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopenty^ ylmetyl]-(5-metyl-[l,3,4]tiadiazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cy ylmetyl]-(5-metyl-[1,3,4]oksadiazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluoimetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-pyirdin-3-ylamin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-pyridin-2-ylamin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[2-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5-trifluormetylbenzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid og 3-{[N-[2-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5-trifluormetylbenzyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
[13] Farmasøytisk sammensetning som innbefatter dibenzylaminforbindelsen ifølge hvilken som helst av [1] til [12] nevnt ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
[14] En CETP-aktivitetinhibitor som innbefatter en dibenzylaminforbindelse ifølge en hvilken som helst av [1] til [12] nevnt ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens.
[15] Terapeutisk middel eller et profylaktisk middel for hyperlipidemi, som innbefatter en dibenzylaminforbindelse ifølge en hvilken som helst av [1] til [12] eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens.
[16] Anvendelse av en dibenzylaminforbindelse i hvilken som helst av [1] til [12] nevnt ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et terapeutisk middel eller et profylaktisk middel for hyperlipidemi.
[17] Terapeutisk middel eller et profylaktisk middel for arteriosklerose, som innbefatter en dimetylaminforbindelse ifølge en hvilken som helst av [1] til [12] eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens.
[18] Anvendelse av en dibenzylaminforbindelse ifølge en hvilken som helst av [1] til
[12] nevnt ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et terapeutisk middel eller et profylaktisk middel for arteriosklerose.
Definisjonen av hver substituent anvendt ifølge oppfinnelsen er som følger.
"Halogenatom" er et kloratom, et bromatom, et fluoratom og lignende. For R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R6, R61 eller R<62> er det foretrukket et kloratom eller et fluoratom, og foretrukket halogenatom som en substituent for C4-iocykloalkylalkylgruppen for R<7>, R<8>, R11, R1<2> eller R<13> er kloratom eller fluoratom.
"C2-6alkenylgruppe" er en rettkjedet eller eventuelt forgrenet alkenylgruppe som har 2 til 6 karbonatomer slik som etenylgruppe (vinylgruppe), 1-propenylgruppe, 2-propenylgruppe (allylgruppe), isopropenylgruppe, 1-butenylgruppe, 2-butenylgruppe, 3-butenylgruppe, 1-metyl-1-propenylgruppe, l-metyl-2-propenylgruppe, 2-metyl-2-propenylgruppe, 1-etylvinylgruppe, 1-pentenylgruppe, 2-pentenylgruppe, 3-pentenyl gruppe, 4-pentenylgruppe, 1,2-dimetyl-l-propenylgruppe, l,2-dimetyl-2-propenylgruppe, 1-etyl-1-propenylgruppe, l-etyl-2-propenylgruppe, 1-metyl-1-butenylgruppe, l-metyl-2-butenylgruppe, 2-metyl- 1-butenylgruppe, 1-isopropylvinylgruppe, 2,4-pentadienylgruppe, 1-heksenylgruppe, 2-heksenylgruppe, 3-heksenylgruppe, 4-heksenylgruppe, 5-heksenylgruppe, 2,4-heksadienylgruppe, 1-metyl-1-pentenylgruppe og lignende, foretrukket en rettkjedet eller eventuelt forgrenet alkenylgruppe som har 2 til 4 karbonatomer. Særlig foretrukket er etenylgruppe, isopropenylgruppe og 2-metyl-2-propenylgruppe.
"Ci_6 alkylgruppe" er en rettkjedet eller eventuelt forgrenet alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer, slik som metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, isobutylgruppe, sec-butylgruppe, tert-butylgruppe, pentylgruppe, isopentylgruppe, neopentylgruppe, tert-pentylgruppe, heksylgruppe og lignende, foretrukket en rettkjedet eventuelt forgrenet alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer. Særlig foretrukket er metylgruppe, etylgruppe og isopropylgruppe. R<20> og R<21> er hver foretrukket en metylgruppe. For R<6>, R60, R61 eller R<62> er det foretrukket en metylgruppe eller en etylgruppe, for R<7>, R<8>, R<11>, R12 eller R<13>, er det foretrukket en etylgruppe, en propylgruppe eller en butylgruppe, og for R<9> og R<10> er det foretrukket en metylgruppe eller en etylgruppe. En foretrukken Ci.6 alkylgruppe som en substituent for C4.10 cykloalkylalkylgruppe for R7, R8, R1<1>, R12 eller R<13> er en metylgruppe eller en etylgruppe. For R<14> er det foretrukket en metylgruppe eller en etylgruppe.
"Ci.6 alkylgruppe eventuelt substiutert med halogenatomer" er den tidligere nevnte Ci. 6alkylgruppen eventuelt substituert med tidligere nevnte halogenatomer, slik som metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, isobutylgruppe, sec-butylgruppe, tert-butylgruppe, pentylgruppe, isopentylgruppe, neopentylgruppe, tert-pentylgruppe, heksylgruppe, trifluormetylgruppe, 1- eller 2-kloroetylgruppe, 1- eller 2-bromoetylgruppe, 1- eller 2-fluoretylgruppe, 1-, 2- eller 3-klorpropylgruppe, 1-, 2-eller 3-bromopropylgruppe, 1-, 2- eller 3-fluorpropylgruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-klorbutylgruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-brombutylgruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-fluorbutylgruppe og lignende, foretrukket metylgruppe, etylgruppe eller trifluormetylgruppe. For R<1>, R<2>, R<3>, R<4> eller R<5> er det foretrukket en metylgruppe, en etylgruppe eller en trifluormetylgruppe.
"Ci-6 alkoksygruppe" betyr en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe som har 1 til 6 karbonatomer, slik som metoksygruppe, etoksygruppe, propoksygruppe, isopropoksygruppe, butoksygruppe, tert-butoksygruppe, pentyloksygruppe, tert-pentyloksygruppe og heksyloksygruppe. Foretrukket er metoksygruppe, etoksygruppe, isopropoksygruppe, butoksygruppe og tert-butoksygruppe, som har 1 til 4 karbonatomer. Særlig foretrukket er metoksygruppe og etoksygruppe. For R<6>, R60, R<61 >eller R<62> er det foretrukket en metoksygruppe og en foretrukket Ci_6 alkoksygruppe som en substituent for C4.10 cykloalkylalylgruppen for R<7>, R<8>, R1R12 eller R<13> er en metoksygruppe eller en etoksygruppe.
"Ci-6 alkoksygruppe er eventuelt substituert med halogenatomer" er tidligere nevnte Ci.6 alkoksygruppe eventuelt substituert med tidligere nevnte halogenatomer, slik som metoksygruppe, etoksygruppe, propoksygruppe, isopropoksygruppe, butoksygruppe, tert-butoksygruppe, pentyloksygruppe, tert-pentyloksygruppe, heksyloksygruppe, trifluormetoksygroup, 1- eller 2-kloretoksygruppe, 1- eller 2-brometoksygruppe, 1- eller 2-fluoretoksygruppe, 1-, 2- eller 3-klorpropoksygruppe, 1-, 2- eller 3-brompropoksygruppe, 1-, 2- eller 3-fluorpropoksygruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-klorbutoksygruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-brombutoksygruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-fluorbutoksygruppe og lignende. Foretrukket er metoksygruppe, etoksygruppe og trifluormetoksygruppe. For R<3>, R<4> eller R<5> er det foretrukket en metoksygruppe, en etoksygruppe eller en trifluormetoksygruppe.
"Ci_<5 alkyltiogruppe eventuelt substituert med halogenatomer" er en hvori Ci-6 alkyltiogruppe eventuelt er substituert med tidligere nevnte halogenatomer, som er
eksemplifisert med metyltiogruppe, etyltiogruppe, propyltiogruppe, isopropyltiogruppe, butyltiogruppe, tert-butyltiogruppe, pentyltiogruppe, tert-pentyltiogruppe, heksyltiogruppe, trifluormetyltiogruppe, 1- eller 2- kloretyltiogruppe, 1- eller 2-brometyltiogruppe, 1- eller 2-fluoretyltiogruppe, 1-, 2- eller 3-klorpropyltiogruppe, 1-, 2- eller 3-brompropyltiogruppe, 1-, 2- eller 3-fluorpropyltiogruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-klorbutyltiogruppe, 1-, 2-, 3- eller 4- brombutyltiogruppe, 1-, 2-, 3- eller 4-fluorbutyltiogruppe og lignende, foretrukket metyltiogruppe, etyltiogruppe eller trifluormetyltiogruppe. For R<3>, R<4> eller R<5>, er det foretrukket en metyltiogruppe, en etyltiogruppe eller en trifluormetyltiogruppe.
"C4-10 cykloalkylgruppe"er en C1.3 alkylgruppe substituert med C3.7 cykloalkylgruppe. Her betyr "C3.7 cykloalkylgruppe" en cykloalkylgruppe som er 3 til 7 karbonatomer, som er for eksempel cyklopropylgruppe, cyklobutylgruppe, cyklpentylgruppe, cykloheksylgruppe og cykloheptylgruppe.
Foretrukket er cykloalkylgruppe som har 3 til 6 kabonatomer, som spesifikt er cyklopropylgruppe, cyklobutylgruppe, cyklopentylgruppe eller cykloheksylgruppe. " C\. 3alkylgruppe" betyr en rettkjedet eller eventuelt forgrenet alkylgruppe som har inntil 1 til 3 karbonatomer som er eksemplifisert ved metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe og isopropylgruppe. Foretrukket er metylgruppe, etylgruppe og propylgruppe.
Konkrete eksempler på "C4.10 cykloalkylgruppe" inkluderer cyklopropylmetylgruppe, cyklobutylmetylgruppe, cyklopentylmetylgruppe, cykloheksylmetylgruppe, cykloheptylmetylgruppe, cyklopentyl etylgruppe (1- eller 2-(cyklopentyl)etylgruppe), cykloheksyletylgruppe (1- eller 2-(cykloheksyl)etylgruppe), cyklopentylpropylgruppe (1-, 2- eller 3-(cyklopentyl)propylgruppe) og cykloheksylpropylgruppe (1-, 2- eller 3-(cykloheksyl)propylgruppe). Foretrukket cykloalkylalkylgruppe er en som har 3 til 7 karbonatomer, som spesifikt er cyklopropylmetylgruppe, cyklobutylmetylgruppe, cyklopentylmetylgruppe eler cykloheksylmetylgruppe. En foretrukket C4.10 cykloalkylalkylgruppe for R<7>, R<8>, R<1>1, R12 eller R<13> er cyklopentylmetylgruppe, cykloheksylmetylgruppe eller 2-(cyklopentyl)etylgruppe.
"Farmasøytisk akseptabelt salt" kan være et hvilket som helst salt så lenge det danner et ikke-toksisk salt med den ovenfor nevnte forbindelse representert ved formel (1). Eksempler derav inkluderer salter med forskjellige uorganiske syrer slik som hydroklorid, hydrobromid, hydroiodid, sulfat, nitrat, fosfat, karbonat, hydrogenkarbonat, perklorat og lignende; salter med organiske syrer slik som format,
acetat, tnfluoracetat, propionat, oksalat, glycolat, suksinat, laktat, maleat, hydroksymaleat, metylmaleat, fumarat, adipat, tartrat, malat, sitrat, benzoat, cinnamat, askorbat, salicylat, 2-acetoxybenzoat, nikotinat, isonikotinat og lignende; sulfonater så som metansulfonat, etansulfonat, isetionat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, naftalensulfonat og lignende; salter med sur aminosyre slik som aspartat, glutamat og lignende; alkalimetallsalter slik som natriumsalt, kaliumsalt og lignende; jordalkalimetallsalter slik som magnesiumsalt, kalsiumsalt og lignende; ammoniumsalt; salter med en organisk base slik som trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, picolinsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt og lignende; salter med aminosyrer slik som lysinsalt, argininsalt og lignende; og lignende. I noen tilfeller kan saltet være et vanninneholdende produkt, hydrat eller solvat med alkohol og lignende.
I tillegg kan den ovenfor nevnte forbindelsen representert ved formel (1) ha forskjellige isomerer. For eksempel er E-form og Z-form tilstede som geometriske isomerer, og når et asymmetrisk karbonatom eksisterer eksisterer enantiomer og diastereomer som stereoisomerer basert derpå, og en tautomer kan eksistere. Følgelig omfatter følgende oppfinnelse alle disse isomerene og blandinger derav.
Nå blir forskjellige substituenter og substitusjonsseter beskrevet mer i detalj i det følgende.
R<1> er foretrukket en Ci.6 alkylgruppe eventuelt substituert med halogenatom, mer foretrukket en trifluormetylgruppe.
R<2> er foretrukket et halogenatom, en Ci.6 alkylgruppe eventuelt substituert med halogenatomer eller en cyanogruppe, mer foretrukket en trifluormetylgruppe eller en cyanogruppe.
R<3> og R<4> er hver foretrukket et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-6 alkylgruppe eventuelt substituert med halogenatomer, en Ci.6 alkoksygruppe eventuelt substituert med halogenatomer, Ci.6 alkyltiogruppe eventuelt substiutert med halogenatomer eller R<3> og R<4> danner en karbosyklisk ring som karbonatomene er bundet dertil.
R<5> er foretrukket et hydrogenatom.
R<6> er foretrukket et hydrogenatom eller en Ci.6 alkylgruppe, mer foretrukket et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe.
n er foretrukket 1 eller 2.
Ring B og (R<2>)n er foretrukket
hvori R<6>0, R61 og R<62> er som definert ovenfor, mer foretrukket
hvori R<6>0 og R6<1> er som definert ovenfor.
A er foretrukket -N(R<7>) (R<8>), mer foretrukket der hvori R<7> er en Ci-6 alkylgruppe og R<8 >er en C4-10 cykloalkylalkylgruppe eventuelt substituert med -(CH2)r -COOR<10> (hvori r og R<10> er som definert ovenfor) eller Ci-6 alkylgruppe substituert med karboksylgruppe Foretrukne eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen (1) er som følger:
1. N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(2-metyl-2H-te1razol-5-yl)amin, 2. 3-{[N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6J,8-tetrahydronaftalen^ N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]m 3. N-[3,5-bis(tnfluoimetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan^ ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin, 4. N-[3,5-bis(trifluonnetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)ind ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid, 5. N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indari-5-ylrnetyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]amin, 6. N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylarnino)indaii-5-ylrnetyl]-N-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-(pynmidin-2-yl)aminhydrolklorid, 7. N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylarnino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(5-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amin, 8. 5-{N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluonnetyl)benzyl]-N'-(5-inetyl-[l,2,4]oksdiazol-3-yl)arnino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino}pentarisyre hydroklorid, 9. metyl trans-4- {[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylat, 10. 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril, 11. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amin, 12. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amin, 13. 3-({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-fenylamino}metyl)-5-tirfluormetylbenzonitril, 14. 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4,5-dimetyl-tiazol-2-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril, 15. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(tiazol-2-yl)amin hydroklorid, 16. 3-({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(tiazol-2-yl)amino}metyl)-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid, 17. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(oksazol-2-yl)amin hydroklorid, 18. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyltiazol-2-yl)amin hydroklorid, 19. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N' -cyklopentylmetyl-N' -etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4-metyltiazol-2-yl)amin hydroklorid, 20. N-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopenty^ ylmetyl]-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)amin hydroklorid, 21. 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylrnetyl]-N-(5-metyltiazol-2-yl)amino]metyl} -5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid, 22. 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4-metyltiazol-2-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid, 23. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4-metyloksazol-2-yl)amin hydroklorid, 24. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisotiazol-5-yl)amin hydroklorid, 25. N- [3,5 -bis(tri fluormetyl)benzyl] -N- [6-(N' -cyklopentylmetyl-N' -etylamino)indan-5 - ylmetyl]-(5-metylisoksazol-3-yl)amin hydroklorid, 26. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisoksazol-5-yl)amin hydroklond, 27. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(l -metyl-lH-pyrazol-3-yl)amin hydroklorid, 28. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)amin hydroklorid, 29. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[ 1,3,4]tiadiazol-2-yl)amin hydroklorid, 30. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[l,3,4]oksadiazol-2-yl)amin hydroklorid, 31. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-pyridin-3-ylamin hydroklorid, 32. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-pyirdin-2-ylamin hydroklorid, 33. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[2-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5-trifluormetylbenzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid, 34. 3-{[N-[2-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5-tirfluormetylbenzyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid, 35. metyl 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 36. metyl 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-ylmetyl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 37. metyl 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 38. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-ehylamino]pentansyre hydroklorid, 39. 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 40. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 41. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 42. metyl trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(tnfluorrnetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylat hydroklorid, 43. metyl trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylat hydroklorid, 44. trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluonnetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 45. trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksn karboksylsyre hydroklorid, 46. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[l,2,4]oksdiazol-3-yl)amin hydroklorid, 47. metyl trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylat hydroklorid, 48. trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 49. metyl trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylat, 50. trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-( 1 -metyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 51. trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 52. trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 53. trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 54. trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(3-metyhsoksazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklond, 55. metyl 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 56. 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(3-metyl-isoksazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 57. 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 58. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 59. trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluonnetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 60. trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[ 1,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre, 61. N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metyl-[l,2,4]tiadiazol-5-yl)amin, 62. 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 63. metyl 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 64. metyl 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 65. 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 66. 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 67. trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 68. trans-4- {[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-terrahy(konaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 69. trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-m-[l,2,4]triazo yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahyd^onaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 70. trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]tri^ 3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre, 71. trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 72. trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]rnet<y>l}-5,6,7,8-tetrah<y>dronaftalen-2-<y>l)-N-et<y>lamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 73. 2-(5-{N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]amino}tetrazol-2-yl)etanol hydroklorid, 74. metyl 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 75. metyl 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 76. 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 77. 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trilfuormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 78. 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 79. 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentasyre hydroklorid, 80. 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(tnlfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 81. 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 82. trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(^ yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre, 83. 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 84. 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)berizyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} -4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 85. 5-[N-(2-{[N'-(3-cyano-5-trifluorrnetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydrokorid, 86. 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 87. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 88. 5-{N-[6-({N'-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroksyetyl)-2H-tetrazol-5-yl]amino}metyl)indan-5-yl]-N-etylamino}pentansyre hydroklorid, 89. 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-rnetyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 90. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-2,2-dimetylpentansyre hydroklorid, 91. 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]heksansyre hydroklorid, 92. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid, 93. trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, 94. (l-{2-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(tirfluorrnetyl)benzyl]-N'-(2-rnetyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]etyl}cyklopentyl)edikksyre hydroklorid, 95. trans-4-({N-[6-({N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroksyetyl)-2H-tetrazol-5-yl]amino}metyl)indan-5-yl]-N-etylamino}metyl)cykloheksankarboksylsyre, 96. trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-tirfluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, 97. (l-{2-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]etyl}cyklopentyl)edikksyre, 98. trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 99. trans-4- {[N-(3- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
100. trans-4-({N-[3-({N'-[3,5-bis(Mfluormetyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroksyetyl)-2H-tetrazol-5-yl]amino}metyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl]-N-etylamino}metyl)cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
101. l-{3-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]propyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
102. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre,
103. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid,
104. 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid,
105. 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentasyre hydroklorid, 106. trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
107. 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid,
108. 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid,
109. trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
110. 6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tnfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]heksansyre hydroklorid, 111.1rans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
112. 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]rnetyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-4,4-dimetylheksansyre hydroklorid,
113. 6-[N-(6-{[N'43,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-^ yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylheksansyre hydroklorid,
114. 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-4,4-dirnetylpentansyre hydroklorid, 115. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluoimetoksyfenyl)-N-ety^ hydroklorid,
116. 6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino] -4,4-dimetylheksansyre hydroklorid,
117. 6-[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-rnetyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluometylfeny^ hydroklorid,
118. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-tirfluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
119. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)m hydroklorid,
120. 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino] metyl} indan-5 -yl)-N-etylamino] -5,5 -dimetylheksansyre hydroklorid, 121. trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-propylamino]metyl} cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
122. trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-isobutylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
123. trans-4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormehoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyreamid,
124. trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre metylamid,
125. trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis^ yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre dimetylamid,
126. trans-4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(4-klorofenyl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
127. trans-4- {[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(p-tolyl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 128. trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tri^^ trifluormetoksydenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 129. trans-4- {[N-(2- {[N'-(3,5-diklorbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
130. trans-4-{[N-etyl-N-(2-{[N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-metyl-5-trifluormetylbenzyl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)amino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
131. trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
132. trans-4-{[N-etyl-N-(2-{[N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-nitro-5-trifluormetylbenzyl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)amino]metyl} cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
133. trans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetr^ yl)amino]metyl}-2,2-difluorbenzo[l,3]dioxol-5-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)metanol hydroklorid,
134. trans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2-difluorbenzo[l,3]dioksol-5-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
135. trans-3-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-tirfluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)propionsyre hydroklorid,
136. trans-(4- {[N-(7- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)metanol hydroklorid,
137. trans-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
138. trans-2-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-tt^ yl)amino]metyl} -2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioksin-6-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)acetamid hydroklorid,
139. trans-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-{2-[N'-etyl-N'-(4-(metoksymetyl)cykloheksylmetyl)amino]-5-trifluormetoksybenzyl}-(2-metyl-2 tetrazol-5-yl)amin hydroklorid,
140. trans-2-(4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)etanol hydroklorid,
141. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H^^ yl)amino]metyl}-4-metyl-5-rrifluorrnetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)metanol hydroklond,
142. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-te yl)amino]metyl}-5-rnetyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
143. trans-(4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-rnetyl-5-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
144. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)arnino]metyl}-4-trifluorrnetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksylmetyl)fosfonsyre,
145. trans-4-{[N-(2- {[N'-(3-brom-5-1xinuormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
146. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-bromofenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)metanol hydroklorid, 147. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-bromfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, 148. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-klor-5-etylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)metanol hydroklorid,
149. trans-4-{[N-(2-{[N,-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(4-metoksyfenyl)amino]metyl}-4-tirfluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
150. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metoxy-4-metylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl]metanol hydroklorid,
151. trans-(4-{[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-rnetyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4,5-dimetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
152. trans-(4-{[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetyltiofenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edi^ hydroklorid,
153. trans-(4-{[N-(2- {[N,-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-klor-5-etylfenyl)-N-etlarnino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
154. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-1rifluormetylfenyl)-N-propylammo]metyl}cykloheksyl)edik^ hydroklorid,
155. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tf^ yl)amino]metyl}-5-metoksy-4-metylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
156. trans-4-({N-[2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazo yl)amino]metyl}-4-(2,2,2-tirfluoretyl)fenyl]-N-etylamino}rnetyl)cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
157. trans-(4- {[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)arnino]rnetyl}-5-rnetyl-4-tnfluorrnetylfenyl)-N-
propylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
158. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H^ yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N^^ hydroklorid,
159. trans-4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(rrifluormetyl)benzyl]-N'-(4-etylfenyl)amino]rnetyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 160. trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-cyano-5-trifl yl)amino]metyl}-4-tnfluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
161. trans-4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(4-isopropenylfenyl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre,
162. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluonnetyl)benzyl]-N'-(p-tolyl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre dihydroklorid, 163. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]nietyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
164. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4] 3-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylaminojmetyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
165. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4] 3-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
166. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetr^ yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluorrnetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre,
167. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifm^ yl)amino]rnetyl}-4-rnetyl-5-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre,
168. trans-(4- {[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-tirfluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohek edikksyre metansulfonat,
169. etyl trans-(4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -5 -metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)acetat,
170. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etyl amino] metyl} cykloheksyl)edikksyre,
171. trans-(4-{[N-(2-{[N'-(3-metyl-5-trilfuormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazo^ yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre,
172. trans-(4-{[N-(2-{[N'-(3-metyl-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(5-metyl-[ 1,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl} -5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre,
173. etyl cis-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)acetat, 174. {4-[2-(2- {[N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-tirfluormetylfenyl)butyl]cykloheksyl}edikksyre og 175. 5-[2-({N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[2-metyl-2H-tetrazol-5-yl]amino}metyl)-5-metyl-4-trifluorrnetylfenoksy]heptansyre.
Av forbindelsene beskrevet ovenfor, viser forbindelsen nedenfor seg å være spesielt å foretrekke.
115. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tf^ yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cy hydroklond,
118. trans-(4- {[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-1rifluormetylfenyi)-N-etylamin^ hydroklorid,
142. trans-(4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
143. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(1riiluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2^ yl)amino]metyl}-4-metyl-5-trifluormetylfenyl)-N-etlaminojmetyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
154. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-rnetyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-propylamin^ hydroklorid,
157. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylaminojmetyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
158. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-propylamino]rnetyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
166. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre,
167. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tet^^ yl)amino]metyl}-4-metyl-5-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre og
168. trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre metanesulfonat.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav har overlegen CETP-inhiberingsaktivitet hos pattedyr (for eksempel menneske, ape, kveg, hest, hund, katt, kanin, rotte, mus og lignende), og kan anvendes som CETP-aktivitetsinhibitor. I tillegg kan den overlegne CETP-inhiberingsaktiviteten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan være anvendelig i farmasøytiske midler effektive for profylakse eller behandling av sykdommer hvon CETP er involvert (for eksempel hyperlipidemi, arteriosklerose, aterosklerosis, periferal vaskulær sykdom, dyslipidemi, hyperbetalipoproteinemi, hypoalfalipoproteinemi, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, familiær hyperkolesterolemi, kardiovaskulær forstyrrelse, angina, iskemi, hjerteiskemi, trombose, hjerteinfarkt, reperfusjonsskade, angioplasti restenose, hypertensjon, diabetiske vaskulære komplikasjoner, fedme eller endotoksemi osv.), særlig som profylaktiske eller terapeutiske midler for hyperlipidemi eller arteriosklerotiske sykdommer.
Når forbindelsen representert ved formel (1) ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, anvendes som et farmasøytisk preparat blir det generelt blandet med en farmakologisk akseptabel bærer, eksipient, fortynningsmiddel, fyllstoff, desintegrant, stabilisator, preserveringsmiddel, buffer, emulgator, aromatisk middel, fargestoff, søtningsmiddel, fortykningsmiddel, korrigerende midler, oppløsningshjelpemidler og andre additiver, som i og for seg er kjente, spesifikt vann, vegetabiske oljer, alkohol, slik som etanol og benzylalkhol, polyetylenglykol, glycerol triacetat, gelatin, karbohydrater slik som lactose, stivelse og lignende, magnesiumstearat, talkum, lanolin, petrolatum og lignende, og kan administreres oralt eller parenteralt i form av tablett, pille, pulver, granul, stikkpille, injeksjon, øyedråpe, væske, kapsel, troche, aerosol, eliksir, suspensjon, emulsjon, sirup og lignende.
Mens dosen av det farmasøytiske middelet ifølge oppfinnelsen varierer avhengig av type og graden av sykdom, forbindelse som administreres og administrasjonsrute, alder, kjønn og kroppsvekt til pasienten og lignende er den generelt ca 1-1000 mg, særlig ca 50 mg-800 mg i mengder av forbindelser representert med formel (1) ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav per dag for et voksent menneske ved oral administrasjon.
Det farmasøytiske middelet ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller det kan benyttes samtidig med et annet profylaktisk eller terapeutisk middel for hyperlipidemi og/eller profylaktisk eller terapeutisk middel for arteriosklerotiske sykdommer, eller kan anvendes samtidig med et annet farmasøytisk middel.
Videre kan det farmasøytiske middelet ved oppfinnelsen administreres ikke bare til mennesker, men også til andre pattedyr (for eksempel aper, kveg, hester, hunder, katter, kaniner, rotter, mus og lignende).
I det følgende blir en utførelsesform av fremstillingsfremgangsmåten av de benzylaminoforbindelser representert ved forbindelse (1) forklart, men fremstillingsfremgangsmåten er ikke begrenset til eksempelet.
Når reaksjonen som er nevnt nedenfor utføres, kan funksjonelle grupper ved posisjoner forskjellige fra reaksjonssetet beskyttes på forhånd hvis nødvendig, og kan avbeskyttes på et passende stadium.
Videre kan reaksjonen i hvert trinn utføres i henhold til vanlig fremgangsmåte, hvori isolering og rensing utføres ved skjønnsomt å velge ut eller kombinere vanlige fremgangsmåter, slik som krystallisering, rekrystallisering, kolonnekromatografi, preparativ HPLC og lignende.
Vanlig fremstillingsfremgangsmåte
Fremstillingsfremgangsmåten av forbindelse representert ved formel (1) er eksemplifisert nedenfor i det følgende:
heri er R<1>, R2, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, A, ring B og n som definert ovenfor, X er halogenatom og Ph er en fenylgruppe.
Fremstillingsfremgangsmåte 1
Trinn 1-1
Dette trinnet er rettet mot en generell reduktiv aminring. Forbindelse representert ved formel (2) omsettes med forbindelse representert med formel (3) under nævrvær av et reduksjonsmiddel i et løsemiddel for å gi en forbindelse representert ved formel (4). Som løsemiddelet for anvendelse i reaksjonen anvendes for eksempel eterløsemidler slike som dietyleter, tetrahydrofuran (THF), dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym og lignende; hydrokarbonløsemidler slik som diklorometan, kloroform, karbon tetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende; alkoholløsemidler slik som metanol, etanol, isopropylalkohol, tert-butanol og lignende; esterløsemidler slike som etylacetat, metylacetat, butylacetat og lignende; polare løsmidler slik som edikksyre, N,N-dimetylformamid og lignende; og lignende, som kan anvendes enten alene eller i kombinasjon. Foretrukne løsemidler i denne reaksjonen er kloroform og diklormetan.
Som reduksjonsmiddel kan natriumtriacetoksyborhydrid, natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid og lignende nevnes. Et foretrukket reaksjonsmiddel i denne reaksjonen er natriumtriacetoksyborhydrid.
Trinn 1-2
Dette trinnet er rettet mot en generell alkylering. En forbindelse representert ved formel. (4) omsettes med en forbindelse representert med formel (5) i et løsemiddel under nærvær av en base for å gi den ønskede forbindelsen, som er representert ved formel (1-a).
Som løsemiddel som anvendes i reaksjonen kan for eksempel løsemiddel slike som
dietyleter, tetrahydrofuran (THF), dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym og lignende; hydrokarbonløsemidler slike som benzen, toluen, heksan, xylen og lignende; alkoholløsmidler slike som metanol, etanol, isopropylalkohol, tert-butanol og lignende; esterløsemidler slike som etylacetat, metylacetat, butylacetat og lignende; polare løsemidler slike som aceton, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid og lignende; og lignende kan nevnes, som kan anvendes alene eller i kombinasjon. Et foretrukket løsemiddel i denne reaksjonen er N,N-dimetylformamid.
Som base kan for eksempel alkalimetallhydrider (for eksempel natriumhydrid, kaliumhydrid osv.); alkalimetall alkoksider (for eksempel natriumetoksid natrium metoksid, kalium tert-butoksid osv.); alkyllitiumforbindelser (for eksempel n-butyllitsium, sec-butyllitium osv.); alkalimetallamider (for eksempel litium diisopropylamid, natriumamid, litium bistrimetylsilylamid osv.); alkalimetallkarbonater (for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat osv.); alkalimetallhydroksider (for eksempel litiumhydroksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid osv.); alkalimetallfosfater (for eksempel natriumfosfat, kaliumfosfat osv.); og organiske baser (for eksempel trietylamin, pyridin, N-metylmorfolin osv.) nevnes, hvor natriumhydnd og kalium tertbutoksid er foretrukket.
Den oppnådde forbindelsen kan gjøres til gjenstand for en saltdanningsreaksjon for å gi det ønskede saltet.
Fremstillingsfremgangsmåte 2
Trinn 2-1
Dette trinnet er rettet mot en generell reduktiv aminring. En forbindelse representert ved formel (6) omsettese med en forbindelse representert ved formel (3) i et løsemiddel under nærvær av et reduksjonsmiddel for å gi en forbindelse representert ved formel (7).
Som løsemiddelet kan for eksempel nevnes eterløsemidler, slike som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym og lignende; hydrokarbonløsemidler slike som benzen, toluen, heksan, xylen og lignende; halogenerte løsemidler slike som diklorometan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende; alkoholløsemidler slike som metanol, etanol, isopropylalkohol, tert-butanol og lignende; esterløsemidler slike som etylacetat, metylacetat, butylacetat og lignende; polare løsemidler slik som N,N-dimetylformamid og lignende; og lignende kan nevnes, som kan anvendes alene eller i kombinasjon. Foretrukne løsemidler i denne reaksjonen er diklormetan og toluen.
Som reduksjonsmiddel kan natrium triacetoksborhydrid, natrium cyanoborhydrid, natnumborhydrid, litiumhydrid, aluminumhydrid og lignende nevnes. Et foretrukket reduksjonsmiddel i denne reaksjonen er natriumborhydrid.
Som en annen fremgangsmåte blir formelen (6) omsatt med formel (3) for å gi en Schiff base, som etterfølges av en reduksjon. For en reaksjon for å danne en Schiff base kan azeotropisk dehydrering utføres i et løsemiddel slik som benzen, toluen, etanol og lignende uten katalysator eller under nærvær av en syrekatalysator slik som saltsyre, edikksyre og lignende, eller en fremgangsmåte ved anvendelse av dehydreringsmiddel slik som molekylsikter og lignende i et aprotisk løsemiddel slik som metylenklorid, toluen og lignende.
Trinn 2-2
En forbindelse representert ved formel (8), som oppnås ved behandling av formel (2) med en generell reduksjon, omsettes med tionylklorid i et løsemiddel slik som toluen, tetrahydrofuran, kloroform og lignende for å gi en forbindelse hvori en hydroksylgruppe i formel (8) kloreres. Deretter gir en tilsvarende reaksjon som i trinn 1-2 ved anvendelse av den oppnådde forbindelsen og en forbindelse representert ved formelen (7) en av de ønskede forbindelsene, som er representert ved formel (l-a).
Fremstillingsfremgangsmåte 3
Trinn 3-1
Dette trinnet er rettet mot en generell reduktiv aminnng. En forbindelse representert ved formel (2) omsettes med en forbindelse representert ved formel (9) i et løsemiddel under nærvær av et reduksjonsmiddel for å gi en forbindelse representert ved formel (10).
Som løsemiddelet kan for eksempel nevnes eterløsemiddel slike som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym og lignende; hydrokarbonløsemidler slike som benzen, toluen, heksan, xylen og lignende; halogenerte løsemidler slike som diklorometan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende; alkoholløsemidler slike som metanol, etanol, isopropylalkohol, tert-butanol og lignende; esterløsemidler slike som etylacetat, metylacetat, butylacetat og lignende; polare løsemidler slik som N,N-dimetylformamid og lignende; og lignende nevnes, som kan anvendes alene eller i kombinasjon. Et foretrukket løsemiddel i reaksjonen er diklormetan.
Som reduksjonsmiddel kan natriumtriacetoksyborhydrid, natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid og lignende nevnes. Et foretrukket reduksjonsmiddel i denne reaksjon er natriumtriacetoksyborhydrid.
Trinn 3-2
Dette trinnet er rettet mot en generell nukleofil substitusjonsreaksjon. Igjen på tilsvarende måte som i trinn 1-2 blir en forbindelse representert ved formel (10) omsatt med en forbindelse representert med formel (11) for å gi de ønskede forbindelsene, som representert ved formel (l-a).
I tillegg til slik fremgangsmåte som innbefatter direkte reaksjon med en forbindelse som har ring B, som er representert ved formel (11), er det en fremgangsmåte som innbefatter danning av ring B på nitrogenatomet til forbindelse (10) ved en kjent fremgangsmåte. Som et eksempel på denne fremgangsmåten er følgende fremstillingsfremgangsmåte 3', og fremstillingsfremgangsmåte 3" vist.
Fremstillingsfremgangsmåte 3'
Trinn 3'-l
En forbindelse representert ved formel (10) omsettes med forbindelse (12) i et løsemiddel. Det oppnådde residuet reageres med hydrazinhydrat i et løsemiddel under nærvær av en syre for å gi en forbindelse representert ved formel (1-b), som er en av de ønskede forbindelsene.
Som løsemiddel som anvendes for den første reaksjonen kan for eksempel nevnes eterløsemidler slike som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym og lignende; hydrokarbonløsemidler slike som benzen, toluen, heksan, xylen og lignende; halogenerte løsemidler slike som diklorometan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende; esterløsemidler slike som etylacetat, metylacetat, butylacetat og lignende; polare løsemidler slike som N,N-dimetylformamid og lignende; og lignende kan nevnes, som kan anvendes alene eller i kombinasjon. Et foretrukket løsemiddel i denne reaksjonen er diklormetan.
Som løsemiddelet som anvendes i neste reaksjon kan for eksempel nevnes eterløsemidler slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym og lignende; hydrokarbonløsemidler slike som benzen, toluen, heksan, xylen og lignende; halogenerte løsemidler slike som diklorometan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-diklorotan og lignende; alkoholløsemidler slike som metanol, etanol, isopropylalkohol, tert-butanol og lignende; esterløsemidler slike som etylacetat, metylacetat, butylacetat og lignende; polare løsemidler slike som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid og lignende; og lignende som kan anvendes alene eller i kombinasjon. Et foretrukket løsemiddel i denne reaksjonen er 1,2-dimetoksyetan. Som syre som anvendes i denne reaksjonen kan for eksempel uorganiske syrer slike som saltsyre, svovelsyre, salpetersyre og lignende; organiske syrer slike som trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre, eddiksyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende; og en blanding derav nevnes, hvor metansulfonsyre er foretrukket.
Fremstillingsfremgangsmåte 3"
Trinn 3"-l
En forbindelse representert ved formel (10) omsettes med cyanogenbromid i et løsemiddel under nærvær av en base, og det oppnådde residuet omsettes med hydroksylamin i et løsemiddel. Det oppnådde residuet omsettes med et acyleringsmiddel, slik som syreklorid representert med formel (13) og lignende, i et løsemiddel for å gi forbindelse representert ved formel (1-c), som er en av de ønskede forbindelsene.
Som løsemiddelet som anvendes ved den første reaksjonen kan for eksempel nevnes alkoholløsemidler slik som metanol, etanol, isopropyl, alkohol, tert-butanol og lignende; eterløsemidler slike som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym og lignende; hydrokarbonløsemidler slike som benzen, toluen, heksan, xylen og lignende halogenerte løsemidler slike som diklormetan, kloroform, karbon tetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende; esterløsemidler slike som etylacetat, metylacetat, butylacetat og lignende; polare løsemidler slike som N,N-dimetylformamid og lignende; og lignende, som kan anvendes alene eller i kombinasjon. Et foretrukket løsemiddel i denne reaksjon er metanol.
Som base som anvendes i det første reaksjonen kan for eksempel alkalimetallkarbonater (for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat osv.); alkalimetallfosfater (for eksempel natriumfosfat, kaliumfosfat osv.) og organiske baser (for eksempel trietylamin, pyridin, N-metylmorfolin osv.) nevnes, hvor natriumhydrogenkarbonat er foretrukket.
Som løsemiddelet som anvendes i den neste reaksjonen kan for eksempel nevnes eterløsemidler slike som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym og lignende; hydrokarbonløsemidler slike som benzen, toluen, heksan, xylen og lignende; halogenerte løsemidler slike som diklorometan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende; alkoholløsemidler slike som metanol, etanol, isopropylalkohol, tert-butanol og lignende; polare løsemidler slike som N,N-dimetylformamid, dimetyl sulfoksid og lignende; og lignende, som kan anvendes alene eller i kombinasjon. Et foretrukket løsemiddel i denne reaksjon er dioksan.
Som løsemiddel som anvendes i den siste reaksjonen kan for eksempel nevnes eterløsemidler slike som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym og lignende; hydrokarbonløsemidler slike som benzen, toluen, heksan, xylen og lignende; halogenerte løsemidler slike som diklorometan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan og lignende; esterløsemidler slike som etylacetat, metylacetat, butylacetat og lignende; polare løsemidler slike som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksid og lignende; og lignende, som kan anvendes alene eller i kombinasjon. Et foretrukket løsemiddel i denne reaksjon er pyridin.
I tillegg kan A, B og R<1> til R<6> ytterligere gjøres til gjenstand for omdanning av en funksjonell gruppe i henhold til en kjent fremgangsmåte, etter syntese av forbindelse (1) i den ovenfor nevnte fremstillingsfremgangsmåten.
Som en funksjonell gruppeomdanningsreaksjon, når terminalen til substituent A er en ester, blir den oppnådde forbindelsen (l-a) gjort til gjenstand for en vanlig esterhydrolyse, hvori en forbindelse som har en karboksylgruppe som terminal til substituent A enkelt kan oppnås. Som løsemiddelet som anvendes for denne esterhydrolysen kan for eksempel esterløsemiddelet slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym og lignende; alkoholløsemidler slik som metanol, etanol, isopropyl, alkohol, tert-butanol og lignende, og vann nevnes, som kan anvendes alene eller i kombinasjon. Tilsvarende kan som base som anvendes i denne esterhydrolysereaksjonen, metallhydroksider slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid og lignende, og lignende nevnes.
I tillegg eksisterer en fremgangsmåte som innbefatter, etter avbeskytting av den beskyttende hydroksylgruppen ved terminalen til substituent A, omdanning til cyanogruppe, karboksylgruppe og lignende.
En forbindelse representert ved formel (2), som er et utgangsmateriale for den ovenfor nevnte fremstillingsfremgangsmåten, kan fremstilles i henhold til en vanlig kjent fremgangsmåte. I det følgende er eksempler på dette forklart.
Fremstillingsfremgangsmåte 4
hvori R<3>, R<4>, R<5> og R<7> er som definert ovenfor, og -CH2R8a er en gruppe som korresponderer til den tidligere nevnte R<8>.
Anilin representert ved formel (15) omsettes med et syrehalid og lignende i nærvær eller fravær av en base under avkjøling eller oppvarming i et organisk løsemiddel, vann eller uten løsemiddel, hvorved en forbindelse representert ved formel (16) kan syntetiseres (trinn 4-1). Forbindelse representert ved formel (16) omsettes med et reduksjonsmiddel slik som litiumaluminiumhydrid, Red-Al, natriumborhydrid og lignende under avkjøling eller oppvarming i et organisk løsemiddel, hvorved forbindelse representert ved formel (17) kan syntetiseres (trinn 4-2). Forbindelsene representert ved formel (17) omsettes med alkylhalid og lignende under nærvær eller fravær av en base under avkjøling eller oppvarming i et organisk løsemiddel eller vann, eller uten løsemiddel, hvorved en forbindelse representert ved formel (18) kan syntetiseres (trinn 4-3). Forbindelsen representert ved formel (18) omsettes ved anvendelse av et Vilsmeierreagens fremstilt fra fosforoksyklorid og N,N-dimetylformamid og lignende under avkjøling eller oppvarming i et organisk løsemiddel eller uten løsemiddel, hvorved en forbindelse representert ved formel (2-a), som er et av de ønskede utgangsmaterialene, og kan syntetiseres (trinn 4-4).
Fremstillingsfremgangsmåte S
hvori R<3>, R<4>, R<5>, R<1>1, R12 og R13 er som definert ovenfor.
Fenol representert ved formel (19) omsettes med en alkohol representert ved formel; (R<1>1)(R12)(R1<3>) COH (hvori R<11>, R12 og R<13>) COH (hvori R<11>, R12 og R1<3> er som definert ovenfor) under nærvær av trifenylfosfin ved anvendelse av et kondensasjonsmiddel slik som dietylazodikarboksylat og lignende under avkjøling eller oppvarming i et organisk løsemiddel eller vann, eller uten løsemiddel, hvorved en forbindelse representert ved formel (20) kan syntetiseres (trinn 5-1). Forbindelsen representert ved formel (20) omsettes ved anvendelse av et Vilsmeierreagens fremstilt fra fosforoksyklorid og N,N-dimetylformamid og lignende under avkjøling eller oppvarming i et organisk løsemiddel eller uten løsemiddel, hvorved en forbindelse representert ved formel (2-b), som er et av de ønskede utgangsmaterialene, kan syntetiseres (trinn 5-2).
Fremstillingsfremgangsmåte 6
hvori R<3>, R<4>, R5, R11 og R<12> er som definert ovenfor, og X er et halogenatom.
Halogenbenzen representert ved formel (21) og butyllitium omsettes i et organisk løsemiddel under kjøling til romtemperatur, og en generert litiumform behandles med keton, aldehyd og lignende, hvor en forbindelse representert ved formel (22) kan syntetiseres (trinn 6-1). Forbindelse representert ved formel (22) hydrogeneres under nærvær av en katalysator slik som palladiumhydroksid, og lignende ved romtemperatur eller under oppvarming i et organisk løsemiddel eller vann, hvorved en forbindelse representert ved formel (23) kan syntetiseres (trinn 6-2). Forbindelsen representert ved formel (23) omsettes ved anvendelse av et bromenngsmiddel slik som bromsuksinimid og lignende under kjøling eller oppvarming i et organisk løsemiddel eller uten løsemiddel, hvorved en forbindelse representerer ved formel (24) kan syntetiseres (trinn 6-3). Forbindelsene representert ved formel (24) og butyllitium omsettes i et organisk løsemiddel under kjøling til romtemperatur, og en generert litiumform behandles med N,N-dimetylformamid og lignende, hvorved en forbindelse representert ved formel (2-c), som er et av de ønskede utgangsmaterialene, kan syntetiseres (trinn 6-4).
Fremstillingsfremgangsmåte 7
hvori R<3>, R4, R<5>, R<7> og R8 er som definert ovenfor.
En fiuorbenzenforbindelse representert ved formel (25) og LD A, butyllitium og lignende omsettes i et organisk løsemiddel under kjøling til romtemperatur, og en generert litiumform behandles med N,N-dimetylformamid og lignende, hvorved en forbindelse representert ved formel (26) kan syntetiseres (trinn 7-1). Forbindelsen representert ved formel (26) omsettes med et amin representert ved formelen; (R7) (Rs) NH under nærvær av en base slik som kaliumkarbonat og lignende under kjøling eller oppvarming i et organisk løsemiddel eller uten løsemiddel, hvorved en forbindelse representert ved formel (2-d), som er en av de ønskede utgangsmaterialene, kan syntetiseres (trinn 7-2).
Foreliggende oppfinnelse blir forklart i større detalj i det følgende med referanse til eksempler.
EKSEMPLER
Eksempel 1
N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-[3,5 -bis(trifluormetyl)benzyl] -(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin a)N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin.
Til en løsning (10 ml) av 3-(N-cyklopentylmetyl-N-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-karbaldehyd (333 mg) og 5-amino-2-metyltetrazol (231 mg) i kloroform ble det tilsatt natrium triacetoksyborhydrid (745 mg) under røring ved romtemperatur, og edikksyre (13 ul) ble tilsatt suksessivt. Reaksjonsløsningen ble rørt over natten, og natriumborhydrid (50 mg) og metanol (3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ytterligere rørt i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble vasket suksessivt med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, vann og mettet saltvann, og det organiske skiktet ble tørket over natnumsulfat. Natriumsulfat ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset ved kolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat=6:l -> 3:1) for å gi tittelforbindelsen (254 mg, 59%).
'HNMR(CDC13, 400MHz)5: 1.01(t, J=7.1Hz, 3H), 1.10-1.30(m, 2H), 1.30-1.62(m, 4H), 1.67-1.82(m, 6H), 1.93-2.10(m, 1H), 2.63-2.77(m, 4H), 2.81(d, J=7.1Hz, 2H), 2.94(q, J=7.1Hz, 2H), 4.14(s, 3H), 4.51(d, J=5.8Hz, 2H), 5.35-5.50(brs, 1H), 6.87(s, 1H), 7.03(s, 1H).
b) N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin
Til en løsning (2 ml) av N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin (121 mg) oppnådd i eksempel 1 a) i N,N-dimetylformamid (DMF) ble det tilsatt natriumhydrid (16 mg) med røring ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble rørt i 1 time, og 3,5-bis(trifluormethyl)benzylbromid (73 u.1) ble tilsatt. Blandingen ble ytterligere rørt over natten. Vann ble tilsatt i reaksjonsløsningen, og blandingen ble ekstrahert i etylacetat. Ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann, og det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat. Natriumsulfatet ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat=10:l) for å gi tittelforbindelsen (102 mg, 52%) (se tabell 1).
Eksempel 2
3-{[N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril a) 3-brommetyl-5-trifluormetylbenzonitril.Til en løsning (10 ml) av 3-hydroksymetyl-5-trifluormetylbenzonitril (1.00 g) og karbontetrabromid (1.81 g) i diklormetan ble det tilsatt trifenylfosfin (1.37 g) med røring under iskjøling og blandingen ble rørt fortsatt i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat=9:l) og ga tittelforbindelsen (1.11 g, 84%).
'HNMR(CDC13, 400MHz)8: 4.50(s, 2H), 7.85(s, 1H), 7.87(s, 2H).
b) 3-{[N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril
Til en løsning (2 ml) av N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin (132 mg) oppnådd i eksempel 1 a) i DMF ble det tilsatt natriumhydrid (17 mg) med røring ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble rørt i 1 time og 3-bromometyl-5-trifluormetylbenzonitril (114 mg) oppnådd i eksempel 2 b) ble tilsatt. Blandingen ble videre rørt over natten
Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat.
Ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann, og det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat. Natriumsulfat ble filtrert fra, og filtratet konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset ved kolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat=6:l) og ga tittelforbindelsen (86 mg, 44%) (se tabell 1).
Eksempel 3
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin.
På tilsvarende måte som i eksempel 1 ble tittelforbindelsen oppnnådd (se tabell 1).
Eksempel 4
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid.
Til en løsning (12 ml) av N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin (550 mg) oppnådd i eksempel 3 i n-heksan ble det dråpevis tilsatt IN hydrogenklorid dietyleter (0.76 ml) med røring ved romtemperatur. Det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket som ga tittelforbindelsen (332 mg) (se tabell 1).
Eksempel 5
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bi s(tri fluormetyl)benzyl] amin.
Til en løsning (1 ml) av en forbindelse oppnådd på tilsvarende måte som i eksempel 1, bleN-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)amin (75 mg), i etylacetat dråpevis tilsatt 4N hydrogenkloridetylacetat (3 ml) med røring ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1.5 timer og IN vandig natriumhydroksid ble tilsatt, og deretter vandig sitronsyreløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat. Natriumsulfatet ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset ved anvendelse av en preparativ TLC-plate (n-heksan:etylacetat=2:l) for å gi tittelforbindelsen (24 mg, 46%) (se tabell 1).
Eksempel 6
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(pynmidin-2-yl)amin hydroklorid a) N-cyklopentylmetyl-N-{6-[[3,5-bis(trifluormetyl)benzylamino]metyl]indan-5-yl}-etylamin.
Til en løsning (20 ml) av 6-(N-cyklopentylmetyl-N-etylamino)indan-5-karbaldehyd (1.09 g) og 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin (1.26 g) i diklorometan ble det tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (1.70 g) ved røring ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble rørt over natten. Reaksjonsløsningen ble vasket suksessivt med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, vann og mettet saltvann, og det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat. Natriumsulfat ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat=6:l) hvilket ga tittelforbindelsen (1.65 g, 83%).
'HNMR(CDC13, 300MHz)8: 0.95(t, J=7.1Hz, 3H), 1.04-1.22(m, 2H), 1.35-1.78(m, 6H), 1.90-2.17 (m, 3H), 2.78(d, J=7.4Hz, 2H), 2.75-2.95(m, 6H), 3.84(s, 2H), 3.88(s, 2H), 7.07(s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.75(s,lH), 7.83(s, 2H).
b) N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(pyrimidin-2-yl)amin
Til en løsning (3 ml) av N-cyklopentylmetyl-N-{6-[[3,5-bis(trifluormetyl)benzylamino]metyl]indan-5-yl}-etylamin (150 mg) oppnådd i eksempel 6 a) and 2-klorpyrimidin (69 mg) i toluen ble det tilsatt trietylamin (0.17 ml) med røring i romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble refluksert ved røring over natten og kondensert. Det oppnådde residuet ble renset ved anvendelse av preparativ TLC-plate (n-heksan:etylacetat=6:l) hvilket ga tittelforbindelsen (68 mg, 39%).
'HNMR(CDCl3, 400MHz)8: 0.92(t, J=7.1Hz, 3H), 0.97-1.12(m, 2H), 1.30-1.60(m, 6H), 1.83-2.08(m, 3H), 2.80-2.93(m, 8H), 4.86(s, 2H), 5.06(s, 2H), 6.59(t, J=4.7Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 7.04(s, 1H), 7.66(s, 2H), 7.71(s, 1H), 8.36(d,J=4.7Hz,2H).
c) N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(pyrimidin-2-yl)amin hydroklorid
På tilsvarende måte som i eksempel 4, ble tittelforbindelsen (50 mg) oppnådd fra N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]^
(pyrimidin-2-yl)amin (68 mg) oppnådd i eksempel 6 b) (se tabell 2).
Eksempel 7
N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bi s(tnfl uormetyl)benzyl] -(5 -metyl-1 H-pyrazol-3 -yl)amin
Til en løsning (20 ml) av N-cyklopentylmetyl-N-{6-[[3,5-bis(trifluormetyl)benzylamino]metyl]indan-5-yl}-etylamin (500 mg) oppnådd i eksempel 6 a) i diklormetan ble det tilsatt diketen (85 ul) ved røring under iskjøling. Reaksjonsløsningen ble rørt i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert og en del (250 mg) av det oppnådde residuet ble løst i dimetoksyetan (0.7 mg) og metansulfonsyre (0.56 ml), og deretter ble hydrazinhydrat (0.21 ml) tilsatt dråpevis ved røring under iskjøling. Reaksjonsløsningen ble rørt ved romtemperatur i 5 dager, og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat. Natriumsulfat ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset ved anvendelse av preparativt tynnskiktskromatografi (TLC)-plate (n-heksan:etylacetat=4:l) hvilket ga tittelforbindelsen (58 mg) (se tabell 2),
Eksempel 8
5-{N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino}pentansyre hydroklorid a) metyl 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat.
Til en suspensjon (10 ml) av metyl 5-(N-{6-[N'-(3,5-bis(trifluormetyl)benzylamino)metyl]indan-5-yl}-N-etylamino)pentanoat (500 mg) oppnådd på tilsvarende måte som i eksempel 6 a) og natriumhydrogenkarbonat (160 mg) i metanol ble det tilsatt cyanogenbromid (165 mg) med røring ved romtemperatur, og røringen fortsatte i 2 timer.
Reaksjonsløsningen ble fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, natriumsulfat ble filtrert fra og filtratet konsentrert. Det oppnådde residuet ble løst i 1,4-dioksan (5m 1). Dertil ble det tilsatt vandig hydroksylaminløsning (50%, 0.14 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble løst i pyridin (10 ml). Acetylklorid (0.1 ml) ble tilsatt ved røring under iskjøling. Røringen fortsatte ved romtemperatur i 30 minutter, og 130°C i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble renset ved kolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat=4:l) hvilket ga tittelforbindelsen (178 mg, 31%).
'FfNMR(CDCl3, 300MHz)8: 0.88(t, J=7.0Hz, 3H), 1.25-1.60(m, 4H), 1.95-2.10(m, 2H), 2.20(t, J=7.3Hz, 2H), 2.49(s, 3H), 2.70-2.90(m, 8H), 4.56(s, 2H), 4.72(s, 2H), 6.99(s, 1H), 7.02(s, 1H), 7.65(s, 2H), 7.72(s, 1H). b) 5-{N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino}pentansyre hydroklorid.
Til en løsning (5 ml) av metyl 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[ 1,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat (178 mg) oppnådd i eksempel 8 a) i tetrahydrofuran-metanol (THF-MeOH 4:1) ble det tilsatt vandig natriumhydroksidløsning (4N, 2 ml) ved røring under romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble rørt over natten, og vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natruimsulfat, og natriumsulfat ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat=2:l). Til en løsning (7 ml) av den oppnådde forbindelsen i n-heksan ble det dråpevis tilsatt IN hydrogenkloriddietyleter (0.3 ml) ved røring ved romtemperatur. Det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen (158 mg, 86%) (se tabell 2).
Eksempel 9
methyl trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksn karboksylat
a) 5- {[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]amino}-2-metyl-2H-tetrazol
En løsning (70 ml) av 3,5-bis(trifluormetyl)benzaldehyd (6.71 g) og 5-amino-2-metyltetrazol (3.30 g) i toluen ble varmet under refluks i 4 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble løst i etanol (70 ml), og natriumborhydrid (2.10 g) ble tilsatt med røring ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter, og mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, og natriumsulfat ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble rekrystallisert fra isopropanol
- vann (3:7, 50 ml) for å gi tittelforbindelsen.
'HNMR(CDCl3,300MHz)6: 4.16(s,3H), 4.66(d,J=6.3Hz2H), 4.92(brs,lH), 7.79(s,lH), 7.83(s,2H). b) metyl trans-4-{[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylat.
Til en løsning (5 ml) av metyl trans-4-{[N-etyl-N-(2-hydroksymetyl-4-trifluormetoksyfenyl)amino]metyl}cykloheksylkarboksylat (330 mg) i kloroform ble det tilsatt tionylklorid (0.074 ml) ved røring under iskjøling, og røringen fortsatte i 10 minutter. Reaksjonsløsningen ble behandlet med vandig natriumhydrogenkarbonat, ekstrahert med etylacetat, og vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat og natriumsulfatet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble løst i DMF (3 ml). Løsningen ble dråpevis tilsatt til en løsning (3 ml) av 5-[[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]amino]-2-metyl-2H-tetrazol (331 mg) oppnådd i eksempel 9 a) og natriumhydrid (51 mg) i DMF ved røring ved romtemperatur. Røringen fortsatte i 15 minutter, og mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, og natriumsulfat ble filtrert fra. Hydratet ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble renset ved kolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat=4:l) hvilket ga tittelforbindelsen (366 mg, 62%) (se tabell 2).
Eksempel 169
etyl trans-(4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)acetat
a) 2-fluor-4-metyl-5-trifluormetylbenzaldehyd.
Til en suspensjon (200 ml) av 5-fluor-2-iodtoluen (110.6 g) og kobberiodid (76.2 g) i N-metylmorfohn ble det dråpevis tilsatt metylfluorsulfonyl(difluor)acetat (150 g) ved røring ved 120°C i løpet av 2 timer. Røringen fortsatte ved samme temperatur i 3.5 timer, og reaksjonsløsningen ble destillert under atmosfærisk trykk hvilket ga en gul væske. Denne ble fortynnet med heksan (300 ml) og vasket med mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, og natriumsulfatet ble filtrert fra. Den oppnådde heksanløsningen ble dråpevis tilsatt i løpet av 1.5 timer til en blanding av tetrahydrofuran (300 ml), og 1.0 M løsning (600 ml) av s-butyllitium i heksan, som var blitt avkjølt til -78°C og rørt. Røringen fortsatte i 1 time, og N,N-dimetylformamid (57 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter fullstendig dråpevis tilsetting, ble 2N vandig saltsyre (600 ml) tilsatt, og blandingen ble varmet til romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med heksan, og vasket med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, og natriumsulfatet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert hvilket ga tittelforbindelsen (61.54 g, 52%).
'HNMR(CDC13, 300MHz)8: 2.56(s, 3H), 7.14(d, J=10.7Hz, 1H), 8.15(d, J=6.8Hz, 1H), 10.32(s, 1H).
b) ethyl trans-8{4-[(N-etylamino)metyl]cykloheksyl} acetat
b-1) trans-4-(etoksykarbonylmetyl)cykloheksan karboksylsyre.
Til en løsning (600 ml) av etyl 4-oksocykloheksankarboksylat (150 g) i etanol ble det tilsatt natriumhydroksid (38.8 g) ved røring ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble rørt i 1 time, og etyldietylfosfonacetat (192 ml) ble tilsatt. Til denne reaksjonsløsningen ble det dråpevis tilsatt 21% natriumetoksid/etanolløsning (363 ml) med røring under iskjøling i løpet av 1 time. Røringen fortsatte i 1 time, og edikksyre (126 ml) ble tilsatt. Deretter ble ammoniumformat (111 g) og palladiumkarbon (5%, 15 g) tilsatt, og blandingen ble rørt ved 60°C i 6 timer med oppvarming. Reaksjonsløsningen returnerte til romtemperatur, og uløselige materialer ble filtrert fra gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble fortynnet med etylacetat. Blandingen ble vasket suksessivt med 2N vandig saltsyre, vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, og natriumsulfatet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert, og ga delvis renset produkt (180.4 g) av tittelforbindelsen.
b-2) etyl trans-[4-(N-etylkarbamoyl)cykloheksyl] acetat.
Til en løsning (200 ml) av det delvis rensede produktet (180.4 g) av trans-4-(etoksykarbonylmetyl)cykloheksankarboksylsyre oppnådd i b-1) i tetrahydrofuran ble det tilsatt tionylklorid (74 ml) med røring ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble rørt i 3 timer og konsentrert hvilket ga et syreklorid. En løsning (80 ml) av det ovenfor nevnte syrekloridet i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til tetrahydrofuran (250 ml) og 70% vandig etylamin (250 ml) med røring under iskjøling. Denne reaksjonsløsningen ble rørt i 30 minutter, og vann (800 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, og natriumsulfatet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble rekrystallisert fra heksan-etylacetat hvilket ga tittelforbindelsen (78.9 g, utbytte fra etyl 4-oksocykloheksankarboksylat 37%).
'HNMR(CDC13, 300MHz)5: 0.90-1.10(m, 2H), 1.13(t, J=7.3Hz, 3H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.40-1.60(m, 2H), 1.72-1.95(m, 5H), 1.99(m, 1H), 2.19(d, J=6.8Hz, 2H), 3.28(m, 2H), 4.13(q, J=7.1Hz, 2H), 5.39(brs, 1H).
b-3) etyl trans-8{4-[(N-etylamino)metyl]cykloheksyl}acetat.
Til en suspensjon (800 ml) of etyl trans-[4-(N-etylkarbamoyl)cykloheksyl]acetat (100 g) og natrium borhydrid (75.2 g) i tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt edikksyre (114 ml) iløpet av 1 time med røring under refluks, og reaksjonsløsningen ble ytterligere rørt i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet ved dråpevis tilsetting av vann (200 ml) med røring under iskjøling. 1.5 N vandig natriumhydroksid (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat og natriumsulfatet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble løst i etanol (500 ml). 4N hydrogenklorid etylacetat (125 ml) ble tilsatt dråpevis ved røring under romtemperatur, og røring fortsatte i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med 2N vandig natriumhydroksyd, vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat og natriumsulfatet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert til å gi tittelforbindelsen (81.9 g, 87%).
'HNMR(CDC13, 300MHz)8: 0.82-1.08(m, 4H), 1.10(t, J=7.1Hz, 3H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.37(m, 1H), 1.66-1.88(m, 5H), 1.99(m, 1H), 2.18(d, J=6.8Hz, 2H), 2.44(d, J=6.6Hz, 2H), 2.62(q, J=7.1Hz, 2H), 4.12(q, J=7.1Hz, 2H).
c) etyl trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)acetat c-1) etyl trans-(4-{[N-etyl-N-(2-hydroksymetyl-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)amino]metyl}cykloheksyl)acetat p-toluensulfonat.
En løsning (470 ml) av 2-fluor-4-metyl-5-trifluormetylbenzaldehyd (47.03 g), etyl, trans-{4-[(N-etylamino)metyl]cykloheksyl}acetat (57.05 g) og kaliumkarbonat (94.5 g) i toluen ble varmet under refluks i 48 timer. Reaksjonsløsningen returnerte til romtemperatur og ble vasket suksessivt med vann, vandig kaliumhydrogensulfat og saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over magnesiumsulfat og magnesiumsulfat ble filtrert fra. Etanol (100 ml) ble tilsatt med omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble omrørt i 1 time, og vandig ammoniumklorid (200 ml) ble tilsatt for å muliggjøre at blandingen skilte seg. Det organiske skiktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann og tørket over natriumsulfat. Natriumsulfat ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble løst i dietyleter (1060 ml), og p-toluensulfonsyrehydrat (43.4 g) ble tilsatt ved røring og romtemperatur. Røringen fortsatte i 2 timer. De presipiterte krystallene ble samlet opp ved filtrering, og tørket hvilket ga tittelforbindelsen (120 g, 32%).
'FfNMR(CDCl3, 300MHz)5: 0.70-1.14(m, 4H), 1.21(t, J=7.1Hz, 3H), 1.23(t, J=7.1Hz, 3H), 1.42(m, 1H), 1.50-1.78(m, 4H), 1.93(m, 1H), 2.09(d, J=6.7Hz, 2H), 2.36(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.10-4.15(m, 4H), 4.09(q, J=7.1Hz, 2H), 4.85-5.25(m, 2H), 7.07(d, J=8.0Hz, 2H), 7.33(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.77(d, J=8.0Hz, 2H), 11.57(brs, 1H). c-2) etyl trans-(4-{[N-(2- {[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)acetat.
En løsning av etyl trans-(4-{[N-etyl-N-(2-hydroksymetyl-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)amino]metyl}cykloheksyl)acetat p-toluensulfonate (120 g) og natriumhydrogenkarbonat (32.3 g) i toluenvann (480-480 ml) ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og blandingen ble delt. Det organiske skiktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Magnesiumsulfatet ble filtrert fra, og den resulterende løsningen ble tilsatt dråpevis til en løsning (360 ml) av tionylklorid (17.65 ml) i toluen med røring under iskjøling. Røringen fortsatte ved romtemperatur i 30 minutter, og pyridin (31 ml) ble tilsatt til reaksjonsløsningen. Blandingen ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, og natriumsulfat ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert, og kalium t-butoksid (27.5 g) ble tilsatt til en løsning (900 ml) av et oppnådde residuet og 5-{[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]amino}-2-metyl-2H-tetrazol (69.7 g) oppnådd i eksempel 9 a) i N,N-dimetylformamid ved røring ved romtemperatur. Røringen ble fortsatt i 2 timer, og mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, og natriumsulfatet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert, og det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat=4:l) for å gi tittelforbindelsen (118 g, 80%) (se tabell 34).
Eksempel 170
frans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre.
Til en løsning (326 ml) av etyl trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino jmetyl} -5 -metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)acetat (118 g) i etanol ble det tilsatt 4N vandig natriumhydroksidløsning (163 ml) med røring ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble rørt ved 60°C i 2 timer, og vandig sitronsyre ble tilsatt med røring under iskjøling for nøytralisering. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og mettet saltvann. Det organiske skiktet ble tørket over natriumsulfat, og natriumsulfatet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert. Det oppnådde residuet ble renset med kolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat=2:2) hvilket ga tittelforbindelsen (104 g, 92%) (se tabell 34).
Eksempel 142
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylaminojmetyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid.
Til en løsning (1.5 ml) av trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre (130 mg) i eter ble det tilsatt IN hydrogen klorideter (0.20 ml) med røring ved romtemperatur. Det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, og tørket som ga tittelforbindelsen (128 mg, 94%) (se tabell 29).
Eksempel 168
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)-edikksyre metansulfonat.
Til en løsning (580 ml) av trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre (96.3 g) i etylacetat ble det tilsatt metansulfonsyre (13.56 ml) med røring ved romtemperatur. Røringen ble fortsatt i 15 timer, og det presipiterte faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørking hvilket ga etylacetat som et etylacetatsolvat av metansulfonat. Dette ble suspendert i heptan etylacetat (3:1, 990 ml) og suspensjonen ble rørt ved oppvarming til 80°C i 20 timer og returnerte deretter til romtemperatur, blandingen ble filtrert og tørket hvilket ga tittelforbindelsen (91.0 g, 83%) (se tabell 34).
På tilsvarende måte som i eksemplene 1-9, 142,168,169 og 170, ble forbindelsene i eksemplene 10-141 og 143-167 oppnådd. Disse er vist i tabellene 1-34 sammen med eksemplene 1-9,142,168,169 og 170.
Forbindelsene vist i tabell 35 kan fremstilles på tilsvarende måte.
Eksperimentelle eksempler
Følgende tester ble utført for CETP-aktivitetsinhiberingseffekten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Fremstilling av donor lipoprotein
Kaliumbromid (KBr) ble tilsatt i plasma (40 ml) til friskt subjekt, og blandingen ble justert til å ha en spesifikk tetthet d=1.125 g/ml. Blandingen ble tetthetsgradientsentrifugert (227.000xg, 4°C, 17 t) og en fraksjon som viste en spesifikk tetthet på d>1.125 g/ml (HDI<y>j-fraksjon) ble høstet. Den oppnådde fraksjonen ble dialysert mot PBS-løsning [10 mmol/L Na2HP04; 10 mmol/L NaH2P04; 0.15 mol/L NacL; 1 mol/L EDTA (pH 7.4)]. Deretter ble tritiummerket kolesterol (37 MBq) løst i 95% etanol, gradvis tilsatt til den ovenfor nevnte HDL3-fraksjonen med røring, og inkubert ved 37°C i 18 timer. [Ved denne operasjonen blir tritiummerket kolesterol forestret ved hjelp av lecitinacyltransferase (LCAT) tilstede på HDL3-overflaten, og tatt opp inn i HDL3 som tritiummerket kolesterylester ([<3>H]CE)J. Etter inkubering ble KBr tilsatt, blandingen ble justert til å ha en spesifikk tetthet d=1.21 g/ml, gjort til gjenstand for tetthetsgradientsentrifugering (288.000 x g, 4°C, 17 t) og en fraksjon med spesifikk tetthet d>1.21 g/ml ble høstet. Den oppnådde fraksjonen ble dialysert mot den tidligere nevnte PBS-løsningen som ga HDL3 som inkorporererer [<3>H] CE ([<3>H]CE-HDL3, spesifikk tetthet: 1.125<d<1.21, spesifikk aktivitet: 20 000 dpm/ul), som ble anvendt som et donorlipoprotein.
Eksperimentelt eksempel 1: inhiberingseffekt in vitro på CETP-aktivitet i total plasma.
Donor lipoprotein oppnådd ovenfor ble tilsatt til plasma til friskt subjekt for å fremstille et [<3>H] CE-HDL3-inneholdende plasma (1 000 dpm/ul). Forbindelsen ble løst i dimetylsulfoksid. En løsning av forbindelsen eller et løsemiddel alene (2 ul), [ H]CE-HDL3-inneholdende plasma (100 ul) ble tilsatt til et mikrorør, og dette ble inkubert ved 37°C eller 4°C i 4 timer. Etter iskjøling ble TBS-løsning [100 ul, 20 mmol/1 tris; 0.15 mol/l NaCl (pH 7.4)] inneholdende 1 mol/l magnesiumklorid og 2% dekstransulfat ble tilsatt til hvert mikrorør, og blandingen ble rørt godt. Etter at blandingen ble holdt ved 4°C i 30 minutter ble blandingen sentrifugert (10 000 x g, 4°C, 10 min.), og radioaktiviteten til den oppnådde supernatanten (HDL-fraksjon) ble målt med en scintillasjonsteller. Forskjellen mellom de målte verdiene oppnådd ved inkubering og løsemiddel alene ved 4°C og 37°C ble tatt som CETP-aktivitet, og andel reduksjon i forskjell i de målte verdiene av prøvene ble tatt som prosent inhibering av CETP-aktivitet. Konsentrasjon av forbindelsen nødvendig for å inhibere CETP-aktivitet med 50% ble beregnet som en ICso-verdi. Resultatene er vist i det følgende. Eksperimentelt eksempel 2: inhiberingseffekt ex vivo på CETP-aktivitet i total plasma hos normale hamstere.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble suspendert i 0.5% metylcelluloseløsning og oralt administrert en gang til friske hamstere med en tvangsforingsnål av plast. Blod ble tatt 2 eller 4 timer etter administrasjon og CETP-aktivitet i plasma ble målt i henhold til følgende fremgangsmåte.
Donorlipoproteinet oppnådd ovenfor ble tilsatt til hamsterplasma (100 ul) for å fremstille [<3>H] CE-HDL3 som inneholder plasma (ca 1 000 dpm/ul). [<3>H] CE-HDL3 som inneholder plasma ble dispergert i to mikrorør med 25 ul hver, og ett ble inkubert ved 37°C og det andre ble inkubert ved 4°C i 4 timer hver. Etter iskjøling ble TBS-løsning (25 ul) som inneholder 1 mol/l magnesiumklond og 2% dekstransulfat tilsatt til hvert mikrorør, og blandingen ble rørt godt. Etter at blandingen ble holdt ved 4°C i 30 minutter, ble blandingen sentrifugert (10 000 x g, 4°C, 20 min.), og radioaktiviteten til den oppnådde supernatanten (HDL-fraksjon) ble målt med en væskescintillasjonsteller. Radioaktiviteten til [<3>H] CE-HDLj som inneholder plasma ble målt med en væskescintillasjonsteller, og tatt som total radioaktivitet. Overføringsgraden til [<3>H]CE ble beregnet fra følgende formel ved anvendelse av total radioaktivitet (totaltall), radioaktivitet ved 37°C-inkubering (37°C tall) og radioaktivitet ved 4°C-inkubering (4°C tall) til prøven til hvert individ og tatt som CETP-aktivitet.
CETP-aktivitet (overfønngsgrad (%)) = {[(4°C tall) - (37°C tall)] / (totaltall)} x 100.
CETP-inhibering til hver forbindelsesadministrasjonsgruppe basert på CETP-aktivitet til løsemiddeladministrasjonsgruppe som 100% ble beregnet fra følgende formel, og uttrykt i %.
CETP-inhibering (%) = 100-[(CETP-aktivitet til hver
forbindelsesadministrasjonsgruppe) / (CETP-aktivitet til
løsemiddeladministrasjonsgruppe) x 100].
Resultatene er vist i det følgende.
Eksperimentelt eksempel 3: blod-HDL-kolesteroløkende effekt hos normale hamstere.
Til plasma (40 ul) oppnådd fra det ovenfor nevnte dyret ved 4 eller 8 timer etter administrasjon ble det tilsatt 15% polyetylenglykolløsning (40 ul), og blandingen ble rørt godt. Etter at blandingen ble holdt ved romtemperatur i 10 minutter ble blandingen sentrifugert (10 000 x g, 4°C, 20 min.) og kolesterolinnholdet (HDL-kolesterolinnhold) av den oppnådde supernatanten (HDL-fraksjon) ble målt. Den økte andelen HDL-kolesterolinnhold til hver forbindelsesadmimstrasjonsgruppe, mens HDL-kolesterolinnholdet i løsemiddeladministrasjonsgruppen er 100%, ble beregnet fra følgende formel og uttrykt i prosent.
HDL-kolesteroløkningsgrad (%) = [(HDL-kolesterolinnhold til hver administrasjonsgruppe/HDL-kolesterolinnhold til en løsemiddeladministrasjonsgruppe) x 100] -100.
Resultatene er vist i det følgende.
Eksperimentelt eksempel 4: ledsagende anvendelsestest.
For eksperimentet ble 10 uker gamle japanske hvite hannkaniner (levert av KITAYAMA LABES Co., Ltd.) anvendt. Dyrene ble aklimatisert til normal mat (RC-4, fremstilt av Oriental Bio-Service Co.), og fastet i 24 timer og en høyandel kolesterolmat (0.25% kolesteroltilsatt RC-4, fremstilt av Oriental Bio-Service Co.) ble gitt 100 g/dag per kanin (foreløpig mating) i 3 dager. På dagen etterfølgende den 3. dagen med foreløpig mating ble blod tatt fra aurikulærarterien før mating, og dyrene ble gruppert med 6 kaniner per gruppe basert på parametrene (HDL-kolesterolinnholdet, totalkolesterolinnholdet, triglyceridinnhold) i plasma og kroppsvekt.
Maten ble fremstilt (fremstilt av Oriental Bio-Service Co.) ved tilsetting av simivastatin (0.002%), forbindelse (0.2%) fra eksempel 168, eller simvastitin (0.002%) + forbindelse ( 0. 2%) i eksempel 168 til høyandelskolesterolmat, og hver mat ble gitt til de grupperte dyrene med 100 g/dag per kanin i 15 dager. Åtte timer etter mating på dag 15 ble totalblod tatt fra karotidarterien under anestesi, HDL-kolesterolinnhold, totalt kolesterolinnhold og ApoA-I-innhold i plasma ble målt. Arterioskleroseindeks ble beregnet fra [(totalt kolesterolinnhold - HDL-kolesterolinnhold) /HDL-kolesterolinnhold]. Videre ble HDL3-fraksjonen separert fra plasma ved ultrasentnfugering, og kolesterolinnholdet til fraksjonen ble målt. I tabellen ble arteriosklerotisk indeks, ApoA-I-innhold og HDL3-kolesterolinnhold målt basert på verdien til kontrollgruppen som 100%.
Fra de foregående testresultatene og lignende har forbindelsen, og et salt derav ifølge oppfinnelsen, overlegen CETP-aktivitetsinhiberingseffekt. Videre kan de redusere IDL, VDL og LDL som fremmer arteriosklerose og øker HDL som virker undertrykkende. Som et resultat er de anvendelige som profylaktiske eller terapeutiske midler for hyperlipidemi. I tillegg er de anvendelig som profylaktiske eller terapeutiske midler for arteriosklerotisk sykdom og lignende.
Claims (18)
1.
diabenzylaminforbindelse, karakterisert ved at at den er representert ved formel (1)
hvori
R<1> og R<2> er like eller forskjellige, og hver er et halogenatom, en nitrogruppe, en cyanogruppe eller en Ci-6alkylgruppe eventuelt substituert med halogenatomer;
R<3>, R<4> og R<5> er like eller forskjellige, og er hver et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-6alkylgruppe eventuelt substituert med halogenatomer, en Ci-6alkyltiogruppe eventuelt substiutert med halogenatomer eller en Ci.6 alkoksygruppe eventuelt substituert med halogenatomer, eller R<3> og R<4> eller R<4> og R<5> kan danne, sammen med et karbonatom bundet dertil, en homosyklisk ring som har 4-7 karbonatomer, eller dioksol- eller dioksanring eventuelt substituert med halogen;
A er -N(R<7>)(R<8>) (hvori R<7> og R<8> er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom, en Ci-6 alkylgruppe (hvori Ci.6 alkylgruppen eventuelt er substituert med en fenylgruppe eller -(CH2)m-COOR<9> (hvori R<9> er et hydrogenatom eller en Ci-6alkylgruppe og m er 0 eller et helt tall på 1 til 5)), eller en C4-iocykloalkylalkylgruppe (hvori C4. locykloalkylalkylgruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra Ci. 6alkylgruppe (hvori Ci-6alkylgruppen eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe, C,.6alkoksygruppe eller fosfonogruppe), -(CH2)q-CON(R<20>) (R<21>) (hvori R<20> og R21er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom eller Ci.6alkylgruppe og q er 0 eller et helt tall fra 1 til 5) eller -(CH2)r-COOR<10> (hvori R<10> er et hydrogenatom eller Ci. 6alkylgruppen og r er 0 eller et helt tall fra 1 til 5))),
ring B er en fenylgruppe eller en heterosyklisk rest, valgt fra pyridyl, tetrazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl eller tiadiazolyl;
R<6> er et hydrogenatom, en C2-6alkenylgruppe eller en Ci-6alkylgruppe (hvori Ci. 6alkylgruppe eventuelt er substituert med hydroksylgruppe); og
n er et helt tall fra 1 til 3
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2.
Dibenzylaminforbindelse ifølge krav 1, karakterisert v e d at
R<3>, R<4> og R<5> er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-6alkylgruppe eventuelt substituert med halogenatomer eller en Ci.6alkoksygruppe eventuelt substituert med halogenatomer, eller R3 og R<4> eller R<4> og R<5> kan danne, sammen med karbonatomene de er bundet til, en homosyklisk ring som har 4-7 karbonatomer, eller dioksol- eller dioksanring, eventuelt substituert med halogen;
R 7 og R 8 er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom, en Ci-6alkylgruppe (hvori Ci-6alkylgruppen eventuelt er substituert med fenylgruppe eller -COOR<9> (hvori R<9> er et hydrogenatom eller en Ci_6alkylgruppe)), eller C4-iocykloalkylalkylgruppe (hvori C4. locykloalkylalkylgruppe eventuelt er substituert med 1 til 3 substiutenter valgt fra Ci. 6alkylgruppe eller -COOR<10> (hvori R<10> er et hydrogenatom eller en Ci-6alkylgruppe)); R<6> er et hydrogenatom eller en Ci-6alkylgruppe (hvori Ci^alkylgruppe eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe eller -COOR<14> (hvori R<14> er et hydrogenatom eller en Ci-6alkylgruppe)), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3.
Dibenzylaminforbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<1> er en Ci-6 alkylgruppe substituert med et halogenatom eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4.
Dibenzylaminforbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<1> er en trifluormetylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5.
Dibenzylaminforbindelse ifølge krav 3 eller 4, karakterisert v e d at ringen B og (R<6>) hver er
hvori R<60>, R61 og R<62> er like eller forskjellige, og hver er et hydrogenatom, en C2-6alkenylgruppe eller en Ci-6alkylgruppe (hvori Ci-6alkylgruppen eventuelt er substituert med en hydroksylgruppe) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6.
Dibenzylaminforbindelse ifølge krav 5, karakterisert v e d at ringen B og (R<6>)n hver er
hvori R<60>, R61 og R<62> er som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7.
Dibenzylaminforbindelse ifølge krav 6, karakterisert
v e d at ringen B og (R<6>)n hver er
hvori R6 og R<61> er som definert ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8.
Dibenzylamino forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<7> er en Ci-6 alkylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9.
Dibenzylaminforbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at R<6> er en C].6-alkylgruppe eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10.
Dibenzylaminforbindelse ifølge krav 1, karakterisert v e d at den er utvalgt fra gruppen som består av
N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-[3,5-bis(tnfluormetyl)benzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin, 3-{[N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6J,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin, N-[355-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid, N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bi s(tri fluormetyl)benzyl] amin, N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(pyirmidin-2-yl)amin hydroklorid, N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(5-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amin, 5-{N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino}pentansyre hydroklorid,
metyl trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylat, 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amin, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl] -(1 -metyl-1 H-[ 1,2,4]triazol-3-yl)amin, 3-({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-fenylamino}metyl)-5-trifluormetylbenzonitril, 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4,5-dimetyl-tiazol-2-yl)amino]metyl}-5-tirfluormetylbenzonitril,
N-[3,5-bis(trifluorTnetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamin ylmetyl]-(tiazol-2-yl)amin hydroklorid, 3-({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(tiazol-2-yl)amino}metyl)-5-trifluormetylbenzonitirl hydroklorid, N-[3,5-bis(tnfluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan ylmetyl]-(oksazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl] -(5-metyltiazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(1rifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4-metyltiazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)amin hydroklorid, 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(5-metyltiazol-2-yl)amino]metyl} -5 -trifluormetylbenzonitril hydroklorid, 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4-metyltiazol-2-yl)amino]metyl} -5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4-metyloksazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisotiazol-5-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metylisoksazol-3-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisoksazol-5-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl] -(1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(1riiluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylarnino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[l ,3,4]tiadiazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[ 1,3,4]oksadiazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl] -pyirdin-3 -ylamin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-pyirdin-2-ylamin hydroklorid,
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[2-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylam tnfluoirnetylbenzyl]-(2-rnetyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid,
3- {[N-[2-(N' -cyklopentylmetyl-N' -etylamino)-5 -trifluormetylbenzyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl|-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid,
metyl 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid,
metyl 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-ylmetyl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid,
metyl 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid,
metyl trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylat hydroklorid,
metyl trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylat hydroklorid, trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[l ,2,4]oksadiazol-3-yl)amin hydroklorid,
metyl trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylat hydroklorid, trans-4- {[N-(6- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-( 1 -metyl-1 H-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylisyre hydroklorid,
metyl trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylat, trans-4- {[N-(6- {[N' -(3 -cyano-5 -trifluormetylbenzyl)-N' -(1 -metyl-1 H-pyrazol-3 - yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(tnfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, r trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
metyl 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-tirfluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(3-metyl-isoksazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metyl-[l,2,4]tiadiazol-5-yl)amin, 5-[N-(6-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid,
metyl 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahyd^onaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoathydroklori metyl 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-1rifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-tirfluorrnetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluoimetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-M^ yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre, trans-4- {[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 2-(5-{N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]amino}tetrazol-2-yl)etanol hydroklorid,
metyl 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid, metyl 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-Mfluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentanoat hydroklorid 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-m-[l,2,4]triazol-3-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(tn^uormetyl)benzyl]-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]m 5,6,7,8-telTahydronaftalen-2-yl)-N-etylarnino]peritansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluoiTnetylbenzyl)-N'-(3-metylisoksazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-te1rahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansvre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(3-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, trans-4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluoimetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]oksadiaz yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 54N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl} -4-trifluoiTnetylfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid, 5-{N-[6-({N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroksyetyl)-2H-tetrazol-5-yl] amino} metyl)indan-5-yl] -N-etylamino} pentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]pentansyre hydroklorid,
5- [N-(6-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-2,2-dimetylpentansyre hydroklorid,
6- |>K6-{|^'-[3,5-bis(trifluormetyl)be yl)amino]metyl} indan-5-yl)-N-etylamino]heksansyre hydroklorid, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(Mfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylarnino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid, trans-4-{[N-(6-{[N43,5-bis(trifluorm^ yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid,
(1 - {2-[N-(6- {[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]etyl}cyklopentyl)edikksyre hydroklorid, traiis-4-({N-[6-({N'-[3,5-bis(trifl^ 5 -yl] amino} metyl)indan-5 -yl] -N-etylamino} metyl)cykloheksankarboksylsyre, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(2-me^ yl)amino]metyl} -4-trifluorTnetylfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, (l-{2-[N-(3-{[N'-[3,5-bis(rrifluormetyl)benzyl]-N^(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronatalen-2-yl)-N-etylamino]etyl}cyklopentyl)edikksyre, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-te^ yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(3-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-etyl-2H-tetraz yl)amino]metyl}-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-4-({N-[3-({N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-[2-(2-hydroksyetyl)-2H-tetrazol-5-yl]amino}metyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftlen-2-yl]-N-etylamino}metyl)cykloheksan karboksylsyre hydroklond, l-{3-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metl}indan-5-yl)-N-etylamino]propyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)arnino]rnetyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentarisyre, 5-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-rnetyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid,
5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-rnetyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]-3,3-dirnetylpentansyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(l-metyl-iH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N,-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N,-(l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylarnino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid, 5-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tnfluorrnetyl)benzyl]-N'-(5-rnetyl-[l,2,4]oksadiazol-3-yl)amino]metyl}-4-trifluorrnetoksyfenyl)-N-etylamino]-3,3-dimetylpentansyre hydroklorid,
trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis^ yl)amino]metyl}-4-trifluoirnetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, 6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]heksansyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazo yl)arnino]rnetyl}indan-5-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]rnetyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-4,4-dimetylheksansyre hydrolklorid, 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-3,3-dimetylheksansyre hydroklorid,
5- [N-(6-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-4,4-dimetylpentansyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-tirfluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
6- [N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]-4,4-dimetylheksansyre hydroklorid, 6-[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trilfuormetyl)benzyl]-N'-(2-rnetyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]-4,4-dimetylheksansyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyldoheksyl)eddikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{|>J'-[3,5-bis(trifluormetyl)berÆyl]-N'-(2-metyl-2H-teto^ yl)amino]metyl}-4-tirfluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)metanol hydroklorid, 6-[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}indan-5-yl)-N-etylamino]-5,5-dimetylheksansyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-propylamino]metyl} cykloheksanekarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorrnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-isobutylamino]metyl} cykloheksanekarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohek karboksylsyreamid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tefr^ yl)amino]metyl}-4-1rifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre metylamid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-te^ yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylsyre dimetylamid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifmom trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino] metyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(p-tolyl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(1rifluormetyl)benzyl]-N'-(m-tolyl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-(3,5-diklorbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-etyl-N-(2-{[N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-metyl-5-trifluormetylbenzyl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)amino] - metyl} cykloheksankarboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-klor-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-etyl-N-(2-{[N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)-N'-(3-nitro-5-trifluormetylbenzyl)amino]metyl}-4-1riiluormetoksyfenyl)amino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklond, trans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -2,2-difluorbenzo[ 1,3]dioksol-5-yl)-N-etylamin]metyl} - cykloheksyl)metanol hydroklorid, trans-(4-{[N-(6-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -2,2-difluorbenzo[ 1,3]dioksol-5-yl)-N-etylamin]metyl} - cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-3-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(rrifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamin]metyl} cykloheksyl)propionsyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-bis(M^ yl)amino]metyl}-2,2,3,3-te1rafluor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)metanol hydroklorid, trans-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl^ yl)amino]metyl}-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-2-(4-{[N-(7-{[N'-[3,5-bis(m^ yl)arnino]metyl}-2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioksin-6-yl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)acetamid hydroklorid, trans-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-{2-[N'-etyl-N'-(4-(metoksymetyl)cykloheksylmetyl)amino]-5-tirfluormetoksybenzyl}-(2-m tetrazol-5-yl)amin hydroklorid, trans-2-(4-{|>J-(2-{[N'-[3,5-bis(tirfluoiTnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2^^ yl)amino]metyl}-4-triiluoiTnetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)etanol hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazoU yl)amino]metyl} -4-metyl-5-Mfluoirnetylfenyl)-N-etylamino]metyl} - cykloheksyl)metanol hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifm^^ yl)amino]metyl}-5-metyl-4-1rifluoimetylfeny^ edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetr^ yl)amino]metyl}-4-metyl-5-tirfluormetylfenyl)-N-etylamin]metyl}cykloheksyl) edikksyre hydroklorid, frans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifl yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylarnino]metyl} - cykloheksylmetyl)fosfonsyre,
trans-4- {[N-(2- {[N'-(3-brorn-5-trifluorrnetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5 - yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylaniino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-bromfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)metanol hydroklond, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazolyl)amino] metyl} -4-bromfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-klor-5-etylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)metanol hydroklorid,
trans-4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(4-metoksyfenyl)amino]metyl} - 4-trifluonnetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metoksy-4-metylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)metanol hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4,5 -dimetylfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetyltiofenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-klor-5-etylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydrokorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(1rifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetylfenyl)-N-propy hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metoksy-4-metylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-4-({N-[2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-(2,2,2-trifluoretyl)fenyl]-N-etylamino}metyl)cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -5 -metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl} - cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-propylamino]metyl} cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N'-(4-etylfenyl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylsyre hydroklorid, trans-4-{[N-(2-{[N'-(3-cyano-5-trifluormetylbenzyl)-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksan karboksylsyre hydroklorid,
trans-4- {[N-(2- {[N' - [3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl ] -N' -(4-i sopropenylfenyl)amino] - metyl} -4-trifluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksan karboksylsyre, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(rrilfuormetyl)benzyl]-N'-(p-tolyl)amm^ trifluormetoksyfenyl)-N-etylam dihydroklorid, 1rans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4 yl)amino]metyl}-4-trifluormetoksymetyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)ed hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifl yl)amino]metyl} -5 -metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylarnino]metyl} - cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(5-metyl-[l,2,4]o yl)amino]metyl}-5 -metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl} - cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, frans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluorm^ yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cy edikksyre, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -4-rnetyl-5-trifluormetylfenyl)-N-etylarnino]metyl} - cykloheksyl)edikksyre, trans-(4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl] -N' -(2-metyl-2H-tetrazol-5 - yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]mety^ edikksyre metansulfonat,
etyl trans-(4- {[N-(2- {[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -5-metyl-4-tirfluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl} cykloheksyl)-edikksyre og trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)-edikksyre
eller et prodrug derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11.
Dibenzylaminforbindelse ifølge krav 1, karakterisert v e d at den er utvalgt fra gruppen som består av trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluonnetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-tirfluormetoksyfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre hydroklorid,
trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis^ yl)amino]metyl}-4-trilfuormetylfenyl)-N-ety^ hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(triflu^ yl)amino]metyl}-5-metyl-4-tnfluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cyklohe edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(rt^ yl)amino]metyl}-4-metyl-5-trifluormetylfeny edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifl^^ yl)amino]metyl}-4-1riiluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cykloh hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazo yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl}-cykloheksyl)edikksyre hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetraz^ yl)amino]metyl}-4-tirfluormetoksyfenyl)-N-propylamino]metyl}cykloheksyl)edilcksyr^ hydroklorid, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tefr^ yl)amino]metyl} -5 -metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-propylamino]metyl}cykloheksyl)edikksyre, trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-4-metyl-5-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl) eddiksyre og trans-(4-{[N-(2-{[N'-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N'-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-metyl-4-trifluormetylfenyl)-N-etylamino]metyl}cykloheksyl)-edikksyre metansulfonat
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12.
Dibenzylaminforbindelse ifølge krav 2, karakterisert v e d at den er utvalgt fra en gruppe som består av
N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin, 3-{[N-[3-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril, N-[3,5-bis(trifluometyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylam^ ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin, N-[3,5-bis(trifluonnetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamin^ ylmetyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid, N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2H-tetrazol-5-yl)-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]amin, N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(tnfluormetyl)benzyl]-(pyrimidin-2-yl)amin hydroklorid, N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-(5-metyl-lH-pyrazol-3-yl)amin, 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril, N-[3,5-bis(trifluoirnetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)amin, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(l -metyl- lH-[ 1,2,4]triazol-3-yl)amin, 3-({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-fenylamino}metyl)-5-trifluormetylbenzonitril, 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4,5-dimetyl-tiazol-2- yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)iridan-5-ylmetyl]-(tiazol-2-yl)amin hydroklorid,
3- ({N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(tiazol-2-yl)amino}metyl)-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(oksazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyltiazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)iridan-5-ylmetyl] -(4-metylti azol -2-yl)amin hydroklori d, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)amin hydroklorid, 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(5-metyltiazol-2-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid, ' 3-{[N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-N-(4-metyltiazol-2-yl)amino]metyl}-5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid,
N-[3,5-bis(tirfluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopert ylmetyl] -(4-metyloksazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisotiazol-5-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluoimetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metylisoksazol-3-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trinuormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(3-metylisoksazol-5-yl)amin hydroklond, N- [3,5 -bis(tri fluormetyl)benzyl] -N- [6-(N' -cyklopentylmetyl-N' -etylamino)indan-5 - ylmetyl] -(1 -metyl-1 H-pyrazol-3 -yl)amin hydroklori d, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-( 1 -metyl-1 H-pyrazol-4-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[l,3,4]tiadiazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-(5-metyl-[l,3,4]oksadiazol-2-yl)amin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl] -pyridin-3 -ylamin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[6-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)indan-5-ylmetyl]-pyridin-2-ylamin hydroklorid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-N-[2-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5-trifluormetylbenzyl]-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amin hydroklorid og 3-{[N-[2-(N'-cyklopentylmetyl-N'-etylamino)-5-trilfuormetylbenzyl]-N-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]metyl} -5-trifluormetylbenzonitril hydroklorid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter dibenzylaminforbindelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
14.
CETP-aktivitetsinhibitor, karakterisert ved at den innbefatter en dibenzylaminforbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens.
15.
Terapeutisk middel eller et profylaktisk middel for hyperlipidemi, karakterisert ved at det innbefatter en dibenzylaminforbindelse ifølge en hvilken som helst av kravene 1 til 12, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens.
16.
Anvendelse av en dibenzylaminforbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et terapeutisk middel eller et profylaktisk middel for hyperlipidemi.
17.
Terapeutisk middel eller et profylaktisk middel for arteriosklerose, karakterisert ved at det innbefatter en dimetylaminforbindelse ifølge en hvilken som helst av kravene 11 til 12 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som en aktiv ingrediens.
18.
Anvendelse av en dibenzylaminforbindelse ifølge en hvilken som helst av kravene 1 til 13 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et terapeutisk middel eller et profylaktisk middel for arteriosklerose.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002255604 | 2002-08-30 | ||
JP2003107161 | 2003-04-10 | ||
PCT/JP2003/011041 WO2004020393A1 (ja) | 2002-08-30 | 2003-08-29 | ジベンジルアミン化合物及びその医薬用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20042584L NO20042584L (no) | 2004-06-18 |
NO328886B1 true NO328886B1 (no) | 2010-06-07 |
Family
ID=31980551
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20042584A NO328886B1 (no) | 2002-08-30 | 2004-06-18 | Dibenzylaminforbindelser, anvendelse av forbindelsene, farmasoytiske midler omfattende forbindelsene samt CETP-aktivitetsinhibitor |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7332514B2 (no) |
EP (2) | EP1533292B1 (no) |
KR (1) | KR100634195B1 (no) |
CN (1) | CN1289467C (no) |
AT (1) | ATE353870T1 (no) |
AU (1) | AU2003261826B2 (no) |
BR (1) | BR0306208A (no) |
CA (1) | CA2464846C (no) |
CY (1) | CY1106425T1 (no) |
CZ (1) | CZ2004627A3 (no) |
DE (1) | DE60311821T2 (no) |
DK (1) | DK1533292T3 (no) |
ES (1) | ES2277142T3 (no) |
HK (1) | HK1077567A1 (no) |
IL (2) | IL161559A0 (no) |
MX (1) | MXPA04005350A (no) |
NO (1) | NO328886B1 (no) |
NZ (1) | NZ532494A (no) |
PT (1) | PT1533292E (no) |
RU (1) | RU2293078C2 (no) |
SI (1) | SI1533292T1 (no) |
SK (1) | SK2332004A3 (no) |
TR (1) | TR200401413T1 (no) |
WO (1) | WO2004020393A1 (no) |
ZA (1) | ZA200403137B (no) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8022058B2 (en) | 2000-05-10 | 2011-09-20 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
US7879840B2 (en) * | 2005-08-25 | 2011-02-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
US20040229781A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-11-18 | Marks Andrew Robert | Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias |
US6489125B1 (en) * | 2000-05-10 | 2002-12-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor |
US7393652B2 (en) * | 2000-05-10 | 2008-07-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2) |
US20060293266A1 (en) * | 2000-05-10 | 2006-12-28 | The Trustees Of Columbia | Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure |
US20040048780A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-03-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method for treating and preventing cardiac arrhythmia |
US7718644B2 (en) * | 2004-01-22 | 2010-05-18 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof |
DE60311821T2 (de) * | 2002-08-30 | 2007-10-31 | Japan Tobacco Inc. | Dibenzylaminverbindung und deren medizinische verwendung |
US7544678B2 (en) * | 2002-11-05 | 2009-06-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) |
WO2005030185A2 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Japan Tobacco Inc. | Method of inhibiting remnant lipoprotein production |
AU2008201550B2 (en) * | 2003-09-26 | 2011-02-10 | Japan Tobacco Inc. | Method of inhibiting remnant lipoprotein production |
KR20060085675A (ko) * | 2003-10-08 | 2006-07-27 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법 |
US8710045B2 (en) * | 2004-01-22 | 2014-04-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors |
JP4587685B2 (ja) * | 2004-03-23 | 2010-11-24 | セントラル硝子株式会社 | 3−ホルミル−5−トリフルオロメチルベンゾニトリル誘導体とその製造方法 |
PT1732933E (pt) * | 2004-03-26 | 2008-10-20 | Lilly Co Eli | Compostos para o tratamento da dislipidémia |
AU2005233160B2 (en) | 2004-04-13 | 2011-06-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CETP inhibitors |
EA200700119A1 (ru) | 2004-06-24 | 2007-10-26 | Эли Лилли Энд Компани | Соединения и способы лечения дислипидемии |
AU2005268893B2 (en) * | 2004-08-05 | 2011-10-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indole, indazole or indoline derivatives |
US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
KR101238525B1 (ko) * | 2004-12-31 | 2013-02-28 | 레디 유에스 테라퓨틱스 인코포레이티드 | Cetp 저해제로서의 신규 벤질아민 유도체 |
EP2548894A1 (en) | 2005-02-03 | 2013-01-23 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced performance |
WO2006098394A1 (ja) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Japan Tobacco Inc. | 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤 |
US7704990B2 (en) * | 2005-08-25 | 2010-04-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
US20100167986A1 (en) * | 2005-09-30 | 2010-07-01 | Amjad Ali | Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitors |
JP2009512701A (ja) * | 2005-10-19 | 2009-03-26 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Cetp阻害薬 |
CA2633149C (en) * | 2005-12-22 | 2015-06-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation containing an insulin sensitizer |
EP1981342B1 (en) * | 2005-12-28 | 2016-11-30 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
CA2634833A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Novartis Ag | Pyridinyl amine derivatives as inhibitors of cholesteryl ester transfer protein (cetp) |
UY30117A1 (es) * | 2006-01-31 | 2007-06-29 | Tanabe Seiyaku Co | Compuesto amina trisustituido |
UY30118A1 (es) * | 2006-01-31 | 2007-06-29 | Tanabe Seiyaku Co | Compueto amina trisustituido |
US7572823B2 (en) * | 2006-02-07 | 2009-08-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroaryl carboxamide compounds |
NZ569700A (en) | 2006-02-09 | 2011-09-30 | Merck Sharp & Dohme | Polymer formulations of CETP inhibitors |
US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
US8383660B2 (en) * | 2006-03-10 | 2013-02-26 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
TW200808731A (en) | 2006-03-30 | 2008-02-16 | Tanabe Seiyaku Co | A process for preparing tetrahydroquinoline derivatives |
GB0609268D0 (en) * | 2006-05-10 | 2006-06-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2650954C (en) * | 2006-05-10 | 2014-02-11 | Novartis Ag | Bicyclic derivatives as cetp inhibitors |
BRPI0711447A2 (pt) * | 2006-05-11 | 2011-11-08 | Novartis Ag | compostos orgánicos |
ATE550326T1 (de) * | 2006-07-31 | 2012-04-15 | Cadila Healthcare Ltd | Als modulatoren von hdl einsetzbare verbindungen |
KR100821688B1 (ko) | 2006-08-10 | 2008-04-11 | (주)유케이케미팜 | 암로디핀 라셈화물의 입체이성질체의 분리방법과 그의친수성 약물 및 그의 제조방법 |
US7750019B2 (en) | 2006-08-11 | 2010-07-06 | Kowa Company, Ltd. | Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same |
US7790737B2 (en) | 2007-03-13 | 2010-09-07 | Kowa Company, Ltd. | Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors |
JP5244095B2 (ja) * | 2007-04-13 | 2013-07-24 | 興和株式会社 | 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬 |
JP4846769B2 (ja) * | 2007-07-30 | 2011-12-28 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
JP4834699B2 (ja) * | 2007-07-30 | 2011-12-14 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
JP5319457B2 (ja) * | 2008-08-25 | 2013-10-16 | 興和株式会社 | 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬 |
JP5478508B2 (ja) * | 2008-11-28 | 2014-04-23 | 興和株式会社 | trans−{4−[(アルキルアミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸エステルの製造方法 |
TWI450896B (zh) | 2009-06-30 | 2014-09-01 | Lilly Co Eli | 反式-4-〔〔(5s)-5-〔〔〔3,5-雙(三氟甲基)苯基〕甲基〕(2-甲基-2h-四唑-5-基)胺基〕-2,3,4,5-四氫-7,9-二甲基-1h-1-苯并氮呯-1-基〕甲基〕-環己基羧酸 |
AU2012282109B2 (en) * | 2011-07-08 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects |
CA2845284C (en) | 2011-08-18 | 2018-03-06 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic amine compounds as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors |
KR101803866B1 (ko) | 2011-09-27 | 2017-12-04 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 동맥경화증 치료에 유용한 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제로서 5-벤질아미노메틸-6-아미노피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체 |
CN105246877A (zh) | 2013-05-31 | 2016-01-13 | 兴和株式会社 | 具有二苄胺结构的嘧啶化合物的新形态 |
MX2017002610A (es) | 2014-08-29 | 2017-10-11 | Tes Pharma S R L | INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA. |
EP3490579A1 (en) | 2016-07-27 | 2019-06-05 | Hartis-Pharma SA | Therapeutic combinations to treat red blood cell disorders |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3576830A (en) * | 1966-08-12 | 1971-04-27 | Sumitomo Chemical Co | Amides containing sulfur |
US4064125A (en) * | 1976-10-29 | 1977-12-20 | E. R. Squibb And Sons, Inc. | Substituted amides having antiinflammatory activity |
US4473579A (en) * | 1982-01-26 | 1984-09-25 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas |
US4623662A (en) * | 1985-05-23 | 1986-11-18 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic ureas and thioureas |
US5446207A (en) | 1993-09-01 | 1995-08-29 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Anti-dyslipidemic agents |
AU705321B2 (en) | 1994-04-29 | 1999-05-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Halomethyl amides as IL-1beta protease inhibitors |
WO1996010559A1 (en) | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivatives and their use as acat-inhibitors |
US5834514A (en) * | 1995-05-30 | 1998-11-10 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Halomethyl amides as IL-1β protease inhibitors |
GB9526560D0 (en) | 1995-12-27 | 1996-02-28 | Bayer Ag | Use of 2-Amino-Heterocycles |
AR008789A1 (es) | 1996-07-31 | 2000-02-23 | Bayer Corp | Piridinas y bifenilos substituidos |
HUP0003881A3 (en) * | 1997-10-02 | 2001-04-28 | Sankyo Co | Amidocarboxylic acid derivatives |
AU753540B2 (en) | 1998-03-05 | 2002-10-24 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Non-peptide GnRH agents |
SE9802209D0 (sv) | 1998-06-22 | 1998-06-22 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
US6197786B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
US6147090A (en) | 1998-09-17 | 2000-11-14 | Pfizer Inc. | 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines |
JP3955180B2 (ja) * | 1998-09-25 | 2007-08-08 | ファルマシア・コーポレーション | コレステリルエステル伝達タンパク質活性を阻害するのに有用な(R)−キラルなハロゲン化された1−置換アミノ−(n+1)−アルカノール |
CA2345108A1 (en) * | 1998-09-25 | 2000-04-06 | Monsanto Company | Substituted n-aliphatic-n-aromatic tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
CA2373892A1 (en) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
UA73307C2 (uk) | 1999-08-05 | 2005-07-15 | Куміаі Кемікал Індастрі Ко., Лтд. | Похідна карбамату і фунгіцид сільськогосподарського/садівницького призначення |
CO5271716A1 (es) | 1999-11-30 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Cristales de 4- carboxamino 1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2- sustituida |
BR0312452A (pt) * | 2002-07-03 | 2005-04-19 | Hoffmann La Roche | Composto; processo para a preparação de um composto; composição farmacêutica; uso de um composto; e método para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que são moduladas por agonistas de ppar(alfa) e/ou ppar(gama) |
DE60311821T2 (de) * | 2002-08-30 | 2007-10-31 | Japan Tobacco Inc. | Dibenzylaminverbindung und deren medizinische verwendung |
-
2003
- 2003-08-29 DE DE60311821T patent/DE60311821T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-29 ES ES03791414T patent/ES2277142T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-29 AT AT03791414T patent/ATE353870T1/de active
- 2003-08-29 CA CA2464846A patent/CA2464846C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-29 PT PT03791414T patent/PT1533292E/pt unknown
- 2003-08-29 SI SI200330767T patent/SI1533292T1/sl unknown
- 2003-08-29 WO PCT/JP2003/011041 patent/WO2004020393A1/ja active IP Right Grant
- 2003-08-29 AU AU2003261826A patent/AU2003261826B2/en not_active Ceased
- 2003-08-29 RU RU2004119546/04A patent/RU2293078C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-08-29 EP EP03791414A patent/EP1533292B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-29 IL IL16155903A patent/IL161559A0/xx unknown
- 2003-08-29 TR TR2004/01413T patent/TR200401413T1/xx unknown
- 2003-08-29 SK SK233-2004A patent/SK2332004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2003-08-29 US US10/503,185 patent/US7332514B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-29 EP EP07003011A patent/EP1829858A3/en not_active Withdrawn
- 2003-08-29 KR KR1020047010002A patent/KR100634195B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-08-29 CZ CZ2004627A patent/CZ2004627A3/cs unknown
- 2003-08-29 NZ NZ532494A patent/NZ532494A/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-08-29 DK DK03791414T patent/DK1533292T3/da active
- 2003-08-29 CN CNB038023830A patent/CN1289467C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-29 BR BR0306208-2A patent/BR0306208A/pt not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-22 IL IL161559A patent/IL161559A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-04-23 ZA ZA2004/03137A patent/ZA200403137B/en unknown
- 2004-06-03 MX MXPA04005350A patent/MXPA04005350A/es active IP Right Grant
- 2004-06-18 NO NO20042584A patent/NO328886B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-26 HK HK05109494A patent/HK1077567A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-30 CY CY20071100447T patent/CY1106425T1/el unknown
- 2007-11-13 US US11/939,359 patent/US7807701B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO328886B1 (no) | Dibenzylaminforbindelser, anvendelse av forbindelsene, farmasoytiske midler omfattende forbindelsene samt CETP-aktivitetsinhibitor | |
AU712057B2 (en) | Oxadiazole benzenesulfonamides as selective beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity | |
US8975235B2 (en) | Lysophosphatidic acid receptor antagonists | |
CZ315196A3 (en) | Sulfonamide derivatives and pharmaceutical composition containing thereof | |
JPH09511529A (ja) | 芳香族化合物 | |
SK10197A3 (en) | Aromatic amino ethers, preparation methods thereof and pharmaceutical agents containing them | |
EP1562915A1 (en) | Farnesoid x receptor agonists | |
NZ331381A (en) | Substituted 4-hydroxy-phenylalcanoic acid derivatives | |
BG103686A (bg) | Тиазолови бензенсулфонамиди като бета3 агонисти за лечението на диабет и затлъстяване | |
CA2610903A1 (en) | N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives | |
JP2006298942A (ja) | マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのヘテロビアリール誘導体 | |
TW200825075A (en) | Sulfonylurea derivatives as a selective MMP-13 inhibitor | |
AU2010311466B2 (en) | 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them | |
JP3630676B2 (ja) | ジベンジルアミン化合物及びその医薬用途 | |
US7241784B2 (en) | Carboxylic acid derivative and a pharmaceutical composition containing the derivative as active ingredient | |
US9376420B2 (en) | 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivative or salts thereof, and pharmaceutical composition comprising same | |
US20040029920A1 (en) | 2-(biarylalkyl)amino-3-(heterocyclylcarbonylamino)-pyridine derivatives | |
US20040034064A1 (en) | 2-(biarylalkyl)amino-3-(alkanoylamino)pyridine derivatives | |
TWI330181B (en) | Thiazole derivatives having cb1-antagonistic, agonistic or partial agonistic activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |