PT1401413E - Uso de inibidores da tirosina cinase para tratar doenças alérgicas - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
USO DE INIBIDORES DA TIROSINA CINASE PARA TRATAR DOENÇAS
ALÉRGICAS A presente invenção refere-se ao uso de um inibidor não-tóxico, selectivo e potente de c-kit de acordo com a fórmula II para preparar um medicamento para tratar doenças alérgicas tais como asma.
Estudos recentes mostram que os humanos são os mais atormentados em sociedades modernas com desordens alérgicas tais como sinusite alérgica, rinite alérgica e asma. Por exemplo, só nos EUA, estima-se que mais de 87 milhões de pessoas enfrentam alguma forma de doença alérgica. A sobrecarga financeira dos tratamentos ascende a um total de vários biliões de dólares que se deve à recorrência destas doenças.
Encontram-se disponíveis diferentes tratamentos para aliviar os sintomas associados com doenças alérgicas. Por exemplo, relativamente a doenças alérgicas graves tais como asma, foram propostos antagonistas do receptor H.sub.l da histamina juntamente com antagonistas dos receptores do leucotrieno (US 5420143), mas constatou-se que os compostos anti-histamínicos são menos eficazes e não proporcionam uma solução para a recorrência de asma. Foram propostas estratégias semelhantes em US 6221880 usando inibidores da 5-lipoxigenase, mas novamente este tratamento reduz apenas sintomas de inflamação associados com doenças alérgicas e não pode ser considerado como uma cura a longo prazo.
Em resposta a este problema, foi proposta a supressão de desordens alérgicas por tratamento com interleucina-2 (IL-2) em US 5989546, mas a indução de morte por apoptose de uma subpopulação de linfócitos T tem muitos efeitos colaterais 1 limitando tal terapia às formas mais graves de doenças alérgicas.
Assim, existe uma necessidade em tratamentos alternativos destas doenças que sejam mais eficazes a longo prazo e que sejam bem tolerados especialmente no que diz respeito a administração repetida.
Entre estas doenças alérgicas, podemos citar a rinite alérgica, sinusite alérgica, síndrome anafiláctico, urticária, angioedema, dermatite atópica, dermatite de contacto alérgica, eritema nodoso, eritema multiforme, inflamação das vénulas necrosantes cutâneas e inflamação da pele por picada de insecto, mas a asma brônquica é a doença mais prevalecente e recorrente que atormenta gravemente a população humana. A asma é caracterizada por obstrução do fluxo de ar, hiper-receptividade brônquica e inflamação respiratória. A inflamação respiratória é o factor principal no desenvolvimento e perpetuação de asma. Na asma alérgica, que é a mais frequente, especialmente em crianças, e forma da doença mais bem estudada, pensa-se que os alérgenos iniciam o processo inflamatório por indução de uma resposta mediada por Linfócitos-T (T2) que resulta na produção de IgE alérgeno-específica. A IgE liga-se ao seu receptor FceRI de elevada afinidade em mastócitos pulmonares desencadeando uma resposta alérgica imediata do tipo I (mediada por IgE) . A activação dos mastócitos induz diversas respostas efectoras, tais como secreção de mediadores alérgicos, proteases, quemocinas tais como MCP-1 e RANTES (revisto em Marshall et al, Allergy Astma Proc. 2000 Set-Out; 21 (5):309-13), leucotrienos, prostaglandinas, neurotrofinas (revisto em Carr et al, Curr Opin Pulm Med. 2001 Jan,· 7(1) :l-7), indução da transcrição do gene das citoquinas (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 ,TNFa e GM-CSF) (Bradding et al, Am J Respir Cell Mol Biol 10, 471-80(1994). Estes mediadores contribuem para criar o fenótipo 2
asmático pelos seus efeitos em células endoteliais, células de músculo lisas e fibroblastos e na matriz extracelular, e por restabelecimento de outras células inflamatórias (Martin et al, J Clin Invest 91, 1176-82 (1993) ; Bischoff et al, J
Exp Med 175, 245-5 (1992), e revisto em Galli e Costa, Allergy 50, 851-62 (1995); Galli, Curr Opin Hematol. 2000
Jan; 7(1): 32-9; Bingham et al, Mast-cell responses in the development of asthma. J Allergy Clin Immunol. 2000 Feb; 105 (2 Pt 2) :S527-34; Busse et al, Asthma. N. Engl. J. Med. 2001 1 de Fev; 344 (5): 350-62).
Abordagens terapêuticas recentemente desenvolvidas para a asma sugeriram um papel dos mastócitos na asma. Uma consiste num anticorpo monoclonal de anti-IgE humanizado que está agora na fase III de ensaios clínicos (revisto em Fick et al, Curr Opin Pulm Med. 1999 Jan.; 5 (1): 76-80; Chang TW, Nat
Biotechnol. 2000 Fev.; 18(2): 157-62; Barnes PJ. Int Arch
Allergy Immunol. 2000 Nov. ; 123(3): 196-204). A fundamentação da terapia anti-Ig consiste em marcar especificamente IgE com o resultado de inactivar IgE livre e deter produção adicional de IgE. Além disso, uma vez que os níveis de IgE são um regulador principal do nível de expressão do receptor FceRI de IgE, um objectivo desta terapia consiste em diminuir a expressão de FceRI em mastócitos e basófilos, e, como consequência, diminuir a capacidade destas células em serem activadas. Estes ensaios mostraram que a terapia anti-Ig é capaz de melhorar alguns dos parâmetros da asma, por exemplo uso de corticosteróides. Não obstante, a terapia à base de anticorpos não é adequada para tratamento repetido das formas mais recorrentes de doenças alérgicas. A capacidade da terapia anti-Ig em diminuir a expressão de FceRI foi demonstrada em basófilos. Esta diminuição na expressão de FceRI de basófilos está associada com uma diminuição na capacidade dos basófilos em segregar mediadores após activação. Apesar do efeito da terapia anti-Ig em 3 mastócitos pulmonares não ter sido estudada porque estas células são difíceis de colher.
Além disso, são propostas composições compreendendo inibidores da triptase para tratar condições mediadas por mastócitos em US 5656660, mas a diminuição da actividade de triptase livre libertada por mastócitos activados não é suficiente para bloquear reacções em cadeia causadas pelos outros factores libertados por mastócitos. Em WO 01/45689, são propostos compostos de Indolinona para tratar desordens mediadas por c-kit, a WO 02/080925 refere-se ao uso de N-fenil-2-pirimidina-amina de fórmula I para preparar uma composição farmacêutica para tratar esclerose múltipla ou mastocitose e Heinrich e tal, Blood 2000 Vol 91(2) páginas 925-932 descreve o uso de STI-571 para tratar cancro.
Os mastócitos (MC) são elementos tecidulares derivados de um subconjunto particular de células tronco hematopoiéticas que expressam antigénios CD34, c-kit e CD13 (Kirshenbaum et al, Blood. 94: 2333-2342, 1999 e Ishizaka et al, Curr Opin Immunol. 5: 937-43, 1993) . Os progenitores de MC imaturo circulam na corrente sanguínea e diferenciam-se em tecidos. Estes processos de diferenciação e proliferação estão sob a influência de citoquinas, sendo uma de extrema importância o Factor da Célula tronco (SCF), também designado ligando Kit (KL), factor de Aço (SL) ou Factor de Crescimento de Mastócitos (MCGF). 0 receptor do SCF é codificado pelo protooncogene do c-kit, que pertence à sub-família dos receptores da tirosina cinase do tipo III (Boissan e Arock, J Leukoc Biol. 67: 135-48, 2000). Este receptor também é expresso noutras células hematopoiéticas ou não hematopoiéticas. A ligação do receptor do c-kit por SCF induz a sua dimerização seguido da sua transfosforilação, conduzindo ao recrutamento e activação de vário substratos intracitoplasmáticos. Estes substratos activados induzem múltiplas vias de sinalização intracelulares responsáveis pela proliferação e activação celular (Boissan e Arock, 4 2000). Os mastócitos são caracterizados pela sua heterogeneidade, não apenas relativamente à localização e estrutura tecidular mas também aos níveis funcionais e histoquímicos (Aldenborg e Enerback., Histochem. J. 26: 587-96, 19 94 ; Bradding et al. J Immunol. 155: 297-307, 1995; Irani et al, J Immunol. 147; 247-53, 1991; Miller et al, Curr Opin Immunol. 1: 637-42, 1989 e Welle et al, J Leukoc Biol. 61 : 233-45, 1997) .
Relativamente à invenção, foi frequentemente observada evidência de desgranulação focal e completa de mastócitos. Além disso, os mastócitos produzem uma grande variedade de mediadores aqui categorizados em três grupos: mediadores associados a grânulos pré-formados (histamina, proteoglicanos, e proteases neutras), mediadores derivados de lípidos (prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos), e várias citoquinas (IL-1, IL-2, 1L-3, IL-4, IL-5, IL - 6, IL-8, TNF-a, GM-CSF, MlP-Ia, ΜΙΡ-Ib e IFN-g). Então, a libertação por mastócitos activados de mediadores (TNF-a, histamina, leucotrienos, prostaglandinas etc...) é aqui proposta para induzir doenças alérgicas graves.
Mais recentemente, uma abordagem dirigida para mastócitos foi desenvolvida e testada num ratinho com asma modelo. Esta abordagem visa o SCF e é baseada no papel crítico do c-kit e do seu ligando, SCF, no crescimento, diferenciação e activação de mastócitos. Mostrou-se que a administração intranasal de oligonucleótidos antisentido a SCF suprime vários sinais de inflamação pulmonar, tal como a produção de IL-4 e a infiltração eosinófila num modelo de asma induzido por OVA clássico (Finotto et al, J. Allergy Clin. Immunol. 2001 Fev; 107 (2): 279-86). Contudo, a eficácia da tecnologia por antisentidos, no que aos usos clínicos diz respeito, não foi na realidade demonstrada e o custo para produzir tais moléculas activas de ácido nucleico não é coextensivo com uma comercialização global. 5
Em contraste, a presente invenção propõe usar inibidores da cinase específicas de c-kit para inibir a proliferação sobrevivência e activação de mastócitos. É facultada uma nova via para tratar doenças alérgicas, que consiste em destruir mastócitos que desempenham um papel na patogénese destas desordens. Constatou-se que inibidores da tirosina cinase e mais particularmente inibidores de c-kit de acordo com a fórmula II são especialmente adequados para alcançar este obj ectivo.
Descrição A invenção refere-se ao uso de um inibidor não tóxico, potente e selectivo de c-kit para preparar um medicamento para tratar doenças alérgicas. Tal inibidor é seleccionado de derivados de pirimidina, mais particularmente derivados de N-fenil-2-pirimidina-amina de fórmula I:
em que os grupos Rl7 R2, R3, R13 a R17 têm os significados descritos em EP 564 409 Bl, aqui incorporada na descrição.
De preferência, o derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina é seleccionado dos compostos que correspondem à fórmula II: 6
RS
•rCxR7 o íl R1
Y^R3 R2
Em que R1( R2 e R3 são independentemente escolhidos de H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C5 ou um grupo cíclico ou heterocíclico, especialmente um grupo piridilo; R4, R5 e R6 são independentemente escolhidos de H, F, Cl, Br, I, alquilo C^C^ especialmente um grupo metilo; e R7 é um grupo fenilo que transporta pelo menos um substituinte, que por sua vez possui pelo menos um sítio básico, tal como uma função amino.
De preferência, R7 é o grupo seguinte:
Entre estes compostos, os preferidos são definidos como se segue:
Rx é um grupo heterocíclico, especialmente um grupo piridilo, R2 e R3 são H, R4 é um alquilo C1-C3, especialmente um grupo metilo, R5 e R6 são H, 7 e R7 é um grupo fenilo que transporta pelo menos um substituinte, que por sua vez possui pelo menos um sítio básico, tal como uma função amino, por exemplo o grupo:
Assim, num modo de execução preferido, a invenção refere-se ao uso do composto conhecido na arte como CGP57148B para preparar um medicamento para tratar doenças alérgicas: 4-(4-metilpiperazina-l-il-metil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2ilamino)fenil]-benzamida que corresponde à fórmula seguinte:
A preparação deste composto encontra-se descrita no exemplo 21 de EP 564 409 e a forma-β, que é particularmente útil encontra-se descrita em WO 99/03854.
Entre as doenças alérgicas, a asma, rinite alérgica, sinusite alérgica, síndrome anafiláctico, urticária, angioedema, dermatite atópica, dermatite de contacto alérgica, eritema nodoso, eritema multiforme, inflamação das vénulas necrosantes cutâneas e inflamação da pele por picada de insecto e infestação por parasitas que sugam sangue são abrangidas pela invenção. 8
De preferência, o método acima descrito é praticado em humanos mas também em animais no que diz respeito a picadas de insecto, infestação por parasitas que sugam sangue, especialmente a infestação de animais de estimação (gatos e cães) por pulgas, que tem sido um problema continuado na arte. A invenção inclui prevenir, retardar o início e/ou tratar doenças alérgicas em humanos, cães e gatos.
Assim, a invenção abrange o uso dos compostos acima definidos para preparar um medicamento para tratar doenças alérgicas tais como asma, rinite alérgica, sinusite alérgica, síndrome anafiláctico, urticária, angioedema, dermatite atópica, dermatite de contacto alérgica, eritema nodoso, eritema multiforme, inflamação das vénulas necrosantes cutâneas, inflamação da pele por picada de insecto e infestação por parasitas que sugam sangue.
As composições farmacêuticas utilizadas nesta invenção podem ser administradas por qualquer uma das diversas vias incluindo, mas não limitado a vias, oral, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intramedular, intratecal, intraventricular, transdérmica, subcutânea, intraperitoneal, intranasal, entérica, tópica, sublingual, ou rectal.
Para além dos ingredientes activos, estas composições farmacêuticas podem conter portadores farmaceuticamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos activos em preparações que podem ser farmaceuticamente usadas. Podem ser encontrados detalhes adicionais de técnicas para formulação e administração na última edição de Remington's Farmaceutical Sciences (Maack Publishing Co, Easton, Pa.).
As composições farmacêuticas para administração oral podem ser formuladas usando portadores farmaceuticamente aceitáveis 9 bem conhecidos na arte em dosagens adequadas para administração oral. Tais portadores permitem que as composições farmacêuticas sejam formuladas como comprimidos, pílulas, drageias, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, suspensão oral, suspensões, e semelhantes, para ingestão pelo paciente.
Mais particularmente, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica pretendida para administração com formulação em aerossol a áreas alvo do tracto respiratória de um paciente, para administração intranasal ou tópica. São divulgados, em US 5906202, aparelhos e metodologias para distribuir uma formulação em aerossol de um fármaco. As formulações são de preferência soluções, e.g. soluções aquosas, soluções etanóicas, soluções aquosas/etanóicas, soluções salinas, suspensões coloidais e suspensões microcristalinas. Por exemplo as partículas em aerossol compreendem o ingrediente activo acima mencionado e um portador, (e.g., um fármaco e portador respiratório farmaceuticamente activo) que são formados após forçar a formulação por um bocal cujo bocal está de preferência na forma de uma membrana porosa flexível. As partículas têm um tamanho que é suficientemente pequeno de tal modo que quando as partículas são formadas permanecem suspensas no ar durante um período de tempo suficiente tal que o paciente pode inalar as partículas para os pulmões. A invenção abrange sistemas descritos em US 5556611: - sistemas de gás liquefeito (é usado um gás liquefeito como gás propulsor (e.g. FCHC de baixo ponto de ebulição ou propano, butano) num recipiente de pressão, - suspensão de aerossol (as partículas da substância activa são suspensas na forma sólida na fase propulsora líquida), 10 - sistema de gás pressurizado (é usado um gás comprimido tal como azoto, dióxido de carbono, monóxido de diazoto, ar).
Assim, de acordo com a invenção a preparação farmacêutica é preparada de tal modo que a substância activa é dissolvida ou dispersa num meio não-tóxico adequado e a dita solução ou dispersão atomizada a um aerossol, i.e. finamente distribuída num gás portador. Tal é tecnicamente possível por exemplo na forma de pacotes de gás propulsor em aerossol, bomba de aerossóis ou outros aparelhos conhecidos per se para nebulização de líquido e atomização de sólido que em particular permite uma dosagem individual exacta.
Consequentemente, a invenção também é dirigida a aparelhos de aerossol contendo uma formulação como acima descrito, de preferência com válvulas doseadoras.
Relativamente à administração intranasal, os portadores farmaceuticamente aceitáveis para administrar inibidores da tirosina cinase ou de c-kit de acordo com a fórmula II às superfícies da mucosa nasal serão prontamente apreciados pelo perito na arte. Tais portadores encontram-se divulgados, simplesmente a título de exemplo, em "Remington's Farmaceutical Sciences" 16" edição, 1980, Ed. por Artur Osol, cuja divulgação é aqui incorporada por referência. A selecção de portadores apropriados depende do tipo particular de administração que é pretendida. Para administração pelo tracto respiratório superior, a composição pode ser formulado numa solução, e.g. , água ou solução salina isotónica, tamponada ou não, ou como uma suspensão, para administração intranasal como gotas ou como um spray. De preferência, tais soluções ou suspensões são isotónicas relativamente a secreções nasais e com aproximadamente o mesmo pH, variando e.g. , de cerca de pH 4,0 a cerca de pH 7,4 ou, de pH 6,0 a pH 7,0. Os tampões devem ser fisiologicamente compatíveis e incluir, simplesmente a título 11 de exemplo, tampões fosfato. Por exemplo, um descongestionante nasal representativo é descrito como sendo tamponado a um pH de aproximadamente 6,2 (Remington's, Id. na página 1445). Evidentemente que, o perito na arte pode determinar prontamente um teor salino adequado e pH para um portador aquoso inócuo para administração nasal e/ou respiratória superior.
Os portadores intranasais comuns incluem géis, cremes, pastas ou pomadas nasais com uma viscosidade de, e.g. , de cerca de 10 a cerca de 3000 cps, ou de cerca de 2500 a 6500 cps, ou superior, também podem ser usados para proporcionar um contacto mais uniforme com as superfícies da mucosa nasal. Tais formulações viscosas do portador podem ser baseadas em, simplesmente a título de exemplo, alquilceluloses e/ou outros portadores biocompatíveis de elevada viscosidade bem conhecidos na arte (ver e.g., Remington's, supra citado. Uma alquilcelulose preferida é, e.g., metilcelulose numa concentração que varia de cerca de 5 a cerca de 1000 ou mais mg por 100 ml de portador. Uma concentração mais preferida de metilcelulose é, simplesmente a título de exemplo, de cerca de 25 a cerca de ? mg por 100 ml de portador.
Outros ingredientes, tais como conservantes, corantes, óleos minerais ou vegetais viscoso ou lubrificantes, perfumes, extractos de planta naturais ou sintéticos tais como óleos aromáticos, e humidificantes e intensificadores de viscosidade tais como, e.g., glicerol, conhecidos na arte também podem ser incluídos para proporcionar viscosidade adicional, retenção de humidade e uma textura e odor agradáveis para a formulação. Para administração nasal de soluções ou suspensões de acordo com a invenção, encontram-se disponíveis na arte vários aparelhos para a formação de gotas, gotículas e pulverizadores.
Um dispensador de dosagem unitária pré-medida incluindo um conta-gotas ou pulverizador contendo uma solução ou suspensão 12 para distribuição como gotas ou como um spray é preparado contendo uma ou mais doses do fármaco a ser administrado e é outro objecto da invenção. A invenção também inclui um estojo contendo uma ou mais doses unitárias desidratadas de inibidores da tirosina cinase ou de c-kit de acordo com a fórmula II, juntamente com quaisquer sais necessários e/ou agentes tamponantes, conservantes, corantes e semelhantes, prontos para preparação de uma solução ou suspensão pela adição de uma quantidade de água adequada.
Assim, a invenção refere-se a um conta-gotas nasal ou um pulverizador nasal compreendendo um inibidor da tirosina cinase, mais particularmente um inibidor de c-kit de acordo com a fórmula II.
As composições de acordo com a invenção também podem ser apresentadas em todas as formas normalmente usadas para aplicação tópica, em particular na forma de um gel, pasta, pomada, creme, loção, suspensão líquida aquosa, aquosa-alcoólica ou, soluções oleosas, ou dispersões da loção ou tipo de soro, ou géis anidros ou lipofílicos, ou emulsões de líquido ou consistência semi-sólida do tipo de leite, obtidas por dispersão de uma fase gorda numa fase aquosa ou vice-versa, ou de suspensões ou emulsões de consistência macia, semi-sólida da nata ou tipo de gel, ou alternativamente de microemulsões, de microcápsulas, de micropartículas ou de dispersões vesiculares para o tipo iónico e/ou não-iónico. Estas composições são preparadas de acordo com métodos padrão. A composição de acordo com a invenção compreende qualquer ingrediente geralmente usado em dermatologia e cosmética. Pode compreender pelo menos um ingrediente seleccionado de agentes gelificantes hidrofílicos ou lipofílicos, agentes activos hidrofílicos ou lipofílicos, conservantes, emolientes, polímeros intensificadores de viscosidade, humidificante, agentes tensioactivos, conservantes, 13 antioxidantes, solventes, e enchedores, antioxidantes, solventes, perfumes, enchedores, agentes de rastreio, bactericidas, absorventes de odor e matéria corante.
Como óleos que podem ser usados na invenção podem ser mencionados, óleos minerais (parafina líquida), óleos vegetais (fracção líquida de manteiga de Karité, óleo de girassol), óleos animais, óleos sintéticos, óleos de silicone (ciclometicone) e óleos fluorinados. Também podem ser usados álcoois gordos, ácidos gordos (ácido esteárico) e ceras (parafina, carnaúba, cera de abelha) como substâncias gordas.
Como emulsionantes que podem ser usados na invenção são contemplados, estearato de glicerol, polissorbato 60 e a mistura de estearato de PEG-6/PEG-32/glicol.
Como agentes gelificantes hidrofílicos podem ser mencionados, polímeros de carboxivinilo (carbomer), copolímeros acrílicos tais como copolímeros de acrilato/alquilacrilato, poliacrilamidas, polissacáridos tais como hidroxipropilcelulose, barros e gomas naturais, e como agentes gelificantes lipofílicos, barros modificados tais como bentonas, sais de metal de ácidos gordos tais como estearatos de alumínio e sílica hidrofóbica, ou alternativamente podem ser mencionados etilcelulose e polietileno.
Como agentes activos hidrofílicos podem ser usados, proteínas ou hidrolisatos de proteína, aminoácidos, polióis, ureia, alantoína, açúcares e derivados de açúcar, vitaminas, amido e extractos de planta, em particular os de Aloé vera.
Como agentes activos lipofílicos, podem ser usados retinol (vitamina A) e seus derivados, tocoferol (vitamina E) e seus derivado, ácidos gordos essenciais, ceramidas e óleos essenciais. Estes agentes acrescentam hidratação extra ou características de amaciamento da pele quando utilizados. 14
Além disso, pode ser incluído um agente tensioactivo na composição para proporcionar penetração mais profunda dos ingredientes e do inibidor da tirosina cinase.
Entre os ingredientes contemplados, a invenção abrange agentes intensificadores de penetração seleccionados por exemplo do grupo que consiste em óleo mineral, água, etanol, triacetina, glicerina e propilenoglicol; agentes de coesão seleccionados por exemplo do grupo que consiste em poliisobutileno, acetato de polivinilo e álcool polivinílico, e agentes de espessamento. São bem conhecidos na arte métodos químicos de aumento de absorção tópica de fármacos. Por exemplo, compostos com propriedades intensificadoras de penetração incluem lauril sulfato de sódio (Dugard, P. H. e Sheuplein, R. J., "Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human Epidermis: An Electrometric Study," J. Ivest. Dermatol., V. 60, pp. 263-69, 1973), lauril óxido de amina (Johnson et al., US 4411893), "azone" (Rajadhyaksha, US 4405616 e 3989816) e sulfóxido de decilmetilo (Sekura, D. L. e Scala, J., "The Percutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides,", Pharmacology of the Skin, Advances in Biolocy of Skin, (Appleton-Century Craft) V.12, pp. 257-69, 1972). Foi observado que aumentando a polaridade do grupo da cabeça em moléculas anfotéricas aumenta as propriedades intensificadoras de penetração mas à custa do aumento das suas propriedades irritantes da pele (Cooper, E. R. e Berner, B.,"Interaction of Surfactants with Epidermal Tissues: Physiochemical Aspects", Surfactant Science Séries, V. 16, Reiger, Μ. M. ed. (Mareei Dekker, Inc.) pp. pp.195-210, 1987).
Uma segunda classe de intensificadores químicos é geralmente designada por co-solventes. Estes materiais são relativamente facilmente absorvidos por via tópica, e, por uma variedade de 15 mecanismos, alcançam intensificação de permeação para alguns fármacos. 0 etanol (Gale et. al. , Patente U.S. n° . 4615699 e Campbell et. al. , Patentes U.S. n". 4460372 e 4379 454), sulfóxido de dirnetilo (US 3740420 e 3743727, e US 4575515), e derivados da glicerina (US 4322433) são alguns exemplos de compostos que apresentara capacidade para intensificar a absorção de vários compostos.
As composições tópicas aqui referidas são particularmente pertinentes para tratar desordens alérgicas da pele tais como urticária, dermatite atópica, dermatite de contacto alérgica, eritema nodoso, eritema multiforme, inflamação das vénulas necrosantes cutâneas, inflamação da pele por picada de insecto e infestação por parasitas que sugam sangue especialmente em cães e gatos.
As composições farmacêuticas adequadas para uso na invenção incluem composições em que os inibidores de c-kit de acordo com a fórmula II estão contidos numa quantidade eficaz para alcançar a finalidade pretendida. A determinação de uma dose eficaz está dentro da capacidade do perito na arte. Uma dose terapeuticamente eficaz refere-se à quantidade de ingrediente activo, que melhora os sintomas ou condição. A eficácia terapêutica e a toxicidade podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais de laboratório, e.g. , ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população) e LD50 (a dose letal a 50% da população). A razão da dose de efeitos tóxico e terapêuticos é o índice terapêutico, e pode ser expresso como a razão, LD50/ED50. São preferidas as composições farmacêuticas que exibem índices terapêutico elevados.
Como acima mencionado, a invenção também contempla uma composição adequada para administração oral compreendendo um inibidor da tirosina cinase, mais particularmente um inibidor de c-kit de acordo com a fórmula II para o tratamento de desordens alérgicas da pele tais como urticária, dermatite 16 atópica, dermatite de contacto alérgica, eritema nodoso, eritema multiforme, inflamação das vénulas necrosantes cutâneas, inflamação da pele por picada de insecto e infestação por parasitas que sugam sangue especialmente em cães e gatos.
Noutro modo de execução, a composição de acordo com a invenção é adequada para administração intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intramedular, intratecal, intraventricular, transdérmica, subcutânea, intraperitoneal, entérica, sublingual, ou rectal e compreende um inibidor da tirosina cinase, mais particularmente um inibidor de c-kit de acordo com a fórmula II para o tratamento de desordens alérgicas da pele tais como urticária, dermatite atópica, dermatite de contacto alérgica, eritema nodoso, eritema multiforme, inflamação das vénulas necrosantes cutâneas, inflamação da pele por picada de insecto e infestação por parasitas que sugam sangue especialmente em cães e gatos. A utilidade da invenção será adicionalmente compreendida a partir da descrição detalhada que se segue.
Exemplo 1: Uso de 4-(4-metilpiperazina-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2-ilamino)fenil]-benzamida para tratar Anafilaxia. A anafilaxia é uma reacção alérgica rápida potencialmente fatal que afecta milhões das pessoas. Pode ser causada por uma variedade de alérgenos tais como comida, medicamentos, veneno de insecto, e látex. Actualmente é tratada com epinefrina mas são geralmente observados efeitos colaterais.
Anafilaxia Cutânea passiva: 0 grupo experimental foi tratado com o composto durante uma semana antes do desafio com antigénio. Cada animal recebeu injecção ip de 1 mg/dia em 2 doses de 0,5mg, e o grupo de 17 controlo recebeu veículo a volume igual. Um segundo grupo recebeu 2X a quantidade da primeira experiência. Basicamente, cada animal recebeu 2 mg por dia em 2 doses de 1 mg por injecção ip. Foram tratados diariamente durante uma semana antes do desafio com antigénio. 0 valor de p é de 0,043, e n de 5 para grupo tratado com composto e de 4 para grupo tratado por veículo.
No dia 8, ratinhos foram anestesiados com avertina. Injectaram-se as orelhas direitas com 20ng/20μL de IgE e 20μΒ de PBS nas orelhas esquerdas intradermicamente.
Após 24 horas, são injectados ΙΟΟμΙϋ de Evans Blue a 1% contendo 100μg de DNP-albumina na veia do rabo de ratinhos. Os ratinhos são sacrificados 90 minutos depois da injecção na veia do rabo. As orelhas são cortadas o mais próximo da base da orelha e incubadas em 1 ml de formamida a 54°C durante 48 horas para análise quantitativa de extractos de formamida a 610 nm.
Reagentes: IgE Anti-DNP (anti-Dinitrofenil monoclonal) Dinitrofenil Albumina Humana (DNP-albumina)
Evans Blue a 1% (em PBS)
Os resultados são apresentados na Figura IA (PGE1 é protaglandina 1, que é libertada durante a anafilaxia. A FIGURA 1 B mostra que a 2 mg/dia os animais encontram-se de boa saúde.
Exemplo 2: tratamento de dermatite atópica em cães.
DeMora F et al, "Skin mast cell releasability in dogs with atopic dermatite," Inflamm Res 1996 Agosto; 45(8): 424-7 constataram que o teor total de histamina encontrado por mastócito da pele isolado era superior nos cães alérgicos do 18 que em animais não atópicos. Tal correlaciona com a nossa observação que o número de mastócitos aumenta na derme de cães que padecem de dermatite atópica.
Garcia G e DeMora F, "Effect of H 1-antihistamines on histamine release from dispersed canine cutaneous mast cells", Am J Vet Res 1997 Março; 58(3): 293-7 tentaram Hl- anti-histaminas como alternativa a terapia por glucocorticóide. Usando um método in vitro, mostraram que a loratadina é o único anti-histamínico que tem inibição potente de libertação de histamina de mastócitos cutâneos de cão sem um efeito "prodegranulating" substancial.
Ao passo que a loratadina pode proporcionar uma solução para tratamento a curto prazo, propomos paralelamente à presente invenção usar inibidores da tirosina cinase para depletar mastócitos que estão envolvidos em dermatite atópica. A este respeito, testámos 4-(4-metilpiperazina-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2-ilamino)fenil]-benzamida num cão com 3 anos padecendo de dermatite atópica grave apresentando piodermatite superficial e Dermatite Malassezia generalizada.
Administrou-se 4- (4-metilpiperazina-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2-ilamino)fenil]-benzamida no dia 0 a 3 mg/kg/d juntamente com cefalexina (30 mg/kg/d) e cetoconazole (10 mg/kg/j). As doses do inibidor de c-kit podem ser aumentadas até 20 mg/kg/d uma vez que foi observada uma tolerância muito boa. Os resultados são apresentados na Figura 2 (antes do tratamento) e Figura 3 (após tratamento).
Exemplo 3: tratamento de asma com 4-(4-metilpiperazina-l-ilmetil) -N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2-ilamino)fenil]-benzamida.
Testou-se 4- (4-metilpiperazina-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2-ilamino)fenil]-benzamida em 19 ratinhos asmáticos provocados por imunização e administração de ovalbumina.
Protocolo da Ovalbumina:
Dia 0: Injectar ratinhos via intraperitoneal com o composto 4-(4-metilpiperazina-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2-ilamino)fenil]-benzamida ou veículo em 2 doses de 0,5 mg/ΙΟΟμΙ (1 mg/dia).
Dia 1: Imunizar ratinhos com 20 μg "Ova" em 0,2 ml de Alhidrogel ou solução salina via injecção i.p.. Continuar com as injecções com o composto ou solução salina até ao Dia 7.
Dias 8-14: Período de repouso com a duração de uma semana sem composto.
Dia 15-20: Aplicar aerossol em ratinhos com 1% de ovalbumina ou solução salina. Continuar novamente com as injecções do composto ou veículo.
Dia 21: Dia de Colheita. Administrar aos ratinhos uma última dose do composto ou solução salina antes do desafio com metacolina. Medir a taxa respiratória durante 2 minutos após aplicação de aerossol com metacolina. Colher sangue para análise de IgE. Lavar os pulmões com solução salina para contagem celular e análise de citoquinas. Fixar os pulmões em formalina a 10% para histologia.
Nota: PenH é um valor adimensional que é usado para calcular a função respiratória. E é adicionalmente explicado em Am J Respir Crit Care Med Vol. 156. pp. 766-775, 1997.
Os resultados são apresentados nas Figuras 4 e 5. 20
LISTAGEM DAS SEQUÊNCIAS <110>AB Science <120> Uso de inibidores da tirosina cinase para tratar doenças alérgicas
<130>D19703 NT <150>US 60/301408 <151>2001-06-29 <160>5 <170>PatentIn Ver, 2,1
<210>1 <211>976 <212 >PRT <213>Homo sapiens <220> <223>c-kit humano <400>1
Met Arg Gli Ala Arg Gli Ala Trp Asp Fen Leu Cis Vai Leu Leu Leu 1 5 10 15
Leu Leu Arg Vai Gin Tre Gli Ser Ser Gin Pro Ser Vai Ser Pro Gli 20 25 30
Glu Pro Ser Pro Pro Ser Ile His Pro Gli Lis Ser Asp Leu Ile Vai 35 40 45
Arg Vai Gli Asp Glu Ile Arg Leu Leu Cis Tre Asp Pro Gli Fen Vai 50 55 60
Lis Trp Tre Fen Glu Ile Leu Asp Glu Tre Asn Glu Asn Lis Gin Asn 65 70 75 80 21
Glu Trp Ile Tre Glu Lis Ala Glu Ala Tre Asn Tre Gli Lis Tir Tre 85 90 95 Cis Tre Asn Lis His Gli Leu Ser Asn Ser Ile Tir Vai Fen Vai Arg 100 105 110 Asp Pro Ala Lis Leu Fen Leu Vai Asp Arg Ser Leu Tir Gli Lis Glu 115 120 125 Asp Asn Asp Tre Leu Vai Arg Cis Pro Leu Tre Asp Pro Glu Vai Tre 130 135 140 Asn Tir Ser Leu Lis Gli Cis Gin Gli Lis Pro Leu Pro Lis Asp Leu 145 150 155 160 Arg Fen Ile Pro Asp Pro Lis Ala Gli Ile Met Ile Lis Ser Vai Lis 165 170 175
Arg Ala Tir His Arg Leu Cis Leu His Cis Ser Vai Asp Gin Glu Gli 180 185 190 Lis Ser Vai Leu Ser Glu Lis Fen Ile Leu Lis Vai Arg Pro Ala Fen 195 200 205 Lis Ala Vai Pro Vai Vai Ser Vai Ser Lis Ala Ser Tir Leu Leu Arg 210 215 220 Glu Gli Glu Glu Fen Tre Vai Tre Cis Tre Ile Lis Asp Vai Ser Ser 225 230 235 240 Ser Vai Tir Ser Tre Trp Lis Arg Glu Asn Ser Gin Tre Lis Leu Gin 245 250 255 Glu Lis Tir Asn Ser Trp His His Gli Asp Fen Asn Tir Glu Arg Gin 260 265 270 Ala Tre Leu Tre Ile Ser Ser Ala Arg Vai Asn Asp Ser Gli Vai Fen 275 280 285
Met Cis Tir Ala Asn Asn Tre Fen Gli Ser Ala Asn Vai Tre Tre Tre 290 295 300 Leu Glu Vai Vai Asp Lis Gli Fen Ile Asn Ile Fen Pro Met Ile Asn 305 310 315 320 22
Tre Tre Vai Fen i—1 > Asn Asp Gli Glu Asn Vai Asp Leu Ile Vai Glu 325 330 335 Tir Glu Ala Fen Pro Lis Pro Glu His Gin Gin Trp Ile Tir Met Asn 340 345 350 Arg Tre Fen Tre Asp Lis Trp Glu Asp Tir Pro Lis Ser Glu Asn Glu 355 360 365 Ser Asn Ile Arg Tir Vai Ser Glu Leu His Leu Tre Arg Leu Lis Gli 370 375 380 Tre Glu Gli Gli Tre Tir Tre Fen Leu Vai Ser Asn Ser Asp Vai Asn 385 390 395 400 Ala Ala Ile Ala Fen Asn Vai Tir Vai Asn Tre Lis Pro Glu Ile Leu 405 410 415 Tre Tir Asp Arg Leu Vai Asn Gli Met Leu Gin Cis Vai Ala Ala Gli 420 425 430 Fen Pro Glu Pro Tre Ile Asp Trp Tir Fen Cis Pro Gli Tre Glu Gin 435 440 445 Arg Cis Ser Ala Ser Vai Leu Pro Vai Asp Vai Gin Tre Leu Asn Ser 450 455 460 Ser Gli Pro Pro Fen Gli Lis Leu Vai Vai Gin Ser Ser Ile Asp Ser 465 470 475 480 Ser Ala Fen Lis His Asn Gli Tre Vai Glu Cis Lis Ala Tir Asn Asp 485 490 495 Vai Gli Lis Tre Ser Ala Tir Fen Asn Fen Ala Fen Lis Gli Asn Asn 500 505 510 Lis Glu Gin Ile His Pro His Tre Leu Fen Tre Pro Leu Leu Ile Gli 515 520 525 Fen Vai Ile Vai Ala Gli Met Met Cis Ile Ile Vai Met Ile Leu Tre 530 535 540 Tir Lis Tir Leu Gin Lis Pro Met Tir Glu Vai Gin Trp Lis Vai Vai 545 550 555 560 Glu Glu Ile Asn Gli Asn Asn Tir Vai Tir Ile Asp Pro Tre Gin Leu 565 575 570 23
Pro Tir Asp His Lis Trp Glu Fen Pro Arg Asn Arg Leu Ser 580 585 590 Fen Gli Lis Tre Leu Gli Ala Gli Ala Fen Gli Lis Vai Vai Glu Ala 595 600 605 Tre Ala Tir Gli Leu Ile Lis Ser Asp Ala Ala Met Tre Vai Ala Vai 610 615 620 Lis Met Leu Lis Pro Ser Ala His Leu Tre Glu Arg Glu Ala Leu Met Ser Glu 625 630 635 640 Leu Lis Vai Leu Ser Tir Leu Gli Asn His Met Asn Ile Vai Asn Leu 645 650 655 Leu Gli Ala Cis Tre Ile Gli Gli Pro Tre Leu Vai Ile Tre 660 665 670 Glu Tir Cis Cis Tir Gli Asp Leu Leu Asn Fen Leu Arg Arg Lis Arg 675 680 685 Asp Ser Fen Ile Cis Ser Lis Gin Glu Asp His Ala Glu Ala Ala Leu 690 695 700 Tir Lis Asn Leu Leu His Ser Lis Glu Ser Ser Cis Ser Asp Ser Tre Asn Glu 705 710 715 720 Tir Met Asp Met Lis Pro Gli Vai Ser Tir Vai Vai Pro Tre Lis Ala 725 730 735 Asp Lis Arg Arg Ser Vai Arg Ile Gli Ser Tir Ile Glu Arg 740 745 750 Asp Vai Tre Pro Ala Ile Met Glu Asp Asp Glu Leu Ala Leu Asp Leu 755 760 765 Glu Asp Leu Leu Ser Fen Ser Tir Gin Vai Ala Lis Gli Met Ala Fen 770 775 780 Leu Ala Ser Lis Asn Cis Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Leu 785 790 795 800 Tre His Gli Arg Ile Tre Lis Ile Cis Asp Fen Gli Leu Ala Arg Asp 805 815 810 24
Ile Lis Asn Asp Ser Asn Tir Vai Vai Lis Gli Asn Ala Arg Leu Pro 820 825 830
Vai Lis Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Fen Asn Cis Vai Tir Tre Fen 835 840 845
Glu Ser Asp Vai Trp Ser Tir Gli Ile Fen Leu Trp Glu Leu Fen Ser 850 855 860
Leu Gli Ser Ser Pro Tir Pro Gli Met Pro Vai Asp Ser Lis Fen Tir 865 870 875 880
Lis Met Ile Lis Glu Gli Fen Arg Met Leu Ser Pro Glu His Ala Pro 885 890 895
Ala Glu Met Tir Asp Ile Met Lis Tre Cis Trp Asp Ala Asp Pro Leu 900 905 910
Lis Arg Pro Tre Fen Lis Gin Ile Vai Gin Leu Ile Glu Lis Gin Ile 915 920 925
Ser Glu Ser Tre Asn His Ile Tir Ser Asn Leu Ala Asn Cis Ser Pro 930 935 940
Asn Arg Gin Lis Pro Vai Vai Asp His Ser Vai Arg Ile Asn Ser Vai 945 950 955 960
Gli Ser Tre Ala Ser Ser Ser Gin Pro Leu Leu Vai His Asp Asp Vai 965 970 975
<210>2 <211>30 <212 >ADN <213>Homo sapiens <220> <223>Iniciador <400>2 aagaagagat ggtacctcga ggggtgaccc 25
<210>3 <211>33 <212 >ADN <213>Homo sapiens <220> <223>Iniciador <400>3 ctgcttcgcg gccgcgttaa ctcttctcaa cca
<210>4 <211>20 <212 >ADN <213>Homo sapiens <220> <223>Iniciador <400>4 agctcgttta gtgaaccgtc
<210>5 <211>20 <212 >ADN <213>Homo sapiens <220> <223 >Iniciador <400>5 gtcagacaaa atgatgcaac 09-02-2007 26

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Uso de um composto seleccionado do grupo que consiste em derivados de N-fenil-2-pirimidina-amina de fórmula II: R5
    Em que RI, R2, e R3 são independentemente escolhidos de H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C5 ou um grupo cíclico ou heterocíclico, especialmente um grupo piridilo; R4, R5 e R6 são independentemente escolhidos de H, F, Cl, Br, I, alquilo C^-C^ especialmente um grupo metilo; e R7 é um grupo fenilo que transporta pelo menos um substituinte, que por sua vez possui pelo menos um sítio básico, para o fabrico de um medicamento para prevenir, retardar o início e/ou tratar doenças alérgicas em humanos, cães e gatos, seleccionadas de asma, sinusite alérgica, síndrome anafiláctico, eritema nodoso, eritema multiforme, inflamação das vénulas necrosantes cutâneas, inflamação da pele por picada de insecto e infestação por parasitas que sugam sangue.
  2. 2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que R7 é um grupo fenilo que transporta pelo menos um substituinte tendo uma função amino.
  3. 3. Uso de acordo com a reivindicação 2, em que R7 é 1
  4. 4. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o dito composto é 4-(4-metilpiperazina-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridina-3-il)pirimidina-2ilamino)fenil]-benzamida.
  5. 5. Uso de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, para tratar asma.
  6. 6. Uso de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, em que o dito medicamento compreende adicionalmente portadores farmaceuticamente aceitáveis adequados para administração oral.
  7. 7. Uso de acordo com a reivindicação 6, em que o dito medicamento é comprimidos, pastilhas, drageias, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, suspensão oral, ou suspensões.
  8. 8. Uso de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, em que o dito medicamento compreende adicionalmente portadores farmaceuticamente aceitáveis adequados para administração tópica.
  9. 9. Uso de acordo com a reivindicação 1 a 5, em que o dito medicamento compreende adicionalmente portadores farmaceuticamente aceitáveis adequados para administração por aerossol ou intranasal.
  10. 10. Formulação farmacêutica em aerossol compreendendo um composto como definido numa das reivindicações 1 a 4 para administração intranasal ou pelo tracto respiratório.
  11. 11. Composição de acordo com a reivindicação 10 compreendendo uma solução seleccionada de soluções aquosas, 2 soluções etanóicas, soluções aquosas/etanóicas, soluções salinas, suspensões coloidais e suspensões microcristalinas adequadas para administração por aerossol.
  12. 12. Aparelho de aerossol compreendendo um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, de preferência com válvulas doseadoras.
  13. 13. Aparelho de aerossol de acordo com a reivindicação 12 compreendendo um sistema de gás liquefeito, uma suspensão de aerossol ou um sistema de gás pressurizado.
  14. 14. Conta-gotas nasal ou aparelho pulverizador nasal compreendendo um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 4. 09-02-2007 3
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050176687A1 (en) * 2001-06-29 2005-08-11 Alain Moussy Use of tyrosine kinase inhibitors for treating autoimmune diseases
US7678805B2 (en) * 2001-06-29 2010-03-16 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (IBD)
ATE330608T1 (de) 2001-06-29 2006-07-15 Ab Science Die verwendung von n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivaten zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
JP2005500041A (ja) * 2001-06-29 2005-01-06 アブ サイエンス 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤
US7700610B2 (en) 2001-06-29 2010-04-20 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating allergic diseases
EP1401412A2 (en) * 2001-06-29 2004-03-31 AB Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating tumor angiogenesis
US20040242612A1 (en) * 2001-09-20 2004-12-02 Alain Moussy Use of tyrosine kinase inhibitors for promoting hair growth
DE60228278D1 (de) * 2001-09-20 2008-09-25 Ab Science Die verwendung von potenten, selektiven und nontoxischen c-kithemmern zur behandlung von interstitieller blasenentzündung
WO2003072090A2 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cns disorders
WO2004026930A2 (en) * 2002-06-26 2004-04-01 The Ohio State University Research Foundation The method for reducing inflammation using sti-571 or its salt
ATE375342T1 (de) 2002-08-02 2007-10-15 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazole und ihre verwendung als c-kit inhibitoren
US8450302B2 (en) 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
PL1684750T3 (pl) 2003-10-23 2010-10-29 Ab Science 2-Aminoarylooksazole jako inhibitory kinazy tyrozynowej
WO2005115385A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating acne
CA2603826C (en) 2005-04-04 2013-03-12 Ab Science Substituted oxazole derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
JP5568312B2 (ja) 2007-02-13 2014-08-06 アーべー・シオンス キナーゼ阻害剤としての２−アミノチアゾール化合物の合成方法
AU2012288900B2 (en) 2011-07-27 2016-10-06 Ab Science Selective protein kinase inhibitors
WO2015017728A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Windward Pharma, Inc. Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3558653A (en) 1968-05-20 1971-01-26 Searle & Co Dialkylaminoalkyl-indolines
US3725403A (en) 1970-10-20 1973-04-03 Squibb & Sons Inc Benzothiazine derivatives
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
GB8913708D0 (en) 1989-06-14 1989-08-02 Unilever Plc Cosmetic composition
US5308839A (en) 1989-12-04 1994-05-03 The Research Foundation Of State University Of New York Composition comprising non-steroidal anti-inflammatory agent tenidap and effectively non-antibacterial tetracycline
TW225528B (pt) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5639757A (en) * 1995-05-23 1997-06-17 Pfizer Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1997038012A1 (en) * 1996-04-10 1997-10-16 Human Genome Sciences, Inc. Extracellular/epidermal growth factor hcaba58x
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU6163398A (en) 1997-02-11 1998-08-26 Merck & Co., Inc. Identification of inhibitors of protein tyrosine kinase 2
DK0970084T3 (da) 1997-03-19 2003-09-29 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrrolo[2,3-d]pyrimidiner og deres anvendelse som inhibitorer for tyrosinkinase
WO1998050356A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
WO1998055152A1 (en) 1997-06-06 1998-12-10 Baylor College Of Medicine The mast cell secretory machine as a target for anti-allergy drug development
US6114371A (en) 1997-06-20 2000-09-05 Sugen, Inc. 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6245769B1 (en) 1997-09-02 2001-06-12 Dupont Pharmaceuticals Company Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone(CRH) antagonists, useful for treating CNS and stress-related disorders
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
US5952374A (en) 1997-09-29 1999-09-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting the development of Alzheimer's disease and related dementias- and for preserving cognitive function
GB9721437D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO1999061028A1 (en) 1998-05-27 1999-12-02 Gorbach Sherwood L Isoflavonoids for treatment and prevention of migraine headaches
CA2314156C (en) 1998-05-29 2010-05-25 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
DE19824922A1 (de) 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1128800C (zh) 1998-06-19 2003-11-26 辉瑞产品公司 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物及其组合物和用途
AR028802A1 (es) 1998-08-13 2003-05-28 Novartis Ag El uso de ciertos compuestos de ftalazina para el tratamiento de enfermedades neovasculares oculares
DE19844003A1 (de) 1998-09-25 2000-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU2209899A (en) 1998-12-30 2000-07-24 Sugen, Inc. Pyk2 (raftk) and inflammation
US6498176B1 (en) * 1999-03-04 2002-12-24 Smithklinebeecham Corporation 3-(anilinomethylene) oxindoles as protein tyrosine kinase and protein serine/threonine kinase inhibitors
US6245759B1 (en) * 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EE04799B1 (et) 1999-03-12 2007-04-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ühendid, mis on kasulikud põletikuvastaste vahenditena, nende ühendite valmistamise meetodid ja neid sisaldavad farmatseutilised kompositsioonid
AU3770000A (en) 1999-03-24 2000-10-09 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
US6989248B2 (en) 1999-05-06 2006-01-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of use of compounds which inhibit the stem cell signaling pathway
ATE253915T1 (de) 1999-06-30 2003-11-15 Merck & Co Inc Src-kinase hemmende verbindungen
AU6998000A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones as tyrosine kinase inhibitors
UA75054C2 (uk) 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
US6762180B1 (en) 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
US20020010203A1 (en) 1999-12-22 2002-01-24 Ken Lipson Methods of modulating c-kit tyrosine protein kinase function with indolinone compounds
CA2395236A1 (en) 1999-12-23 2001-07-05 Universite De Geneve Basolateral sorting signal and inhibitors thereof
US6339100B1 (en) 1999-12-29 2002-01-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for inhibiting mastocytosis
WO2001060816A1 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
US6420382B2 (en) * 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
ES2317889T3 (es) 2000-03-01 2009-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de tiazolilo 2,4-disustituido.
US7087608B2 (en) 2000-03-03 2006-08-08 Robert Charles Atkins Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy
HU229106B1 (en) * 2000-10-27 2013-07-29 Novartis Ag Treatment of gastrointestinal stromal tumors
AU3276002A (en) 2000-11-17 2002-05-27 Bristol Myers Squibb Co Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
CA2432114A1 (en) 2000-12-20 2002-07-18 Sugen, Inc. 4-(hetero)aryl substituted indolinones
EP1490362A2 (en) 2001-03-08 2004-12-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. (homo)piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases
GB0108606D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1721609A3 (en) * 2001-05-16 2007-01-31 GPC Biotech AG Pyridylpyrimidine derivatives as effective compounds against prion diseases
US20050176687A1 (en) 2001-06-29 2005-08-11 Alain Moussy Use of tyrosine kinase inhibitors for treating autoimmune diseases
US20030091974A1 (en) 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
US20040266771A1 (en) 2001-06-29 2004-12-30 Alain Moussy Use of tyrosine kinase inhibitors for treating bone loss
JP2005500041A (ja) 2001-06-29 2005-01-06 アブ サイエンス 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤
US20050054617A1 (en) 2001-06-29 2005-03-10 Alain Moussy Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating mastocytosis
EP1401412A2 (en) 2001-06-29 2004-03-31 AB Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating tumor angiogenesis
US7678805B2 (en) 2001-06-29 2010-03-16 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (IBD)
EP1401414A2 (en) 2001-06-29 2004-03-31 AB Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating multiple sclerosis (ms)
ATE330608T1 (de) 2001-06-29 2006-07-15 Ab Science Die verwendung von n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivaten zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
US7700610B2 (en) 2001-06-29 2010-04-20 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating allergic diseases
ES2376422T3 (es) * 2001-08-21 2012-03-13 Ventana Medical Systems, Inc. Método y ensayo de cuantificación para determinar el estado c-kit/scf/pakt.
DE60228278D1 (de) 2001-09-20 2008-09-25 Ab Science Die verwendung von potenten, selektiven und nontoxischen c-kithemmern zur behandlung von interstitieller blasenentzündung
WO2003039550A1 (en) 2001-09-20 2003-05-15 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for whitening human skin and treating melanocyte dysfunction associated diseases
US20040242612A1 (en) 2001-09-20 2004-12-02 Alain Moussy Use of tyrosine kinase inhibitors for promoting hair growth
CA2461181A1 (en) 2001-09-20 2003-05-01 Ab Science Use of potent, selective and non-toxic c-kit inhibitors for treating bacterial infections
WO2003057165A2 (en) 2002-01-04 2003-07-17 The Rockefeller University COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTION AND TREATMENT OF AMYLOID-β PEPTIDE-RELATED DISORDERS
CA2474322A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
WO2003072090A2 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cns disorders
US20050089838A1 (en) 2002-06-28 2005-04-28 Alain Moussy Method for identifying compounds that specifically deplete mast cells
ATE375342T1 (de) 2002-08-02 2007-10-15 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazole und ihre verwendung als c-kit inhibitoren
US20060275769A1 (en) 2003-01-06 2006-12-07 Oregon Health & Science University Methods of treatment and diagnosis of kaposi's sarcoma (ks) and ks related diseases

Also Published As

Publication number Publication date
DE60216281D1 (de) 2007-01-04
US20040259893A1 (en) 2004-12-23
ATE345839T1 (de) 2006-12-15
WO2003002106A2 (en) 2003-01-09
ES2274993T3 (es) 2007-06-01
DE60216281T2 (de) 2007-07-05
CA2452371A1 (en) 2003-01-09
CY1106011T1 (el) 2011-04-06
US7700610B2 (en) 2010-04-20
EP1401413A2 (en) 2004-03-31
EP1401413B1 (en) 2006-11-22
DK1401413T3 (da) 2007-03-26
WO2003002106A3 (en) 2003-05-30
JP2004537536A (ja) 2004-12-16

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