BRPI0711447A2 - compostos orgánicos - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS ORGáNICOS. A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I): o dito composto é um inibidor de CETP, e portanto pode ser empregado para o tratamento de um distúrbio ou doença mediada por CETP ou responsiva à inibição de CETP.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS ORGÂNICOS".

A presente invenção refere-se a um novo composto de fórmula (I):

<formula>formula see original document page 2</formula>

em que

X e Y são independentemente CH ou N;

V é C ou N, desde que quando V é N, R4 é hidrogênio;

R1 é heteroarila, heterociclila, arila, alcoxicarbonoila, alcanoíla, ou alquila, cada um é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonoila, car- bamimidoíla, alquila-S--, alquila-SO--, alquila-S02--, amino, H2N-SO2--, alca- noíla, heterociclila;

R2 é hidrogênio, alquila, halogênio, cicloalquila, cicloalquila- alquila-, arila, alcóxi, ou (Ry)(Re)N--;

em que R7 e Re são independentemente alquila, cicloalquila, al- canoíla, cicloalquila-C(O)--, ou Rg-alquila-, cada uma das quais é opcional- mente substituída por um a três substituintes selecionados de alquila, alca- noíla, hidróxi, alcóxi, ou halogênio;

em que R9 é arila, cicloalquila, heterociclila, R10-C(O)-;

o

em que R10 é hidrogênio, hidróxi, alquila, heterociclila, (Ra)(Rb)N- - ou cicloalquila;

em que Ra e Rb é alquila, cicloalquila, alcanoíla, cicloalquila- C(O)-,

R7 e Re em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 3 a 8 elementos; ou

R2 é heterociclila que é opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados de alquila, hidróxi, arila, arila-alquila-, cicloalquila, heteroarila, heterociclila, halogênio, carbóxi, amida, SO2NH--, alquila-S02- NH--, alquila-NH-S02--, ou R10-C(O)-, em que R10 é hidrogênio, hidróxi, al- quila, heterociclila, (R7)(R8)N-- ou cicloalquila;

R3 é arila ou heteroarila, cada uma é opcionalmente substituída por um a dois substituintes selecionados de halogênio, alquila, alcóxi, ou alquila-S02--;

R4 é arila ou heteroarila substituída, cada uma é substituída por um a dois substituintes selecionados de halogênio, alquila, alcóxi, ou alquila- SO2--; ou

R3 e R4 são independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi, halo- gênio, heterociclila, alquila-S--, alquila-SO2--, arilóxi, ciano, nitro, HO-C(O)-, ou hidróxi; ou

R3 e R4 são independentemente (Rn)(Ri2)N-C(O)-, (R13)(R14)N- ,em que R11 e R12 são independentemente hidrogênio, alquila, arila, hetero- arila, ou arila-alquila--; R13 e R14 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila-C(O)--, ou alquila-S02~;

R13 e R14 em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos opcionalmente formam um anel de 3 a 8 elementos;

R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, ou alcóxi; ou

Re é arila ou heteroarila; ou

Um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável; ou um isômero óptico do mesmo; ou uma mistura de isômeros ópticos.

Em uma modalidade, a presente invenção provê o composto de fórmula (I), em que

X e Y são independentemente CH ou N;

V é C ou N, desde que quando V é N, R4 é hidrogênio;

R1 é heteroarila de (5-9)- elementos, heterociclila de (5-9)- ele- mentos, (C6-C10) arila, ou (C1-C7) alquila, cada um é opcionalmente substitu- ido com um substituinte selecionado de (C1-C7) alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, (C3-C7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (C1- C7) alcóxi, (C3-C7) cicloalcóxi, (C1-C7) alquenilóxi, (C1-C7) alcoxicarbonoíla, carbamimidoíla, (C1-C7) alquila-S-, (C1-C7) alquila-SO-, (C1-C7) alquila-S02- -, amino, H2N-SO2--, (C1-C7) alcanoíla, heterociclila de (5-9) elementos; R2 é hidrogênio, (C1-C7) alquila, halogênio, (C3-C7) cicloalquila, (C3-C7) cicloalquila-( C1-C7) alquila, (C6-C10) arila, (C1-C7) alcóxi, heterociclila de (5-9) elementos, ou (R7)(R8)N--, em que R7 e R8 são independentemente (C1-C7) alquila, hidróxi, halogênio, (C1-C7) alquila-C(O)--, (C3-C7) ciclóalquila- C(O)--, ou R9- (C1-C7) alquila-, em que R9 é (C3-C7) cicloalquila, (C6-C10) ari- la, heterociclila de (5-9) elementos, ou R10-C(O)--, em que R10 é (C3-C7) ci- cloalquila, (C1-C7) alquila, heterociclila de (5-9) elementos, (Ra)(Rb)N--, hi- dróxi, ou hidrogênio;

em que Ra and Rb são (C1-C7) alquila, (C3-C7) cicloalquila, (C1- C7) alcanoíla, (C3-C7) cicloalquila-C(O)--,

R7 e R8 em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estáo ligados opcionalmente formam um anel de 3 a 8 elementos; ou

R2 é heterociclila de (5-9) elementos que é opcionalmente subs- tituída por um a dois substituintes selecionados de (C1-C7) alquila, hidróxi, (C6-C10) arila, (C6-C10) arila-(CrC7) alquila-, (C3-C7) cicloalquila, heteroarila de (5-9) elementos, carbóxi, amida, SO2-NH--, (C1-C7) alquila-S02-NH--, (C1- C7) alquila-NH-S02~, halogênio, ou R10-C(O)--, em que R10 é (C3-C7) cicloal- quila, (C1-C7) alquila, hidróxi, ou hidrogênio;

R3 é (C6-C10) arila ou heteroarila de (5-9) elementos ; cada um é opcionalmente substituído por um a dois substituintes selecionados de halo- gênio, (C1-C7) alquila, (C1-C7) alcóxi, ou (C1-C7) alquila-S02--;

R4 é (C6-C10) arila substituída ou heteroarila de (5-9) elementos, cada um é opcionalmente substituído por um a dois substituintes seleciona- dos de halogênio, (C1-C7) alquila, (C1-C7) alcóxi, ou (C1-C7) alquila-S02--; ou

R3 e R4 são independentemente hidrogênio, (C1-C7) alquila, (C1- C7) alcóxi, halogênio, heterociclila de (5-9) elementos, (C1-C7) alquila-S--, (C1-C7) alquila-S02~, (C6-C10) arilóxi, ciano, nitro, HO-C(O)-, ou hidróxi; ou R3 e R4 são independentemente (R10)(Rn)N-C(O)--, (R12)(R13)N-- , em que R10 e Rn são independentemente hidrogênio ou (CrC7) alquila, (C6-C10) arila, (C6-C10) arila-(Ci-C7) alquila--; R12 e R13 são independente- mente hidrogênio, (C1-C7) alquila, (C1-C7) alquila-C(O)-, ou (C1-C7) alquila- SO2-;

R12 e R13 em conjunto com o nitrogênio ao qual eles são ligados opcionalmente formam um anel de 3 a 8 elementos;

R5 e R6 são independentemente hidrogênio, (C1-C7) alquila, (C1- C7) haloalquila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, ou (C1-C7) alcóxi; ou (

R6 é (C6-C10) arila ou hefóroarila de (5-9) elementos; ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável; ou um isômero óptico do mesmo; ou uma mistura de isômeros ópticos.

Com o propósito de interpretar esta especificação, as definições a seguir se aplicarão onde quer que seja apropriado, termos usados no sin- guiar serão também incluídos no plural e vice-versa.

Como usado aqui a seguir, o termo "alquila" refere-se a uma porção de hidrocarbono ramificado ou não ramificado totalmente saturado. Preferivelmente, a alquila compreende 1 a 20 átomos de carbono, mais pre- ferivelmente 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 átomos de carbono, ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, íerc-butila, n-pentila, isopentila, neo- pentila, n-hexila, 3-metilexila, 2,2- dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n- decila e similares. Quando um grupo alquila inclui uma ou mais ligações não saturadas, ele pode ser referido como um grupo al- quenila (ligação dupla) ou alquinila (ligação tripla).

O termo "arila" refere-se aos grupos hidrocarboneto aromático monocíclico ou bicíclico tendo 6-20 átomos de carbono na porção de anel. Preferivelmente, a arila é um (C6-C10) arila. Exemplos não-limitantes incluem fenila, bifenila, naftila ou tetraidronaftila, cada um dos quais pode opcional- mente ser substituído por 1-4 substituintes, tais como alquila, trifluorometila, cicloalquila, halogênio, hidróxi, alcóxi, acila, alquila-C(O)-O--, arila-O--, hete- roarila-O--, amino, tiol, alquila-S--, arila-S-, nitro, ciano, carbóxi, alquila-O- C(O)--, carbamoíla, alquila-S(O)--, sulfonila, sulfonamida, heterociclila e simi- lares, em que R é independentemente hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, arila-alquila--, heteroarila-alquila- e similares.

Além disso, o termo "arila" como usado aqui a seguir, refere-se a um substituinte aromático que pode ser um anel aromático único, ou anéis aromáticos múltiplos que são fundidos juntos, ligados covalentemente, ou ligados a um grupo comum tal como uma porção de metileno ou etileno. O grupo de ligação comum também pode ser uma carbonoíla como ertí benzo- fenona,ou oxigênio como em difeniléter ou nitrogênio como em difenilamina.

Como usado aqui a seguir, o termo "alcóxi" refere-se a alquila- O-, em que alquila é definida aqui acima. Exemplos representativos de alcó- xi incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, ferc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, ciclopropilóxi-, cicloexilóxi- e similares. Preferi- velmente, os grupos alcóxi têm cerca de 1-7, mais preferivelmente cerca de 1-4 carbonos.

Como usado aqui a seguir, o termo "acila" refere-se a um grupo R-C(O)- de a a partir de 1 a 10 átomos de carbono de uma configuração li- near, ramificada ou cíclica, ou uma combinação da mesma, ligada à estruta parente através da funcionalidade de carbonoíla. Tal grupo pode ser satura- do ou insaturado, e alifático ou aromático. Preferivelmente, R no resíduo de acila é alquila, ou alcóxi, ou arila, ou heteroarila. Também preferivelmente, um ou mais carbonos no resíduo de acila podem ser substituídos por nitro- gênio, oxigênio ou enxofre desde que o ponto de ligação ao parente perma- neça em carbonila. Os exemplos incluem mas não são limitados a, acetila, benzoíla, propionila, isobutirila, t- butoxicarbonoíla, benziloxicarbonoíla e si- milares. Acila inferior refere-se à acila que contém de um a quatro carbonos.

Como usado aqui a seguir, o termo "acilamino" refere-se à acila- NH--, em que "acila" é definido aqui a seguir.

Como usado aqui a seguir, o termo "carbamoíla" refere-se a H2NC(O)-, alquila-NHC(O)-, (alquila)2NC(0)-, arila-NHC(O)-, alquila(arila)- NC(O)-, heteroarila-NHC(O)-, alquila(heteroarila)-NC(0)-, arila-alquila- NHC(O)-, alquila(arila-alquila)-NC(0)- e similares.

Como usado aqui a seguir, o termo "sulfonila" refere-se a R- SO2-, em que R é hidrogênio, alquila, arila, hereoarila, arila-alquila, heteroa- rila-alquila, arila-O-, heteroarila-O--, alcóxi, arilóxi, cicloalquila, ou heteroci- clila.

Como usado aqui a seguir, o termo "sulfonamida" refere-se à alquila-S(0)2-NH-, arila-S(0)2-NH-, arila-alquila-S(0)2-NH-, heteroarila-S(0)2- NH-, heteroarila-alquila-S(0)2-NH-, alquila-S(0)2-N(alquila)-, arila-S(0)2- N(alquila)-, arila-alquila-S(0)2-N(alquila)-, heteroarila-S(0)2-N(alquila)-, hete- roaril-alquila-S(0)2-N(alquila)- e similares.

Como usado aqui a seguir, o termo "alcoxicarbonila" refere-se à alcóxi-C(O)-, em que alcóxi é definido aqui a seguir.

Como usado aqui a seguir, o termo "alcanoíla" refere-se a alqui- la-C(O)--, em que alquila é definido aqui a seguir.

Como usado aqui a seguir, o termo "alquenila" refere-se a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado que tem 2 a 20 átomos de carbo- no e que contém pelo menos um ligação dupla. Os grupos alquenila preferi- velmente têm cerca de 2 a 8 átomos de carbono.

Como usado aqui a seguir, o termo "alquenilóxi" refere-se a al- quenila-O--, em que alquenila é definida aqui a seguir.

Como usado aqui a seguir, o termo "cicloalcóxi" refere-se a ci- cloalcóxi-O-, em que a cicloalquila é definida aqui a seguir.

Como usado aqui a seguir, o termo "carbamimidoíla" refere-se a H2NC(NH)--.

Como usado aqui a seguir, o termo "heterociclila" ou "heteroci- clo" refere-se a um grupo cíclico opcionalmente substituído, totalmente satu- rado ou insaturado, aromático ou não-aromático, por exemplo, que é um sistema de anel monocíclido de 4- a 7- elementos, bicíclico de 7- a 12- ele- mentos ou 10- a 15- elementos, que tem pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo hete- rocícliço contendo um heteroátomo pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecio- nados de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre, em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem também opcional- mente ser oxidados. O grupo heterocíclico pode ser ligado a um heteroáto- mo ou a um átomo de carbono.

Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares incluem pirroli- dinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imi- dazolidinila, triazolila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazoli- la, tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetraidrofurila, tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 4-pipendonila, piridila, pirazinil, pirimidinfla, piridazinila, tetraidropiranila, morfolinila, tiamor- folinila, tiamorfolinila sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano e tetraidro- 1,1 -dioxotienila, 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazolidin-2-ila e similares.

Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplares incluem indolila, dii- droidolila, benzotiazolila, benzoxazinila, benzoxazolila, benzotienila, benzoti- azinila, quinuclidinila, quinolinila, tetraidroquinolinila, decaidroquinolinila, iso- quinolinila, tetraidroisoquinolinila, decaidroisoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, coumarinila, benzopiranila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridinila (tal como fu- ro[2,3-c]piridinila, furo[3,2-b]-piridinil] ou furo[2,3-b]piridinil), diidroisoindolila, 1,3-dioxo-1,3-diidroisoindol-2-ila, diidroquinazolinila (tal como 3,4-diidro-4- oxo-quinazolinil), ftalazinila e similares.

Grupos heterocíclicos tricíclicos exemplares incluem carbazolila, dibenzoazepinila, ditienoazepinila, benzindolila, fenantrolinila, acridinila, fe- nantridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, xantenila, carbolinila e similares.

O termo "heterociclila" ainda refere-se aos grupos heterocíclicos como definido aqui a seguir substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes selecio- nados dos grupos que consistem no seguinte:

(a) alquila;

(b) hidróxi (ou hidróxi protegido);

(c) halo;

(d) oxo, isto é, =0;

(e) amino, alquilamino ou dialquilamino; (f) alcóxi; (g) cicloalquila; (h) carbóxi; (0 heterociclóxi, em que heterociclóxi denota um grupo he- terocíclico ligado através de uma ponte de oxigênio; (j) alquila-O-C(O)-; (k) mercapto; (D nitro; (m) ciano; ( (n) sulfamoíla ou sulfonamido; (o) arila; (P) alquil-C(0)-0~; (q) aril-C(0)-0~; (r) aril-S-; (S) arilóxi; (t) alquil-S--; (U) formila, isto é, HC(O)--; (v) carbamoíla; (W) aril-alquila-; e (x) arila substituídda com alquila, cicloalquila, alcóxi, hidróxi,

amino, alquil-C(0)-NH--, alquilamino, dialquilamino ou halogênio.

Como usado aqui a seguir, o termo "cicloalquila" refere-se aos grupos de hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou in- saturado de 3-12 átomos de carbono opcionalmente substituídos, cada urxi dos quais pode ser substituído por um ou mais substituintes, tais como alqui- la, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, alquil-C(O)--, acilamino, carbamoíla, alquil-NH-, (alquil)2N~, tiol, alquilatio, nitro, ciano, carbóxi, alquil-O-C(O)--, sulfonila, sul- fonamido, sulfamoíla, heterociclila e similares. Grupos heterocíclicos mono- cíclicos exemplares incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobuti- la, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila e cicloexenila e similares. Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplares incluem bornila, indila, hexaidroindila, tetraidronaftila, decaidronaftila, biciclo[2,1,1]hexila, biciclo[2,2,1]heptila, bici- clo[2,2,1]heptenila, 6,6-dimetilabiciclo[3,1,1 ]heptila, 2,6,6- trimetilabiciclo[3,1,1]heptila, biciclo[2,2,2]octila e similares. Grupos heterocí- clicos tricíclicos exemplares incluem adamantila e similares.

Como usado aqui a seguir, o termo "sulfamoíla" refere-se a H2NS(O)2-, alquil-NHS(0)2-, (alquil)2NS(0)2-, aril-NHS(0)2-, alquil(arila)- NS(O)2-, (aril)2NS(0)2-, IieteroariI-NHS(O)2-, aralquil-NHS(0)2-, heteroaral- quil-NHS(0)2- e similares.

Como usado aqui a seguir, o termo "arilóxi" refere-se a um grupo --O-arila e um --O- heteroarila, em que arila e heteroarila são definidos aqui a seguir.

Como usado aqui a seguir, o termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel monocíclico- ou bicíclico- ou policíclico fundido de 5-14 ele- mentos, que tem 1 a 8 heteroátomos selecionados de Ν, O ou S. Preferi- velmente, a heteroarila é um sistema de anel de 5-10 elementos. Os grupos heteroarila típicos incluem 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-pirrolila, 2-, 4-, ou 5-imidazolila, 3-, 4-, ou 5- pirazolila, 2-, 4-, ou 5-tiazolila, 3-, 4-, ou 5- isotiazolila, 2-, 4-, ou 5-oxazolila, 3-, 4-, ou 5-isoxazolila, 3- ou 5-1,2,4- triazolila, 4- ou 5-1,2, 3-triazolila, tetrazolila, 2-, 3-, ou 4-piridila, 3- ou 4- piridazinila, 3-, 4-, ou 5-pirazinila, 2-pirazinila, 2-, 4-, ou 5-pirimidinila.

O termo "heteroarila" também refere-se a um grupo em que um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis de arila, cicloalifático, ou heterociclila, em que o radical ou ponto de ligação é em um anel heteroaro- mático. Exemplos não-limitantes incluem mas não são limitados a 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8- indolizinila, 1 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- isoindolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- purinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9- quinolizinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- quinoliila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- isoquinoliila, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- ftalazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6- naftiridinil», 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinazolinila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 6-, ou 7-pteridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-4aH carbazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- carbzolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9- carbolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10- fenantridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- , 6-, 7-, 8-, ou 9- acridinila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9- perimidinila, 2-, 3-, 4- , 5-, 6-, 8-, 9-, ou 10- fenatrolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9- fenazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenotiazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10- fenoxazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou I-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10- benzisoqui- nolinila, 2-, 3-, 4-, ou tieno[2,3-b]furanila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 ou 11- 7H-pirazino[2,3-c]carbazolil,2-, 3-, 5-, 6-, ou 7-2H- furo[3,2-b]-piranila, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, ou 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinila, 1-, 3-, ou 5-1H-pirazol[4,3-d]- oxazolila, 2-, 4-, ou 54H-imidazo[4,5-d] tiazolila, 3-, 5-, ou 8-pirazino[2,3- d]piridazinila, 2-, 3-, 5-, ou 6- imidazo[2,1-b] tiazolila, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ou 9- furo[3,4-c]cinolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, ou 11-4H-piíido[2,3- c]carbazolüa, 2-, 3-, 6-, ou 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinila, 7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila, 2-, 4-, 4- , 5-, 6-, or 7-benzotiazolila, 1 -, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9- benzoxapinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-benzoxazinila, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ou 11-1H- pirrolo[1,2-b][2]benzazapinila. Grupos heteroarila fundidos típicos incluem, mas não são limitados a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5- , 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzimidazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolila.

Um grupo heteroarila pode ser mono-, bi-, tri-, ou policíclico, pre- ferivelmente mono-, bi-, ou tricíclico, mais preferivelmente mono- ou bicícli- co.

Como usado aqui a seguir, o termo "halogênio" ou "halo" refere- se à flúor, cloro, bromo, e iodo.

Como usado aqui a seguir, o termo "haloalquila" refere-se a uma alquila como definido aqui a seguir, que é substituído por um ou mais grupos halo como definido aqui a seguir. Preferivelmente a haloalquila pode ser mono aloalquila, dialoalquila ou polialoalquila incluindo perhaloalquila. Uma monoaloalquila pode ter um iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do grupo al- quila. Os grupo dialoalquila e polialoalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ou uma combinação de grupos halo diferentes den- tro da alquila. Preferivelmente, a polialoalquila contém até 12, 10, ou 8, ou 6, ou 4, ou 3, ou 2 grupos halo. Exemplos não-limitantes de haloalquila incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclo- rometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluo- rometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloropropila. Uma pera- loalquila refere-se a uma alquila que tem todos os átomos de hidrogênio substituídos com átomos de halo.

Como usado aqui a seguir, o termo "isômeros" refere-se a com- postos diferentes que têm a mesma fórmula molecular. Também como usa- do aqui a seguir, o termo "um isômero óptico" refere-se a qualquer uma das várias configurações estereo isoméricas que podem existir para um dado composto da presente invenção, e inclui isômeros geométricos. Entende-se que um substituinte pode ser ligado a um centro quiral de um átomo de car- bono. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou racema- tos do composto. "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que são imagens de espelho umas das outras não superimpostas. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O termo é usado pa- ra designar uma mistura racêmica onde apropriado. "Diastereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens de espelho um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema de Cahn-Ingold- Prelog R-S. Quando um composto é um enantiômero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Compostos transformados cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (-), de- pendendo da direção (dextro- ou levorotatória) para a qual eles giram a luz polarizada plana no comprimento de onda da linha D de sódio, Certos com- postos descritos aqui a seguir contêm um ou mais centros assimétricos e podem dessa maneira dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termo de estereo- química absoluta, como (R)- ou (S)-. A presente invenção é destinada a in- cluir todos esses tais possíveis isômeros, incluindo misturas racêmicas, for- mas opticamente puras e misturas intermediárias. Isômeros (R)- e (S)- opti- camente ativos podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Se o composto con- tém uma ligação dupla, o substituinte pode ser a configuração E ou Z. Se o composto contém uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte da cicloal- quila pode ter uma configuração eis- ou trans-. Todas as formas tautoméri- cas são também destinadas para ser incluídas.

Como usado aqui a seguir, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as proprieda- des dos compostos desta invenção e, que não são biologicamente ou de outra maneira indesejáveis. Exemplos não-limitantes de sais incluem base não-tóxica, inorgânica e orgânica ou sais de adição de ácido dos compostos da presente invenção. Em muitos casos, os compostos da presente inven- ção são capazes de formar sais de ácido e /ou base em virtude da presença de amino e/ou grupos carboxila ou grupos similares para esse fim. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicos de sais de que podem ser ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bro- mídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico é similares. Ácidos or- gânicos de sais que podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acéti- co, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido ma- léico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossul- fônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amonio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares; particularmente preferidos são os sais de amonio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo,· aminas primária, secundária e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca de íon básico e similares, especificamente tais co- mo isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina e etanolamina. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parente, uma porção básica ou acídica, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo formas de ácido livre desses compostos com uma quantidade estoiquiométrica da base apropriada (tal como Na1 Ca, Mg, ou hidróxido de K, carbonato, bicarbonato, ou similares), ou reagindo as formas de base livre desses compostos com uma quantidade estoiquiométrica do ácido apropriado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, meio não- aquoso como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são preferidos, onde praticável. Listas de sais apropriados adicionas podem ser encontradas, por exemplo, em Remington1S Farmacêutica Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985), que estão incorpordas à presente por referência.

Como usado aqui a seguir, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revesti- mentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes an- tibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retar- damento de absorção, sais, conservativos, fármacos, estabilizadores de fármaco, aglutinantes, excipientees, agentes de disintegração, lubrificantes, agentes adçantes, agentes flavorizantes, corantes, tal como materiais e combinações dos mesmos, como deverá ser conhecido da pessoa de co- nhecimento comum na técnica (veja, por exemplo, Remington1S Farmacêuti- ca Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329, incor- porado aqui por referência). Exceto até o ponto em que qualquer veículp convencional seja incompatível com o ingrediente ativo, seu uso em compo- sições terapêuticas ou farmacêuticas é apreciado.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção refere-se a uma quantidade do composto da presente invenção que extrairá a resposta biológica ou médica de um indivíduo, ou melhorar sintomas, progressão demorada ou lenta da doença, ou prevenir uma doença etc. Em uma modalidade preferida, a "quantidde eficaz" refere- se à quantidade que inibe ou reduz a expressão ou atividade de CETP. Como usado aqui a seguir, o termo "indivíduo" refere-se a um animal. Preferivelmente, o animal é um mamífero. Um indivíduo também refere-se a, por exemplo, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, carneiros, cabras, cavalos, cães, gatos, colheos, ratos, camundongos, peixe, pássaros e similares. Em uma modalidade preferida, o indivíduo é um ser humano.

Como usado aqui a seguir, o termo "um distúrbio" ou "uma do- ença" refere-se a qualquer desarranjo ou anormalidade de função; um esta- do mórbido físico ou mental. Veja DorIand1S Illustrated Medicai Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27thed. 1988).

Como usado aqui a seguir, o termo "inibição" ou "inibir" refere-se à redução ou supressão de uma dada condição, sintoma, ou distúrbio ou doença, ou uma diminuição significativa na atividade basal de uma atividade ou processo biológico. Preferivelmente, a condição ou sintoma ou distúrbio ou doença é mediada por atividade de CETP ou responsiva à inibição de CETP.

Como usado aqui a seguir, o termo "tratar" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio refere-se em uma modalidade, para melhorar a doença ou distúrbio (isto é, deter ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em outra modalidade "tratar" our "tratamento" refere-se a melhoria de pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo paciente. Em ainda outra modali- dade, "tratar" ou "tratamento" refere-se a modular a doença ou distúrbio, tanto fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda outra modalidade, "tratar" ou "tratamento" refere-se a pre- venir ou retardar o aparecimento ou desenvolvimento ou progressão da do- ença ou distúrbio.

Como usado aqui a seguir, o termo "um," "uma," "o, a" e termos similares usados no contexto da presente invenção (especialmente no con- texto das reivindicações) devem ser interpretados para cobrir ambos, o sin- gular e o plural, a menos que de outra maneira indicado aqui a seguir ou claramente discordado pelo contexto. A recitação de faixas de valores aqui a seguir são meramente destinadas a servir como um método estenográfico de referir-se individualmente a cada valor separado que se inclui na faixa. A menos que de outra maneira indicado aqui a seguir, cada valor individual é incorporado na especificação como se fosse individualmente enumerado aqui a seguir. Todos os métodos descritos aqui a seguir podem ser realiza- dos em qualquer ordem apropriada, a menos que de outra maneira indicado aqui a seguir, ou de outra maneira claramente contraditória pelo contexto. O uso de qualquer ou todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exem- plo, "tal como") fornecida aqui a seguir é destinado meramente a melhor es- clarecer a invenção e não coloca uma limitação sobre o escopo da invenção de outra maneira reivindicada. Nenhuma linguagem na especificação deverá ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado essen- cial à prática da invenção.

Qualquer átomo de carbono assimétrico nos compostos da pre- sente invenção podem estar presentes na configuração (R)-, (S)- ou (R1S)-, preferivelmente na configuração (R)- ou (S)-. Substituintes em átomos com ligações insaturadas podem, se possível, estar presentes na forma eis- (Z)- ou trans- (E)-. Dessa maneira, os compostos da presente invenção podem estar na forma de um dos isômeros possíveis ou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros, diastereômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos geométricos (eis ou trans) subtancialmente puros ou misturas dos mesmos.

Quaisquer misturas de isômeros resultante pode ser separada com base nas diferenças fisicoquímicas dos constituintes, no geométrico puro ou isômeros ópticos, diastereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional.

Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou interme- diários podem ser transformados em antípodas ópticos pelos métodos co- nhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereomérico dos mes- mos, obtidos com um ácido ou base opticamente ativo, e liberando o com- posto básico ou acídico opticamente ativo. Em particular, a porção de imida- zolila pode dessa maneira ser empregada para transformar os compostos da presente invenção em seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristali- zação fracional de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por e- xemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoíla tartárico, ácido diacetila tartárico, ácido di-0,0'-p-toluoíla tartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido camfor-10-sulfônico. Produtos racêmicos podem também ser transformados por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de pressão alta (HPLC) usando um adsorvente quiral.

Finalmente, os compostos da presente invenção ou são' obtidos na forma livre, como um sal dos mesmos, ou como derivados de pró- fármacos dos mesmos.

Quando um grupo básico está presente nos compostos da pre- sente invenção, os compostos podem ser convertidos em sais de adição de ácido dos mesmos, em particular, sais de adição de ácido com a porção de imidazolila da estrutura, preferivelmentè sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Esses são formados com ácidos inorgânicos ou ácidos orgâni- cos. Ácidos inorgânicos apropriados incluem mas não são limitados a, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, um ácido fosfórico ou hidrólico. Ácidos orgânicos apropriados incluem mas não são limitados a, ácidos carboxílicos, tais como ácidos (C1-C4)alcanocarboxílicos que, por exemplo, são insubstituídos ou substituídos por halogênio, por exemplo, ácido acético, tal como ácidos di- carboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo, ácido oxálico, succínico, maléico ou fumáriço, tal como ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo, ácido glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico, tal como aminoácidos, por e- xemplo, ácido aspártico ou glutâmico, ácido sulfônicos orgânicos, tais como ácidos (C1-C4)alquilsulfônico, por exemplo, ácido metanossulfônico; ou áci- dos arilsulfônicos que são insubstituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio. Preferidos São os sais formados com ácido clorídrico, ácido me- tanossulfônico e ácido maléico.

Quando um grupo acídico está presente nos compostos da pre- sente invenção, os compostos podem ser convertidos em sais com bases farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais incluem sais de metal de álcali, co- mo sais de sódio, lítio e potássio; sais de metais alcalino-terrosos, como sais de cálcio e magnésio; sais de amonio com bases orgânicas, por exemplo, sais de trimetilamina, sais de dietilamina, sais de tris(hidroximetil)metilamina, sais de dicicloexilamina e sais de N-metil-D-glucamina; sais com aminoáci- dos como arginina, lisina e similares. Os sais podem ser formados usando métodos convencionais, vantajosamente na presença de um solvente eteral ou alcoólico, tal como um alcanol inferior. A partir de soluções do último, os sais podem ser precipitados com éteres, por exemplo, dietil éter. Os sais resultantes podem ser convertidos em compostos livres pelo tratamento com ácidos. Esses ou outros sais podem, também ser usados para purificação dos compostos obtidos.

Quando ambos, um grupo básico e um grupo ácido, estão pre- sentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção podem também formar sais internos.

A presente invenção também provê pró-fármacos dos compos- tos da presente invenção que convertem in vivo para os compostos da pre- sente invenção. Um pró-fármaco é um composto ativo ou inativo que modifi- cado quimicamente através de ação fisiológica in vivo, tal como hidrólise, metabolismo e similares, em um composto desta invenção seguido da ad- ministração do pró-fármaco para um indivíduo. A adequação e as técnicas envolvidas na fabricação e uso de pró-fármacos são bem conhecidas da- queles versados na técnica. Pró-fármacos podem ser conceptualmente divi- didos em duas categorias não exclusivas, pró-fármacos bioprecursores e pró-fármacos de veículos. Veja The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31- 32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Geralmente, pró-fármacos bioprecursores são compostos que são inativos ou têm baixa atividade quando comparados ao composto de fármaco ativo corresponden- te, que contém um ou mais grupos de proteção e são convertidos para uma forma ativa por metabolismo ou solvólise. Ambos, a forma de fármaco ativo e quaisquer produtos metabólicos liberados, devem ter toxidade baixa acei- tável. Tipicamente, a formação do composto de fármaco ativo envolve um processo ou reação metabólica que um dos seguintes tipos: 1. Reações oxidativas, tal como oxidação de álcool, carbonoíla, e funções de ácido, hidroxilação de carbonos alifáticos, hidroxilação de áto- mos de carbono alicíclico, oxidação de átomos de carbono aromático, oxida- ção de ligações duplas carbono-carbono, oxidação de grupos funcionais contendo nitrogênio, oxidação de silicone, fósforo, arsênico e enxofre, N- desaquilação oxidativa, O- e S-desaquilação oxidativa, desaminação oxidati- va, como outras reações oxidativas.

2. Reações redutivas, tal como a redução de grupos carbonoíla, redução de grupos alcoólicos e ligações duplas carbono-carbono, redução de grupos de funções contendo nitrogênio, e outras reações de redução.

3. Reações sem mudança no estado de oxidação, tal como hi- drólise de ésteres e éteres, clivagem hidrolítica de ligações simples de car- bono-nitrogênio, clivagem hidrolítica de heterociclos não-aromáticos, hidra- tação e desidratação em ligações múltiplas, novas ligações atômicas resul- tantes de reações de desidratação, desalogenação hidrolítica, remoção de molécula de haleto de hidrogênio, e outras tais reações.

Pró-fármacos de veículo são compostos de fármacos que con- têm uma porção de transporte, por exemplo, que melhora a absorção e/ou distribuição localizada para um (uns) sítio (s) de ação. Desejavelmente para tal pró-fármaco de veículo, a ligação entre a porção de fármaco e a porção de transporte é uma ligação covalente, o pró-fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto do fármaco, e qualquer porção de transporte libe- rada pe aceitavelmente não-tóxica. Para pró-fármacos em que a porção de transporte é destinada a aumentar a absorção, tipicamente a liberação da porção de transporte dverá ser rápida. Em outros casos, é desejável utilizar uma porção que provê liberação lenta, por exemplo, certos polímeros ou outras porções, tais como ciclodextrinas. Veja, Cheng et al., US20040077595, pedido Serial No. 10/656.838, incorporado à presente por referência. Tais pró-fármacos de veículo são muitas vezes vantajosos para fármacos administrados oralmente. Pró-fármacos de veículo podem, por e- xemplo, ser usados para melhorar uma ou mais das propiedades a seguir: aumento da lipofilicidade, aumento da duração de efeitos farmacológicos, aumento da especificidade de sítio, diminuição da toxidade e de relações diversas, e/ou melhoramento na formulação do fármaco (por exemplo, esta- bilidade, solubilidade na água, supressão de uma propriedade organoléptica ou fisioquímica indesejável). Por exemplo, a Iipofilicidade pode ser aumen- tada pela esterificação de grupos hidróxi com ácidos carboxílicos lipofíilicos, ou de grupos de ácido carboxílico com alcoóis, por exemplo, alcoóis alifáti- cos. Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001.

Pró-fármacos exemplares são, por exemplo, ésteres dé ácidos carboxílicos livres e derivados de S-açila e Oacila dsrivados de tiois, alcoóis ou fenóis, em que acila tem um significado como definido aqui a seguir. Pre- feridos são os derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis conversíveis por solvólise sob condições fisiológicas para o ácido carboxílico parente, por exemplo, ésteres de alquila inferior, ésteres de cicloalquila, ésteres de al- quenila inferior, ésteres de benzila, ésteres de alquila inferior mono- ou dis- substituída, tais como os ésteres de alquila inferior a>-(amino, alquilamino mono- ou di-inferior, carbóxi, alcoxicarbonoíla inferior)-, os ésteres de alquila inferior a-(alcanoílóxi inferior, alcoxicarbonoíla inferior ou alquilaminocarbo- noíla inferior)-, tais comoo éster de pivaloiloximetila e os similares conven- cionalmente usados na técnica. Além disso, as aminas têm sido mascaradas como derivados de arilcarbonoiloximetila substituída que são clivadas por esterases in vivo liberando o fármaco livre e formaldeído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Além do mais, fármacos contendo um grupo NH acídico, tal como imidazol, imida, indol e os similares, têm sido mascarados com grupos N-aciloximetila (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Grupos hidróxi têm sido mascarados como ésteres e éteres. A EP 039.051 (Sloan and Little) descreve pró-fármacos de ácido hidroxâmico de base Mannich, sua preparação e uso.

Em vista do relacionamento próximo entre os compostos, os compostos na forma de seus sais e pró-fármacos, qualquer referência aos compostos da presente invenção deve ser entendida como referindo-se também aos pró-fármacos correspondentes dos compostos da presente in- venção, como apropriados e conveniente.

Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluir outros solventes usados para sua cristalização.

Os compostos da presente invenção têm propriedades farmaco- lógicas valiosas. Os compostos da presente invenção são úteis como inibi- dores para proteína de transferência de éster de colesteril (CETP). O CETP é um glicopeptídeo de 74KD, ele é secretado pelo fígado e é um componen- te chave para facilitar a transferência de lipídeos entre as várias lipíoproteí- nas no plasma. A principal função do CETP é redistribuir os ésteres de o lesterila (CE) e triglicerídeos entre lipoproteínas. Veja Assmann, G et al., "HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis," Circulation, 109: 1118-1114 (2004). Devido a maioria dos triglicerídeos no plasma se origina- rem em VLDLs e a maioria dos CEs são formados em partículas de HDL na reação catalisada pela lecitina:colesterol aciltransferase, a atividade de CETP resulta em uma transferência em massa de rede de triglocerídeos de VLDLs para LDLs e HDLs e uma transferência em massa de rede de CEs a partir de HDLs para VLDLs e LDLs. Dessa maneira, o CETP potencialmente diminui os níveis de HDL-C, aumenta os níveis de LDL-colesteril (LDL-C) e reduz o tamanho das partículas de HDL e LDL, e a inibição de CETP poderá ser uma estratégia terapêutica para dar origem ao HDL-colesteril (HDL-C), tendo um impacto favorável sobre o perfil da lipoproteína, e reduzir o risco de doenças cardiovasculares. Por conseguinte, os compostos da presente invenção como inibidores de CETP são úteis para retardar o progresso e/ou no tratamento de um distúrbio ou doença que é mediada por CETP ou res- ponsiva à inibição de CETP. Distúrbios, condições e doenças que podem ser tratados com os compostos da presente invenção incluem, mas não são limitados a, hiperlipide*mia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familial, distúr- bio cardiovascular, doença cardíaca coronariana, doenças das artérias co- ronárias, doença vascular coronariana, angina, isquemia, isquemia cardáica, trombose, infarto cardíaco tal como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, angioplastis, res- tenose, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes tais como diabetes melitus tipo II1 complicações vasculares diabéticas, obesidade, in- fecção ou embrionagem de ovo de esquistossoma, ou endotoxemia etc..

Adicionalmente, a presente invenção provê:

- um composto da presente invenção como descrito aqui acima para uso como um medicamento;

- o uso de um composto da presente invenção como descrito aqui acima para a preparação de uma composição farmacêutica para retar- dar o progresso e/ou tratamento de um distúrbio ou doença mediada por CETP, ou responsiva à inibição de CETP.

- o uso de um composto da presente invenção, como descrito aqui acima para a preparação de uma composição farmacêutica, para o re- fardamento c*o progresso e/ ou para tratamento de um distúrbio ou doença selecionados de hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vas- cular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinamia, hipoalfalipoproteina- mia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familial, distúrbio cardiovascular, doença cardíaca coronária, doença da artéria coro- nária, doença vascular coronariana, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, infarto cardíaco tal como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão por reperfusão, angioplastia res- tenose, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes tais como diabetes melitus tipo II, complicações vasculares diabéticas, obesidade ou endotoxemia etc.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pelos pro- cedimentos descritos nas seções a seguir.

Geralmente, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os procedimentos e esquemas gerais a seguir. Procedimento geral A

<formula>formula see original document page 23</formula>

A síntese de compostos, A-5, pode ser realizada de acordo com os procedimentos apresentados no Esquema A começando de 2-cloro- piridina-3-carbaldeído (CAS: 36404-88-3) comercialmente disponível. O ma- terial de saída pode ser reagido com aminas substituídas apropriadas usan- do bases tais como K2CO3 e Na2CO3 em um solvente apropriado tal como tolueno para dar o composto A-1. O composto resultante A-1 pôde ser trata- do com um agente de redução tal como NaBH4 em um solvente apropriado tal como MeOH para dar o composto A-2. O composto A-2 pode ser em se- guida condensado com aminas substituídas apropriadamente usando base tal como KOtBu em um solvente apropriado tal como DMF depois do trata- mento com MsCI e base tal como IPr2EtN em um solvente apropriado tal como tolueno para dar o composto A-3. O composto A-4 pode ser obtido pela harogenação do composto A-3 por N-harogenossuccinimida.

O composto A-4 pode ser ligado com ácidos barônicos ou éste- res apropriadamente substituídos usando catalisador Pd com Ligante tal como Pd(PPh3)4, PdCI2(dppf)2 e FibreCat®1001 (CAS: 457645-05-5) na pre- sença de base tal como NaOtBu e Na2CO3 em um solvente apropriado tal como tolueno e EtOH para dar o composto A-5. Alternativamente, o com- posto A-5 pode ser preparado a partir do composto A-6 e derivados de halo aromático e hetero aromático correspondentes apropriadamente substituí- dos através de reação de ligação mediada por Pd similar à reação acima.

Procedimento Geral B

<formula>formula see original document page 24</formula>

i) Amidas ou amidas ii) Aiqueno iii) Aiquina iv) HRa MgX

Pd, Ligante, Base Pd, Ligante, Base Pd, Cul, Ligante, Base Pd, Ligante

O composto A-4 pode ser ligado com aminas e ésteres substitu- idos apropriadamente usando catalisadores de Pd com Ligante tais como Pd2(dba)3 com 2-(di-ferc-butilfosfino)bifenila (CAS: 224311-51-7) ou rac-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (CAS: 98327-87-8) na presença de base tal como NaOtBu em um solvente apropriado como tolueno.

O composto A-4 pode ser convertido com alcenos substituídos apropriadamente usando catalisadores de Pd com Ligante tal como Pd2(dba)3com tris(otolil)fosfina (CAS: 6163-58-2) na presençá de base tal como Et3N em um solvente apropriado tal como DMF1 ou com alquinas substituídas apropriadamente usando catalisador de Pd com Ligante tal co- mo PdCl2(PPh3)2 e Pd(PPh3)4 na presença de Cul e base tal como Et3N e iPr2NH. O composto A-4 pode ser também ligado com reagentes Grignard apropriadamente substituídos usando catalisador de Pd tal como Pd- Cl2(dppf)2 em um solvente apropriado tal como THF para dar o composto Α- 5. Procedimento geral C

<formula>formula see original document page 25</formula>

Como apresentado no esquema C ilustrado acima, o composto A-4 pode ser reagido com CuCN em um solvente apropriado talcomo DMF para dar o composto C-1. O composto resultante C-1 pode ser hidrolizado com base tal como LiOH, NaOH e KOH em um sistema de solvente apropri- ado tal como Me0H/H20 para dar o composto C-2. O composto C-2 pode ser em seguida condensado com aminas apropriadamente substituídas u- sando um reagente de ligação tal como cloridrato de 1 -etila-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida na presença de hidróxi-7-azabenzotriazol e uma base tal como EtaN em um solvente apropriado tal como DMF para dar o composto A-5.

Procedimento geral D

<formula>formula see original document page 25</formula> O composto A-3 pode ser tratado com HNO3 (fumegante) em H2SO4 para dar o composto D-1. O grupo nitro do composto D-1 pode ser reduzido usando o catalisador Pd sob atmosfera de H2 para dar o composto D-2. O composto resultante D-2 pode ser em seguida condensado com clo- retos de ácido ou cloretos de sulfonila apropriadamente substituídos na pre- sença de uma base tal como Et3N em um solvente apropriado tal como CH2CI2 para dar o composto D-3 ou A-5. O composto A-5 pode ser obtido pela alquilação do composto D-3 com haletos de alquila apropriadamente substituídos na presença de uma base tal como NaH em um solvente apro- priado tal como DMF.

Procedimento geral E

<formula>formula see original document page 26</formula>

O composto A-6 pode ser convertido para composto E-1 ou composto A-5 usando um reagente de oxidação tal como H2O2 em um sol- vente apropriado tal como CH2CI2. A alquilação do composto E-1 pode ser realizada com haletos de alquila apropriadamente substituídos na presença de uma base tal como K2CO3 em um solvente apropriado tal como acetona para produzir o composto A-5. O composto A-4 pode ser convertido para composto E-2 ou composto A-5 com tióis apropriadamente substituídos a- través de reação mediada por Pd. O composto resultante E-2 é tratado com um reagente oxidante tal como m-CPBA em um solvente apropriado tal co- mo CH2CI2 para dar o composto A-5.

Misturas de racematos e diastereômeros obtidas podem ser se- paradas em isômeros ou racematos puros de uma maneira conhecida com base nas diferenças fisicoquímicas dos componentes, por exemplo, por cris- talização fracional ou por cromotagrafia quiral ou separação de HPLC utili- zando fases estacionárias quirais. Racematos obtidos podem além disso ser transformados em antípodas ópticos pelos métodos conhecidos, por exem- plo, por recristalização de um solvente opticamente ativo, cromatografia em adsorventes quirais, com a ajuda de microorganismos apropriados, por cli- vagem com enzimas imobilizadas específicas, através da formação de com- postos de inclusão, por exemplo, usando éteres de coroa quiral, somente um enantiômero sendo complexado, ou por conversãç em sais diastereomé- ricos, por exemplo, pela reação de um racemato de substância final básica com um ácido opticamente ativo, tal como um ácido carboxílico, por exem- plo, ácido tartárico ou málico, ou ácido sulfônico, por exemplo, ácido cam- forsulfônico e separação da mistura de diastereômero obtida dessa maneira, por exemplo, na base suas solubilidades diferentes, nos diastereômeros dos quais o enantiômero desejado pode ser liberado pela ação de agentes apro- priados. O enantiômero mais ativo é vantajosamente isolado.

Em compostos e intermediários de saída que são convertidos para compostos da invenção na maneira descrita aqui, grupos funcionais presentes, tais como grupos amino, tiol, carboxila e hidróxi, são opcional- mente protegidos pelos grupos de proteção convencionais que são comuns na química orgânica preparativa. Grupos protegidos amino, tiol, carboxila e hidróxi são aqueles que podem ser convertidos sob condições moderadas em grupos amino, tiol, carboxila e hidróxi livres sem a estrutura molecular sendo destruída ou a ocorrência de outras reações colaterais indesejáveis.

A finalidade de introduzir grupos de proteção é para proteger os grupos funcionais de reações indesejadas com os componentes de reação, sob as condições usadas para realizar uma transformação química deseja- da. A necessidade de escolha de grupos de proteção para uma reação par- ticular é conhecida daqueles versados na técnica, e depende da natureza do grupo funcional a ser protegido (grupo hidróxi, grupo amino etc.), a estrutura e a estabilidade da molécula da qual o substituinte é uma parte, e as condi- ções de reação.

Grupos de proteção bem-conhecidos que atendem essas condi- ções e sua introdução e remoção são descritos, por exemplo, em McOmie, "Protective Grupos in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); e Greene and Wuts, "Protective Grupos in Organic Síntese", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999).

As reações mencionadas acima são realizadas de acordo com os métodos-padrão, na presença ou ausência de diluente, preferivelmente, tal como são inertes aos reagentes e são solventes dos mesmos, de catali- sadores, condensando ou ditos outros agentes, respectivamente e/ou at- mosferas inertes, a temperaturas baixas, a temperatura ambiente ou tempe- raturas elevadas, preferivelmente a, ou próximo do ponto de ebulição dos solventes usados, e em pressão atmosférica ou superatmosférica. Os sol- ventes, catalisadores e condições de reação preferidos são descritos nos Exemplos ilustrativos anexados.

A invenção ainda inclui qualquer variante dos presentes proces- sos, em que um produto intermediário possível de ser obtidos em qualquer etapa do mesmo é usado como material de saída e as etapas restantes são realizadas, ou em que os materiais de saída são formados in situ sob condi- ções de reação, ou em que os componentes da reação são usados na forma de seus sais ou antípodas opticamente puros.

Os compostos e intermediários da invenção podem também ser convertidos um no outrb de acordo com métodos geralmente conhecidos por si.

Em outro aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um veí- culo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser formulada para vias particulares de administração tal como administração oral, administração parenteral, e administração retal etc. Além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser feitas em uma forma sólida incluindo cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou su- positórios, ou em uma forma líquida incluindo soluções, suspensões ou e- mulsões. As composições farmacêuticas podem ser submetidas às opera- ções farmacêuticas convencionais tal como esterilização, e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes, ou agentes de tam- ponação, como também adjuvantes, tais como conservantes, estabilizado- res, agentes umidificantes, emulsificantes e tampões etc.

Preferivelmente, as composições farmacêuticas são comprimi- dos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo junto com

a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina;

b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; por comprimidos também

c) aglutinantes, por exemplo, silicato de magnésio alumínio, pas- ta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de só- dio e/ou poliviniipirrolidona; se desejado

d) desintegrantes, por exemplo, amidos, agar, ácido algínico e seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou

e) absorventes, corantes, flavorizantes e adoçantes.

Os comprimidos tanto podem ser revestidos de película ou re- vestidos entericamente de acordo com os métodos conhecidos na técnica.

Composições apropriadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsão, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. Composições destinadas para uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes a fim de prover preparações farmaceuticamente ele- gantes e palatáveis. Comprimidos contendo um ingrediente ativo em admis- tura com excipientees não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são apropriados para a fabricação de comprimidos. Esses excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de só- dio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos não são revestidos, ou revestidos pelas técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal e dessa maneira prover uma ação prolongada durante um período mais longo. Por exemplo, um ma- terial de retardar o tempo tal como gliceril monostearato ou gliceril diesteara- to pode ser empregado. As formulações para uso oral podem ser apresen- tadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é mistura- do com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caolim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingredien- te ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.

Composições injetáveis são preferivelmente soluções ou sus- pensões isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões gordurosas. As ditas composições po- dem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tal como agentes conservan- tes, estabilizadores, umidificantes ou emulsificantes, promoteres de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, eles podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As ditas com- posições são preparadas de acordo com os métodos de mixagem, granula- ção ou revestimento convencionais, respectivamente, e contêm cerca de 0,1-75%, preferivelmente cerca de 1-50%, do ingrediente ativo.

Composições apropriadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com veículo. Veículos vantajosos incluem solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispo- sitivos transdérmicos são na forma de uma bandagem compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma taxa controlando a barreira para distribuir o composto da pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e meios de assegurar o dispositi- vo para a pele.

Composições apropriadas para aplicação tópica, por exemplo, para a pele e os olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, ungüentos, cremes, géis ou formulações pulverizáveis, por exemplo, por distribuição por aerossol ou os similares. Tais sistemas de distribuição tópica serão em par- ticular apropriados para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para uso profilático em cremes, loções, s- prays e os similares. Eles são dessa maneira particularmente apropriados para uso em formulações tópicas, incluindo cosméticos, bem conhecidas na técnica. Tais podem conter solubilizantes, estabilizadores, agentes intensifi- cadores de tonicidade, tampões e conservantes.

A presente invenção ainda provê composições farmacêuticas de anidro e formas de dosagem compreendendo os compostos da presente invenção como ingredientes ativos, uma vez que a água pode facilitar a de- gradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (por exem- plo, 5%) é largamente aceita nas técnicas farmacêuticas como um meio de simular armazenamento a longo prazo a fim de determinar características tais como prazo de validade ou a estabilidade de formulações durante o tempo. Veja, por exemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2d. Ed., Mareei Dekker, NY1 N.Y., 1995, pp. 379-80. Com efeito, água e calor aceleram a decomposição de alguns compostos. Dessa forma, o efeito da água sobre .uma formulação pode ser de grande significado uma vez que umidificação e umidade são comumente encontradas durante a fa- bricação, manuseio, embalagem, armazenagem, embarque e uso de formulações.

Composições farmacêuticas de anidro e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas usando umidificação anidrosa ou baixa contendo ingredientes e condições de umidificação baixa e umidade baixa. Composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem Iacto- se e pelo menos um ingrediente ativo que compreende uma amina primária ou secundária preferivelmente anidro, se o contato substancial com a umidi- ficação e/ou umidade durante a fabricação, embalagem e/ ou armazenagem é esperado.

Um composição farmacêutica de anidro deve ser preparada e armazenada de tal forma que sua natureza anidrosa é mantida. Por conse- guinte, composições de anidro são preferivelmente embaladas usando ma- teriais conhecidos para prevenir exposição à água de tal modo que elas po- dem ser incluídas em kits de fórmulas apropriados. Exemplos de embala- gem apropriada incluem, mas não são limitados a, papéis laminados herme- ticamente lacrados, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, frascos), pacotes de ampolas e pacotes de tiras.

A invenção ainda provê composições farmacêuticas e formas e dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa em que o composto da presente invenção como um ingrediente ativo vai se de- compor. Tais agentes, que são referidos aqui com "estabilizadores," inclu- em, mas não são limitados a, antioxidantes tais como ácido ascórbico, tam- pões de pH , ou tampões de sal, etc.

A invenção da mesma maneira refere-se a uma combinação de um composto de fórmula (I), (I A) ou (I B), respectivamente, ou um sal da mesma farmaceuticamente aceitável com um princípio ativo adicional.

A combinação pode ser feita, por exemplo, com os princípios ativos a seguir, selecionados do grupo que consiste em um:

(i) inibidor de redutase HMG-Co-A ou um sal do mesmo farma- ceuticamente aceitável?

(ii) antagonista receptor de angiotensina Il ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,

(iii) inibidor de enzima de conversão de angiotensina (ACE) ou um sal do mesmos farmaceuticamente aceitável, (iv) bloqueador de canal de cálcio ou um sal do mesmo farma- ceuticamente aceitável,

(v) inibidor de sintase de aldosterona ou um sal do mesmo far- maceuticamente aceitável,

(vi) antagonista de aldosterona ou um sal do mesmo farmaceuti- camente aceitável,

(vii) enzima de conversão de angiotensina dual /inibidor de en- dopeptidase neutro (ACE/NEP) ou um sal dos mesmos farmaceuticamente aceitável,

(viii) antagonista de endotelina ou um sal do mesmo farmaceuti- camente aceitável,

(ix) inibidor de renina ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,

(x) diurético ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e

(xi) um ApoA-I mímico.

Um antagonista receptor de angiotensina II ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável entende-se que seja um ingrediente ativo que liga ao subtipo de receptor AT1- de angiotensina II mas não resulta em ati- vação do receptor. Como uma conseqüência da inibição do receptor de ATi, esses antagonistas podem, por exemplo, ser empregados em antiipertensi- vos ou para tratar insuficiência cardíaca congestiva.

A classe de antagonistas de receptor de AT1 compreende com- postos que têm características estruturais diferentes, essencialmente prefe- ridos são aqueles não-peptídicos. Por exemplo, pode-se mencionar os com- postos que são selecionados do grupo que consiste em valsartan, losartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, o composto com a designação E-1477 da fórmula a seguir <formula>formula see original document page 34</formula>

o composto com a designação SC-52458 da fórmula a seguir

<formula>formula see original document page 34</formula>

e o composto com a designacao ZD-8731 da formula a seguir

<formula>formula see original document page 34</formula>

ou, em cada caso, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

Antagonistas receptores de AT1- preferidos são aqueles agentes que têm sido comercializados, mais preferidos é valsartan ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

Entende-se que os inibidores de redutase de HMG-Co-A (tam- bém chamados inibidores de redutase de □-hidróxi-D-metilglutarila-co- enzima-A) como sendo agentes ativos que podem ser usados para diminuir os níveis de lipídios incluindo o colesterol no sangue.

A classe de inibodores de redutase de HMG-Co-A compreende compostos que têm característidas estruturais diferentes. Por exemplo, pode se mencionar os compostos que são selecionados do grupo que consiste em atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, diidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, sinvastatina, e velostatina, ou, em cada caso, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

Inibidores de redutase de HMG-Co-A prefèridos são aqueles agentes que têm sido comercializados, sendo os mais preferidos fluvastatina e pitavastatina ou, em cada caso, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

A interrupção da degradação enzimática de angiotensina I para angiotensina Il com os assim chamados inibidores de ACE (fàmbém chamados inibidores de enzima de conversão para angiotensina) é uma variante bem sucedida para a regulagem da pressão sangüínea e, dessa maneira, também torna disponível um método terapêutico para o tratamento de insuficêcia cardíaca congestiva.

A classe de inibidores de ACE compreende compostos que têm características estruturais diferentes. Por exemplo, pode se fazer menção aos compostos que são selecionados do grupo que consiste em alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, e trandolapril, ou, em cada caso, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

Inibidores de ACE preferidos são aqueles agentes que têm sido comercializados, sendo mais preferidos benazepril e enalapril.

A classe de CCBs essencialmnte compreende diidropiridinas (DHPs) e não-DHPs tal como CCBs do tipo diltiazem- e do tipo verapamil.

Um CCB útil na dita combinação é preferivelmente um DHP representativo selecionado do grupo que consiste em amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidoipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e nivaldipina, e é preferivelmente um (não-DHP representativo selecionado do grupo que consiste em flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendiiina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil e verapamil, e em cada caso, um sal do mesmoa farmaceuticamente aceitável. Todos esses CCBs são terapeuticamente usados, por exemplo, como anti-hipertensivos, antiangina pectoris ou fármacos anti-arrítmicos.

CCBs preferidos compreendem amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e verapamil, ou, por exemplo, dependendo do CCB específico, um sal do mesmos farmaceuticamente aceitável. Especialmente preferido como DHP é anlodipina ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, especialmente besilato. Um representativo de não-DHPs especialmente preferido é verapamil ou um sal farmaceuticamente aceitável, especiálmente o cloridrato do mesmo.

O inibidor de sintase de aldosterona é uma enzima que converte corticosterona para aldosterona por hidroxilação de cortocosterona para formar 18-OH-corticosterona e 18-OH-corticosterona para aldosterona. A classe de inibidores de sintase de aldosterone é conhecida para ser aplicada para o tratamento de hipertensão e aldosteronismo primário compreende ambos os inibidores de sintase de aldosterona, o esteroidal e o não-esteroidal, sendo o último o mais preferido.

É dado preferência aos inibidores de sintase de aldosterona comercialmente disponíveis, ou aqueles inibidores de sintase de aldosterona que têm sido aprovados pelas autoridades da saúde.

A classe de inibidores de sintase de aldosterona compreende compostos que têm características estruturais diferentes. Por exemplo, pode-se mencionar os compostos que são selecionados do grupo que consiste em inibidores de aromatase não-esteroidais anastrozol, fadrozol (incluindo o (+)-enantiômero dos mesmos), como também o inibidor de aromatase esteroidal exemestano, ou, em cada caso onde seja aplicável, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

O inibidor* de sintase de aldosterona não-esteroidal mais preferido é o (+)-enantiômero do cloreto de fadrozol (patentes US 4617307 e 4889861) de fórmula <formula>formula see original document page 37</formula>

Um antagonista de aldosterona esteroidal preferido é eplerenona da fórmula

<formula>formula see original document page 37</formula>

espironolactona.

Um inibidor de enzima de conversão de angiotensina dual/inibidor de endopetidase neutra (ACE/NEP) é, por exemplo, omapatrilato (conforme. EP 629627), fasidotril ou facidotrilato, ou, se for apropriado, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

Um antagonista de endotelina é, por exemplo, bosentan (conforme. EP 526708 A), além desse, tezosentan (conforme. WO 96/19459), ou em cada caso, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

Um inibidor de rènina é, por exemplo, um inibidor de renina não- peptídico tal como o composto de fórmula

<formula>formula see original document page 37</formula>

quimicamente definido como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3- oxopropil)-2,7-di(1 -metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metóxi- propóxi) fenil]-octanamida. Este representativo é especificamente descrito em EP 678503 A. Especialmente preferido é o sal de hemifumarato do mesmo.

Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazida selecionado do grupo que consiste em clorotiazida, hidroclorotiazida, metilaclotiazida, e clorotalidon. O mais preferido é hidroclorotiazida.

Um ApoA-I mímico é, por exemplo, o peptídeo de D4F, especialmente de fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F.

Preferivelmente, as quantidades em conjunto terapeuticamente eficazes dos agentes ativos de acordo com a combinação da presente invenção, podem ser administradas simultaneamente ou seqüencialmente em ordem, separadamente ou em uma combinação fixa.

A estrutura dos agentes ativos identificada por genéricos ou marcas registradas pode ser tirada da edição atual do compêdio-padrão "The Merck Index" ou dos bancos de dados, por exemplo, IMS LifeCycIe (por exemplo, IMS World Publications). O conteúdo correspondente da mesma está aqui a seguir incorporada por referência. Qualquer pessoa ver- sada na técnica está totalmente capacitada para identificar os agentes ativos e, com base nessas referências, da mesma maneira capacitada a fabricar e testar as indicações farmacêuticas e propriedades nos modelos de teste padrão, in vitro e in vivo.

Além disso, as combinações como descritas acima podem ser administradas para um indivíduo através de administração (uso) simultânea, separada ou seqüencial. A administração (uso) simultânea pode ter lugar na forma de uma combinação fixa com dois ou mais ingredientes ativos, ou por simultaneamente administrar dois ou mais compostos que são formulados independentemente. A administração (uso) seqüencial preferivelmente signi- fica administração de um (ou mais) compostos ou ingredientes ativos de uma combinação em um ponto de tempo, outros compostos ou ingredientes ativos em um ponto de.tempo diferente, que é, de uma maneira cronicamen- te vacilante, preferivelmente tal como a combinação mostra mais eficiência do que os compostos únicos administrados independentemente (especial- mente mostrando sinergismo). A administração (uso) separada preferivel- mente significa administração dos compostos ou ingredientes ativos da combinação independentemente um do outro, em pontos de tempo diferen- tes, preferivelmente significando que dois compostos são administrados de tal maneira que nenhuma sobreposição dos níveis de sangue mensuráveis de ambos os compostos esteja presente de uma maneira sobreposta (ao mesmo tempo).

Também as combinações de dois ou mais administrações se- qüenciais, separadas e simultâneas são possíveis, preferivelmente de tal foma que a combinação composto-fármacos mostra um efeito terapêutico conjunto que excede o efeito encontrado quando a combinação composto- fármacos é usada independentemente em intervalos de tempo tão grandes que nenhum efeito mútuo ou sua eficiência terapêutica pode ser encontrada, um efeito sinergístico sendo especialmente preferido.

Adicionalmente, a presente invenção provê:

- uma composição ou combinação farmacêutica da presente invenção para uso como um medicamento;

- o uso de uma composição ou combinação farmacêutica da presente invenção para o retardamento ou da progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença mediada por CETP ou responsiva à inibição de CETP.

- o uso de uma composição ou combinação farmacêutica da

presente invenção para o retardamento ou progressão e/ou para tratamento de um distúrbio ou doença selecionado de hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoprotei- nemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliç^ridemia, hi- percolesterolemia familial, distúrbio cardiovascular, doença cardíaca coroná- ria, doença da artéria coronária, doença vascular coronária, angina, isque- mia, isquemia do coração, trombose, infarto cardíaco tal como infarto do mi- ocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de re- perfusão, restenose de angioplastia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes melito tipo II, complicações vascula- res diabéticas, obesidade ou endotoxemia etc.

A composição ou combinação farmacêutica da presente inven- ção pode ser em dosagem unitária de cerca de 1-1000 mg de ingredientes ativos para um indivíduo de cerca de 50-70 kg, preferivelmente cerca de 5- 500 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, a composição farmacêutica, ou as combinações dos mesmos, depende das espécies de indivíduo, o peso corporal idade e condição indivi- dual, o distúrbio ou doença ou a gravidade dos mesmos que estão sendo tratados. Um médico, clínico ou veterinário de habilidade comum pode pron- tamente determinar a quantidade eficaz de cada um dos ingredientes ativos necessária para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.

As propriedades da dosagem citada acima são demonstráveis em testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo, camundongos, ratos, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e prepara- ções dos mesmos. Os compostos da presente invenção podem ser aplica- dos in vitro na forma de soluções, por exemplo, preferivelmente soluções aquosas, e in vivo enteralmente, parenteralmente, vantajosamente intrave- nosamente, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre cerca de 10~3 e 10"9 concentrações mola- res. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependen- do da via de administração, entre cerca de 0,1-500 mg/kg, preferivelmente entre cerca de 1-100 mg/kg.

O efeito inibidor de CETP dos compostos da presente invenção pode ser determinado usando os modelos ou ensaios de teste conhecidos na técnica. Por exemplo, EP1115695B1 descreve ambos os ensaios in vitro e in vivo da atividade de CETP, os conteúdos dos quais estão squi a seguir incorporados por referência. Em particular, os seguintes ensaios são usa- dos.

Com a finalidade de detectar a atividade de CETP in vitro e in vivo, a pro-apolipoproteína Al (pro-apoAI) de ser humano, e a microemulsão do doador, são preparadas como a seguir. O cDNA de pro-apoAI (NCBI nú- mero de acesso: NM_000039) de ser humano é clonado do fígado de ser humano Quick-Clone® cDNA (Clontech, CA) e inserido em um vetor pET28a (Novagen, Alemanha) para expressão bacteriana. A proteína expressa como uma proteína de fusão com 6xHis-tag no terminal N- em BL-21 Gold (DE3) (Strategene, CA) é purificda usando HiTrap Chelating (GE Healthcare, CT). Pro-apoAI contendo microemulsão como uma partícula de doador é prepa- rada seguindo os relatórios anteriores (J. Biol. Chem., 280:14918-22). Trio- leato de glicerila (62.5 ng, Sigma, MO), 3-sn-fosfatidilcolina (583 ng, Wako Pure Chemical Industries, Japão), e colesteril BODIPY® FL Ci2 (250 ng, Invi- trogen, CA) são dissolvidos em 1 mL de clorofórmio. A solução é evaporada, depois o solvente residual é removido a vácuo por mais de 1 hora. A mistura de lipídeo seco é dissolvida em 500 μΙ_ do tampão de ensaio (Tris-HCI a 50 mM (pH7.4) contendo NaCI a 150 mM e EDTA a 2 mM) e sonicado a 50°C com uma microextremidade (MICROSON™ ULTRASONIC CELL DISRUP- TOR, Misonix, Farmingdale, NY) em pó de potência 006 por 2 min. Depois da sonicação, a solução é resfriada até 40°C, adicionada a 100 pg de pro- apoAI de ser humano, e sonicada a pó de produção 004 por 5 minutos a 40°C. A solução, microemulsão de BODIPY-CE como uma molécula de do- ador, é armazenada a 4°C após filtragem atavés de um filtro de PVDF de 0,45 pm.

Com a finalidade de detectar a atividade de CETP ín vitro, amos- tras de plasma EDTA humano de homens saudáveis são compradas de New Drug Development Research Center, Inc. A solução do doador é prepa- rada pela diluição de microemulsão do doador com tampão de ensaio. Plasma de ser humano (50 pL), tampão de ensaio (35 pL) e composto de teste dissolvidos em dimetilsulfóxido (1 pL) são adicionados para cada cavi- dade de fundo chato preto de meia área de 96 cavidades. A reação é inicia- da pela adição de solução de doador (14 pL) em cada cavidade. As intensi- dades de fluorescência são medidas a cada 30 minutos a 37°C com com- primento de onda de excitação de 485 nm e comprimento de onda de emis- são de 535 nm. A atividade de CETP (Fl/min) é definida como mudanças de intensidade de fluorescência de 30 para 90 minutos. O valor de IC5o é obtido pela equação logística (Y=Fundo + (Topo-FundoVO+íx/ICso^eclive de monte) usando Origin software, versão 7.5 SR3.

Os efeitos dos compostos sobre o nível de colesterol HDL em hamsters são investigados pelo método reportado anteriormente com algu- mas modificações (Eur. J. Phamacol., 466 (2003) 147-154). Em resumo, hamsters Syrian machos (SLC, Shizuoka, Japão) são alimentados com um dieta de colesterol alto durante duas semanas. Depois, os animais são do- sados individualmente com um composto suspenso em 5% de solução de metil celulose. Os níveis de colesterol HDL- são medidos usando um kit co- mercialmente disponível (Wako Pure Chemical, Japão) depois da precipita- ção de apolipoproteína B (apoB)- contendo lipoproteínas com 13% de polie- tileno glicol 6000.

Para detectar a atividade de CETP ex vivo, amostras de plasma de heparina são preparadas de hamsters tratados com o composto. A solu- ção doadora é preparada por uma diluição de microeríiulsão de doador com tampão de ensaio. O plasma de hamster (50 μL) e a solução de doadr (10 μL) são adicionadas para cada cavidade de placa de fundo chato preto de meia área de 96 cavidades. Depois as intensidades de fluorescência são medida a cada 15 minutos a 37°C com comprimento de onda de excitação de 485 nm e comprimento de onda de emissão de 535 nm. A atividade de CETP (Fl/min) é definida como as mudanças da intensidade de fluorescên- cia de 30 a 90 minutos. A potência de um composto é calculada como um % de inibição da atividade de CETP em veículo tratado no plasma de hamster.

Tabela 1 - Atividade Inibidora de Compostos

<table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table>

Abreviaturas

Ac: Acetila

dba:dibenzilidenacetona

DMAP: N,N-dimetilaminopiridina

DME: dimetoxietano

DMF: N,N-dimetilformamida

dppf: 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno

ESI: ionização de electrospray

EtOAc: acetato de etila

h: horas

HPLC: cromatografia líquida de pressão alta

IPA: 2-propanol

iPr: isopropila

LC: cromatografia líquida

LHMDS: hexametildissilamida de lítio

min: minutos

MS: espectrometria de massa NMR: ressonância magnética nuclear

THF: tetraidrofurano

tol: tolila

EXEMPLOS

Os exemplos a seguir são destinados a ilustrar a invenção e não devem ser considerados com sendo limitações da mesma. As temperaturas são dadas em graus centígrados. Se não for mencionado de outra maneira, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 2-13,3 mPa (20-133 mbar)). A estrutura de produtos finais, intermediários e materiais de saída é confirma- da pelos métodos analíticos padrão, por exemplo, microanálise e caracteris- ticas espectroscópicas, por exemplo, MS, IR, NMR. As abreviaturas usadas são aquelas convencionais na técnica. Os compostos nos exemplos a seguir foram descobertos como tendo valores de IC5o na faixa de cerca de 0,1 nM a cerca de 100,0.00 nM por CETP.

Exemplo 1: Síntese de 3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-5-(2-metiltioden-3-il)piridin-2-il]ciclopentilmetiletilamina

<formula>formula see original document page 44</formula>

Uma mistura de 3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino]metil}-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)piridin-2- il]ciclopentilmetiletilamina (110 mg, 0,16 mmol), K3PO4 (105 mg, 0,50 mmol), 2-Metil-3-bromotiofeno (44 mg, 0,24 mmol CAS: 30319-05-2) e PdCI2(dppf)2 (13 mg, 0,016 mmol) eTn DME/H20 (10:1, 1,7 mL) é aquecida a 80°C duran- te a noite. Depois de resfriar à temperatura ambiente, H2O é adicionado à mistura de reação. A mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com H2O, seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resul- tante é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel para dar 3- {[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-(4,4,5I5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)piriclin-2-il]ciclopentilmetiletilamina como um óleo amarelo claro (756 mg, 0,88 mmol; 98%); ESI-MS m/z: 638 [M+1]+, Tempo de retenção 2,12 min.

Exemplo 2: [3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-5-(4-,metiltiofen-3-il)pirirdin-2-il]ciclopentilmetiletlamania

<formula>formula see original document page 45</formula>

Uma mistura de (3-{[(3,5-bistrifluormetilbenzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino]metil}-5-bromopiridin-2-il)ciclopentilmetiletilaminá (156 mg, 0,24 mmol), K2CO3 (52 mg, 0,38 mmol) e FibreCat®1001 (77 mg, 0,024 mmol, CAS: 457645-05-5) em Et0H/H20 (10:1, 1,2 mL) é aquecida a 80°C durante a noite. Após refrigerar à temperatura ambiente, a mistura da rea- ção é filtrada. H2O é adicionado à mistura. A mistura é extraída com EtOAc. O filtrado é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel para dar [3- {[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-(4- metiltiofen-3-il)piridin-2-il]ciclopentilmetiletilamina como um óleo amarelo cla- ro (93 mg, 0,089 mmol; 39%); ESI-MS m/z: 638 [M+1]+, Tenpo de retenção: 2,12 min.

Exemplo 3:

Os compostos a seguir são preparados seguindo o procedimen- to do Exemplo 1-2.

<formula>formula see original document page 45</formula> <table>table see original document page 46</column></row><table>

Exemplo 4: Síntese de (5'-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino1metila)-3.4.5,6-tetraidro-2H-[1,3']bipiridinil-6'- il)ciclopentilmetiletilamina

<formula>formula see original document page 46</formula>

Uma mistura de (3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino]metil}-5-bromopiridin-2-il)ciclopentilmetiletilamina (130 mg, 0,21 mmol), terc-butóxido de sódio (30 mg, 0,31 mmol), piperidina (27 mg, 0,31 mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,021 mmol,) e 2-(di-terc-butilfosfino)bife.nila (6,3 mg, 0,021 mmol, CAS: 224311-51-7) em tolueno (1.0 mL) é aquecida a 80°C por 2 horas. Sílica-gel é adicionada à mistura da reação. Após filtra- gem, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificada por HPLC preparativo de fase reversa para dar (5'-{[(3,5- bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-3,4,5,6-tetraidro- 2H-[1,3']bipiridinil-6,-il)ciclopentilmetiletilamina como um óleo amarelo claro (71 mg, 0,11 mmol; 54%); ESI-MS m/z: 625 [M+1]+, Tempo de retenção: 2,04 min.

Exemplo 5: Síntese de 1-r5-(r(3.5-bistrifluorometilbenzil)-(2-metil-2H-tetrazol- 5-il)amino1metil)-6-(ciclopentiimetiletilamino)piridin-3-il1pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 47</formula>

Uma mistura de (3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino]metil}-5-bromopiridin-2-il)ciclopentilmetiletilamina (136 mg, 0,22 mmol), carbonato de césio (107 mg,.0,33 mmol), 2-pirrolidinona (28 mg, 0,33 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0,011 mmol,) e 2- 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (13 mg, 0,022 mmol, CAS: 161265-03-8) em dioxano (1,0 mL) é aquecida a 100°C durante a noite. A mistura da reação é refrigerada>à temperatura ambiente e filtrada através de Cerite® com EtOAc. O filtrado é lavado com salmoura, seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por HPLC preparativo de fase reversa para dar 1-[5- {[(3,5-bistrifluorometilbénzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-6- (ciclopentilmetiletilamino)piridin-3-il]pirrolidin-2-ona como um óleo amarelo claro (12 mg, 0,019 mmol; 9 %); ESI-MS m/z: 625 [M+1]+, Tempo de reten- ção: 1,99 min. Exemplo 6: Síntese de 3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5- inamino1metil)-N*2*-ciclopentilmetil-N*2*-etil-N*5*-isobutilpiridina-2.5-diamina

<formula>formula see original document page 48</formula>

Uma mistura de (3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino]metil}-5-bromopiridín-2-il)ciclopentiimetiietilam (134 mg, 0,22 mmol), sodium terc-butóxido de sódio (31 mg, 0.33 mmol), isobutilaa- mina (24 mg, 0.33 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol,) e rac-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftil (13 mg, 0,022 mmol, CAS: SS327-87-8) em tolueno (1,0 mL) é aquecida a 100°C durante a noite. A mistura da reação é resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de Cerite® com EtOAc. O filtrado é lavado com H2O, seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por HPLC preparativo de fase reversa para dar 3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-N*2*- ciclopentilametil-N*2*-etil-N*5*-isobutilpiridina-2,5-diamina como um óleo amarelo claro (50 mg, 0,082 mmol; 38 %); ESI-MS m/z:613 [M+1]+, Tempo de retenção: 2,06 min.

Exemplo 7:

Os compostos a seguir são preparados seguindo o procedimen- to do Exemplo 4-6.

<formula>formula see original document page 48</formula> <table>table see original document page 49</column></row><table> Exemplo 8: Síntese de metil éster de ácido (E)-3-[5-(f(3,5- bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino1metil)-6- (ciclopentilmetiletilamino)piridin-3-inacrílico

Umn mistura de (3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino]metil}-5-bromopiridin-2-il)ciclopentilmetiletilamina (155 mg, 0.25 mmol), Et3N (51 mg, 050 mmol), metil éster de ácido acrílico (43 mg, 0,50 mmol), Pd(OAc)2 (6,0 mg, 0,050 mmol,) e tris(o-tolil)fosfina (8,0 mg, 0,050 mmol, CAS: 6163-58-2) em DMF (1,0 mL) é aquecida a 90°C durante a noite. A mistura da reação é resfriada à temperatura ambiente. Após a adição de H2O, a mistura da reação é extraída com CH2CI2. A camada orgâ- nica é seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é pu- rificado por HPLC preparativo de fase reversa para dar um óleo amarelo cla- ro de metil éster de ácido (E)-3-[5-{[(3,5-bistrifluorometilabenzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino]metil}-6-(ciclopentilmetiletilamino)piridin-3-il]acrílico (32 mg, 0,051 mmol; 20 %); ESI-MS m/z: 626 [M+1]+, Tempo de retenção: 2,13 min.

Exemplo 9: Síntese de (3-(r(3.5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5- il)-amino1metil)-5-trimetilsilaniletinilpiridin-2-il)ciclopentilmetiletilamina

<formula>formula see original document page 50</formula>

Uma mistura de (3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino]metil}-5-bromopiridin-2-il)ciclopentilmetiletilamina (155 mg, 0,25 mmol), acetileno de trimetilsilila (32 mg, 0,33 mmol), PdCI2(PPh3)2 (15 mg, 0,021 mmol) e Cul (4,0 mg, 0,021 mmol) em Et3N (1.5 mL) é aquecida a 80°C durante a noite. À mistura da reação, são adicionados Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,021 mmol) e IPr2NH (1,0 mL). Após agitação a 80°C por 8 horas, H2O é adicoinada à mistura da reação a temperatura ambiente. A mistura é ex- traída com EtOAc. A camada orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatogrfia instantânea de sílica-gel para dar (3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)- amino]metil}-5-trimetilsilaniletinilpiridin-2-il)ciclopentilmetiletilamina cqmo um óleo inclor (96 mg, 0,14 mmol; 70%); ESI-MS m/z: 638 [M+1]+, Tempo de retenção: 2,48 min.

Exemplo 10: Síntese de (3-(í(3.5-bistrifluorometilbenzil)-(2-metil-2H-tetrazol- 5-il)aminoVmetil)-5-etinil-piridin-2-il)ciclopentilmetiletilamina

A uma solução de (3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)-amino]metil}-5-trimetilsilaniletinilpiridin-2-il)ciclopentilmetileti mina (96 mg, 0,14 mmol) em THF (1.5 mL), é adicionado fluoretò de tetrabu- tilamonio (0,19 mL, 0,19 mmol, em THF a 1,0 M). Depois de agitar a tempe- ratura ambiente por 5 minutos, H2O é adicionada para; a misturá da reação. A mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida. O residuo resultante é purificado por cromatografia instantânea de sílica para dar (3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino]-metíl}-5-etinil-piridin-2-il)ciclopentilmetiletilamina como um óleo incolor (81 mg, 0,14 mmol; >99%); ESI-MS m/z: 566 [M+1]+, Tempo de retenção: 2,30 min. Exemplo 11: Síntese de 5-f[(3.5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino1metil)-6-(ciclopentilmetiletilamino)nicotinonitrila

<formula>formula see original document page 52</formula>

Uma mistura de (3-{[(3,5-bistrifluorometilbènzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino]metil}-5-bromopiridin-2-il)ciclopentilmetiletilamin (100 mg, 0,16 mmol) e CuCN (42 mg, 0,48 mmol) em DMF (1,0 mL) é aquecida a 180°C por 12 horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, 28% da so- lução de NH3 é adicionado à mistura da reação. A camada orgânica é lava- da com H2O, seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultan- te é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel para dar 5-{[(3,5- bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-6- (ciclopentilmetiletilamino)nicotinonitrila como um óleo incolor (62 mg, 0,11 mmol; 73%); ESI-MS m/z: 567 [M+1]+ Tempo de retenção: 2,43 min.

Exemplo 12: Síntese de ácido 5-(f(3.5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino1metil)-6-(ciclopentilmetiletiÍamino)nicotínico

<formula>formula see original document page 52</formula>

Uma mistura de dar 5-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino]-metil}-6-(ciclopentilmetiletilamino)nicotinonitrila (60 mg, 0,10 mmol) e LiOH a 2M (1,0 mL, 2,0 mmols) em EtOH (2.0 mL) é aquecida em refluxo por 5 horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura da reação é acidificada por HCI a 1M e extraída com EtOAc. A camada or- gânica é lavada com H2O1 seca e concentrada sob pressão reduzida para dar ácido 5-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}- 6-(ciclopentilmetiletilamino)nicotínico como um óleo amarelo claro (58 mg, 0,099, 99%); ESI-MS m/z: 586 [M+1]+, Tempo de retenção: 2,09 min.

Exemplo 13: Síntese de 5-([(3.5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil)-6-(ciclopentilmetiletilamino)-N-metilanicotinamida

<formula>formula see original document page 53</formula>

Uma mistura de dar ácido 5-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil- 2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-6-(ciclopentilmetiletilamino)nicotínico (30 mg, 0,050 mmol), cloreto de metilamina (10mg, 0,15 mmol), cloreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (17 mg, 0,080 mmol), Et3N (32 mg, 0,30 mmol) e hidróxi-7-azabenzotriazol (10 mg, 0,050 mmol) em DMF (1,0 mL) é agitada a temperatura ambiente durante a noite. Após a filtragem, o resíduo do filtrado é purificado por HPLC preparativo de fase reversa para dar 5- {[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metila}-6- (ciclopentilmetiletilamino)-N-metilanicotinamida como um óleo amarelo claro (15 mg, 0,025 mmol; 50%); ESI-MS m/z: 599 [M+1]+, Tempo de retenção: 1,99 min.

Exemplo 14:

Os compostos a seguir são preparados seguindo o procedimento do Exemplo 14. <formula>formula see original document page 54</formula>

Exemplo 15: Síntese de (3-(í(3.5-bistrifluorometil-benzil)(2-metil-2H-tetrazol- 5-il)aminolmetil)-5-nitro-piridin-2-il)ciclopentilmetiletilamina

<formula>formula see original document page 54</formula>

A uma solução de (3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)-(2-metil-2H- tetrazol-5MI)amino]metil}piridin-2-il)ciclopentilmetiletilamina (100 mg, 0,18 mmol) em H2S04(0.5 mL), é adicionado HNO3 evaporando (23 mg, 0,36 mmol) a 0 °C. Depois de agitar à mesma temperatura por 0,5 hora, a HNO3 evaporou (7 mg, 0,12 mmol) a 0 0C novamente. A mistura da reação é a- quecida à temperatura ambiente e agitada a mesma temperatura por 1 hora. A mistura da reação é despejada em H2O gelada e passou a ser a condição básica por NaOH a 8M. A camada de EtOAc extraída é lavada com H2O, seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para dar (3-{[(3,5-bistrifluorometil- benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-nitro-piridin-2- il)ciclopentilmetiletilamina como um óleo amarelo claro (73 mg, 0,12 mmol, 69%) ESI-MS m/z: 587 [M+1]+, Tempo de retenção: 2,45 min. Exemplo 16: Síntese de 3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5- il)aminolmetil)-N*2*-ciclopentilmetil-N*2*-etilpiridina-2,5-diamina

<formula>formula see original document page 55</formula>

Uma mistura de (3-{[(3,5-bistrii!uorometil-benzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino]metil}-5-nitro^iridin-2-il)ciclopentilmetiletilamina (360 mg, 0,61 mmol) com complxo de etilenodiamina de carbono ativo de Pd (100 mg, 0,033-0,061 mmol, 3,5-6,5% de Pd, indústrias de química pura Wako) em MeÕH/EtOAc (1:1, 3,0 mL) é agitada sob atomosfera de H2 a temperatura ambiente por 8 horas. Após filtragem, o resíduo do filtrado é purificado por HPLC preparativa de fase reversa para dar 3-{[(3,5- bistrifluorometilabenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-N*2*- ciclopentilmetila-N*2*-etilpiridina-2,5-diamina como um óleo amarelo claro (280 mg, 0,50 mmol; 83%); ESI-MS m/z: 557 [M+1]+, Tempo de retenção: 1,97 min.

Exemplo 17: Síntese de N-í5-([(3.5-bistrifluorometilbenzil)(2-metila-2H- tetrazol-5-il)amino1metila)-6-(ciclopentilmetiletilamino)piridin-3-inacetamida

<formula>formula see original document page 55</formula>

A uma solução de 3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino]metil}-N*2*-ciclopentilmetila-N*2*-etilapiridina-2,5-diamina (100 mg, 0,18 mmol) e Et3N (31 mg, 0,29 mmol) em CH2CI2 (1,0 mL), é adi- cionado anidrido acético (27 mg, 0,26 mmol) a temperatura ambiente. A mis- tura da reação é agitada a mesma temperatura por 6 horas. Após a adição de pequena quantidade de H2O1 a mistura da reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por HPLC preparativo de fase reversa para dar N-[5-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil}-6-(ciclopentilmetiletilamino)piridin-3-il]acetamida como um óleo amarelo claro (23 mg, 0,034 mmol; 21%); ESI-MS m/z: 599 [M+1]+, Tempo de retenção: 1,94 min.

Exemplo 18: Síntese de N-r5-(r(3.5-bistrifluorometil benzilH2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino1metil)-6-(ciclopentilmetiletilamino)piridin-3-inacetamida

A uma solução de N-[5-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino]metil}-6-(ciclopentilmetiletilamino)piridin-3-il]acetamida (197 mg, 0,32 mmol) em DMF (2,0 mL), é adicionado NaH (60% de suspen- são de óleo, 17 mg, 0,43 mmol) a 0°C. A mistura da reação é aquecida à temperatura ambiente a 0°C. A mistura da reação é agitada na mesma temperatura por 1 hora e resfriada pela solução de NH4CI. O resíduo resul- tante é purificado por HPLC preparativo de fase reversa para dar N-[5-{[(3,5- bistrifluorometilbenzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-6- (ciclopentilmetiletilamino)piridin-3-il]acetamida como um óleo amarelo claro (130 mg, 0,21 mmol; 65%); ESI-MS m/z: 613 [M+1]+, Tempo de retenção: 2,03 min. Exemplo 19: Síntese de N-[5-([(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)aminolmetil)-6-(ciclopentilmetiletilamino)piridin-3- illmetanossulfonamida

<formula>formula see original document page 57</formula>

A uma solução de 3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino]metil}-N*2*-ciclopentilmetil-N*2*-etilpiridina-2,5-diam (100 mg, 0,18 mmol) e Et3N (31 mg, 0,29 mmol) em CH2CI2 (1,0 mL), é adi- cionado cloreto de metanossulfonila (30 mg, 0,26 mmol) a temperatura am- biente. A mistura da reação é agitada na mesma temperatura por 6 horas. Após a adição de pequea quatidade de H2O, a mistura da reação é concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por HPLC pre- parativo de fase reversa para dar N-[5-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil- 2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-6-(ciclopentilmetiletilamino)piridin-3- il]metanossulfonamida como um óleo amarelo claro (32 mg, 0,050 mmol; 28%); ESI-MS m/z: 635 [M+1]\ Tempo de retenção: 2,05 min. Exemplo 20: Síntese de 5-(f(3.5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino1metil)-6-(ciclopentilmetiletilamino)piridin-3-ol.

<formula>formula see original document page 57</formula>

A uma solução de 3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino]metil}-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)piridin-2- il]ciclopentilmetiletilamina (593 mg, 0,88 mmol) em CH2CI2 (5,0 mL), é adi- cionado H2O2 (0,082 mL, 2,6 mmol, solução a 35%) a temperatura ambiente. Após a agitação na mesma temperatura durante a noite, a H2O é adicionada à mistrua da reação. A camada de CH2Cb é concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de síli- ca-gel para dar 5-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetra2ol-5- - il)amino]metil}-6-(ciclopentilmetiletilamino)piridin-3-ol como um óleo amarelo claro (296 mg, 0,47 mmol; 60%); ESI-MS m/z: 558 [M+1]+, Tempo de reten- ção: 1,91 min. Exemplo 21: Síntese de (3-{r(3,5-bistriflüorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol- 5-il)amino1metil)-5-etoxipiridin-2-ir)ciclopentilmetiletilamina

<formula>formula see original document page 58</formula>

A uma solução de 5-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H- tetrazol·5^l)amino]metil}-6-(ciclopentilmetiletilamino)piridin-3-ol como um óleo amarelo claro (86 mg, 0,15 mmol) em acetona (2,0 mL), é adicionado idodetano (29 mg, 0,18 mmol) a temperatura ambiente. Após a agitação a 50 ºC durante a noite, a mistura da reação é resfriada à temperatura ambi- ente e tratada com H2O. A mistura é extraída com EtOAc. A camada orgâni- ca é lavada com H2O, seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel para dar (3-{[(3,5-bistrifluorometilabenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metila}-5- etoxipiridin-2-il)ciclopentilmetiletilamina como um óleo amarelo claro (53 mg, 0,084 mmol; 45%); ESI-MS m/z: 586 [M+1]+, Tempo de retenção: 2,05 min. Exemplo 22: Síntese de (3-(f(3,5-bistrifluorometilbenzin(2-metil-2H-tetrazol- 5-il)amino1metil)-54enóxi-piridin-2-il)ciclopentilmetiletilamina

<formula>formula see original document page 59</formula>

Uma mistura de 3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H- tetrazol-5H'l)amino]metil}-5-(4)4,5,54etrametil[1,3l2]dioxaborolan-2-il)piridin-2- il]ciclopentilmetiletilamina (103 mg, 0,18 mmol), ácido fenilborônico (34 mg, 0,27 mmol), Cu(OAc)2 (50 mg, 0,27 mmol), Et3N (94 mg, 0,92 mol) e penei- ras moleculares 4Á em CH2CI2 (2,0 mL) é agitada a temperatura ambiente durante a noite. Após a dição de H2O e solução de NaHCO3 saturada, a ca- mada orgânica separada é concentrada sob pressão reduzida.O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel para dar (3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]metil}-5-fenóxi- piridin-2-il)ciclopentilmetiletilamina. ESI-MS m/z: 234 [M+1]+, Tempo de re- tenção: 2,23 min.

Exemplo 23: Síntese de (3-lí(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol- 5-il)amino1metil)-5-fenóxi-piridin-2-il)ciclopentilmetiletilamina

<formula>formula see original document page 59</formula>

Uma mistura de (3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil) (2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino] metil}-5-bromopiridin-2-il) ciclopentilmetiletilamina (200 mg, 0,16 mmol), tiometóxido de sódio (14 mg, 0,48 mmol), terc-butóxido de sódio (92 mg, 0,96 mmol) e Pd(PF3)4 em DMSO (2,0 mL) é aquecida a 100°C por 4 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, H2O é adicio- nado à mistura de reação. A mistura é extraída com EtOAc. O filtrado é puri- ficado por HPLC preparativa de fase reversa e cromatografia instantânea de sílica-gel para dar (3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil) (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino]metil} -5-fenóxi-piridin-2-il) ciclopentilmetiletilamina como um óleo amarelo-claro (3,0 mg, 0,0035 mmol; 2,2 %); ESI-MS m/z: 588 [M+1]+, Tem- po de retenção: 2,12 min.

Exemplo 24: Síntese de 3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)-(2-metil-2H-tetrazol- 5-il)amino]metil}-5-metanossulfonilpiridin-2-il)ciclopentilmetiletilamina

<formula>formula see original document page 60</formula>

A uma solução do produto bruto acima do exemplo 24 (100 mg) em CH2Cl2 (1,0 mL), é adicionado m-CPBA (35 mg, 0,20 mmol). Após a agi- tação à temperatura ambiente por 3 h, solução de Na2S2Oe é adicionada à mistura de reação. A mistura é extraída com CH2Cl2. A camada orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por HPLC preparativa de fase reversa para dar 3-{[(3,5- bistrifluorometilbenzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino]metil} -5- metanossulfonilpiridin-2-il) ciclopentilmetiletilamina como um óleo amarelo- claro (18 mg, 0,020 mmol); ESI-MS m/z: 620 [M+1]+, Tempo de retenção: 2,33 min.

Exemplo 25: os compostos a seguir são preparados após o procedimento do exemplo 21-25

<formula>formula see original document page 60</formula> <table>table see original document page 61</column></row><table>

Exemplo 26: Síntese de (3-(í(3.5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol- 5-il)amino1metil)-5-etilpiridin-2-il)ciclopentilmetiletilamina

<formula>formula see original document page 61</formula>

A uma solução de (3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil) (2-metil-2H- tetrazol-5-il) amino]metil}-5-bromopiridin-2-il) ciclopentilmetiletilamina (152 mg, 0,25 mmol) e PdCI2(dppf)2 (20 mg, 0,025 mmol) em THF (2,0 mL), é a- dicionado brometo de etil magnésio (0,86 mL, 0,74 mmol, em THF a 0,86M) a 0°C. Após ser agitado a 80°C por 3 h, H2O é adicionado à mistura de rea- ção. A mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com H2O, seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel para dar (3-{[(3,5- bistrifluorometilbenzil) (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino]metil} -5-etilpiridin-2-il) ciclopentilmetiletilamina como um óleo amarelo-claro (42 mg, 0,074 mmol; 30%); ESI-MS m/z: 570 [M+1]+, Tempo de retenção: 2,01 min.

Exemplo 27: os compostos a seguir são preparados após o procedimento do exemplo 26 <table>table see original document page 62</column></row><table>

Condição UPLC Geral

Coluna: Waters ACQUITI UPLC BEH C18, 1,7 μΜ

Fase Móvel: CH3CN/H20 (0,1 % de TFA)

Exemplo 29. A preparação dos materiais de partida pode ser feita como a seguir.

1). Síntese de 2-(ciclopentilmetiletilamino) piridina-3-carbaldeído

<formula>formula see original document page 62</formula>

Uma mistura de ciclopentilmetiletilamina (2,7 g, 19 mmols, CAS: 4492-37-9) e 2-cloro-piridina-3-carbaldeído (3,0 g, 24 mmols, CAS: 36404- 88-3) e K2CO3 (3,3 g, 24 mmols) em tolueno é aquecido a 130 °C por 24 ho- ras. Após a filtração e concentração sob pressão reduzida, o filtrado é purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica-gel para dar 2- (ciclopentilmetiletilamino) piridina-3-carbaldeído como um óleo amarelo-claro (3,5 g, 15 mmols, 79% de rendimento).

ESI-MS m/z: 233 [M+1]+, tempo de retenção: 1,64 min. 2). íntese de(3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino1 metil) piridin-2-il) ciclopentilmetiletilamina

<formula>formula see original document page 63</formula>

A uma solução de 2-(ciclopentilmetiletilamino) piíidina-3- carbaldeído (500 mg, 2,1 mmols) em MeOH, é adicionado NaBH/ (80 mg, 2,1 mmols) à temperatura ambiente. Após a agitação na mesma temperatu- ra por 1 h, a mistura de reação é extinta por solução de NH4CI e extraída com CH2CI2 e concentrada com tolueno sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo resultante, cloreto de metanossulfonila (285 mg, 2,5 mmols) e diisopropil-etilamina (361 mg, 2,8 mmols) em tolueno é agitada à temperatu- ra ambiente por 1 h. Após a solução de NaHCO3 resfriada com gelo ser adi- cionada, a mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica extraída é la- vada, seca, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultan- te é adicionado a uma solução de [3,5-bis(trifluorometil)benzil] (2-metil-2H- tetrazol-5-il) amina (683 mg, 2,1 mmols) e íerc-butóxido de potássio (256 mg, 2,1 mmols) em DMF (2,0 ml_), a qual é preparada previamente a -5°C por 0,5 h. Após a agitação na mesma temperatura por 2,5 h, a mistura de reação é extinta com água congelada e extraída com EtOAc. A camada or- gânica extraída é lavada, seca, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.

O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para dar (3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil) (2-metil-2H-tetrazol-5-il) amino]metil} piridin-2-il) ciclopentilmetiletilamina como um óleo amarelo-claro (830 mg, 1,5 mmol, 71% de rendimento). ESI-MS m/z: 542 [M+1]+, Tempo de reten- ção: 1,93 min.

3). Síntese de (3-(r(3.5-bistrifluorometilbenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino1metil)-5-bromo-piridin-2-ihciclopentilmetiletilamina <formula>formula see original document page 64</formula>

A uma solução de (3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil) (2-metil-2H- tetrazol-5-il) amino]metil} piridin-2-il) ciclopentilmetiletilamina (100 mg, 0,18 mmol) em DMF (0,5 mL), é adicionada A/-bromossuccinimida (38 mg, 0,21 mmol) a 0 °C. Após a agitação na mesma temperatura por 1 h, a mistura de reação é aquecida à temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica extraída é lavada, seca, filtrada e concentrada sob pressão reduzi- da. O resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel para dar (3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil) (2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino]metil} -5-bromopiridin-2-il) ciclopentilmetiletilamina como um óleo amarelo-claro (90 mg, 0,14 mmol, 81%) ESI-MS m/z: 619 [M+1]+, Tempo de retenção: 2,47 min.

4). Síntese de 3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil) (2-metil-2H-tetrazol-5-iDamino1 metil)-5-(4.4.5.5-tetrametiin.3.21dioxaborolan-2-il)piridin-2-il1 ciclopentilmeti- letilamina

<formula>formula see original document page 64</formula>

Uma mistura de (3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil) (2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino]metil}-5-bromopiridin-2-il)ciclopentilmetiletilamina (716 mg, 1,15 mmol), KOAc (340 mg, 3,46 mmols), bis(pinacolato)diborano (440 mg, 1,73 mmol) e PdCI2(dppf)2 (94 mg, 0,11 mmol) em DMSO (5,0 mL) é aque- cida a 80°C por 3 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, H2O é adicionado à mistura de reação. A mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com H2O1 seca, filtrada e concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia instantânea de síli- ca-gel para dar 3-{[(3,5-bistrifluorometilbenzil) (2-metil-2H-tetrazol-5-il) ami- no] metil} -5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)piridin-2-il] ciclopentil- metiletilamina como um óleo amarelo-claro (756 mg, 0,88 mmol; 98%); ESI- MS m/z: 586 [M-82]+, Tempo de retenção: 1,87 min.

Claims (10)

1. Composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 66</formula> X e I são independentemente CH ou N; V é C ou N, contanto que quando V é N, R4 é hidrogênio; R1 é heteroarila, heterociclila, arila, alcoxicarbonila, alcanoíla, ou alquila, cada uma é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados dentre alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HS03--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamidoíla, alquil-S--, alquil-SO--, alquil-S02--, amino, H2N-SO2-, alcanoí- la, heterociclila; R2 é hidrogênio, alquila, halogênio, cicloalquila, cicloalquil- alquila--, arila, alcóxi, ou (R7)(R8)N--; em que R7 e R8 são independentemente alquila, cicloalquila, al- canoíla, cicloalquil-C(O)--, ou Rg-alquila-, cada um dos quais é opcional- mente substituído por um a três substituintes selecionados dentre alquila, alcanoíla, hidróxi, alcóxi, ou halogênio; em que R9 é arila, cicloalquila, heterociclila, R10-C(O),--; em que R10 é hidrogênio, hidróxi, alquila, heterociclila, (Ra)(Rb)N- - ou cicloalquila; em que Ra e Rb é alquila, cicloalquila, alcanoíla, cicloalquila- C(O)--, R7 e Re tomados junto com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos opcionalmente formam um anel de 3 a 8 elementos; ou R2 é heterociclila que é opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados dentre alquila, hidróxi, arila, aril-alquila-, cicloal- quila, heteroarila, heterociclila, halogênio, carbóxi, amida, SO2NH--, alquil- SO2-NH-, alquil-NH-SO2--, ou R10-C(O)-, em que Ri0 é hidrogênio, hidróxi, alquila, heterociclila, (R7)(R8)N- ou cicloalquila; R3 é arila ou heteroarila, cada uma é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados dentre halogênio, alquila, alcóxi, ou alquila-SO2--; R4 é arila ou heteroarila substituída, cada uma é substituída por um ou dois substituintes selecionado dentre halogênio, alquila, alcóxi, ou alquil-SO2-; ou R3 e R4 são independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi, halo- - gênio, heterociclila, alquil-S-, alquil-SO2-, arilóxi, ciano, nitro, HO-C(O)-, ou hidróxi; ou R3 e R4 são independentemente (R11)(R12)N-C(O)-, (R13)(R14)N- ,em que Rn e Ri2 são independentemente hidrogênio, alquila, arila, hetero- arila, ou aril-alquila--; R13 e R14 são independentemente hidrogênio, alquila, alquil-C(O)-, ou alquil-S02~; R13 e Ri4 tomados junto com o nitrogênio ao qual eles estão li- gados opcionalmente formam um anel de 3 a 8 elementos; R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, ou alcóxi; ou R6 é arila ou heteroarila; ou um sal dos mesmos farmaceuticamente aceitável; ou um isôme- ro óptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X e I são independentemente CH ou Ν; V é C ou N, contanto que quando V for N, R4 seja hidrogênio; R1 é heteroarila de (5-9) membros, heterociclila de (5-9) mem- bros, (C6-C10) arila, ou T(C3-C7) alquila, cada uma é opcionalmente substituí- da com um substituinte selecionado dentre (C3-C7) alquila, hidróxi, halogê- nio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, (C3-C7) cicloalquila, (C3-C7) alquenila, (C3-C7) alcóxi, (C3-C7) cicloalcóxi, (C3-C7) alquenilóxi, (C3-C7) alcoxicarbonila, carbamidoíla, (C3-C7) alquil-S--, (C1-C7) alquil-SO-, (C3-C7) alquil-S02-, a- mino, H2N-SO2--, (C1-C7) alcanoíla, heterociclila de (5-9) membros; R2 é hidrogênio, (CrC7) alquila, halogênio, (C3-C7) cicloalquila, (C3-C7) cicloalquila-(CrC7) alquila, (C6-Ci0) arila, (C1-C7) alcóxi, heterociclila de (5-9) membros, ou (R7)(Rs)N-, em que R7 e R8 são independentemente (C1-C7) alquila, hidróxi, halogênio, (C1-C7) alquil-C(O)--, (C3-C7) cicloalquil- C(O)--, ou R9-(C1-C7) alquila--, em que R9 é (C3-C7) cicloalquila, (C6-C10) ari- la, heterociclila de (5-9) membros, ou R10-C(O)--, em que R10 é (C3-C7) ciclo- alquila, (C1-C7) alquila, heterociclila de (5-9) membros, (Ra)(Rb)N-, hidróxi, ou hidrogênio; ( em que Ra e Rb é (C1-C7) alquila, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alcanoíla, (C3-C7) cicloalquil-C(O)-, R7 e R8 tomados junto com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos opcionalmente formam um anel de 3 a 8 elementos; ou R2 é heterociclila de (5-9) membros que é opcionalmente substi- tuída por um ou dois substituintes selecionados dentre (C1-C7) alquila, hidró- xi, (C6-C10) arila, (C6-C10) aril-(C1-C7) alquila-, (C3-C7) cicloalquila, heteroarila de (5-9) membros, carbóxi, amida, SO2-NH-, (C1-C7) alquil-S02-NH~, (C1- C7) alquil-NH-S02-, halogênio, ou R10-C(O)-, em que R10 é (C3-C7) cicloal- quila, (C1-C7) alquila, hidróxi, ou hidrogênio; R3 é (C6-C10) arila ou heteroarila de (5-9) membros, cada uma é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados dentre halogênio, (C1-C7) alquila, (C1-C7) alcóxi, ou (C1-C7) alquila-S02-; R4 é (C6-C10) arila substituída ou heteroarila de (5-9) membros, cada uma é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecio- nados dentre halogênio, (C1-C7) alquila, (C1-C7) alcóxi, ou (C1-C7) alquila- SO2-; ou R3 e R4 são independentemente hidrogênio, (C1-C7) alquila, (C1- C7) alcóxi, halogênio, heterociclila de (5-9) elementos, (C1-C7) alquil-S-, (C1- C7) alquil-S02-, (C6-C10) arilóxi, ciano, nitro, HO-C(O)--, ou hidróxi; ou R3 e R4 são independentemente (R10)(R11)N-C(O)-, (R12)(R13)N- , em que R10 e R11 são independentemente hidrogênio ou (C1-C7) alquila, (C6-C10) arila, (C6-C10) aril-ÍCrC?) alquila-; R12 e R13 são independentemen- te hidrogênio, (C1-C7) alquila, (C1-C7) alquil-C(O)--, ou (C1-C7) alquil-S02--; R12 e R1S tomados junto com o nitrogênio ao qual eles estão li- gados opcionalmente formam um anel de 3 a 8 elementos; R5 e R6 são independentemente hidrogênio, (C1-C7) alquila, (C1- C7) haloalquila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, ou (C1-C7) alcóxi; ou R6 é (C6-C10) arila ou heteroarila de (5-9) elementos; ou um sal dos mesmos farmaceuticamente aceitável; ou um isôme- ro óptico das mesmas; ou uma mistura de isômero ópticos.

3. Método de inibição da atividade de CETP em um indivíduo, em que o método compreende a administração ao indivíduo de uma quanti- dade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I) como definido na reivindicação 1.

4. Método para tratar um distúrbio ou uma doença em um indiví- duo mediada por CETP ou responsiva à inibição de CETP, em que o méto- do compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuti- camente eficaz do composto da fórmula (I) como definido na reivindicação 1.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o distúrbio ou a doença é selecionada a partir hiperlipidemia, arteriosclerose, ateroscle- rose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hi- poalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercoleste- rolemia familiar, distúrbio cardiovascular, doença do coração coronariana, doença da artéria coronariana, doença vascular coronariana, angina, isque- mia, isquemia do coração, trombose, infarto cardíaco tal como infarto de mi- ocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, dano de re- perfusão, angioplastia, restenose, hipertensão, falência cardíaca congestiva, diabetes tal como a diabetes melito do tipo II, complicações diabéticas vas- culares, obesidade ou endotoxemia etc.

6. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) como definido na reivindicação 1 e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

7. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente aceitável do composto como definido na reivindicação 1 e um ou mais agentes terapeuticamente aceitáveis selecionados do grupo consistindo em um: (i) inibidor de HMG-Co-A reductase ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, (ii) antagonista do receptor de angiotensina Il ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, (iii) inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (iv) bloqueador do canal de cálcio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (v) inibidor.de aldosterona sintase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (vi) antagonista de aldosterona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (vii) inibidor da enzima de conversão da angiotensina dual/ en- dopeptidase neutral (ACE/NEP) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (viii) antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ix) inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (x) diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (xi) um mímico de ApoA-I, e (xii) um inibidor de DGAT.

8. Composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1 pa- ra o uso como um medicamento.

9. Uso de um composto de fórmula (I) como definido na reivindi- cação 1, para a preparação de uma composição farmacêutica para o trata- mento de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediada por CETP ou responsiva à inibição de CETP.

10. Uso de uma composição farmacêutica como definida na rei- vindicação 6 ou 7 para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediada por CETP ou respon- siva à inibição de CETP.