KR20000070568A - 당뇨병 및 비만 치료를 위한 β3 효능제로서의 티아졸 벤젠설폰아미드 - Google Patents

당뇨병 및 비만 치료를 위한 β3 효능제로서의 티아졸 벤젠설폰아미드 Download PDF

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Abstract

티아졸 치환된 벤젠설폰아미드는 β1및 β2아드레날린원성 수용체 활성이 극히 낮은 β3아드레날린원성 수용체 효능제이다. 따라서, 이들 화합물은 세포에서 지방분해와 에너지 소비를 증대시킬 수 있다. 결국, 이들 화합물은 제II형 당뇨와 비만을 치료하는데 효능적인 활성을 갖는다. 또한, 이들 화합물은 트리글리세라이드와 콜레스테롤 수준을 강하시키거나 고밀도 지단백질 수준을 높이거나 장 운동을 저하시키는데 사용될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 신경원성 염증을 경감시키거나 우울증 치료제로서 사용될 수 있다. 이들 화합물은 아미노알킬페닐-설폰아미드를 적절히 치환된 에폭시드와 결합시켜 제조한다. 당뇨와 비만을 치료하고 트리글리세라이드와 콜레스테롤 수준을 강하시키거나 고밀도 지단백질 수준을 높이거나 장 운동을 저하시키는데 본 발명의 화합물을 사용하기 위한 조성물과 방법이 또한 기술되어 있다.

Description

당뇨병 및 비만 치료를 위한 β3 효능제로서의 티아졸 벤젠설폰아미드 {Thiazole benzenesulfonamides as β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity}
β-아드레노셉터(β-adrenoceptor)는 1967년 이래로 β1및 β2로 분류되어 왔다. 심장도수의 증가는 주로 β1-수용체의 자극으로 일어나며 기관지확장 및 심근이완은 전형적으로 β2-수용체의 자극에 의해 일어난다. 지방세포의 지방분해는 단지 β1-매개 과정인 것으로 여겨왔다. 그러나 보다 최근의 연구결과에 의하면, 수용체-매개 지방분해는 본래 비전형적인 것이다. 이러한 비전형적인 수용체 (후에 β3-아드레노셉터로 명명됨)는 화이트 및 브라운 지방세포의 세포표면에서 발견되며 여기서 이들의 자극은 지방분해와 에너지 소모를 촉진한다.
이 분야에서의 초창기 개발은 심장도수(β1활성)와 기관이완(β2활성)을 자극하는 것보다 지방분해(β3활성)를 자극하는 효능제 활성을 높인 화합물을 생산하는 것이었다. 이렇게 초기에 개발된 화합물은 페닐에탄올아민의 유도체였으며 미국특허 제4478849호 및 제4396627호에 기재되어있다.
이러한 유형의 화합물은 β3-아드레노셉터에 대한 선택성으로 비만치료제로서 잠재적으로 유용할 수 있었다. 또한, 이들 화합물은 비-인슐린-의존성 당뇨병의 동물 모델에서 과혈당증 치료효과를 보이는 것으로 보고되었다.
β3효능제로 만성 질환을 치료하는데 있어 주요 결점은 다른 β-수용체의 자극 잠복성과 이에 따른 부작용을 유발하는 것이다. 이들 부작용으로는 근육진전(β2) 및 심장도수의 증가(β1)가 포함된다. 비록 이들 페닐에탄올아민 유도체가 약간의 β3선택성을 나타낼지라도, 그러한 유형의 부작용이 사람 자원자에서 발견되었다. 이들 부작용은 부분적인 β1및/또는 β2효능작용에 의한 것이다.
이 분야에 있어서의 보다 최근에 이루어진 개발이 미국특허 제5153210호(Ainsworth 등), 미국특허 제4999377호(Caulkett 등), 미국특허 제5017619호(Alig 등), 유럽특허 제427480호(Lecount 등) 및 유럽특허 제455006호(Bloom 등)에 기재되어 있다.
비록 이들 특허문헌에 β1및 β2활성보다 β3선택성이 큰 화합물이 기재되어 있으나, 이러한 선택성은 피검동물로서 설치류, 특히 랫트를 이용하여 결정된 것이다. 이들 검사에서 가장 높은 선택성을 나타낸 화합물 조차 사람을 대상으로 시험될때 잔여의 β1및 β2효능제 활성에 의한 부작용의 징후를 보여주고 있기 때문에, 설치류는 사람 β3선택성을 예견하기 위한 모델로서는 적합하지 않다.
최근에, 사람에서 예상될 수 있는 효과를 정확하게 예견하는 검정법이 개발되었다. 이들 검정법은 클로닝되어 챠이니즈 햄스터 난소 세포에서 발현된 사람 β3수용체를 이용한다. (참조문헌: Emorine et al., Science, 1989, 245:1118-1121; Liggett, Mol. Pharmacol., 1992, 42:634-637; 및 Grannemann et al., Mol. Pharmaco., 1992, 42: 964-970). 배양된 세포에 대한 여러 화합물의 효능 및 길항 효과는 그 화합물이 사람에 대해 비만치료 및 당뇨치료 효과가 있음을 가리킨다.
미국 특허 제5451677호에는 하기 화학식의 선택성 β3효능제가 기재되어 있다:
1995년 11월 2일에 공개된 미국특허 제5561142호에는 하기 화학식의 선택성 β3효능제가 기재되어 있다:
미국특허 제5561142호의 일반적인 기술내용에 속하는 본 발명의 화합물은 이의 신규한 선택성을 나타낸다.
발명의 요약
본 발명은 비만치료 및 당뇨치료 화합물로서 유용한 티아졸 치환된 벤젠설폰아미드에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 목적은 그러한 화합물을 기술하는데 있다. 본 발명의 다른 목적은 치환된 설폰아미드중 특히 바람직한 입체이성질체를 기술하는데 있다. 또 다른 목적은 그러한 화합물을 제조하는 방법을 기술하는데 있다. 또 다른 목적은 활성성분으로서 그러한 화합물을 사용하는 방법 및 조성물을 기술하는데 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 하기 내용으로부터 명백할 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그를 제공한다:
상기식에서,
X는 (1) 결합, (2) 메틸 및 할로겐중에서 선택된 1 또는 2개 그룹으로 치환되거나 비치환된 C1-C3알킬렌, 또는 (3) 메틸 및 할로겐중에서 선택된 1 또는 2개 그룹으로 치환되거나 비치환되고 산소를 함유한 C1-C3알킬렌이고,
m은 0 내지 5이고,
A는 (1) 페닐, (2) 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환, (3) C5-C10카보사이클릭 환에 융합된 벤젠환, (4) 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환에 융합된 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환, 또는 (5) C5-C10카보사이클릭 환에 융합된 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 나타내고,
R1은 (1) (a) 하이드록시, (b) 할로겐, (c) 시아노, (d) QR2, (e) C3-C8사이클로알킬, (f) 할로겐, C1-C10알킬 및 C1-C10알콕시중에서 선택된 5개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 A, (g) Q'COR3, (h) S(O)nR3(여기서, n은 0 내지 2이다), (i) NR2SO2R3, (j) NR2CO2R2및 (k) CO2R2중에서 선택된 5개 이하의 그룹으로 치환되거나 비치환된 C1-C10알킬; (2) C3-C8사이클로알킬; (3) 옥소; (4) 할로겐; (5) 시아노; (6) QR2; (7) S(O)nR3' (여기서 n은 0 내지 2이다); (8) Q'COR3; (9) NR2SO2R3; (10) NR2CO2R2; (11) (a) R2, (b) QR2, (c) 할로겐, 및 (d) 옥소중에서 독립적으로 선택된 5개 이하의 그룹으로 치환되거나 비치환된 A; 또는 (12) CO2R2이고,
R2는 (1) 수소; (2) (a) 하이드록시, (b) 할로겐, (c) CO2R4, (d) S(O)n-C1-C10알킬 (여기서, n은 0 내지 2이다), (e) C3-C8사이클로알킬, (f) C1-C10알콕시 및 (g) 할로겐, C1-C10알킬 및 C1-C10알콕시중에서 선택된 5개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 A중에서 선택된 5개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C10알킬; (3) C3-C8사이클로알킬; 또는 (4) (a) 할로겐, (b) 니트로, (c) 옥소, (d) NR4R4, (e) C1-C10알콕시, (f) S(O)n-C1-C10알킬 (여기서, n은 0 내지 2이다), (g) 하이드록시, 할로겐, CO2R4, S(O)n-C1-C10알킬 (여기서, n은 0 내지 2이다), C3-C8사이클로알킬, C1-C10알콕시, 및 할로겐, C1-C10알킬 및 C1-C10알콕시중에서 선택된 5개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 A중에서 선택된 5개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C10알킬을 나타내고,
R3은 (1) R2또는 (2) NR2R2이고,
R4는 (1) 수소 또는 (2) C1-C10알킬이고,
Q는 (1) N(R2), (2) O, 또는 (3) S(O)n(여기서, n은 0 내지 2이다)이고,
Q'는 (1) N(R2), (2) O, 또는 (3) 결합이다.
한가지 아부류의 화학식 I 화합물은 X가 (1) 결합, (2) CH2, 또는 (3) CH2O (여기서, C는 티아졸에 연결되어 있고 O는 A에 연결되어 있다)인 화합물이다.
다른 아부류의 화학식 I 화합물은 R1이 (1) 5개 이하의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C10알킬, (2) 할로겐, (3) QR2, (4) Q'COR3또는 (5) 페닐이고, R2는 (1) 수소 또는 (2) 5개 이하의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C10알킬이고, R3은 C1-C10알킬이고, Q는 산소인 화합물이다.
다른 아부류의 화학식 I 화합물은 티아졸릴 잔기가 티아졸 환의 2위치 탄소(C2)를 통해 벤젠설폰아미드 잔기에 연결된 화합물이다. 또 다른 아부류의 화학식 I 화합물은 티아졸릴 잔기가 X에 연결되거나 X가 결합인 경우 티아졸 환의 2위치 탄소를 통해 A에 직접 연결된 화합물이다. 바람직하게는 벤젠설폰아미드 잔기 또는 X(또는 X가 결합인 경우 A)중 어느 하나가 티아졸 환의 C2에 결합되고 다른 하나는 티아졸 환의 C4 위치에 결합된다.
다른 아부류의 화학식 I의 화합물은 A가 페닐, 나프틸, 벤젠 환에 융합된 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환, 및 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환중에서 선택된 화합물이다. 바람직하게는, A는 페닐, 나프틸, 티에닐, 피리디닐, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴 및 벤조푸라닐중에서 선택된다.
바람직한 양태로서의 화학식 I의 화합물은 X가 (1) 결합, (2) CH2, 또는 (3) CH2O (여기서, C는 티아졸에 결합되고 O는 A에 결합된다)이고, m이 0 내지 5이고, A가 (1) 페닐, (2) 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환, (3) C5-C10카보사이클릭 환에 융합된 벤젠 환, (4) 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환에 융합된 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환, 또는 (5) C5-C10카사이클릭 환에 융합된 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고, R1은 (1) 5개 이하의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C10알킬, (2) 할로겐, (3) QR2, (4) Q'COR3, 또는 (5) 페닐이고, R2는 (1) 수소, (2) 5개 이하의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C10알킬이고, R3은 C1-C10알킬이고, Q는 산소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
보다 바람직한 양태로서의 화학식 I의 화합물은 X가 (1) 결합, (2) CH2또는 (3) CH2O (여기서, C는 티아졸에 결합되고 O는 A에 결합된다)이고, m이 0 내지 5이고, A가 (1) 페닐, (2) 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환, (3) 나프틸 또는 (4) 벤젠 환에 융합된 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고, R1은 (1) 5개 이하의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C10알킬, (2) 할로겐, (3) QR2, (4) Q'COR3, 또는 (5) 페닐이고, R2는 (1) 수소 또는 (2) 5개 이하의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C10알킬이고, R3은 C1-C10알킬이고, Q는 산소이고, 벤젠설폰아미드 잔기 또는 X(또는 X가 결합인 경우 A)중 어느 하나가 티아졸 환의 C2에 결합되고 다른 하나는 티아졸 환의 C4 위치에 결합된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
미국특허 제5561142호에 기술된 일반적인 구조에 속하는 본 발명의 화합물은 신규한 선택성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 효능적인 β3효능제이며 동물에 있어서 개선된 경구 생체이용성을 나타낸다.
본 발명의 대표적인 비만치료 및 당뇨치료 화합물은 다음과 같다:
1. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(3-피리디닐)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(2-나프틸메틸)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
2. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
3. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
4. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(3,4-디플루오로페닐메틸)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
5. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(3-피리딜)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
6. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(4-플루오로페닐메틸)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
7. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(3, 4-디플루오로페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
8. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐메틸]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
9. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(2-피리딜)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
10. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[1-(2-페닐)에틸]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
11. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
12. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(2-나프틸)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
13. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(3,4, 5-트리플루오로페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
14. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(4-헥실페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
15. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐메틸]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
16. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[4-(트리플루오로메톡시)펜옥시메틸]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
17. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(2-벤조
[b]티에닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
18. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(3-퀴놀리닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
19. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(6-퀴놀리닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
20. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(2-벤조
[b]푸릴)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
21. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(3-인돌릴)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
22. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(2,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
23. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(3,5-디플루오로페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
24. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[4-(1, 1-디메틸에틸)페닐]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
25. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(2,3-디플루오로페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
26. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
27. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[4-(디플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
28. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
29. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
30. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
31. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
32. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
33. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
34. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
35. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]벤젠설폰아미드;
36. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(4-페닐페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
37. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(3,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
38. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(4-하이드록시페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
39. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(4-아세톡시페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
40. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(4-아세트아미도페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
41. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)티아졸-4-일]벤젠설폰아미드.
본 발명의 모든 화합물은 화학식 I에서 별표로 표시된 바와 같이 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는다. 추가의 비대칭 중심이 분자내에 존재할 수 있다. 이러한 각각의 비대칭 중심은 두개의 광학 이성체를 형성할 수 있고 모든 이러한 광학 이성체는 별개로 분리된 순수한 이성체 또는 부분적으로 정제된 광학 이성체 또는 라세미체 혼합물로서 본 발명의 범주에 속하는 것이다. 화학식 I에서 별표로서 표시된 비대칭 중심의 경우에 화학식 Ic에서 보는 바와 같이 하이드록시 치환체가 그 구조의 평면위에 존재하는 화합물이 하이드록시 치환체가 그 구조의 평면 아래에 위치하는 화합물 보다 더 활성적이고 더욱 바람직한 것으로 밝혀졌다.
하기 화학식 Ic의 입체특이적 구조는 본 발명의 바람직한 입체이성질체를 나타낸다:
티아졸릴 잔기의 번호매김은 다음과 같다:
본원에서 사용된 용어는 다음과 같이 정의된다:
"알킬렌"은 -(CH2)p를 의미하며 여기서 p는 지정된 탄소수를 가리킨다. 하나 또는 두개의 수소가 임의로 메틸 또는 할로겐으로 치환될 수 있다. 치환되거나 비치환된 알킬렌이 산소를 함유하는 경우 이 산소는 알킬렌쇄의 말단에 있거나 쇄내에 위치할 수 있다. 이의 예로는 OCH2, CH2O, CH2OCH2, C(CH3)2O 등이 포함된다.
상기 특정된 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄중에 지정된 길이의 알킬 그룹이 포함된다. 이러한 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등이 포함된다.
상기 특정된 알콕시 그룹은 직쇄 또는 측쇄중에 지정된 길이의 알콕시 그룹이 포함된다. 이러한 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시, 이소헥속시 등이 포함된다.
용어 "할로겐"에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
용어 "카보사이클릭 환"은 단지 탄소원자를 함유한 방향족 및 비방향족 환 모두를 포함한다. 따라서, C5-C10카보사이클릭 환에 융합된 벤젠 환에는 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 및 인데닐이 포함된다. C5-C10카보사이클릭 환에 융합된 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환은 헤테로사이클릭 환에 융합된 벤젠 및 헤테로사이클릭 환에 융합된 비-방향족 카보사이클릭 환을 포함한다. 카보사이클릭 환은 바람직하게는 C5-C7이다.
5 및 6원 헤테로사이클릭 환은 분리된 것이든 융합된 환계의 일부이든 방향족 및 불포화된 비-방향족 헤테로사이클릭을 포함한다. 헤테로사이클이 융합된 환의 일부인 경우에 환중 하나 이상은 방향족이다. 5 또는 6원 환의 예로는 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 이속사졸릴이 포함된다. 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환에 융합된 벤젠 환의 예로는 벤조티아디아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사지닐, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐이 포함된다. 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환에 융합된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환의 예로는 푸리닐, 푸로피리딘 및 티에노피리딘이 포함된다. 비-방향족 카보사이클릭 환에 융합된 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환의 예로는 테트라하이드로벤조티아졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐, 2,3-사이클로펜테노피리딜, 4,5,6,7-테트라하이드로인돌릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살리닐이 포함된다.
약제학적 조성물에서와 같이 용어 "조성물"은 활성성분, 및 담체를 구성하는 불활성 성분을 함유하는 산물은 물론, 직접 또는 간접적으로, 둘 이상의 성분이 배합, 혼합 또는 응집되어 형성된 산물, 둘 이상의 성분이 해리되어 형성된 산물 또는 하나 이상의 성분이 다른 유형과 반응 또는 상호작용하여 형성된 산물 모두를 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 모든 조성물을 포함한다.
본원에서 화학식 I의 화합물은 달리 언급하지 않는 한 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드러그를 포함한다. 프로드러그는 생체내에서 활성적인 약물 분자로 전환되는 화학식 I의 화합물의 유도체이며, 유리 하이드록시, 아미노 또는 카보사이클릭 그룹의 유도체 (예, 에스테르, 에테르, 아미드, 카보네이트, 카바메이트 및 N-알킬 유도체)가 포함된다. 화학식 I의 화합물의 프로드러그의 특정 예로는 (a) N-알킬화 (메틸, 에틸, 이소프로필 및 2-메톡시에틸) 및 N-아실화(1-피롤리디닐아세틸, 4-모르폴리닐아세틸, (1-아세톡시)에톡시카보닐 및 디메틸아미노아세틸)과 같은 이차 아민의 유도체, (b) O-알킬화 (에틸) 및 O-아실화 (아세틸, t-부톡시카보닐, 벤졸릴, 사이클로프로필카보닐)과 같은 이차 하이드록시의 유도체, 및 (c) 인접한 이차 아민과 이차 하이드록시가 결합하여 형성된 하기 화학식의 그룹을 포함한다:
상기식에서, U 및 V는 독립적으로 결합, 카보닐, 메틸렌, CH(OH) 또는 C(OH)(CH3)이다. 상기 유형의 프로드러그는 본 분야 전문가에 잘 알려진 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있다.
상기 정의된 용어중 일부는 상기식에서 1회이상 반복될 수 있으며 이러한 경우 각 용어는 다른 용어에 대하여 독립적으로 정의되어야 한다. 따라서, 예를 들면 NR2R2는 NH2, NHCH3, N(CH3)CH2CH3등을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은 하기 도식에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 티아졸(Ia), (Ib) 및 (Ic)는 적당한 티오아미드 및 2-할로카보닐 유도체로부터 한취 티아졸 합성(Sainsbury, M. In "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", Coffey, S., Ausell, M.F., Eds.; Elsevier; Amsterdam, 1986; Vol. IV C, 399-455)을 통해 제조한다. 티아졸(Ia)에 대한 반응식 1에 도시된 바와 같이, 4-브로모티오벤즈아미드(E.P. Papadopopoulos, J. Org. Chem. 1976, 41, 962)를 전형적으로 에탄올에서 6 내지 24시간 동안 환류가열하여 적절한 클로로케톤(2)과 결합시켜 브로모페닐티아졸(3)을 생성한다. 편리하게는 -78℃, 테트라하이드로푸란에서 n-부틸리튬으로 처리하고 이어서 주변온도로 가온하면서 이산화황으로 처리하여 리튬 설피네이트를 생성한다. 이것은 N-클로로석시미드와 같은 염화제로 처리하여 상응하는 설포닐 클로라이드(4)로 쉽게 전환시킬 수 있다. 보호된 아닐린 유도체(5)(Fisher, et al., US 5561142, Oct. 1, 1996)를 -20 내지 50℃, 바람직하게는 0℃, 무수 용매(예, 디클로메탄 또는 클로로포름)에서 설포닐 클로라이드(4) 및 염기(예: 피리딘)로 0.5 내지 24시간 동안 처리하고, 이어서 t-부틸카바메이트의 경우에 트리플루오로아세트산과 같은 산 또는 메탄놀성 염화수소로 보호그룹을 제거하여 티아졸(Ia)를 수득한다.
(Ia)
클로로케톤(2)은 시판중에 있으며 문헌에 공지되어 있으며 한편으로 본 분야 전문가에 잘 알려진 방법으로 쉽게 제조될 수 있다. 편리하게는, 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 상응하는 산 클로라이드(6)를 디아조메탄으로 처리하고, 이어서 염화수소로 처리하여 클로로케톤(2)을 수득한다.
티아졸(Ia)를 합성하는 또 다른 방법은 반응식 3에 도시된 바와 같다. 니트릴(7)(Fisher, et al., US 5561142, Oct. 1, 1996)를 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 황화수소로 처리하여 상응하는 티아미드로 전환시킨다. 상기된 바와 같이 클로로케톤(2)로부터 티아졸을 형성시킨다. 디클로로메탄중에서 트리플루오로아세트산과 같은 산이나 메탄올성 염화수소로 처리하여, t-부톡시카보닐(Boc) 보호그룹을 제거하여 목적하는 티아졸(Ia)를 수득한다.
(Ia)
티아졸(Ib)는 반응식 4에 도시된 바와 같이 제조한다. 티오아미드(8)를 편리하게는 환류 온도의 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/클로로포름 혼합물 같은 불활성 용매중에서 승온의 적당한 2-브로모알데하이드(9)로 처리하고, 상기한 바와같이 탈보호하여 티아졸(Ib)를 수득한다.
(Ib)
브로모알데하이드(9)는 문헌에 공지되어 있거나 본 분야 전문가에 흔히 알려진 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 편리하게는, 상응하는 알콜(10)을 DMSO에서 o-요오도벤조산으로 처리하여 알데하이드(11)로 산화시킨다(Frigerio and Santagostino, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8019). 브롬화제, 편리하게는, t-부틸디메틸실릴 브로마이드/DMSO (Bellesia, et. al., J. Chem. Research(S) 1986, 428)로 처리하여 브롬화함으로써 원하는 브로모알데하이드(9)를 수득할 수 있다.
티아졸(Ic)는 반응식 6에 도시된 바와 같이 합성한다. 시판중에 있으며 문헌에 공지되어 있으며 한편으로 본 분야 전문가에 잘 알려진 방법으로 쉽게 제조될 수 있는 적당한 니트릴(12)을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 황화수소로 처리하고 생성된 티오아미드를 승온, 편리하게는 환류 알콜에서 α,4-디브로모아세토페논(13)으로 처리하여 티아졸(14)를 수득한다. 그런다음 이 화합물을, 예를 들면 n-부틸리튬에 이어 트리메틸실릴 클로라이드로 처리하여 5-트리메틸실릴 유도체로서 5-위치에서 보호한다. 생성된 브로모 유도체(15)를 상응하는 설포닐 클로라이드로 전환시키고, 이어서 아닐린(5)로 설폰아미드를 형성시키고 TFA로 Boc 보호그룹을 제거하는 것을 상기 반응식 1에 기술된 바와 같이 진행한다. 이어서, 편리하게는 아세토니트릴중에서 불소화수소로 처리하여 실릴 그룹을 제거하여 원하는 티아졸(Ic)을 수득한다.
티아졸(Id)는 반응식 7에 도시된 바와 같이 합성한다. 변형된 델레핀(Deleping) 반응(Goddard, C. J. J. heterocyclic Chem. 1991, 28, 17)을 이용하여 브로모 유도체(13)을 헥사메틸렌테트라아민(17)으로 처리하고, 이어서 메탄올중에서 염산으로 처리하여, 아미노아세토페논(18)을 제조한다. 이어서 아민(18)을 적당한 산 클로라이드로 처리하여 케톤(20)을 수득한다. 승온, 편리하게는 환류 톨루엔에서 로웨슨(Lawesson) 시약으로 처리하여 티아졸을 형성시킨다. 생성된 브로모 유도체(21)을 티아졸(Ia)에 대한 상기 반응식 1에 도시된 바와 같이 원하는 티아졸로 전환시킨다.
산 클로라이드(19)는 문헌에 공지되어 있거나 본 분야 전문가에 흔히 알려진 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있다.
몇몇 경우에 반응도식 1 내지 7에 기술된 반응으로부터 얻은 생성물은 예컨데 보호 그룹을 제거하거나 R1상의 치환체를 조작하여 추가로 변형시킬 수 있다. 이러한 조작으로는 당업자에게 흔히 알려져 있는 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응이 포함될 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 디아스테레오머 혼합물 및 개개의 디아스테레오머로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 화학식 I의 화합물의 모든 이성체 형태를 포함한다.
본원에 기술된 화합물중 일부는 올레핀성 이중 결합을 함유하며 달리 언급하지 않는 한 E 및 Z 기하 이성체 둘다를 포함한다.
본원에 기술된 화합물중 일부는 케토-에놀 토토머와 같은 토토머로서 존재할 수 있다. 개개의 토토머 및 이들 혼합물은 화학식 I의 화합물에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 예를 들면 메탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물과 같은 적당한 용매로부터 분별 결정함으로써 에난티오머의 디아스테레오머 쌍으로 분리될 수 있다. 이에 따라 수득된 에난티오머 쌍은 통상적인 수단에 의해, 예컨데 분해제로서 광학적으로 활성인 산을 사용하여 개개의 입체이성체로 분리될 수 있다.
다른 방법으로서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 모든 에난티오머는 알려진 형태의 광학적으로 순수한 출발물질을 사용하여 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하여 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 일컫는다. 무기 염기로부터 유도된 염으로는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간염, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 포함된다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염으로는 일차, 이차 및 삼차 아민, 치환된 아민 (천연의 치환된 아민을 포함함), 사이클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지 (예: 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등)의 염이 포함된다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우 염은 무기 및 유기 산을 포함한 약제학적으로 허용되는 무독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산으로는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무신산, 니트르산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 β3-아드레노셉터의 우수한 효능제이며 따라서 β3-아드레노셉터의 활성화에 의해 매개된 질병, 장애 또는 병리상태를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 이에 본 발명의 한 가지 관점은 이러한 질병, 장애 또는 병리상태를 지닌 포유동물에 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 투여함을 특징으로 하여 그러한 질병, 장애 또는 병리상태를 치료, 조절 또는 예방하는 방법을 제공한다. 용어 "포유동물"은 사람 및 개나 고양이와 같은 사람이외의 동물을 포함한다. 본 발명의 화합물이 치료 또는 예방하는데 유용한 질병, 장애 또는 병리상태에는 (1) 당뇨병, (2) 과혈당증(hyperglycemia), (3) 비만, (4) 과유지질혈증, (5) 과트리글라이세리드혈증(hypertriglyceridemia), (6) 과콜레스테린혈증, (7) 관상, 뇌혈관 및 주변 동맥의 경화증, (8) 위장병(펩티드 궤양, 식도염, 위염 및 십이지장염(에이취. 피롤리에 의해 유발된 것도 포함), 장 궤양(장염 질환, 궤양성 대장염, 크론씨 병 및 직장항문염을 포함) 및 위장 궤양, (9) 기도의 신경원성(neurogenic) 염증 (기침, 천식을 포함), (10) 우울증, (11) 양성 전립선 과형성과 같은 전립선 질병, (12) 자극성 장 증후군 및 감소된 장 운동을 필요로하는 기타 질환 및 (13) 증가된 안내압 및 녹내장이 포함된다.
포유동물, 특히 사람에게 유효 투여량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위하여 어떠한 적합한 투여경로도 사용될 수 있다. 예를 들면, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안내, 폐내, 비내 투여 등이 사용될 수 있다. 투여형으로는 정제, 트로키제, 분산제, 현탁제, 용액제, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등이 포함된다. 바람직하게는 화학식 I의 화합물을 경구로 투여하는 것이다.
사용된 활성성분의 유효량은 사용된 화합물, 투여방식, 치료받을 포유동물의 종류, 치료하고자 하는 질병의 종류 및 치료하고자 하는 질병의 중증도에 따라 다양할 수 있다. 이러한 투여량은 의학이나 수의학에 종사하는 전문가에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
사람이나 개나 고양이와 같은 사람이외의 동물으로부터 비만(당뇨 및/또는 과혈당증과 합병된 비만, 또는 비만 단독)을 치료하는 경우, 본 발명의 화합물을 바람직하게는 단일 투여량으로 또는 1일 2회 내지 6회의 분할 용량으로 또는 지속적 방출 형태로 체중 킬로그램당 0.01 내지 약 100 밀리그램의 1일 투여량으로 투여했을 때 만족할 만한 결과를 얻는다 . 70 kg 성인의 경우에, 총 1일 투여량은 통상적으로 약 0.7 밀리그램 내지 약 3500 밀리그램이다. 이러한 투여법은 최적의 치료 반응을 얻기위해 조절될 수 있다.
당뇨 및/또는 과혈당증 뿐만 아니라 화학식 I의 화합물이 유용할 수 있는 기타 질병 또는 장애를 치료하는 경우, 본 발명의 화합물을 바람직하게는 단일 투여량으로 또는 1일 2회 내지 6회의 분할 용량으로 또는 지속적 방출 형태로 체중 킬로그램당 0.001 내지 약 100 밀리그램의 1일 투여량으로 투여했을 때 만족할 만한 결과를 얻는다. 70 kg 성인의 경우에 총 1일 용량은 약 0.07 밀리그램 내지 약 350 밀리그램이다. 이러한 투여법은 최적의 치료 반응을 얻기위해 조절될 수 있다.
본 발명의 다른 관점은 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 활성성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 임의로 다른 치료 성분을 함유할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함한 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 말한다.
조성물은 어떠한 주어진 경우, 가장 적합한 경로는 치료하고자 하는 상태의 성질 및 중증도 및 활성성분의 성질에 의해 좌우되지만, 경구, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내를 포함), 안내(안약), 폐내(비내 또는 구강 흡입) 또는 비내 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 이들은 편리하게는 단위 투여형으로 존재할 수 있으며 약학분야에 널리 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
실제 사용하는 경우에, 화학식 I의 화합물은 통상적인 약제조제 기술에 따라 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합할 수 있다. 담체는 투여 방식에 맞는 제형(예: 경구 또는 비경구(정맥내를 포함))에 따라 여러 유형일 수 있다. 경구 투여형의 조성물을 제조함에 있어서, 현탁제, 엘릭서제 및 용액제와 같은 경구 액제의 경우에 예컨데 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 보존제, 착색제 등과 같은 통상의 약제 매개물이 사용될 수 있으며; 산제, 경질 및 연질 캡슐 및 정제와 같은 경구 고형제의 경우에 전분, 당, 미소결정 셀룰로즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체가 사용될 수 있다. 고형 경구제가 액제보다 바람직하다.
정제와 캡슐은 투여가 간편하기 때문에 가장 유리한 경구 투여 단위형이다. 이 경우에 약제학적 고체 담체가 사용된다. 원하는 경우, 정제를 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 피복할 수 있다. 이러한 조성물과 제제는 0.1 퍼센트 이상의 활성 화합물을 함유하여야 한다. 이들 조성물에서 활성 성분의 퍼센트는 다양할 수 있으며, 편리하게는 약 2 내지 약 60중량%일 수 있다. 치료학적으로 유용한 조성물중의 활성 성분의 양은 유효 투여량이 얻어지는 양이다. 또한, 활성 성분은 예를 들면 액체 점적제 또는 분무제로서 비내 투여할 수 있다.
정제, 환제, 캡슐 등은 또한 검 트라가칸트, 아라비아 고무, 옥수수전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수전분, 감자전분, 알긴산과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 슈크로즈, 락토즈 또는 삭카린과 같은 감미제를 함유할 수 있다. 단위 투여형이 캡슐인 경우 상기 유형의 물질이외에 액체 담체 (예, 지방 오일)를 함유할 수 있다.
여러가지 다른 물질이 피복물로서 존재할 수 있거나 단위 투여량의 물리적 형태을 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제를 셸락, 당 또는 이들 둘다로 피복할 수 있다. 시럽 또는 엘릭서제는 활성 성분외에 감미제로서 슈크로즈, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제(예, 체리향 또는 오렌지향)를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 비경구로 투여될 수 있다. 이들 활성성분의 용액제 또는 현탁제는 물에서 하이드록시프로필셀룰로즈와 같은 계면활성제와 혼합하여 제조할 수 있다. 분산제를 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 오일중 혼합물에서 제조할 수 있다. 저장 및 사용의 일반적인 상태하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위하여 보존제를 함유한다.
주사용으로 적합한 약제학적 형태는 멸균 수성용액 또는 분산액 및 멸균 주사용액 또는 분산액의 즉시 제조제를 위한 멸균분말을 포함한다. 모든 경우에 있어서, 이 형태는 멸균되어야 하고 주사가 용이하게 되는 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 저장 상태하에서 안정적이어야 하고 세균과 진균과 같은 미생물의 오염작용에 대하여 보존되어야 한다. 담체는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 적당한 이들의 혼합물 및 식물성 오일을 포함한 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 이의 화합물이 유용할 수 있는 질병 또는 상태의 치료, 예방, 억제 또는 경감에 사용되는 다른 약물과 배합되어 사용될 수 있다. 이러한 기타 약물은 이를 위해 흔히 사용되는 경로와 양으로 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 투여되는 경우, 화학식 I의 화합물외에 다른 약물을 함유한 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물외에 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유한 것을 포함한다. 별도로 투여되든 동일한 약제조성물로 투여되든 화학식 I의 화합물과 혼합될 수 있는 다른 활성성분의 예로는, 이들로 한정되는 것은 아니지만 (a) 인슐린 감작제[(i) 글리타존(예: 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555, BRL49653 등) 및 WO97/27857, 97/28115, 97/28137 및 97/27847에 기술된 화합물과 같은 PPARγ 효능제 및 (ii) 메트포르민과 펜포르민과 같은 비구아니드를 포함], (b) 인슐린 또는 인슐린 의태제, (c) 톨부타미드와 글리피지드와 같은 설포닐우레아, (d) α-글루코시다제 억제제(예: 아카보스), (e) (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제(로바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 기타 스타틴), (ii) 금속봉쇄제(콜레스티라민, 콜레스티폴 및 가교 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), (iii) 니코티닐 알콜 니코틴산 또는 이의 염, (iv) 페노피브릭산 유도체(젬피브로질, 클로피브라트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트)와 같은 프로리퍼레이터(proliferator)-활성화제 수용체 α효능제, (v) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면 베타-시토스테롤 및 (아실 CoA:콜레스테롤 아실트란스퍼라제)억제제, 예를 들면 멜린아미드, (vi) 프로부콜, (vii) 비타민 E 및 (viii) 티로의태제와 같은 콜레스테롤 강하제, (f) WO97/28149에 기술된 것과 같은 PPARδ효능제, (g) 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜터민, 시부트라민, 올리스타트, 및 기타 β3아드레날린원성 수용체 효능제와 같은 비만치료 화합물, (h) WO97/19682, WO97/20820, WO97/20821, WO97/20822 및 WO97/20823에 기술된 것과 같은 뉴로펩티드 Y 길항제(예, 뉴로펩티드 Y5)와 같은 식생활변형제, (i) 글락소의 WO97/36579에 기술된 것과 같은 PPARα 길항제, (j) WO97/10813에 기술된 것과 같은 PPARr 길항제, 및 (k) 플루옥세틴 및 세르트랄린과 같은 세로토닌 재흡수 억제제가 포함된다.
이하의 시험관내 검정은 β3효능제 활성에 대한 화합물을 스크리닝하고 β1/β2수용체보다 β3수용체에 대한 선택성을 측정하는데 적합하다.
작용검정: 리간드에 대한 반응으로서 cAMP 생성은 하기와 같이 변형된 바톤의 방법(1991, Agonist-induced desensitization of D2 dopamine receptors in human Y-79 retinoblastoma cells. Mol. Pharmacol. v3229:650-658)에 따라 측정한다. 클로닝된 β-아드레날린원성 수용체(β1,β2,또는 β3)으로 안정하게 형질감염시킨 챠이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포를 3일간 아배양한 후 수확한다. 수확은 효소-유리된 해리 배지(Specialty Media)로 행한다. 세포를 계수하고 산화방지제와 포스포디에스터라제 억제제가 함유된 트리스 완충액(ACC 완충액, 75 mM 트리스, pH 7.4, 250 mM 슈크로즈, 12.5 mM MgCl2, 1.5 mM EDTA, 0.2 mM 나트륨 메타비스설파이트, 0.6 mM IBMX)에 재현탁시킨 후 검정 튜브에 분배한다. 100 μL중의 200,000 세포를 피검 리간드의 6배 원액 20 μL와 혼합하여 반응을 개시한다. 튜브를 실온, 275 rpm에서 45분간 진탕시킨다. 튜브를 3분간 끓여 반응을 중지시킨다. 세포 용해물을 0.1 N HCl중에 5배 희석시킨 다음, 150 μL의 산-희석된 샘플을 6 μL의 아세틸화 혼합물(아세트산 무수물/트리에틸아민, 1:2.5)과 혼합하여 아세틸화한다. 자동 RIA 기기(ATTOFLO, Atto Instruments, Baltimore, MD, Brooker et al., 1979, Radioimmunoassay of Cyclic AMP and Cyclic GMP, Advances in Cyclic Nucleotide Research vol 10: 1-32)를 사용하여,125I-cAMP-유도된 항체에의 결합에125I-cAMP와 경쟁시킴으로써 리간드에 반응하여 생성된 cAMP를 용해물중에서 측정한다. 수준을 표준곡선과 비교하여 미지의 cAMP 수준을 측정한다. 다른 방법으로서 Amersham의 cAMP SPA 키트(코드번호 RPA 556)를 사용하여 업체의 지시사항에 따라 cAMP를 측정한다. 후자의 방법으로 시험된 샘플은 아세틸화할 필요가 없다.
비-선택성, 완전한 효능제 β-아드레날린원성 리간드 이소프로테레놀을 세개의 모든 수용체에서 사용하여 최대 자극을 측정한다. 사람 β3아드레날린원성 수용체 (AR) 선택성 리간드 (S)-N-[4-[2-[[2-하이드록시-3-(4-하이드록시페녹시)프로필]아미노]에틸]페닐]-4-요오도벤젠설폰아미드를 모든 검정에서 대조군으로서 사용한다. 이 검정에서 이소프로테레놀을 β3AR의 경우 10-10M 내지 10-5M의 최종 농도로, β1AR 및 β2AR의 경우 10-11M 내지 10-6M의 최종 농도로 적정한다. (S)-N-[4-[2-[[2-하이드록시-3-(4-하이드록시페녹시)프로필]아미노]에틸]페닐]-4-요오도벤젠설폰아미드는 β3수용체에서 10-11M 내지 10-6M의 최종 농도로 적정한다. β1AR에서 사용된 최종 농도는 10-8M, 10-7M, 3 x 10-7M, 10-6M, 3 x 10-6M 및 10-5M이다. β2AR의 경우는 10-5M의 단일 농도가 사용된다.
미지의 리간드는 처음에 β3AR에서 10-7M의 최종 농도로 시험한다. 이 농도에서 이소프로테레놀 자극의 35% 이상에 해당하는 활성을 갖는 화합물을 β3AR에서 (S)-N-[4-[2-[[2-하이드록시-3-(4-하이드록시페녹시)프로필]아미노]에틸]페닐]-4-요오도벤젠설폰아미드를 적정하기 위해 사용된 것과 동일한 농도로 적정하여 EC50을 측정한다. EC50은 자신의 최대 활성화중 50%를 제공하는 화합물의 농도로서 정의된다. 프리즘 프로그램(GraphPan, San Diego, CA)를 사용하여 데이타를 분석한다.
결합검정: 또한, β1및 β2수용체에서 화합물을 검정하여 선택성을 측정한다. 이것은 6점(6 point) 결합검정을 이용하여 모든 화합물에 대해 다음과 같이 수행한다: β1및 β2수용체를 발현하는 CHO 세포를 도말후 3 내지 4일간 성장시킨다. 부착된 세포를 PBS로 세척하고 얼음중의 1 mM 트리스, pH 7.2에서 10분간 용해시킨다. 플라스크를 스크랩하고 막을 4℃에서 15분간 38,000 x g로 원심분리한다. 막을 1 mg 단백질/ml의 농도로 TME 완충액(75 mM 트리스, pH 7.4, 12.5 mM MgCl2, 1.5 mM EDTA)중에 재현탁시킨다. 막의 많은 배취를 제조하고 분획하여 -70℃에서 1년 까지 효능의 손실 없이 저장할 수 있다. 막(20 내지 50 μg의 단백질), 방사능표지된 추적자125I-시아노핀돌롤(125I-CYP, 45 pM) 및 최종 농도 10-10내지 10-5M의 시험 화합물을 최종 용량 250 μL의 TME 완충액에서 배양하여 결합 검정을 수행한다. 튜브를 실온에서 진탕하면서 1시간동안 배양하고 샘플을 IMSCO 96-웰 세포 수확기에서 여과한다. 여과물을 감마 계수기로 계수하고 RS1의 4 파라미터(통계분석 프로그램을 사용하여 하우스에서 개발된 프로그램)를 사용하여 데이터를 분석하여 IC50을 측정한다. IC50은 방사능표지된 추적자(125I-CYP)의 결합의 50%를 억제할 수 있는 화합물의 농도로서 정의한다. β3수용체에 대한 화합물의 선택성은 비율(IC50β1AR, β2AR)/(EC50β3AR)을 계산하여 측정할 수 있다.
하기 실시예로 보다 더 본 발명의 이해를 돕고자 한다. 그러나, 이들 실시예로 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 아니된다.
실시예 1
(R)-N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(2-나프틸메틸)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드
단계 A. 2-나프틸메틸 클로로메틸 케톤.
2-나프틸아세트산 (0.75 g)과 5 mL의 티오닐 클로라이드의 혼합물을 환류로 1시간 동안 가온하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압 제거하고 두 분획의 벤젠으로 공비(azeotropic) 증류를 수행하였다. 잔여의 황색 액체를 10 mL의 무수 에테르중에 용해시키고 과량의 디아조메탄 에테레이트(0℃에서 디아잘드와 수성 수산화칼륨으로부터 형성됨)의 빙냉 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 감압 농축하였다. 황색의 오일 잔여물을 40 mL의 무수 에테르중에 용해시키고 빙냉시킨 다음 메탄올중의 염산 용액(0.30 mL의 아세틸 클로라이드와 2.0 mL의 메탄올로부터 0℃에서 제조됨)을 적가하였다. 1시간후 용액을 감압 농축하였다. 왁스성 고체 잔사를 헥산으로 재결정하여 융점이 78 내지 79℃인 표제 화합물 0.81 g을 수득하였다.1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.80(m, 3H), 7.68(s, 1H), 7.47(m, 2H), 7.31(dd, J=8.4 및 1.8Hz, 1H), 4.13(s, 2H), 4.04(s, 2H).
단계 B. 2-(4-브로모페닐)-4-(2-나프틸메틸)티아졸.
10 mL 무수 에탄올 중의 상기 수득된 0.44 g의 2-나프틸메틸 클로로메틸 케톤과 0.50 g의 4-브로모티오벤즈아미드(E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 1976, 41, 962)의 용액을 18시간 동안 환류 가온하였다. 혼합물을 빙냉시킨다음 고체를 수거하고 찬 에탄올로 세척하여 융점이 136 내지 138℃인 갈색 분말 0.53 g을 수득하였다.1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.85(d, J=8.6Hz, 2H), 7.74-7.84(m, 4H), 7.67(d, J=8.6Hz, 2H), 7.44(m, 3H), 7.28(s, 1H), 4.40(s, 2H).
단계 C. 4-[4-(2-나프틸메틸)티아졸-2-일]벤젠술포닐 클로라이드.
무수 테트라하이드로푸란 10 mL중의 상기 아릴 브로마이드 (0.53 g)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 헥산중의 1.6 M n-부틸리튬 용액 1.0 mL를 적가하였다. 30분 후에 이산화황 스트림을 진한 적갈색 용액의 표면에 5분간 도입하였다. 생성된 황색 용액을 -78℃에서 10분간 교반하고 실온으로 가온하였다. 1 시간 후 혼합물을 감압 농축하고 잔사를 에테르:헥산의 1:1 혼합물 20 mL와 함께 교반하였다. 상등물을 따라 붓고 생성된 회색 분말을 감압 건조시키고 10 mL의 디클로로메탄중에 현탁시킨 다음 빙욕에서 냉가시켰다. N-클로로석신이미드(0.175 g)을 한번에 첨가하고 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하였다. 냉각 욕을 제거하고 30분 후에 혼합물을 디클로메탄으로 희석한 다음 셀라이트의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 증발 후 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼(8% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 회색 고체로서 0.042 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.93(d, J=8.5Hz, 2H), 7.70-7.85(m, 4H), 7.67(d, J=8.5Hz, 2H), 7.40(m, 3H), 7.26(s, 1H), 4.43(s, 2H).
단계 D. (R)-N-[4-[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(2-나프틸메틸)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드
디클로로메탄 1.5 mL중의 (R)-N-[2-[4-(아미노페닐)]에틸]-2-하이드록시-2-(피리드-3-일)에틸카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르(Fisher et al., US5561142, Oct. 1, 1996)의 용액을 상기 설포닐 클로라이드(0.042 g)와 피리딘(0.015 mL)로 처리하였다. 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하고 트리플루오로아세트산(3 mL)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후 용액을 감압 농축하였다. 메탄올(10 mL)로 공비 증류를 수행하여 오렌지색 점성 오일을 형성하였다. 이 오일을 실리카 겔(9:1의 디클로로메탄:10% 수산화암모늄/메탄올 용출액)에서 섬광 크로마토그래피하여 황색 포움으로서 0.083 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ8.50(d, J=2.0Hz, 1H), 8.41(dd, J=4.9 및 1.6Hz, 1H), 7.83(d, J=8.0Hz, 2H), 7.64-7.80(m, 4H), 7.58(s, 1H), 7.3-7.5(m, 7H), 7.04(두개의 중첩 d, J=8.6Hz, 4H), 4.79(dd, J=7.3 및 5.7Hz, 1H), 4.36(s, 2H), 2.4-2.9(m, 6H), FAB MS m/z 621.
실시예 2
(R)-N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드
단계 A. (R)-N-[4-[2-[N-(1, 1-디메틸에톡시카보닐)-N-[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-아미노티오카보닐)벤젠설폰아미드.
황화수소 스트림을, 피리딘 100 mL중의 (R)-N-[4-[2-[N-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-N-[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-시아노벤젠설폰아미드(Fisher, et al., 미국특허 5561142, 1996.10.1 허여) 10.2 g과 트리에틸아민(2.9 mL)의 용액에 25℃에서 15분간 버블링시킨다. 녹색 용액을 2.5시간 동안 교반시킨다음 이 용액에 질소를 30분간 버블링시킨다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고 잔사를 실리카 겔(디클로로메탄 용출물중의 8% 메탄올)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 담황색 포움으로서 9.31 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ8.45(m, 2H), 7.87(d, J=8.5Hz, 2H), 7.80(m, 1H), 7.70(m, 2H), 7.01(중첩 s, 4H 및 m, 1H), 4.84(m, 1H), 3.15-3.45(m, 4H), 2.7(m, 2H), 1.30(s, 9H).
단계 B. (R)-N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드.
무수 에탄올 (10 mL)중의 상기 단계 A로부터의 티오아미드 1.77 g과 4-(트리플루오로메틸)페닐 클로로메틸케톤(실시예 1 단계 A에 기술된 바와 같이 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드와 디아조메탄으로부터 합성됨)의 혼합물을 18시간 동안 환류가온하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압 농축하고 잔사를 디클로로메탄 8 mL와 트리플루오로아세트산(TFA) 2 mL에 용해시켰다. 주변온도에서 1시간 동안 교반한 후 용액을 감압 농축하였다. 잔여 TFA를 디클로로메탄으로 공비 증류하여 제거하고 잔사를 섬광 크로마토그래피(메탄올 용출액중의 9:1 디클로로메탄/10% NH4OH)로 정제하여 백색 분말로서 표제화합물 1.36 g을 수득하였다.1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ8.49(d, J=2.1Hz, 1H), 8.40(dd, J=5.0 및 1.5Hz, 1H), 8.18(d, J=7.9Hz, 2H), 8.12(d, J=8.6Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.35(dd, J=7.9 및 5.0Hz, 1H), 7.09(d, J=8.6Hz, 2H), 7.04(d, J=8.6Hz, 2H), 4.80(dd, J=7.3 및 5.7Hz, 1H), 2.70-2.90(m, 6H), FAB MS m/z 625.
표제화합물의 디하이드로클로라이드 염
상기 단계 B로부터의 유리 염기(2.50 g)을 메탄올성 염산 용액(0.64 mL의 아세틸 클로라이드를 0℃에서 10 mL의 메탄올에 15분간 첨가하여 제조함)과 함께 교반하였다. 감압 농축 및 진공 건조시켜 2.81 g의 담황색 분말을 얻고 이를 35 mL의 무수 에탄올에 용해시키고, 여과한 다음, 씨딩(seeding)하고 서서히 주변온도에서 증발시켰다. 생성된 결정 고체를 수거하고 찬 에탄올로 세척한 다음 진공 건조시켜 융점이 215 내지 218℃인 2.60 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ8.96(s, 1H), 8.82(d, J=5.8Hz, 1H), 8.68(d, J=8.2Hz, 1H), 8.20(d, J=8.2Hz, 2H), 8.14(d, J=8.6Hz, 2H), 8.13(s, 1H), 8.08(dd, J=8.0 및 5.7Hz, 1H), 7.87(d, J=8.6Hz, 2H), 7.73(d, J=8.0Hz, 2H), 7.20(d, J=8.6Hz, 2H), 7.13(d, J=8.6Hz, 2H), 5.30(dd, J=10.0 및 2.9Hz, 1H), 3.44(dd, J=12.7 및 2.9Hz, 1H), 3.20-3.35(m, 4H), 2.97(t, J=8.3Hz, 2H). FAB MS m/z 625 (M+1).
표제화합물의 디하이드로브로마이드 염
메탄올중의 유리 염기를 2.2 당량의 메탄올성 브롬화수소 용액으로 처리하고 실온에서 30분간 교반한 다음 여과하고 여액을 농축 및 감압 건조시켰다. 잔여 분말을 2-프로판올중에 현탁시키고 18시간 동안 환류가온하였다. 용액을 서서히 실온으로 교반하면서 냉각시키고 이어서 빙수욕에서 냉각시켰다. 담황색 결정 분말을 수거하고 찬 2-프로판올로 세척한 다음 진공 건조시켜 융점이 199 내지 202℃인 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(400 MHz, CD3OD) d8.97(s, 1H), 8.82(d, J=5.4Hz, 1H), 8.68(d, J=8.2Hz, 1H), 8.20(d, J=8.0Hz, 2H), 8.14(d, J=8.6Hz, 2H), 8.13(s, 1H), 8.08(dd, J=8.0 및 5.7Hz, 1H), 7.86(d, J=8.6Hz, 2H), 7.73(d, J=8.0Hz, 2H), 7.20(d, J=8.6Hz, 2H), 7.13(d, J=8.6Hz, 2H), 5.31(dd, J=10.0 및 3.1Hz, 1H), 3.44(dd, J=12.8 및 3.1Hz, 1H), 3.20-3.35(m, 4H), 2.98(t, J=8.3Hz, 2H).
표제화합물의 디말리에이트 염
유리 염기를 2-프로판올중에 현탁시키고 2.0 당량의 말레산으로 처리하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 현탁액을 환류 가온하고, 여과한 다음 냉각, 씨딩한 후 밤새 실온에 정치해 두었다. 침전된 고체를 수거하고 2-프로판올로 세척한 다음 진공 건조하여 융점이 154 내지 156℃인 회색 결정 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(400 MHz, CD3OD) d8.60(d, J=2.4Hz, 1H), 8.51(dd, J=4.9 및 1.6Hz, 1H), 8.20(d, J=7.9Hz, 2H), 8.14(d, J=8.5Hz, 2H), 8.13(s, 1H), 7.93(m, 1H), 7.86(d, J=8.6Hz, 2H), 7.49(dd, J=7.8 및 4.7Hz, 1H), 7.17(d, J=8.6Hz, 2H), 7.12(d, J=8.6Hz, 2H), 6.27(4H, s, 말레산), 5.02(dd, J=10.1 및 3.3Hz, 1H), 3.15-3.35(m, 4H), 2.95(m, 2H).
실시예 3
(R)-N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐]티아졸-5-일]벤젠설폰아미드
단계 A. α-아미노-4-브로모아세토페논 하이드로클로라이드.
변형된 델레핀 반응(Goddard, C.J.J.Heterocyclic Chem. 1991. 28, 17)을 위한 일반적인 절차를 사용하였다. 클로로포름 40 mL 중의 α,4-디브로마세토페논 (2.78 g)과 헥사메틸렌테트라민(1.47 g)의 혼합물을 밤새 격렬하게 교반하였다. 침전된 고체를 수거하고 클로로포름으로 세척, 진공건조한 다음 진한 염산 6 mL와 메탄올 30 mL의 혼합물중에 현탁시킨 후 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 수거하고 메탄올로 세척, 진공건조하여 1.38 g의 백색 분말을 수득하였다. 이 분말은 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
단계 B. α-아미노-4-브로모아세토페논 4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드.
클로로포름 40 mL중의 상기 염산 염(1.38 g)과 트리에틸아민(1.50 mL)의 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고, 클로로포름 5 mL중의 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(1.21 g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 30 mL의 클로로포름으로 희석한 다음 물, 5% 수성 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수로 차례로 세척하였다. 감압하에 건조하고 용매를 제거하여 회색 고체를 수득하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트:헥산(6:1)로 적정하고 수거 및 건조시켜 백색 고체로서 융점이 173 내지 174℃인 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.96(d, J=8.0Hz, 2H), 7.87(d, J=8.6Hz, 2H), 7.72(d, J=8.0Hz, 2H), 7.67(d, J=8.6Hz, 2H), 4.92(겉보기 d, J=4.3Hz, 2H); FAB MS m/z 387.4 (M+1).
단계 C. 5-(4-브로모페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸.
무수 톨루엔 6 mM중의 상기 단계 B로부터의 아미드(0.386g)와 로웨슨 시약(0.410 g)의 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가온하였다. 용액을 냉각시키고 실리카 겔 컬럼에 직접 적용시켰다. 헥산 및 10% 에틸 아세테이트:헥산으로 차례로 용출시켜 백색고체로서 0.380g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.05(d, J=8.5Hz, 2H), 8.03(s, 1H), 7.69(d, J=8.5Hz, 2H), 7.55(d, J=8.6Hz, 2H), 7.45(d, J=8.6Hz, 2H); FAB MS m/z 385.9 (M+1).
단계 D. 5-(4-클로로술포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸.
무수 THF 6 mL중의 상기 아릴 브로마이드(0.356 g)의 용액을 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M, 0.63 mL)으로 처리한 다음, 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 같이 이산화황 및 N-클로로석신이미드로 차례로 처리하였다. 수득된 조 설포닐 클로라이드(0.171 g)은 더 이상 정제하지 않고 사용되었다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.09(d, J=8.5Hz, 2H), 8.05(s, 1H), 7.58(m, 4H), 7.45(d, J=8.6Hz, 2H).
단계 E. (R)-N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]벤젠설폰아미드.
디클로로메탄 1.6 mL중의 (R)-N-[2-[4-(아미노페닐)에틸]-2-하이드록시-2-(피리드-3-일)에틸카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르의 용액을 상기 설포닐 클로라이드(0.171 g) 및 0.040 mL의 피리딘으로 처리하고 실시예 1 단계 D에 기술된 바와 같이 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 조 생성물을 실리카 겔(메탄올 용출액중의 9:1 디클로로메탄: 10% NH4OH/MeOH)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 연황색 포움으로서 0.227g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ8.50(d, J=2.1Hz, 1H), 8.40(dd, J=5.0 및 1.6Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.14(d, J=8.0Hz, 2H), 7.79(m, 7H), 7.09(d, J=8.6Hz, 2H), 7.04(d, J=8.6Hz, 2H), 4.78(dd, J=7.3 및 5.2Hz, 1H), 2.7-2.9(m, 6H). FAB MS m/z 625.3 (M+1).
실시예 4
(R)-N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(4-트리플루오로메톡시페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드.
표제화합물을 실시예 2에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ8.52(d, J=2.0Hz, 1H), 8.43(dd, J=4.9 및 1.6Hz, 1H), 8.12(d, J=8.5Hz, 2H), 8.10(d, J=8.6Hz, 2H), 7.98(s, 1H), 7.83(중첩 d, J=8.5Hz, 2H 및 m, 1H), 7.38(dd, J=7.9 및 5.0Hz, 1H), 7.33(d, J=8.6Hz, 2H), 7.12(d, J=8.5Hz, 2H), 7.07(d, J=8.5Hz, 2H), 4.85(dd, J=8.8 및 4.2Hz, 1H), 2.7-3.1(m, 6H). FAB MS m/z 641 (M+1).
실시예 1 및 2에 기술된 절차를 수행하여 표1에 수록된 화합물을 제조하였다.
표 1
실시예 치환기(R) 선택된1H NMR(CD3OD)
5 3,4-디플루오로페닐메틸 7.97(d, J=7.0Hz, 2H), 7.76(d, J=7.8Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.12-7.2(중첩 m, 2H 및 d, J=7.0Hz, 2H), 3.86(s, 2H).
6 3-피리딜 9.16(s, 1H), 8.49(m, 2H), 8.40(m, 2H), 8.11(중첩 d, J=8.5Hz, 2H 및 s, 1H), 7.82(d, J=8.5Hz, 2H), 7.78(d, J=7.9Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.4 및 4.8Hz, 1H), 7.36(dd, J=7.9 및 5.0Hz, 1H).
7 4-플루오로페닐메틸 7.98(d, J=8.6Hz, 2H), 7.77(d, J=8.6Hz, 2H), 7.28(dd, J=8.5 및 5.5Hz, 2H), 7.18(s, 1H), 6.96-7.10(m, 6H), 4.11(s, 2H).
8 3,4-디플루오로페닐 8.09(d, J=8.6Hz, 2H), 7.94(s, 1H), 7.91(m, 1H), 7.75-7.85(중첩 d, J=8.6Hz, 2H 및 m, 2H), 7.25-7.38(m, 2H).
9 4-(트리플루오로메틸)-페닐메틸 7.99(d, J=8.5Hz, 2H), 7.76(d, J=8.5Hz, 2H), 7.58(d, J=8.1Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.27(s, 1H), 4.22(s, 2H).
10 2-피리딜 8.56(d, J=4.8Hz, 1H), 8.21(중첩 s, 1H 및 m, 1H), 8.12(d, J=8.6Hz, 2H), 7.88(m, 1H), 7.80(중첩 d, J=8.6Hz, 2H) 및 m, 1H), 7.36(m, 2H).
11 1-(2-페닐)에틸 8.01(d, J=8.3Hz, 2H), 7.78(중첩 d, J=8.3Hz, 2H 및 m, 1H), 7.15-7.25(m, 6H), 3.06(m, 4H).
12 4-플루오로페닐 8.10(d, J=8.3Hz, 2H), 8.00(dd, J=8.8 및 5.4Hz, 2H), 7.85(s, 1H), 7.81(d, J=8.3Hz, 2H), 7.14(겉보기 t, J=8.8Hz, 2H).
13 2-나프틸 8.12(d, J=8.6Hz, 2H), 8.04(dd, J=8.6 및 1.7Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.80-7.95(중첩 d, J=8.6Hz, 2H 및 m, 4H), 7.77(d, J=7.9Hz, 1H), 7.46(m, 2H).
14 3,4,5-트리플루오로페틸 8.07(d, J=8.6Hz, 2H), 8.01(s, 1H), 7.81(d, J=8.6Hz, 2H), 7.76(dd, J=9.3 및 6.7Hz, 2H).
15 4-헥실페닐 8.06(d, J=8.4Hz, 2H), 7.94(d, J=8.4Hz, 2H), 7.79(m, 3H), 7.23(d, J=8.6Hz, 2H), 2.62(t, J=7.5Hz, 2H), 1.61(m, 2H), 1.27(m, 6H). 0.89(t, J=7.3Hz, 3H).
16 4-(트리플루오로메톡시)-페닐메틸 7.99(d, J=8.6Hz, 2H), 7.77(d, J=8.6Hz, 2H), 7.37(d, J=8.4Hz, 2H), 7.24(s, 1H), 7.18(d, J=8.4Hz, 2H), 4.16(s, 2H).
17 4-(트리플루오로메톡시)-페녹시메틸 8.05(d, J=8.5Hz, 2H), 7.80(d, J=8.5Hz, 2H), 7.67(s, 1H), 7.20(d, J=8.7Hz, 2H), 7.07(m, 6H), 5.22(s, 2H).
실시예 치환기(R) 선택된1H NMR(CD3OD)
18 2-벤조[b]티에닐 8.08(d, J=8.4Hz, 2H), 7.80(m, 5H), 7.32(m, 3H).
19 3-퀴놀리닐 9.42(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.10(d, J=8.6Hz, 2H), 7.97(m, 2H), 7.83(d, J=8.6Hz, 2H), 7.73(겉보기 t, J=7.0Hz, 1H), 7.60(겉보기 t, J=7.0Hz, 1H).
20 6-퀴놀리닐 8.84(d, J=4.2Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 8.40(m, 2H), 8.18(d, J=8.6Hz, 2H), 8.16(s, 1H), 8.08(d, J=9.1Hz, 1H), 7.85(d, J=8.6Hz, 2H), 7.56(m, 1H).
21 2-벤조[b]푸릴 8.06(d, J=8.6Hz, 2H), 7.82(d, J=8.6Hz, 2H), 7.81(s, 1H), 7.58(d, J=7.1Hz, 1H), 7.47(d, J=8.3Hz, 1H), 7.28(m, 2H), 7.22(s, 1H).
22 3-인돌릴 8.10(d, J=8.6Hz, 2H), 8.05(d, J=6.89Hz, 1H), 7.80(d, J=8.6Hz, 2H), 7.78(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.40(d, J=6.8Hz, 1H), 7.16(m, 2H).
23 2,4-디플루오로페닐 8.27(m, 1H), 8.10(d, J=8.6Hz, 2H), 7.86(s, 1H), 7.81(d, J=8.6Hz, 2H), 7.05(m, 6H).
24 3,5-디플루오로페닐 8.12(d, J=8.4Hz, 2H), 8.08(s, 1H), 7.83(d, J=8.4Hz, 2H), 7.62(dd, J=8.8 및 2.3Hz, 2H), 6.93(tt, J=8.8 및 2.3Hz, 1H).
25 4-(1,1-디메틸에틸)페닐 8.05(d, J=8.5Hz, 2H), 7.83(d, J=8.5Hz, 2H), 7.79(d, J=8.5Hz, 2H), 7.57(s, 1H), 7.42(d, J=8.5Hz, 2H), 1.32(s, 9H).
26 2,3-디플루오로페닐 8.12(d, J=8.4Hz, 2H), 8.03(m, 1H), 8.01(d, J=2.2Hz, 1H), 7.82(d, J=8.4Hz, 2H), 7.25(m, 2H).
27 3-(트리플루오로메틸)페닐 8.31(s, 1H), 8.25(d, J=6.5Hz, 1H), 8.13(d, J=8.5Hz, 2H), 8.09(s, 1H), 7.83(d, J=8.5Hz, 2H), 7.62(m, 2H).
28 4-(디플루오로메틸)페닐 8.12(d, J=8.6Hz, 2H), 8.03(d, J=8.7Hz, 2H), 7.89(s, 1H), 7.81(d, J=8.6Hz, 2H), 7.19(d, J=8.7Hz, 2H), 6.87(t, J=73Hz, 1H).
29 2,4-디클로로페닐 8.09(d, J=8.6Hz, 2H), 8.07(s, 1H), 7.96(d, J=8.4Hz, 2H). 7.81(d, J=8.6Hz, 2H), 7.57(s, 1H), 7.40(d, J=8.5Hz, 1H).
30 2-(트리플루오로메틸)페닐 8.08(d, J=8.6Hz, 2H), 7.84(m, 2H), 7.82(d, J=8.6Hz, 2H), 7.69(m, 3H), 7.61(m, 1H).
실시예 치환기(R) 선택된1H NMR(CD3OD)
31 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐 8.47(m, 1H), 8.13(d, J=8.6Hz, 2H), 8.11(d, J=2.3Hz, 1H), 7.83(d, J=8.6Hz, H), 7.59(s, 1H), 7.56(d, J=5.0Hz, 1H).
32 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐 8.07(d, J=8.6Hz, 2H), 7.80(d, J=8.6Hz, 2H), 7.73(dd, J=8.4 및 5.5Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.59(dd, J=9.2 및 2.8Hz, 1H), 7.46(겉보기 td, J=8.6 및 2.8Hz, 1H).
33 2,4-비스(트리플루오로메틸)-페닐 8.10(m, 3H), 8.02(d, J=8.0Hz, 1H), 7.95(d, J=8.3Hz, 1H), 7.81(m, 4H).
34 4-비페닐 8.08(d, J=8.6Hz, 2H), 8.00(d, J=8.5Hz, 2H), 7.80(d, J=8.6Hz, 2H), 7.70-7.73(m, 2H), 7.64(d, J=8.5Hz, 2H), 7.61(d, J=7.2Hz, 2H), 7.42(t, J=7.2Hz, 2H), 7.25-7.35(m, 2H).
35 3,4-디하이드록시페닐 8.07(d, J=8.6Hz, 2H), 7.79-7.83(m, 3H), 7.79s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.41(d, J=2.1Hz, 1H), 7.31(dd, J=8.2 및 2.1Hz, 1H), 6.81(d, J=8.2Hz, 2H).
36 4-하이드록시페닐 8.09(d, J=8.5Hz, 2H), 7.77-7.83(m, 4H), 7.67(s, 1H), 6.82(d, J=8.7Hz, 2H).
37 4-아세톡시페닐 8.08(d, J=8.6Hz, 2H), 7.97(d, J=8.8Hz, 2H), 7.80(d, J=8.6Hz, 2H), 7.74(s, 1H), 7.14(d, J=8.8Hz, 2H), 2.30(s, 3H).
38 4-아세트아미도페닐 8.11(d, J=8.5Hz, 2H), 7.93(d, J=8.7Hz, 2H), 7.77-7.83(m, 4H), 7.62(d, J=8.7Hz, 2H), 2.14(s, 3H).
실시예 39
(R)-N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드
단계 A. 2-브로모-2-(4-플루오로페닐)에타날.
메틸 설폭사이드(5 mL)중의 o-요오드옥시벤조산 672 mg의 용액에 250 μL의 2-(4-플루오로페닐)에탄올을 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 20 mL의 물을 첨가하고 반응 혼합물을 여과한 다음 여과물을 에테르(3 x 20 mL)로 추출한 후 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 다음 농축시켜 불안정한 오일로서 2-(4-플루오로페닐)에타날을 수득하였다. 이 물질을 즉시 0℃에서 아세토니트릴(3.5 mL)중에 용해시키고 264 μL의 브로모트리메틸실란과 142 μL의 메틸 설폭사이드를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후 물(10 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 에테르(3 x 20 mL)로 추출한 다음 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜 불안정한 오일로서 표제 화합물(220 mg)을 수득하였다. 이 오일은 더 이상 정제하지 않고 즉시 사용되었다.
단계 B. (R)-N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드.
클로로포름/아세토니트릴(2/1 1.5 mL)중의 실시예 2 단계 A로 부터의 티오아미드 50 mg과 2-브로모-2-(4-플루오로페닐)에타날 220 mg의 혼합물을 16시간 동안 환류 가온하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압 농축하고 예비 박층 크로마토그래피 (9:1 디클로로메탄/메탄올 용출액)로 정제하여 (R)-N-[4-[2-[N-(1,1-디메틸에톡시카보닐)-N-[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[5-(4-플로오로페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드(12 mg)을 수득하였다. 이것을 2 mL의 디클로로메탄과 2 mL의 트리플루오로아세트산(TFA)중에 용해시켰다. 주변 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후 용액을 감압 농축시켰다. 잔여 TFA를 디클로로메탄으로 공비 증류시켜 제거하고 잔사를 예비 박층 크로마토그래피(메탄올 용출액중의 9:1 디클로로메탄/10% NH4OH)한 다음 예비 역상 HPLC (물 용출액중의 65/35 메탄올/10% TFA)로 정제하여 5.0 mg의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ8.75(m, 1H), 8.66(m, 1H), 8.13(s, 1H), 8.06(d, J=8Hz, 2H), 7.85(d, J=8Hz, 2H), 7.79-7.69(m, 3H), 7.22-7.09(m, 6H), 5.16-5.10(m, 1H), 3.30-3.17(m, 4H), 2.98-2.91(m, 2H).
실시예 40
(R)-N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-4-일]벤젠설폰아미드
단계 A. 4-(트리플루오로메틸)티오벤즈아미드.
4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(3.42 g)을 실시예 2 단계 A에 기술된 바와 같이 피리딘 용액중의 트리에틸아민(2.12 g)과 황화수소로 처리하였다. 조 생성물을 헥산(150 mL)으로 적정하고 수거하여 융점이 133 내지 136℃인 황색 분말 3.80 g을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.92(d, J=8.4Hz, 2H), 7.64(d, J=8.4Hz, 2H).
단계 B. 4-(4-브로모페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸.
무수 에탄올 5 mL중의 상기 티오아미드(0.41 g)과 α,4-디브로모아세토페논 (0.56 g)의 용액을 14시간 동안 환류 가온하였다. 반응 혼합물을 빙냉시키고 고체를 수거한 다음 에탄올로 세척하여 융점이 143 내지 144℃인 백색 결정 고체 0.67 g을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.12(d, J=7.9Hz, 2H), 7.85(d, J=8.5Hz, 2H), 7.70(d, J=7.9Hz, 2H), 7.56(d, J=8.5Hz, 2H), 7.53(s, 1H); FAB MS /z 386.1 (M+1).
단계 C. 4-(4-브로모페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-(트리메틸실릴)티아졸.
무수 테트라하이드로푸란(THF) 10 ml중의 상기 수득된 아릴 브로마이드
(0.576 g)의 용액을 드라이 아이스-에세톤 욕에서 냉각시키고 n-부틸리튬(헥산중의 1.6 M)의 용액 1.0 mL를 적가하였다. 10분 후에 트리메틸실릴 클로라이드(0.196 g, 0.23 mL)를 한번에 첨가하였다. 15분 후에 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온하였다. 포화된 수성 염화암모늄(1 mL)를 첨가하고 혼합물을 감압 농축하였다. 에테르와 물로 세척하여 백색의 왁스성 고체를 수득하였다. 이 고체를 실리카 겔 컬럼(5% 에틸 아세테이트-헥산 용출액)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 융점이 88 내지 89℃인 백색 고체의 표제 화합물 0.49 g을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.09(d, J=8.6Hz, 2H), 7.67(d, J=8.1Hz, 2H), 7.56(d, J=8.6Hz, 2H), 7.49(d, J=8.6Hz, 2H), 0.25(s, 9H); FAB MS m/z 458.0 (M+1).
단계 D. 4-(4-클로로술포닐페닐)-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-(트리메틸실릴)티아졸.
상기로부터의 아릴 브로마이드(0.456 g)를 n-부틸리튬으로 처리한 후 실시예 1 단계 C에 기술된 바와 같이 이산화황 및 N-클로로석신이미드로 차례로 처리하였다. 조 생성물(0.223 g)은 더 이상 정제하지 않고 사용되었다.
단계 E. (R)-N-[4-2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-4-일]벤젠설폰아미드.
디클로로메탄 1.6 mL중의 (R)-N-[2-[4-(아미노페닐)]에틸]-2-하이드록시-2-(피리드-3-일)에틸카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르(Fisher et al., 미국특허 5561142, 1996.10.1일 허여) 0.150 g의 용액을 상기 설포닐 클로라이드(0.223 g)와 피리딘(0.040 mL)으로 처리한 다음 실시예 1 단계 D에 기술된 바와 같이 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 조 생성물을 실리카 겔(9:1 디클로로메탄:10% 수산화암모늄/메탄올 용출액)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.171 g의 담황색 포움을 수득하였다. 이 포움을 2 mL의 아세토니트릴중에 용해시키고 아세토니트릴중의 HF의 15% 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 감압 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(9:1 디클로로메탄:10% 수산화암모늄/메탄올 용출액)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 0.091 g의 담황색 포움 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.49(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.40(dd, J=4.9 및 1.6 Hz, 1H), 8.19(d, J=7.7 Hz, 2H), 8.11(d, J=8.6 Hz, 2H), 8.05(s, 1H), 7.78(겉보기 t, J=8.5 Hz, 4H), 7.35(dd, J=5.0 및 7.9, 1H), 7.09(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.04(d, J=8.6 Hz, 2H), 4.77(dd, J=7.4 및 5.2 Hz, 1H), 2.7 - 2.9 (m, 6H); FAB MS m/z 625.3 (M+1)
실시예 41
(R)-N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)티아졸-4-일]벤젠설폰아미드
실시예 40에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ8.50(d, J=2.1Hz, 1H), 8.40(dd, J=4.9 및 1.6Hz, 1H), 8.11(d, J=2.9Hz, 2H), 8.09(d, J=2.9Hz, 2H), 7.99(s, 1H), 7.78(겉보기 d, J=8.7Hz, 3H), 7.37(겉보기 d, J=8.7Hz, 2H), 7.35(m, 1H), 7.09(d, J=8.7Hz, 2H), 7.04(d, J=8.7Hz, 2H), 4.76(dd, J=7.4 및 5.1Hz, 1H), 2.7-2.9(m, 6H); FAB MS m/z 641.3 (M+1).

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그:
    화학식 I
    상기식에서,
    X는 (1) 결합, (2) 메틸 및 할로겐중에서 선택된 1 또는 2개 그룹으로 치환되거나 비치환된 C1-C3알킬렌, 또는 (3) 메틸 및 할로겐중에서 선택된 1 또는 2개 그룹으로 치환되거나 비치환되고 산소를 함유한 C1-C3알킬렌이고,
    m은 0 내지 5이고,
    A는 (1) 페닐, (2) 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환, (3) C5-C10카보사이클릭 환에 융합된 벤젠환, (4) 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환에 융합된 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환, 또는 (5) C5-C10카보사이클릭 환에 융합된 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 나타내고,
    R1은 (1) (a) 하이드록시, (b) 할로겐, (c) 시아노, (d) QR2, (e) C3-C8사이클로알킬, (f) 할로겐, C1-C10알킬 및 C1-C10알콕시중에서 선택된 5개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 A, (g) Q'COR3, (h) S(O)nR3(여기서, n은 0 내지 2이다), (i) NR2SO2R3, (j) NR2CO2R2및 (k) CO2R2중에서 선택된 5개 이하의 그룹으로 치환되거나 비치환된 C1-C10알킬; (2) C3-C8사이클로알킬; (3) 옥소; (4) 할로겐; (5) 시아노; (6) QR2, (7) S(O)nR3 (여기서 n은 0 내지 2이다); (8) Q'COR3; (9) NR2SO2R3; (10) NR2CO2R2; (11) (a) R2, (b) QR2, (c) 할로겐 및 (d) 옥소중에서 독립적으로 선택된 5개 이하의 그룹으로 치환되거나 비치환된 A; 또는 (12) CO2R2이고,
    R2는 (1) 수소; (2) (a) 하이드록시, (b) 할로겐, (c) CO2R4, (d) S(O)n-C1-C10알킬 (여기서, n은 0 내지 2이다), (e) C3-C8사이클로알킬, (f) C1-C10알콕시 및 (g) 할로겐, C1-C10알킬 및 C1-C10알콕시중에서 선택된 5개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 A중에서 선택된 5개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C10알킬; (3) C3-C8사이클로알킬; 또는 (4) (a) 할로겐, (b) 니트로, (c) 옥소, (d) NR4R4, (e) C1-C10알콕시, (f) S(O)n-C1-C10알킬 (여기서, n은 0 내지 2이다), (g) 하이드록시, 할로겐, CO2R4, S(O)n-C1-C10알킬 (여기서, n은 0 내지 2이다), C3-C8사이클로알킬, C1-C10알콕시, 및 할로겐, C1-C10알킬 및 C1-C10알콕시중에서 선택된 5개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 A중에서 선택된 5개 이하의 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C1-C10알킬을 나타내고,
    R3은 (1) R2또는 (2) NR2R2이고,
    R4는 (1) 수소 또는 (2) C1-C10알킬이고,
    Q는 (1) N(R2), (2) O, 또는 (3) S(O)n(여기서, n은 0 내지 2이다)이고,
    Q'는 (1) N(R2), (2) O, 또는 (3) 결합이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 결합, CH2, 또는 CH2O (여기서, C는 티아졸에 결합되고 O는 A에 결합된다)인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 (1) 5개 이하의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C10알킬, (2) 할로겐, (3) QR2, (4) Q'COR3, 또는 (5) 페닐이고, R2는 (1) 수소 또는 (2) 5개 이하의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C10알킬이고, R3은 C1-C10알킬이고, Q는 산소인 화합물.
  4. X가 (1) 결합, (2) CH2, 또는 (3) CH2O (여기서, C는 티아졸에 결합되고 O는 A에 결합된다)이고, m이 0 내지 5이고, A가 (1) 페닐, (2) 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환, (3) C5-C10카보사이클릭 환에 융합된 벤젠 환, (4) 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환에 융합된 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환, 또는 (5) C5-C10카보사이클릭 환에 융합된 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고, R1은 (1) 5개 이하의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C10알킬, (2) 할로겐, (3) QR2, (4) Q'COR3, 또는 (5) 페닐이고, R2는 (1) 수소, (2) 5개 이하의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C10알킬이고, R3은 C1-C10알킬이고, Q는 산소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 벤젠설폰아미드 잔기 또는 X(또는 X가 결합인 경우 A)중 어느 하나가 티아졸 환의 C2에 결합되고 다른 하나는 티아졸 환의 C4 위치에 결합되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, X가 (1) 결합, (2) CH2또는 (3) CH2O (여기서, C는 티아졸에 결합되고 O는 A에 결합된다)이고, m이 0 내지 5이고, A가 (1) 페닐, (2) 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환, (3) 나프틸, 또는 (4) 벤젠 환에 융합된 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고, R1은 (1) 5개 이하의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C10알킬, (2) 할로겐, (3) QR2, (4) Q'COR3, 또는 (5) 페닐이고, R2는 (1) 수소 또는 (2) 5개 이하의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-C10알킬이고, R3은 C1-C10알킬이고, Q는 산소인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, A가 페닐, 나프틸, 티에닐, 피리디닐, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴 및 벤조푸라닐로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  8. N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(3-피리디닐)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(2-나프틸메틸)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(3,4-디플루오로페닐메틸)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(3-피리딜)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(4-플루오로페닐메틸)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐메틸]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(2-피리딜)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[1-(2-페닐)에틸]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(2-나프틸)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(3,4,5-트리플루오로페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(4-헥실페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐메틸]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[4-(트리플루오로메톡시)펜옥시메틸]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(2-벤조
    [b]티에닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(3-퀴놀리닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(6-퀴놀리닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(2-벤조
    [b]푸릴)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(3-인돌릴)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(2,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(3,5-디플루오로페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(2,3-디플루오로페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[4-(디플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-[2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐]티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[5-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)티아졸-5-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(4-페닐페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(3,4-디하이드록시페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(4-하이드록시페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(4-아세톡시페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드;
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[4-(4-아세트아미도페닐)티아졸-2-일]벤젠설폰아미드 및
    N-[4-[2-[[2-하이드록시-2-(피리딘-3-일)에틸]아미노]에틸]페닐]-4-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)티아졸-4-일]벤젠설폰아미드로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic으로 표시되는 화합물.
    화학식 Ic
  10. 당뇨병 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 특징으로 하여 당뇨병을 치료하는 방법.
  11. 포유동물에 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 특징으로 하여 포유동물의 비만을 치료하는 방법.
  12. 보다 낮은 트리글세라이드와 콜레스테롤 수준 또는 보다 높은 고밀도 지단백질 수준을 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 특징으로 하여 트리글세라이드 수준과 콜레스테롤 수준을 강하시키거나 고밀도 지단백질 수준을 상승시키는 방법.
  13. 감소된 장 운동을 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 특징으로 하여 장 운동을 감소시키는 방법.
  14. 감소된 신경원성(neurogenic) 염증을 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 특징으로 하여 기도의 신경성 염증을 경감시키는 방법.
  15. 우울증 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 특징으로 하여 우울증을 경감시키는 방법.
  16. 위장 장애 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 특징으로 하여 위장 장애를 치료하는 방법.
  17. 불활성 담체와 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 당뇨병 또는 비만의 치료, 트리글리세라이드 또는 콜레스테롤 수준의 강하, 고밀도 지단백질 수준의 상승, 장 운동의 저하, 신경성 염증의 경감, 우울증의 치료 또는 위장 장애의 치료를 위한 조성물.
  18. 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
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