BG103686A

BG103686A - Тиазолови бензенсулфонамиди като бета3 агонисти за лечението на диабет и затлъстяване

Info

Publication number: BG103686A
Application number: BG103686A
Authority: BG
Inventors: Robert MATHVINK; Emma Parmee; Samuel Tolman; Ann Weber
Original assignee: Merck & Co. Inc.
Priority date: 1997-01-28
Filing date: 1999-08-24
Publication date: 2000-06-30
Also published as: BR9807096A; WO1998032753A1; IS5131A; HUP0002053A2; ID22273A; EE9900328A; PE52299A1; NO993646L; TR199902442T2; CA2278739A1; AR011092A1; PL334833A1; EA199900692A1; HRP980044A2; HUP0002053A3; JP2001509166A; AU6038498A; NO993646D0; AU728812B2; EP0968209A1

Abstract

Тиазолзаместените бензенсулфонамиди са 3-адренергични рецепторни агонисти с много малка 1- и 2-адренергична рецепторна активност и като такива са способни да увеличат липолизата и енергийното отделяне в клетките, поради което са много активни прилечението на тип ІІ диабет и затлъстяване. Съединенията могат да се използват също за понижаване натриглицеридните и холестеролните нива, за повишаване на високоплътностните липопротеинови нива, за намаляване движенията в червата и неврогенни възпаления или като антидепресанти. Съединенията се получават чрез свързване на аминоалкилфенилсулфонамидсъс съответно заместен епоксид. Изобретението се отнася още до съставите и методите за използване на съединенията при лечението на посочените заболявания.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до тиазолови бензенсулфонамиди като β₃ агонисти за лечението на диабет и затлъстяване.

Предшестващо състояние на техниката β-Адреносепторите са подкласифицирани като β₁ и β₂ от 1967 г. Ускорен пулс е първичната последица от β! рецепторно стимулиране, докато бронходилатирането и релаксиране на гладките мускули се получава в резултат на β₂ стимулиране. Адипоцитната липолиза fi първоначално се е смятало че се дължи единствено на процес, чийто посредник е β_ν Последните изследвания обаче показват, че липолиза, чийто посредник е рецептор, не е типична в природата. Тези атипични рецептори, по-късно наречени β₃-8ΛρβΗουβπτορΜ, са намерени на клетъчната повърхност и на двата бяли и кафяви адипоцити, където тяхното стумулиране предизвиква както липидолиза (разграждане на мазнините), така и отделяне на енергия.

Ранните проучвания в тази област доведоха до получаване на съединения с по-голяма агонистична активност за стимулиране на липолиза (р₃-активността) отколкото за стимулиране на атриалната • · • · скорост (pj) и трахеалното релаксиране (р₂). Тези ранни проучвания, описани от Ainsworth et al., U.S. патенти 4 478 849 и 4 396 627, са съединения, производни на фенилетаноламините.

Подбирането на р₃-адреноцептори може да доведе до намирането на съединения от този тип, които потенциално са приложими като средства срещу затлъстяване В допълнение тези съединения е докладвано, че показват антихипергликемични ефекти при животински модели при независим от инсулин diabetes mellitus.

Голям недостатък при лечението на хронични заболявания с β₃Q агонисти е възможността за стимулиране на други β-рецептори и последващи странични ефекти. Най-вероятните от тях включват мускулен тремор (рг) и увеличен пулс (р^. Въпреки че тези фенилетаноламинови производни притежават известна β₃ селективност, наблюдавани са странични ефекти от този тип при хора доброволци. Логично е да се очаква, че тези странични ефекти са в резултат на частичен Pj и/или р₂агонизъм.

По-късни изследвания в тази област са описани от Ainsworth et al., U.S. патент 5 153 210, Caulkett et al., U.S. патент 4 999 377, Alig et al., φ U.S. патент 5 017 619, Lecount et al., European Patent 427 480 и Bloom et al., European Patent 455006.

Въпреки че тези по-късни изследвания претендират да описват съединения с по-голяма β₃ селективност в сравнение с pt и р₂активностите, тази селективност е определена като са използвани за опитни животни гризачи, по-специално плъхове,. Поради това, че дори най-високоселективните съединения, както се вижда от тези изследвания, все пак показват странични ефекти благодарение на остатъчна р! и р₂ агонистична активност, когато съединенията се изпитват при хора, то става очевидно, че гризачите не са добър модел за предсказване на р₃ селективносгга при хора. *

Напоследък са разработени методики, които по-точно предвиждат ефектите, които могат да се очакват при хора. Тези изпитания използват клонирани човешки р₃-рецептори, които са експресирани в клетки от яйчник на китайски хамстер. Виж Emorine et al., Science, 1989, 245: 1118 - 1121; Liggett, Mol. Pharmacol., 1992, 42: 634637 и Grannemann et al., Mol. Pharmacol., 1992, 42: 964 - 970.

Агонистичните и антагонистични ефекти на различните съединения върху

култивираните клетки осигуряват индикация за противозатлъстяващия и антидиабетичен ефекти на съединенията при хора.

US патент 5 451 677 описва селективни р₃-агонисти с формула:

US патент 5 561 142, публикуван 2 ноември 1995 г, описва селективни р₃-агонисти с формула:

Съединенията от настоящето изобретение, които са родствени на описаните в US патент 5 561 142, представляват нов подбор от тях.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до тиазол-заместени бензенсулфонамиди, които са приложими като противозатлъстяващ# и антидиабетични съединения. Така предмет на изобретението са тези съединения. Друг предмет на изобретението са конкретно предпочитаните стереоизомери на заместените сулфонамиди. Предмет на изобретението са също така методи за получаването на такива съединения. То се отнася също така и до методи и състави, в които тези съединения са активни вещества както и до други цели, които се разкриват в описанието.

Изобретението се отнася до съединения с формула I:

в която:

X означава (1) една връзка;

(2) С^залкилен, евентуално заместен с 1 или 2 групи подбрани между метил и халоген;

(3) С^залкилен, в които алкилена съдържа кислород, евентуално заместен с 1 или 2 групи подбрани между метил или халоген;

m означава от 0 до 5;

А означава (1) фенил;

(2) 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома подбрани между кислород, сяра и азот;

(3) бензенов пръстен кондензиран към карбоцикличен пръстен, (4) 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен съдържащ от 1 до 4 хетероатома подбрани между кислород, сяра и азот кондензиран към 5или 6-членен хетероцикличен пръстен,съдържащ 1 до 4 хетероатома подбрани между кислород, сяра и азот или (5) 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен съдържащ от 1 до 4 хетероатома подбрани

между кислород, сяра и азот, кондензирани към С^юкарбоцикличен пръстен,

R¹ означава (1) С^хоапкил, евентуално заместен с до 5 групи избрани между (а) хидрокси, (б) халоген, (в) циано, (г) QR², (д) Сз^циклоалкил, (е) А евентуално заместен с до 5 групи подбрани между халоген, С^оалкил или С_ь10алкокси, (ж) Q'COR³, (з) S(O)„R³, в която η означава от 0 до 2, (и) NR²SO₂R³, (й) NR²CO₂R² и (к) CO₂R², (2) Сз^циклоапкил, (3) оксо, (4) халоген, (5) циано, (6) QR² • · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · ··· ft··· ···· • ·· ······ (7) S(0)_nR³, в която n означава от 0 до 2, (8) Q’COR³, (9) NR²SO₂R³, (10) NR²CO₂R² (11) А евентуално заместен c до 5 групи независимо избрани между (а) R².

(б) QR², (в) халоген и (г) оксо или (12) CO₂R²,

R² означава (1) водород, (2) С_ноалкил, евентуално заместен с до 5 групи избрани между (а) хидрокси, (б) халоген, (в) CO₂R⁴, (г) вОпСщоЗлкил, в която η означава от 0 до 2, (д) Сз_₈циклоалкил, (е) С_ь10алкокси и (ж) А евентуално заместен с до 5 групи подбрани между халоген, С^оалкил или Смоалкокси, (3) Сз-вциклоалкил, или (4) А евентуално заместен с до 5 групи избрани между (а) халоген, (б) нитро, (в) оксо, . , ,

-	0 0 0 · · ·· 0 0 0 0 Ф·· 0000 0000 000 00 00 0000 0 ·· <00000 7 (г) NR⁴R⁴, (д) С^оалкокси, (е) в^рСмоалкил, в която η означава от 0 до 2, (ж) С^^алкил, евентуално заместен с до 5 групи подбрани между хидрокси, халоген, CO₂R⁴, в^рСмоалкил, в която η означава от 0 до 2, С^циклоалкил, С_моалкокси, и А, евентуално заместен с до 5 групи
©	подбрани между халоген, С_моалкил или С^оалкокси,
R³ означава	(1) R²nnn (2) NR²R²;
R⁴ означава	(1) водород или (2) С^оалкил;
Q означава	(1) N(R²), (2) 0 или (3) S(O)_n, в която η означава от 0 до 2,
Q’ означава	(1) NCR²),
•	(2) 0 или (3) една връзка или

тяхна фармацевтично приемлива сол или пролекарство.

Една подгрупа от съединения с формула I са съединения, при които:

X означава

(1) една връзка; (2) СН₂; (3) СН₂О, в която С е свързан към тиазол и 0 е свързан към А;

Друга подгрупа от съединения с формула I са съединения, при

Vкоито:

·· · • · • *

R¹ означава (1) С^^алкия, евентуално заместен с до 5 халогена;

(2) халоген, (3) QR², (4) Q’COR³, (5) фенил;

R² означава (1) водород, (2) С^оалкил, евентуално заместен с до 5 халогена;

R³ означава (1) С^оалкил, и

Q означава (1) 0.

Има подгрупа от съединения с формула I, в които тиазолиловата част е свързана към бензенсулфонамидната група чрез въглеродния атом във втора позиция (С2) на тиазоловия пръстен. В друга подгрупа от съединения с формула I, тиазолиловата част е свързана към X или в която X означава една връзка, свързана директно с А чрез въглерода във 2-ра позиция на тиазоловия пръстен. Предпочита се или бензенсулфонамидната част или X (или А, когато X е връзка) да е свързан към С2 на тиазоловия пръстен, а другия към С4 позиция на тиазоловия пръстен.

Друга подгрупа на съединения с формула I се отнася до съединения, в които А е подбрана между фенил, нафтил или 5- или 6членен хетероцикличен пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, подбрани между кислород, сяра или азот, кондензиран към бензенов пръстен, и 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатоми, подбрани между кислород, сяра или азот. Предпочита се А да означава фенил, нафтил, тиенил, пиридинил, бензотиенил, хинолинил, индолил или бензофуранил.

Предпочитани са съединенията с формула I в които:

X означава (1) една връзка; . , .

m означава

А означава

(2) CH₂;

(3) СН₂О, в която С е свързан към тиазол и 0 е свързан към А;

до 5;

(1) фенил, (2) 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, подбрани между кислород, сяра или азот, (3) бензенов пръстен кондензиран към С₅_₁₀карбоцикличен пръстен, (4) 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен съдържащ от 1 до 4 хетероатома подбрани между кислород, сяра и азот кондензиран към 5или 6-членен хетероцикличен пръстен.съдържащ до 4 хетероатома подбрани между кислород, сяра и азот или (5) 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен съдържащ от 1 до 4 хетероатома подбрани между кислород, сяра и азот, кондензирани към С₅.₁₀карбоцикличен пръстен,

R¹ означава (1) С^юалкил, -евентуално заместен с до 5 халогена;

(2) халоген, (3) QR², (4) Q'COR³, (5) фенил;

R³ означава (1) С^оалкил, и - - *

Q означава (1) 0; или тяхна фармацевтично приемлива сол.

Още по-предпочитани са съединенията в които:

X означава	(1) една връзка; (2) СН₂; (3) СН₂О, в която С е свързан към тиазол и 0 е свързан към А;
m означава А означава ©	0 до 5; (1) фенил, (2) 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, подбрани между кислород, сяра или азот, (3) нафтил или (4) 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен съдържащ от 1 до 4 хетероатома подбрани между кислород, сяра и азот кондензиран към бензенов пръстен;
R¹ означава	(1) Смоалкил, евентуално заместен с до 5 халогена;
	(2) халоген, (3) QR². (4) Q’COR³, (5) фенил;
R² означава	(1) водород, (2) Смоалкил, евентуално заместен с до 5 халогена;
R³ означава Q означава	(1) С_иоалкил, и (1) 0; и

или бензенсупфонамидната част или X (или А, когато X е връзка) е свързан към С2 на тиазоловия пръстен, а другия към С4 .позиция • · · · · · · • · · ···· ···· • · · · ··· « ··9 • ···· · · · · · · 999999

9 9 9 ·· на тиазоловия пръстен или тяхна фармацевтично приемлива сол.

Съединения от изобретението, които са с основна структура описана в US патент 5 561 142, представляват нов подбор от тях. Настоящите съединения са мощни р₃-агонисти и имат подобрена орална биодостъпност при животни.

Представителни противозатлъстяващи и антидиабетични съединения от изобретението са следните:

1. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(3-пиридинил)етил]амино]етил]фенил]-4[4-(2-нафтилметил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

2. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4[4-[4-(трифлуорометил)фенил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

3. ЬН4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4[4-[4-(трифлуорометокси)фенил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

4. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4[4-(3,4-трифлуорофенилметил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

5. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4[4-(3-пиридил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

6. Щ4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4[4-(4-флуорофенилметил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

7. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4[4-(3,4-дифлуорофенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

8. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4[4-[4-(трифлуорометил)фенилметил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

9. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4[4-(2-пиридил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

10. 1М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[4-[1-(2-фенил)етил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

11. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4_[4-(4-флуорофенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид; - у -· ♦

12. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[4-(2-нафтил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

13. М-(4-[2-([2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-(4-(3,4,5-трифлуорофенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

14. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[4-(4-хексилфенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

15. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[4-[4-(трифлуорометокси)фенилметил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

16. М-[4-[2-((2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[4-[4-(трифлуорометокси)феноксиметил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

17. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[4-(2-бензо[Ь]тиенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

18. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[4-(3-хинолинил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

19. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[4-(6-хинолинил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

20. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-(4-(2-бензо[Ь]фурил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

21. N-[4-[2-[[2-хидро кси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[4-(3-индолил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

22. М-[4-{2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-(4-(2,4-дифлуорофенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

23. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-(4-(3,5-дифлуорофенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

24. М-(4-(2-([2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-(4-(4-(1,1-диметилетил)фенил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

25. М-[4-(2-[(2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[4-(2,3-дифлуорофенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

··· · ··· · ·· · • ···· · · · · · · ··· ··· • ·

26. Н-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[4-[3-(^тр^иф^лу^ор^оме^тил)фе^ни^л]^тиаз°л-2-ил]бе^нзен^сулф^онамид;

27. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[4-[4-(дифлуорометил)фенил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

28. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-(4-(2,4-дихлорофенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

29. М-[4-[2-[(2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-(4-[2-(трифлуорометил)фенил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

30. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(лиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[4-[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

31. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4_(4-[4-флуоро-2-(трифлуорометил)фенил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

32. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[4-[2,4-бис(трифлуорометил)фенил)фенил]тиазол-2ил]бензенсулфонамид;

33. М-(4-(2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[5-(4-флуорофенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

34. М-[4-[2-([2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[2-(4-трифлуорометилфенил)тиазол-4-ил]бензенсулфонамид;

35. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-(2-(4-трифлуорометилфенил)тиазол-5-ил]бензенсулфонамид;

36. М-[4-(2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[4-(4-фенилфенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

37. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-(4-(3,4-дихидроксифенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

38. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[4-(4-хидроксифенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

39. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-

4-(4-(4-ацетоксифенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

40. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[4-(4-ацетамидофенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

41. М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[4-(4-трифлуорометоксифенил)тиазол-4-ил]бензенсулфонамид.

Съединенията от изобретението притежават най-малко един асиметричен център, както е отбелязано със звездичка в структурна формула I. Може да има и допълнителни асиметрични центрове в молекулата. Всеки такъв асиметричен център ще дава два оптични изомера и всички такива оптични изомери, разделени, чисти или като частично пречистени оптични изомери или рацемични смеси от тях са в обхвата на настоящето изобретение. В случая на асиметричен център, представен със звездичка във формула I, бе намерено, че при съединенията в които хидроксилния заместител е над плоскостта на структурата, както се вижда във формула Ic, е по-активен и поради това по-предпочитан в сравнение със съединение, при което хидроксилния заместител е под плоскостта на структурата.

Следната стереоспецифична структура представлява предпочитаните стереоизомери съгласно изобретението:

Тиазоловага част е номерирана както следва:

В описанието термините имат следните значения:

„Алкилен означава -(СН^р-, в която с р е означен броя на въглеродните атоми; един или два от водородите могат евентуално да са заместени с метил или халоген. Когато евентуално заместения алкилен съдържа кислород, то кислорода може да бъде или в края на алкиленовата верига, или да се намира в средата й. Примери за това са ОСН₂₎ СН₂О, СН₂ОСН₂, С(СНз)₂О и т.н.

Алкиловите групи, конкретизирани по-горе, включват алкилови групи с определената дължина, които имат права или разклонена конфигурация. Примери за това са метил, етил, пропил, изопропил, бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, пентил, изопентил, хексил, изохексил и подобни.

Конкретизираните по-горе алкокси групи вслючват алкоксигрупи с определената дължина, които имат права или разклонена конфигурация. Примери за това са метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет.-бутокси, пентокси, изопентокси, хексокси, изохексокси и подобни.

Терминът „халоген“ включва флуор, хлор, бром и йод.

Терминът „карбоцикличен пръстен“ включва както ароматни, така и неароматни пръстени, съдържащи само въглеродни атоми. Така бензенов пръстен, кондензиран към С₅.ю карбоцикличен пръстен, включва нафтил, тетрахидронафтил, инданил и инденил. 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен с 1 до 4 хетероатома, подбрани между кислород, сяра и азот, кондензиран към С₅.ю карбоцикличен пръстен, включва бензен, кондензиран към хетероцикличен пръстен, както и неароматен карбоцикличен пръстен, кондензиран към хетероцикличен пръстен. Карбоцикличният пръстен е с предпочитание С^.

5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, било изолирано или като част от кондензирана пръстена система, се има предвид да включва ароматни и ненаситени неароматни хетероцикли;. и, когото ··· ·· ·· ·· • · ·' ···· · • · · · · ·· · • ······ · · ·· ·· • ·

хетероцикъла е част от кондензиран пръстен, най-малко един от пристените е ароматен. Примери на 5- или 6-членен пръстен са пиридил, пиримидинил, пиролил, фурил, тиенил, имидазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, оксадиазолил, оксазолил, имидазолидинил, пиразолил, изоксазолил. Примери на бензенов пръстен, кондензиран към 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, са бензотиадиазолил, индолил, индолинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензотиофенил, бензофуранил, бензоимидазолил, бензоксазинил, бензиоксазолил, бензотиазолил, 2,3-дихидробензофуранил, хинолинил, бензотриазолил, бензоксазолил, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолинил, 1,2,3,4тетрахидрохинолинил. Примери на 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, кондензиран към 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, включват пуринил, фуропиридин и тиенопиридин. Примери на 5- или 6членен хетероцикличен пръстен, кондензирани към неароматен карбоцикличен пръстен, включват тетрахидробензотиазол, 5,6,7,8тетрахидрохинолинил, 2,3-циклопентенопиридил, 4,5,6,7тетрахидро индолил, 5,6,7,8-тетрахидроизохинолил, 5,6,7,8тетрахидрохиноксалинил.

Терминът „състав“ като при фармацевтичен състав, включва продукт, съдържащ едно или повече активни вещества и инертни вещества, които са носители, както и всички продукти в резултат на които директно или недиректно се получава комбиниране, комплексилане или агрегиране на две или повече от съставкитне или дисоцииране на една или повече от съставките или други вид реакции или взаимодействия на една или повече от съставките. Така фармацевтичните състави на изобретението обхващат всички състави, получени чрез смесване на съединение от изобретението и фармацевтично приемлив носител.

В описанието когато е казано „съединения с формула I се имат предвид, освен ако е конкретизирано друго, фармацевтично

приемливите соли и пролекарства на тези съединения. Пролекарствата са производни на съединения с формула I, които се трансформират in vivo в активната лекарствена молекула; пролекарствата включват производни на свободни хидрокси, амино или карбоксилни групи, като естери, етери, амиди, карбонати, карбамати и N-алкилови производни. Конкретни примери на пролекарства на съединенията с формула I включват: (а) производни на вторичния амин като N-алкилиране (метил, етил, изопропил и 2-метоксиетил) и N-ацилиране (1-пиролидинацетил, 4морфолинилацетил, (1-ацетокси)етоксикарбонил и диметиламиноацетил); (б) производни на вторичния хидроксил като 0алкилиране (етил) и О-ацилиране (ацетил, трет.-бутоксикарбонил, бензоил, циклопропилкарбонил) и (в) вицинално разположния вторичен амин и вторичния хидроксил, взети заедно, образуват група с формулата

в която U и V независимо един от друг означават връзка, карбонил, метилен, СН(ОН) или С(ОН)(СНз). Пролекарства от гореописаните типове могат лесно да се получат от съединения с формула I като се използват добреизвестни на специалитите от областта методи.

Някои от гореопределените термини могат да се явят повече от един път в горната формула и при това всеки термин ще бъде определен независимо от другия, така например NR²R² може да означава NH₂, NHCH₃, М(СНз)СН₂СН₃ и други подобни.

Съединенията (I) от изобретението могат да се получат както е описано в следните схеми. Тиазолите la, lb и Ic се получават чрез Hantzsch тиазоловата синтеза (Sainsbury, М. „Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds“, Coffey, S., Ausell, M. F., Eds.; Elsevier: Amsterdam,

1986; Vol. IV C, 399 - 455) от съответния тиоамид и 2-халогенкарбонилно производно. Както е показано на схема I за тиазоли la, 4бромотиобензамид (Е. Р. Papadopopoulos, J. Org. Chem., 1976, 41, 962) се кондензира със съответния хлорокетон 2, обикновено при нагряване

в етанол при кипене в продължение на 6 до 24 часа за да даде бромофенилтиазол 3. След това се въздейства с н-бутиллитий, за удобство в тетрахидрофуран при -78° С, последвано от селен диоксид при нагряване до температура на околната среда дава литиев сулфинат. Той може лесно да се превърне в съответния сулфонилхлорид 4 чрез въздействие с хлориращо средство като N-хлоросукцинимид. Към защитеното анилиново производно 5 (Fisher et al., US 5 561 142, Oct. 1, 1996) се прибавя сулфонилхлорид 4 и база като пиридин в безводен разтворител като дихлорометан или хлороформ в продължение на 0.5 до 24 часа при температури -20 до 50° С, за предпочитане 0° С. Следва отстраняван на защитната група, в случая на трет.-бутилкарбамат, с киселина като трифлуороцетна киселина и метанолен хлороводород за да се получи тиазола la.

СХЕМА 1

з

1)nBuLi

2)SO₂

3)NCS

ΜΜ • · · • φ φ · φ φ

Хлорокетоните 2 са търговски достъпни, известни са в С литературата или лесно се получават по обичайни методи, известни на специалистите от областта. На съответния киселинен хлорид 6 се въздейства с диазометан последвано от хлороводород за да се получи хлорокетона 2, както е показано на схема 2.

СХЕМА 2

Cl

1)04^

2) HCI

Алтернативен начин за синтез на тиазолите 1а е даден на схема 3. Нитрилът 7 (Fisher, et al., US 5.561 142, Oct. 1, 1996) се превръща в съответния тиамид чрез въздействие със сяроводород в присъствието на база като триетиламин. Тиазолът се образува от хлоророкетон 2, както е описано по-горе. Остраняването на трет.-бутоксикарбонилната (Вос) защитна група чрез въздействие с киселина като трифлуороцетна киселина в дихлорометан или метанолен хлороводород осигурява желания тиазол (la).

СХЕМА 3

• · • ·

Тиазолите lb се получават както е показано на схема 4. Тиоамид 8 взаимодейства със съответния 2-бромоалдехид 9 при повишена температура, най-често в инертен разтворител като смес от ацетонитрил/хлороформ при температура на кипене за да даде след премахване на защитата, както е описано по-горе, тиазол lb.

СХЕМА 4

NH2

Бромоалдехидите 9 са известни в литературата или могат лесно да се получат по известни на специалистите от областта методи. Съответния алкохол 10 се оксидира до алдехид 11, например чрез въздействие с о-йодоксибензоена киселина в диметисулфоксид (Frigerio and Santagostino, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8019). Бромирането може да се осъществи чрез въздействие с бромиращо средство, най-често с трет.-бутилдиметилсилил бромид в диметисулфоксид (Bellesia, et al., J. Chem. Research (S), 1986, 428) за да се получат желаните бромоалдехиди 9.

СХЕМА 5

TBS-Br, DMSO --------------------------------1 ацетонитрил, ОРс

Тиазолите 1с се синтезират както е дадено на схема 6. Съответният нитрил 12, който е търговски достъпен, известен в литературата или лесно синтезиран по известни на специалистите методи, взаимодейства със сяроводород в присъствието на база като

9· · ·· ·· ·· ·· ft ft ft ft ft ft ft ft ft 'ft ··· ft··· ft··· ft ft··· ft ft ft ft ft ft ··· ftftft ft ft триетиламин и получения тиоамид взаимодейства с а,4дибромоацетофенон (13) при повишена температура, например при кипене в етанол, за да даде тиазола 14. Това съединение след това се

защитава в 5-та позиция например като 5-триметилсисилово производно чрез въздействие с н-бутиллитий, последвано от триметилсилил хлорид. Превръщането на полученото бромно съединение 15 в съответния сулфонилхлорид последвано от образуване на сулфонамид с анилин 5 и отстраняване на Вос защитната група с трифлуороцетна киселина се извършва, както е описано по-горе в схема 1. След това се отстранява силиловата група, най-често чрез въздействие с флуороводород в ацетонитрил, за да се осигури желания тиазол Ic.

СХЕМА 6

1) nBuLi

......———I

2) TMS-CI

1) ηΒι£ί

2) SO₂

3)NCS • ·

3) HF- ацетонитрил,

Тиазолите Id могат да се получат както е илюстрирано в схема 7. Аминоацетофенон 18 се получава от бромопроизводното 13 като се използва видоизменена реакция на Delepine (Goddard, С. J., J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 17) чрез въздействие на съединение 13 с хексаметилентетрамин 17 последвано от хлороводородна киселина в метанол. След това аминът 18 взаимодейства със съответниия киселинен хлорид за да даде кетона 20. Образуването на тиазол се осъществява с реактива на Lawesson при повишена температура, най-често в кипящ • е · • · толуен. Полученото бромно производно 21 се превръща в желания тиазол Id както е описано по-горе в схема 1 за тиазола la.

Киселинните хлориди 19 са търговски достъпни, известни са в литературата или могат да се получат при използването на известни за специалистите от областта методи.

СХЕМА 7

Lawesson's реактив —------►

РИСНз

1) nBuLi

2) SO₂

3) NCS

• · · • · • · • · ·

В някои случаи продуктът I от реакциите описани в схеми 1 - 7 може да бъде по-нататък изменен, например чрез отстраняване на защитните групи или чрез манипулиране на заместителите при R¹. Тези манипулации могат да бъдат, без да се ограничава до тях, редуциране, оксидиране, алкилиране, ацетилиране и хидролиза, реакции, които са добре известни на специалистите от областта.

Съединенията с формула I съдържат един или повече асиметични центрове и поради това могат да съществуват като рацемати и рацематни смеси, като единични енантиомери, диастереомерни смеси и като отделни диастереомери. В изобретението се обхващат всички изомерни форми на съединението с формула I.

Някои от тук описаните съединения съдържат олефинови двойни връзки и освен ако е конкретизирано друго, се има предвид да включват и двата Е и Z геометрични изомера. . , „

Някои от тук описаните съединения могат да съществуват като тавтомери например кето-енолни тавтомери. Отделните тавтомери, както и тяхните смеси са включени в съединенията с формула I.

Съединенията с формула I могат да се разделят на диастереомерни чифтове от енатиомери, например чрез фракционна кристализация от подходящ разтворител, например метанол или етилацетат или смес от двата. Така получените чифтове енатиомери могат да се разделят на отделни стереоизомери по обичайните начини, например чрез използване на оптичноактивна киселина като разделящо средство.

Алтернативно всеки енантиомер на съединение с обща формула I или 1а може да се получи чрез стереоспецифичен синтез при използването на оптичночисти изходни съединения с известна конфигурация.

Терминът „фармацевтично приемливи соли“ се отнася до соли, получени от фармацевтично приемливи нетоксични основи или киселини, включително неорганични или органични бази и неорганични или органични киселини. Получени соли от неорганични бази включват алуминиеви, амониеви, калциеви, медни, феро и фери соли, литиеви, магнезиеви, манганови (II) или (III) соли, калиеви, натриеви, цинкови и подобни. Особено предпочитани са амониеви, калциеви, магнезиеви, f калиеви и натриеви соли. Соли, получени от фармацевтично приемливи органични нетоксични бази са тези на първични, вторични и третични амини, заместени амини, включително природно срещащи се заместени амини, циклични амини и алкални йонообменни смоли, като аргинин, бетаин, кафеин, холин, Ν,Ν’-дибензилетилендиамин, диетиламин, 2диетиламиноетанол, 2-диметиламиноетанол, етаноламин, етилендиамин, N-етилморфолин, N-етилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, хистидин, хидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, • · • · · ···· ···· • · · ···· ···· пиперазин, пиперидин, полиаминни смоли, прокаин, пурини, теобромин, тристиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобни.

Когато съединението от изобретението е алкално, могат да се получат соли от фармацевтично приемливи нетоксични киселини, включително неорганични и органични киселини. Такива киселини са оцетна, бензенсулфонова, бензоена, камфорсулфонова, лимонена, етансулфонова, фумарова, глюконова, глутаминова, бромоводородна, хлороводородна, изетионова, млечна, малеинова, абълчена, бадемена, метансулфонова, муцинова, азотна, памоена, пантотенова, фосфорна, янтарна, сярна, винена, р-толуенсулфонова киселина и подобни.

Съединенията от настоящето изобретение са мощни агонисти на рЗ-адреноцептора и като такива са приложими при лечението или предпазване от заболявания, смущения или състояния, чиито посредник е активирания рЗ-адреноцептор. Така един аспект на изобретението е метод за лекуване, контролиране или предпазване от такива заболявания, смущения или състояния при бозайник, който включва прилагането към такъв бозайник на лечебноефективно количество от съединение с формула I. Терминът „бозайник“ включва хора и животни като кучета, котки и подобни. Заболяванията, смущенията и състоянията, при които съединенията от изобретението могат да се прилагат за лечение или предпазване включват, без да се ограничава до тях, (1) diabetes mellitus, (2) хипергликемия, (3) затлъстяване, (4) хиперлипидемия, (5) хипертриглицеридемия, (6) хиперхолестеролемия, (7) атеросклероза на коронарните, цереброваскуларните и периферни артерии, (8) стомащночревни смущения включително пептидна язва, езофагит, гастрит и дуоденит (включително такъв предизвикан от Н. Pylori), интестинални улцерации (включително възпалително чревно заболяване, улцеративен колит, болестта на Crohn и proctitis), стомашночревни язви, (9) неврогенни възпаления на дихателните пътища, включително кашлица, астма, (10) депресии, (11) простатни • · • ·

Ммм

заболявания като доброкачествена простатна хиперплазия, (12) дразнещ чревен синдром и други смущения, нуждаещи се от намаляване на движението в червата и (13) повишено вътрешноочно налягане и глаукома.

Могат да се използват всички подходящи пътища за прилагане за да се осигури бозайника, по-специално човека, с ефективна доза от съединение от настоящето изобретение. Например може да се използва орално, ректално, външно, парентерално, окулярно, пулмонарно, носно и подобно приложение. Дозиращите форми включват таблетки, болуси, дисперзии, суспензии, разтвори, капсули, кремове, мазила, аерозали и подобни. Предпочита се оралното прилагане на съединенията с формула I.

Използваната ефективна доза от активната съставка може да варира в зависимост от конкретното съединение, начина на приложение, вида на бозайника, състоянието, което се лекува, и сериозността на заболяването. Тази доза може лесно да се определи от специалист от областта.

При лечението на затлъстяване (във връзка с диабет и/или хипергликемия или самостоятелно) при хора или животни като кучета и котки, задоволителни резултати се получават когато съединенията от изобретението се прилагат в дневна доза от 0.01 милиграма до около 100 милиграма за килограм телесно тегло, за предпочитане дадени в една единствена доза или разделени на два до шест приема дневно или под формата на препаративна форма със забавено действие. В случай на 70 кг възрастен човек общата дневна доза обикновено ще е от около 0.7 мг до около 3500 мг. Този режим на дозиране може да се нагласи за да осигури оптимален лечебен резултат.

Когато се лекува diabetes mellitus и/или хипергликемия, както и други заболявания или смущения, при които съединенията с формула I могат да се използват, обикновено задоволителни резултати *се

99 ·· ·· • · · · · · · · • ··· · ·· · получават когато съединенията от изобретението се прилагат в дневна доза от около 0.001 мг до около 100 мг за кг телесно тегло, дадени еднократно или на разделени дози два до шест пъти дневно или под формата на препарати със забавено действие. При случай на възрастен човек общата дневна доза ще е от около 0.07 мг до около 350 мг. Този дозиращ режим може да се нагласи за да осигури оптимален лечебен ефект.

Друг аспект на изобретението осигурява фармацевтични състави, които включват съединение с формула I и фармацевтично приемлив носител, фармацевтичните състави от изобретението съдържат като активно вещество съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и могат също така да съдържат фармацевтично приемлив носител и евентуално и други лечебни съставки. Терминът „фармацевтично приемлива сол“ се отнася до соли, получени от фармацевтично приемливи нетоксични бази или киселини, включително неорганични основи или киселини и органични бази или киселини.

Съставите могат да се приемат орално, ректално, външно, парентерално (включително подкожно, мускулно или венозно), окулярно, пулмонарно (чрез инхалиране през носа или в устата) или приложение през носа, въпреки че най-подходящия начин във всеки отделен случай ще зависи от характера и сериозността на състоянието, което ще се лекува и от характера на активното вещество. Те за удобство могат да бъдат формулирани в отделни единичини дози и да са приготвени по всеки от добре известните във фармацията методи.

Практически съединенията с формула I се комбинират като активни вещества в хомогенна смес с фармацевтичен носител съгласно обичайната фармацевтична техника. Носителят може да има различни форми в зависимост от желаната препаративна форма за приложение, т.е. орално или парентерално (включително венозно). При получаването на съставите за орално приложение могат да се използрат всички обичайни фармацевтични среди като например вода, гликоли, масла, алкохоли, ароматизиращи средства, консерванти, оцветители и подобни при препаратите за приемане през устата като например суспензии, елексири и разтвори; или носители като нишесте, захари, микрокристална целулоза, разредители, гранулиращи средства, смазващи средства, свързващи средства, дезинтегратори и подобни в случаи на твърди препаративни форми за орално приемане като например прахове, твърди и меки капсули и таблетки, при което твърдите препаративни форми се предпочитат пред течните.

Поради лекотата на приложение, таблетките и капсулите представляват най-предпочитаната дозираща форма за орален прием в който случай явно се използват твърди фармацевтични носители. При желание таблетките могат да са покрити чрез стандартните водни или неводни техники. Такива състави и преперати трябва да съдържат наймалко 0.1 % активно вещество. Процентът на активно вещество в тези състави може разбира се да варира и най-често е от около 2 до около 60 тегловни %. Количеството активно вещество в такива лечебни състави трябва да е такова, че да се получи ефективната дозировка. Активните вещества могат да се прилагат също така интраназално, например като капки или спрей.

Таблетките пилюлите, капсулите и подобни могат също така да съдържат и свързващо вещество като гума трагаканта, акациа, царевично нишесте или желатин; пълнители като дикалциев фосфат; дезинтегриращи средства като царевично нишесте, картофено нишесте, алгинова киселина; свързващи вещества като магнезиев стеарат и подслаждащо средство като захароза, лактоза или захарин. Когато единичната дозираща форма е капсула, тя може да съдържа в допълнение към горните вещества и течен носител ката течно масло.

Могат да се използват и различни други вещества като покриващи или модифициращи физическата форма на дозиращата • · · ···

единица средства. Например таблетките могат да са покрити с шеллак, захар или с двете. Сироп или елексир може да съдържа в допълнение към активното вещество захароза като подсладител, метил- или пропилпарабени като консерванти, багрило и ароматизатор като вишнева или портокалова есенция.

Съединенията с формула I могат да се прилагат и парентерално. Разтвори или суспензии от тези активни вещества могат да се получат във вода, целесъобразно е смесени с повърхностноактивно вещество като хидроксипропилцелулоза. Дисперсии могат да се получат също в глицерол, течни пропиленгликоли и смеси от тях в масла. При обикновени условия на съхранение и използване, тези препаративни форми съдържат и консервант за да се предпазят от растеж на микроорганизми.

фармацевтичните формулировки подходящи за инжекциионно прилагане включват стерилни водни разтвори или дисперсии и стерилни прахове за приготвяне на стерилни водни разтвори или дисперсии в момента на приложение. Във всички случаи те трябва да са течни и стерилни до такава степен, че да могат да се прилагат чрез инжектиране. Те трябва да са стабилни при условията на производство и съхранение и трябва да са осигурени срещу зараза от микроорганизми като бактирии и гъбички. Носителят може да е разтворител или диспергираща среда, съдържаща например вода, етанол, полиол (например глицерол, пропиленгликол и течен полиетиленгликол)* подходящи смеси от тях и растителни масла:

Съединенията с формула I могат да се използват в комбинация с други лекарства, които се прилагат при лечението, предпазването, потискането или подобряването на заболяванията или състоянията, за които съединенията с формула I са приложими. Тези други лекарства могат да се прилагат по начин и в количество в които обичайно се използват, едновременно или последователно със съединения с • · · · • · • · • · · · * формула I. Когато съединение с формула I се използва едновременно с едно или повече други лекарства, предпочита се фармацевтичен състав, съдържащ това друго лекарство като допълнение към съединението с формула I. Съответно фармацевтичните състави от изобретението включват тези, които също съдържат едно или повече други активни съставки в допълнение към съединението с формула I. Примери на такива други активни вещества, които могат да се комбинират със съединение с формула I, или да се приложат по отделно или в същия фармацевтичен състав, са, без да се ограничава до тях, следните:

(а) инсулинови сензитизатори включително (I) PPARy агонисти като глитазони (например троглитазон, пиоглитазон, енглитазон, МСС555, BRL49653 и подобни) и съединенията, описани 97/28115, 97/28137 и 97/27847; (II) бигуаниди като фенформин;

(б) инсулин или инсулинови миметици;

(в) сулфонилуреа като толбутамид и глипизид;

(г) α-глюкозидазни инхибитори (като акарбоза);

(д) понижаващи хорестерола средства като редуктазни инхибитори (ловастатин, симваститин и флувастатин, аторвастатин и други статини), (II) (холестирамин, холестипол и диалкиламиноалкилови производни на напречносвързан декстран), (II) никотинил алкохолникотинова киселина или нейна сол, (III) пролифератор-активиращия рецептор а агонисти като производни на фенофибриновата киселина (гемфиброзил, хлофибрат, фенофибрат и бензафибрат), (IV) инхибитори на хорестеролната абсорбция например бета-ситостерол и (ацил СоА:холестерол ацилтрансфераза) инхибитори например мелинамид, (V) пробукол, (VI) витамин Е и (VII) тиромиметици;

(е) PPAR5 агонисти като тези описани в WO97/28149;

в WO97/27857, метформин и (I) HMG-CoA правастатин, секвестрани ···· • ·· • ··

U ·· · · (ж) противозатлъстяващи съединения като фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентермин, сибутрамин, орлизтат и други β3 адренергични рецепторни агонисти;

(з) средства, модифициращи отношението на хранене като невропептиден Υ антагонист (например невропептид Υ5) като описания в WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822 и WO 97/20823;

(и) PPARa агонисти като описаните в WO 97/36579 от Glaxo;

(й) PPARy антагонисти като описаните в WO 97/10813 и (к) серотонинови репоемащи инхибитори като флуоксетин и сертралин.

Следващите in vitro изпитания са подходящи да скриниране на съединения за рЗ агонистична активност и за определяне селекгивността към рЗ рецептора над р1/р2 рецепторите:

функционално изпитание: измерва се сАМР производството в ответ към лиганд съгласно Barton et al., (1991, Agonist-induced desensitization of D2 dopamine receptors in human Y-79 retimoblastoma cells. Mol. Pharmacol, v 3229: 650 - 658) модифициран както следва: Клетки (СНО) от яйчник на китайски хамстер стабилно трасфектирани с клонирани p-адренергични рецептори (Р1, Р2 или рз) се събират три дни след субкултивиране. Събирането става в свободна от ензими Dissociation Media (Specialty Media). Клетките се преброяват и разпределят в изпитателните епруветки след като се суспендират отново в трие буфер (АСС буфер: 75 мМ трие, pH 7.4, 250 мМ захароза, 12.5 мМ MgCI₂, 1.5 мМ EDTA, 0.2 мМ натриев метабисулфит, 0.6 мМ IBMX), съдържащ антиоксидант и фосфодиестеразен инхибитор. Реакцията се инициира чрез смесване на 200 000 клетки в 100 мкл с 20 мкл от 6х изходен разтвор на лиганд, неизвестен за да бъде изследван. Епруветките се разклащат при 275 об/мин 45 мин при стайна температура. Реакцията се прекъсва чрез изваряване на епруветки^ в продължение на 3 мин. Клетъчният лизат се разрежда 5-кратно с 0.1 N HCI и след това се ацетилира чрез смес на 150 мкл разредена с киселина 6 мкл ацетилираща смес (оцетен анхидрид/триетиламин, 1: 2.5). Полученият сАМР в ответ на лиганда се измерва в лизата чрез съпоставяне срещу ¹²⁵1-сАМР-направлявано антитело при използването на автоматизирана RIA машина (ATTOFLO, Atto Instruments, Baltimore, MD, Brooker et al., 1979, Radioimmunoassay of Cyclic AMP and Cyclic GMP. Advances in Cyclic Nucleotide Research, Vol. 10: 1 - 32). Неизвестното сАМР ниво се определя чрез сравняване на нивата със стандартна крива. Алтернативно сАМР се измерва като се използва сАМР SPA устройство (кодов номер RPA 556) от Amersham, съгласно инструкциите на производителя. Изследваните с последния метод проби няма нужда да бъдат ацетилирани.

Неселективният, напълно агонистичен β-адренергичен лиганд изопротеренол се използва при всичките три рецептора за да определи максималната стимулация. Човешкият рЗ-адренергичен рецепторен (AR) селективен лиганд (в)-Н-[4-[2-[[2-хидрокси-3-(4-хидроксифенокси)пропил]амино]етил]-фенил]-4-йодобензенсулфонамид се използва за контрола при всички тези изпитания. Изопротеренор се титрува при крайна концентрация в изпитанията от 1О'¹⁰ М до W⁵ М за β3 AR и от Ю*¹¹ М до 10-⁶ М за β1 AR и β2 AR изпитанията. (S)-N-[4-[2-[[2-xnflpoKcn-

3-(4-хидроксифенокси)пропил]амино]етил]-фенил]-4-йодобензенсулфонамид се титрува при β3 рецептора в концентриция 10 ⁿ М до КУ⁶ М. При β1 AR концентрациите са 10^-8 М, 10‘⁷ М, 3 х 10‘⁷ М, W⁶ М, 3 х КГ⁶ М и 10'⁵М. При β2 AR е използвана една единствена концентрация от 10'⁵ М.

Неизвестни лиганди са първоначално изпитани при β3 AR при крайна концентрация в опита 10'⁷ М. Съединенията, които имат активиране при тази концентрация равна или по-голямо от 35 % при изопротереноловото стимилиране се титруват с β3 “AR при • ·

• · концентрации равни на използваните за титруване на контролния (S)-N[4-[2-[[2-хидрокси-3-(4-хидроксифенокси)пропил]амино]етил]-фенил]-4йодобензенсулфонамид за да се определи ЕС50. ECso се дефинира като концентрацията от съединението, която дава 50 % активиране на собствения си максимум. Данните се анализират като се използва Prism програмата (GraphPan, San Diego, СА).

Изпитание на свързване: Съединенията се изпитват също при β1 и β2 рецепторите за да се определи селективността им. Това се извършва за всички съединения, като се използва 6 точково изпитание на свързване както следва: СНО клетки, експресиращи β1 и β2 рецептори се оставят да растат 3 - 4 дни след делене. Прикрепените клетки се промиват с PMS и се лизират н 1 мМ трие, pH 7.2, за 10 минути в лед. Колбите се остъргват и мембраните се центрофугират при 38 000 х г за 15 мин при 4° С. Мембраните отново се суспендират в ТМЕ буфер (75 мМ трие, pH 7.4, 12.5 мМ MgCI₂, 1.5 мМ EDTA) при концентрация 1 мг протеин/мл. Могат да се получат големи партиди от мембрани, които разделени на аликвотни части могат да се съхраняват при -70° С в продължение до една година без да губят от активността си. Изпитанието на свързване се осъществява чрез инкубиране съвместно на мембрани (20 -50 мкг протеин), радиобелязан трайсер ¹²⁵1цианопиндолол (¹²⁵I-CYP, 45рМ) и изпитваното съединение в крайна концентрация в границите на Ю'¹⁰ М до 10'⁵ М и краен обем 250 мкл ТМЕ буфер. Епруветките се инкубират 1 ч при разклащане при стайна температура и пробите се филтруват в IMSCO 96-кладенчев клетъчен събирач, филтратите се преброяват в гама-преброител и данните се анализират като се използва 4 параметрово рутинно нагласяне в RS1 (програма, разработена при нас като се използва добре документирана сатистическа аналитична програма) за определяне на IC^. се дефинира като концентрацията на съединението, която е способна да инхибира 50 % от .свързването на радиобелязания трайсер (¹²⁵I-CYP).

Селективността на съединението към β3 рецептора може да се определи чрез изчисляване на съотношението (ICso β1 AR, β2 AR)/(EC5op3 AR).

Следващите примери са дадени за илюстрация на изобретението, без да го органичават по какьвто и да е начин.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1

(Р)-М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-

4-[4-(2-нафтилметил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид

Етап А 2-нафтилметил хлорометил кетон

Смес от 2-нафтилоцетна киселина (0.75 г) и 5 мл тионилхлорид се загрява при кипене 1 ч. Излишният тионилхлорид се отстранява под намалено налягане последвано от ацеотропно отдестилиране с две порции бензен. Остатъчната жълта течност се разтваря в 10 мл сух етер и се прибавя на капки към ледено охладен разтвор на диазометан етерат в излишък (получен от Diazald и воден калиев хидроксид при 0° С). Реакционната смес се бърка при 0° С 1 ч и се концентрира под намалено налягане. Жълтият маслен остатък се разтваря в 40 мл сух етер, охлажда се в лед и на капки се прибавя разтвор на ·· · ·· ·· ·· ·· • ♦ · « · · ···· г · ·· · · · · • r c - r · хлороводородна киселина в метанол (получена от 0.30 мл ацетилхлорид и 2.0 мл метанол при 0° С). След 1 ч разтворът се концентрира под вакуум. Восъкоподобният остатък се прекристализира от хексан за да даде 0.81 г от съединението от заглавието с т.т. 78-79° С. *Н ЯМР (400 Mhz, CDCIg) δ 7.80 (m, ЗН), 7.68 (s, 1 Η), 7.47 (m, 2H), 7.31 (dd, J=8.4 и 1.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.04 (s, 2H).

Етап В: 2-(4-бромофенил)-4-(2-нафтилметил)тиазол

Разтвор на 0.50 г 4-бромотиобензамид (Е. Р. Papadopoulos, J. Org. Chem. 1976, 41, 962) и 0.44 г 2-нафтилметил хлорометил кетон, получен по-горе, в 10 мл абсолютен етанол се нагряват при кипене 18 ч. Сместа се охлажда в лед и твърдата фаза се събира и промива със студен етанол за да даде 0.53 г светлокафяв прах с т.т. 136 - 138° С.

¹Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.85 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.74 - 7.84 (m, 4H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 4.40 (s, 2H).

Етап C 4-[4-(-нафтилметил)тиазол-2-ил]бензенсулфонил хлорид

Разтор на горния арилбромид (0.53 г) в 10 мл сух тетрахидрофуран се охлажда до -78° С и на капки се прибавя разтвор на н-бутиллитий (1.0 мл, 1.6 М в хексани). След 30 мин в продължение на от 5 мин се въвежда постоянен поток от серен диоксид върху повърхността на тъмнокафяво-червения разтвор. Полученият жълт разтвор се бърка при -78° С 10 мин й се оставя да се затопли до стайна температура. След 1 ч сместа се концентрира под вакуум, остатъка се бърка с 20 мл 1:1 смес от етер : хексан. Горната течност се отдекантирва и остатъка от белезникав прах се суши под вакуум и след това се суспензира в 10 мл дихлорометан и се охлажда в ледена баня. Навенъж се прибавя N-хлоросукцинимид (0.175 г) и сместа се бърка при 0° С 15 мин. Охлаждащата баня се отстранява и след 30 мин сместа се разрежда с дихлорометан и се филтрува през тампон от целит. Полученият остатък след изпаряването се пречиства чрез мигновенна хроматография върху колона със силикагел (8% етилацетат / хексан) яри • ft • ft ft ft ft

което се получава 0.042 г от съединението от заглавието като белезникаво твърдо вещество. ¹Н ЯМР (400 MHz, CDCI^ δ: 7.93 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.70 - 7.85 (m, 4H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 4.43 (s, 2H).

Етап D (П)-М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино)етил]фенил]-4-[4-(2-нафтилметил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид Към разтвор на 1,1-диметилов естер на (R)-N-[2-[4(аминофенил)]етил]-2-хидрокси-2-(пирид-3-ил)етилкарбаминова киселина (Fisher et al., US 5 561 142, Oct. 1, 1996) в 1.5 мл дихлорометан се прибавя горния сулфонилхлорид (0.042 г) и пиридин (0.015 мл). Разтворът се бърка при 25° С 18 часа и се прибавя трифлуороцетна киселина (3 мл). След като се бърка 1.5 ч разтворът се концентрира под вакуум. След ацеотропно отдестилиране с метанол (10 мл) се получава оранжево вискозно масло, което се пречиства чрез мигновенна хроматография върху силикагел (9:1 дихлорометан: 10 % амониев хидроксид/метанол като елуент) за да даде 0.083 г от съединението от заглавието като жълто шуплесто вещество. ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.50 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.41 (dd, J=4.9 и 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.64 - 7.80 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.3 - 7.5 (m, 7H), 7.04 (два припокриващи се d, J=8.6 Hz, 4H), 4.79 (dd, J= 7.3 и 5.7 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.4 - 2.9 (m, 6H). FAB MS m/z 621.

Пример 2

NH

S • · · · · · · · · · · ··· ···· ···· ··· ···· ···· • ···· · · · · · · ··· tti • · ···· · · * ·’ (П)-М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[4-(4-трифлуорометилфенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид и соли

Етап A (R)-N-[4-[2-[N-(1,1-flHMe™neTOKCHKap6oHHn)-N-[2хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4аминотиокарбонил)бензен сулфонамид

Постоянен поток от сероводород се барботира в разтвор на 10.2 г (Р)-М-[4-[2-[М-(1,1-диметилетоксикарбонил)-М-[2-хидрокси-2-(пиридин-

3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-цианобензен-сулфонамид (Fisher et al., US 5 561 142, Oct. 1, 1996) и триетиламин (2.9 мл) в 100 мл пиридин при 25° С в продължение на 15 мин. Зеленият разтвор се бърка 2.5 ч и след това се барботира азот през разтвора 30 мин. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъка се пречиства чрез мигновенна хроматография върху силикагел (8 % метанол в дихлорометан за елуент) за да се получат 9.31 г от съединението от заглавието като яркожълто шуплесто вещество. *Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.45 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.01 (припокриващ s, 4H и m, 1H), 8.84 (m, 1H), 3.15 - 3.45 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).

Етап В (Я)-Н-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3- ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4-(4-трифлуорометилфенил)тиазол-2ил]бензенсулфонамид

Смес от 1.77 г тиоамид от етап А по-горе и 1.02 г 4(трифлуорометил)фенил хлором етил кетон (синтезиран от 4(трифлуорометил)бензоил хлорид и диазометан, както е описано в пример 1, етап А) в абсолютен етанол (10 мл) се загрява при кипене за 18 часа. Охладената реакционна смес се концентрира под вакуум и остатъка се разтваря в 8 мл дихлорометан и 2 мл трифлуороцетна киселина. След като се бърка 1 ч при стайна температура разтвора се концентрира под вакуум. Остатъчната трифлуороцетна киселина се отстранява чрез ацеотропно отдестилиране с дихлорометан и остатъка φ φφφφ φ φ φ φ · φ φφ* φφφ φ φ φφφφ · · φ φ φ φ се пречиства чрез мигновенна хроматография (9:1 дихлорометан /10 % амоняк в метанол за елуент), при което се получава съединението от заглавието (1.36 г) като бял прах. ^]Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.49 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=5.0 и 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.6 Hz, 1H). 7.77 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 7.9 и 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.80 (dd, J= 7.3 и 5.7 Hz, 1H), 2.70 - 2.90 (m, 6H). FAB MS m/z 625.

Дихидрохлоридна сол на съединението от заглавието

Свободната база от етап В по-горе (2.50 г) за кратко време се бърка с метанолов разтвор на хлороводородна киселина (получен чрез прибавяне на 0.64 мл ацетилхлорид към 10 мл метанол при 0° С за 15 мин). След концентриране под вакуум и сушене във вакуум се получават 2.81 г светложълт прах, който се разтваря в 35 мл абсолютен етанол, филтрува се, поставят се зародиши от кристали и се оставя бавно да се изпарява при стайна температура. Получената кристална маса се събира, промива се със студен етанол и се суши под вакуум за да даде съединението от заглавието (2.60 г) с т.т. 215 - 218° С. ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.96 (s, 1Н), 8.82 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (dd, J=8.0 и 5.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.30 (dd, J= 10.0 и 2.9 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 12.7 и 2.9 Hz, 1H), 3.20 - 3.35 (m, 4H), 2.97 (t, J=8.3 Hz, 2H). FAB MS m/z 625 (M+1).

Дихидробромидна сол на съединението от заглавието

Свободната база в метанол се смесва с 2.2 еквивалента метанолен бромоводороден разтвор, бърка се 30 мин при стайна температура, филтрува се и филтрата се концентрира и суши под вакуум. Остатъчният прах се суспендира в 2-пропанол и се нагрява при кипене 18 часа. Разтворът се охлажда бавно до стайна температура ири • · · · ·· · · • · · · · φ · · • · ·· 9 9 49

4 4 4 4 4 99

9494 бъркане и след това се охлажда в баня от лед и вода. Светложълтият кристален прах се отделя, промива се със студен 2-пропанол и се суши под вакуум за да даде съединението от заглавието с т.т. 199 - 202° С. ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.97 (s, 1Н), 8.82 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (dd, J=8.0 и 5.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.31 (dd, J= 10.0 и 3.1 Hz, 1H), 3.44 (dd, J=12.8 и 3.1 Hz, 1H), 3.20 - 3.35 (m, 4H), 2.98 (t, J=8.3 Hz, 2H).

Дималеатна сол на съединението от заглавието

Свободната база се суспендира в 2-пропанол и й се въздейства с 2.0 еквивалента малеинова киселина. Суспензията се загрява при кипене до пълното разтваряне на твърдата фаза, филтрува се, оставя се да се охлажда бавно, поставят се зародиши от кристали и се оставя при стайна температура една нощ. Получената утайка се отделя, промива се с 2-пропанол и се суши под вакуум за да даде съединението от заглавието като белезникав кристален прах с т.т. 154-156° С. *Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ: 8.60 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=4.1 и 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (m, 1H),

7.86 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.49 (dd, J=7.8 и 4.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.27 (4H, s, малеинова киселина), 5.02 (dd, J= 10.1 И 3.3 Hz, 1H), 3.15 - 3.35 (m, 4H), 2.95 (m, 2H).

Пример 3 • · • · • · • ·

• · ···· · · · · • · · · · ·· · • · · · ·

(П)-М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-

4-[2-(4-трифлуорометилфенил)тиазол-5-ил]бензенсулфонамид Етап А а-амино-4-бромоацетофенон хидрохлорид

Използва се общата методика за видоизменена Delepine реакция (Goddard, С. J., J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 17). Смес от а, 4дибромоацетофенон (2.78 г) и хексаметилентетрамин (1.47 г) в 40 мл хлороформ се бърка енергично една нощ. Утайката се отделя, промива се с хлороформ, суши се под вакуум и се суспендира след това в смес от 6 мл концентрирана хлороводородна киселина и 30 мл метанол и се бърка една нощ. Получената утайка се отделя, промива се с метанол и се суши под вакуум за да даде 1.38 г бял прах, които се използва без да се пречиства допълнително.

Етап В а-амино-4-бромоацетофенон 4(трифлуорометил)бензамид

Смес от горната хидрохлоридна сол (1.38 г) и триетиламин (1.50 мл) в 40 мл хлороформ се охлажда в баня от лед и вода и на капки се прибавя разтвор на 4-(трифлуорометил)бензоил хлорид (1.21 г) в 5 мл хлороформ. Сместа се бърка при 0° С 1 ч, разрежда се с 30 мл хлороформ и се промива последователно с вода, с 5 % водна хлороводородна киселина, с наситен воден натриев бикарбонатен разтвор и с наситен солев разтвор. След сушене и изпаряване*на разтворителя под вакуум се получава белезникаво твърдо вещество, което се стрива с етилацетат : хексан (6:1), филтрува се и се суши за да даде 1.20 г от съединението от заглавието като белезникаво твърдо вещество с т.т. 173 - 174° С. ^]Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 7.96 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.92 (привиден d, J=4.3 Hz, 2H); FAB MS m/z 387.4 (M+1).

Етап C 5-(4-бромофенил)-2-(4-трифлуорометилфенил)тиазол

Смес от амида от етап В по-горе (0.386 г) и реактив на Lawesson (0.410 г) в 6 мл сух толуен се нагрява при кипене 1.5 ч. Разтворът се охлажда и директно се прилага върху колона със силикагел. Последователно елуиране с хексан и след това с 10 % етилацетат : хексан дава 0.380 г от съединението от заглавието като бяло твърдо вещество, ’н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 8.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H); FAB MS m/z 385.9 (M+1).

Етап D 5-(4-хлоросулфонилфенил)-2-(4трифлуорометилфенил)тиазол

Разтвор на горния арилбромид (0.356 г) в 6 мл сух тетрахидрофуран взаимодейства с н-бутиллитий (0.63 мл от 1.6 М в хексани) последвано от серен диоксид и след това N-хлоросукцинимид, както е описано в пример 1, етап С по-горе. Суровият сулфонилхлорид (0.171 г) се използва без допълнително пречистване. ¹Н ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ: 8.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.58 (m, 4H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H).

Етап Е (В)-М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[2-(4-трифлуорометилфенил)тиазол-

5-ил]бензенсулфонамид

Разтвор на 0.131 г от 1,1-диметилов естер на (R)-N-[2-[4(аминофенил)]етил]-2-хидрокси-2-(пирид-3-ил)етилкарбаминова киселина в 1.6 мола дихлорометан взаимодейства с' горйия ·· ·

сулфонилхлорид (0.171 г) и 0.040 мл пиридин последвано от прибавяне на трифлуороцетна киселина, както е описано в пример 1, етап D. Суровият продукт се пречиства чрез мигновенна хроматография върху силикагел (9:1 дихлорометан: 10 % амоняк/метанол за елуент) за да даде 0.227 г от съединението от заглавието като бледожълто шуплесто вещество: ¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.50 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=5.0 и 1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.79 (m, 7H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.78 (dd, J=7.3 и 5.2 Hz, 1H), 2.7 - 2.9 (m, 6H). FAB MS m/z 625.3 (M+1).

Пример 4

OH

NH

(Р)-М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3- ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4-(4-трифлуорометоксифенил)тиазол-

2-ил]бензенсулфонамид

Съединението от заглавието се получава съгласно метода от пример 2: 'Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.25 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.43 (dd, J=4.9 и 1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.6 Hz, 2H)I 7.98 (s, 1H), 7.83 (припокриващ се d, J=8.5 Hz, 2H и m, 1H), 7.38 (dd, J= 7.9 и 5.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.85 (dd, J=8.8 и 4.2 Hz, 1H), 2.7 - 3.1 (m, 6H). FAB MS m/z 641 (M+1).

·· · ·· ·· • · ···· ···· • ·· · · · · • с

Като се следват методите от примери 1 и 2 се получават съединенията от таблица 1:

ТАБЛИЦА 1

Пример	R	подбран Ή ЯМР ( CD₃OD)
5	3,4- дифлуорофенилметил	7.97 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12-7.2 (припокриващ m, 2H, и d, J=7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H)
6	3-пиридил	9,16 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.40 (m, 2H), 8.11 (припокриващ d, J=8.5 Hz, 2H и s, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.4 и 4.8 Hz, _1H), 7.36 (dd, J=7.9 и 5.0 Hz, 1H)
7	4-флуорофенилметил	7.98 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.28 (dd, J=8.5 и 5.5 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.96-7.10 (m, 6H), 4.11 (s, 2H)
8	3,4-дифлуорофенил	8.09 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.75-7.85 (припокриващ d, J=8.6 Hz, 2H и m, 2H), 7.25-7.38 (m, 2H)
9	4-(трифлуорометил)фенилметил	7.99 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.46 (d,

• A · ·· ·· ·· ·· • · ···· · · · ·

A ·· · · · · • ·

Пример	R	подбран Ή ЯМР ( CD₃OD)
		J=8.1 Hz, 2Н), 7.27 (s, 1Н), 4.22 (s, 2Н)
10	2-пиридил	8.56 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.21 (припокриващ s, 1H и m, 1H), 8.12 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.80 (припокриващ d, J=8.6 Hz, 2H и m, 1H), 7.36 (m, 2H)
11	1-(2-фенил)етил	8.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.78 (припокриващ d, J=8.3 Hz, 2H и m, 1H), 7.15-7.25 (m, 6H), 3.06 (m, 4H)
12	4-флуорофенил	8.10 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.00 (dd, J=8.8 и 5.4 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.14 (привиден t, J=8.8 Hz, 2H)
13	2-нафтил	8.12 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.04 (dd, J=8.6 и 1.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80-7.95 (припокриващ d, J=8.6 Hz, 2H и m, 4H), 7.77 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H)
14	3,4,5- трифлуорофенил	8.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.76 (dd, J=9.3 и 6.7 Hz, 2H)
15	4-хексилфенил	8:06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.79 (m, 3H), 7.23 (d, J=8.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.27 (m, 6H), 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H)
16	4- (трифлуорометокси)фенилметил	7.99 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H)
17	4- (трифлуорометокси)феноксиметил	8.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.67 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.07 (m, 6H), 5.22 (S, 2H) »

• · • ft ·· ·· ·· ft ·· ft ft ·· ft • ft ft ft ft ft

Пример	R	подбран Н ЯМР ( CD₃OD)
18	2-бензо[Ь]тиенил	8.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80 (m, 5H), 7.32 (m, ЗН)
19	3-ХИНОЛИНИЛ	9.42 (S, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.97 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.73 (привиден t, J=7.0 Hz, 1H), 7.60 (привиден t, J=7.0 Hz, 1H)
20	6-ХИНОЛИНИЛ	8.84 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.18 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J- 8.6 Hz, 2H), 7.56 (m, 1H)
21	2-6ензо[Ь]фуранил	8.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.22 (s, 1H)
22	3-индолил	8.10 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.05 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H)
23	2,4-дифлуорофенил	8.27 (m, 1H), 8.10 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.05 (m, 6H)
24	3,5-диф луороф енил	8.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.62 (dd, J=8.8 и 2.3 Hz, 2H), 6.93 (ft, J=8.8 и 2.3 Hz, 1H)
25	4-(1,1-диметилетил)фенил	8.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H)
26	2,3-дифлуорофенил	8.12 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.03 (ГП; 1H), &.01

·· ·· 00

0 0 0 · 0 0 · < 0 0« 0 ' · е • 0 ·

Пример	R	подбран Ή ЯМР ( CD₃OD)
		(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (m, 2H)
27	3-(трифлуорометил)фенил	8.31 (s, 1H), 8.25 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H)
28	Д-(дифлуорометил)фенил	8.12 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (t, J=73 Hz, 1H)
29	2,4-дихлорофенил	8.09 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.57 (S, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H)
30	2-(триф луо ро метил) фенил	8.08 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.69 (m, 3H), 7.61 (m, 1H)
31	2-флуоро-4(трифлуорометил)фенил	8.47 (m, 1H), 8.13 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.11 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (d, J=5.0 Hz, 1H)
32	4-флуоро-2(трифлуорометил)фенил	8.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.73 (dd, J=8.4 и 5.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (dd, J=9.2 и 2.8 Hz, 1H), 7.46 (привиден td, J=8.6 и 2.8 Hz, 1H)
33	2,4- бис (трифлуорометил) фенил	8.10 (m, 3H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.81 (m, 4H)
34	4-бифенил	8.08 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.70 - 7.73 (m, 2H), 7.64 (d, J=8.5 Ηζ-, 2H), 7.61

«· · · · · · · • · · ♦ · · · · ·· ·

Пример	R	подбран Ή ЯМР ( CD₃OD)
		(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.25 - 7.35 (m, 2H)
35	3,4-дихидроксифенил	8.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.79-7.83 (m, 3H), 7.79 (S, 1H), 7.57 (S, 1H), 7.41 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.2 и 2.1 Hz. 1H), 6.81 (d, J=8.2 Hz, 2H)
36	4-хидроксифенил	8.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.77-7.83 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.7 Hz, 2H)
37	4-ацетоксифенил	8.08 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H)
38	4-ацетимидофенил	8.11 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.77-7.83 (m, 4H), 7.62 (d, J=8.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H)

Примери 39

(Р)-М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[5-(4-флуорофенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид

Етап А 2-6ромо-2-(4-флуорофенил)етанал

Към разтвор на 672 мг о-йодооксибензоена киселина в метилсуфоксид (5 мл) се прибавят 250 мкл 2-(4-флуорофенил)етанол и • · • · · · ··· · ·· · • ····♦· ·· ·· ··· · · · • · · · · бъркането продължава 3 ч. Прибавят се 20 мл вода и реакционната смес се филтрува, филтрата се екстрахира с етер (3 х 20 мл), промива се със co лев разтвор (10 мл), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира за да даде 2-(4-флуорофенил)етанал като нестабилно масло. Това вещество веднага се разтваря в ацетонитрил (3.5 мл) при 0° С и се прибавят 264 мкл бромотриметилсилан и 142 мкл метилсулфоксид. След като се бърка 1 ч се прибавя вода (10 мл) и реакционната смес се екстрахира с етер (3 х 20 мл), промива се със солев разтвор (10 мл), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира за да се получи съединението от заглавието (220 мг) като нестабилно масло, което се използва веднага без да се пречиства допълнително.

Етап В (Я)-М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3- ил)етил]амино]етил]фенил]4-[5-(4-флуорофенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид Смес от 50 мг от тиоамида от пример 2, етап А и 220 мг 2-бромо-

2-(4-флуорофенил)етанал в хлороформ/ацетонитрил (2/1, 1.5 мл) се нагрява при кипене 16 часа. Охладената реакционна смес се концентрира под вакуум и пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография (9:1 дихлорометан / метанол за елуент) за да даде (R)-N[4-[2-[М-(1,1диметилетоксикарбонил)-1М-[2-хидрокси-2-(пиридин-3ил)етил]амино]етил]фенил]4-[5-(4-флуорофенил)тиазол-2ил]бензенсулфонамид (12 мг). Той се разтваря в 2 мл дихлорометан и 2 мл трифлуороцетна киселина. След като се бърка 2 ч при стайна температура разтвора се концентрира под вакуум. Остатъчната трифлуороцетна киселина се отстранява чрез ацеотропно отдестилиране с дихлорометан и остатъка се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография (9:1 дихлорометан/10 % амоняк в метанол за елуент) и след това с препаративна обратнофазова ВЕТХ (65/35 метанол/10 % трифлуороцетна киселина във вода за елуен) за да се получи съединението от заглавието (5.0 мг). *Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.75 (m, 1Н), 8.66 (m, 1 Η), 8.13 (s, 1Η), 8.06 (d, J= 8 Hz, ЯН),

7.85 (d, J=8 Hz, 2H), 7.79- 7.69 (m, 3H), 7.22 - 7.09 (m, 6H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 4H), 2.98 - 2.91 (m, 2H).

Пример 40

(Я)-М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3- ил)етил]амино]етил]фенил]4-[2-(4-трифлуорометилфенил)тиазол-2ил]бензенсулфонамид

Етап А 4-(трифлуорометил)тиобензамид

2-(трифлуорометил)бензонитрил (3.42 г) взаимодейства с триетиламин (2.12 г) и сяроводород в разтвор на пиридин, както е описано в пример 2, етап А. Суровият продукт се стрива с хексан (150 мл) и се отделя за да се получи 3.80 г жълт прах с т.т. 133- 136° С; ЯМР (400 MHz, CDCI₃) δ: 7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H).

Етап В 4-(4-бромофенил)-2-(4-трифлуорометилфенил)тиазол

Разтвор на горния тиоамид (0.41 г) и а,4-дибромоацетофенон (0.56 г) в 5 мл абсолютен етанол се загрява при кипене 14 часа. Реакционната смес се охлажда в лед и твърдата фаза се отделя и промива с етанол за да се получат 0.67 г бялокристално вещество с т.т. 143 - 144° С. 'Н ЯМР (400 MHz, CDCI₃) δ: 8.12 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H); FAB MS m/z 386.1 (M+1).

Етап C 4-(4-(бромофенил)-2-(4-трифлуорометилфенил)-5(триметилсилил)тиазол - ’ * • · · ··· ···· ···· • · · ···· · · · · • ···· · · · · · · ··· ··· • · ·

Разтвор на арилбромид, получен по-горе, (0.576 г) в 10 мл сух тетрахидрофуран се охлажда в сух лед-ацетонова баня и се прибавя на капки разтвор на н-бутиллитий (1.0 мл от 1.6 М разтвор в хексани). След допълнителни 10 мин се прибавя наведнаж триметилсилил хлорид (0.196 г, 0.23 мл). След още 15 мин охладителната баня се отстранява и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура за 1

ч. Прибавя се наситен воден разтвор на амониев хлорид (1 мл) и сместа се концентрира под вакуум. След промиване с етер - вода се получава бяло, восъкоподобно твърдо вещество, което се пречиства чрез мигновенна хроматография върху колона със силикагел (5 % етилацетат - хексан като елуент) за да се получи 0.49 г от съединението от заглавието като бяло твърдо вещество с т.т. 88 - 89° С. ¹Н ЯМР (400 MHz, CDCI₃) δ: 8.09 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2H), 0.25 (s, 9H); FAB MS m/z 458.0 (M+1).

Етап D 4-(4-хлоросулфонилфенил)-2-(4-трифлуорометилфенил)5-(триметилсилил)тиазол

Арилбромидът от по-горе (0.456 г) взаимодейства с н-бутиллитий последвано от серен диоксид и след това N-хлоросукцинимид, както е описано в пример 1, етап С. Суровият продукт (0.223 г) се използва без допълнително пречистване.

Етап Е (П)-М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[2-(4-трифлуорометилфенил)тиазол-2ил]бензенсулфонамид

0.150 г 1,1-диметил етилов естер на (R)-N-[2-[4(аминофенил)]етил]-2-хидрокси-2-(пирид-3-ил)етилкарбаминова киселина (Fisher, et al., US 5 561 142, Oct. 1,1996) в 1.6 мл дихлорометан взаимодейства с горния сулфонил хлорид (0.223 г) и 0.040 мл пиридин последвано от прибавяне на трифлуороцетна киселина, както е описано в пример 1, етап D. Суровият продукт се пречиства чрез мигновенна хроматография върху силикагел (9:1 дихлорометан: 10 %- амониев ·· ·· ·· • · · · · · · · • · ·· · · · · • · · • · · хидроксид/метанол като елуент) за да се получи 0.171 г светложълто шуплесто вещество, което се разтваря в 2 мл ацетонитрил и му се въздейства с 15 % разтвор на HF в ацетонитрил. Сместа се бърка при стайна температура 1.5 ч и след това се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез мигновенна хроматография върху силикагел (9:1 дихлорометан: 10 % амониев хидроксид/метанол като елуент) за да се получи 0.091 г от съединението от заглавието като светложълто шуплесто вещество; ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.49 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=4.9 и 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J=7.7. Hz, 2H), 8.11 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (привиден t, J=8.5 Hz, 4H), 7.35 (dd, J=5.0 и 7.9, 1H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.77 (dd, J=7.4 и 5.2 Hz, 1H), 2.7-2.9 (m, 6H); FAB MS m/z 625_;3„(M+1).......

Пример 41

(Я)-М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]4-[2-(4-трифлуорометоксифенил)тиазол-2ил]бензенсулфонамид

Съединението от заглавието се получава по метода от пример 40;

¹Н ЯМР (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.50 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J=4.9 и 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.9 Hz, 2H), 8.09 (d, J=2.9 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (привиден t, J=8.7Hz, 3H), 7.37 (привиден t, J=8.7Hz, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.76 (dd, J=7.4 и 5.1 Hz,

1H), 2.7 - 2.9 (m, 6H); FAB MS m/z 641.3 (M+1). - . *

1. Съединение с формула I:

Claims

Патентни претенции в която: X означава (1) една връзка;

(1) С_ноалкил, евентуално заместен с до 5 халогена;

(1) фенил, (2) 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, подбрани между кислород, сяра или азот, (3) нафтил или (4) 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен съдържащ от 1 до 4 хетероатома подбрани между кислород, сяра и азот кондензиран към бензенов пръстен;

(1) фенил, (2) 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, подбрани между кислород, сяра или азот, (3) бензенов пръстен кондензиран към С₅_₁₀карбоцикличен пръстен, (4) 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен съдържащ от 1 до 4 хетероатома подбрани между кислород, сяра и азот кондензиран към 5или 6-членен хетероцикличен пръстен,съдържащ 1 до 4 хетероатома подбрани между кислород, сяра и азот или (5) 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен съдържащ от 1 до 4 хетероатома подбрани между кислород, сяра и азот, кондензирани към С₅.₁₀карбоцикличен пръстен;

R¹ означава (1) С^юалкил, евентуално заместен с до 5 халогена;

(1) N(R²), (2) 0 или (3) S(O)_n, в която η означава от 0 до 2, (1) N(R²), (2) 0 или (3) една връзка или тяхна фармацевтично приемлива сол или пролекарство.

(1) водород или (2) С^оалкил;

1 до 4 хетероатома подбрани между кислород, • сяра и азот или ’ (5) 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен съдържащ от 1 до 4 хетероатома подбрани между кислород, сяра и азот, кондензирани към С₅.₁₀карбоцикличен пръстен,

R¹ означава (1) С_иоалкил, евентуално заместен с до 5 групи избрани между (а) хидрокси, (б) халоген, (в) циано, (г) QR², (д) С₃.₈циклоалкил, (е) А евентуално заместен с до 5 групи подбрани между халоген, С^оалкил или С^оалкокси, (ж) Q'COR³, (з) S(O)_nR³, в която η означава от 0 до 2, (и) NR²SO₂R³, (й) NR²CO₂R² и (к) CO₂R², (2) С^дциклоалкил, (3) оксо, (4) халоген, (5) циано, (6) QR², (7) S(O)_nR³, в която η означава от 0 до 2, (8) Q’COR³, (9) NR²SO₂R³, (10) NR²CO₂R² (11) А евентуално заместен с до 5 групи независимо избрани между . , * • · · · · • · · · · • · · · · • ······ · ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · ♦ ··· ·· · • · (а) R².

(б) QR², (в) халоген и (г) оксо или (12) CO₂R²,

R² означава (1) водород, (2) Смоалкил, евентуално заместен с до 5 групи избрани между (а) хидрокси, (б) халоген, (в) co₂r⁴, (г) 8(О)_пС₁₁₀алкил, в която η означава от 0 до 2, (д) С₃.₈циклоалкил, (е) С_Ь10алкокси и (ж) А евентуално заместен с до 5 групи подбрани между халоген, С^оалкил или С^оалкокси, (3) С₃.₈циклоалкил, или (4) А евентуално заместен с до 5 групи избрани между (а) халоген, (б) нитро, (в) оксо, (г) NR⁴R⁴, (д) С,.₁₀алкокси, (е) 3(О)_пС_Ь1оалкил, в която η означава от 0

ДР 2, (ж) С_ноалкил, евентуално заместен с до 5 групи подбрани между хидрокси, халоген,_у ·· ·

R³ означава

R⁴ означава

Q означава

Q’ означава ·· ·· ·· ·· • · · ···· ···· • · · ···· ···· « ·♦·· 9 9 9 9 99 999 999
(2) халоген, (3) QR², (4) Q'COR³, (5) фенил;

R² означава (1) водород, (2) С_Ь10алкил, евентуално заместен с до 5 халогена;

R³ означава (1) С_ноалкил, и

Q означава (1) 0.

(2) СН₂;

(2) халоген, (3) QR², (4) Q'COR³, (5) фенил;

R² означава (1) водород, (2) С_ноалкил, евентуално заместен с до 5 халогена;

R³ означава (1) С^оалкил, и

Q означава (1) 0.

(2) СН₂;

(2) халоген, (3) QR², (4) Q'COR³, (5) фенил;

R² означава (1) водород, (2) С^^алкил, евентуално заместен с до 5 хало гена;

R³ означава (1) С^оалкил, и

Q означава (1) 0.

(2) СН₂;

2. Съединение съгласно претенция 1, в което

X означава (1) една връзка;

(2) 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома подбрани между кислород, сяра и азот;

(2) С^залкилен, евентуално заместен с 1 или 2 групи подбрани между метил и халоген;
(3) СН₂О, в която С е свързан към тиазол и 0 е свързан към А;

0 до 5;

(3) СН₂О, в която С е свързан към тиазол и 0 е свързан към А;

0 до 5;

3. Съединение съгласно претенция 1, в което

R¹ означава (1) С^оалкил, евентуално заместен с до 5 халогена;

(3) СН₂О, в която С е свързан към тиазол и 0 е свързан към А.

(3) бензенов пръстен кондензиран към С₅_₁₀карбоцикличен пръстен, (4) 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен съдържащ от 1 до 4 хетероатома подбрани между кислород, сяра и азот кондензиран към 5или 6-членен хетероцикличен пръстен.съдържащ

(3) С^залкилен, в които алкилена съдържа кислород, евентуално заместен с 1 или 2 групи подбрани между метил или халоген;

m означава от 0 до 5;

А означава (1) фенил;
4. Съединение съгласно претенция 1, в което

X означава m означава

А означава (1) една връзка;
5. Съединение съгласно претенция 1, в което или бензенсулфонамидната част или X (или А, когато X е връзка) е свързан към С2 на тиазоловия пръстен, а другия към С4 позиция на тиазоловия пръстен.
6. Съединение съгласно претенция 5, в което

X означава m означава

А означава

R¹ означава (1) една връзка;
7. Съединение съгласно претенция 6, в което А е подбран от групата състояща се от фенил, нафтил, тиенил, пиридинил, бензотиенил, хинолинил, индолил или бензофуранил.
8. Съединение подбрано от групата състояща се от:

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(3-пиридинил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(2-нафтилметил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4[4-(трифлуорометил)фенил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4[4-(трифлуорометокси)фенил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(3,4-трифлуорофенилметил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

Н-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(3-пиридил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(4-флуорофенилметил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(3,4-дифлуорофенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4[4-(трифлуорометил)фенилметил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(2-пиридил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид; .

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4[1-(2-фенил)етил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амйно]еТил]фенил]-4-[4(4-флуорофенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(2-нафтил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(3,4,5-трифлуорофенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(4-хексилфенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4[4-(трифлуорометокси)фенилметил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4[4-(трифлуорометокси)феноксиметил]тиазол-2-ил]-бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(2-бензо[Ь]тиенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(3-хинолинил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(6-хинолинил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(2-бензо[Ь]фурил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(3-индолил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(2,4-дифлуорофенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(3,5-дифлуорофенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етйл]амино]етил]фенил]-4-[4[4-(1,1-диметилетил)фенил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид; . , *

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(2,3-дифлуорофенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4[3-(трифлуорометил)фенил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4[4-(дифлуорометил)фенил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(2,4-дихлорофенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4[2-(трифлуорометил)фенил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4[2-флуоро-4-(трифлуорометил)фенил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4[4-флуоро-2-(трифлуорометил)фенил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4[2,4-бис(трифлуорометил)фенил)фенил]тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[5(4-флуорофенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[2(4-трифлуорометилфенил)тиазол-4-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[2(4-трифлуорометилфенил)тиазол-5-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(4-фенилфенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(3,4-дихидроксифенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(4-хидроксифенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(4-ацетоксифенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид; . - * ·· ·· ·· β· • · · · ···· • · ·· · · · е * ·· ·· ·

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(4~ацетамидофенил)тиазол-2-ил]бензенсулфонамид;

М-[4-[2-[[2-хидрокси-2-(пиридин-3-ил)етил]амино]етил]фенил]-4-[4(4-трифлуорометоксифенил)тиазол-4-ил]бензенсулфонамид.
9. Съединение съгласно претенция 1 с формула:

9 ·

CO₂R⁴, в^пС^оалкил, в която η означава от 0 до 2, С₃.₈циклоалкил, С^^алкокси, и А, евентуално заместен с до 5 групи подбрани между халоген, С_моалкил или СццДЛКОКСИ, (1) Я²или (2) NR²R²;
10. Метод за лечение на диабет включващ прилагането към диабетичен пациент на ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
11. Метод за лечение на затлъстяване при бозайник, включващ прилагането към бозайника на ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
12. Метод за понижаване на триглицеридните и холестеролните нива или повишаване на нивото на високоплътностни липопротеини, който включва прилагане към пациент, нуждаещ се от такова лечение, на ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
13. Метод за намаляване движението в червата, който включва прилагане към пациента на ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
14. Метод за намаляване на неврогенно възпаление на дихателните пътища, който включва прилагане към пациента на ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.

·· · • · ·· ·· _ж · · · · · · · • · ·· · · · · • + ·· ···
15. Метод за намаляване на депресия, който включва прилагане към пациент с депресия на ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
16. Метод за лечение на стомашночревни смущения, който включва прилагане към пациент със стомашночревни смущения на ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1.
17. Състав за лечение на диабет или затлъстяване или за понижаване на триглицеридните или холестеролните нива или увеличаване на нивата на високоплътностните липопротеини или за намаляване на движението в червата или за намаляване неврогенно възпаление или за лечение на депресия или стомашночревни разтройства, който съдържа инертен носител и ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
18. Фармацевтичен състав, който съдържа съединение с формула I и фармацевтично приемлив носител.