DE60216281T2 - Die verwendung von tyrosinkinasehemmer zur behandlung von allergischen erkrankungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines nicht-toxischen, selektiven und potenten c-kit-Inhibitors gemäß Formel II zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung allergischer Erkrankungen, wie beispielsweise Asthma.
  • Kürzlich durchgeführte Untersuchungen ergaben, dass die Menschen in den modernen Gesellschaften zunehmend von allergischen Erkrankungen, wie beispielsweise allergischer Sinusitis, allergischer Rhinitis und Asthma, betroffen sind. Beispielsweise wird geschätzt, dass allein in den USA mehr als 87 Millionen Menschen mit verschiedenen Formen allergischer Erkrankungen fertig werden müssen. Die finanzielle Belastung der Behandlungen beläuft sich auf eine Gesamtsumme von mehreren Billionen Dollar und liegt in dem Wiederkehren (Rezidiv) dieser Erkrankungen begründet.
  • Es sind verschiedene Behandlungen verfügbar, um die Symptome, die mit allergischen Erkrankungen verbunden sind, zu mildern. Beispielsweise wurden im Hinblick auf schwere allergische Erkrankungen, wie beispielsweise Asthma, Histamin-H.Sub.1-Rezeptor-Antagonisten zusammen mit Antagonisten von Leukotrien-Rezeptoren vorgeschlagen ( US 5,420,143 ); es stellte sich jedoch heraus, dass Anti-Histamin-Verbindungen weniger effektiv sind und keine Lösung in Bezug auf das Wiederkehren von Asthma darstellen. Ähnliche Strategien wurden in der US 6,221,880 vorgeschlagen, wo 5-Lipoxygenase-Inhibitoren verwendet werden; diese Behandlung reduziert jedoch wiederum nur Entzündungssymptome, die mit allergischen Erkrankungen verbunden sind, und kann nicht als langfristige Heilung betrachtet werden.
  • Zur Lösung dieses Problems wurde die Unterdrückung allergischer Erkrankungen durch Behandlung mit Interleukin-2 (IL-2) in US 5,989,546 vorgeschlagen; die Induktion von Zelltod durch Apoptose einer Subpopulation von T-Lymphozyten hat jedoch viele Nebenwirkun gen, was eine derartige Therapie auf die schwersten Formen allergischer Erkrankungen begrenzt.
  • Aus diesem Grund besteht ein Bedarf an alternativen Behandlungen dieser Erkrankungen, die langfristig effektiver sind und insbesondere im Hinblick auf eine wiederholte Verabreichung gut toleriert werden.
  • Als derartige allergische Erkrankungen seien beispielhaft allergische Rhinitis, allergische Sinusitis, anaphylaktisches Syndrom, Urticaria, Angioödem, atopische Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Erythema nodosum, Erythema multiforme, kutane nekrotisierende Venulitis und Hautentzündung durch Insektenbiss genannt; bronchiales Asthma ist jedoch die am häufigsten auftretende und wiederkehrende Erkrankung, die die humane Population schwer betrifft.
  • Asthma ist gekennzeichnet durch Obstruktion des Luftflusses, bronchiale Hyperresponsivität und Entzündung der Luftwege. Die Entzündung der Luftwege ist der Hauptfaktor bei der Entwicklung und Fortdauer von Asthma. Bei allergischem Asthma, welches am häufigsten, insbesondere bei Kindern, auftritt und die besser untersuchte Form der Erkrankung ist, wird angenommen, dass Allergene den Entzündungsprozess initiieren, indem sie eine T-Lymphozyten-vermittelte Antwort (TH2) induzieren, die zur Produktion von Allergen-spezifischem IgE führt. IgE bindet an seinen Hochaffinitäts-Rezeptor FceRI auf pulmonalen Mastzellen, die eine unmittelbare allergische Antwort vom Typ I (IgE-vermittelt) triggern. Mastzell-Aktivierung induziert verschiedene Effektor-Antworten, wie beispielsweise Sekretion von allergischen Mediatoren, Proteasen, Chemokinen, wie beispielsweise MCP-1 und RANTES (zusammengefasst in Marshall et al., Allergy Asthma Proc. 2000 Sep–Oct; 21(5): 309–13), Leukotrienen, Prostaglandinen, Neutrophinen (zusammengefasst in Carr et al., Curr. Opin. Pulm. Med. 2001 Jan; 7(1): 1–7), und Induktion der Cytokin-Gen-Transkription (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNF-a und GM-CSF) (Bradding et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 10, 471–80 (1994). Diese Mediatoren tragen dazu bei, den asthmatischen Phänotyp zu erzeugen, indem sie auf endotheliale Zellen, Glattmuskelzellen und Fibroblasten und auf die extrazelluläre Matrix wirken und andere inflammatorische Zellen rekrutieren (Martin et al., J. Clin. Invest. 91, 1176–82 (1993); Bischoff et al., J. Exp. Med. 175, 245–5 (1992), und Review von Galli und Costa, Allergy 50, 851–62 (1995); Galli, Curr. Opin. Hematol. 2000 Jan; 7(1): 32–9; Bingham et al., Mastcell responses in the development of asthma. J. Allergy. Clin. Immunol. 2000 Feb; 105(2 Pt 2): S527–34; Busse et al., Asthma. N. Engl. J. Med. 2001 Feb 1; 344(5): 350–62).
  • Neu entwickelte therapeutische Ansätze zur Behandlung von Asth ma weisen auf eine Rolle von Mastzellen bei Asthma hin. Ein Ansatz ist ein humanisierter monoklonaler Anti-IgE-Antikörper, der sich derzeit in Phase III klinischer Versuche befindet (zusammengefasst in Fick et al., Curr. Opin. Pulm. Med. 1999 Jan: 5(1): 76–80; Chang TW, Nat. Biotechnol. 2000 Feb; 18(2): 157–62; Barnes PJ. Int. Arch. Allergy Immunol. 2000 Nov; 123(3): 196–204). Das Grundprinzip der Anti-IgE-Therapie ist, spezifisch auf IgE abzuzielen, mit dem Ziel, freies IgE zu inaktivieren und weitere IgE-Produktionen zu stoppen. Außerdem ist, da die IgE-Niveaus ein Hauptregulator der Expressions-Niveaus des IgE-Rezeptors FceR1 sind, ein Ziel dieser Therapie, FceRI-Expression auf Mastzellen und Basophilen herabzusetzen und damit die Kapazität dieser Zellen aktiviert zu werden, zu vermindern. Diese Versuche zeigten, dass die Anti-IgE-Therapie einige der Parameter von Asthma, beispielsweise Corticosteroid-Verwendung, verbessern kann. Dennoch ist die auf Antikörpern basierende Therapie nicht zur wiederholten Behandlung der meisten wiederkehrenden Formen allergischer Erkrankungen geeignet.
  • Die Fähigkeit der Anti-IgE-Therapie, FceRI-Expression herabzusetzen, wurde an Basophilen gezeigt. Die Verminderung der FceRI-Expression bei Basophilen ist mit einer Abnahme der Fähigkeit von Ba sophilen verbunden, Mediatoren nach ihrer Aktivierung zu sekretieren. Jedoch wurde die Wirkung der Anti-IgE-Therapie auf pulmonale Mastzellen nicht untersucht, da diese Zellen schwer zu gewinnen sind.
  • Außerdem wurden in US 5,656,660 Zusammensetzungen zur Behandlung Mastzell-vermittelter Erkrankungen vorgeschlagen, welche Tryptase-Inhibitoren enthalten; jedoch ist die Verminderung der Aktivität freier Tryptase, die durch aktivierte Mastzellen freigesetzt wird, nicht ausreichend, um Kettenreaktionen, die durch andere, von Mastzellen freigesetzte Faktoren bewirkt werden, zu blockieren. In WO 01/45689 werden Indolinon-Verbindungen zur Behandlung von c-kit-vermittelten Erkrankungen vorgeschlagen; WO 02/080925 betrifft die Verwendung von N-Phenyl-2-pyrimidinamin der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Multiple Sklerose oder Mastozytose; Heinrich et al., Blood. 2000, Vol 96(2), Seiten 925–932, beschreibt die Verwendung von STI-571 zur Behandlung von Krebs.
  • Mastzellen (MC) sind Gewebeelemente, die von einer bestimmten Untergruppe hämatopoetischer Stammzellen, die CD34-, c-kit- und CD13-Antigene exprimieren, stammen (Kirshenbaum et al., Blood. 94: 2333–2342, 1999, und Ishizaka et al., Curr. Opin. Immunol. 5: 937–43, 1993). Unreife MC-Vorläufer zirkulieren im Blutstrom und differenzieren im Gewebe. Diese Differenzierungs- und Proliferationsprozesse stehen unter dem Einfluss von Zytokinen, von denen der Stammzellfaktor (SCF), der ebenso als Kit-Ligand (KL), Steel-Faktor (SL) oder Mastzellen-Wachstumsfaktor (MCGF) bezeichnet wird, der wichtigste ist. Der SCF-Rezeptor wird durch das Protooncogen c-kit, welches zur Typ-III-Rezeptor-Tyrosinkinase-Unterfamilie gehört, kodiert (Boissan and Arock, J. Leukoc. Biol. 67: 135–48, 2000). Dieser Rezeptor wird ebenso auf anderen hämatopoetischen oder nicht-hämatopoetischen Zellen exprimiert. Die Ligation des c-kit-Rezeptors durch SCF induziert seine Dimerisierung und anschließende Transphosphorylierung, was zur Rekrutierung und Aktivierung verschiedener intrazytoplasmatischer Substrate führt. Diese aktivierten Substrate induzieren vielfältige intrazelluläre Signalwege, die für Zellproliferation und -aktivierung verantwortlich sind (Biossan and Arock, 2000). Mastzellen sind gekennzeichnet durch ihre Heterogenität, nicht nur im Hinblick auf die Lage im Gewebe und die Struktur, sondern ebenso auf funktionellem und histochemischem Niveau (Aldenborg and Enerback, Histochem. J. 26: 587–96, 1994; Bradding et al., J. Immunol. 155: 297–307, 1995; Irani et al., J. Immunol. 147: 247–53; 1991; Miller et al., Curr. Opin. Immunol. 1: 637–42, 1989 und Welle et al., J. Leukoc. Biol. 61: 233–45, 1997).
  • In Zusammenhang mit der Erfindung wurde häufig das Auftreten fokaler und vollständiger Degranulation von Mastzellen beobachtet. Außerdem produzieren Mastzellen eine große Anzahl verschiedener Mediatoren, die hierin in drei Gruppen eingeteilt werden. Vorgebildete Granula-assoziierte Mediatoren (Histamin, Proteoglykane und neutrale Proteasen), von Lipiden stammende Mediatoren (Prostaglandine, Thromboxane und Leukotriene) und verschiedene Zytokine (IL-1, IL2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-a, GM-CSF, MIP-1a, MIP-1b und IFN-g). Die Freisetzung von Mediatoren (TNF-a, Histamin, Leukotriene, Prostaglandine usw.) durch aktivierte Mastzellen induziert nach diesseitiger Auffassung schwere allergische Erkrankungen.
  • Vor einiger Zeit wurde ein auf Mastzellen gerichteter Ansatz entwickelt und in einem Asthma-Mausmodell getestet. Dieser Ansatz zielt auf SCF ab und basiert auf der entscheidenden Rolle von c-kit und seinem Liganden, SCF, bei dem Wachstum, der Differenzierung und Aktivierung von Mastzellen. Die intranasale Verabreichung von SCF-Antisense-Oligonukleotiden unterdrückte verschiedene Anzeichen von Lungenentzündung, wie beispielsweise IL-4-Produktion und Eosinophil-Infiltration in einem klassischem OVA-induzierten Asthma-Modell (Finot to et al., J. Allgergy Clin. Immunol. 2001 Feb; 107(2): 279–86). Jedoch wurde die Effizienz der Antisense-Technologie, was die klinische Verwendung betrifft, nicht wirklich gezeigt, und die Kosten zur Herstellung derartiger aktiver Nukleinsäure-Moleküle sind mit einer globalen Vermarktung nicht vereinbar.
  • Im Gegensatz dazu schlägt die vorliegende Erfindung vor, c-kit-spezifische Kinase-Inhibitoren zur Inhibierung der Proliferation, des Überlebens und der Aktivierung von Mastzellen zu verwenden. Es wird ein neuer Weg zur Behandlung allergischer Erkrankungen vorgeschlagen, welcher darin besteht, Mastzellen, die eine Rolle in der Pathogenese dieser Erkrankungen spielen, zu zerstören. Es stellte sich heraus, dass Tyrosinkinase-Inhibitoren, insbesondere c-kit-Inhibitoren gemäß Formel II, besonders geeignet sind, um dieses Ziel zu erreichen.
  • Beschreibung
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung eines nicht-toxischen, potenten und selektiven c-kit-Inhibitors zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung allergischer Erkrankungen. Ein derartiger Inhibitor ist ausgewählt aus Pyrimidin-Derivaten, insbesondere N-Phenyl-2-Pyrimidinamin-Derivaten, der Formel I:
    Figure 00060001
    wobei die Gruppen R1, R2, R3, R13 bis R17 die in der EP 564 409 B1 bezeichneten Bedeutungen haben, welche hiermit in die Beschreibung aufgenommen werden.
  • Bevorzugt ist das N-Phenyl-2-Pyrimidinamin-Derivat ausgewählt aus Verbindungen, die der Formel II entsprechen:
    Figure 00070001
    wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, einer C1-C5-Alkylgruppe oder zyklischen oder heterozyklischen Gruppe, insbesondere einer Pyridylgruppe;
    R4, R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, einer C1-C5-Alkylgruppe, insbesondere einer Methylgruppe;
    und R7 eine Phenylgruppe ist, die wenigstens einen Substituenten trägt, welcher wiederum zumindest eine basische Seite, wie beispielsweise eine Aminofunktion, aufweist.
  • Bevorzugt ist R7 die folgende Gruppe:
  • Figure 00070002
  • Unter diesen Verbindungen sind die bevorzugten Verbindungen folgendermaßen definiert:
    R1 ist eine heterozyklische Gruppe, insbesondere eine Pyridylgruppe,
    R2 und R3 sind H,
    R4 ist eine C1-C3-Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe,
    R5 und R6 sind H,
    und R7 ist eine Phenylgruppe, die wenigstens einen Substituenten trägt, welcher wiederum zumindest eine basische Seite, wie beispielsweise eine Aminofunktion, aufweist, beispielsweise folgende Gruppe:
  • Figure 00080001
  • Somit betrifft in einer bevorzugten Ausführungsform die Erfindung die Verwendung der Verbindung, die im Stand der Technik als CGP57148B bekannt ist:
    4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamid entsprechend folgender Formel:
    Figure 00080002
    zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung allergischer Erkrankungen.
  • Die Herstellung dieser Verbindung ist in Beispiel 21 von EP 564 409 beschrieben; die β-Form, die besonders geeignet ist, ist in WO 99/03854 beschrieben.
  • Die allergischen Erkrankungen umfassen in der vorliegenden Erfindung Asthma, allergische Rhinitis, allergische Sinusitis, das anaphylaktische Syndrom, Urticaria, das Angioödem, atopische Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Erythema nodosum, Erythema multiforme, kutane nekrotisierende Venulitis und Hautentzündung durch Insektenbiss und Befall blutsaugender Parasiten. Bevorzugt wird das oben bezeichnete Verfahren beim Menschen angewendet; es kann jedoch auch bei Tieren Anwendung finden bei Insektenbissen, Befall durch blutsaugende Parasiten, insbesondere den Befall von Haustieren (Katzen und Hunden) durch Flöhe, welcher ein fortwährendes Problem im Stand der Technik darstellt.
  • Die Erfindung beinhaltet die Vorbeugung, die Verzögerung des Einsetzens und/oder die Behandlung allergischer Erkrankungen bei Menschen, Hunden und Katzen.
  • Somit umfasst die Erfindung die Verwendung der oben definierten Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung allergischer Erkrankungen, wie beispielsweise Asthma, allergische Rhinitis, allergische Sinusitis, anaphylaktisches Syndrom, Urticaria, Angioödem, atopische Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Erythema nodosum, Erythema multiforme, kutane nekrotisierende Venulitis, Hautentzündung durch Insektenbiss und Befall blutsaugender Parasiten.
  • Die in dieser Erfindung verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf einer Vielzahl von Wegen verabreicht werden, wie beispielsweise, aber nicht ausschließlich, oral, intravenös, intramuskulär, intraarteriell, intramedulär, intrathekal, intraventrikular, transdermal, subkutan, intraperitoneal, intranasal, enteral, topisch, sublingual oder rektal.
  • Zusätzlich zu den aktiven Bestandteilen (Wirkstoffen) können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger, welche Arzneistoffträger (Vehikel) und Hilfsstoffe umfassen, enthalten, die das Verarbeiten der Wirkstoffe in Präparationen, die pharmazeutisch verwendet werden können, vereinfachen. Weitere Details bezüglich der Formulierungs- und Verabreichungstechniken können der letzten Ausgabe von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, Pa.) entnommen werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können unter Verwendung pharmazeutisch akzeptabler Träger, wie sie auf dem Gebiet gut bekannt sind, in Dosierungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, formuliert werden. Derartige Träger ermöglichen die Formulierung der pharmazeutischen Zusammensetzungen als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gele, Sirupe, Aufschlämmungen, Suspensionen und Ähnliches zur Aufnahme durch den Patienten.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Verabreichung mit einer aerosolisierten Formulierung zur gezielten Einführung in Bereiche des respiratorischen Trakts eines Patienten, zur intranasalen oder topischen Verabreichung geeignet sind.
  • Vorrichtungen und Methoden zum gezielten Einbringen von aerosolisierten Ausstößen einer Arzneimittel-Formulierung sind in US 5,906,202 offenbart. Bei den Formulierungen handelt es sich bevorzugt um Lösungen, z. B. wässrige Lösungen, ethanoische Lösungen, wässrig/ethanoische Lösungen, Salzlösungen, kolloidale Suspensionen und mikrokristalline Suspensionen. Beispielsweise umfassen die aerosolisierten Partikel den oben erwähnten aktiven Bestandteil (Wirkstoff) und einen Träger (z. B. ein pharmazeutisch wirksames respiratorisches Arzneimittel und einen Träger), die gebildet werden, nachdem die Formu lierung durch eine Düse gedrückt wird, wobei die Düse bevorzugt in Form einer flexiblen porösen Membran vorliegt. Die Partikel weisen eine Größe auf, die ausreichend klein ist, damit sie bei Bildung der Partikel für einen ausreichenden Zeitraum in der Luft suspendiert bleiben, so dass der Patient die Partikel in seine Lungen inhalieren kann.
  • Die Erfindung umfasst Systeme, die in US 5,556,611 beschrieben sind:
    • – Flüssiggassysteme (ein verflüssigtes Gas wird als Treibgas (z. B. niedrig siedendes FCHC oder Propan, Butan) in einem Druckbehälter verwendet),
    • – Suspensions-Aerosol (die Partikel der aktiven Substanz sind in fester Form in der flüssigen Treibmittelphase suspendiert),
    • – unter Druck stehende Gassysteme (es wird ein komprimiertes Gas, wie beispielsweise Stickstoff, Kohlendioxid, Distickstoffmonoxid, Luft, verwendet).
  • Somit wird erfindungsgemäß die pharmazeutische Präparation hergestellt, indem die aktive Substanz in einem geeigneten nicht-toxischen Medium gelöst oder dispergiert wird, und diese Lösung oder Dispersion zu einem Aerosol atomisiert, d. h., in einem Trägergas extrem fein verteilt, wird. Dies ist technisch möglich beispielsweise in Form von Aerosol-Treibgas-Packungen, Pump-Aerosolen und anderen Vorrichtungen, die per se für Flüssigkeitsvernebelung und Feststoffatomisierung bekannt sind und insbesondere eine exakte individuelle Dosierung ermöglichen. Somit ist die Erfindung ebenso auf Aerosol-Vorrichtungen gerichtet, die eine Formulierung, wie oben bezeichnet, bevorzugt mit Dosierungs- (Metered Dose) Ventilen, enthält.
  • Im Hinblick auf intranasale Verabreichung erkennt der Durchschnittsfachmann ohne Weiteres pharmazeutisch geeignete Träger zur Verabreichung der Tyrosinkinase- oder c-kit-Inhibitoren gemäß Formel II an die nasalen mukosalen Oberflächen. Derartige Träger sind bei spielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences" 16. Auflage, 1980, Ed. By Arthur Osol, offenbart, dessen Inhalt hiermit Bestandteil der Beschreibung ist.
  • Die Auswahl geeigneter Träger ist abhängig von dem bestimmten beabsichtigten Verabreichungstyp. Zur Verabreichung über den oberen respiratorischen Trakt kann die Zusammensetzung in eine Lösung, z. B. Wasser oder gepufferte oder ungepufferte isotonische Salzlösung, oder als Suspension zur intranasalen Verabreichung als Tropfen oder Spray formuliert werden. Bevorzugt sind derartige Lösungen oder Suspensionen in Bezug auf die nasalen Sekrete isotonisch und weisen ungefähr den gleichen pH-Wert auf, z. B. im Bereich von etwa pH 4,0 bis etwa pH 7,4 oder von pH 6,0 bis pH 7,0. Die Puffer sollten physiologisch kompatibel sein; dazu zählen beispielsweise Phosphatpuffer. Beispielsweise ist beschrieben, dass ein repräsentatives nasales Dekongestivum auf einen pH-Wert von ungefähr 6,2 gepuffert ist (Remington's Id. auf Seite 1445). Selbstverständlich ist es für einen Durchschnittsfachmann leicht möglich, einen geeigneten Salzgehalt und pH-Wert für einen unschädlichen wässrigen Träger zur nasalen Verabreichung und/oder Verabreichung in den oberen respiratorischen Trakt zu bestimmen.
  • Zu üblichen intranasalen Trägern zählen nasale Gele, Cremes, Pasten oder Salben mit einer Viskosität von z. B. etwa 10 bis etwa 3000 cps oder von etwa 2500 bis 6500 cps oder darüber; sie können ebenso dazu verwendet werden, einen längeren Kontakt mit den nasalen mukosalen Oberflächen herzustellen. Derartige viskose Träger-Formulierungen können beispielsweise auf Basis von Alkylzellulose und/oder anderen biokompatiblen Trägern mit hoher Viskosität, wie sie auf dem Gebiet gut bekannt sind, vorliegen (siehe z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, oben zitiert). Eine bevorzugte Alkylzellulose ist z. B. Methylzellulose in einer Konzentration von etwa 5 bis etwa 1000 oder mehr mg pro 100 ml Träger. Eine bevorzugtere Konzen tration von Methylzellulose ist beispielsweise etwa 25 bis etwa ... mg pro 100 ml Träger.
  • Ebenso können andere Ingredienzien, wie beispielsweise in dem Bereich bekannte Konservierungsmittel, Farbstoffe, Gleitmittel (-öle) oder viskose mineralische oder pflanzliche Öle, Duftstoffe, natürliche oder synthetische Pflanzenextrakte, wie beispielsweise aromatische Öle, und Feuchtmittel und Viskositätsverstärker, wie beispielsweise Glycerol, enthalten sein, um der Formulierung zusätzliche Viskosität, Feuchtigkeit und eine angenehme Textur und Duft zu verleihen. Zur nasalen Verabreichung von Lösungen oder Dispersionen gemäß der Erfindung sind verschiedene Vorrichtungen zur Erzeugung von Tropfen, Tröpfchen und Sprays auf dem Gebiet verfügbar.
  • Ein Dosierungsspender, der eine vorbestimmte Einheit ausgibt und eine Tropf- oder Sprühvorrichtung aufweist, die eine Lösung oder Suspension zur Abgabe in Tropfen- oder Sprayform enthält, wird so hergestellt, dass er ein oder mehrere Dosen des zu verabreichenden Arzneimittels enthält; dies ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Die Erfindung umfasst ebenso einen Kit, welcher eine oder mehrere dehydrierte Einheitsdosen von Tyrosinkinase- oder c-kit-Inhibitoren gemäß Formel II zusammen mit den erforderlichen Salzen und/oder Pufferagenzien, Konservierungsmitteln, Farbstoffen und Ähnlichem enthält, zur Herstellung einer Lösung oder Suspension durch Zugabe einer geeigneten Menge an Wasser.
  • Somit betrifft die Erfindung eine Nasentropfen- oder Nasenspray-Vorrichtung, welche einen Tyrosinkinase-Inhibitor, insbesondere einen c-kit-Inhibitor gemäß Formel II, enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ebenso in allen Formen vorliegen, die normalerweise für eine topische Anwendung verwendet werden, insbesondere in Form eines Gels, einer Paste, Salbe, Creme, Lotion, Flüssigsuspension, wässrigen, wässrig-alkoholischen o der öligen Lösung oder Dispersion des Lotion- oder Serum-Typs oder in Form von wasserfreien oder lipophilen Gelen oder Emulsionen mit flüssiger oder halbfester Konsistenz des Milchtyps, die durch Dispergieren einer Fettphase in einer wässrigen Phase oder vice versa erhalten werden, oder in Form von Suspensionen oder Emulsionen mit weicher, halbfester Konsistenz des Creme- oder Geltyps oder alternativ von Mikroemulsionen, Mikrokapseln, Mikropartikeln oder vesikulären Dispersionen des ionischen und/oder nicht-ionischen Typs. Diese Zusammensetzungen werden gemäß den Standardverfahren hergestellt.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält Ingredienzien, wie sie üblicherweise in der Dermatologie und Kosmetik verwendet werden. Sie kann zumindest ein Ingredienz enthalten, ausgewählt aus hydrophilen oder lipophilen Geliermitteln, hydrophilen oder lipophilen aktiven Agenzien, Konservierungsmitteln, Weichmachern, Viskositäts-verstärkenden Polymeren, Feuchtmitteln, grenzflächenaktiven Stoffen, Antioxidantien, Lösungsmitteln, Füllstoffen, Duftstoffen, Screening-Mitteln, Bakteriziden, Geruchsabsorptionsmitteln und Farbstoffen.
  • Als Öle, die in der Erfindung verwendet werden können, seien beispielhaft Mineralöle (flüssiges Paraffin), pflanzliche Öle (Flüssigfraktion von Shea-Butter, Sonnenblumenöl), tierische Öle, synthetische Öle, Silikonöle (Cyclomethicone) und fluorierte Öle erwähnt. Fettalkohole, Fettsäuren (Stearinsäure) und Wachse (Paraffin, Carnauba, Bienenwachs) können ebenso als Fettsubstanzen verwendet werden.
  • Als Emulgatoren, die in der Erfindung verwendet werden können, seien Glycerolstearat, Polysorbat 60 und die PEG-6/PEG-32/-Glykolstearat-Mischung erwähnt.
  • Als hydrophile Geliermittel seien Carboxyvinyl-Polymere (Carbomer), Acryl-Copolymere, wie beispielsweise Acrylat/Alkylacrylat-Copolymere, Polyacrylamide, Polysaccharide, wie beispielsweise Hydroxypropylzellulose, Ton und natürliche Gummis erwähnt; und als lipophi le Geliermittel seien modifizierte Tonarten wie beispielsweise Bentone, Metallsalze von Fettsäuren, wie beispielsweise Aluminium-Stearate und hydrophobes Silica, oder alternativ Ethylzellulose und Polyethylen erwähnt.
  • Als hydrophile aktive Agenzien können Proteine oder Protein-Hydrolysate, Aminosäuren, Polyole, Harnstoff, Allantoin, Zucker und Zuckerderivate, Vitamine, Stärke und Pflanzenextrakte, insbesondere die von Aloe vera, verwendet werden.
  • Als lipophile aktive Agenzien können Retinol (Vitamin A) und seine Derivate, Tocopherol (Vitamin E) und seine Derivate, essentielle Fettsäuren, Ceramide und essentielle Öle verwendet werden. Diese Agenzien verleihen der Haut zusätzliche Feuchtigkeit oder Weichheit, wenn sie verwendet werden.
  • Außerdem kann in der Zusammensetzung ein grenzflächenaktiver Stoff enthalten sein, um ein tieferes Eindringen der Ingredienzien und des Tyrosinkinase-Inhibitors zu vermitteln.
  • Bezüglich der verwendeten Ingredienzien umfasst die Erfindung Penetrations-verstärkende Agenzien, beispielsweise ausgewählt aus Mineralölen, Wasser, Ethanol, Triacetin, Glycerin und Propylenglykol und Kohäsions-Agenzien, beispielsweise ausgewählt aus Polyisobutylen, Polyvinylacetat und Polyvinylalkohol, und Verdickungsmittel.
  • Chemische Methoden zur Verstärkung der topischen Absorption von Arzneimitteln sind auf dem Gebiet gut bekannt. Beispielsweise zählen zu Verbindungen mit Penetrations-verstärkenden Eigenschaften Natriumlaurylsulfat (Dugard, P. H. and Sheuplein, R. J., "Effects of Ionic Surfactants on the Permeablility of Human Epidermis: An Electrometric Study," J. Ivest. Dermatol., V. 60, pp. 263–69, 1973), Laurylaminoxid (Johnson et al., US 4,411,893 ), Azon (Rajadhyaksha, US 4,405,616 und 3,989,816 ) und Decylmethylsulfoxid (Sekura, D. L. and Scala, J., "The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides," Phamacology of the Skin, Advances in Biologcy of Skin, (Appleton-Century Craft) V. 12, pp. 257–69, 1972). Es stellte sich heraus, dass die Erhöhung der Polarität der Kopfgruppe in amphoteren Molekülen ihre Penetrations-verstärkenden Eigenschaften erhöht, jedoch auf Kosten einer Zunahme ihrer hautirritierenden Eigenschaften (Cooper, E. R. and Berner, B., "Interaction of Surfactants with Epidermal Tissue: Physiochemical Aspects," Surfactant Science Series, V. 16, Reiger, M. M. ed. (Marcel Dekker, Inc.) pp. 195–210, 1987).
  • Eine zweite Klasse chemischer Verstärker werden im Allgemeinen als Hilfslösungsmittel (Co-Solvents) bezeichnet. Diese Stoffe werden topisch relativ leicht absorbiert und vermitteln durch verschiedene Mechanismen eine Verstärkung der Permeation für einige Arzneimittel. Ethanol (Gale et al., U.S. Pat. Nr. 4,615,699 und Campbell et al., U.S. Pat. Nr. 4,460,372 und 4,379,454), Dimethylsulfoxid ( US 3,740,420 und 3,743,727 und US 4,575,515 ) und Glycerin-Derivate ( US 4,322,433 ) sind einige Beispiele von Verbindungen, bei denen eine Fähigkeit zur Verstärkung der Absorption verschiedener Verbindungen gezeigt wurde.
  • Die beschriebenen topischen Zusammensetzungen sind insbesondere relevant zur Behandlung von allergischen Hauterkrankungen, wie beispielsweise Urticaria, atopische Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Erythema nodosum, Erythema multiforme, kutane nekrotisierende Venulitis, Hautentzündung durch Insektenbiss und Befall blutsaugender Parasiten, insbesondere bei Hunden und Katzen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Verwendung in der Erfindung geeignet sind, umfassen Zusammensetzungen, in denen c-kit-Inhibitoren gemäß Formel II in einer wirksamen Menge enthalten sind, um den beabsichtigten Zweck zu erreichen. Die Bestimmung einer wirksamen Dosis liegt innerhalb der Fähigkeiten des Fachmanns auf dem Gebiet. Eine therapeutisch wirksame Dosis bezeichnet die Menge an aktivem Ingredienz, welche die Symptome oder den Zustand verbessert. Die therapeutische Wirksamkeit und Toxizität kann durch pharmazeutische Standardverfahren in Zellkulturen oder anhand von Versuchstieren bestimmt werden; z. B. ED50 (die therapeutische Dosis, die bei 50% der Population wirksam ist) und LD50 (die Dosis, die bei 50% der Population letal ist). Das Dosisverhältnis von toxischen zu therapeutischen Wirkungen ist der therapeutische Index, der als Verhältnis LD50/ED50 ausgedrückt werden kann. Bevorzugt sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die hohe therapeutische Indizes aufweisen.
  • Wie oben erwähnt, umfasst die Erfindung ebenso eine Zusammensetzung, die zur oralen Verabreichung geeignet ist und einen Tyrosinkinase-Inhibitor, insbesondere einen c-kit-Inhibitor gemäß Formel II, enthält, zur Behandlung von allergischen Hauterkrankungen, wie beispielsweise Urticaria, atopische Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Erythema nodosum, Erythema multiforme, kutane nekrotisierende Venulitis, Hautentzündung durch Insektenbiss und Befall blutsaugender Parasiten, insbesondere bei Hunden und Katzen.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung geeignet zur intravenösen, intramuskulären, intraarteriellen, intramedulären, intrathekalen, intraventrikulären, transdermalen, subkutanen, intraperitonealen, enteralen, sublingualen oder rektalen Verabreichung und enthält einen Tyrosinkinase-Inhibitor, insbesondere einen c-kit-Inhibitor gemäß Formel II, zur Behandlung allergischer Hauterkrankungen, wie beispielsweise Urticaria, atopische Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Erythema nodosum, Erythema multiforme, kutane nekrotisierende Venulitis, Hautentzündung durch Insektenbiss und Befall blutsaugender Parasiten, insbesondere bei Hunden und Katzen.
  • Die Nützlichkeit der Erfindung wird aus der folgenden detaillierten Beschreibung ersichtlich.
  • Beispiel 1: Verwendung von 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamid zur Behandlung von Anaphylaxie
  • Anaphylaxie ist eine lebensbedrohliche schnelle allergische Reaktion, die Millionen von Menschen betrifft. Sie kann durch eine Vielzahl von Allergenen, wie beispielsweise Nahrungsmittel, Medikationen, Insektengifte und Latex, ausgelöst werden. Derzeit wird sie mit Epinephrin behandelt, dabei werden jedoch gewöhnlich Nebenwirkungen beobachtet.
  • Passive kutane Anaphylaxie:
  • Die experimentelle Gruppe wurde eine Woche lang mit der Verbindung behandelt, bevor sie dem Antigen ausgesetzt wurde. Jedes Tier erhielt eine ip Injektion von 1 mg/Tag in 2 Dosen von 0,5 mg; die Kontrollgruppe erhielt ein Vehikel mit gleichem Volumen. Eine zweite Gruppe erhielt die doppelte Menge der ersten Gruppe. Grundsätzlich wurden jedem Tier 2 mg pro Tag in 2 Dosen von 1 mg über ip Injektion verabreicht. Sie wurden eine Woche lang täglich behandelt und anschließend dem Antigen ausgesetzt. Der p-Wert beträgt 0,043, und n ist 5 bei der behandelten Gruppe und 4 bei der mit dem Vehikel behandelten Gruppe.
  • An Tag 8 wurden die Mäuse mit Avertin anästhesiert. In die rechten Ohren wurden 20 ng/20 μl IgE injiziert; in die linken Ohren wurden intradermal 20 μl PBS injiziert.
  • Nach 24 Stunden wurden 100 μl 1%iges Evans Blue, enthaltend 100 μg DNP-Albumin, in die Schwanzvene der Mäuse injiziert. Die Mäuse wurden 90 Minuten nach der Schwanzvenen-Injektion getötet. Die Ohren wurden dicht an der Ohrbasis abgeschnitten und bei 54°C für 48 Stunden in 1 ml Formamid inkubiert, um eine quantitative Analyse der Formamid-Extrakte bei 610 nm durchzuführen.
  • Reagenzien: Anti-DNP-IgE (monoklonales Anti-Dinitrophenyl) Humanes Dinitrophenyl-Albumin (DNP-Albumin) 1% Evans Blue (in PBS)
  • Die Ergebnisse sind in 1A dargestellt (PGE1 ist Protaglandin 1, welches während Anaphylaxie freigesetzt wird). 1B zeigt, dass bei 2 mg/Tag die Tiere bei guter Gesundheit sind.
  • Beispiel 2: Behandlung von atopischer Dermatitis bei Hunden
  • DeMora F. et al., "Skin mast cell releasability in dogs with atopic dermatitis", Inflamm. Res., 1996 Aug; 45(8): 424–7, beschreiben, dass der Gesamt-Histamin-Gehalt, der pro isolierter Hautmastzelle gefunden wird, bei allergischen Hunden höher ist als bei nicht-atopischen Tieren. Dies korreliert mit unserer Beobachtung, dass die Mastzellzahl in der Haut von Hunden, die von atopischer Dermatitis betroffen sind, ansteigt.
  • Garcia G. und DeMora F., "Effect of H1-antihistamines on histamine release from dispersed canine cutaneous mast cells", Am. J. Vet. Res., 1997 Mar; 58(3): 293–7, untersuchten H1-Antihistamine als Alternative zur Glukocorticoid-Therapie. Unter Verwendung eines In-vitro-Verfahrens zeigten sie, dass Loratadin das einzige Antihistamin ist, das eine potente Inhibition der Histamin-Freisetzung aus kutanen Hunde-Mastzellen zeigt, ohne dass eine wesentliche Prodegranulations-Wirkung auftritt.
  • Während Loratadin eine Lösung bei der Kurzzeitbehandlung darstellen könnte, schlagen wir im Rahmen der vorliegenden Erfindung vor, Tyrosinkinase-Inhibitoren zu verwenden, um Mastzellen, die in atopische Dermatitis involviert sind, zu dezimieren.
  • In dieser Hinsicht testeten wir 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamid an einem 3-jährigen Hund, der von schwerer atopischer Dermatitis be troffen war, die sich in superfizialer Pyodermatitis und generalisierter Malassezia-Dermatitis ausdrückte.
  • 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamid wurde an Tag 0 mit 3 mg/kg/Tag zusammen mit Cefalexin (30 mg/kg/Tag) und Ketoconazol (10 mg/kg/Tag) verabreicht. Die Dosen des c-kit-Inhibitors können auf bis zu 20 mg/kg/Tag erhöht werden, da eine sehr gute Toleranz beobachtet wurde. Die Ergebnisse sind in 2 (vor der Behandlung) und 3 (nach der Behandlung) dargestellt.
  • Beispiel 3: Behandlung von Asthma mit 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamid
  • 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamid wurde bei asthmatischen Mäusen, die durch Immunisierung und Verabreichung von Ovalbumin provoziert wurden, getestet.
  • Ovalbumin-Protokoll:
    • Tag 0: Intraperitoneale Injektion der Verbindung 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamid oder des Vehikels in 2 Dosen von 0,5 mg/100 μl (1 mg/Tag) in die Mäuse.
    • Tag 1: Immunisierung der Mäuse mit 20 μg Ova in 0,2 ml Alhydrogel oder Salzlösung über ip Injektion. Fortsetzen der Injektionen mit der Verbindung oder Salzlösung bis zum Tag 7.
    • Tag 8–14: Eine Woche Ruhepause ohne Verbindung.
    • Tag 15–20: Aerosolisierung der Mäuse mit 1% Ovalbumin oder Saline. Wiederaufnahme der Injektionen der Verbindung oder des Vehikels.
    • Tag 21: Erntetag. Verabreichung einer letzten Dosis der Verbindung oder Saline an die Mäuse vor Methacholin-Aussetzung. Messen der respiratorischen Rate für 2 Minuten nach Aerosolisierung mit Methacholin. Blutabnahme zur IgE-Analyse. Lungenspülung mit Saline zur Zellzählung und Zytokin-Analyse. Fixierung der Lungen in 10%igem Formalin zur Histologie.
  • Anmerkung: PenH ist ein dimensionsloser Wert, der verwendet wird, um die Luftwegsfunktion zu berechnen; er ist ausführlich in Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol. 156. pp. 766–775, 1997, beschrieben.
  • Die Ergebnisse sind in den 4 und 5 dargestellt.
  • SEQUENZLISTE
    Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001

Claims (14)

  1. Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus N-Phenyl-2-pyrimidin-amin-Derivaten der Formel II:
    Figure 00270001
    wobei R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, einer C1-C5-Alkylgruppe oder einer zyklischen oder heterozyklischen Gruppe, insbesondere einer Pyridylgruppe; R4, R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, einer C1-C5-Alkylgruppe, insbesondere einer Methylgruppe; und R7 eine Phenylgruppe ist, die wenigstens einen Substituenten trägt, welcher wiederum zumindest eine basische Seite aufweist, zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung, Verzögerung des Einsetzens und/oder Behandlung allergischer Erkrankungen bei Menschen, Hunden und Katzen, ausgewählt aus Asthma, allergischer Sinusitis, anaphylaktischem Syndrom, Erythema nodosum, Erythema multiforme, kutaner nekrotisierender Venulitis, Hautentzündung durch Insektenbiss und Befall blutsaugender Parasiten.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei R7 eine Phenylgruppe ist, die wenigstens einen Substituenten mit einer Aminofunktion trägt.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei R7
    Figure 00280001
    ist.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamid ist.
  5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Asthma.
  6. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Medikament außerdem pharmazeutisch akzeptable Träger, die für die orale Verabreichung geeignet sind, enthält.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei das Medikament in Form von Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gelen, Sirupen, Aufschlämmungen oder Suspensionen vorliegt.
  8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Medikament außerdem pharmazeutisch akzeptable Träger, die für die topische Verabreichung geeignet sind, enthält.
  9. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, wobei das Medikament außerdem pharmazeutisch akzeptable Träger, die für eine aerosolisierte oder intranasale Verabreichung geeignet sind, enthält.
  10. Aerosolisierte pharmazeutische Formulierung, welche eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung in den respiratorischen Trakt enthält.
  11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, welche eine Lösung, ausgewählt aus wässrigen Lösungen, ethanoischen Lösungen, wässrig-ethanoischen Lösungen, Salzlösungen, kolloidalen Suspensionen und mikrokristallinen Suspensionen, die für eine Verabreichung als Aerosol geeignet sind, umfasst.
  12. Aerosol-Vorrichtung, welche eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält, bevorzugt mit Dosierungs- (metered dose-) Ventilen.
  13. Aerosol-Vorrichtung gemäß Anspruch 12, welche ein Flüssiggas-System, ein Suspension-Aerosol- oder ein unter Druck stehendes Gas-System umfasst.
  14. Nasentropfen- oder Nasenspray-Vorrichtung, welche eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält.
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