ES2255621T3 - Inhibidores de tirosina quinasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es1; X esN; R1 es (C=O)NR3H; R2 es 1) H, 2) OH, 3) O-alquilo C1-C6, 4) alquilo C1-C6, o 5) halo; y R3 es alquilo C1-C6.
Description
Inhibidores de tirosina quinasa.
La presente invención se refiere a compuestos que
inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señal de tirosina
quinasa, a composiciones que contienen estos compuestos y a
procedimientos para utilizarlos para tratar enfermedades y
afecciones dependientes de tirosina quinasa tales como angiogénesis,
cáncer, crecimiento tumoral, aterosclerosis, degeneración macular
relacionada con la edad, retinopatía diabética, enfermedades
inflamatorias y similares en mamíferos.
Las tirosina quinasas son una clase de enzimas
que catalizan la transferencia del fosfato terminal del trifosfato
de adenosina a restos de tirosina en sustratos proteicos. Las
tirosina quinasas desempeñan papeles críticos en la transducción de
señal para una serie de funciones celulares mediante fosforilación
de sustrato. Aunque los mecanismos exactos de transducción de señal
no están aún claros, se ha mostrado que las tirosina quinasas son
factores contribuyentes importantes a la proliferación celular,
carcinogénesis y diferenciación celular.
Las tirosina quinasas pueden clasificarse como de
tipo receptor o de tipo no receptor. Las tirosina quinasas de tipo
receptor tienen una porción extracelular, una transmembrana y una
intracelular, mientras que las tirosina quinasas de tipo no receptor
son totalmente intracelulares.
Las tirosina quinasas de tipo receptor comprenden
un gran número de receptores transmembrana con diversa actividad
biológica. De hecho, se han identificado aproximadamente veinte
subfamilias diferentes de tirosina quinasas de tipo receptor. Una
subfamilia de tirosina quinasa, designada como la subfamilia HER,
comprende EGFR, HER2, HER3 y HER4. Los ligandos de esta subfamilia
de receptores incluyen el factor de crecimiento epitelial
TGF-\alpha, anfiregulina, HB-EGF,
betacelulina y heregulina. Otra subfamilia de estas tirosina
quinasas de tipo receptor es la subfamilia de la insulina, que
incluye INS-R, IGF-R e
IR-R. La subfamilia de PDGF incluye los receptores
PCGF-\alpha y \beta, CSFIR,
c-kit y FLK-II. Después esta la
familia de FLK, que comprende el receptor de dominio de inserto
quinasa (KDR), la quinasa hepática fetal 1 (FLK-1),
la quinasa hepática fetal 4 (FLK-4) y la tirosina
quinasa de tipo fms (flt-1). Habitualmente, las
familias PDGF y FLK se consideran conjuntamente debido a las
similitudes de los dos grupos. Para una discusión detallada de las
tirosina quinasas de tipo receptor, véase Plowman et al.,
DN&P 7(6): 334-339, 1994, que se
incorpora a la presente memoria como referencia.
El tipo no receptor de tirosina quinasas
comprende también numerosas subfamilias, incluyendo Src, Frk, Btk,
Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack y LIMK. Cada una de estas
subfamilias está subdividida adicionalmente en diversos receptores.
Por ejemplo, la subfamilia Src es una de las más grandes e incluye
Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr e Yrk. La subfamilia Src de
enzimas se ha ligado a la oncogénesis. Para una discusión más
detallada del tipo no receptor de tirosina quinasas, véase Bolen,
Oncogenes 8: 2025-2031 (1993), que se
incorpora a la presente memoria como referencia.
Ambas tirosina quinasas de tipo receptor y de
tipo no receptor están implicadas en rutas de señalización celular
que conducen a numerosas afecciones patogénicas, incluyendo cáncer,
psoriasis y respuestas hiperinmunes.
Se ha sugerido que diversas tirosina quinasas de
tipo receptor, y los factores de crecimiento que se unen a las
mismas, desempeñan un papel en la angiogénesis, aunque algunas
pueden promover indirectamente la angiogénesis (Mustonen y Alitalo,
J. Cell. Biol. 129: 895-898, 1995). Una de
dichas tirosina quinasas de tipo receptor es la quinasa hepática
fetal 1 o FLK-1. El análogo humano de la
FLK-1 es el receptor que contiene el dominio de
inserto quinasa KDR, que es también conocido como el receptor de
factor de crecimiento celular endotelial vascular 2 o
VEGFR-2, ya que se une a VEGF con alta afinidad.
Finalmente, la versión de murina de este receptor se ha denominado
también NYK (Oelrichs et al., Oncogene 8(1):
11-15, 1993). VEGF y KDR son un par
ligando-receptor que desempeña un papel importante
en la proliferación de células endoteliales vasculares, y en la
formación y crecimiento de vasos sanguíneos, denominados
vasculogénesis y angiogénesis, respectivamente.
La angiogénesis se caracteriza por una excesiva
actividad del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El
VEGF comprende realmente una familia de ligandos (Klagsburn y
D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:
259-270, 1996). El VEGF se une al receptor tirosina
quinasa KDR que se extiende por la membrana con alta afinidad y a la
tirosina quinasa 1 de tipo fms relacionada, también conocida como
Flt-1 o receptor de factor de crecimiento celular
endotelial vascular 1 (VEGFR-1). El cultivo celular
y los experimentos de supresión génica indican que cada receptor
contribuye a aspectos diferentes de la angiogénesis. El KDR media la
función mitogénica del VEGF, mientras que la Flt-1
parece modular funciones no mitogénicas tales como las asociadas a
la adhesión celular. Inhibir el KDR modula así el nivel de actividad
mitogénica del VEGF. De hecho, el crecimiento tumoral se ha
mostrado sensible a los efectos antiangiogénicos de antagonistas de
receptor de VEGF (Kim et al., Nature 362, pág.
841-844, 1993).
Por lo tanto, los tumores sólidos pueden tratarse
mediante inhibidores de tirosina quinasa, ya que estos tumores
dependen de la angiogénesis para la formación de los vasos
sanguíneos necesarios para soportar su crecimiento. Estos tumores
sólidos incluyen linfoma histiocítico, cánceres de cerebro, tracto
genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón,
incluyendo adenocarcinoma pulmonar y cáncer pulmonar de células
pequeñas. Los ejemplos adicionales incluyen cánceres en los que se
observa la sobreexpresión o activación de oncogenes activadores de
Raf (por ejemplo, K-ras, erb-B).
Dichos cánceres incluyen carcinoma pancreático y de mama. En
consecuencia, los inhibidores de estas tirosina quinasas son útiles
para la prevención y el tratamiento de enfermedades proliferativas
dependientes de estas enzimas.
La actividad angiogénica del VEGF no está
limitada a tumores. El VEGF da cuenta de la mayoría de la actividad
angiogénica producida en o cerca de la retina en retinopatía
diabética. Este crecimiento vascular en la retina conduce a
degeneración visual que culmina en ceguera. El ARNm y proteína del
VEGF ocular se elevan por afecciones tales como oclusión de vena
retinal en primates y niveles reducidos de pO_{2} en ratones, que
conducen a la neovascularización. Las inyecciones intraoculares de
anticuerpos monoclonales anti-VEGF o inmunofusiones
de receptor de VEGF inhiben la neovascularización ocular tanto en
modelos de primate como de roedor. Independientemente de la causa de
la inducción del VEGF en retinopatía diabética humana, la inhibición
del VEGF ocular es útil para tratar la enfermedad.
La expresión del VEGF aumenta también
significativamente en regiones hipóxicas de tumores animales y
humanos adyacentes a áreas de necrosis. El VEGF está también
regulado positivamente por la expresión de los oncogenes ras, raf,
src y p53 mutante (todos los cuales son relevantes para dirigirse al
cáncer). Los anticuerpos monoclonales anti-VEGF
inhiben el crecimiento de tumores humanos en ratones desnudos.
Aunque estas mismas células tumorales siguen expresando VEGF en
cultivo, los anticuerpos no disminuyen su tasa mitótica. Por tanto,
el VEGF derivado de tumor no funciona como un factor mitogénico
autocrino. Por lo tanto, el VEGF contribuye al crecimiento tumoral
in vivo al promover la angiogénesis mediante sus actividades
quimiotáctica celular endotelial vascular paracrina y mitogénica.
Estos anticuerpos monoclonales inhiben también el crecimiento de
cánceres de colon humano típicamente peor vascularizados en ratones
atímicos, y reducen el número de tumores que surgen a partir de
células inoculadas.
La expresión viral de un constructo de
Flk-1 de unión a VEGF, Flt-1, el
homólogo de receptor KDR de ratón, truncado para eliminar los
dominios tirosina quinasa citoplásmicos pero que retiene un anclaje
a membrana, anula virtualmente el crecimiento de un glioblastoma
transplantable en ratones, presuntamente debido al mecanismo
negativo dominante de formación de heterodímero con receptores de
VEGF de célula endotelial que se extienden por la membrana. Las
células madre embriónicas, que normalmente crecen en forma de
tumores sólidos en ratones desnudos, no producen tumores detectables
si ambos alelos de VEGF están suprimidos. Tomados conjuntamente,
estos datos indican el papel del VEGF en el crecimiento de tumores
sólidos. La inhibición de KDR o Flt-1 está
implicada en la angiogénesis patológica, y estos receptores son
útiles en el tratamiento de enfermedades en las que la angiogénesis
es parte de la patología global, por ejemplo, inflamación,
vascularización retinal diabética, así como diversas formas de
cáncer, ya que el crecimiento tumoral es conocido por ser
dependiente de la angiogénesis. (Weidner et al., N. Engl. J.
Med., 324, pág. 1-8, 1991).
Las tienilaminopiridinas se han reseñado
anteriormente por ser útiles en el tratamiento del cáncer mediante
la inhibición de tirosina quinasa (véase el documento WO 01/17995
A1; publicado el 15 de marzo de 2001).
La solicitud internacional publicada WO 01/56567
(Novo Nordisk A/S) da a conocer derivados de
2,4-diaminotiazol que inhiben la
GSK-3 (glicógeno sintasa quinasa 3) y son útiles
para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, trastorno
bipolar, IGT (intolerancia a la glucosa), diabetes de tipo 1,
diabetes de tipo 2 y obesidad.
La solicitud internacional publicada WO 01/70738
(Merck Frosst Canada & Co.) da a conocer etanos sustituidos con
triarilo como inhibidores de PDE-4 útiles para el
tratamiento, por ejemplo, de asma, bronquitis crónica y EPOC
(enfermedad pulmonar obstructiva crónica).
La solicitud internacional publicada WO 99/65884
(Bristol-Myers Squibb Company) da a conocer
aminotioazoles sustituidos en el carbono inhibidores de quinasas
dependientes de ciclina útiles en el tratamiento de enfermedades
proliferativas, por ejemplo, cáncer, inflamación y artritis.
La patente de EE.UU. 5.530.000 (Ortho
Pharmaceutical Corp.) da a conocer derivados de
pirimidinilaminotiazol sustituidos útiles como inhibidores de la
agregación de plaquetas e inhibidores de moléculas de adhesión.
La solicitud internacional publicada WO 99/21845
(Agouron Pharmaceuticals, Inc.) da a conocer derivados de
4-aminotiazol como inhibidores de quinasas
dependientes de ciclina útiles para tratar malignidades.
La solicitud internacional publicada WO 98/32753
(Merck & Co., Inc.) da a conocer tiazolbencenosulfonamidas como
agonistas de \beta_{3} útiles para el tratamiento de diabetes y
obesidad.
Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de
desarrollar compuestos con actividad farmacéutica mejorada. En
consecuencia, es deseable la identificación de compuestos pequeños
con propiedades farmacocinéticas potenciadas que inhiban, regulen
y/o modulen la transducción de señal de tirosina quinasas, y es un
objeto de esta invención.
La presente invención se refiere a compuestos que
son capaces de inhibir, modular y/o regular la transducción de señal
tanto de tirosina quinasas de tipo receptor como no receptor. Se
ilustra una realización de la presente invención mediante un
compuesto de fórmula I, y las sales y estereoisómeros
farmacéuticamente aceptables del mismo:
Los compuestos de esta invención son útiles en la
inhibición de quinasas y están ilustrados por un compuesto de
fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que
- n
- es 1;
- X
- es N;
- R^{1}
- es (C=O)NR^{3}H;
- R^{2}
- es
- 1)
- H,
- 2)
- OH,
- 3)
- O-alquilo C_{1}-C_{6}, o
- 4)
- halo; y
- R^{3}
- es alquilo C_{1}-C_{6}.
Es una realización adicional un compuesto
seleccionado de:
metilamida del ácido
4-[2-(5-cianotiazol-2-ilamino)piridin-4-ilmetil]piperazin-1-carboxílico;
2-[(4-{[4-(metilsulfonil)piperidin-1-il]metil}piridin-2-il)amino]-1,3-tiazol-5-carbonitrilo;
N-[(3R)-1-({2-[(5-ciano-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-4-il}metil)pirrolidin-3-il]-N'-metilurea;
2-({1-[((1Z,2E)-3-metil-4-{[(3S)-5-oxopirrolidin-3-il]amino}but-2-eniliden)-amino]vinil}amino)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo;
metilamida del ácido
4-[2-(5-cianotiazol-2-ilamino)-5-metilpiridin-4-ilmetil]piperazin-1-carboxílico;
metilamida del ácido
4-[2-(5-cianotiazol-2-ilamino)-3-metilpiridin-4-ilmetil]piperazin-1-carboxílico;
4-({2-cloro-6-[(5-ciano-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-4-il}metil)-N-metilpiperazin-1-carboxamida;
4-({2-[(5-ciano-1,3-tiazol-2-il)amino]-6-etilpiridin-4-il}metil)-N-metilpiperazin-1-carboxamida;
y
2-({4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-6-metilpiridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo;
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
\newpage
Es una realización específica de la invención un
compuesto que es
metilamida del ácido
4-[2-(5-cianotiazol-2-ilamino)piridin-4-ilmetil]piperazin-1-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Es una segunda realización específica un
compuesto que es
2-[(4-{[4-(metilsulfonil)piperidin-1-il]metil}piridin-2-il)amino]-1,3-tiazol-5-carbonitrilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se ilustra otra realización específica de la
invención mediante un compuesto que es
N-[(3R)-1-({2-[(5-ciano-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-4-il}metil)pirrolidin-3-il]-N'-metilurea
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Y es una realización específica adicional más un
compuesto que es
2-({1-[((1Z,2E)-3-metil-4-{[(3S)-5-oxopirrolidin-3-il]amino}but-2-eniliden)amino]-vinil}amino)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo,
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Es otra realización específica un compuesto que
es
\vskip1.000000\baselineskip
metilamida del ácido
4-[2-(5-cianotiazol-2-ilamino)-3-metilpiridin-4-ilmetil]-piperazin-1-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Se incluye también en el alcance de la presente
invención una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula I como se describe anteriormente y un vehículo
farmacéuticamente adecuado. Se contempla también que la invención
abarque una composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos dados a
conocer específicamente en la presente solicitud. Estos y otros
aspectos de la invención resultarán evidentes a partir de las
enseñanzas contenidas en la misma.
Los compuestos actualmente dados a conocer son
inhibidores de tirosina quinasa y son por lo tanto útiles para
tratar o prevenir enfermedades o afecciones dependientes de tirosina
quinasa en mamíferos.
"Enfermedades o afecciones dependientes de
tirosina quinasa" se refiere a afecciones patológicas que
dependen de la actividad de una o más tirosina quinasas. Las
tirosina quinasas participan directa o indirectamente en las rutas
de transducción de señal de una serie de actividades celulares,
incluyendo proliferación, adhesión y migración, y diferenciación.
Las enfermedades asociadas a las actividades tirosina quinasa
incluyen la proliferación de células tumorales, la
neovascularización patológica que soporta el crecimiento de tumores
sólidos, la neovascularización ocular (retinopatía diabética,
degeneración macular relacionada con la edad y similares), e
inflamación (psoriasis, artritis reumatoide y similares). Al tratar
dichas afecciones con los compuestos actualmente reivindicados, la
cantidad terapéutica necesaria variará según la enfermedad
específica, y es fácilmente determinable por los expertos en la
técnica. Aunque se contemplan tanto el tratamiento como la
prevención en el alcance de la invención, el tratamiento de estas
afecciones es el uso preferido.
La presente invención abarca el uso de un
compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para
tratar o prevenir el cáncer. Los cánceres preferidos para
tratamiento se seleccionan de cánceres de cerebro, tracto
genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón. Otro
conjunto de formas preferidas de cáncer son linfoma histiocítico,
adenocarcinoma pulmonar, cánceres pulmonares de células pequeñas,
cáncer pancreático, glioblastomas y carcinoma de mama. La utilidad
de los inhibidores de la angiogénesis en el tratamiento del cáncer
es conocida en la bibliografía, véase J. Rak et al., Cancer
Research 55: 4575-4580, 1995, por ejemplo. El
papel de la angiogénesis en el cáncer se ha mostrado en numerosos
tipos de cáncer y tejidos: carcinoma de mama (G. Gasparini y A.L.
Harris, J. Clin. Oncol., 1995, 13: 765-782;
M. Toi et al., Japan J. Cancer Res., 1994, 85:
1045-1049); carcinomas de vejiga (A.J. Dickinson
et al., Br. J. Urol. 1994, 74: 762-766);
carcinomas de colon (L.M. Ellis et al., Surgery, 1996,
120(5); 871-878); y tumores de cavidad oral
(J.K. Williams et al., Am. J. Surg., 1994, 168:
373-380).
Los tumores que han experimentado
neovascularización muestran un potencial aumentado de metástasis. El
VEGF liberado de células cancerosas potencia la metástasis,
posiblemente aumentando la extravasación en puntos de adhesión al
endotelio vascular (A. Amirkhosravi et al., Platelets, 10:
285-292 (1999)). De hecho, la angiogénesis es
esencial para el crecimiento tumoral y la metástasis (S.P.
Gunningham, et al., Can. Research 61:
3206-3211 (2001)). Por lo tanto, los inhibidores de
la angiogénesis dados a conocer en la presente solicitud son útiles
para prevenir o reducir la metástasis de células tumorales. Se
contempla también que dicho uso esté dentro del alcance de la
presente invención.
Se incluye adicionalmente dentro del alcance de
la invención el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación
de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad en la que
esté implicada la angiogénesis. Las enfermedades neovasculares
oculares son un ejemplo de afecciones en las que mucho del daño de
tejido resultante puede atribuirse a la infiltración aberrante de
vasos sanguíneos en el ojo (véase el documento WO 00/30651,
publicado el 2 de junio de 2000). La infiltración indeseable puede
desencadenarse por retinopatía isquémica, tal como la resultante de
retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, oclusiones de la
vena retinal, etc., o por enfermedades degenerativas tales como la
neovascularización coroidal observada en degeneración macular
relacionada con la edad. La inhibición del crecimiento de vasos
sanguíneos mediante la administración de los presentes compuestos
prevendría por lo tanto la infiltración de vasos sanguíneos, y
prevendría o trataría enfermedades en las que esté implicada la
angiogénesis tales como enfermedades oculares como vascularización
retinal, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con
la edad y similares.
Se incluye también dentro del alcance de la
presente invención el uso de un compuesto de fórmula I para la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades
inflamatorias. Son ejemplos de dichas enfermedades inflamatorias
artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto, reacciones
de hipersensibilidad retardada y similares (A. Giatromanolaki et
al., J. Pathol. 2001; 194: 101-108).
Se incluye también dentro del alcance de la
presente invención el uso de un compuesto de fórmula I para la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir patologías
asociadas al hueso seleccionadas de osteosarcoma, osteoartritis y
raquitismo, también conocido como osteomalacia oncogénica (Hasegawa
et al., Skeletal Radiol. 28, pág. 41-45,
1999; Gerber et al., Nature Medicine, vol. 5, nº 6, pág.
623-628, junio de 1999). Y ya que el VEGF promueve
directamente la resorción ósea osteoclástica mediante
KDR/Flk-1 expresado en osteoclastos maduros (FEBS
Let. 473: 161-164 (2000); Endocrinology,
141: 1167 (2000)), los actuales compuestos son también útiles para
tratar y prevenir afecciones relacionadas con la resorción ósea
tales como osteoporosis y enfermedad de Paget.
Está también dentro del alcance de la presente
invención el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de
un medicamento para tratar o prevenir la preeclampsia. Los estudios
han mostrado que la acción del VEGF sobre el receptor
Flt-1 es clave en la patogénesis de la preeclampsia
(Laboratory Investigation 79: 1101-1111
(septiembre de 1999)). Los vasos de mujeres embarazadas incubados
con VEGF exhiben una reducción de la relajación dependiente de
endotelio similar a la inducida por el plasma de mujeres con
preeclampsia. En presencia de un anticuerpo
anti-receptor Flt-1, sin embargo, ni
el VEGF ni el plasma de mujeres con preemclampsia reducían la
relajación dependiente del endotelio. Por lo tanto, los compuestos
reivindicados sirven para tratar la preeclamspia mediante su acción
sobre el dominio tirosina quinasa del receptor
Flt-1.
Está también dentro del alcance de la invención
el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un
medicamento para reducir o prevenir el daño de tejido después de un
evento isquémico cerebral. Los compuestos reivindicados pueden
utilizarse también para reducir o prevenir el daño de tejido que
aparece después de eventos isquémicos cerebrales tales como
apoplejía, al reducir el edema cerebral, el daño de tejido y la
lesión por reperfusión después de la isquemia (Drug News
Perspect 11: 265-270 (1998); J. Clin.
Invest. 104: 1613-1620 (1999); Nature
Med. 7: 222-227 (2001)).
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse a mamíferos, preferiblemente seres humanos, solos o,
preferiblemente, en combinación con vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con coadyuvantes
conocidos tales como alúmina, en una composición farmacéutica según
la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos pueden
administrarse por vía oral o parenteral, incluyendo las vías de
administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal,
subcutánea, rectal y tópica.
Para uso oral de un compuesto quimioterapéutico
según esta invención, el compuesto seleccionado puede administrarse,
por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, o de una solución o
suspensión acuosa. En el caso de comprimidos para uso oral, los
vehículos que se utilizan habitualmente incluyen lactosa y almidón
de maíz, y se añaden habitualmente agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio. Para administración oral en forma de
cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz
secado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el
ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de
suspensión. Si se desea, pueden añadirse ciertos agentes
edulcorantes y/o aromatizantes. Para uso intramuscular,
intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, se preparan
habitualmente soluciones estériles del ingrediente activo, y el pH
de las soluciones debe ajustarse y tamponarse adecuadamente. Para
uso intravenoso, la concentración total de solutos debe controlarse
para volver isotónica la preparación.
Los actuales compuestos son también útiles en
combinación con agentes anticancerosos conocidos. Dichos agentes
anticancerosos conocidos incluyen los siguientes: moduladores de
receptor de estrógeno, moduladores de receptor de andrógeno,
modulador de receptor de retinoide, agentes citotóxicos, agentes
antiproliferativos, inhibidores de prenilproteína transferasa,
inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de
proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa inversa y otros
inhibidores de la angiogénesis. Los actuales compuestos son
particularmente útiles cuando se coadministran con terapia de
radiación. Los efectos sinérgicos de inhibir el VEGF en combinación
con terapia de radiación se han descrito en la técnica (véase el
documento WO 00/61186).
"Moduladores de receptor de estrógeno" se
refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de estrógeno
al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de
moduladores de receptor de estrógeno incluyen, pero sin limitación,
tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifeno,
fulvestrant, 2,2-dimetilpropanoato de
4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]fenilo,
4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilhidrazona
y SH646.
"Moduladores de receptor de andrógeno" se
refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de
andrógenos al receptor, independientemente del mecanismo. Los
ejemplos de moduladores de receptor de andrógeno incluyen
finasterida y otros inhibidores de
5\alpha-reductasa, nilutamida, flutamida,
bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.
"Moduladores de receptor de retinoide" se
refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de
retinoides al receptor, independientemente del mecanismo. Los
ejemplos de dichos moduladores de receptor de retinoide incluyen
bexaroteno, tretinoína, ácido
13-cis-retinoico, ácido
9-cis-retinoico,
\alpha-difluorometilornitina,
ILX23-7553,
trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida y
N-4-carboxifenilretinamida.
"Agentes citotóxicos" se refiere a
compuestos que causan la muerte celular principalmente al interferir
directamente con el funcionamiento celular o inhibir o interferir la
meiosis celular, incluyendo agentes alquilantes, factores de
necrosis tumoral, intercalantes, inhibidores de microtubulina e
inhibidores de topoisomerasa.
Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen,
pero sin limitación, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida,
tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina,
dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino,
oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de
improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio,
pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino,
irofulveno, dexifosfamida,
cis-aminodicloro-(2-metilpiridina)platino,
bencilguanina, glufosfamida, GPX100,
(trans,trans,trans)-tetracloruro de
bis-mu-(hexano-1,6-diamina)-mu-[diamioplatino(II)]bis[diamino(cloro)platino(II)],
diarizidinilespermina, trióxido arsénico,
1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina,
zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona,
pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplastón,
3'-desamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina,
anamicina, galarubicina, elinafida, MEN10755 y
4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonildaunorubicina
(véase el documento WO 00/50032).
Los ejemplos de inhibidores de microtubulina
incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina,
3',4'-dideshidro-4'-desoxi-8'-norvincaleucoblastina,
docetaxel, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina,
auristatina, cemadotina, RPR 109881, BMS 184476, vinflunina,
criptoficina,
2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)bencenosulfonamida,
anhidrovinblastina, terc-butilamida de
N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-propil-L-prolina,
TDX258 y BMS188797.
Son algunos ejemplos de inhibidores de
topoisomerasa topotecán, hicaptamina, irinotecán, rubitecán,
6-etoxipropionil-3',4'-O-exobencilidenchartreusina,
9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)-propanamina,
1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4';b,7]indolizino[1,2b]qui-
nolin-10,13(9H,15H)diona, lurtotecán, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)-camptotecina, BNP1350, BNPI1100,
BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-desoxietopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro(3',4':
6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]fenantridinio, 6,9-bis-[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoguinolin-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminome-
til)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2-(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridin-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona y dimesna.
nolin-10,13(9H,15H)diona, lurtotecán, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)-camptotecina, BNP1350, BNPI1100,
BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-desoxietopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro(3',4':
6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]fenantridinio, 6,9-bis-[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoguinolin-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminome-
til)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2-(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridin-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona y dimesna.
"Agentes antiproliferativos" incluye
oligonucleótidos de ARN y ADN sin sentido tales como G3139, ODN698,
RVASKRAS, GEM231 e INX3001, y antimetabolitos tales como
enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina,
trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de
citarabina, fosteabina de sodio hidratada, raltitrexed, paltitrexed,
emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed,
nelzarabina,
2'-desoxi-2'-metilidencitidina,
2'-fluorometilen-2'-desoxicitidina,
N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea;
N6-[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino}-L-glicero-B-L-manoheptopiranosil]-adenina,
aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido
4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico,
aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster
etílico del ácido
11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilacético,
swainsonina, lometrexol,
dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosilcitosina y 3-aminopiridin-2-carboxaldehído tiosemicarbazona. Los "agentes antiproliferativos" incluyen también anticuerpos monoclonales de factores de crecimiento distintos de los enumerados bajo "inhibidores de la angiogénesis" tales como trastuzumab, y genes supresores de tumores tales como p53, que pueden suministrarse mediante transferencia génica mediada por virus recombinante (véase la patente de EE.UU. nº 6.069.134, por ejemplo).
dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosilcitosina y 3-aminopiridin-2-carboxaldehído tiosemicarbazona. Los "agentes antiproliferativos" incluyen también anticuerpos monoclonales de factores de crecimiento distintos de los enumerados bajo "inhibidores de la angiogénesis" tales como trastuzumab, y genes supresores de tumores tales como p53, que pueden suministrarse mediante transferencia génica mediada por virus recombinante (véase la patente de EE.UU. nº 6.069.134, por ejemplo).
"Inhibidores de HMG-CoA
reductasa" se refiere a inhibidores de
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
reductasa. Los compuestos que tienen actividad inhibidora de
HMG-CoA reductasa pueden identificarse fácilmente
utilizando ensayos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, véanse
los ensayos descritos o citados en la patente de EE.UU. 4.231.938
en la col. 6 y en el documento WO 84/02131 en las pág.
30-33. Los términos "inhibidor de
HMG-CoA reductasa" e "inhibidor de la
HMG-CoA reductasa" tienen el mismo significado
cuando se utilizan en la presente memoria.
Los ejemplos de inhibidores de
HMG-CoA reductasa que pueden utilizarse incluyen,
pero sin limitación, lovastatina (MEVACOR®, véanse las patentes de
EE.UU. nº 4.231.938, 4.294.926, 4.319.039), simvastatina (ZOCOR®,
véanse las patentes de EE.UU. nº 4.444.784, 4.820.850, 4.916.239),
pravastatina (PRAVACHOL®, véanse las patentes de EE.UU. nº
4.346.227, 4.537.859, 4.410.629, 5.030.447 y 5.180.589),
fluvastatina (LESCOL®, véanse las patentes de EE.UU. nº 5.354.772,
4.911.165, 4.929.437, 5.189.164, 5.118.853, 5.290.946, 5.356.896),
atorvastatina (LIPITOR®, véanse las patentes de EE.UU. nº
5.273.995, 4.681.893, 5.489.691, 5.342.952) y cerivastatina (también
conocida como rivastatina y BAYCHOL®, véase la patente de EE.UU. nº
5.177.080). Las fórmulas estructurales de estos y otros inhibidores
adicionales de HMG-CoA reductasa que pueden
utilizarse en los actuales procedimientos se describen en la página
87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry
& Industry, pág. 85-89 (5 de febrero de
1996) y en las patentes de EE.UU. nº 4.782.084 y 4.885.314. El
término inhibidor de HMG-CoA reductasa como se
utiliza en la presente memoria incluye todas las lactonas y formas
de ácido abierto farmacéuticamente aceptables (concretamente cuando
el anillo de lactona se abre formando el ácido libre) así como las
formas de sal y éster de compuestos que tienen actividad inhibidora
de HMG-CoA reductasa, y por lo tanto el uso de
dichas sales, ésteres, formas de ácido abierto y de lactona está
incluido dentro del alcance de esta invención. Se muestra a
continuación una ilustración de la porción lactona y su
correspondiente forma ácido abierto como estructuras I y II.
En los inhibidores de HMG-CoA
reductasa en que puede existir una forma de ácido abierto, las
formas de sal y éster pueden formarse preferiblemente a partir del
ácido abierto, y todas dichas formas están incluidas dentro del
significado del término "inhibidor de HMG-CoA
reductasa" como se utiliza en la presente memoria.
Preferiblemente, el inhibidor de HMG-CoA reductasa
se selecciona de lovastatina y simvastatina, y lo más
preferiblemente simvastatina. En la presente memoria, el término
"sales farmacéuticamente aceptables" con respecto al inhibidor
de HMG-CoA reductasa significará sales no tóxicas de
los compuestos empleados en esta invención, que se preparan
generalmente haciendo reaccionar el ácido libre con una base
orgánica o inorgánica adecuada, particularmente aquellas formadas a
partir de cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio,
litio, magnesio, cinc y tetrametilamonio, así como aquellas sales
formadas a partir de aminas tales como amonio, etilendiamina,
N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina,
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína,
dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina,
1-p-clorobencil-2-pirrolidin-1'-ilmetilbenzoimidazol,
dietilamina, piperazina y
tris(hidroximetil)aminometano. Los ejemplos
adicionales de formas de sal de inhibidores de
HMG-CoA reductasa pueden incluir, pero sin
limitación, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato,
bisulfato, bitartrato, boato, bromuro, edetato de calcio, camsilato,
carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato,
edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato,
glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina,
bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato,
lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato,
mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato,
pamoato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato,
poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato,
tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietilyoduro y valerato.
Los derivados éster de los compuestos inhibidores
de HMG-CoA reductasa descritos pueden actuar como
profármacos que, cuando se absorben en la corriente sanguínea de un
animal de sangre caliente, pueden escindirse de tal manera que
liberen la forma de fármaco y permitan al fármaco proporcionar una
eficacia terapéutica mejorada.
"Inhibidor de prenilproteína transferasa" se
refiere a un compuesto que inhibe una cualquiera o cualquier
combinación de enzimas prenilproteína transferasas, incluyendo
farnesilproteína transferasa (FPTasa), geranilgeranilproteína
transferasa de tipo I (GGPTasa-I) y
geranilgeranilproteína transferasa de tipo II
(GGPTasa-II, también denominada GGPTasa Rab). Los
ejemplos de compuestos inhibidores de prenilproteína transferasa
incluyen
(\pm)-6-[amino-(4-clorofenil)-(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,
(-)-6-[amino-(4-clorofenil)-(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,
(+)-6-[amino-(4-clorofenil)-(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,
5(S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-[1-
(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, (S)-1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, (S)-1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etanosulfonil)metil)-2-piperazinona,
5(S)-n-butil-1-(2-metilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-ciano-
bencil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(2,2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobencil)-1H-imidazol-5-iletil)
carbamoil]piperidina, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2-ilmetil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}
benzonitrilo,4-{5-[4-hidroximetil-4-(3-clorobencil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)bencil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}
benzonitrilo, 4-{3-(2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil)-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 18,19-dihidro-19-oxo-5H,17H-6,10:12,16-dimeteno-1H-imidazo[4,3-c][1,11,4]dioxaazaciclononadecin-9-carbonitrilo, (\pm)-19,20-dihidro-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]-imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxatriazacicloocta-
decin-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-19-oxo-5H,17H-18,21-etano-6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1,8,11,
14]-oxatrizacicloeicosin-9-carbonitrilo y (\pm)-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxatriaza-ciclooctadecin-9-carbonitrilo.
(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, (S)-1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, (S)-1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etanosulfonil)metil)-2-piperazinona,
5(S)-n-butil-1-(2-metilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-ciano-
bencil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(2,2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobencil)-1H-imidazol-5-iletil)
carbamoil]piperidina, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2-ilmetil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}
benzonitrilo,4-{5-[4-hidroximetil-4-(3-clorobencil)piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)bencil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}
benzonitrilo, 4-{3-(2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil)-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 18,19-dihidro-19-oxo-5H,17H-6,10:12,16-dimeteno-1H-imidazo[4,3-c][1,11,4]dioxaazaciclononadecin-9-carbonitrilo, (\pm)-19,20-dihidro-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]-imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxatriazacicloocta-
decin-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-19-oxo-5H,17H-18,21-etano-6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1,8,11,
14]-oxatrizacicloeicosin-9-carbonitrilo y (\pm)-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxatriaza-ciclooctadecin-9-carbonitrilo.
Pueden encontrarse otros ejemplos de inhibidores
de prenilproteína transferasa en las siguientes publicaciones y
patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO
97/38655, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, patente de EE.UU.
nº 5.420.245, patente de EE.UU. nº 5.523.430, patente de EE.UU. nº
5.532.359, patente de EE.UU. nº 5.510.510, patente de EE.UU. nº
5.589.485, patente de EE.UU. nº 5.602.098, publicación de patente
europea 0618221, publicación de patente europea 0675112, publicación
de patente europea 0604181, publicación de patente europea 0696593,
WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO
95/10514, patente de EE.UU. nº 5.661.152, WO 95/10515, WO 95/10516,
WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO
96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO
96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736,
patente de EE.UU. nº 5.571.792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO
96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO
96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO
97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO
97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO
98/02436 y la patente de EE.UU. nº 5.532.359. Para un ejemplo del
papel de un inhibidor de prenilproteína transferasa sobre la
angiogénesis, véase European J. of Cancer, vol. 35, nº 9,
pág. 1394-1401 (1999).
Los ejemplos de inhibidores de proteasa de VIH
incluyen amprenavir, abacavir, CGP-73547,
CGP-61755, DMP-450, indinavir,
nelfinavir, tipranavir, ritonavir, saquinavir,
ABT-378, AG 1776 y BMS-232.632. Los
ejemplos de inhibidores de transcriptasa inversa incluyen
delaviridina, efavirenz, GS-840, HB Y097,
lamivudina, nevirapina, AZT, 3TC, ddC y ddI.
"Inhibidores de angiogénesis" se refiere a
compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos,
independientemente del mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de la
angiogénesis incluyen, pero sin limitación, inhibidores de tirosina
quinasa tales como inhibidores de los receptores tirosina quinasa
Flt-1 (VEGFR1) y Flk-1/KDR
(VEGFR20), inhibidores de factores de crecimiento derivados de
epidermis, derivados de fibroblasto o derivados de plaquetas,
inhibidores de MMP (metaloproteasa de matriz), bloqueantes de
integrina, interferón \alpha, interleuquina 12, polisulfato de
pentosano, inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo
antiinflamatorios no estereoideos (AINE) como aspirina e ibuprofeno,
así como inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2
como celecoxib y rofecoxib (PNAS, vol. 89, pág. 7384 (1992);
JNCI, vol. 69, pág. 475 (1982); Arch. Ophtalm., vol.
108, pág. 573 (1990); Anat. Rec., vol. 238, pág. 68 (1994);
FEBS Letters, vol. 372, pág. 83 (1995); Clin. Orthop.,
vol. 313, pág. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., vol. 16, pág.
107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., vol. 75, pág. 105 (1997);
Cancer Res., vol. 57, pág. 1625 (1997); Cell, vol. 93,
pág. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., vol. 2, pág. 715 (1998);
J. Biol. Chem., vol. 274, pág. 9116 (1999));
carboxiamidotriazol, combretastatina A-4,
escualamina,
6-O-(cloroacetilcarbonil)fumagilol,
talidomida, angiostatina, troponina-1, antagonistas
de angiotensina II (véase Fernández et al., J. Lab. Clin.
Med. 105: 141-145 (1985)) y anticuerpos contra
VEGF (véase Nature Biotechnology, vol. 17, pág.
963-968 (octubre de 1999); Kim et al.,
Nature, 362, 841-844 (1993); los documentos WO
00/44777 y WO 00/61186).
Como se describe anteriormente, las combinaciones
con AINE están dirigidas al uso de AINE que son potentes agentes
inhibidores de COX-2. Con fines de esta memoria
descriptiva, un AINE es potente si posee una CI_{50} para la
inhibición de COX-2 de 1 \muM o menor, medida
mediante el ensayo celular o microsomal dado a conocer en la
presente memoria.
La invención abarca también combinaciones con
AINE que son inhibidores selectivos de COX-2. Con
fines de esta memoria descriptiva, los AINE que son inhibidores
selectivos de COX-2 se definen como aquellos que
poseen una especificidad para inhibir COX-2 frente a
COX-1 de al menos 100 veces, medida por la relación
de CI_{50} para COX-2 frente a la CI_{50} para
COX-1, evaluada mediante el ensayo celular o
microsomal dado a conocer a continuación en la presente memoria.
Dichos compuestos incluyen, pero sin limitación, los dados a conocer
en los documentos US 5.474.995 expedido el 12 de diciembre de 1995,
US 5.861.419 expedido el 19 de enero de 1999, US 6.001.843 expedido
el 14 de diciembre de 1999, US 6.020.343 expedido el 1 de febrero de
2000, US 5.409.944 expedido el 25 de abril de 1995, US 5.436.265
expedido el 25 de julio de 1995, US 5.536.752 expedido el 16 de
julio de 1996, US 5.550.142, expedido el 27 de agosto de 1996, US
5.604.260 expedido el 18 de febrero de 1997, US 5.698.584 expedido
el 16 de diciembre de 1997, US 5.710.140 expedido el 20 de enero de
1998, WO 94/15932 publicado el 21 de julio de 1994, US 5.344.991
expedido el 6 de junio de 1994, US 5.134.142 expedido el 28 de julio
de 1992, US 5.380.738 expedido el 10 de enero de 1995, US 5.393.790
expedido el 20 de febrero de 1995, US 5.466.823 expedido el 14 de
noviembre de 1995, US 5.633.272 expedido el 27 de mayo de 1997 y US
5.932.598 expedido el 3 de agosto de 1999, todos los cuales se
incorporan a la presente memoria como referencia.
Otros ejemplos de inhibidores específicos de
COX-2 incluyen los siguientes:
3-(3-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona;
3-(3,4-difluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona;
3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona;
3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona;
5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil)-4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona;
3-(4-metilsulfonil)fenil-2-fenil-5-trifluorometilpiridina;
2-(3-clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina;
2-(4-clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina;
2-(4-fluorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina;
3-(4-metilsulfonil)fenil)-2-(3-piridinil)-5-trifluorometilpiridina;
5-metil-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-fenilpiridina;
2-(4-clorofenil)-5-metil-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina;
5-metil-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridinil)piridina;
5-cloro-2-(4-clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina;
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-piridinil)piridina;
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridinil)piridina;
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(4-piridinil)piridina;
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina;
éster metílico del ácido
2-(4-clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridinil-5-carboxílico;
ácido
2-(4-clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridinil-5-carboxílico;
5-ciano-2-(4-clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina;
hidrometanosulfonato de
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridil)-piridina;
clorhidrato de
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridil)piridina;
clorhidrato de
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina;
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-etil-5-piridinil)piridina;
hidrometanosulfonato de
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-etil-5-piridinil)piridina;
3-(3,4-difluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3-fluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3,5-difluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-fenoxi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(2,4-difluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(4-clorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3,4-diclorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(4-fluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(4-fluorofeniltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3,5-difluorofeniltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-feniltio-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(N-fenilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(N-metil-N-fenilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-ciclohexiloxi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-feniltio-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-bencil-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3,4-difluorofenilhidroximetil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3,4-difluorobenzoil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-benzoil-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-fenoxi-1-oxaespiro[4,4]non-3-en-2-ona;
4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-feniltio-1-oxaespiro[4,4]non-3-en-2-ona;
4-(2-oxo-3-feniltio-1-oxaespiro[4,4]non-3-en-4-il)bencenosulfonamida;
3-(4-fluorobencil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metoxi-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(5-cloro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(6-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3-(isoquinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-fenoxiciclopent-2-enona;
3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(3,4-difluorofenoxi)ciclopent-2-enona;
5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(5-bromopiridin-2-iloxi)-5H-furan-2-ona;
5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-ona;
2-(3,4-difluorofenoxi)-3-(4-metilsulfonilfenil)ciclopent-2-enona;
3-(5-benzotiofeniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(piridil-4-oxi)-5H-furan-2-ona;
5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(piridil-3-oxi)-5H-furan-2-ona;
3-(2-metil-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenoxi-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona;
3-(5-cloro-2-piridiltio)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
2-(3,5-difluorofenoxi)-3-(4-metilsulfonilfenil)ciclopent-2-enona;
3-(2-pirimidinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(3-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(3-cloro-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3-(1,2,5-tiadiazolil)oxi)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona;
3-(5-isoquinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(6-amino-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3-cloro-4-fluoro)fenoxi-4-(metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona;
3-(6-quinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(5-nitro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(2-tiazoliltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3-cloro-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-ona;
3-(3-trifluorometil)fenoxi-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona;
5,5-dimetil-(4-(4-metilsulfonil)fenil)-3-(piperidin-1-carbonil)-5H-furan-2-ona;
5,5-dimetil-3-(2-butoxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona;
5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(3-pentoxi)-5H-furan-2-ona;
2-(5-cloro-2-piridiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenilciclopent-2-enona;
3-(4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(3,4-difluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(4-clorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(2-metil-3-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(4-metil-5-nitro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(5-cloro-4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(5-fluoro-4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(3-cloro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(4-fluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-propil-5H-furan-2-ona;
3-(N,N-dietilamino)-5,5-dimeti-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(3,5-dicloro-2-piridiloxi)-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(4-bromofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(4-metoxifenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(5-cloro-2-piridiloxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;
3-(5-cloro-2-piridiloxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-propil-5H-furan-2-ona;
3-(1-ciclopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2-(propoxi)-5-(2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;
(5R)-5-etil-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-ona;
5,5-dimetil-3-(2,2-dimetilpropiloxi)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(1-ciclopropiletoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5S)-5-etil-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-ona;
3-(1-ciclopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(1-ciclopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
5,5-dimetil-3-(isobutoxi)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(4-bromofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(2-quinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(2-cloro-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(6-benzotiazoliloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(6-cloro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(4-quinazoliloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(5-fluoro-2-piridiloxi)-5-etil-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(4-fluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(5-fluoro-2-piridiloxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;
3-(1-isoquinoliniloxi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(4-fluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;
3-(3-fluoro-3-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(5-cloro-2-piridiloxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-5-trifluorometil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(3,4-difluorofenoxoi)-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-propil-5H-furan-2-ona;
3-ciclobutiloxi-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(1-indaniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(2-indaniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-ciclopentiloxi-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3,3-dimetilciclopentiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona;
3-isoproxi-5-metil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-propil-5H-furan-2-ona;
3-(2-metoxi-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(5-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5RS)-3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;
3-(3-cloro-4-metoxifenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(3-cloro-4-metoxifenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(4-clorofenoxi)-5-trifluoroetil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(4-bromofenoxi)-5-trifluoroetil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
5-ciclopropilmetil-3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(3-fluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-fenoxi-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(4-cloro-3-metilfenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(4-cloro-3-metilfenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(2R)-3-(5-bromo-2-piridiloxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(5-bromo-2-piridiloxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-etil-5-metil-5H-furan-2-ona;
3-(5-cloro-6-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(5-ciclopropil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(1-ciclopropiletoxi)-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
y
3-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son inhibidores de COX-2 que son
particularmente útiles en el actual procedimiento de
tratamiento:
3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)furanona;
y
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina;
o una sal farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Se encuentran procedimientos sintéticos generales
y específicos para la preparación de los compuestos inhibidores de
COX-2 descritos anteriormente en la patente de
EE.UU. nº 5.474.995 expedida el 12 de diciembre de 1995, la patente
de EE.UU. nº 5.861.419 expedida el 19 de enero de 1999 y la patente
de EE.UU. nº 6.001.843 expedida el 14 de diciembre de 1999, todas
las cuales se incorporan a la presente memoria como referencia.
Los compuestos que se han descrito como
inhibidores específicos de COX-2 y son por lo tanto
útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
Pueden encontrarse compuestos que se describen
como inhibidores específicos de COX-2 y son por lo
tanto útiles en la presente invención, y procedimientos de síntesis
de los mismos, en las siguientes patentes, solicitudes en
tramitación y publicaciones, que se incorporan a la presente memoria
como referencia: WO 94/15932 publicado el 21 de julio de 1994,
patente de EE.UU. nº 5.344.991 expedida el 6 de junio de 1994,
patente de EE.UU. nº 5.134.142 expedida el 28 de julio de 1992,
patente de EE.UU. nº 5.380.738 expedida el 10 de enero de 1995,
patente de EE.UU. nº 5.393.790 expedida el 20 de febrero de 1995,
patente de EE.UU. nº 5.466.823 expedida el 14 de noviembre de 1995,
patente de EE.UU. nº 5.633.272 expedida el 27 de mayo de 1997 y
patente de EE.UU. nº 5.932.598 expedida el 3 de agosto de 1999.
Pueden encontrarse compuestos que son inhibidores
específicos de COX-2 y son por lo tanto útiles en la
presente invención, y procedimientos de síntesis de los mismos, en
las siguientes patentes, solicitudes en tramitación y publicaciones,
que se incorporan a la presente memoria como referencia: patente de
EE.UU. nº 5.474.995 expedida el 12 de diciembre de 1995, patente de
EE.UU. nº 5.861.419 expedida el 19 de enero de 1999, patente de
EE.UU. nº 6.001.843 expedida el 14 de diciembre de 1999, patente de
EE.UU. nº 6.020.343 expedida el 1 de febrero de 2000, patente de
EE.UU. nº 5.409.944 expedida el 25 de abril de 1995, patente de
EE.UU. nº 5.436.265 expedida el 25 de julio de 1995, patente de
EE.UU. nº 5.536.752 expedida el 16 de julio de 1996, patente de
EE.UU. nº 5.550.142 expedida el 27 de agosto de 1996, patente de
EE.UU. nº 5.604.260 expedida el 18 de febrero de 1997, patente de
EE.UU. nº 5.698.584 expedida el 16 de diciembre de 1997 y patente de
EE.UU. nº 5.710.140 expedida el 20 de enero de 1998.
Otros ejemplos de inhibidores de la angiogénesis
incluyen, pero sin limitación, endostatión, ucraína, ranpirnasa,
IM862, (cloroacetil)carbamato de
5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaespiro[2,5]oct-6-ilo,
acetildi-nanalina,
5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida,
CM101,
escualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato de manopentosa sulfatado, 7,7-(carbonilbis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]carbonilimino]-bis-(1,3-naftalenodisulfo-nato) y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona (SU5416).
escualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato de manopentosa sulfatado, 7,7-(carbonilbis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]carbonilimino]-bis-(1,3-naftalenodisulfo-nato) y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona (SU5416).
Como se utiliza anteriormente, "bloqueantes de
integrina" se refiere a compuestos que antagonizan, inhiben o
contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a
una intregrina \alpha_{v}\beta_{3}, a compuestos que
antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un
ligando fisiológico a la integrina \alpha_{v}\beta_{5}, a
compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un
ligando fisiológico tanto a la integrina \alpha_{v}\beta_{3}
como \alpha_{v}\beta_{5}, y a compuestos que antagonizan,
inhiben o contrarrestan la actividad de la(s)
integrina(s) particular(es) expresada(s) en
células endoteliales capilares. El término se refiere también a
antagonistas de las integrinas \alpha_{v}\beta_{6},
\alpha_{v}\beta_{8}, \alpha_{1}\beta_{1},
\alpha_{2}\beta_{1}, \alpha_{5}\beta_{1},
\alpha_{6}\beta_{1} y \alpha_{6}\beta_{4}. El
término se refiere también a antagonistas de cualquier combinación
de integrinas \alpha_{v}\beta_{3},
\alpha_{v}\beta_{5}, \alpha_{v}\beta_{6},
\alpha_{v}\beta_{8}, \alpha_{1}\beta_{1},
\alpha_{2}\beta_{1}, \alpha_{5}\beta_{1},
\alpha_{6}\beta_{1} y \alpha_{6}\beta_{4}.
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de
tirosina quinasa incluyen
N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-5-carboxamida,
3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona,
17-(alilamino)-17-desmetoxigeldanamicina,
4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxi]quinazolina,
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis-(2-meto-
xietoxi)-4-quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteína, STI571, CEP2563, metanosulfonato de 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-fltalazinamina y EMD121974.
xietoxi)-4-quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteína, STI571, CEP2563, metanosulfonato de 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)-amino-6,7-dimetoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-fltalazinamina y EMD121974.
Los actuales compuestos son también útiles, solos
o en combinación con antagonistas de receptor de fibrinógeno de
plaquetas (GP IIb/IIIa) tales como tirofibán, para inhibir la
metástasis de células cancerosas. Las células tumorales pueden
activar las plaquetas en gran medida mediante la generación de
trombina. Esta activación está asociada a la liberación de VEGF. La
liberación de VEGF potencia la metástasis al aumentar la
extravasación en los puntos de adhesión a endotelio vascular
(Amirkhosravi, Platelets 10, 285-292, 1999).
Por lo tanto, los compuestos actuales pueden servir para inhibir la
metástasis, solos o en combinación con antagonistas de (GP
IIb/IIIa). Los ejemplos de otros antagonistas de receptor de
fibrinógeno incluyen abciximab, eptifibatida, sibrafibán, lamifibán,
lotrafibán, cromofibán y CT50352.
Si se formulan como una dosis fija, dichos
productos de combinación emplean los compuestos de esta invención en
el intervalo de dosificación descrito a continuación y
el(los) otro(s) agente(s) farmacéuticamente
activo(s) en su intervalo de dosificación aprobado. Los
compuestos de la actual invención pueden utilizarse como alternativa
secuencialmente con agente(s) farmacéuticamente
aceptable(s) conocido(s) cuando es inapropiada una
formulación de combinación.
El término "administración" y variantes del
mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) con referencia
a un compuesto de la invención significa introducir el compuesto o
un profármaco en el sistema del animal necesitado de tratamiento.
Cuando un compuesto de la invención o profármaco del mismo se
proporciona en combinación con uno o más agentes activos (por
ejemplo, un agente citotóxico, etc.), se entiende que
"administración" y sus variantes incluyen cada uno la
introducción concurrente y secuencial del compuesto o profármaco del
mismo y otros agentes.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término "composición" se pretende que abarque un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado,
directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" como se utiliza en la presente memoria significa la
cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que desencadena
la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o
ser humano que se está buscando por un investigador, veterinario,
médico u otro profesional clínico.
El término "tratar el cáncer" o
"tratamiento del cáncer" se refiere a la administración a un
mamífero aquejado de una afección cancerosa, y se refiere a un
efecto que alivia la afección cancerosa al matar las células
cancerosas, pero también a un efecto que da como resultado la
inhibición del crecimiento y/o metástasis del cáncer.
La presente invención abarca también una
composición farmacéutica útil en el tratamiento del cáncer, que
comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz
de los compuestos de esta invención, con o sin vehículos o
diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones adecuadas
de esta invención incluyen soluciones acuosas que comprenden
compuestos de esta invención y vehículos farmacológicamente
aceptables, por ejemplo, solución salina, a un nivel de pH, por
ejemplo, de 7,4. Las soluciones pueden introducirse en la corriente
sanguínea de un paciente mediante inyección en bolo local.
Cuando un compuesto según esta invención se
administra a un sujeto humano, la dosificación diaria se determinará
normalmente por el médico que prescribe, variando generalmente la
dosificación según la edad, el peso y la respuesta del paciente
individual, así como la gravedad de los síntomas del paciente.
En una aplicación ejemplar, se administra una
cantidad adecuada de compuesto a un mamífero que experimenta
tratamiento del cáncer. La administración tiene lugar en una
cantidad entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal y
aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente de
entre 0,5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 40 mg/kg de peso
corporal al día.
El alcance de la invención abarca por lo tanto el
uso de los compuestos actualmente reivindicados en combinación con
un segundo compuesto seleccionado de:
- 1)
- un modulador de receptor de estrógeno,
- 2)
- un modulador de receptor de andrógeno,
- 3)
- un modulador de receptor de retinoide,
- 4)
- un agente citotóxico,
- 5)
- un agente antiproliferativo,
- 6)
- un inhibidor de prenilproteína transferasa,
- 7)
- un inhibidor de HMG-CoA reductasa,
- 8)
- un inhibidor de proteasa de VIH,
- 9)
- un inhibidor de transcriptasa inversa, y
- 10)
- otro inhibidor de la angiogénesis.
Los inhibidores de la angiogénesis preferidos
para utilizar como segundo compuesto son un inhibidor de tirosina
quinasa, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de
epidermis, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de
fibroblasto, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de
plaquetas, un inhibidor de MMP (metaloproteasa de matriz), un
bloqueante de integrina, interferón \alpha,
interleuquina-12, polisulfato de pentosano, un
inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combrestatatina
A4, escualamina,
6-O-(cloroacetilcarbonil)fumagilol,
talidomida, angiostatina, troponina-1 o un
anticuerpo contra VEGF. Los moduladores de receptor de estrógeno
preferidos son tamoxifeno y raloxifeno.
Se incluye también en el alcance de las
reivindicaciones una combinación de un compuesto de fórmula I con
terapia de radiación y/o con un compuesto seleccionado de:
- 1)
- un modulador de receptor de estrógeno,
- 2)
- un modulador de receptor de andrógeno,
- 3)
- un modulador de receptor de retinoide,
- 4)
- un agente citotóxico,
- 5)
- un agente antiproliferativo,
- 6)
- un inhibidor de prenilproteína transferasa,
- 7)
- un inhibidor de HMG-CoA reductasa,
- 8)
- un inhibidor de proteasa de VIH,
- 9)
- un inhibidor de transcriptasa inversa, y
- 10)
- otro inhibidor de la angiogénesis,
para uso en el tratamiento del
cáncer.
Y es aún otra realización de la invención una
combinación de un compuesto de fórmula I con paclitaxel o
trastuzumab.
La invención abarca adicionalmente una
combinación de un compuesto de fórmula I con un inhibidor de
COX-2.
Estos y otros aspectos de la invención resultarán
evidentes a partir de las enseñanzas contenidas en la presente
memoria.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener centros asimétricos, ejes quirales y planos quirales (como se
describen en: E.L. Eliel y S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon
Compounds, John Wiley & Sons, Nueva York, 1994, páginas
1110-1190), y aparecen en forma de racematos,
mezclas racémicas y como diastereómeros individuales, estando
incluidos en la presente invención todos los posibles isómeros y
mezclas de los mismos, incluyendo isómeros ópticos. Además, los
compuestos dados a conocer en la presente memoria pueden existir en
forma de tautómeros, y se pretende que ambas formas tautoméricas
estén abarcadas por el alcance de la invención, aunque sólo se
describa una estructura tautomérica. Por ejemplo, cualquier
reivindicación del compuesto A siguiente se entiende que incluye la
estructura tautomérica B, y viceversa, así como mezclas de las
mismas.
Las líneas trazadas en los sistemas de anillo
desde los sustituyentes indican que el enlace indicado puede estar
unido a cualquiera de los átomos de carbono de anillo sustituibles.
Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución en los
compuestos de la actual invención pueden seleccionarse por un
experto en la técnica para proporcionar compuestos que sean
químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente mediante
técnicas conocidas en la técnica, así como aquellos procedimientos
indicados a continuación, a partir de materiales de partida
fácilmente disponibles.
Como se utiliza en la presente memoria,
"alquilo" se pretende que incluya tanto grupos hidrocarburos
alifáticos saturados de cadena ramificada, lineal y cíclica que
tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo,
C_{1}-C_{6} como en "alquilo
C_{1}-C_{6}" se define para incluir grupos
que tienen 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 carbonos en una disposición lineal,
ramificada o cíclica. Por ejemplo, "alquilo
C_{1}-C_{6}" incluye específicamente metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y demás, así como
cicloalquilos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, metilenciclopentilo y demás.
Como apreciarán los expertos en la técnica,
"halo" o "halógeno" como se utilizan en la presente
memoria se pretende que incluyan cloro, fluoro, bromo y yodo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención pueden sintetizarse a partir de los
compuestos de esta invención que contienen un resto básico o ácido
mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, las
sales de los compuestos básicos se preparan mediante cromatografía
de intercambio iónico o mediante reacción de la base libre con
cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u
orgánico formador de sal deseado en un disolvente adecuado o
diversas combinaciones de disolventes. Las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las sales no
tóxicas convencionales de los compuestos de esta invención formadas,
por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos.
Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las
derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y
las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como
acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico,
málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico,
hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico,
sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico,
toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico,
isetiónico, trifluoroacético y similares. De forma similar, las
sales de los compuestos ácidos se forman mediante reacciones con las
bases inorgánicas u orgánicas apropiadas.
Los compuestos de la actual invención descritos
en los ejemplos se ensayaron mediante los ensayos descritos a
continuación, y se encontró que tenían actividad inhibidora de
quinasa. Son conocidos otros ensayos en la bibliografía y podrían
realizarse fácilmente por los expertos en la técnica (véanse, por
ejemplo, Dhanabal et al., Cancer Res. 59:
189-197, Xin et al., J. Biol. Chem., 274:
9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:
4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:
237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer
Inst. 52: 413-427; Nicosia et al., In
Vitro 18: 538-549).
Se mide la actividad quinasa de receptor de VEGF
mediante la incorporación de fosfato radiomarcado a sustrato ácido
poliglutámico, tirosina 4:1 (pEY). El producto pEY fosforilado se
atrapa en una membrana de filtro y se cuantifica la incorporación
del fosfato radiomarcado mediante recuento de centelleo.
Se clonaron los dominios intracelulares tirosina
quinasa de KDR humano (Terman, B.I. et al., Oncogene (1991),
vol. 6, pág. 1677-1683) y Flt-1
(Shibuya, M. et al., Oncogene (1990), vol. 5, pág.
519-524) en forma de proteína de fusión con el gen
de glutation-S-transferasa (GST).
Esto se acompañó por la clonación del dominio citoplásmico de la
quinasa de KDR en forma de una fusión en fase en la terminación
carboxi del gen GST. Se expresaron las proteínas de fusión
GST-dominio quinasa recombinantes solubles en
Spodoptera frugiperda (Sf21), células de insecto (Invitrogen)
utilizando un vector de expresión de baculovirus (pAcG2T,
Pharmingen).
Los otros materiales utilizados y sus
composiciones fueron los siguientes:
Tampón de lisis: Tris 50 mM, pH 7,4, NaCl
0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, 0,5% de Triton X-100,
10% de glicerol, 10 mg/ml de cada una de leupeptina, pepstatina y
aprotinina y fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM (todos de
Sigma).
Tampón de lavado: Tris 50 mM, pH 7,5,
NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, 0,05% de Triton
X-100, 10% de glicerol, 10 mg/ml de cada una de
leupeptina, pepstatina y aprotinina y fluoruro de
fenilmetilsulfonilo 1 mM.
Tampón de diálisis: Tris 50 mM, pH 7,4,
NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1 mM, 0,05% de Triton
X-100, 50% de glicerol, 10 mg/ml de cada una de
leupeptina, pepstatina y aprotinina y fluoruro de
fenilmetilsulfonilo 1 mM.
Tampón de reacción 10 x: Tris 200 mM, pH
7,4, NaCl 1,0 M, MnCl_{2} 50 mM, DTT 10 mM y albúmina de suero
bovino 5 mg/ml (Sigma).
Tampón de dilución de enzima: Tris 50 mM,
pH 7,4, NaCl 0,1 M, DTT 1 mM, 10% de glicerol, BSA 100 mg/ml.
Sustrato 10 x: (ácido
poliglutámico:tirosina, 4:1) 750 \mug/ml (Sigma).
Solución de parada: 30% de ácido
tricloroacético, pirofosfato de sodio 0,2 M (ambos de Fisher).
Solución de lavado: 15% de ácido
tricloroacético, pirofosfato de sodio 0,2 M.
Placas de filtro: placa de 96 pocillos de
fibra de vidrio GF/C Millipore ref. MAFC NOB.
1. Se infectaron células Sf21 con virus
recombinante a una multiplicidad de infección de 5 partículas
virales/célula y se hicieron crecer a 27ºC durante 48 horas.
2. Se realizaron todas las etapas a 4ºC. Se
recogieron las células infectadas mediante centrifugación a 1.000 x
g y se lisaron a 4ºC durante 30 minutos con 1/10 de volumen de
tampón de lisis seguido de centrifugación a 100.000 x g durante 1
hora. Se pasó después el sobrenadante por una columna de Sepharose
con glutation (Pharmacia) equilibrada en tampón de lisis, y se lavó
con 5 volúmenes del mismo tampón seguidos por 5 volúmenes de tampón
de lavado. Se eluyó la proteína GST-KDR
recombinante con tampón de lavado/glutation reducido 10 mM (Sigma),
y se dializó frente a tampón de diálisis.
1. Se añaden 5 \mul de inhibidor o control al
ensayo en 50% de DMSO.
2. Se añaden 35 \mul de mezcla de reacción que
contiene 5 \mul de tampón de reacción 10 x, 5 \mul de ATP 25
mM/10 \muCi de [^{33}P]ATP (Amersham) y 5 \mul de
sustrato 10 x.
3. Se inicia la reacción mediante la adición de
10 \mul de KDR (25 nM) en tampón de dilución de enzima.
4. Se mezcla y se incuba a temperatura ambiente
durante 15 minutos.
5. Se detiene mediante la adición de 50 \mul de
solución de parada.
6. Se incuba durante 15 minutos a 4ºC.
7. Se transfiere una alícuota de 90 \mul a una
placa de filtro.
8. Se aspira y se lava 3 veces con solución de
lavado.
9. Se añaden 30 \mul de cóctel de centelleo, se
sella la placa y se cuenta en un contador de centelleo Wallac
Microbeta,
Las células endoteliales de vena umbilical humana
(HUVEC) en cultivo proliferan en respuesta al tratamiento con VEGF y
pueden utilizarse como un sistema de ensayo para cuantificar los
efectos de los inhibidores de quinasa KDR sobre la estimulación de
VEGF. En el ensayo descrito, se tratan monocapas de HUVEC
quiescentes con vehículo o compuesto de ensayo 2 horas antes de la
adición de VEGF o factor de crecimiento de fibroblasto básico
(bFGF). Se determina la respuesta mitogénica ante VEGF o bFGF
midiendo la incorporación de [^{3}H]timidina al ADN
celular.
HUVEC: Se obtienen HUVEC congeladas en
forma de aislamientos de cultivo primarios de Clonetics Corp. Se
mantienen las células en medio de crecimiento endotelial (EGM,
Clonetics) y se utilizan para los ensayos mitogénicos descritos en
los pasos 3-7 siguientes.
Placas de cultivo: Placas de cultivo de
tejido de poliestireno de 96 pocillos NUNCLON (NUNC nº 167008).
Medio de ensayo: Modificación de Dulbecco
del medio Eagle que contiene glucosa 1 g/ml (DMEM baja en glucosa,
Mediatech) más 10% (v/v) de suero bovino fetal (Clonetics).
Compuestos de ensayo: Se diluyen en serie
soluciones madre de trabajo de compuesto de ensayo en
dimetilsulfóxido al 100% (DMSO) a concentraciones 400 veces mayores
que sus concentraciones finales deseadas. Se realizan directamente
las diluciones finales hasta concentración 1 x en medio de ensayo
inmediatamente antes de la adición a células.
Factores de crecimiento 10 x: Se preparan
soluciones de VEGF_{165} humano (500 ng/ml, R&D Systems) y
bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) en medio de ensayo.
[^{3}H]Timidina 10 x: Se diluye
[metil-^{3}H]timidina (20 Ci/mmol;
Dupont-NEN) a 80 \muCi/ml en DMEM bajo en
glucosa.
\newpage
Medio de lavado celular: Solución salina
equilibrada de Hank (Mediatech) que contiene albúmina de suero
bovino 1 mg/ml (Boehringer Mannheim).
Solución de lisis celular: NaOH 1 N, 2% de
Na_{2}CO_{3} (p/v).
1. Se recogen monocapas HUVEC mantenidas en EGM
mediante tripsinización, y se siembran a una densidad de 4.000
células por 100 \mul de medio de ensayo por pocillo en placas de
96 pocillos. Se detiene el crecimiento de las células durante 24
horas a 37ºC en una atmósfera humidificada que contiene 5% de
CO_{2}.
2. Se reemplaza el medio de detención del
crecimiento por 100 \mul de medio de ensayo que contiene vehículo
(DMSO al 0,25% [v/v]) o la concentración final deseada del compuesto
de ensayo. Se realizan todas las determinaciones por triplicado. Se
incuban después las células a 37ºC con 5% de CO_{2} durante 2
horas para permitir que los compuestos de ensayo entren en las
células.
3. Después del periodo de pretratamiento de 2
horas, se estimulan las células mediante la adición de 10
\mul/pocillo de medio de ensayo, solución de VEGF 10 x o solución
de bFGF 10 x. Se incuban después las células a 37ºC y 5% de
CO_{2}.
4. Después de 24 horas en presencia de factores
de crecimiento, se añade [^{3}H]timidina 10 x (10
\mul/pocillo).
5. Tres días después de la adición de
[^{3}H]timidina, se retira el medio mediante aspiración y
se lavan las células dos veces con medio de lavado celular (400
\mul/pocillo seguido de 200 \mul/pocillo). Se solubilizan
después las células lavadas adherentes mediante la adición de
solución de lisis celular (100 \mul/pocillo) y se calienta a 37ºC
durante 30 minutos. Se transfieren los lisados celulares a viales de
centelleo de vidrio de 7 ml que contienen 150 \mul de agua. Se
añade cóctel de centelleo (5 ml/vial) y se determina la
radiactividad asociada a células mediante espectroscopía de
centelleo líquido.
Basándose en los ensayos anteriores, los
compuestos de fórmula I son inhibidores de VEGF y, por tanto, son
útiles para la inhibición de la angiogénesis tal como en el
tratamiento de enfermedades oculares, por ejemplo retinopatía
diabética, y en el tratamiento de cánceres, por ejemplo tumores
sólidos. Los actuales compuestos inhiben la mitogénesis estimulada
por VEGF de células endoteliales vasculares humanas en cultivo con
valores de Cl_{50} entre 0,01 y 5,0 \muM. Estos compuestos
pueden mostrar también selectividad frente a tirosina quinasas
relacionadas (por ejemplo, FGFR1 y la familia de Src; para la
relación entre las quinasas Src y las quinasas VEGFR véase Eliceiri
et al., Molecular Cell, vol. 4, pág. 915-924,
diciembre de 1999).
La Flt-1 se expresó en forma de
una fusión de GST con el dominio quinasa de Flt-1, y
se expresó en células de baculovirus/insecto. Se empleó el siguiente
protocolo para ensayar la actividad inhibidora de quinasa
Flt-1 en compuestos;
1. Se diluyeron los inhibidores para dar cuenta
de una dilución final en el ensayo de 1:20.
2. Se preparó la cantidad apropiada de mezcla de
reacción a temperatura ambiente:
- tampón 10 x (Tris 20 mM, pH 7,4/NaCl 0,1 M/DTT 1 mm final)
- MnCl_{2} 0, 1M (5 mM final)
- Sustrato pEY (75 \mug/ml)
- ATP/[^{33}P]ATP (2,5 \muM/1 \muCi final)
- BSA (500 \mug/ml final)
3. Se añadieron 5 \mul del inhibidor diluido a
la mezcla de reacción (volumen final de 5 \mul en DMSO al 50%).
Se añadió a los pocillos control positivos DMSO (al 50%).
4. Se añadieron 35 \mul de la mezcla de
reacción a cada pocillo de una placa de 96 pocillos.
5. Se diluyó la enzima en tampón de dilución de
enzima (mantenido a 4ºC).
6. Se añadieron 10 \mul de la enzima diluida a
cada pocillo y se mezclaron (5 nM final). En cambio, se añadieron 10
\mul de EDTA 0,5 M a los pocillos control negativos por pocillo
(100 mM final).
7. Se llevó a cabo después la incubación a
temperatura ambiente durante 30 minutos.
8. Se detuvo mediante la adición de un volumen
igual (50 \mul) de 30% de TCA/pirofosfato de sodio 0,1 M.
9. Se llevó a cabo después la incubación durante
15 minutos para permitir la precipitación.
10. Se transfirió a placas de filtro
Millipore.
11. Se lavó 3 x con 15% de TCA/pirofosfato de
sodio 0,1 M (125 \mul por pocillo).
12. Se dejó secar a vacío durante
2-3 minutos.
13. Se secó en campana de gases durante \sim20
minutos.
14. Se ensambló un adaptador Wallac Millipore y
se añadieron 50 \mul de medio de centelleo a cada pocillo, y se
contaron.
Como se observa en la Tabla I siguiente, los
compuestos de la actual invención, representados por
4-4, 5-6 y 10-6
muestran propiedades farmacocinéticas potenciadas en comparación con
los compuestos reseñados anteriormente en el documento WO 01/17995
A1, por ejemplo.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los ejemplos proporcionados se pretende que
ayuden a una comprensión adicional de la invención. Los materiales,
especies y condiciones particulares empleados se pretende que sean
adicionalmente ilustrativos de la invención y que no limiten el
alcance razonable de la misma. Los compuestos de esta invención
pueden prepararse empleando reacciones como se muestran en los
siguientes esquemas, además de otras manipulaciones estándar que son
conocidas en la bibliografía.
Esquema
1
Síntesis de
2-clorotiazol-5-carbonitrilo
(1-2)
Se cargó un matraz de fondo redondo secado a la
llama en atmósfera de N_{2} con 150 ml de MeCN anhidro. Se añadió
CuCl_{2} (12,9 g, 95,9 mmol, 1,2 eq) y se mantuvo la reacción en
un baño a temperatura ambiente. Se añadió gradualmente nitrito de
terc-butilo (14,3 ml, 120 mmol, 1,5 eq) durante 10 minutos.
Después de 10 minutos, se añadió gradualmente
2-aminotiazol-5-carbonitrilo
(1-1, 10,0 g, 79,9 mmol) en forma de un sólido. Se
agitó la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se vertió
la reacción en 400 ml de HCl 0,5 M (ac). Se extrajo la mezcla 3 x
con AcOEt. Se secaron las fases orgánicas sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron, proporcionando el producto deseado
puro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,04
(s).
Esquema
2
Síntesis de
4-(terc-butildimetilsilanoximetil)piridin-2-ilamina
(2-5)
Se agitó
N-(4-metilpiridin-2-il)acetamida,
70 g (466 mmol), en 400 ml de agua. Se calentó la mezcla a 80ºC. Se
añadió KMnO_{4} (368 g, 2,33 mol, 5 eq) disuelto en agua durante
45 minutos. Se calentó la solución a reflujo durante 3 horas. Se
enfrió después la reacción y se filtró. Se concentró el filtrado a
vacío, proporcionando el producto deseado.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 8,62 (s, 1H), 8,42
(d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,59 (dd, 1H, J= 5,1 Hz), 2,19 (s, 3H).
Se agitó ácido
2-acetilaminoisonicotínico (3,10 g, 17,2 mmol) en 35
ml de MeOH a 0ºC. Se burbujeó HCl (g) a través de la solución
durante 10 minutos, y después se calentó la reacción a reflujo.
Después de 16 horas, se concentró la reacción a vacío. Se diluyó el
residuo con agua y se ajustó el pH a 7 con Na_{2}CO_{3} (s). Se
formó un precipitado blanco que se filtró, proporcionando una
porción del producto deseado puro. Se extrajo la fase acuosa tres
veces con diclorometano (DCM)/nBuOH 95:5. Se secaron las fases
orgánicas sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron,
proporcionando más del producto puro en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,19 (d, 1H, J=
5,3 Hz), 7,17 (dd, 1H, H= 1,4, 5,3 Hz), 7,07 (d, 1H, J= 1,3 Hz),
4,64 (s a, 2H), 3,92 (s, 3H). EM [M+H]+= 153,0.
Se disolvió éster metílico del ácido
2-aminoisonicotínico (6,0 g, 39,4 mmol) en 80 ml de
THF anhidro en un matraz de fondo redondo secado a la llama en
atmósfera de gas nitrógeno. Se enfrió la solución a –45ºC y se
añadió lentamente LAH (39,4 ml, 1 M en THF). Se dejó calentar la
reacción hasta 0ºC y se inactivó mediante la adición de 15 ml de
NaOH 1 M (ac.). Se filtró la solución y se lavó el sólido con THF.
Se concentró el filtrado, proporcionando el producto puro.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
7,79 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 6,41 (s, 1H), 6,38 (d, 1H, J= 5,9 Hz), 5,79
(s a, 2H), 5,19 (t, 2H, J= 5,7), 4,35 (d, 2H, J= 5,6 Hz).
Se disolvió
(2-aminopiridin-4-il)metanol
(4,68 g, 37,7 mmol) en 40 ml de DMF anhidro en atmósfera de N_{2}.
Se añadió imidazol (2,57 g, 37,7 mmol, 1 eq) seguido de la adición
de TBSCl (5,68 g, 37,7 mmol, 1 eq). Después de 2 horas, se inactivó
la reacción mediante la adición de agua. Se formó un precipitado que
se filtró, proporcionando el producto deseado puro. Se extrajo el
filtrado acuoso 3 x con AcOEt. Se secaron las fases orgánicas sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando
material impuro adicional. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,99 (d, 1H, J= 5,8 Hz), 6,57 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 6,51 (s,
1H), 4,64 (s, 2H), 4,40 (s a, 2H), 0,95 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
Esquema
3
Síntesis de
2-(4-clorometilpiridin-2-ilamino)tiazol-5-carbonitrilo
(3-3)
Se disolvió
4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)piridin-2-ilamina
(2-5, 5,94 g, 24,9 mmol) en 50 ml de
tetrahidrofurano anhidro (THF) en atmósfera de N_{2}. Se añadió
NaH (suspensión al 60%, 2,99 g, 74,8 mmol, 3 eq) (apareció un
vigoroso burbujeo), y se agitó la mezcla resultante durante 15
minutos. Se añadió
2-clorotiazol-5-carbonitrilo
(1-2, 4,32 g, 29,9 mmol) y se calentó la reacción a
reflujo. Después de 2 horas, se enfrió la reacción y se inactivó
mediante la adición de agua. Se retiró el THF a vacío y se ajustó la
solución acuosa resultante a pH= 7 mediante la adición de HCl 1 M
(ac). Se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua,
proporcionando un producto razonablemente puro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,32 (s a, 1H),
8,33 (d, 1H, J= 5,3 Hz), 7,99 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,91 (d, 1H,
J= 5,3 Hz), 4,78 (s, 2H), 0,98 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).
Se disolvió
2-[4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)piridin-2-ilamino]tiazol-5-carbonitrilo
(1,30 g, 3,75 mmol) en 10 ml de THF anhidro. Se añadió fluoruro de
hidrógeno (Aldrich, 5,0 ml) y se agitó la reacción durante 20
minutos. Se retiró el grueso del disolvente a vacío y se diluyó el
residuo resultante con NaHCO_{3} (ac) semisaturado. Se formó un
precipitado, que se filtró y se lavó, proporcionando el compuesto
del título. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,23 (s a, 1H), 8,30 (d,
1H, J= 5,3 Hz), 8,26 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J= 5,3
Hz), 5,49 (t, 1H, J= 5,7 Hz), 4,54 (d, 2H, J= 5,7 Hz).
Se agitó
2-(4-hidroximetilpiridin-2-ilamino)tiazol-5-carbonitrilo
(0,883 g, 3,80 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (12 ml) en
atmósfera de N_{2}. Se añadió dimetilformamida (0,354 ml, 3,80
mmol, 1 eq) seguido de la adición de oxicloruro de fósforo (0,294
ml, 3,80 mmol). Después de 4 horas, se concentró la reacción y se
inactivó mediante la adición de NaHCO_{3} (ac) saturado. Se formó
un precipitado que se filtró y se lavo con agua, proporcionando el
compuesto del título. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,35 (s a, 1H), 8,40 (d,
1H, J= 5,3 Hz), 8,28 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J= 5,3
Hz), 4,82 (s, 2H).
Esquema
4
Síntesis de metilamida del ácido
4-[2-(5-cianotiazol-2-ilamino)piridin-4-ilmetil]piperazin-1-carboxílico
(4-4)
Se añadieron 6,74 g (1 eq) de metilisocianato en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a una solución de
Boc-piperazina, 4-1, en
CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 6 horas, y se añadieron otros 0,25 eq
(1,69 mmol) de metilisocianato. Se agitó después la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó
posteriormente la reacción con agua (75 ml) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos
combinados sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron,
proporcionando 4-2 en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 4,44 (s a, 1H),
3,48-3,33 (m, 8H), 2,82 (d, 3H, J= 4,58), 1,47 (s,
9H).
Se añadió HCl 4,0 M en exceso (101,5 ml, 406
mmol, 3,5 eq) en dioxano a una solución de 4-2 en
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se concentró
después la mezcla, proporcionando cloruro de
1-[(metilamino)carbonil]-4-piperazinio,
la sal clorhidrato de 4-3, en forma de un sólido
blanquecino. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 9,28 (s a, 1H), 7,94 (s a,
1H), 3,52 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 2,57 (s, 3H).
Se agitó
2-(4-clorometilpiridin-2-ilamino)tiazol-5-carbonitrilo
3-3 (8,00 g, 31,9 mmol) en 60 ml de DMSO. Se añadió
cloruro de
1-[(metilamino)carbonil]-4-piperazinio
(11,5 g, 63,8 mmol), seguido de la adición de trietilamina (13,34
ml, 95,7 mmol). Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente
durante 15 horas, en cuyo momento se añadieron 2,00 g adicionales de
clorhidrato de piperazina (11,1 mmol). No se observó progresión
adicional, de modo que se calentó la reacción a 45ºC, pero siguió
sin haber progresión adicional. Se enfrió la reacción a temperatura
ambiente. Se añadieron después 6,6 ml de Et_{3}N (48 mmol)
adicionales. Después de una hora adicional, se diluyó la reacción
con 300 ml de agua. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con
agua y se secó al aire. Se purificó el sólido mediante cromatografía
ultrarrápida (eluida con DCM/MeOH 92:8), proporcionando el producto
4-4. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s a, 1H), 8,32 (d,
1H, J= 5,49 Hz), 8,26 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J= 5,19
Hz), 6,42 (d a, 1H, J= 4,27 Hz), 3,52 (s, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,51
(d, 3H, J= 4,27 Hz), 2,33 (m, 4H). [M+H]+= 358,1443.
\newpage
Esquema
5
Síntesis de
2-[(4-{[4-(metilsulfonil)piperidin-1-il]metil}piridin-2-il)amino]-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
(5-6)
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-hidroxipiperidin-1-carboxilato
de terc-butilo 5-1 (21,650 g, 107,57 mmol) en
200 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió N,N,N-trietilamina
(17,991 ml, 129,08 mmol) y se enfrió la solución a 0ºC. Se añadió
después gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo
(9,991 ml, 129,08 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se dejó
calentar la solución hasta temperatura ambiente. Después de 3,5
horas, se añadieron 100 ml de H_{2}O y se agitó la solución
durante 0,5 horas. Se separó la fase orgánica, se lavó con HCl 0,5 N
y NaHCO_{3} saturado (ac), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y
se concentró, proporcionando
4-[(metilsulfonil)oxi]piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo 5-2 en forma de un sólido
blanquecino. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 4,89
(m, 1H), 3,75-3,67 (m, 2H),
3,35-3,26 (m, 2H), 3,04 (s, 3H),
2,05-1,94 (m, 2H), 1,87-1,79 (m,
2H), 1,46 (s, 9H).
Se disolvió
4-[(metilsulfonil)oxi]piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo 5-2 (27,060 g, 96,87 mmol) en
150 ml de DMF (dimetilformamida). Se añadió tiometóxido de sodio
(13,759 g, 193,73 mmol) y se calentó la solución a 80ºC durante 17
horas. Se dejó enfriar la solución hasta temperatura ambiente. Se
vertió después la reacción en 200 ml de H_{2}O y se extrajo con
éter (4 x). Se secaron las fases orgánicas combinadas
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando
4-(metiltio)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo 5-3 en forma de un aceite
amarillo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 4,01 (s
a, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,67 (m, 1H),
2,10 (s, 3H), 1,95-1,89 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Se disolvió
4-(metiltio)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo 5-3 (13,986 g, 60,45 mmol) en
120 ml de MeOH, y se enfrió la solución a 0ºC. Se añadió lentamente
una mezcla de oxona (74,329 g, 120,90 mmol) en 75 ml de H_{2}O. Se
agitó la mezcla a 0ºC durante 4 horas. Se añadieron después 100 ml
de H_{2}O y se extrajo el precipitado con AcOEt (4x). Se secaron
las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron, proporcionando
4-(metilsulfonil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo 5-4 en forma de un sólido
blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 4,31 (s a,
2H), 2,96 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,13 (d a, 2H, J=
13,43 Hz), 1,81-1,62 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Se disolvió
4-(metilsulfonil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo 5-4 (12,270 g, 46,59 mmol) en
80 ml de AcOEt y se enfrió la solución a 0ºC. Se añadió HCl 4,0 M en
dioxano (58,240 ml, 232,95 mmol) y se dejó calentar la solución
hasta temperatura ambiente. Después de 5 horas, se concentró la
reacción a vacío, proporcionando 4-(metilsulfonil)piperidina
5-5 en forma de un sólido blanco. Sal HCl:
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
3,45-3,32 (m, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,91 (s a, 2H),
2,16 (d a, 2H, J= 13,12 Hz), 1,91-1,75 (m, 2H).
Se disolvió
2-{[4-(clorometil)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
3-3 (3,490 g, 13,92 mmol) en 20 ml de DMSO
(dimetilsulfóxido). Se añadieron 4-(metilsulfonil)piperidina
5-5 (3,409 g, 20,88 mmol) y
N-etil-N,N-diisopro-
pilamina (9,70 ml, 55,68 mmol), y se agitó la solución durante 17 horas. Se diluyó la reacción con agua, se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua. Se purificó después el precipitado mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente, 3-10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}). Se concentraron las fracciones que contenían el compuesto deseado hasta sequedad, proporcionando el compuesto del título 5-6 en forma de la base libre. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,18 (s a, 1H), 8,32 (d, 1H, J= 5,19 Hz), 8,26 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 (d, 1H, J= 5,19 Hz), 3,54 (s, 2H), 3,14-3,09 (m, 1H), 2,93 (s superpuesto con m, 5H), 2,08-1,98 (m, 4H), 1,68-1,55 (m, 2H). [M+H]+= 378,1057.
pilamina (9,70 ml, 55,68 mmol), y se agitó la solución durante 17 horas. Se diluyó la reacción con agua, se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua. Se purificó después el precipitado mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente, 3-10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}). Se concentraron las fracciones que contenían el compuesto deseado hasta sequedad, proporcionando el compuesto del título 5-6 en forma de la base libre. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,18 (s a, 1H), 8,32 (d, 1H, J= 5,19 Hz), 8,26 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 (d, 1H, J= 5,19 Hz), 3,54 (s, 2H), 3,14-3,09 (m, 1H), 2,93 (s superpuesto con m, 5H), 2,08-1,98 (m, 4H), 1,68-1,55 (m, 2H). [M+H]+= 378,1057.
Esquema
6
Síntesis de
N-[(3R)-1-({2-[(5-ciano-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-4-il}metil)pirrolidin-3-il]-N'-metilurea
(6-5)
Se disolvió
(3R)-3-[(trifluoroacetil)amino]pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo 6-1 (6,30 g, 22,32 mmol) en
80 ml de THF:H_{2}O 4:1. Se añadió hidróxido de litio hidratado
(1,873 g, 44,64 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente.
Después de 24 horas, se añadió más hidróxido de litio hidratado
(2,810 g, 66,96 mmol). Después de 30 horas, se concentró la solución
a vacío (para retirar el THF), después se extrajo con AcOEt (3 x).
Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron, proporcionando
(3R)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo 6-2 en forma de un aceite
amarillo. Base libre: ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 3,45-3,14
(m, 4H), 2,88-2,83 (m, 1H),
1,92-1,77 (m, 1H), 1,61 (s, 2H),
1,56-1,46 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
Se disolvió
(3R)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo 6-2 (1,813 g, 9,73 mmol) en 10
ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió una solución de metilisocianato
(0,555 g, 9,73 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se agitó la
solución durante 3,5 horas. Se añadieron 50 ml de H_{2}O y se
extrajo el precipitado con CH_{2}Cl_{2} (2 x). Se secaron las
fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron, proporcionando
(3R)-3-{[(metilamino)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo 6-3 en forma de un semisólido
blanco. Base libre: ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 6,15 (s a, 1H), 5,63 (d a,
1H, J= 4,22 Hz), 4,02 (m, 1H), 3,42-3,34 (m, 1H),
3,28-3,19 (m, 2H), 2,93-2,98 (m,
1H), 2,53 (d, 3H, J= 4,58 Hz), 1,99-1,93 (m, 1H),
1,68-1,63 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
Se disolvió
(3R)-3-{[(metilamino)carbonil]amino}pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo 6-3 (2,174 g, 8,93 mmol) en 3
ml de CH_{2}Cl_{2}, y se enfrió la solución a 0ºC. Se añadió HCl
4,0 M en dioxano (33,50 ml, 134,0 mmol) y se dejó calentar la
solución hasta temperatura ambiente. Después de 4,5 horas, se
concentró la reacción a vacío, proporcionando
N-metil-N'-[(3R)-pirrolidin-3-il]urea
6-4 en forma de un sólido blanquecino. Sal HCl:
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
9,13 (s a, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,10-3,29 (m, 3H),
2,96-2,87 (m, 1H), 2,54 (s, 3H),
2,13-2,01 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
Se disolvió
2-{[4-(clorometil)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
3-3 (0,158 g, 0,63 mmol) en 1,5 ml de DMSO. Se
añadieron cloruro de
(3R)-N-[(metilamino)carbonil]pirrolidin-3-aminio
(0,273 g, 1,26 mmol) y N-etil-N,N-diisopropilamina
(0,440 ml, 2,53 mmol), y se agitó la solución durante 28 horas. Se
purificó la solución mediante cromatografía en fase inversa
(gradiente, 5-100% de CH_{3}CN/H_{2}O + 0,1% de
TFA). Se concentraron las fracciones que contenían el compuesto
deseado hasta sequedad, proporcionando la sal TFA de
6-5. Sal TFA: ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD) \delta 8,51 (d a, 1H, J= 5,9 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,16
(s, 2H), 4,51-4,42 (m, 2H),
4,39-4,26 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,76 (s a, 1H),
3,45 (s a, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,57 (s a, 1H), 2,06 (s a, 1H).
[M+H]+= 358,1456.
Esquema
7
Síntesis de
2-{[4-({[(3R)-5-oxopirrolidin-3-il]amino}metil)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
(7-2)
Se disolvió
2-{[4-(clorometil)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
3-3 (0,130 g, 0,52 mmol) en 1 ml de DMSO. Se añadió
(4S)-4-aminopirrolidin-2-ona
7-1 (0,104 g, 1,04 mmol), preparada según el
documento WO 94/
17090 incorporado a la presente memoria como referencia, y se agitó la solución durante 7 días. Se purificó la solución mediante cromatografía en fase inversa (gradiente, 5-100% CH_{3}CN/H_{2}O + 0,1% de TFA). Se concentraron las fracciones que contenían el compuesto deseado hasta sequedad, proporcionando la sal TFA de 7-2. Sal TFA: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,52 (s, 1H), 9,34 (s a, 2H), 8,49 (d, 1H, J= 5,12 Hz), 8,31 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,20 (s superpuesto con d, 3H), 4,26 (s a, 2H), 4,05 (s a, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,44 (m, 1H). [M+H]+= 315,1032.
17090 incorporado a la presente memoria como referencia, y se agitó la solución durante 7 días. Se purificó la solución mediante cromatografía en fase inversa (gradiente, 5-100% CH_{3}CN/H_{2}O + 0,1% de TFA). Se concentraron las fracciones que contenían el compuesto deseado hasta sequedad, proporcionando la sal TFA de 7-2. Sal TFA: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,52 (s, 1H), 9,34 (s a, 2H), 8,49 (d, 1H, J= 5,12 Hz), 8,31 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,20 (s superpuesto con d, 3H), 4,26 (s a, 2H), 4,05 (s a, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,44 (m, 1H). [M+H]+= 315,1032.
Esquema
8
Síntesis de
(2-cloro-3-metilpiridin-4-il)metanol
(8-4)
Se agitó ácido
2-cloroisonicotínico (12-1, 5,15 g,
32,7 mmol) en 65 ml de THF anhidro en atmósfera de N_{2}. Se
enfrió la reacción (no homogénea) a 0ºC y se añadió cloruro de
oxalilo (2,85 ml, 32,7 mmol), seguido de la adición de 1 gota de DMF
anhidra. Apareció un ligero burbujeo. Se dejó calentar la reacción
hasta temperatura ambiente. Después de 4 horas, la reacción es
homogénea y, después de un total de 5 horas, se añadió rápidamente
la reacción mediante pipeta a una solución de metilamina (7,11 g,
228 mmol) en EtOH (20 ml). Se concentró a vacío la solución
resultante y se diluyó con NaHCO_{3} (ac) saturado. Se extrajo la
solución 3 x con AcOEt y se secaron los extractos orgánicos sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando el
compuesto del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,50 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J= 5,1
Hz), 6,36 (s a, 1H), 3,04 (d, 2H, J= 5,0 Hz).
Se disolvió
2-cloro-N-metilisonicotinamida
(8-2, 1,03 g, 6,04 mmol) en 12 ml de THF anhidro y
se enfrió la solución resultante a –78ºC. Se añadieron lentamente
nBuLi (1,6 M en hexano, 7,75 ml, 12,1 mmol). Después de 20 minutos,
se añadió lentamente MeI (0,375 ml, 6,04 mmol). Aproximadamente a
mitad de la adición, se formó rápidamente en la mezcla una goma
marrón. Se añadió el resto del MeI y se dejó calentar la reacción
hasta 0ºC, y después hasta temperatura ambiente. Después de 30
minutos a temperatura ambiente, se inactivó la reacción con agua.
Se extrajo la mezcla 3 x con AcOEt, y se secaron los extractos
orgánicos sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
^{1}H-RMN mostró 8-3
monometilado:dimetilado:material de partida 2:1:1. La purificación
mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH 98:2) proporcionó una
mezcla 2:1 del compuesto del título y
2-cloro-3,N-dimetilisonicotinamida.
Se agitó
2-cloro-3,N-dimetilisonicotinamida
(8-3, impuro, 0,160 g) en 3 ml de AcOH/Ac_{2}O
2:1. Se enfrió la solución a 0ºC y se añadió NaNO_{2} (0,120 g,
1,73 mmol). Después de 30 minutos, se dejó calentar la reacción
hasta temperatura ambiente. Después de 6 horas, se añadieron 60 mg
(0,87 mmol) adicionales de NaNO_{2}, y se agitó la reacción
durante una noche. Se diluyó la solución con NaHCO_{3} (ac)
saturado y se extrajo 3 x con agua/AcOEt. Se secaron las fases
orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna ultrarrápida (hexano/acetato de etilo 4:1, utilizando una
pequeña cantidad de DCM para disolver la muestra en la fase móvil),
proporcionando la nitrosoamida, aún en una mezcla 3:1 con un
subproducto. Se disolvió una muestra de esta mezcla (0,227 g) en 4
ml de THF. Se añadió NaBH_{4} (0,120 g, 3,17 mmol) y se agitó la
reacción resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se
inactivó la reacción con HCl 1 M. Se alcalinizó después la solución
con NaHCO_{3} (ac) saturado y se extrajo 3 x con AcOEt. Se
secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron, proporcionando el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro.
Esquema
9
Síntesis de metilamida del ácido
4-[2-(5-cianotiazol-2-ilamino)-5-metilpiridin-4-ilmetil]piperazin-1-carboxílico
(9-10)
Se disolvió éster etílico del ácido
3-metilisonicotínico (K. Clarke, J. Goulding, R.M.
Scrowston, J. Chem. Perkin Trans. I, 1984,
1501-1505, 9-1, 1,48 g, 8,96 mmol)
en 3 ml de diclorometano. Se añadió metiltrioxorenio (11 mg, 0,040
mmol) seguido de la adición de peróxido de hidrógeno (acuoso al 30%,
1,83 ml, 17,9 mmol). Se dejó agitar la reacción durante una noche.
Después de 20 horas, se añadieron 20 mg de MnO_{2} a la reacción
(apareció un vigoroso burbujeo). Después de remitir el burbujeo (30
minutos), se diluyó la reacción con agua y se extrajo 3 x con
diclorometano. Se secaron los extractos combinados sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando
9-2. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,06 (s superpuesto con d 2H), 7,82 (d, 1H), 4,37 (c, 2H,
J= 7,0 Hz), 2,55 (s, 3H), 1,40 (t, 3H, J= 7,0 Hz).
Se agitó éster etílico del ácido
3-metil-1-oxiisonicotínico
(9-2, 2,08 g, 11,5 mmol) en POCl_{3} (10,7 ml,
17,6 g, 115 mmol) en un matraz equipado con un condensador de
reflujo y un tubo de secado. Se calentó a reflujo la mezcla
resultante. Después de 2 horas, se enfrió la reacción a temperatura
ambiente. Se retiró el POCl_{3} en exceso a vacío. Se diluyó el
residuo con diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} acuoso (sat). Se
extrajo la fase acuosa 2 x con diclorometano, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. Esto proporcionó dos
productos isoméricos en forma de una mezcla 2:1. Se disolvió esta
mezcla en 25 ml de THF anhidro en un matraz secado en estufa en
atmósfera de N_{2}. Se añadió un condensador de reflujo y se
añadió una solución de LiBH_{4} en THF (2 M, 6,38 ml, 12,8 mmol).
Se calentó la reacción a reflujo durante 1 hora, se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente y se inactivó después mediante la adición
de HCl 1 M (ac). Se extrajo la solución 3 x con diclorometano. Se
secaron los extractos combinados sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo resultante
mediante cromatografía en columna ultrarrápida (muestra disuelta en
DCM, eluida con DMC/AE 4:1), que proporcionó una buena separación de
los isómeros. El primero en eluir fue 9-3 en forma
de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,06 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,20 (s, 3H),
1,95 (s a). El segundo en eluir fue 9-4, que era
también un sólido blanco (9-4 puede prepararse
también como se muestra en el esquema 8).
Se disolvieron
(2-cloro-5-metilpiridin-4-il)metanol
(9-3, 0,461 g, 2,93 mmol), cloruro de
terc-butildimetilsililo (0,485 g, 3,22 mmol) e imidazol
(0,239 g, 3,51 mmol) en 3 ml de DMF anhidra en un matraz secado en
estufa en atmósfera de N_{2}. Después de 24 horas, se diluyó la
reacción con agua (\sim25 ml) y se agitó durante 20 minutos. Se
filtró el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó con
aire, proporcionando el producto del título 9-5.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,05 (s, 1H), 7,43
(s, 1H), 4,64 (s, 2H), 2,16 (s, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,13 (s, 6H).
Se cargó un matraz secado en estufa en atmósfera
de N_{2} con
4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-2-cloro-5-metilpiridina
(9-5, 0,600 g, 2,21 mmol), NaO-terc-Bu (0,297
g, 3,09 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
(0,040 g, 0,040 mmol),
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
racémico (0,083 g, 0,13 mmol) y tolueno anhidro (10 ml). Se añadió
benzofenonimina (0,444 ml, 2,65 mmol) y se calentó la reacción a
80ºC. Después de 3 horas, se dejó enfriar la reacción a temperatura
ambiente y se diluyó con 50 ml de dietiléter. Se filtró la mezcla
resultante a través de Celite, lavando con éter. Se concentró el
fitlrado, se redisolvió en 10 ml de MeOH y se añadió hidroxilamina
(acuosa al 50%, 0,405 ml, 6,62 mmol). Después de agitar durante una
noche, se añadieron 0,680 ml adicionales de solución de
hidroxilamina. Después de 8 horas, se concentró la solución a vacío.
Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
ultrarrápida (la muestra se cargó en DCM y se eluyó con hex/AE 1:1 a
AE, acetato de etilo, gradiente), proporcionando el producto del
título 9-6. La ^{1}H-RMN indica
que el producto está contaminado con dióxido de BINAP.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,76 (s, 1H), 6,63
(s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,28 (s a, 2H), 2,04 (s, 3H), 0,96 (s, 9H),
0,13 (s, 6H).
Se cargó un matraz secado en estufa en atmósfera
de N_{2} con NaH (dispersión al 60%, 185 mg, 4,63 mmol). Se
añadieron 5 ml de THF anhidro seguido de la adición de
4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-5-metilpiridin-2-ilamina
(9-6, 0,487 g, 1,93 mmol) y
2-cloro-5-cianotiazol
(1-2, 0,391 g, 2,70 mmol). Se calentó a reflujo la
solución resultante. Después de 1 hora, se dejó enfriar la reacción
hasta temperatura ambiente y se diluyó después con agua. Se ajustó
el pH a 7 con HCl 1 M. Se filtró el precipitado resultante y se lavó
con agua, proporcionando 9-7.
Se disolvió
2-[4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-5-metilpiridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo
(9-7, 0,650 g,
1,80 mmol) en 5 ml de THF. Se añadió HF-piridina (Aldrich), 0,5 ml, y se agitó la reacción a temperatura ambiente. Después de 4 horas, se diluyó la reacción con agua y se ajustó el pH a 7 con K_{2}CO_{3} (s). Se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua, proporcionando 9-8 en forma de un sólido naranja que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,15 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,48 (s a, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,13 (s, 3H).
1,80 mmol) en 5 ml de THF. Se añadió HF-piridina (Aldrich), 0,5 ml, y se agitó la reacción a temperatura ambiente. Después de 4 horas, se diluyó la reacción con agua y se ajustó el pH a 7 con K_{2}CO_{3} (s). Se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua, proporcionando 9-8 en forma de un sólido naranja que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,15 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,48 (s a, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,13 (s, 3H).
Se agitó
2-(4-hidroximetil-5-metilpiridin-2-ilamino)tiazol-5-carbonitrilo
(9-8, 0,400 g, 1,62 mmol) en 5 ml de diclorometano
anhidro. Se añadió N,N-dimetilformamida (0,125 ml, 1,62
mmol), seguido de la adición de oxicloruro de fósforo (0,151 ml,
1,62 mmol). Después de 2 horas, se concentró la reacción a vacío. Se
añadió NaHCO_{3} (ac) semisaturado y el precipitado resultante se
filtró y se lavó con agua. El secado con aire proporcionó el
producto del título, 9-9, contaminado con óxido de
BINAP. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,24 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,80 (s, 2H),
2,28 (s, 3H).
Se disolvieron
2-(4-clorometil-5-metilpiridin-2-ilamino)tiazol-5-carbonitrilo
(9-9, 0,204 g, 0,771 mmol) y cloruro de
4-metilcarbamoil-1-piperazinio
(4-3, 0,277 g, 1,54 mmol) en 2 ml de DMSO. Se añadió
diisopropiletilamina (0,537 ml, 3,08 mmol) y se agitó la reacción
durante 3,5 horas. Se cargó después directamente la mezcla de
reacción sobre un sistema de purificación en fase inversa,
proporcionando el compuesto del título 9-10 en forma
de la sal TFA. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta
8,35 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,37 (s a,
4H), 3,24 (s a, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). EM [M+H]+=
372,1.
\newpage
Esquema
10
Síntesis de metilamida del ácido
4-[2-(5-cianotiazol-2-ilamino)-3-metilpiridin-4-ilmetil]piperazin-1-carboxílico
(10-6)
Se disolvieron
(2-cloro-3-metilpiridin-4-il)metanol
(9-4, 0,741 g, 4,70 mmol), cloruro de
terc-butildimetilsililo (0,780 g, 5,17 mmol) e imidazol
(0,384 g, 5,64 mmol) en 5 ml de DMF anhidra en un matraz secado a la
llama en atmósfera de N_{2}. Después de 24 horas, se diluyó la
reacción con agua (\sim40 ml) y se agitó durante 20 minutos. Se
filtró el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó con
aire, proporcionando el producto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,23 (d, 1H, J=
4,9 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 4,9 Hz), 4,69 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 0,96
(s, 9H), 0,13 (s, 6H).
Se cargó un matraz secado a la llama en atmósfera
de N_{2} con
4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-2-cloro-3-metilpiridina
(10-1, 1,00 g, 3,68 mmol), NaO-terc-Bu (0,495
g, 5,15 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
(0,067 g, 0,070 mmol),
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
racémico (0,137 g, 0,22 mmol) y tolueno anhidro (10 ml). Se añadió
benzofenonimina (0,740 ml, 4,41 mmol) y se calentó la reacción a
80ºC. Después de 3 horas, se dejó enfriar la reacción hasta
temperatura ambiente y se diluyó con 50 ml de dietiléter. Se filtró
la mezcla resultante a través de Celite, lavando con éter. Se
concentró el filtrado, se redisolvió en 10 ml de MeOH y se añadió
hidroxilamina (acuosa al 50%, 0,676 ml, 11,0 mmol). Después de
agitar durante una noche, se añadieron 0,680 ml adicionales de
solución de hidroxilamina. Después de 8 horas, se concentró la
solución a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna ultrarrápida (se cargó la muestra en DCM y se eluyó con un
gradiente de DCM a DCM/MeOH 9:1), proporcionando el producto del
título. La ^{1}H-RMN indica que el producto está
contaminado con dióxido de BINAP. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,80 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,35
(s a, 2H), 2,00 (s, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,15 (s, 6H).
Se cargó un matraz secado a la llama en atmósfera
de N_{2} con NaH (dispersión al 60%, 210 mg, 5,25 mmol). Se
añadieron 5 ml de THF anhidro seguido de
4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-3-metilpiridin-2-ilamina
(10-2, 0,602 g, 2,39 mmol) y
2-cloro-5-cianotiazol
(1-2, 0,414 g, 2,86 mmol). Se calentó a reflujo la
solución resultante. Después de 19 horas, se añadieron NaH (19 mg,
0,48 mmol) y
2-cloro-5-cianotiazol
(1-2, 0,069 g, 0,48 mmol) adicionales. Después de 1
hora adicional a reflujo, se dejó enfriar la reacción a temperatura
ambiente y se diluyó con agua. Se ajustó el pH a 7 con HCl 1 M. Se
filtró el precipitado resultante y se lavó con agua, proporcionando
10-3. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 8,41 (s a, 1H), 8,27 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 7,94 (s, 1H),
7,19 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 4,74 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 0,96 (s, 9H),
0,13 (s, 6H).
Se disolvió
2-[4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-3-metilpiridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo
(10-3, 0,920 g, 2,55 mmol) en 5 ml de THF. Se añadió
HF-piridina (Aldrich), 0,5 ml, y se agitó la
reacción a temperatura ambiente. Después de 4 horas, se añadieron
0,5 ml adicionales de HF-piridina y se dejó agitar
la reacción durante una noche. Después de un total de 18 horas, se
diluyó la reacción con agua y se ajustó el pH a 7 con
K_{2}CO_{3} (s). Se filtró el precipitado resultante y se lavó
con agua. El secado con aire proporcionó el producto bruto en forma
de un sólido naranja, que se utilizó en la siguiente etapa sin
purificación adicional. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 11,40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H),
8,26 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 7,21 (d, 1H, J= 5,2 Hz), 4,56 (s, 2H),
2,24 (s, 3H). EM [M+H]+= 247,1.
Se agitó
2-(4-hidroximetil-3-metilpiridin-2-ilamino)tiazol-5-carbonitrilo
(10-4, 0,620 g, 2,52 mmol) en 5 ml de diclorometano
anhidro. Se añadió N,N-dimetilformamida anhidra (0,195 ml,
2,52 mmol), seguida de oxicloruro de fósforo (0,235 ml, 2,52 mmol).
Después de 2 horas, se inactivó la reacción con NaHCO_{3} (ac)
semisaturado. Se extrajo la fase acuosa 3 x con DCM. Se secaron los
extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron
y se concentraron, proporcionando un sólido marrón anaranjado. La
^{1}H-RMN indicó que este sólido estaba compuesto
por
2-(4-clorometil-3-metilpiridin-2-ilamino)tiazol-5-carbonitrilo
(10-5) impuro que contenía la impureza de dióxido de
BINAP. Se disolvieron este material y cloruro de
4-metilcarbamoil-1-piperazinio
(4-3, 0,445 g, 2,48 mmol) en 3 ml de DMSO. Se añadió
diisopropiletilamina (0,863 ml, 4,96 mmol) y se agitó la reacción
durante 5 horas. Se cargó después directamente la mezcla de reacción
en un sistema de purificación de fase inversa, que proporcionó el
compuesto del título 10-6 en forma de la sal TFA.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
11,60 (s, 1H), 9,77 (s a, 1H), 8,36 (s superpuesto con d, 2H), 7,23
(d, 1H, J= 5,2 Hz), 6,69 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,36
(s, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). EM [M+H]+=
372,2.
Esquema
11
Síntesis de
4-({2-cloro-6-[(5-ciano-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-4-il}metil)-N-metilpiperazin-1-carboxamida
(11-8)
Se disolvió cloruro de
2,6-dicloroisonicotinoílo (11-1,
2,31 g, 11,0 mmol) en 20 ml de THF anhidro en un matraz secado a la
llama en atmósfera de N_{2}. Se enfrió la solución a 0ºC y se
añadió gota a gota LiBH_{4} (solución 2 M en THF, 3,29 ml, 6,59
mmol). Después de 1 hora, se inactivó la reacción mediante la
adición de HCl 1 M. Después de 10 minutos, se diluyó la mezcla con
NaHCO_{3} saturado (ac). Se extrajo la fase acuosa 3 x con DCM. Se
secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron, proporcionando 11-2 en
forma de un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,30 (s, 2H), 4,75 (d, 2H), 2,15 (t,1H). EM [M+H]+=
178,0.
Se cargó un matraz secado a la llama en atmósfera
de N_{2} con
(2,6-dicloropiridin-4-il)metanol
(11-2, 1,02 g, 5,73 mmol), imidazol (0,468 g, 6,88
mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (0,950 g, 6,30
mmol). Se añadieron después 6 ml de DMSO anhidro. Después de 30
minutos, la reacción se había espesado con un precipitado blanco.
Después de 1 hora adicional, se diluyó la reacción con agua
(\sim40 ml). Se filtró el precipitado blanco resultante, se lavó
con agua y se secó con aire, proporcionando el producto del título
11-3. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 7,22 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 0,95 (s, 9H), 0,12 (s, 6H).
Se cargó un matraz secado a la llama en atmósfera
de N_{2} con
4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-2,6-dicloropiridina
(11-3, 1,54 g, 5,27 mmol), carbamato de
terc-butilo (0,741 g, 6,32 mmol), carbonato de cesio (2,40 g,
7,38 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
(0,048 g, 0,050 mmol) y Xantphos (0,092 g, 0,030 mmol). Se añadió
dioxano anhidro, 10 ml, y se calentó la reacción a reflujo. Después
de 24 horas, se diluyó la reacción con agua y se extrajo 3 x con
DCM. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La purificación
mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluida con un
gradiente de hex/DCM 65:35 a 40:60) proporcionó el producto del
título, 11-4. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,62 (s, 1H), 7,12 (s a, 1H), 6,94 (s, 1H),
4,60 (s, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,12 (s, 6H).
Se disolvió éster terc-butílico del ácido
[4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-6-cloropiridin-2-il]carbámico
(11-4, 0,885 g, 2,37 mmol) en 5 ml de DCM en un
matraz secado a la llama en atmósfera de N_{2}. Se enfrió la
solución a 0ºC y se añadió trifluorometanosulfonato de
terc-butildimetilsililo (1,09 ml, 4,75 mmol). Después de 3
horas, se calentó la reacción a temperatura ambiente y se añadió
TBSOTf adicional (0,545 ml, 2,37 mmol), y se agitó la reacción
durante una noche. Se añadió diisopropiletilamina (1,65 ml, 9,49
mmol) y se inactivó después de 10 minutos la reacción mediante la
adición de NaHCO_{3} (ac) saturado. Se extrajo la fase acuosa 3 x
con DCM. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La purificación
mediante cromatografía en columna ultrarrápida hex/AE 9:1)
proporcionó un producto primario que no era el producto deseado. Se
disolvió este residuo en \sim25 ml de MeOH y se añadió sílice
(\sim5 g). En el transcurso de 3 días con agitación, se convirtió
parcialmente este producto primario en el 11-5
deseado. Se añadieron a la reacción 0,5 ml de AcOH y se convirtió
rápidamente el material restante. Se separó por filtración la
sílice, lavando con MeOH, y se concentraron los filtrados a vacío,
proporcionando el producto del título, 11-5.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 6,59 (s, 1H), 6,38
(s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,52 (s a, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,11 (s,
6H).
Se cargó un matraz secado a la llama en atmósfera
de N_{2} con
4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-6-cloropiridin-2-ilamina
(11-5, 0,488 g, 1,79 mmol),
2-cloro-5-cianotiazol
(1-2, 0,310 g, 2,15 mmol), carbonato de cesio (0,816
g, 2,50 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
(0,033 g, 0,040 mmol) y Xantphos (0,062 g, 0,060 mmol). Se añadió
dioxano anhidro, 6 ml, y se calentó la reacción a reflujo. Después
de 3 horas, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se agitó
durante una noche. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo 3 x
con DCM. Se secaron los extractos sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron. Se trituró el sólido resultante con
éter y se filtró, proporcionando el producto en forma de un sólido
de color tostado.
Se disolvió
2-[4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-6-cloropiridin-2-ilamino]-tiazol-5-carbonitrilo
(11-6) en 5 ml de THF. Se añadió
HF-pyr (Aldrich), 0,5 ml, y se agitó la reacción a
temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, se diluyó la reacción
con agua y se ajustó a pH 7 mediante la gradual adición de
K_{2}CO_{3} sólido. Se extrajo la mezcla 3 x con DCM. Se
suspendieron grandes cantidades de sólido en los extractos de DCM,
de modo que los extractos se filtraron y se lavaron con DCM,
proporcionando el producto deseado, 11-7.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
12,49 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,59 (t,
1H, J= 5,8 Hz), 4,55 (d, 2H, J= 5,5 Hz).
Se agitó
2-{[6-cloro-4-(hidroximetil)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
11-7 (0,132 g, 0,49 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
anhidro (2 ml) en atmósfera de N_{2}. Se añadió
N,N-dimetilformamida (0,038 ml, 0,49 mmol), seguido de la
adición de oxicloruro de fósforo (0,046 ml, 0,49 mmol). Después de
2,5 horas, se concentró la reacción y se inactivó mediante la
adición de NaHCO_{3} saturado (ac). Se formó un precipitado que se
filtró y se lavó con agua, proporcionando
2-{[6-cloro-4-(clorometil)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
en forma de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,63 (s a, 1H), 8,34 (s,
1H), 7,24 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,82 (s, 2H).
Se disolvió
2-{[6-cloro-4-(clorometil)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
(0,103 g, 0,36 mmol) en 2 ml de DMSO. Se añadieron cloruro de
1-[(metilamino)carbonil]-4-piperazinio
(4-3, 0,129 g, 0,72 mmol) y
N-etil-N,N-diisopropilamina (0,251 ml, 1,44 mmol) y se
agitó la solución durante 24 horas. Se diluyó la reacción con agua,
se filtró y se lavó con agua el precipitado resultante. Se purificó
el precipitado mediante cromatografía en columna ultrarrápida
(gradiente 5-10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}). Se
concentraron hasta sequedad las fracciones que contenían el
compuesto deseado, proporcionando 11-8.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
12,46 (s a, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,11 (s, 2H), 6,43 (d
a, 1H, J= 4,27 Hz), 3,53 (s, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,55 (d, 3H, J= 4,27
Hz), 2,34 (m, 4H). [M+H]+= 392,1026.
Esquema
12
Síntesis de
4-({2-[(5-ciano-1,3-tiazol-2-il)amino]-6-etilpiridin-4-il}metil)-N-metilpiperazin-1-carboxamida
(12-4)
Se disolvió
4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-6-cloropiridin-2-ilcarbamato
de terc-butilo (11-4, 0,496 g, 1,33 mmol) en
2 ml de DMF. Se añadieron aducto de
dicloro-[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) y diclorometano (00,087 g, 0,11 mmol), carbonato de cesio
(2,601 g, 7,98 mmol) y trietilborano (1 M en hexanos) (3,190 ml,
3,19 mmol), y se calentó la solución a 50ºC. Después de 24 horas, se
dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y se concentró,
proporcionando un aceite marrón. Se filtró el aceite a través de
Celite y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se concentró el filtrado,
proporcionando un aceite marrón claro. Se purificó el aceite
mediante cromatografía en columna ultrarrápida (AcOEt/hexanos
10:90), proporcionando
4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-6-etilpiridin-2-ilcarbamato
de terc-butilo en forma de un aceite amarillo claro. Base
libre: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (s,
1H), 7,14 (s a, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,68 (c, 2H, J=
7,63 Hz), 1,51 (s, 9H), 1,25 (t, 3H, J= 7,63 Hz), 0,95 (s, 9H), 0,10
(s, 6H).
Se disolvió
4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-6-etilpiridin-2-ilcarbamato
de terc-butilo (0,352 g, 0,96 mmol) en 2 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se añadió trifluorometanosulfonato de
terc-butil(dimetil)sililo y se agitó la
solución durante 5,5 horas. Se añadió
N-etil-N,N-diisopropilamina (0,669 ml, 3,84 mmol) y se
agitó la solución durante 0,5 horas. Se añadió NaHCO_{3} (ac)
saturado y se extrajo el precipitado con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Se
secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron, proporcionando un aceite amarillo. Se
disolvió el aceite en 10 ml de MeOH. Se añadió ácido acético (0,20
ml) y se agitó la solución durante 0,5 horas. Se concentró la
reacción a vacío, proporcionando un sólido blanquecino. Se purificó
el sólido mediante cromatografía en columna ultrarrápida
(AcOEt:hexanos 1:1), Se concentraron hasta sequedad las fracciones
que contenían el compuesto deseado, proporcionando
12-1 en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 6,54 (s, 1H), 6,46
(s, 1H), 5,87 (s a, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,73 (c, 2H, J= 7,63 Hz),
1,29 (t, 3H, J= 7,63 Hz), 0,95 (s, 9H), 0,12 (s, 6H).
Se disolvió
4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-6-etilpiridin-2-amina
12-1 (0,159 g, 0,60 mmol) en 2 ml de THF. Se
añadieron
2-cloro-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
(0,103 g, 0,72 mmol) e hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite
mineral) (0,057 g, 2,38 mmol), y se calentó la solución a 75ºC.
Después de 4 horas, se añadieron más
2-cloro-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
(0,043 g, 0,30 mmol) e hidruro de sodio (0,014 g, 0,60 mmol).
Después de 5,5 horas, se añadieron más
2-cloro-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
(0,086 g, 0,60 mmol) e hidruro de sodio (0,029 g, 1,19 mmol).
Después de 8,5 horas, se dejó enfriar la solución hasta temperatura
ambiente. Se añadió H_{2}O y se concentró la reacción a vacío
(para retirar el THF). Se añadió HCl 1 N para ajustar a pH neutro.
Se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua,
proporcionando el compuesto deseado 12-2 en forma de
un sólido amarillo. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,23 (s, 1H), 8,25 (s, 1H),
6,70 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,73 (s a, 2H), 2,79 (c, 2H, J= 7,63
Hz), 1,32 (t, 3H, J= 7,63 Hz), 0,94 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
Se disolvió
2-{[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-6-etilpiridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
(12-2)
(0,225 g, 0,60 mmol) en 2 ml de THF. Se añadió fluoruro de hidrógeno-piridina (Aldrich, HF \sim70%, piridina \sim30%) (0,060 ml). Después de 1,5 horas, se añadió fluoruro de hidrógeno-piridina adicional (0,50 ml). Después de 2,5 horas, se concentró la reacción para retirar el THF y se diluyó el residuo con K_{2}CO_{3} acuoso 1 M. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua, proporcionando el compuesto deseado 12-3 en forma de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,19 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,51 (s a, 2H), 2,79 (c, 2H, J= 7,63 Hz), 1,32 (t, 3H, J= 7,63 Hz). [M+H]+= 261,0816.
(0,225 g, 0,60 mmol) en 2 ml de THF. Se añadió fluoruro de hidrógeno-piridina (Aldrich, HF \sim70%, piridina \sim30%) (0,060 ml). Después de 1,5 horas, se añadió fluoruro de hidrógeno-piridina adicional (0,50 ml). Después de 2,5 horas, se concentró la reacción para retirar el THF y se diluyó el residuo con K_{2}CO_{3} acuoso 1 M. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua, proporcionando el compuesto deseado 12-3 en forma de un sólido amarillo. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,19 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,51 (s a, 2H), 2,79 (c, 2H, J= 7,63 Hz), 1,32 (t, 3H, J= 7,63 Hz). [M+H]+= 261,0816.
Se agitó
2-{[6-etil-4-(hidroximetil)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
(12-3, 0,146 g, 0,56 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
anhidro (2,5 ml) en atmósfera de N_{2}. Se añadió
N,N-dimetilformamida (0,043 ml 0,56 mmol) seguida de
oxicloruro de fósforo (0,209 ml, 2,24 mmol). Después de 2,5 horas,
se concentró la reacción y se inactivó mediante la adición de
NaHCO_{3} (ac) saturado. Se formó un precipitado, que se filtró y
se lavó con agua, proporcionando
2-{[4-(clorometil)-6-etilpiridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
en forma de un sólido naranja. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,32 (s, 1H), 8,28 (s, 1H),
7,00 (d, 2H, J= 3,66 Hz), 4,77 (s, 2H), 2,83 (c, 2H, J= 7,63 Hz),
1,34 (t, 3H, J= 7,63 Hz).
Se disolvió
2-{[4-(clorometil)-6-etilpiridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
(0,113 g, 0,41 mmol) en 2 ml de DMSO. Se añadieron cloruro de
1-[(metilamino)carbonil]-4-piperazinio
(0,146 g, 0,81 mmol) y
N-etil-N,N-diisopropi-
lamina (0,283 ml, 1,63 mmol) y se agitó la solución durante 24 horas. Se diluyó la reacción con agua y se filtró y se lavó con agua el precipitado resultante. Se purificó el precipitado mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente 5-10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}). Se concentraron hasta sequedad las fracciones que contenían el compuesto deseado, proporcionando el producto deseado 12-4. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,15 (s a, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,42 (d a, 1H, J= 4,62 Hz), 3,48 (s, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,80 (c, 2H, J= 7,63 Hz), 2,55 (d, 3H, J= 4,31 Hz), 2,38 (m, 4H), 1,33 (t, 3H, J= 7,63 Hz). [M+H]+= 386,1747.
lamina (0,283 ml, 1,63 mmol) y se agitó la solución durante 24 horas. Se diluyó la reacción con agua y se filtró y se lavó con agua el precipitado resultante. Se purificó el precipitado mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente 5-10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}). Se concentraron hasta sequedad las fracciones que contenían el compuesto deseado, proporcionando el producto deseado 12-4. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,15 (s a, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,42 (d a, 1H, J= 4,62 Hz), 3,48 (s, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,80 (c, 2H, J= 7,63 Hz), 2,55 (d, 3H, J= 4,31 Hz), 2,38 (m, 4H), 1,33 (t, 3H, J= 7,63 Hz). [M+H]+= 386,1747.
Esquema
13
Síntesis de
2-({4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-6-metilpiridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
(13-4)
Se disolvió ácido
2-cloro-6-metilisonicotínico
(13-1, 2,00 g, 11,7 mmol) en 10 ml de THF anhidro en
atmósfera de N_{2}. Se enfrió la solución a 0ºC, y se añadió
lentamente borano-THF (solución 1 M en THF, 14,0
ml, 14,0 mmol). Se calentó la reacción a reflujo. Después de 3
horas, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se inactivó
lentamente con HCl 1 M (ac) hasta la terminación del burbujeo. Se
ajustó el pH de la solución a 7 con NaHCO_{3} saturado (ac). Se
extrajo la mezcla 3 x con AcOEt y se secaron los extractos sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando
(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)metanol.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,16 (s, 1H), 7,06
(s, 1H), 4,70 (d, 2H, J= 5,8 Hz), 2,53 (s, 3H), 1,95 (t, 1H, J= 5,8
Hz).
Se agitó clorocromato de piridinio (3,09 g, 14,3
mmol) en 30 ml de DCM. Se añadió
(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)metanol
(1,88 g, 11,9 mmol) y se agitó la reacción durante 18 horas. Se
diluyó después la reacción con 60 ml de dietiléter. Después de
agitar durante 10 minutos, se filtró la reacción a través de una
capa de Celite y se lavó con dietiléter. Se concentró el filtrado a
vacío, proporcionando el compuesto del título 13-2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 10,01 (s, 1H),
7,56 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 2,66 (s, 3H).
Se agitaron
2-cloro-6-metilpiridin-4-carbaldehído
(13-2, 0,609 g, 3,91 mmol), carbamato de
terc-butilo (0,550 g, 4,70 mmol), carbonato de cesio (1,91 g,
5,87 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
(0,036 g, 0,040 mmol) y Xantphos (0,068 g, 0,030 mmol) en 10 ml de
dioxano anhidro en atmósfera de N_{2}. Se calentó la reacción a
80ºC y después de 18 horas se enfrió a temperatura ambiente. Se
diluyó la mezcla con agua y se extrajo 3 x con AcOEt. Se secaron los
extractos sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La
purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida
proporcionó
4-formil-6-metilpiridin-2-ilcarbamato
de terc-butilo impuro. Se disolvió este aldehído en 2 ml de
1,2-dicloroetano. Se añadió
N-acetilpiperazina (0,074 g, 0,58 mmol), seguido de la
adición de 0,05 ml de AcOH y NaBH(OAc)_{3} (0,122 g,
0,58 mmol). Después de 3 horas, se inactivó la reacción mediante la
adición de NaHCO_{3} (ac) semisaturado. Se extrajo la mezcla 3 x
con DCM (diclorometano) y se secaron los extractos sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando el
compuesto del título 13-3.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,67 (s, 1H), 7,47
(s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,64 (t, 2H, J= 4,9 Hz), 3,47 (m, 4H), 2,44
(m, 7H), 2,09 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
Se disolvió
4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-6-metilpiridin-2-ilcarbamato
de terc-butilo (13-3) en CH_{2}Cl_{2} y
se enfrió la solución a 0ºC. Se añadió HCl 4,0 M en dioxano y se
dejó calentar la solución a temperatura ambiente. Se concentró la
reacción a vacío, proporcionando cloruro de
1-acetil-4-[(2-amino-6-metilpiridin-4-il)metil]-4-piperazinio.
Se disolvió el cloruro de
1-acetil-4-[(2-amino-6-metilpiridin-4-il)metil]-4-piperazinio
(0,095 g, 0,30 mmol) en 2 ml de THF. Se añadieron
2-cloro-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
(0,051 g, 0,36 mmol) e hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite
mineral) (0,028 g, 1,19 mmol) y se calentó la solución a 75ºC.
Después de 4 horas, se añadió más
2-cloro-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
(0,051 g, 0,36 mmol). Después de 5,5 horas, se dejó enfriar la
solución hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se
añadió ácido acético (0,070 ml, 1,19 mmol) y se concentró a vacío.
Se purificó el residuo mediante cromatografía en fase inversa
(gradiente 5-100% de CH_{3}CN/H_{2}O+0,1% de
TFA). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se
concentraron hasta sequedad, proporcionando la sal TFA de
13-4. Sal TFA: ^{1}H-RMN
(CD_{3}OD) \delta 8,04 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,13
(s a, 2H), 3,74 (s a, 2H), 3,06 (s a, 6H), 2,61 (s, 3H), 2,13 (s,
3H). [M+H]+= 357,1494.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula I
o una sal o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que
- n
- es 1;
- X
- es N;
- R^{1}
- es (C=O)NR^{3}H;
- R^{2}
- es
- 1)
- H,
- 2)
- OH,
- 3)
- O-alquilo C_{1}-C_{6},
- 4)
- alquilo C_{1}-C_{6}, o
- 5)
- halo; y
- R^{3}
- es alquilo C_{1}-C_{6}.
2. Un compuesto seleccionado de:
metilamida del ácido
4-[2-(5-cianotiazol-2-ilamino)piridin-4-ilmetil]piperazin-1-carboxílico;
2-[(4-{[4-(metilsulfonil)piperidin-1-il]metil}piridin-2-il)amino]-1,3-tiazol-5-carbonitrilo;
N-[(3R)-1-({2-[(5-ciano-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-4-il}metil)pirrolidin-3-il]-N'-metilurea;
2-{[4-({[(3R)-5-oxopirrolidin-3-il]amino}metil)piridin-2-il]amino}-1,3-tiazol-5-carbonitrilo;
metilamida del ácido
4-[2-(5-cianotiazol-2-ilamino)-5-metilpiridin-4-ilmetil]piperazin-1-carboxílico;
metilamida del ácido
4-[2-(5-cianotiazol-2-ilamino)-3-metilpiridin-4-ilmetil]piperazin-1-carboxílico;
4-({2-cloro-6-[(5-ciano-1,3-tiazol-2-il)amino]piridin-4-il}metil)-N-metilpiperazin-1-carboxamida;
4-({2-[(5-ciano-1,3-tiazol-2-il)amino]-6-etilpiridin-4-il}metil)-N-metilpiperazin-1-carboxamida;
y
2-({4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]-6-metilpiridin-2-il}amino)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo;
o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
3. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1 ó 2, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una
sal farmacéuticamente aceptable, del mismo para uso en el
tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección dependiente
de tirosina quinasa.
5. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó
2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer, en
el que el cáncer se selecciona de cánceres de cerebro, tracto
genitourianrio, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón, o
linfoma histiocítico, adenocarcinoma pulmonar, cánceres pulmonares
de células pequeñas, cáncer pancreático, glioblastomas y carcinoma
de mama.
6. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó
2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de
una enfermedad en la que está implicada la angiogénesis,
vascularización retinal, retinopatía diabética, degeneración macular
relacionada con la edad, enfermedades inflamatorias seleccionadas de
artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y reacciones
de hipersensibilidad retardada, patologías asociadas al hueso
seleccionadas de osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo o
preeclampsia.
7. La composición de la reivindicación 3, que
comprende adicionalmente un segundo compuesto seleccionado de:
- 1)
- un modulador de receptor de estrógeno,
- 2)
- un modulador de receptor de andrógeno,
- 3)
- un modulador de receptor de retinoide,
- 4)
- un agente citotóxico,
- 5)
- un agente antiproliferativo,
- 6)
- un inhibidor de prenilproteína transferasa,
- 7)
- un inhibidor de HMG-CoA reductasa,
- 8)
- un inhibidor de proteasa de VIH,
- 9)
- un inhibidor de transcriptasa inversa, y
- 10)
- otro inhibidor de la angiogénesis.
en la que el otro inhibidor de la
angiogénesis se selecciona del grupo constituido por un inhibidor de
tirosina quinasa, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de
epidermis, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de
fibroblasto, un inhibidor de factor de crecimiento derivado de
plaquetas, un inhibidor de MMP, un bloqueante de integrina,
interferón \alpha, interleuquina-12, polisulfato
de pentosano, un inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol,
combrestatatina A4, escualamina,
6-O-(cloroacetilcarbonil)fumagilol,
talidomida, angiostatina, troponina-1 o un
anticuerpo contra VEGF, y en la que el modulador de receptor de
estrógeno se selecciona de tamoxifeno y
raloxifeno.
8. Una combinación de un compuesto de la
reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, con terapia de radiación para uso en el tratamiento del
cáncer.
9. Una combinación de un compuesto de la
reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, con terapia de radiación y un compuesto seleccionado de:
- 1)
- un modulador de receptor de estrógeno,
- 2)
- un modulador de receptor de andrógeno,
- 3)
- un modulador de receptor de retinoide,
- 4)
- un agente citotóxico,
- 5)
- un agente antiproliferativo,
- 6)
- un inhibidor de prenilproteína transferasa,
- 7)
- un inhibidor de HMG-CoA reductasa,
- 8)
- un inhibidor de proteasa de VIH,
- 9)
- un inhibidor de transcriptasa inversa, y
- 10)
- otro inhibidor de la angiogénesis.
para uso en el tratamiento del
cáncer.
10. Una combinación de un compuesto de la
reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y paclitaxel, trastuzumab, un antagonista de GPIIb/IIIa o un
inhibidor de COX-2.
11. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó
2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento para reducir o prevenir el daño de
tejido después de un evento isquémico cerebral.
12. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó
2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento para prevenir la metástasis de células
tumorales.
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