ES2288928T3 - Inhibidores de tirosina quinasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en la que Q es S, O, o -E=D-; X, Y y Z son C o N, siempre y cuando uno de X, Y y Z sea N; a es 0 ó 1; b es 0 ó 1; s es 1 ó 2; t es 1, 2 ó 3; m es 0, 1 ó 2; E=D es C=N, N=C, o C=C; R1, R1a, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre: 1) H, 2) (C=O)aObalquilo C1-C10, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6, 3) (C=O)aObarilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6, 4) (C=O)aObalquenilo C2-C10, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6, 5) (C=O)aObalquinilo C2-C10, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6, 6) SOmalquilo C1-C10, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6, 7) SOmarilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6, 8) CO2H, 9) halo, 10) CN, 11) OH, 12) Obperfluoroalquilo C1-C6, y 13) (C=O)aNR7R8; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: 1) H, 2) (C=O)Oaalquilo C1-C10, 3) (C=O)Oaarilo, 4) alquilo C1-C10, 5) SOmalquilo C1-C10, 6) SOmarilo, 7) (C=O)aObalquenilo C2-C10, 8) (C=O)aObalquinilo C2-C10, y 9) arilo, estando dicho alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6; R6 es: 1) H, 2) (C=O)aOb alquilo C1-C6, 3) (C=O)aObarilo, 4) alquenilo C2-C10, 5) alquinilo C2-C10, 6) heterociclilo, 7) CO2H, 8) halo, 9) CN, 10) OH, 11) oxo, 12) Obperfluoroalquilo C1-C6, o 13) NR7R8; R6a es: 1) H, 2) SOmarilo, 3) SOmalquilo C1-C6, 4) (C=O)aObalquilo C1-C6, 5) (C=O)aObarilo, 6) alquenilo C2-C10, 7) alquinilo C2-C10, 8) heterociclilo, 9) CO2H, 10) halo, 11) CN, 12) OH, 13) oxo, 14) Obperfluoroalquilo C1-C6, o 15) N(alquilo C1-C6)2; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre: 1) H, 2) (C=O)Obalquilo C1-C10, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6a, 3) (C=O)Obarilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6a, 4) alquilo C1-C10, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6a, 5) arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6a, 6) alquenilo C2-C10, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6a, 7) alquinilo C2-C10, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6a, y 8) heterociclilo, o R7 y R8 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 5-7 miembros que contiene, además de nitrógeno, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R6a.
Description
Inhibidores de tirosina quinasa.
La presente invención se refiere a compuestos
que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de
tirosina quinasa, a composiciones que contienen estos compuestos, y
a procedimientos de utilización de los mismos para tratar
enfermedades y afecciones dependientes de tirosina quinasa, tales
como angiogénesis, cáncer, crecimiento de tumores, aterosclerosis,
degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética,
enfermedades inflamatorias, y similares en mamíferos.
Las tirosina quinasas son una clase de enzimas
que catalizan la transferencia del fosfato terminal de adenosina
trifosfato a restos tirosina en los sustratos proteicos. Se cree que
las tirosina quinasas, mediante fosforilación del sustrato,
desempeñan papeles críticos en la transducción de señales para
numerosas funciones celulares. Aunque los mecanismos de
transducción de señales exactos aún no están claros, se ha
demostrado que las tirosina quinasas son importantes factores
contribuyentes en la proliferación celular, carcinogénesis y
diferenciación celular.
Las tirosina quinasas pueden clasificarse como
de tipo receptor o de tipo no receptor. Las tirosina quinasas de
tipo receptor tienen una parte extracelular, una transmembrana, y
una intracelular, mientras que las tirosina quinasas de tipo no
receptor son totalmente intracelular.
Las tirosina quinasas de tipo receptor están
comprendidas por un gran número de receptores transmembrana con
actividad biológica diversa. De hecho, se han identificado
aproximadamente 20 subfamilias diferentes de tirosina quinasas de
tipo receptor. Una subfamilia de tirosina quinasa, denominada
subfamilia HER, está comprendida por EGFR, HER2, HER3, y HER4. Los
ligandos de esta subfamilia de receptores incluyen factor de
crecimiento epitelial, TGF-\alpha, anfiregulina,
HB-EGF, betacelulina y heregulina. Otra subfamilia
de estas tirosina quinasas de tipo receptor es la subfamilia
insulina, que incluye INS-R, IGF-IR,
y IR-R. La subfamilia PDGF incluye los receptores
PDGF-\alpha y \beta, CSFIR,
c-kit y FLK-II. Después está la
familia FLK que está comprendida por el receptor del dominio de
inserto quinasa (KDR), quinasa-1 de hígado fetal
(FLK-1), quinasa-4 de hígado fetal
(FLK-4) y la tirosina quinasa-1 de
tipo fms (flt-1). Las familias PDGF y FLK
normalmente se consideran juntas debido a las similitudes de los
dos grupos. Para un análisis detallado de las tirosina quinasas de
tipo receptor, véase Plowman et al.,
DN&P 7 (6):334-339, 1994.
DN&P 7 (6):334-339, 1994.
Las tirosina quinasas de tipo no receptor están
comprendidas también por numerosas subfamilias, incluyendo Src,
Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una
de estas subfamilias está sub-dividida
adicionalmente en diversos receptores. Por ejemplo, la subfamilia
Src es una de las más grandes e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck,
Blk, Hck, Fgr, e Yrk. La subfamilia Src de enzimas se ha relacionado
con oncogénesis. Para un análisis más detallado de las tirosina
quinasas de tipo no receptor, véase Bolen Oncogene,
8:2025-2031 (1993).
Ambas tirosina quinasas de tipo receptor y de
tipo no receptor están implicadas en las rutas de señalización
celular que conducen a numerosas afecciones patogénicas, incluyendo
cáncer, psoriasis y respuestas hiperinmunes.
Se ha sugerido que diversas tirosina quinasas de
tipo receptor, y los factores de crecimiento que se unen a las
mismas, desempeñan un papel en angiogénesis, aunque algunas pueden
promover angiogénesis indirectamente (Mustonen y Alitalo, J. Cell
Biol. 129: 895-898, 1995). Una de dichas tirosina
quinasa de tipo receptor es quinasa de hígado fetal 1 o
FLK-1. El análogo humano de FLK-1 es
el receptor que contiene el dominio de inserto de quinasa KDR, que
se conoce también como receptor del factor de crecimiento celular
endotelial vascular 2 o VEGFR-2, ya que se une a
VEGF con alta afinidad. Finalmente, la versión murina de este
receptor se ha denominado también NYK (Oelrichs et al.,
Oncogene 8(1): 11-15,1993). VEGF y KDR son un
par ligando-receptor que desempeña un papel
importante en la proliferación de células endoteliales vasculares, y
la formación y crecimiento de vasos sanguíneos, denominada
vasculogénesis y angiogénesis, respectivamente.
La angiogénesis se caracteriza por una actividad
excesiva del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). VEGF
está comprendido realmente por una familia de ligandos (Klagsburn y
D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews
7:259-270, 1996). VEGF se une al receptor de
tirosina quinasa que atraviesa la membrana de alta afinidad KDR y
las tirosina quinasa-1 de tipo fms relacionadas,
conocidas también como Flt-1 o receptor del factor
de crecimiento celular endotelial vascular 1
(VEGFR-1). El cultivo celular y los experimentos de
inactivación de genes indican que cada receptor contribuye a
diferentes aspectos de la angiogénesis. KDR media la función
mitogénica de VEGF mientras que Flt-1 parece modular
las funciones no mitogénicas tales como aquellas asociadas con la
adhesión celular. La inhibición de KDR modula por lo tanto el nivel
de actividad mitogénica de VEGF. De hecho, se ha demostrado que el
crecimiento de tumores es susceptible a los efectos antiangiogénicos
de los antagonistas del receptor de VEGF. (Kim et al.,
Nature 362, pág. 841-844, 1993).
Los tumores sólidos pueden tratarse, por lo
tanto, mediante inhibidores de tirosina quinasa ya que estos tumores
dependen de la angiogénesis para la formación de los vasos
sanguíneos necesaria para soportar su crecimiento. Estos tumores
sólidos incluyen linfoma histiocítico, cánceres del cerebro, tracto
genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón,
incluyendo adenocarcinoma de pulmón y cáncer de pulmón de células
pequeñas. Los ejemplos adicionales incluyen cánceres en los que se
observa la sobreexpresión o activación de oncogenes que activan Raf
(por ejemplo, K-ras, erb-B). Dichos
cánceres incluyen carcinoma pancreático y de mama. Por
consiguiente, los inhibidores de estas tirosina quinasas son útiles
para la prevención y tratamiento de enfermedades proliferativas
dependientes de estas enzimas.
La actividad angiogénica de VEGF no está
limitada a tumores. VEGF explica la mayor parte de la actividad
angiogénica producida en o cerca de la retina en retinopatía
diabética. Este crecimiento vascular en la retina conduce a
degeneración visual que culmina en ceguera. El ARNm de VEGF ocular y
proteína se elevan mediante afecciones tales como oclusión de la
vena retiniana en primates y disminución de niveles de pO_{2} en
ratones que conduce a neovascularización. Las inyecciones
intraoculares de anticuerpos monoclonales anti-VEGF
o inmunofusiones de receptor de VEGF inhiben la neovascularización
ocular en modelos de primate y roedor. Independientemente de la
causa de inducción de VEGF en retinopatía diabética humana, la
inhibición de VEGF ocular es útil para tratar la
enfermedad.
enfermedad.
La expresión de VEGF aumenta también
significativamente en regiones hipóxicas de tumores animales y
humanos adyacentes a áreas de necrosis. VEGF se regula también
positivamente mediante la expresión de los oncogenes ras, raf, src
y p53 mutante (todos los cuales son pertinentes para el cáncer
diana). Los anticuerpos monoclonales anti-VEGF
inhiben el crecimiento de tumores humanos en ratones desnudos.
Aunque estas mismas células tumorales continúan expresando VEGF en
cultivo, los anticuerpos no disminuyen su velocidad mitótica. De
esta manera VEGF derivado de tumor no funciona como un factor
mitógeno autocrino. Por lo tanto, VEGF contribuye al crecimiento de
tumores in vivo promoviendo la angiogénesis a través de sus
actividades celulares paracrina vascular endotelial quimiotáctica y
mitógena. Estos anticuerpos monoclonales inhiben también el
crecimiento de cánceres de colon humanos típicamente peor
vascularizados en ratones atímicos y disminuyen el número de tumores
que surgen a partir de las células inoculadas.
La expresión viral de una estructura de unión a
VEGF de Flk-1, Flt-1, el homólogo
del receptor de KDR de ratón, se truncó para eliminar los dominios
citoplásmicos de tirosina quinasa aunque mantenía un ancla a la
membrana, suprime prácticamente el crecimiento de un glioblastoma
transplantable en ratones presumiblemente por el mecanismo negativo
dominante de formación del heterodímero con receptores celulares
endoteliales de VEGF que atraviesan la membrana. Las células madre
embriónicas, que normalmente crecen en forma de tumores sólidos en
ratones desnudos, no producen tumores detectables si ambos alelos
de VEGF están inactivados. Tomados juntos, estos datos indican el
papel de VEGF en el crecimiento de tumores sólidos. La inhibición de
KDR o Fit-1 está implicada en angiogénesis
patológica, y estos receptores son útiles en el tratamiento de
enfermedades en las que la angiogénesis es parte de la patología
global, por ejemplo, inflamación, vascularización retiniana
diabética, así como diversas formas de cáncer ya que se sabe que el
crecimiento de tumores es dependiente de angiogénesis. (Weidner
et al., N. Engl. J. Med., 324, pág. 1-8,
1991).
Por consiguiente, la identificación de pequeños
compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la
transducción de señales de tirosina quinasas es deseable y es un
objeto de esta invención.
La Publicación Internacional Número WO 01/29025
(Merck & Co., Inc.), publicada el 26 de abril de 2001, describe
derivados de indol que inhiben, regulan y/o modulan la transducción
de señales de tirosina quinasa, y procedimientos de utilización de
los mismos para tratar enfermedades y afecciones dependientes de
tirosina quinasa tales como angiogénesis, cáncer, crecimiento de
tumores, aterosclerosis, degeneración macular relacionada con la
edad, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias y
similares.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a compuestos
que son capaces de inhibir, modular y/o regular la transducción de
señales de tirosina quinasas de tipo receptor y de tipo no receptor.
Una realización de la presente invención se ilustra mediante un
compuesto de Fórmula I, y las sales farmacéuticamente aceptables y
estereoisómeros del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos de esta invención son útiles en
la inhibición de quinasas y se ilustran mediante un compuesto de
Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable o estereoisómero del mismo, en la
que
- Q es
- S, Q, o -E=D-;
X, Y y Z son C o N, siempre y
cuando uno de X, Y y Z sea
N;
- a es
- 0 ó 1;
- b es
- 0 ó 1;
- s es
- 1 ó 2;
- t es
- 1, 2 ó 3;
- m es
- 0, 1 ó 2;
E=D es C=N, N=C, o
C=C;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}, R^{1a}, R^{4} y R^{5} se
seleccionan independientemente entre:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 3)
- (C=O)_{a}O_{b}arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 4)
- (C=O)_{a}O_{b}alquenilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 5)
- (C=O)_{a}O_{b}alquinilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 6)
- SO_{m}alquilo C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 7)
- SO_{m}arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 8)
- CO_{2}H,
- 9)
- halo,
- 10)
- CN,
- 11)
- OH,
- 12)
- O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, y
- 13)
- (C=O)_{a}NR^{7}R^{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)O_{a}alquilo C_{1}-C_{10},
- 3)
- (C=O)O_{a}arilo,
- 4)
- alquilo C_{1}-C_{10},
- 5)
- SO_{m}alquilo C_{1}-C_{10},
- 6)
- SO_{m}arilo,
- 7)
- (C=O)_{a}O_{b}alquenilo C_{2}-C_{10},
- 8)
- (C=O)_{a}O_{b}alquinilo C_{2}-C_{10}, y
- 9)
- arilo,
estando dicho alquilo, arilo,
alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituido con de uno a tres
sustituyentes seleccionados entre
R^{6};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} es:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)_{a}O_{b} alquilo C_{1}-C_{6},
- 3)
- (C=O)_{a}O_{b}arilo,
- 4)
- alquenilo C_{2}-C_{10},
- 5)
- alquinilo C_{2}-C_{10},
- 6)
- heterociclilo,
- 7)
- CO_{2}H,
- 8)
- halo,
- 9)
- CN,
- 10)
- OH,
- 11)
- oxo,
- 12)
- O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, o
- 13)
- NR^{7}R^{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6a} es:
- 1)
- H,
- 2)
- SO_{m}alquilo C_{1}-C_{6},
- 3)
- SO_{m}arilo,
- 4)
- (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{6},
- 5)
- (C=O)_{a}O_{b}arilo,
- 6)
- alquenilo C_{2}-C_{10},
- 7)
- alquinilo C_{2}-C_{10},
- 8)
- heterociclilo,
- 9)
- CO_{2}H,
- 10)
- halo,
- 11)
- CN,
- 12)
- OH,
- 13)
- oxo,
- 14)
- O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, o
- 15)
- N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente entre:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)O_{b}alquilo C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 3)
- (C=O)O_{b}arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 4)
- alquilo C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 5)
- arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 6)
- alquenilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 7)
- alquinilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a}, y
- 8)
- heterociclilo, o
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} y R^{8} pueden tomarse junto con el
nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de
5-7 miembros que contiene, además de nitrógeno, uno
o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, estando
dicho heterociclo opcionalmente sustituido con de uno a tres
sustituyentes seleccionados entre R^{6a}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una segunda realización se ilustra mediante el
compuesto de Fórmula I, como se ha descrito anteriormente, en la que
Q es E=D.
En una tercera realización, E=D se define
adicionalmente como C=C.
Una cuarta realización de la invención es el
compuesto de Fórmula I, como se ha descrito anteriormente, en la que
Q es E=D; E=D es C=C;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}, R^{1a}, R^{4} y R^{5} se
seleccionan independientemente entre:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 3)
- (C=O)_{a}O_{b}arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 4)
- (C=O)_{a}O_{b}alquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 5)
- CO_{2}H,
- 6)
- halo,
- 7)
- CN,
- 8)
- OH,
\global\parskip0.930000\baselineskip
- 9)
- O_{b} perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, y
- 10)
- (C=O)_{a}NR^{7}R^{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)O_{a} alquilo C_{1}-C_{6}, y
- 3)
- alquilo C_{1}-C_{6};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} es:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)_{a}O_{b} alquilo C_{1}-C_{6},
- 3)
- (C=O)_{a}O_{b}arilo,
- 4)
- alquenilo C_{2}-C_{6},
- 5)
- heterociclilo,
- 6)
- CO_{2}H,
- 7)
- halo,
- 8)
- CN,
- 9)
- OH,
- 10)
- oxo,
- 11)
- O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, o
- 12)
- NR^{7}R^{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6a} es:
- 1)
- H,
- 2)
- SO_{m}alquilo C_{1}-C_{6},
- 3)
- SO_{m}arilo,
- 4)
- (C=O)_{a}O_{b} alquilo C_{1}-C_{6},
- 5)
- (C=O)_{a}O_{b}arilo,
- 6)
- alquenilo C_{2}-C_{6},
- 7)
- heterociclilo,
- 8)
- CO_{2}H,
- 9)
- halo,
- 10)
- CN,
- 11)
- OH,
- 12)
- oxo,
- 13)
- O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, o
- 14)
- N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente entre:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)O_{b}alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 3)
- (C=O)O_{b}arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 4)
- alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 5)
- arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 6)
- alquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a}, y
- 7)
- heterociclilo, o
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} y R^{8} pueden tomarse junto con el
nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de
5-7 miembros que contiene, además de nitrógeno, uno
o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, estando
dicho heterociclo opcionalmente sustituido con de uno a tres
sustituyentes seleccionados entre R^{6a}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una quinta realización de la invención, el
compuesto de Fórmula I se define de manera que Q es E=D; E=D es
C=C;
- a es
- 0 ó 1;
- b es
- 0 ó 1;
- s es
- 1;
- t es
- 1 ó 2;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 3)
- (C=O)_{a}O_{b}arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 4)
- (C=O)_{a}O_{b}alquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 5)
- (C=O)_{a}O_{b}alquinilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 6)
- CO_{2}H,
- 7)
- halo,
- 8)
- CN,
- 9)
- OH,
- 10)
- O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, y
- 11)
- (C=O)_{a}NR^{7}R^{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre H y metilo;
R^{5} y R^{1a} son H;
R^{6} es:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)_{a}O_{b} alquilo C_{1}-C_{6}.
- 3)
- (C=O)_{a}O_{b}arilo,
- 4)
- alquenilo C_{2}-C_{10},
- 5)
- alquinilo C_{2}-C_{10},
- 6)
- heterociclilo,
- 7)
- CO_{2}H,
- 8)
- halo,
- 9)
- CN,
- 10)
- OH,
- 11)
- oxo,
- 12)
- O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, o
- 13)
- NR^{7}R^{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6a} es:
- 1)
- H,
- 2)
- SO_{m}alquilo C_{1}-C_{6},
- 3)
- SO_{m}arilo,
- 4)
- (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{6},
- 5)
- (C=O)_{a}O_{b}arilo,
- 6)
- alquenilo C_{2}-C_{10},
- 7)
- alquinilo C_{2}-C_{10},
- 8)
- heterociclilo,
- 9)
- CO_{2}H,
- 10)
- halo,
- 11)
- CN,
- 12)
- OH,
- 13)
- oxo,
- 14)
- O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, o
- 15)
- N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente entre:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)O_{b}alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 3)
- (C=O)O_{b}arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 4)
- alquilo C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 5)
- arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 6)
- alquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 7)
- alquinilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a}, y
- 8)
- heterociclilo, o
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} y R^{8} pueden tomarse junto con el
nitrógeno al que están unidos para formar un grupo piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo o pirrolidinilo, opcionalmente sustituido
con uno o dos sustituyentes seleccionados entre R^{6a}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización más de la presente invención es
un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
3-(5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;
3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;
3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;
3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;
3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;
3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;
3-(5-oxo-5,6-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;
y
3-(4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del
mismo.
Dentro del alcance de la presente invención se
incluye también una composición farmacéutica que está comprendida
por un compuesto de Fórmula I como se ha descrito anteriormente y un
vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención incluye
también el uso de un compuesto de Fórmula I para la preparación de
un medicamento para tratar o prevenir cáncer. Los cánceres
preferidos para el tratamiento se seleccionan entre cánceres del
cerebro, del tracto genitourinario, del sistema linfático, del
estómago, laringe y pulmón. Otro conjunto de formas preferidas de
cáncer son linfoma histiocítico, adenocarcinoma de pulmón, cánceres
de pulmón de células pequeñas, cáncer pancreático, gioblastomas y
carcinoma de mama.
Se incluye también el uso de un compuesto de
Fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar o
prevenir una enfermedad en la que está implicada angiogénesis. Dicha
enfermedad en la que está implicada la angiogénesis son
enfermedades oculares tales como vascularización retiniana,
retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad,
y similares.
Se incluye también dentro del alcance de la
presente invención el uso de un compuesto de Fórmula I para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades
inflamatorias. Son ejemplos de dichas enfermedades inflamatorias
artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto, reacciones
de hipersensibilidad retrasada, y similares.
Se incluye también el uso de un compuesto de
Fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar o
prevenir una enfermedad o afección dependiente de tirosina quinasa.
La cantidad terapéutica varía de acuerdo con la enfermedad
específica y es apreciable para el especialista habitual sin
excesiva experimentación.
El uso de compuesto de Fórmula I para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir la
vascularización retiniana se incluye también en la presente
invención. El uso del compuesto de Fórmula I para la preparación de
un medicamento para tratar o prevenir enfermedades oculares, tales
como retinopatía diabética y degeneración macular relacionada con
la edad, también es parte de la invención.
También se incluye dentro del alcance de la
presente invención el uso del compuesto de Fórmula I para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades
inflamatorias, tales como artritis reumatoide, psoriasis,
dermatitis de contacto y reacciones de hipersensibilidad retrasada,
así como en el tratamiento o prevención de patologías asociadas con
los huesos seleccionadas entre osteosarcoma, osteoartritis, y
raquitismo.
La invención contempla también un producto que
comprende los compuestos actualmente reivindicados junto con un
segundo compuesto seleccionado entre:
- 1)
- un modulador del receptor de estrógeno.
- 2)
- un modulador del receptor de andrógeno.
- 3)
- un modulador del receptor retinoide.
- 4)
- un agente citotóxico.
- 5)
- un agente antiproliferativo.
- 6)
- un inhibidor de prenil-proteína transferasa.
- 7)
- un inhibidor de HMG-CoA reductasa.
- 8)
- un inhibidor de VIH proteasa.
- 9)
- un inhibidor de transcriptasa inversa, y
- 10)
- otro inhibidor de angiogénesis.
para administración simultánea, por
separado o
secuencial.
Los inhibidores de angiogénesis preferidos se
seleccionan entre el grupo constituido por un inhibidor de tirosina
quinasa, un inhibidor de factor de crecimiento derivado epidérmico,
un inhibidor de factor de crecimiento derivado de fibroblastos, un
inhibidor de factor de crecimiento derivado de plaquetas, un
inhibidor de MMP (metaloproteasa de matriz), un bloqueador de
integrina, interferón-\alpha,
interleuquina-12, polisulfato de pentosán, un
inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combretaestatina
A-4, escualamina,
6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagillol,
talidomida, angiostatina, troponina-1, y un
anticuerpo para VEGF. Los moduladores del receptor de estrógeno
preferidos son tamoxifeno y raloxifeno.
Se describe también un procedimiento para tratar
cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de Fórmula I junto con terapia de radiación
y/o junto con un compuesto seleccionado entre:
- 1)
- un modulador del receptor de estrógeno.
- 2)
- un modulador del receptor de andrógeno.
- 3)
- un modulador del receptor retinoide.
- 4)
- un agente citotóxico.
- 5)
- un agente antiproliferativo.
- 6)
- un inhibidor de prenil-proteína transferasa.
- 7)
- un inhibidor de HMG-CoA reductasa.
- 8)
- un inhibidor de VIH proteasa.
- 9)
- un inhibidor de transcriptasa inversa, y
- 10)
- otro inhibidor de angiogénesis.
Y otra realización más de la invención es un
producto que comprende un compuesto de Fórmula I junto con
paclitaxel o trastuzumab, un antagonista de a GPIIb/IIIa, o un
inhibidor de COX-2.
Se describe también un procedimiento para
reducir o prevenir el daño del tejido después de un suceso isquémico
cerebral que comprende administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de Fórmula I.
Estos y otros aspectos de la invención
resultarán evidentes a partir de las enseñanzas contenidas en este
documento.
La expresión "enfermedades o afecciones
dependientes de tirosina quinasa" se refiere a afecciones
patológicas que dependen de la actividad de una o más tirosina
quinasas. Las tirosina quinasas participan, directa o
indirectamente, en las rutas de transducción de señal de diversas
actividades celulares incluyendo proliferación, adhesión y
migración, y diferenciación. Las enfermedades asociadas con las
actividades de tirosina quinasa incluyen la proliferación de
células tumorales, la neovascularización patológica que soporta el
crecimiento de tumores sólidos, neovascularización ocular
(retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la
edad, y similares) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide, y
similares).
Los compuestos de la presente invención pueden
tener centros asimétricos, ejes quirales, y planos quirales (como
se describe en: E.L. Eliel y S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon
Compounds, John Wiley & Sons, Nueva York, 1994, páginas
1119-1190), y aparecen en forma de racematos,
mezclas racémicas, y en forma de diastereómeros individuales, con
todos los posibles isómeros y mezclas de los mismos, incluyendo
isómeros ópticos, incluyéndose en la presente invención. Además,
los compuestos descritos en este documento pueden existir en forma
de tautómeros y se pretende que ambas formas tautoméricas se
incluyan en el alcance de la invención, aunque sólo se describa una
estructura tautomérica. Por ejemplo, cualquier reivindicación
respecto al compuesto A a continuación se entiende que incluye la
estructura tautomérica B, y viceversa, así como mezclas de los
mismos.
Análogamente, las
pirrolo-piridinas de la presente invención pueden
existir en forma de tautómeros cuando al menos un R^{4} es
hidroxilo alfa respecto al nitrógeno del anillo de piridina
condensado. Se entiende que cualquier referencia a una estructura
tautomérica en esta solicitud, en la memoria descriptiva o en las
reivindicaciones, incluye tanto estructuras tautoméricas como
mezclas de las mismas.
Los ejemplos de los pares tautoméricos incluidos
por la presente invención son los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo,
heterociclo, R^{1}, R^{2}, etc.) aparece más de una vez en
cualquier constituyente, su definición en cada aparición es
independiente de cualquier otra aparición. También, las
combinaciones de sustituyentes y variables son permisibles
únicamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos
estables. Las líneas dibujadas dentro de los sistemas de anillo
desde los sustituyentes (tal como desde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, etc.) indican que el enlace indicado puede estar unido a
cualquiera de los átomos de carbono sustituibles del anillo. Si el
sistema de anillo es policíclico, se pretende que el enlace esté
unido a cualquiera de los átomos de carbono adecuados sólo en el
anillo proximal. Por ejemplo:
puede ser, entre otros, cualquiera
de los siguientes cuando X y Z son C, Y es N, R^{5} es CH_{3},
R^{3} es H, y (R^{4})_{t} es como se define en las
reivindicaciones:
\vskip1.000000\baselineskip
Se entiende que los sustituyentes y los patrones
de sustitución sobre los compuestos de la presente invención puede
seleccionarlos un especialista habitual en la técnica proporcionando
compuestos que son químicamente estables y que pueden sintetizarse
fácilmente por técnicas conocidas en la técnica, así como mediante
los procedimientos indicados a continuación, a partir de materiales
de partida fácilmente disponibles.
Como se usa en este documento, "alquilo"
pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados
ramificados, de cadena lineal, y cíclicos que tienen el número
especificado de átomos de carbono. Por ejemplo,
C_{1}-C_{10}, como en "alquilo
C_{1}-C_{10}" se define como que incluye
grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 carbonos en una
posición lineal, ramificada, o cíclica. Por ejemplo, "alquilo
C_{1}-C_{10}" incluye específicamente
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo,
nonilo, decilo, y demás, así como cicloalquilos tales como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
tetrahidronaftaleno, metilencilohexilo, y demás. "Alcoxi"
representa un grupo alquilo del número de átomos de carbono indicado
unido mediante un puente de oxígeno.
Si no se especifica el número de átomos de
carbono, el término "alquenilo" se refiere a un radical
hidrocarburo no aromático, lineal, ramificado o cíclico, que
contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace
carbono-carbono. Preferiblemente está presente un
doble enlace carbono-carbono, y pueden estar
presentes hasta cuatro dobles enlaces
carbono-carbono no aromáticos. De esta manera,
"alquenilo C_{2}-C_{6}" significa un
radical alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos
alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo.
Como se ha descrito anteriormente con respecto a alquilo, la parte
lineal, ramificada o cíclica del grupo alquenilo puede contener
dobles enlaces y puede estar sustituida si se indica un grupo
alquenilo sustituido.
El término "alquinilo" se refiere a un
radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, que contiene de
2 a 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono a
carbono. Pueden estar presentes hasta 3 triples enlaces
carbono-carbono. De esta manera, "alquinilo
C_{2}-C_{6}" significa un radical alquinilo
que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen
etinilo, propinilo y butinilo. Como se ha descrito anteriormente
con respecto a alquilo, la parte lineal, ramificada o cíclica del
grupo alquinilo puede contener triples enlaces y puede estar
sustituida si se indica un grupo alquinilo sustituido.
Como se usa en este documento, "arilo"
pretende indicar cualquier anillo de carbono estable monocíclico o
bicíclico de hasta 7 átomos en cada anillo, en el que al menos un
anillo es aromático. Los ejemplos de dichos elementos de arilo
incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo,
fenantrilo, antrilo o acenaftilo. En los casos en los que el
sustituyente arilo es bicíclico y un anillo es no aromático, se
entiende que la unión es mediante el anillo aromático.
El término heteroarilo, como se usa en este
documento, representa un anillo estable monocíclico o bicíclico de
hasta 7 átomos en cada anillo, en el que al menos un anillo es
aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el
grupo constituido por O, N y S. Los grupos heteroarilo dentro del
alcance de esta definición incluyen aunque sin limitación:
acridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, pirrazolilo,
indolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo,
benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo,
indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirrolilo, tetrahidroquinolina. En los casos en los que el
sustituyente heteroarilo es bicíclico y un anillo es no aromático o
no contiene ningún heteroátomo, se entiende que la unión es
mediante el anillo aromático o mediante el anillo que contiene el
heteroátomo, respectivamente.
Como entienden los especialistas en la técnica,
"halo" o "halógeno" como se usa en este documento pretende
incluir cloro, fluoro, bromo y yodo. El término "heterociclo"
o "heterociclilo" como se usa en este documento pretende
indicar un heterociclo aromático o no aromático de 5 a 10 miembros
que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo
constituido por O, N y S, e incluye grupos bicíclicos.
"Heterociclilo" por lo tanto incluye los heteroarilos
mencionados anteriormente, así como los análogos dihidro y
tetrahidro de los mismos. Ejemplos adicionales de
"heterociclilo" incluyen, aunque sin limitación los siguientes:
benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo,
benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo,
carbolinilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo,
indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo,
isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftpiridinilo,
oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo,
piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo,
piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo,
quinolilo, quinoxalinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo,
tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo,
azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo,
piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo,
dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo,
dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo,
dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo,
dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo,
dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo,
dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo,
dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo,
metilendioxibenzoílo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidrotienilo, y
N-óxidos de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluyen las sales convencional no
tóxicas de los compuestos de esta invención formadas, por ejemplo, a
partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo,
dichas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas
de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares: y las sales
preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético,
propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico,
tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico,
fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico,
metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico,
trifluoroacético y similares.
En ciertos casos, R^{7} y R^{8} se definen
de manera que pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están
unidos para formar un heterociclo de 5-7 miembros
que contiene, además de nitrógeno, uno o dos heteroátomos
adicionales seleccionados entre N, O y S, estando dicho heterociclo
opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes
seleccionados entre R^{6a}. Los ejemplos de los sistemas de anillo
de 5-7 miembros que pueden formarse de esta manera
incluyen, aunque sin limitación los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente Q es E=D y E=D es C=C.
Preferiblemente R^{1} es H, alquilo
C_{1}-C_{6}, o arilo. Más preferiblemente
R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{6}. La
definición preferida de R^{1a} es H. Preferiblemente R^{2} y
R^{3} son independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, o (C=O)alquilo
C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente R^{2} y
R^{3} son independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{6}. Preferiblemente R^{4} es OH,
Oalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}. Preferiblemente R^{5} es H o
alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente R^{5}
es H.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención pueden sintetizarse a partir de los
compuestos de esta invención que contienen un resto básico o ácido
por procedimientos químicos convencionales. Generalmente, las sales
de los compuestos básicos se preparan por cromatografía de
intercambio iónico o haciendo reaccionar la base libre con
cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido inorgánico u
orgánico formador de sal deseado en un disolvente adecuado o
diversas combinaciones de disolventes. Análogamente, las sales de
los compuestos ácidos se forman por reacciones con la base
inorgánica u orgánica apropiada.
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse empleando reacciones como se muestra en los siguientes
esquemas, además de otras manipulaciones convencionales que se
conocen en la bibliografía o se ejemplifican en los procedimientos
experimentales. Estos esquemas, por lo tanto, no se limitan a los
compuestos mostrados ni a ningún sustituyente particular empleado
para propósitos ilustrativos. La numeración de los sustituyentes
como se muestra en los esquemas no se correlaciona necesariamente
con la usada en las reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el Esquema 1, el reactivo de
quinolina 1-2 puede sintetizarse por los
procedimientos generales mostrados en Marsais, F; Godard, A.;
Queguiner, G.J. Heterocyclic Chem. 1989, 26,
1589-1594). Pueden prepararse derivados con
sustitución variable modificando este procedimiento y usando
protocolos sintéticos convencionales conocidos en la técnica. El
intermedio 1-2 se acopla después con el compuesto
pirrolo N-protegido apropiado, estructura
1-4, para producir un intermedio clorado de
estructura 1-5. Calentando 1-5 en
ácido acético acuoso se produce el producto desclorado deseado,
1-6. El Esquema 2 muestra un ejemplo usando esta
ruta para llegar a
[3,2]-piridino-pirrol,
2-3.
Como se muestra en el Esquema 3, los
\alpha-alquiloxi piridino-pirroles
3-1 pueden convertirse en los análogos de
pirimidinona 3-2 correspondientes calentando con HBr
acuoso. Como alternativa, los análogos de pirimidinona pueden
sintetizarse mediante los intermedios N-óxido 4-2
como se muestra en el Esquema 4.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Los presentes compuestos son útiles como agentes
farmacéuticos para mamíferos, especialmente para seres humanos, en
el tratamiento de enfermedades dependientes de tirosina quinasa.
Dichas enfermedades incluyen la proliferación de células tumorales,
la neovascularización patológica (o angiogénesis) que soporta el
crecimiento de tumores sólidos, neovascularización ocular
(retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la
edad, y similares) e inflamación (psoriasis, artritis reumatoide, y
similares).
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse a pacientes para usar en el tratamiento de cáncer.
Los presentes compuestos inhiben la angiogénesis de tumores,
afectando así al crecimiento de tumores (J. Rak et al.
Cancer Research, 55:4575-4580, 1995). Las
propiedades anti-angiogénesis de los presentes
compuestos son útiles también en el tratamiento de ciertas formas
de ceguera relacionadas con la vascularización retiniana.
Los compuestos descritos son útiles también en
el tratamiento de ciertas patologías relacionadas con los huesos,
tales como osteosarcoma, osteoartritis, y raquitismo, conocido
también como osteomalacia oncogénica. (Hasegawa et al.,
Skeletal Radiol., 28, pág. 41-45, 1999; Gerber et
al., Nature Medicine, Vol. 5, Nº 6, pág.623-628,
junio 1999). Y como VEGF promueve directamente la resorción ósea
osteoclástica a través de KDR/Flk-1 expresado en
osteoclastos maduros (FEBS Let. 473:161-164 (2000);
Endocrinology, 141:1667 (2000)), los presentes compuestos son
útiles también para tratar y prevenir afecciones relacionadas con la
resorción ósea, tales como osteoporosis y enfermedad de Paget.
Los compuestos reivindicados pueden usarse
también para reducir o prevenir el daño del tejido que ocurre
después de sucesos isquémicos cerebrales, tales como apoplejía,
reduciendo el edema cerebral, el daño del tejido, y lesión por
reperfusión después de isquemia. (Drug News Perspect
11:265-270 (1998); J. Clin. Invest.
104:1613-1620 (1999)).
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse a mamíferos, preferiblemente seres humanos, solos o,
preferiblemente, junto con vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables, opcionalmente con adyuvantes conocidos, tales como
alumbre, en una composición farmacéutica, de acuerdo con la práctica
farmacéutica convencional. Los compuestos pueden administrarse por
vía oral o parenteral, incluyendo las vías de administración
intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y
tópica.
Para uso oral de un compuesto quimioterapéutico
de acuerdo con esta invención, el compuesto seleccionado puede
administrarse, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, o en
forma de una solución o suspensión acuosa. En el caso de
comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan habitualmente
incluyen lactosa y almidón de maíz, y agentes lubricantes, tales
como estearato de magnesio, se añaden habitualmente. Para
administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles
incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren
suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina
con agentes de emulsión y suspensión. Si se desea, pueden añadirse
ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes. Para uso
intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso,
normalmente se preparan soluciones estériles del ingrediente activo,
y el pH de las soluciones debe ajustarse y tamponarse
adecuadamente. Para uso intravenoso, la concentración total de
solutos debe controlarse para hacer isotónica a la preparación.
Los compuestos de la presente invención pueden
co-administrarse también con otros agentes
terapéuticos bien conocidos que se seleccionan por su utilidad
particular contra la afección que se está tratando. Por ejemplo, en
el caso de trastornos relacionados con los huesos, las combinaciones
que serían útiles incluyen aquellas con bisfosfonatos
antiresortivos, tales como alendronato y risedronato; bloqueadores
de integrina (definidos adicionalmente a continuación), tales como
antagonistas de \alpha_{v}\beta_{3}; estrógenos conjugados
usados en terapia de sustitución de hormonas, tales como PREMPRO®,
PREMARIN® y ENDOMETRION®; moduladores selectivos del receptor de
estrógeno (SERM), tales como raloxifeno, droloxifeno,
CP-336,156 (Pfizer) y lasofoxifeno; inhibidores de
catespina K; y inhibidores de la bomba de protones de ATP.
Los presentes compuestos son útiles también
junto con agentes anti-cancerosos conocidos. Dichos
agentes anti-cancerosos conocidos incluyen los
siguientes: moduladores del receptor de estrógeno, moduladores del
receptor de andrógeno, moduladores del receptor retinoide, agentes
citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de
prenil-proteína transferasa, inhibidores de
HMG-CoA reductasa, inhibidores de VIH proteasa,
inhibidores de transcriptasa inversa, y otros inhibidores de
angiogénesis. Los presentes compuestos son particularmente útiles
cuando se coadministran con terapia de radiación. Los efectos
sinérgicos de inhibir VEGF junto con terapia de radiación se han
descrito en la técnica. (véase el documento WO 00/61186).
La expresión "moduladores del receptor de
estrógeno" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la
unión de estrógeno al receptor, independientemente de mecanismo. Los
ejemplos de moduladores del receptor de estrógeno incluyen
tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifeno,
fulvestrant,
4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-3-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetilpropanoato,
4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenil-hidrazona,
y SH646.
La expresión "moduladores del receptor de
andrógeno" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la
unión de andrógenos al receptor, independientemente del mecanismo.
Los ejemplos de moduladores del receptor de andrógeno incluyen
finasterida y otros inhibidores de Sa-reductasa,
nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol, y acetato de
abiraterona.
La expresión "moduladores del receptor
retinoide" se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la
unión de retinoides al receptor, independientemente del mecanismo.
Los ejemplos de dichos moduladores del receptor retinoide incluyen
bexaroteno, tretinoína, ácido
13-cis-retinoico, ácido
9-cis-retinoico,
\alpha-difluorometilornitina,
ILX23-7553,
trans-N-(4'-hidroxifenil)
retinamida, y N-4-carboxifenil
retinamida.
"Agentes citotóxicos" se refiere a
compuestos que provocan la muerte celular principalmente
interfiriendo directamente con el funcionamiento celular o
inhibiendo o interfiriendo en la miosis celular, incluyendo agentes
de alquilación, factores de necrosis tumoral, intercalantes,
inhibidores de microtubulina, e inhibidores de topoisomerasa.
Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen
tirapazimina, sertenef, cachectina, ifosfamida, tasonermina,
lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina,
dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino,
oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina,
improsulfantosilato, trofosfamida, nimustina, cloruro de
dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina,
cisplatino, irofulven, dexifosfamida,
cis-aminadicloro(2-metilpiridina)
platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de
(trans, trans,
trans)-bis-mu-(hexano-1,6-diamina)-mu-[diamina-platino(ll)]bis[di-amina(cloro)platino
(ll)], diarizidinilspermina, trióxido arsénico,
1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina,
zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona,
pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston,
3'-desamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina,
annamicina, galarubicina, elinafida, MEN10755, y
4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorubicina
(véase el documento WO 00/50032).
Los ejemplos de inhibidores de microtubulina
incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina,
3',4'-dideshidro-4'-desoxi-8'-norvinca-leucoblastina,
docetaxol, rizoxina, dolaestatina, isetionato de mivobulina,
auriestatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina,
criptoficina,
2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)benceno
sulfonamida, anhidrovinblastina,
N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida,
TDX258, y BMS 188797.
Algunos ejemplos de inhibidores de topoisomerasa
son topotecan, hicaptamina, irinotecan, rubitecan,
6-etoxipropionil-3',4'-O-exo-bencilideno-cartreusina,
9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2-(6H)propan-
amina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinolina-10,13(9H,15H)diona, lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100,
BN80915, BN80942, etopósido fosfato, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-desoxi-etopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':6,7)
nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilenodioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolina-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetil-amino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]
quinolin-7-ona, y dimesna.
amina, 1-amino-9-etil-5-fluoro-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinolina-10,13(9H,15H)diona, lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100,
BN80915, BN80942, etopósido fosfato, tenipósido, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-desoxi-etopósido, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':6,7)
nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilenodioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis[(2-aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolina-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetil-amino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]
quinolin-7-ona, y dimesna.
Los "agentes antiproliferativos" incluyen
oligonucleótidos ARN y ADN antisentido tales como G3139, ODN698,
RVASK-RAS, GEM231, e INX3001, y antimetabolitos
tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentoestatina,
doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina,
galocitabina, ocfosfato de citarabina, fosteabina sódica hidrato,
raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabina,
nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina,
2'-desoxi-2'-metilidenocitidina,
2'-fluorometileno-2'-desoxicitidina,
N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea,
N6-[4-desoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mannoheptopiranosil]adenina,
aplidina, ecteinascidin, troxacitabina, ácido
4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b]
[1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico,
aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster del
ácido
11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7,4,1,0,0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il
acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa,
2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabino
furanosil citosina, y
3-aminopiridina-2-carboxaldehído
tiosemicarbazona. Los "agentes antiproliferativos" incluyen
también anticuerpos monoclonales contra factores de crecimiento,
distintos de los mencionados como "inhibidores de
angiogénesis", tales como trastuzumab, y genes supresores de
tumores, tales como p53, que pueden suministrarse mediante
transferencia genética mediada por virus recombinante (véase la
Patente de Estados Unidos Nº 6.069.134, por ejemplo).
Los "inhibidores de HMG-CoA
reductasa" se refiere a inhibidores de
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
reductasa. Los compuestos que tienen actividad inhibidora para
HMG-CoA reductasa pueden identificarse fácilmente
usando ensayos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, véase los
ensayos descritos o citados en la Patente de Estados Unidos
4.231.938 en la columna 6, y en el documento WO 84/02131 en la pág.
30-33. Las expresiones "inhibidor de
HMG-CoA reductasa" e "inhibidor de
HMG-CoA reductasa" tienen el mismo significado
cuando se usan en este documento.
Los ejemplos de inhibidores de
HMG-CoA reductasa que pueden usarse incluyen
lovastatina (MEVACOR®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº
4.231.938; 4.294.926; 4.319.039), simvastatina (ZOCOR®; véanse las
Patentes de Estados Unidos Nº 4.444.784; 4.820.850; 4.916.239),
pravastatina (PRAVACHOL®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº
4.346.227; 4.537.859; 4.410.629; 5.030.447 y 5.180.589),
fluvastatina (LESCOL®; véanse las Patentes de Estados Unidos Nº
5.354.772; 4.911.165; 4.929.437; 5.189.164; 5.118.853; 5.290.946;
5.356.896), atorvastatina (LIPITOR®; véanse las Patentes de Estados
Unidos Nº 5.273.995; 4.681.893; 5.489.691; 5.342.952) y
cerivastatina (conocida también como rivastatina y BAYCHOL®; véase
la Patente de Estados Unidos Nº 5.177.080). Las fórmulas
estructurales de estos y otros inhibidores de
HMG-CoA reductasa que pueden usarse en los presentes
procedimientos se describen en la página 87 de M. Yalpani,
"Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pág.
85-89 (5 de febrero de 1996) y en las Patentes de
Estados Unidos Nº 4.782.084 y 4.885.314. El término inhibidor de
HMG-CoA reductasa como se usa en este documento
incluye todas las formas lactona y ácido abierto farmacéuticamente
aceptables (es decir, cuando el anillo de lactona se abre para
formar el ácido libre) así como las formas sal y éster de
compuestos que tienen actividad inhibidora de
HMG-CoA reductasa, y por lo tanto el uso de dichas
sales, ésteres, formas de ácido abierto y lactona se incluye dentro
del alcance de esta invención. Una ilustración de la parte lactona
y de su forma de ácido abierto correspondiente se muestra a
continuación como estructuras I y II.
En los inhibidores de HMG-CoA
reductasa cuando puede existir una forma de ácido abierto, las
formas de sal y éster pueden formarse preferiblemente a partir del
ácido abierto, y todas estas formas se incluyen dentro del
significado del término "inhibidor de HMG-CoA
reductasa" como se usa en este documento. Preferiblemente, el
inhibidor de HMG-CoA reductasa se selecciona entre
lovastatina y simvastatina, y más preferiblemente simvastatina. En
este documento, el término "sales farmacéuticamente aceptables"
con respecto al inhibidor de HMG-CoA reductasa
significa sales no tóxicas de los compuestos empleados en esta
invención que se preparan generalmente haciendo reaccionar el ácido
libre con una base orgánica o inorgánica adecuada, particularmente
aquellas formadas a partir de cationes tales como sodio, potasio,
aluminio, calcio, litio, magnesio, cinc y tetrametilamonio, así
como aquellas sales formadas a partir de aminas tales como amoniaco,
etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina,
ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina,
cloroprocaína, dietanolamina, procaína,
N-bencilfenetilamina,
1-p-clorobencil-2-pirrolidina-1'-il-metilbencimidazol,
dietilamina, piperazina, y tris(hidroximetil) aminometano.
Otros ejemplos de formas de sal de inhibidores de
HMG-CoA reductasa pueden incluir acetato,
bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato,
borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro,
clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato,
esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato,
clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato,
lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato,
metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato,
palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato,
salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato,
teoclato, tosilato, trietiodida, y valerato.
Los derivados éster de los compuestos
inhibidores de HMG-CoA reductasa descritos pueden
actuar en forma de profármacos que, cuando se absorben en la
corriente sanguínea de un animal de sangre caliente, pueden
escindirse de manera que liberan la forma de fármaco y permiten que
el fármaco de una eficacia terapéutica mejorada.
La expresión "inhibidor de
prenil-proteína transferasa" se refiere a un
compuesto que inhibe una cualquiera o cualquier combinación de las
enzimas prenil-proteína transferasa, incluyendo
farnesil-proteína transferasa (FPTasa),
geranilgeranil-proteína transferasa de tipo I
(GGPTasa-l), y
geranilgeranil-proteína transferasa de
tipo-ll (GGFTasa-ll, denominada
también Rab GGPTasa). Los ejemplos de compuestos que inhiben la
prenil-proteína transferasa incluyen
(\pm)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,
(-)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,
(+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,
5(S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona,
(S)-1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etanosulfonil)metil)-2-piperazinona,
5(S)-n-Butil-1-(2-metilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolil-
metil]-2-piperazinona, 1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(2,2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobencil)-1H-imidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2-ilmetil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(3-clorobencil)-piperidina-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)bencil]-3H-imidazol-4-ilmetil}ben-
zonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-[3-(2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil)-
3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 18,19-dihidro-19-oxo-5H,17H-6,10:12,16-dimeteno-1H-imidazo[4,3-c][1,11,4]
dioxaazaciclononadecin-9-carbonitrilo, (\pm)-19,20-dihidro-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-
benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxatriaza-ciclooctadecin-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-19-oxo-5H,17H-18,21-etano-6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1,8,11,14]oxatriazacicloeicosin-9-carbonitrilo, y (\pm)-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxa-triazaciclooctadecin-9-carbonitrilo.
metil]-2-piperazinona, 1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(2,2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobencil)-1H-imidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2-ilmetil)-piperidin-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(3-clorobencil)-piperidina-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)bencil]-3H-imidazol-4-ilmetil}ben-
zonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-[3-(2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil)-
3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 18,19-dihidro-19-oxo-5H,17H-6,10:12,16-dimeteno-1H-imidazo[4,3-c][1,11,4]
dioxaazaciclononadecin-9-carbonitrilo, (\pm)-19,20-dihidro-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-
benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxatriaza-ciclooctadecin-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-19-oxo-5H,17H-18,21-etano-6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1,8,11,14]oxatriazacicloeicosin-9-carbonitrilo, y (\pm)-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1,6,9,12]oxa-triazaciclooctadecin-9-carbonitrilo.
Otros ejemplos de inhibidores de
prenil-proteína transferasa pueden encontrarse en
las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813,
WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO
95/32987, Patente de Estados Unidos Nº 5.420.245, Patente de Estados
Unidos Nº 5.523.430, Patente de Estados Unidos Nº 5.532.359,
Patente de Estados Unidos Nº 5.510.510, Patente de Estados Unidos Nº
5.589.485, Patente de Estados Unidos Nº 5.602.098, Publicación de
Patente Europea 0 618 221, Publicación de Patente Europea 0 675
112, Publicación de Patente Europea 0 604 181, Publicación de
Patente Europea 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917,
WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente de Estados Unidos Nº
5.661.152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO
95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO
96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96124611, WO 96/24612, WO
96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Patente de Estados Unidos Nº
5.571.792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO
96/30017, WO 96130018, WO 96/30362, WO 96/30363; WO 96/31111; WO
96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO
97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO
97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, y Patente de
Estados Unidos Nº 5.532.359. Para un ejemplo del papel de un
inhibidor de prenil-proteína transferasa sobre la
angiogénesis véase European J. of Cancer, Vol. 35, Nº 9,
pág.1394-1401 (1999).
Los ejemplos de inhibidores de VIH proteasa
incluyen amprenavir, abacavir, CGP-73547,
CGP-61755, DMP-450, indinavir,
nelfinavir, tipranavir, ritonavir, saquinavir,
ABT-378, AG 1776, y BMS-232, 632.
Los ejemplos de inhibidores de transcriptasa inversa incluyen
delaviridina, efavirenz, GS-840, HB Y097,
lamivudina, nevirapina, AZT, 3TC, ddC, y ddL.
"Inhibidores de angiogénesis" se refiere a
compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos,
independientemente del mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de
angiogénesis incluyen inhibidores de tirosina quinasa, tales como
inhibidores de los receptores de tirosina quinasa
Flt-1 (VEGFR1) y Flk-1/KDR
(VEGPR20), inhibidores del factor de crecimiento derivado
epidérmico, derivado de fibroblastos, o derivado de paquetas,
inhibidores de MMP (metaloproteasa de matriz), bloqueadores de
integrina, interferón-\alpha,
interleuquina-12, polisulfato de pentosán,
inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo
anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) tales como
aspirina e ibuprofeno así como inhibidores selectivos de
ciclooxigenasa-2 tales como celecoxib y rofecoxib
(PNAS, Vol. 89, pág. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, pág. 475 (1982);
Arch. Opthalmol, Vol. 108, pág. 573 (1990); Anat. Rec, Vol. 238,
pág. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, pág. 83 (1995); Clin.
Orthop. Vol. 313, pág. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16,
pág. 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, pág. 105 (1997);
Cancer Res., Vol. 57, pág. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, pág. 705
(1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, pág. 715 (1998); J. Biol.
Chem., Vol. 274, pág. 9116 (1999)), carboxiamidotriazol,
combretaestatina A-4, escualamina,
6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagillol,
talidomida, angiostatina, troponina-l, antagonistas
de angiotensina II (véase Fernandez et al., J. Lab. Clin.
Med, 105:141-145 (1985)), y anticuerpos contra VEGF.
(véase, Nature Biotechnology, Vol. 17, pág. 963-968
(octubre de 1999); Kim et al., Nature, 362,
841-844 (1993); WO 00/44777; y WO 00/61186).
Como se ha descrito anteriormente, las
combinaciones con AINE se refieren al uso de los AINE que son
agentes inhibidores de COX-2 potentes. Para los
fines de esta memoria descriptiva un AINE es potente si posee una
CI_{50} para la inhibición de COX-2 de 1 \muM o
menor medida mediante el ensayo celular o microsomal descrito en
este documento.
La invención incluye también combinaciones con
AINE que son inhibidores selectivos de COX-2. Para
los fines de esta memoria descriptiva los AINE que son inhibidores
selectivos de COX-2 se definen como aquellos que
poseen una especificidad para inhibir COX-2 sobre
COX-1 de al menos 100 veces medida mediante la
proporción de CI_{50} para COX-2 respecto a la
CI_{50} para COX-1 evaluada mediante el ensayo
celular o microsomal descrito posteriormente en este documento.
Dichos compuestos incluyen aquellos descritos en los documentos
U.S. 5.474.995, expedida el 12 de diciembre de 1995, U.S. 5.861.419,
expedida el 19 de enero de 1999, U.S. 6.001.843, expedida el 14 de
diciembre de 1999, U.S. 6.020.343, expedida el 1 de febrero de 2000,
U.S. 5.409.944, expedida el 25 de abril de 1995, U.S. 5.436.265,
expedida el 25 de julio de 1995, U.S. 5.536.752, expedida el 16 de
julio de 1996, U.S. 5.550.142, expedida el 27 de agosto de 1996,
U.S. 5.604.260, expedida el 18 de febrero de 1997, U.S. 5.698.584,
expedida el 16 de diciembre de 1997, U.S. 5.710.140, expedida el 20
de enero de 1998, WO 94/15932, publicada el 21 de julio de 1994,
U.S. 5.344.991, expedida el 6 de junio de 1994, U.S. 5.134.142,
expedida el 28 de julio de 1992, U.S. 5.380.738, expedida el 10 de
enero de 1995, U.S. 5.393.790, expedida el 20 de febrero de 1995,
U.S. 5.466.823, expedida el 14 de noviembre de 1995, U.S. 5.633.272,
expedida el 27 de mayo de 1997, y U.S. 5.932.598, expedida el 3 de
agosto de 1999.
Otros ejemplos de inhibidores específicos de
COX-2 incluyen los siguientes:
3-(3-fluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona;
3-(3,4-difluorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona;
3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona;
3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona;
5,5-dimetil-3,(3-fluorofenil)-4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona;
3-(4-metilsulfonil)fenil-2-fenil-5-trifluorometilpiridina;
2-(3-clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina;
2-(4-clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina;
2-(4-fluorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenil-5-trifluorometilpiridina;
3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridinil)-5-trifluorometilpiridina;
5-metil-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-fenilpiridina;
2-(4-clorofenil)-5-metil-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina;
5-metil-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridinil)piridina;
5-cloro-2-(4-clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina;
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-piridinil)piridina;
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridinil)piridina;
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(4-piridinil)piridina;
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina;
éster metílico del ácido
2-(4-clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridinil-5-carboxílico.
ácido
2-(4-clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridinil-5-carboxílico;
5-ciano-2-(4-clorofenil)-3-(4-metilsulfonil)fenilpiridina;
hidrometanosulfonato de
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridil)piridina;
clorhidrato de
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(3-piridil)piridina;
clorhidrato de
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina;
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-etil-5-piridinil)piridina;
hidrometanosulfonato de
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-etil-5-piridinil)piridina;
3-(3,4-difluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3-fluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3,5-difluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-fenoxi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(2,4-difluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(4-clorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3,4-diclorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(4-fluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(4-fluorofeniltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3,5-difluorofeniltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-feniltio-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(N-fenilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(N-metil-N-fenilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-ciclohexiloxi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-feniltio-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-bencil-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3,4-difluorofenilhidroximetil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3,4-difluorobenzoil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.
3-benzoil-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-fenoxi-1-oxaespiro[4,4]non-3-en-2-ona;
4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-feniltio-1-oxaspiro[4,4]non-3-en-2-ona;
4-(2-oxo-3-feniltio-1-oxa-espiro[4,4]non-3-en-4-il)bencenosulfonamida;
3-(4-fluorobencil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metoxi-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(5-cloro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(6-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3-isoquinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-fenoxiciclopent-2-enona;
3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(3,4-difluorofenoxi)ciclopent-2-enona;
5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(5-bromopiridin-2-iloxi)-5H-furan-2-ona;
5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-ona;
2-(3,4-difluorofenoxi)-3-(4-metilsulfonilfenil)-ciclopent-2-enona;
3-(5-benzotiofeniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-3-(piridil-4-oxi)-5H-furan-2-ona;
5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-3-(piridil-3-oxi)-5H-furan-2-ona;
3-(2-metil-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenoxi-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona;
3-(5-cloro-2-piridiltio)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
2-(3,5-difluorofenoxi)-3-(4-metilsulfonilfenil)-ciclopent-2-enona;
3-(2-pirimidinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(3-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(3-cloro-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3-(1,2,5-tiadiazolil)oxi)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona;
3-(5-isoquinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(6-amino-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3-cloro-4-fluoro)fenoxi-4-(metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona;
3-(6-quinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(5-nitro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(2-tiazoliltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(3-cloro-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-ona;
3-(3-trifluorometil)fenoxi-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-ona;
5,5-dimetil-(4-(4-metilsulfonil)fenil)-3-(piperidina-1-carbonil)-5-H-furan-2-ona;
5,5-dimetil-3-(2-butoxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona;
5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(3-pentoxi)-5H-furan-2-ona;
2-(5-cloro-2-piridiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenilciclopent-2-enona;
3-(4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(3,4-difluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(4-clorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(2-metil-3-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(4-metil-5-nitro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(5-cloro-4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(5-fluoro-4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(3-cloro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(4-fluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-propil-5H-furan-2-ona;
3-(N,N-dietilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-3-(3,5-dicloro-2-piridiloxi)-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(4-bromofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(4-metoxifenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(5-cloro-2-piridiloxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;
3-(5-cloro-2-piridiloxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-propil-5H-furan-2-ona;
3-(1-ciclopropil-etoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metil
sulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2-(propoxi)-5-(2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;
5(R)-5-etil-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-ona;
5,5-dimetil-3-(2,2-dimetilpropiloxi)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
5(R)-3-(1-ciclopropil-etoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-(metil
sulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
5(S)-5-etil-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-ona;
3-(1-ciclopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(1-ciclopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
5,5-dimetil-3-(isobutoxi)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(4-bromofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(2-quinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(2-cloro-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(6-benzotiazoliloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(6-cloro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(4-quinazoliloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(5-fluoro-2-piridiloxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(4-fluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(5-fluoro-2-piridiloxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;
3-(1-isoquinoliniloxi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(4-fluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;
3-(3-fluoro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(5-cloro-2-piridiloxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-5-trifluorometil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-propil-5H-furan-2-ona;
3-ciclobutiloxi-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil-5H-furan-2-ona;
3-(1-indaniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-(2-indaniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona;
3-ciclopentiloxi-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)5H-furan-2-ona;
3-(3,3-dimetilciclopentiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-5H-furan-2-ona;
3-isopropoxi-5-metil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-propil-5H-furan-2-ona;
3-(2-metoxi-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(5-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5RS)-3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;
3-(3-cloro-4-metoxifenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(3-cloro-4-metoxifenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(4-clorofenoxi)-5-trifluoroetil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(4-bromofenoxi)-5-trifluoroetil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
5-ciclopropilmetil-3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(3-fluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-fenoxi-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(4-cloro-3-metilfenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(4-cloro-3-metilfenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(5-bromo-2-piridiloxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-ona;
(5R)-3-(5-bromo-2-piridiloxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-etil-5-metil-5H-furan-2-ona;
3-(5-cloro-6-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(5-ciclopropil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
3-(1-ciclopropiletoxi)-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
y
3-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona;
o una sal farmacéuticamente
aceptable o estereoisómero de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los inhibidores de COX-2 que son
particularmente útiles en el presente procedimiento de tratamiento
son:
3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona;
y
\newpage
5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
Los procedimientos de síntesis generales y
específicos para la preparación de los compuestos inhibidores de
COX-2 descritos anteriormente se encuentran en la
Patente de Estados Unidos Nº 5.474.995, expedida el 12 de diciembre
de 1995, U.S. 5.861.419, expedida el 19 de enero de 1999, y la
Patente de Estados Unidos Nº 6.001.843, expedida el 14 de diciembre
de 1999.
Los compuestos que se han descrito como
inhibidores específicos de COX-2 y son por lo tanto
útiles en la presente invención incluyen los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
Los compuestos que se describen como inhibidores
específicos de COX-2 y son por lo tanto útiles en la
presente invención, y los procedimientos de síntesis de los mismos,
pueden encontrarse en las siguientes patentes, solicitudes en
trámite y publicaciones: WO 94/15932, publicada el 21 de julio de
1994, Patente de Estados Unidos Nº 5.344.991, expedida el 6 de
junio de 1994, Patente de Estados Unidos Nº 5.134.142,expedida el 28
de julio de 1992, Patente de Estados Unidos Nº 5.380.738, expedida
el 10 de enero de 1995, Patente de Estados Unidos Nº 5.393.790,
expedida el 20 de febrero de 1995, Patente de Estados Unidos Nº
5.466.823, expedida el 14 de noviembre de 1995, Patente de Estados
Unidos Nº 5.633.272, expedida el 27 de mayo de 1997, y Patente de
Estados Unidos Nº 5.932.598, expedida el 3 de agosto de 1999.
Los compuestos que son inhibidores específicos
de COX-2 y son por lo tanto útiles en la presente
invención, y procedimientos de síntesis de los mismos, pueden
encontrarse en las siguientes patentes, solicitudes en trámite y
publicaciones: Patente de Estados Unidos 5.474.995, expedida el 12
de diciembre de 1995, Patente de Estados Unidos 5.861.419, expedida
el 19 de enero de 1999, Patente de Estados Unidos 6.001.843,
expedida el 14 de diciembre de 1999, Patente de Estados Unidos
6.020.343, expedida el 1 de febrero de 2000, Patente de Estados
Unidos 5.409.944, expedida el 25 de abril de 1995, Patente de
Estados Unidos 5.436.265, expedida el 25 de julio de 1995, Patente
de Estados Unidos 5.536.752, expedida el 16 de julio de 1996,
Patente de Estados Unidos 5.550.142, expedida el 27 de agosto de
1996, Patente de Estados Unidos 5.604.260, expedida el 18 de
febrero de 1997, Patente de Estados Unidos 5.698.584, expedida el 16
de diciembre de 1997, y Patente de Estados Unidos 5.710.140,
expedida el 20 de enero 1998.
Otros ejemplos de inhibidores de angiogénesis
incluyen endostatina, ukraína, ranpimasa, IM862,
5-metoxi-
4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, CM101, escualamina, combretastatina,
RPI4610, NX31838, fosfato de mannopentaosa sulfatado, 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-(1,3-naftaleno disulfonato), y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona (SU5416).
4-[2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida, CM101, escualamina, combretastatina,
RPI4610, NX31838, fosfato de mannopentaosa sulfatado, 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-(1,3-naftaleno disulfonato), y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona (SU5416).
Como se ha usado anteriormente, "bloqueadores
de integrina" se refiere a compuestos que antagonizan, inhiben o
contrarrestan selectivamente la unión de un ligando fisiológico a la
integrina \alpha_{v}\beta_{3}, a compuestos que
antagonizan, inhiben o contrarrestan selectivamente la unión de un
ligando fisiológico a la integrina \alpha_{v}\beta_{5}, a
compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un
ligando fisiológico a ambas integrina \alpha_{v}\beta_{3} e
integrina \alpha_{v}\beta_{5}, y a compuestos que
antagonizan, inhiben o contrarrestan la actividad de la integrina o
integrinas particulares expresadas sobre células endoteliales
capilares. El término se refiere también a antagonistas de las
integrinas \alpha_{v}\beta_{6},
\alpha_{v}\beta_{8}, \alpha_{1}\beta_{1},
\alpha_{2}\beta_{1}, \alpha_{5}\beta_{1},
\alpha_{6}\beta_{1} y \alpha_{6}\beta_{4}. El
término se refiere también a antagonistas de cualquier combinación
de las integrinas \alpha_{v}\beta_{3},
\alpha_{v}\beta_{5}, \alpha_{v}\beta_{6}
\alpha_{v}\beta_{8}, \alpha_{1}\beta_{1,}
\alpha_{2}\beta_{1}, \alpha_{5}\beta_{1},
\alpha_{6}\beta_{1} y \alpha_{6}\beta_{4}.
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de
tirosina quinasa incluyen
N-(trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida,
3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil)indolin-2-ona,
17-(alilamino)-17-desmetoxigeldanamicina,
4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxil]quinazolina,
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxi-
etoxi)-4-quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteína, ST1571, CEP2563, sulfonato de 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinametano, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftalazinamina, y EMD121974.
etoxi)-4-quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9,12-epoxi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genisteína, ST1571, CEP2563, sulfonato de 4-(3-clorofenilamino)-5,6-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinametano, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1-ftalazinamina, y EMD121974.
Los presentes compuestos son útiles también,
solos o junto con antagonistas del receptor de fibrinógeno
plaquetario (GP llb/llla), tales como tirofiban, para inhibir la
metástasis de células cancerosas. Las células tumorales pueden
activar en gran medida las plaquetas mediante generación de
trombina. Esta activación está asociada con la liberación de VEGF.
La liberación de VEGF potencia la metástasis aumentando la
extravasación en los puntos de adhesión al endotelio vascular
(Amirkhosravi, Platelets 10, 285-292, 1999). Por lo
tanto, los presentes compuestos pueden servir para inhibir la
metástasis, solos o junto con antagonistas de GP IIb/IIIa. Los
ejemplos de otros antagonistas del receptor de fibrinógeno incluyen
abciximab, eptifibatida, sibrafiban, lamifiban, lotrafiban,
cromofiban, y CT50352.
Si se formula en forma de dosis fija, dichos
productos de combinación emplean los compuestos de esta invención
dentro del intervalo de dosificación descrito a continuación y otro
agente o agentes farmacéuticamente activos dentro de su intervalo
de dosificación aprobado. Los compuestos de la presente invención
pueden usarse, como alternativa, secuencialmente con agente o
agentes conocidos farmacéuticamente aceptables cuando una
formulación de combinación no es apropiada.
El término "administración" y sus variantes
(por ejemplo, "administrar" un compuesto) en referencia a un
compuesto de la invención significa introducir el compuesto o un
profármaco del compuesto en el sistema del animal en necesidad de
tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o profármaco del
mismo se proporciona junto con uno o más agentes activos distintos
(por ejemplo, un agente citotóxico, etc.), se entiende que
"administración" y cada una de
sus variantes incluye introducción concurrente y secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes.
sus variantes incluye introducción concurrente y secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes.
Como se usa en este documento, el término
"composición" pretende incluir un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así
como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente,
de la combinación de los ingredientes especificados en las
cantidades especificadas.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" como se usa en este documento significa aquella cantidad
de compuesto activo o agente farmacéutico que suscita la respuesta
biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano
que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en
medicina u otro médico.
El término "tratar el cáncer" o
"tratamiento de cáncer" se refiere a la administración a un
mamífero que padece una afección cancerosa y se refiere a un efecto
que alivia la afección cancerosa matando las células cancerosas,
aunque también a un efecto que da como resultado la inhibición del
crecimiento y/o metástasis del cáncer.
Se describe también una composición farmacéutica
útil en el tratamiento del cáncer, que comprende la administración
de una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de esta
invención, con o sin vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables. Las composiciones adecuadas de esta invención incluyen
soluciones acuosas que comprenden compuestos de esta invención y
vehículos farmacológicamente aceptables, por ejemplo, solución
salina, a un nivel de pH, por ejemplo, de 7,4. Las soluciones
pueden introducirse a la corriente sanguínea de un paciente por
inyección en embolada local.
Cuando un compuesto de acuerdo con esta
invención se administra a un sujeto humano, la dosificación diaria
normalmente la determinará el médico que lo prescribe variando
generalmente la dosificación de acuerdo con la edad, el peso, y la
respuesta del paciente individual, así como con la gravedad de los
síntomas del paciente.
En una aplicación ejemplar, se administra una
cantidad adecuada de compuesto a un mamífero que está recibiendo
tratamiento para el cáncer. La administración ocurre en una cantidad
entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente
60 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente de entre 0,5
mg/kg de peso corporal a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal
por día.
Los compuestos de la presente invención
descritos en los Ejemplos se ensayaron mediante los ensayos
descritos a continuación y se encontró que tenían actividad
inhibidora de quinasa. Se conocen otros ensayos en la bibliografía
y los especialistas en la técnica podrían llevarlos a cabo
fácilmente. (Véase, por ejemplo, Dhanabal et al., Cancer
Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem.
274: 9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res.
18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol.
38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer
Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In
Vitro 18:538-549).
La actividad quinasa del receptor de VEGF se
mide mediante la incorporación de fosfato
radio-marcado en ácido poliglutámico, tirosina,
sustrato 4:1 (pEY). El producto pEY fosforilado queda atrapado en
una membrana de filtro y la incorporación de fosfato
radio-marcado se cuantifica por recuento de
centelleo.
Los dominios intracelulares de tirosina quinasa
de KDR humana (Terman, B.I. et al. Oncogene (1991) vol. 6,
pág. 1677-1683,) y
Flt-1(Shibuya, M. et al. Oncogene
(1990) vol. 5, pág. 519-524) se clonaron como
proteínas de fusión del gen de glutatión
S-transferasa (GST). Esto se consiguió clonando el
dominio citoplásmico de la quinasa KDR como una fusión en fase en
el extremo carboxi del gen de GST. Las proteínas de fusión del
dominio soluble de GST-quinasa recombinante se
expresaron en células de insecto Spodoptera frugiperda (Sf21)
(Invitrogen) usando un vector de expresión de baculovirus (pAcG2T,
Pharmingen).
Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1
mM, triton X-100 al 0,5%, glicerol al 10%, 10 mg/ml
de cada una de leupeptina, pepstatina y aprotinina y fluoruro de
fenilmetilsulfonilo 1 mM (todos de Sigma).
\vskip1.000000\baselineskip
Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1
mM, triton X-100 al 0,05%, glicerol al 10%, 10 mg/ml
de cada una de leupeptina, pepstatina y aprotinina y fluoruro de
fenilmetilsulfonilo 1 mM.
\vskip1.000000\baselineskip
Tris 50 mM pH 7,4, NaCl 0,5 M, DTT 5 mM, EDTA 1
mM, triton X-100 al 0,05%, glicerol al 50%, 10 mg/ml
de cada una de leupeptina, pepstatina y aprotinina y fluoruro de
fenilmetilsulfonilo 1 mM.
\vskip1.000000\baselineskip
Tris 200 mM, pH 7,4, NaCl 1,0 M, MnCl_{2} 50
mM, DTT 10 mM y 5 mg/ml de albúmina de suero bovina (Sigma).
\vskip1.000000\baselineskip
Tris 50 mM, pH 7,4, NaCl 0,1 M, DTT 1 mM,
glicerol al 10%, 100 mg/ml de BSA.
\vskip1.000000\baselineskip
750 \mug/ml de poli (ácido glutámico,
tirosina; 4:1) (Sigma).
\vskip1.000000\baselineskip
ácido tricloroacético al 30%, pirofosfato sódico
0,2 M (ambos de Fisher).
\vskip1.000000\baselineskip
ácido tricloroacético al 15%, pirofosfato sódico
0,2 M.
\vskip1.000000\baselineskip
Placa de 96 pocillos Millipore #MAFC NOB, GF/C
de fibra de vidrio.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
1. Células Sf21 se infectaron con virus
recombinante a una multiplicidad de infección de 5 partículas de
virus/célula y se cultivaron a 27ºC durante 48 horas.
2. Todas las etapas se realizaron a 4ºC. Las
células infectadas se recogieron por centrifugación a 1000 X g y se
lisaron a 4ºC durante 30 minutos con 1/10 del volumen del tampón de
lisis seguido de centrifugación a 100.000 X g durante 1 hora. El
sobrenadante se hizo pasar después sobre una columna de glutatión
Sepharose (Pharmacia) equilibrada en tampón de lisis y se lavó con
5 volúmenes del mismo tampón seguido de 5 volúmenes de tampón de
lavado. La proteína GST-KDR recombinante se eluyó
con tampón de lavado/glutatión reducido 10 mM (Sigma) y se dializó
contra tampón de diálisis.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
1. Añadir 5 \mul de inhibidor o control al
ensayo en DMSO al 50%.
2. Añadir 35 \mul de mezcla de reacción que
contiene 5 \mul de tampón de reacción 10 X, 5 \mul de ATP 25 mM
/10 \muCi [^{33}P]ATP (Amersham), y 5 \mul de sustrato
10 X.
3. Empezar la reacción mediante la adición de 10
\mul de KDR (25 nM) en tampón de dilución de enzima.
4. Mezclar e incubar a temperatura ambiente
durante 15 minutos.
5. Detener mediante la adición de 50 \mul de
solución de parada.
6. Incubar durante 15 minutos a 4ºC.
7. Transferir una alícuota de 90 \mul a una
placa de filtro.
8. Aspirar y lavar 3 veces con solución de
lavado.
9. Añadir 30 \mul de cóctel de centelleo,
sellar la placa y contar en un contador de centelleo Wallac
Microbeta.
La expresión de los receptores de VEGF que
median las respuestas mitogénicas al factor de crecimiento está muy
restringida para células endoteliales vasculares. Las células
endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) en cultivo
proliferan en respuesta al tratamiento con VEGF y pueden usarse como
sistema de ensayo para cuantificar los efectos de los inhibidores
de quinasa KDR sobre la estimulación de VEGF. En el ensayo
descrito, las monocapas inactivas de HUVEC se tratan con vehículo o
compuesto de ensayo 2 horas antes de la adición de VEGF o factor de
crecimiento de fibroblastos básico (bFGF). La respuesta mitógena a
VEGF o bFGF se determina midiendo la incorporación de
[^{3}H]timidina en el ADN celular.
Las HUVEC congeladas como aislados de cultivo
primario se obtienen de Clonetics Corp. Las células se mantienen en
Medio de Crecimiento Endotelial (EGM; Clonetics) y se usan para
ensayos mitogénicos en los pasos 3-7.
\vskip1.000000\baselineskip
Placas de cultivo NUNCLON de 96 pocillos de
tejido de poliestireno (NUNC Nº 167008).
\vskip1.000000\baselineskip
Medio de Eagle modificado por Dulbecco que
contiene 1 g/ml de glucosa (DMEM de bajo contenido de glucosa;
Mediatech) más 10% (v/v) de suero bovino fetal (Clonetics).
\vskip1.000000\baselineskip
Disoluciones madre de trabajo de compuestos de
ensayo se diluyen en serie en dimetilsulfóxido al 100% (DMSO) hasta
400 veces más de sus concentraciones finales deseadas. Las
diluciones finales hasta concentración 1X se realizan directamente
en un Medio de Ensayo inmediatamente antes de la adición a las
células.
\vskip1.000000\baselineskip
Soluciones de VEGF_{165} humana (500 ng/ml;
R&D Systems) y bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) se preparan en
Medio de Ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
[Metil-3H]Timidina (20
Ci/mmol; Dupont-NEN) se diluye hasta 80 \muCi/ml
en DMEM de bajo contenido de glucosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Solución salina equilibrada de Hank (Mediatech)
que contiene 1 mg/ml de albúmina de suero bovina
(Boehringer-Mannheim).
\vskip1.000000\baselineskip
NaOH 1 N, Na_{2}CO_{3} al 2% (p/v).
\vskip1.000000\baselineskip
Monocapas de HUVEC mantenidas en EGM se recogen
por tripsinización y se colocan en placas a una densidad de 4000
células por 100 \mul de Medio de Ensayo por pocillo en placas de
96 pocillos. Se detiene el crecimiento de las células durante 24
horas a 37ºC en una atmósfera humidificada que contiene CO_{2} al
5%.
\newpage
El medio para detener el crecimiento se
sustituye por 100 \mul de Medio de Ensayo que contiene vehículo
(DMSO al 0,25% [v/v]) o la concentración final deseada de compuesto
de ensayo. Todas las determinaciones se realizan por triplicado.
Las células se incuban entonces a 37ºC/CO_{2} al 5% durante 2
horas para permitir que los compuestos de ensayo entren en las
células.
Después de un periodo de pretratamiento de 2
horas, las células se estimulan mediante la adición de 10
\mul/pocillo de Medio de Ensayo, solución 10X de VEGF o solución
10X de bFGF. Las células se incuban después a 37ºC/CO_{2} al
5%.
Después de 24 horas en presencia de factores de
crecimiento, se añade 10X [^{3}H]Timidina (10
\mul/pocillo).
Tres días después de la adición de
[^{3}H]timidina, el medio se retira por aspiración, y las
células se lavan dos veces con Medio de Lavado Celular (400
\mul/pocillo seguido de 200 \mul/pocillo). Las células lavadas,
adherentes se solubilizan después mediante la adición de Solución de
Lisis Celular (100 \mul/pocillo) y se calienta a 37ºC durante 30
minutos. Los lisados celulares se transfieren a viales de centelleo
de vidrio de 7 ml que contienen 150 \mul de agua. Se añade el
cóctel de centelleo (5 ml/vial), y se determina la radiactividad
asociada a las células por espectroscopía de centelleo líquido.
Basado en los ensayos anteriores los compuestos
de fórmula I son inhibidores de VEGF y de esta manera son útiles
para la inhibición de angiogénesis, tales como en el tratamiento de
enfermedades oculares, por ejemplo, retinopatía diabética y en el
tratamiento de cánceres, por ejemplo, tumores sólidos. Los presentes
compuestos inhiben la mitogénesis estimulada por VEGF de células
endoteliales vasculares humanas en cultivo con valores de CI_{50}
entre 0,01-5,0 \muM. Estos compuestos muestran
también selectividad sobre las tirosina quinasas relacionadas (por
ejemplo, FGFR1 y la familia Src; para relación entre quinasas Src y
quinasas VEGFR, véase Eliceiri et al., Molecular Cell, Vol.
4, pág.915-924, diciembre de 1999).
Los ejemplos proporcionados pretenden ayudar a
entender mejor la invención.
Etapa
1
Una suspensión de ácido
3-(2-cloro)-quinolinabórico (5,05 g,
24,3 mmol, 1 equiv, preparada mediante el procedimiento de Marsais,
F; Godard, A.; Queguiner, G. J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 15
89-1594) y N-yodosuccinimida (5,48 g, 24,4
mmol, 1,00 equiv.) en acetonitrilo (300 ml) se agitó a 23ºC en la
oscuridad durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró a
sequedad, y el sólido amarillo resultante se repartió entre solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y diclorometano. La fase
orgánica se lavó con agua, después se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró dando
2-cloro-3-yodo-quinolina
(intermedio A) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,67
(s, 1 H), 7,99 (d a, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,75 (t a, 1 H, J = 7,7 Hz),
7,72 (d a, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,57 (t a, 1 H, J =7,6 Hz).
Etapa
2
Una solución de
5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
(0,930 g, 6,28 mmol, 1 equiv, preparada mediante el procedimiento
de Mazeas, D.; Guillaumet, G.; Viaud, M-C
Heterocycles 1999, 50, 1065-1080), dicarbonato de
di-terc-butilo (1,64 g, 4,05 mmol, 1,20 equiv.), y
4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0,082 mmol, 0,013
equiv.) en diclorometano (30 ml) se agitó a 23ºC durante 1 hora. La
mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida (100% de hexanos inicialmente,
degradando hasta acetato de etilo al 30% en hexanos) dando el
intermedio B en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,24
(d a, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,72 (d a, 1 H, J = 3,4 Hz), 6,69 (d, 1 H,
J = 9,0 Hz), 6,63 (d, 1 H, J = 3,9 Hz), 3,99 (s, 3 H), 1,67 (s, 9
H).
Etapa
3
Etapa 1: una solución de terc-butillitio
en pentano (1,7 M, 3,95 ml, 6,72 mmol, 1,20 equiv.) se añadió a una
solución del intermedio B (1,39 g, 5,60 mmol, 1 equiv.) en THF (70
ml) a -78ºC. La solución naranja se agitó durante 15 min, después
se añadió una solución de cloruro de trimetilestaño (2,23 g, 11,2
mmol, 2,00 equiv.) en THF (4,0 ml). La mezcla de reacción se
calentó a 23ºC, después se repartió entre tampón fosfato acuoso a
pH 7 y una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano (100 ml). La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró.
Etapa 2: una solución desoxigenada de este
residuo, intermedio A (0,800 g, 2,76 mmol, 0,500 equiv.),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,160 g, 0,140
mmol, 0,025 equiv.), y yoduro cuproso (0,053 g, 0,28 mmol, 0,05
equiv.) en dioxano (40 ml) se calentó a 90ºC durante 20 horas. La
mezcla de reacción se enfrió, después se repartió entre salmuera
(150 ml) y acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se secó
sobre sulfato sódico, después se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía en columna ultrarrápida (100% hexanos
inicialmente, degradando a acetato de etilo al 30% en hexanos)
dando el intermedio C en forma de una espuma amarilla clara.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,44
(d, 1 H, J =9,2 Hz), 8,18 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,88
(d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,79 (ddd, 1 H, J = 8,5, 7,0, 1,5 Hz), 7,63
(ddd, 1 H, J = 8,5, 7,0, 1,5 Hz), 6,78 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,72
(s, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 1,27 (s, 9 H).
Etapa
4
Una solución del intermedio C (900 mg, 2,20
mmol) se calentó en una mezcla 1:1 de ácido acético y agua (50 ml)
a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, y el
residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (150 ml) y acetato de etilo caliente (3 x 200
ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico
y se concentraron. El residuo se suspendió en éter etílico (200
ml), se filtró, después se secó al aire dando el compuesto del
título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO)
\delta 12,23 (s, 1 H), 11,75 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 7,86 (d a, 1
H, J = 9,2 Hz), 7,75 (d a, 1 H, J = 7,6, Hz), 7,54 (t a, 1 H, J =
7,8 Hz), 7,39 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,26 (t a, 1 H, J = 7,6 Hz),
7,18 (s a, 1 H), 6,57 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 3,88 (s, 3 H). EMAR
(electronebulización Fr/ICR) calculado para
C_{17}H_{14}N_{3}O_{2} [M+H]^{+} 292,1081,
encontrado 292,1059.
Los ejemplos 2-4 se sintetizaron
de una forma análoga a la del Ejemplo 1 partiendo de los azaindoles
correspondientes preparados mediante el procedimiento de Hands, D.;
Bishop, B.; Cameron, M.; Edwards, J. S.; Cottrell, I. F.; Wright, S.
H. B Synthesis 1996, 887-882.
^{1}H RMN(400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO) \delta 12,26 (s, 1 H), 12,03 (s, 1 H),
8,89 (s a, 1 H), 8,70 (s a, 1 H), 8,09 (d a, 1 H, J =5,0 Hz), 7,78
(d a, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,57 (t a, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,53 (d a, 1 H,
J = 5,3 Hz), 7,40 (d a, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,31 (s a, 1 H), 7,28 (t
a, 1 H, J = 7,6 Hz).
^{1}H RMN(400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO) \delta 12,23 (s, 1 H), 11,97 (s, 1 H),
8,87 (s a, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,18 (s a, 1 H), 7,75 (d a, 1 H, J =
7,7 Hz), 7,55 (t a, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,50 (s a, 1 H), 7,45 (s a, 1
H), 7,39 (d a, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,27 (t a, 1 H, J = 7,6 Hz).
^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3}OD) \delta 8,62
(s, 1 H), 8,31 (dd, 1 H, J = 4,7, 1,3 Hz), 7,92 (d a, 1 H, J = 8,2
Hz), 7,81 (d a, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,58 (t a, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,40
(d a, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,34 (s a, 1 H), 7,31 (t a, 1 H, J = 8,0
Hz), 7,18 (dd, 1 H, J = 8,2, 4,7 Hz). EMAR (electronebulización
FT/ICR) calculado para C_{16}H_{11}N_{3}O [M+H]^{+}
262,0975, encontrado 262,0975.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
(190 mg, 1,28 mmol, 1 equiv, preparada mediante el procedimiento de
Mazeas, D.; Guillaumet, G.; Viaud, M-C Heterocycles
1999, 50, 1065-1080), dicarbonato de
di-terc-butilo (336 mg, 1,54 mmol, 1,20 equiv.), y
4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0,082 mmol, 0,064
equiv.) en diclorometano (20 ml) se agitó a 23ºC durante 2 horas.
La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida (100% hexanos inicialmente,
degradando a acetato de etilo al 20% en hexanos) dando el
intermedio E en forma de un aceite incoloro que solidificó después
de un periodo de reposo (180 mg, 56%). ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,89 (s a, 1 H), 7,70 (d a, 1 H, J = 4,0 Hz),
6,86 (s, 1 H), 6,48 (d, 1 H, J = 3,9 Hz), 3,98 (s, 3 H), 1,68 (s, 9
H).
Etapa
2
Etapa 1: una solución de
terc-butillitio en pentano (1,7 M, 0,45 ml, 0,77
mmol, 1,20 equiv.) se añadió a una solución del intermedio D (160
mg, 0,644 mmol, 1 equiv.) en THF (15 ml) a -78ºC. La solución de
color amarillo brillante se agitó durante 10 min, después se añadió
trimetilborato (0,144 ml, 1,29 mmol, 2,00 equiv.). La mezcla de
reacción se calentó a 0ºC, después se repartió entre solución acuosa
semi-saturada de cloruro amónico y acetato de etilo
(2 x 75 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se
concentró dando un sólido blanco (160 mg).
Etapa 2: una solución desoxigenada de este
sólido, intermedio A (150 mg, 0,51 mmol, 1,0 equiv.),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (30 mg, 0,026 mmol,
0,05 equiv.), y fosfato potásico (327 mg, 1,54 mmol, 3,00 equiv.) en
dioxano (15 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de
reacción se enfrió, después se repartió entre agua (75 ml) y
acetato de etilo (2 x 75 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico, después se concentró. El residuo se hizo pasar a través de
una columna de gel de sílice de calidad ultrarrápida (EtOAc al 40%
en hexanos inicialmente, degradando a EtOAc al 100%). Las
fracciones que contienen principalmente el producto acoplado deseado
se concentraron.
Etapa 3: una solución de este residuo en una
mezcla 1:1 de ácido acético y agua se calentó a reflujo durante 20
horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó
por cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo al 5% en
agua inicialmente, degradando a acetonitrilo al 100%). Las
fracciones deseadas se concentraron, y el residuo se repartió entre
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo.
La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando
el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO)
\delta 12,22 (s, 1 H), 12,00 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,49 (s, 1
H), 7,74 (d a, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,53 (t a, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,37
(d a, 1 H, J =8,2 Hz), 7,23 (t a, 1 H, J =7,5 Hz), 7,12 (s, 1 H),
6,84 (s, 1 H), 3,84 (s, 3H). EMAR (electronebulización FT/ICR)
calculado para C_{17}H_{14}N_{3}O_{2} [M+H]^{+}
292,1081, encontrado 292,1068.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 1 (100 mg,
0,343 mmol) en solución acuosa de HBr al 48% se calentó a reflujo
durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el sólido
amarillo que había precipitado se filtró y se lavó con solución
acuosa 1 N de ácido clorhídrico. El filtrado sólido se secó después
al vacío dando el producto del título en forma de un sólido
amarillo.
^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO)
\delta 14,20 (s a, 1 H), 12,51 (s, 1 H), 12,40 (s, 1 H), 8,81 (s,
1 H), 8,29 (d a, 1 H, J = 9,2 Hz), 7,81 (d a, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,60
(t a, 1 H, J = 7,0 Hz), 7,41 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,30 (t a, 1 H, J
= 7,6 Hz), 7,14 (s a, 1 H), 6,70 (d, 1 H, J = 8,8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título puede prepararse
mediante la reacción del éter metílico correspondiente con HBr de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título puede prepararse por
oxidación del producto del Ejemplo 3 seguido de transposición (véase
el Esquema 4).
Claims (17)
1. Un compuesto de Fórmula I
o una sal farmacéuticamente
aceptable o estereoisómero del mismo, en la
que
Q es S, O, o -E=D-;
X, Y y Z son C o N, siempre y cuando uno de X, Y
y Z sea N;
a es 0 ó 1;
b es 0 ó 1;
s es 1 ó 2;
t es 1, 2 ó 3;
m es 0, 1 ó 2;
E=D es C=N, N=C, o
C=C;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}, R^{1a}, R^{4} y R^{5} se
seleccionan independientemente entre:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 3)
- (C=O)_{a}O_{b}arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 4)
- (C=O)_{a}O_{b}alquenilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 5)
- (C=O)_{a}O_{b}alquinilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 6)
- SO_{m}alquilo C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 7)
- SO_{m}arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 8)
- CO_{2}H,
- 9)
- halo,
- 10)
- CN,
- 11)
- OH,
- 12)
- O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, y
- 13)
- (C=O)_{a}NR^{7}R^{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)O_{a}alquilo C_{1}-C_{10},
- 3)
- (C=O)O_{a}arilo,
- 4)
- alquilo C_{1}-C_{10},
- 5)
- SO_{m}alquilo C_{1}-C_{10},
- 6)
- SO_{m}arilo,
- 7)
- (C=O)_{a}O_{b}alquenilo C_{2}-C_{10},
- 8)
- (C=O)_{a}O_{b}alquinilo C_{2}-C_{10}, y
- 9)
- arilo,
estando dicho alquilo, arilo,
alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituido con de uno a tres
sustituyentes seleccionados entre
R^{6};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} es:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)_{a}O_{b} alquilo C_{1}-C_{6},
- 3)
- (C=O)_{a}O_{b}arilo,
- 4)
- alquenilo C_{2}-C_{10},
- 5)
- alquinilo C_{2}-C_{10},
- 6)
- heterociclilo,
- 7)
- CO_{2}H,
- 8)
- halo,
- 9)
- CN,
- 10)
- OH,
- 11)
- oxo,
- 12)
- O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, o
- 13)
- NR^{7}R^{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6a} es:
- 1)
- H,
- 2)
- SO_{m}arilo,
- 3)
- SO_{m}alquilo C_{1}-C_{6},
- 4)
- (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{6},
- 5)
- (C=O)_{a}O_{b}arilo,
- 6)
- alquenilo C_{2}-C_{10},
- 7)
- alquinilo C_{2}-C_{10},
- 8)
- heterociclilo,
- 9)
- CO_{2}H,
- 10)
- halo,
- 11)
- CN,
- 12)
- OH,
- 13)
- oxo,
- 14)
- O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, o
- 15)
- N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente entre:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)O_{b}alquilo C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 3)
- (C=O)O_{b}arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 4)
- alquilo C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 5)
- arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 6)
- alquenilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 7)
- alquinilo C_{2}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a}, y
- 8)
- heterociclilo, o
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} y R^{8} pueden tomarse junto con el
nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de
5-7 miembros que contiene, además de nitrógeno, uno
o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, estando
dicho heterociclo opcionalmente sustituido con de uno a tres
sustituyentes seleccionados entre R^{6a}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que Q es E=D.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que E=D es C=C.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que R^{1}, R^{1a}, R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente entre:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 3)
- (C=O)_{a}O_{b}arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 4)
- (C=C)_{a}O_{b}alquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 5)
- CO_{2}H,
- 6)
- halo,
- 7)
- CN,
- 8)
- OH,
- 9)
- O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, y
- 10)
- (C=O)_{a}NR^{7}R^{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre el grupo constituido por:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)O_{a}alquilo C_{1}-C_{6}, y
- 3)
- alquilo C_{1}-C_{6};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6} es:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{6},
- 3)
- (C=O)_{a}O_{b}arilo,
- 4)
- alquenilo C_{2}-C_{6},
- 5)
- heterociclilo,
- 6)
- CO_{2}H,
- 7)
- halo,
- 8)
- CN,
- 9)
- OH,
- 10)
- oxo,
- 11)
- O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, o
- 12)
- NR^{7}R^{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6a} es:
- 1)
- H,
- 2)
- SO_{m}arilo,
- 3)
- SO_{m}alquilo C_{1}-C_{6},
- 4)
- (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{6},
- 5)
- (C=O)_{a}O_{b}arilo,
- 6)
- alquenilo C_{2}-C_{6},
- 7)
- heterociclilo,
- 8)
- CO_{2}H,
- 9)
- halo,
- 10)
- CN,
- 11)
- OH,
- 12)
- oxo,
- 13)
- O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, o
- 14)
- N(alquilo C_{1}C_{6})_{2};
\newpage
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente entre:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)O_{b}alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 3)
- (C=O)O_{b}arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 4)
- alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 5)
- arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 6)
- alquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a}, y
- 7)
- heterociclilo, o
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} y R^{8} pueden tomarse junto con el
nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de
5-7 miembros que contiene, además de nitrógeno, uno
o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S, estando
dicho heterociclo opcionalmente sustituido con de uno a tres
sustituyentes seleccionados entre R^{6a}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que
a es 0 ó 1;
b es 0 ó 1;
s es 1;
t es 1 ó 2;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 3)
- (C=O)_{a}O_{b}arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 4)
- (C=O)_{a}O_{b}alquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 5)
- (C=O)_{a}O_{b}alquinilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6},
- 6)
- CO_{2}H,
- 7)
- halo,
- 8)
- CN,
- 9)
- OH,
- 10)
- O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, y
- 11)
- (C=O)_{a}NR^{7}R^{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente entre H y metilo;
R^{5} y R^{1a} son H;
R^{6} es:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{6},
- 3)
- (C=O)_{a}O_{b}arilo,
- 4)
- alquenilo C_{2}-C_{10},
- 5)
- alquinilo C_{2}-C_{10},
- 6)
- heterociclilo,
- 7)
- CO_{2}H,
- 8)
- halo,
- 9)
- CN,
- 10)
- OH,
- 11)
- oxo,
- 12)
- O_{b} perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, o
- 13)
- NR^{7}R^{8};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6a} es:
- 1)
- H,
- 2)
- SO_{m}arilo,
- 3)
- SO_{m}alquilo C_{1}-C_{6},
- 4)
- (C=O)_{a}O_{b}alquilo C_{1}-C_{6},
- 5)
- (C=O)_{a}O_{b}arilo,
- 6)
- alquenilo C_{2}-C_{10},
- 7)
- alquinilo C_{2}-C_{10},
- 8)
- heterociclilo,
- 9)
- CO_{2}H,
- 10)
- halo,
- 11)
- CN,
- 12)
- OH,
- 13)
- oxo,
- 14)
- O_{b}perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, o
- 15)
- N(alquilo C_{1}-C_{6})_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente entre:
- 1)
- H,
- 2)
- (C=O)O_{b}alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 3)
- (C=O)O_{b}arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 4)
- alquilo C_{1}-C_{10}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 5)
- arilo, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 6)
- alquenilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a},
- 7)
- alquinilo C_{2}-C_{6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre R^{6a}, y
- 8)
- heterociclilo, o
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} y R^{8} pueden tomarse junto con el
nitrógeno al que están unidos para formar un grupo piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo o pirrolidinilo, opcionalmente sustituido
con uno o dos sustituyentes seleccionados entre R^{6a}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto seleccionado entre el grupo
constituido por:
3-(5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;
3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;
3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;
3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;
3-(5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;
3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;
3-(5-oxo-5,6-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona;
y
3-(4-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-1H-quinolin-2-ona,
una sal farmacéuticamente aceptable
o estereoisómero de los
mismos.
7. Una composición farmacéutica que está
comprendida por un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 6,
o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable o
estereoisómero del mismo, para usar en un procedimiento de
tratamiento del cuerpo humano por terapia.
9. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal
farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, para la
preparación de un medicamento para tratar o prevenir cáncer, una
enfermedad en la que está implicada la angiogénesis, vascularización
retiniana, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada
con la edad, enfermedades inflamatorias, una enfermedad o afección
dependiente de tirosina-quinasa, una patología
asociada con los huesos seleccionada entre osteosarcoma,
osteoartritis y raquitismo, o para reducir o prevenir el daño del
tejido después de un suceso isquémico cerebral.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el
que el cáncer se selecciona entre cánceres de cerebro, tracto
genitourinario, sistema linfático, estómago, laringe y pulmón.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el
que el cáncer se selecciona entre linfoma histiocítico,
adenocarcinoma de pulmón, cánceres de pulmón de células pequeñas,
cáncer pancreático, gioblastomas y carcinoma de mama.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el
que la enfermedad en la que está implicada la angiogénesis es una
enfermedad ocular.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el
que la enfermedad inflamatoria se selecciona entre artritis
reumatoide, psoriasis, dermatitis de contacto y reacciones de
hipersensibilidad retrasada.
14. Un producto que comprende un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal
farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, y un segundo
compuesto seleccionado entre:
- 1)
- un modulador del receptor de estrógeno.
- 2)
- un modulador del receptor de andrógeno.
- 3)
- un modulador del receptor retinoide.
- 4)
- un agente citotóxico.
- 5)
- un agente antiproliferativo.
- 6)
- un inhibidor de prenil-proteína transferasa.
- 7)
- un inhibidor de HMG-CoA reductasa.
- 8)
- un inhibidor de VIH proteasa.
- 9)
- un inhibidor de transcriptasa inversa, y
- 10)
- otro inhibidor de angiogénesis.
para administración simultánea, por
separado o
secuencial.
15. El producto de la reivindicación 14 en el
que el segundo compuesto es otro inhibidor de angiogénesis
seleccionado entre un inhibidor de tirosina quinasa, un inhibidor
del factor de crecimiento derivado epidérmico, un inhibidor del
factor de crecimiento derivado de fibroblastos, un inhibidor del
factor de crecimiento derivado de plaquetas, un inhibidor de MMP, un
bloqueador de integrina, interferón-\alpha,
interleuquina-12, polisulfato de pentosán, un
inhibidor de ciclooxigenasa, carboxiamidotriazol, combretaestatina
A-4, escualamina,
6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagillol,
talidomida, angiostatina, troponina-1, un anticuerpo
para VEGF, y un modulador del receptor de estrógeno seleccionado
entre tamoxifeno y raloxifeno.
16. Un producto de acuerdo con la reivindicación
14 en el que el segundo compuesto es paclitaxel, trastuzumab, un
antagonista de GPIIb/IIIa, o un inhibidor de
COX-2.
17. Un producto de acuerdo con la reivindicación
16 en el que el antagonista de GPIIb/llla es tirofiban.
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