DE19824922A1

DE19824922A1 - Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE19824922A1
Application number: DE19824922A
Authority: DE
Inventors: Armin Heckel; Rainer Walter; Wolfgang Grell; Jakobus Van Meel; Norbert Redemann
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1998-06-04
Filing date: 1998-06-04
Publication date: 1999-12-09
Also published as: CN1303374A; EP1100779A1; TR200003515T2; WO1999062882A1; EA003514B1; PL344467A1; JP2002516906A; HUP0102210A2; AU764782B2; NO20006138D0; BR9910898A; EE200000723A; NO20006138L; CA2328291A1; ZA200005435B; AU4370799A; CO5050294A1; BG104938A; EA200100001A1; SK18222000A3

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Indolinone der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶1¶ bis R¶5¶ und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Isomere und deren Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine inhibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen und Cyclin/CDK-Komplexe sowie auf die Proliferation verschiedener Tumorzellen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Indoli none der allgemeinen Formel

deren Isomere, deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.

Die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, weisen wert volle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine in hibierende Wirkung auf verschiedene Kinasen, vor allem auf Kom plexe von CDK's (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9) mit ihren spezifischen Cyclinen (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I und K) und auf virales Cyclin (siehe L. Mengtao in J. Virology 71 (3), 1984-1991 (1997)), und die übri gen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der R₁ kein Wasserstoffatom und keinen Prodrugrest darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der vorstehend er wähnten Verbindungen dar.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die obigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Verbindungen, in denen R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest dar stellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arznei mittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkoxy-carbonyl- oder C_2-4-Al kanoylgruppe,
R₂ eine Carboxy- oder C_1-4-Alkoxy-carbonylgruppe oder eine ge gebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substitu ierte Aminocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe, die ab Posi tion 2 bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)= Gruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, C_1-3-Alkylsulfenyl-, C_1-3-Alkylsulfinyl-, C_1-3-Al kylsulfonyl-, Phenylsulfenyl-, Phenylsulfinyl-, Phenylsulfo nyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, C_2-5-Alkanoylamino- oder N-(C_1-3-Alkylamino)-C_2-5-alkanoyl aminogruppe substituiert sein kann,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine gege benenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert C_5-7-Cyclo alkylgruppe, in der eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkyl amino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, C_2-5-Alkanoylamino-, N-(C_1-3-Al kylamino)-C_2-5-alkanoylamino-, C_1-5-Alkylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-5-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenylsulfonylaminogruppe oder durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine C_1-5-Alkylamino-, Di-(C_1-5-Al kyl)-amino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Di oxido-thiomorpholino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, N-Phenyl-piperazino-, C_5-7-Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine C_4-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten C_5-7-Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, durch eine C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, durch eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder C_1-4-Alkoxy-carbonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe.

Desweiteren können die in einer Verbindung der obigen allgemei nen Formel I vorhandene Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen durch in-vivo abspatbare Reste substituiert sein.

Hierbei kommen zusätzlich zu den bereits vorstehend erwähnten Alkoxycarbonyl- und Alkanoylgruppen in-vivo abspaltbare Reste wie eine Acylgruppe wie die Benzoyl-, Pyridinoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C_1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Pentoxycarbonyl-, Hexyloxy carbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbo nyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyl oxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C_1-6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxy carbonylgruppe, eine C_1-3-Alkylsulfonyl-C_2-4-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_2-4-alkoxy-C_2-4-alkoxycarbonyl- oder R_cCO-O-(R_dCR_e)-O- CO-Gruppe, in der
R_c eine C_1-8-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C_1-3-al kylgruppe,
R_e ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R_d ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe oder der R_cCO-O-(R_dCR_e)-O-Rest darstellen,
zu verstehen, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste eben falls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die jenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ eine Aminocarbonylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe, die ab Posi tion 2 bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)= Gruppe durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Phenylsulfonyl gruppe substituiert sein kann,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebe nenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei in der Cyclopentyl- und Cyclohe xylgruppe eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)= Gruppe durch eine gegebe nenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe er setzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomor pholino-, 1,1-Dioxido-thiomorpholino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Al kyl)-piperazino-, N-Phenyl-piperazino-, C_5-7-Cycloalkenylen iminogruppe oder durch eine C_4-7-Cycloalkyleniminogruppe sub stituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten C_5-7-Cycloalkylen iminogruppen durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen, durch eine C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, durch eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, und
R₅ ein Wasserstoffatom bedeuten, insbesondere diejenigen in de nen R₂ in Position 5 steht,
deren Isomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ in 5-Stellung eine Aminocarbonylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe, die endstän dig durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Phenylsulfo nylgruppe substituiert sein kann,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebe nenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei in der Cyclohexylgruppe eine Me thylengruppe in 4-Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methyl gruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Dioxido-thiomorpholino-, N-Phenyl piperazino-, C_5-6-Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine C_5-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten C_5-7-Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Methylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenyl gruppe, durch eine Methyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, und
R₅ ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
X ein Sauerstoffatom,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ in 5-Stellung eine Aminocarbonylgruppe,
R₃ eine C_1-4-Alkylgruppe,
R₄ eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Dioxido-thiomorpholino-, N-Phenyl piperazino-, C_5-6-Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine C_5-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten C_5-7-Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Methylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenyl gruppe, durch eine Methyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, und
R₅ ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt:

(a) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-methyl-methylen]- 5-amido-2-indolinon,
(b) 3-Z-[1-(4-Brom-phenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido- 2-indolinon,
(c) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-butyl-methylen]- 5-amido-2-indolinon,
(d) 3-Z-[1-(4-Chlor-phenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido- 2-indolinon und
(e) 3-Z-(1-Phenylamino-methylen)-5-amido-2-indolinon

sowie deren Isomere und deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen beispiels weise nach folgenden im Prinzip literaturbekannten Verfahren:

a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der

X und R₃

wie eingangs erwähnt definiert sind,
R₂

' die für R₂

eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt,
R₆

ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stick stoffatom der Lactamgruppe, wobei einer der Reste R₂

' oder R₆

auch eine gegebenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann und der andere der Reste R₂

' oder R₆

die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, und
Z₁

ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe, bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel

in der
R₄ und R₅ wie eingangs erwähnt definiert sind, und erforderlichenfalls anschließende Abspaltung einer verwen deten Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe oder von einer Festphase.

Als Schutzgruppe für das Stickstoffatom der Lactamgruppe kommt beispielsweise eine Acetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.- Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe und
als Festphase ein Harz wie ein 4-(2',4'-Dimethoxyphenylamino methyl)-phenoxyharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über die Aminogruppe erfolgt, oder ein p-Benzyloxybenzylalkoholharz, wobei die Bindung zweckmäßigerweise über ein Zwischenglied wie ein 2,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzylderivat erfolgt, in Betracht.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dime thylsulfoxid, Methylenchlorid oder deren Gemischen gegebenen falls in Gegenwart einer inerten Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Natriumhydrogencarbonat bei Tem peraturen zwischen 20 und 175°C durchgeführt, wobei eine ver wendete Schutzgruppe infolge Umamidierung gleichzeitig abge spalten werden kann.

Bedeutet Z₁ in einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Halogenatom, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer inerten Base bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, durchgeführt.

Bedeutet Z₁ in einer Verbindung der allgemeinen Formel II eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe, dann wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C, durchge führt.

Die gegebenenfalls erforderliche anschließende Abspaltung einer verwendeten Schutzgruppe wird zweckmäßigerweise entweder hydro lytisch in einem wäßrigen oder alkoholischen Lösungsmittel, z. B. in Methanol/Wasser, Ethanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser, Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/Wasser, Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithi umhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Tempera turen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C,
oder vorteilhafterweise durch Umamidierung mit einer organi schen Base wie Ammoniak, Methylamin, Butylamin, Dimethylamin oder Piperidin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und deren Gemischen oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C, durchge führt.

Die Abspaltung von einer verwendeten Festphase erfolgt vor zugsweise mittels Trifluoressigsäure und Wasser bei Tempera turen zwischen 0 und 35°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die R₂ eine der eingangs erwähnten Aminocarbonylgruppe dar stellt:

Amidierung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₁ und R₃ bis R₅ wie eingangs erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einem Amin der allgemeinen For mel

H-(R₇NR₈) (V),

in der
R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome oder C_1-3-Alkylgruppen bedeuten.

Die Amidierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid ge gebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer ter tiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt. Hierbei wird die Amidierung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise- in Gegenwart eines wasser entziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisen säureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Ortho essigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetrameth oxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortri chlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Di cyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzo triazol-1-yl)-1,1,3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra fluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempera turen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer ent sprechenden reaktionsfähigen Verbindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwi schen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen For mel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, so kann diese mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung über geführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkylaminoverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung in eine entsprechende Acylverbindung übergeführt werden, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy gruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung oder Ami dierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylver bindung übergeführt werden.

Die anschließende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhy droxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die anschließende reduktive Alkylierung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Methanol/Wasser/Ammoniak, Ethanol, Ether, Tetrahydrofuran, Di oxan oder Dimethylformamid gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure in Gegenwart von katalytisch angeregtem Wasserstoff, z. B. von Wasserstoff in Gegenwart von Raney- Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, oder in Gegenwart eines Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80°C, durchge führt.

Die anschließende Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat wie Methyljodid, Dimethylsulfat oder Propylbromid vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetra hydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethyl formamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl diisopropylamin oder Dimethylaminopyridin, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des ver wendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Die anschließende Acylierung wird vorzugsweise in einem Lö sungsmittel wie Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Dimethylfor mamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder ei ner tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs mittel, durchgeführt. Hierbei wird die Acylierung mit einer entsprechenden Säure vorzugsweise in Gegenwart eines wasserent ziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureiso butylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäure trimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thio nylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphor pentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexyl carbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi imid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztria zol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlor kohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Py ridin, 4-Dimethylamino-pyridin, N-Methyl-morpholin oder Tri ethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, und die Acylierung mit einer entsprechenden reaktionsfähigen Ver bindung wie deren Anhydrid, Ester, Imidazolide oder Halogenide gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-mor pholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

Die anschließende Veresterung oder Amidierung wird zweckmäßi gerweise durch Umsetzung eines reaktionsfähigen entsprechenden Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin wie vorstehend beschrieben durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Amino-, Alkyl amino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wie der abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäß rigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetra hydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vor zugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal ladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Eisessig bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasser stoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetoni tril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Essigester oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Ferner können erhaltene chirale Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufge trennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftren nen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Gemisches diastereo merer Salze oder Derivate, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mit tel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di benzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, N-Acetylglutaminsäure, Aspa raginsäure, N-Acetyl-asparaginsäure oder Chinasäure. Als op tisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Men thol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Ba sen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydro xid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanol amin in Betracht.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemei nen Formeln I bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren oder werden in den Beispielen beschrieben.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Prodrugrest darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere inhibierende Wirkungen auf verschiedene Kina sen und Cyclin/CDK-Komplexe, auf die Proliferation kultivierter humaner Tumor-Zellen sowie nach oraler Gabe auf das Wachstum von Tumoren in Nacktmäusen, die mit humanen Tumorzellen infi ziert worden waren.

Beispielsweise wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbin dungen auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt geprüft:

Test 1 Inhibierung von Cyclin/CDK-Enzym-Aktivität in vitro

High Five^TH Insekten-Zellen (BTI-TN-5B1-4), die mit einem hohen Titer an rekombinantem Baculovirus infiziert waren, wurden für die Produktion von aktiven humanen Cyclin/CDK Holoenzymen be nutzt. Durch die Verwendung eines Baculovirus-Vektors, der zwei Promoter enthielt (polyhedrin enhancer promoter, P10-enhancer promoter), wurden GST-tagged Cycline (z. B. Cyclin D1 oder Cyc lin D3) mit der entsprechenden His₆-tagged CDK-Untereinheit (z. B. für CDK4 oder CDK6) in derselben Zelle exprimiert. Das aktive Holoenzym wurde durch Affinitäts-Chromatographie an Glu tathion-Sepharose isoliert. Rekombinantes GST-tagged pRB (aa 379-928) wurde in E. coli produziert und durch Affinitäts-Chro matographie an Glutathion-Sepharose gereinigt.

Die Substrate, die für die Kinase-Assays verwendet wurden, hin gen von den spezifischen Kinasen ab. Histone H1 (Sigma) wurde verwendet als Substrat für Cyclin E/CDK2, Cyclin A/CDK2, Cyclin B/CDK1 und für v-Cyclin/CDK6. GST-tagged pRB (aa 379-928) wurde verwendet als Substrat für Cyclin D1/CDK4, Cyclin D3/CDK4, Cyc lin D1/CDK6 und für Cyclin D3/CDK6.

Lysate der mit rekombinanten Baculovirus-infizierten Insekten- Zellen oder auch rekombinante Kinasen (erhalten aus den Lysaten durch Reinigung) wurden zusammen mit radioaktiv markiertem ATP in Gegenwart eines geeigneten Substrates mit verschiedenen Kon zentrationen des Inhibitors in einer 1%igen DMSO-Lösung (Dime thylsulfoxid) 45 Minuten lang bei 30°C inkubiert. Die Substrat Proteine mit assoziierter Radioaktivität wurden mit 5%iger TCA (Trichloressigsäure) in hydrophoben PVDF multi-well Mikrotiter Platten (Millipore) oder mit 0.5%iger Phosphorsäure-Lösung auf Whatman P81 Filtern ausgefällt. Nach Zugabe von Scintillations- Flüssigkeit wurde die Radioaktivität in einem Wallace 1450 Mi crobeta Flüssig-Scintillations-Zähler gemessen. Pro Konzentra tion der Substanz wurden Doppel-Messungen durchgeführt; IC₅₀- Werte für die Enzym-Inhibition wurden berechnet.

Test 2 Inhibierung der Profileration von kultivierten humanen Tumor zellen

Zellen der Leiomyosarcoma Tumorzell-Linie SK-UT-1B (erhalten von der American Type Culture Collection (ATCC)) wurden in Minimum Essential Medium mit nicht-essentiellen Aminosäuren (Gibco), ergänzt mit Natrium-Pyruvat (1 mMol), Glutamin (2 mMol) und 10% fötalem Rinderserum (Gibco) kultiviert und in der log-Wachstumsphase geerntet. Anschließend wurden die SK-UT- 1B-Zellen in Cytostar® multi-well Platten (Amersham) mit einer Dichte von 4000 cells per well eingebracht und über Nacht in einem Inkubator inkubiert. Verschiedene Konzentrationen der Verbindungen (gelöst in DMSO; Endkonzentration: < 1%) wurden zu den Zellen zugegeben. Nach 48 Stunden Inkubation wurde ¹⁴C- Thymidin (Amersham) zu jedem well zugesetzt, und es wurde wei tere 24 Stunden inkubiert. Die Menge an ¹⁴C-Thymidin, die in Gegenwart des Inhibitors in die Tumorzellen eingebaut wurde und die die Zahl der Zellen in der S-Phase repräsentiert, wurde in einem Wallace 1450 Microbeta Flüssig Scintillations Zähler ge messen. IC₅₀-Werte für die Inhibierung der Proliferation (= In hibierung von eingebautem ¹⁴C-Thymidin) wurden - unter Korrek tur für die Hintergrundstrahlung - berechnet. Alle Messungen wurden zweifach ausgeführt.

Test 3 In vivo Effekte an Tumor-tragenden Nacktmäusen

10⁶ Zellen [SK-UT-1B, oder non-small cell Lungen-Tumor NCI-H460 (erhalten von ATCC)] in einem Volumen von 0.1 ml wurden in männliche und/oder weibliche Nacktmäuse (NMRI nu/nu; 25-35 g; N = 10-20) subkutan injiziert; alternativ wurden kleine Stück chen von SK-UT-1B- oder NCI-H460-Zellklumpen subkutan implan tiert. Eine bis drei Wochen nach Injektion bzw. Implantation wurde ein Kinase-Inhibitor täglich für die Dauer von 2 bis 4 Wochen oral (per Schlundsonde) appliziert. Die Tumor-Größe wur de dreimal pro Woche mit einer digitalen Schieblehre gemessen. Der Effekt eines Kinase-Hemmers auf das Tumor-Wachstum wurde als Prozentinhibierung im Vergleich zu einer mit Placebo behan delten Kontroll-Gruppe bestimmt.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Ergebnisse des in vitro-Tests 2:

Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften eignen sich die neu en Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Isomere und de ren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Erkran kungen, die durch exzessive oder anomale Zellproliferation cha rakterisiert sind.

Zu solchen Erkrankungen gehören (ohne Anspruch auf Vollständig keit): Virale Infektionen (z. B. HIV und Kaposi Sarkoma); Ent zündung und Autoimmun-Erkrankungen (z. B. Colitis, Arthritis, Alzheimer Erkrankung, Glomerulonephritis und Wund-Heilung); bakterielle, fungale und/oder parasitäre Infektionen; Leukä mien, Lymphoma und solide Tumore; Haut-Erkrankungen (z. B. Pso riasis) ; Knochen-Erkrankungen; kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. Restenose und Hypertrophie). Ferner sind sie nützlich als Schutz von proliferierenden Zellen (z. B. Haar-, Intestinal-, Blut- und Progenitor-Zellen) gegen DNA-Schädigung durch Strah lung, UV-Behandlung und/oder zytostatischer Behandlung.

Die neuen Verbindungen können zur Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend erwähnten Krankheiten auch gegebenenfalls in Kombination mit anderen "State-of-art" Verbindungen wie anderen Cytostatika verwendet werden.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Ga be 0,1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4×täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß herge stellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombina tion mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehre ren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäu re, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Was ser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetyl stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Sub stanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übli che galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Zäpfchen oder als Lösungen für Injektio nen oder Infusionen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern:

Festphasenbeispiel I

28,0 g Rink-Harz (MBHA-Harz, Firma Novobiochem) läßt man in 330 ml Dimethylformamid quellen. Anschließend gibt man 330 ml 30%iges Piperidin in Dimethylformamid zu und schüttelt 7 Mi nuten, um die FMOC-Schutzgruppe abzuspalten. Dann wird das Harz mehrmals mit Dimethylformamid gewaschen. Schließlich gibt man 7,3 g 10,5 g 2-Indolinon-5-carbonsäure (Herstellung analog Ogawa, Hidenori et al. Chem.Pharm.Bull 36, 2253-2258 (1988)), 5,6 g Hydroxybenzotriazol, 13,3 g O-(Benzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tetramethyl-uronium-tetrafluorborat und 5,7 ml N-Ethyl-diisopropylamin in 300 ml Dimethylformamid zu und schüttelt 1 Stunde. Nun wird die Lösung abgesaugt und das Harz fünfmal mit 300 ml Dimethylformamid und dreimal mit 300 ml Methylenchlorid gewaschen. Zum Trocknen wird Stickstoff durch das Harz geblasen.
Ausbeute: 20 g beladenes Harz.

Festphasenbeispiel II

0,4 g des gemäß Beispiel I hergestellten belegten Harzes werden mit 2,5 ml Acetanhydrid bei 90°C 1 Stunde gerührt. Dann gibt man 2,5 ml Orthovaleriansäuretrimethylester zu und schüttelt weitere 3 Stunden bei 110°C. Danach wird das Harz abgesaugt und mit Dimethylformamid, Methanol und schließlich mit Methylenchlorid gewaschen.
Ausbeute: 0,6 g feuchtes Harz
Analog werden folgende belegte Harze hergestellt:

(1) Mit 3-Z-(1-Ethoxy-methylen)-5-amido-2-indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und Ortho ameisensäuretriethylester
(2) Mit 3-Z-(1-Methoxy-1-methyl-methylen)-5-amido-2-indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und Orthoessigsäuretrimethylester
(3) Mit 3-Z-(1-Methoxy-1-ethyl-methylen)-5-amido-2-indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und Orthopropionsäuretrimethylester
(4) Mit 3-Z-(1-Methoxy-1-propyl-methylen)-5-amido-2-indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und Orthobuttersäuretrimethylester
(5) Mit 3-Z-(1-Methoxy-1-ethenyl-methylen)-5-amido-2-indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und 3,3,3-Triethoxyprop-1-en
(6) Mit 3-Z-(1-Methoxy-1-(3-Brom-propyl)-methylen)-5-amido- 2-indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und 4-Brom-orthobuttersäuretrimethylester
(7) Mit 3-Z-(1-Methoxy-1-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)-methylen)- 5-amido-2-indolinon belegtes Harz durch Umsetzung des Produktes aus Beispiel I und 3-Phenylsulfonyl-orthopropionsäuretriethyl ester

Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 BIBE 1790 3-Z-(1-Phenylamino-1-butyl-methylen)-5-amido-2-indolinon

600 g des gemäß Beispiel II hergestellten Harz werden in 3 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 0,4 g Anilin 10 Stunden bei 70°C geschüttelt. Anschließend wird abfiltriert und das Harz mehrmals mit Methylenchlorid, Methanol und Dimethylform amid gewaschen. Anschließend gibt man für 2 Stunden 3 ml metha nolischen Ammoniak zu, um die Acetylgruppe abzuspalten. Schließlich gibt man nach weiterem Waschen mit Dimethylformamid und Methylenchlorid 4 ml 10%ige Trifluoressigsäure in Ne thylenchlorid während 90 Minuten zu, trennt das Harz ab und engt die Lösung ein. Der Rückstand wird mit wenig 1N Natron lauge aufgenommen und mit wenig Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einro tiert.
Ausbeute: 37 mg
R_f-Wert: 0,6 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₂₀H₂₁N₃O₂
Massenspektrum: m/z = 335 (M⁺).

Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:

(1) 3-Z-(1-Phenylamino-methylen)-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(1) hergestellten Harz und Anilin
R_f-Wert: 0,59 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₁₆H₁₃N₃O₂
Massenspektrum: m/z = 279 (M⁺).

(2) 3-Z-[1-(4-Methyl-phenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido- 2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-Methylanilin
R_f-Wert: 0,44 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₁₈H₁₇N₃O₂
Massenspektrum: m/z = 307 (M⁺).

(3) 3-Z-[1-(4-Chlor-phenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido- 2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-Chloranilin
R_f-Wert: 0,45 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₁₇H₁₄ClN₃O₂
Massenspektrum: m/z = 327/329 (M⁺).

(4) 3-Z-[1-(4-Ethyl-phenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido- 2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-Ethylanilin
R_f-Wert: 0,43 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₁₉H₁₉N₃O₂
Massenspektrum: m/z = 321 (M⁺).

(5) 3-Z-[1-(4-Methoxy-phenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido- 2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-Methoxyanilin
R_f-Wert: 0,46 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₁₈H₁₇N₃O₃
Massenspektrum: m/z = 323 (M⁺).

(6) 3-Z-[1-(4-Jod-phenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido-2-in dolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-Jodanilin
R_f-Wert: 0,36 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₁₇H₁₄IN₃O₂
Massenspektrum: m/z = 419 (M⁺).

(7) 3-Z-[1-(4-Fluor-phenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido- 2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-Fluoranilin
R_f-Wert: 0,60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₁₇H₁₄FN₃O₂
Massenspektrum: m/z = 311 (M⁺).

(8) 3-Z-[1-(4-Brom-phenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido- 2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-Bromanilin
R_f-Wert: 0,53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₁₇H₁₄BrN₃O₂
Massenspektrum: m/z = 371/373 (M⁺).

(9) 3-Z-(1-Phenylamino-1-methyl-methylen)-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und Anilin
R_f-Wert: 0,58 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₁₇H₁₅N₃O₂
Massenspektrum: m/z = 293 (M⁺).

(10) 3-Z-(1-Amino-1-methyl-methylen)-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und Ammoniak
R_f-Wert: 0,23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₁₁H₁₁N₃O₂
Massenspektrum: m/z = 217 (M⁺).

(11) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-methyl-methy len]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-Piperidinomethyl-anilin
R_f-Wert: 0,31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₂₃H₂₆N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 390 (M⁺).

(12) 3-Z-[1-(4-Pyrrolidinomethyl-phenylamino)-1-methyl-methy len]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-Pyrrolidinomethyl-anilin
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₂₂H₂₄N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 376 (M⁺).

(13) 3-Z-[1-(4-Dipropylaminomethyl-phenylamino)-1-methyl-methy len]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-Dipropylaminomethyl-anilin
R_f-Wert: 0,71 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₂₄H₃₀N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 406 (M⁺).

(14) 3-Z-[1-[4-(2-Piperidinoethyl)-phenylamino]-1-methyl-me thylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-(2-Piperidinoethyl)-anilin
R_f-Wert: 0,38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₂₄H₂₈N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 404 (M⁺).

(15) 3-Z-[1-[4-(2-Diethylaminoethyl)-phenylamino]-1-methyl methylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-(2-Diethylaminoethyl)-anilin
R_f-Wert: 0,33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₂₃H₂₈N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 393 (M⁺).

(16) 3-Z-[1-(4-Hexamethyleniminomethyl-phenylamino)-1-methyl methylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-Hexamethyleniminomethyl-anilin
R_f-Wert: 0,34 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₂₄H₂₈N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 404 (M⁺).

(17) 3-Z-[1-[4-(N-Methyl-N-methansulfonyl-amino)-phenylamino]- 1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-(N-Methyl-N-methansulfonyl-amino)-anilin
R_f-Wert: 0,36 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₁₉H ₂₀N₄O₄S
Massenspektrum: m/z = 400 (M⁺).

(18) 3-Z-[1-(4-Methansulfonylamino-phenylamino)-1-methyl-me thylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-Methansulfonylamino-anilin
R_f-Wert: 0,31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₁₈H₁₈N₄O₄S
Massenspektrum: m/z = 386 (M⁺).

(19) 3-Z-[1-(4-Bromphenylamino)-1-ethyl-methylen]-5-amido- 2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(3) hergestellten Harz und 4-Bromanilin
R_f-Wert: 0,52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₁₈H₁₆BrN₃O₂
Massenspektrum: m/z = 385/387 (M⁺/M+2⁺).

(20) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-ethyl-methylen]- 5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(3) hergestellten Harz und 4-Piperidinomethyl-anilin
R_f-Wert: 0,42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₂₄H₂₈N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 404 (M⁺).

(21) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-propyl-methy len]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(4) hergestellten Harz und 4-Piperidinomethyl-anilin
R_f-Wert: 0,49 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₂₅H₃₀N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 418 (M⁺).

(22) 3-Z-[1-(4-Bromphenylamino)-1-propyl-methylen]-5-amido- 2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(4) hergestellten Harz und 4-Bromanilin
R_f-Wert: 0,53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₁₉H₁₈BrN₃O₂
Massenspektrum: m/z = 399/401 (M⁺/M+2⁺).

(23) 3-Z-[(4-Bromphenylamino)-methylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(1) hergestellten Harz und 4-Bromanilin
C₁₆H₁₂BrN₃O₂
Massenspektrum: m/z = 357/359 (M⁺/M+2⁺).

(24) 3-Z-[(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-methylen]-5-amido- 2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(1) hergestellten Harz und 4-Piperidinomethyl-anilin
C₂₂H₂₄N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 376 (M⁺).

(25) 3-Z-[1-(4-Bromphenylamino)-1-butyl-methylen]-5-amido- 2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II hergestellten Harz und 4-Bromanilin
R_f-Wert: 0,53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₂₀H₂₀BrN₃O₂
Massenspektrum: m/z = 413/415 (M⁺/M+2⁺).

(26) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-butyl-methylen]- 5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II hergestellten Harz und 4-Piperidinomethyl-anilin
R_f-Wert: 0,48 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 4 : 1)
C₂₆H₃₂N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 432 (M⁺).

(27) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-ethenyl-methy len]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(5) hergestellten Harz und 4-Piperidinomethyl-anilin.

(28) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-(3-brompropyl)- methylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(6) hergestellten Harz und 4-Piperidinomethyl-anilin.

(29) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-(2-phenylsulfo nylethyl)-methylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(7) hergestellten Harz und 4-Piperidinomethyl-anilin.

(30) 3-Z-[1-[4-(2,6-Dimethylpiperidinomethyl)-phenylamino]- 1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-(2, 6-Dimethylpiperidinomethyl)-anilin.

(31) 3-Z-[1-(4-Thiomorpholinomethyl-phenylamino)-1-methyl-me thylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-Thiomorpholinomethyl-anilin
R_f-Wert: 0,53 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₂₂H₂₄N₄O₂S
Massenspektrum: m/z = 408 (M⁺).

(32) 3-Z-[1-[(4-Thiomorpholino-S-oxid-methyl)-phenylamino]- 1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-(Thiomorpholino-S-oxid-methyl)-anilin
R_f-Wert: 0,21 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₂₂H₂₄N₄O₃S
Massenspektrum: m/z = 424 (M⁺).

(33) 3-Z-[1-[4-(Thiomorpholino-S,S-dioxid-methyl)-phenylamino]- 1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-(Thiomorpholino-S,S-dioxid-methyl)-anilin.

(34) 3-Z-[1-(4-Azetidionomethyl-phenylamino)-1-methyl-methy len]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-Azetidionomethyl-anilin.

(35) 3-Z-[1-[4-(2,5-Dihydropyrrolomethyl)-phenylamino]-1-me thyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-(2,5-Dihydropyrrolomethyl)-anilin
R_f-Wert: 0,10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₂₂H₂₂N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 375 (M+H)⁺.

(36) 3-Z-[1-[4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridinomethyl)-phenylamino]- 1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-(1,2,5,6-Tetrahydropyridinomethyl)-anilin
R_f-Wert: 0,20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₂₃H₂₄N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 389 (M+H)⁺.

(37) 3-Z-[1-[4-(2-Ethoxycarbonyl-pyrrolidinomethyl)-phenylami no]-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-(2-Ethoxycarbonyl-pyrrolidinomethyl)-anilin
C₂₄H₂₆N₄O₄
Massenspektrum: m/z = 435 (M+H)⁺.

(38) 3-Z-[1-[4-(3,5-Dimethyl-piperidinomethyl)-phenylamino]- 1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-(3,5-Dimethyl-piperidinomethyl)-anilin
R_f-Wert: 0,16 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₂₅H₃₀N₄O₂
Massenspektrum: m/z = 418 (M⁺).

(39) 3-Z-[1-[4-(4-Phenyl-piperazinylmethyl)-phenylamino]-1-me thyl-methylen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-(4-Phenyl-piperazinylmethyl)-anilin
R_f-Wert: 0,03 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
C₂₈H₂₉N₅O₂
Massenspektrum: m/z = 468 (M+H)⁺.

(40) 3-Z-[1-[4-(4-Phenyl-4-hydroxy-piperidinylmethyl)-phenyl amino]-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz 4-(4-Phenyl-4-hydroxy-piperidinylmethyl)-anilin
C₂₉H₃₀N₄O₃
Massenspektrum: m/z = 483 (M+H)⁺.

(41) 3-Z-[1-(3-Methoxy-phenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido- 2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 3-Methoxy-anilin.

(42) 3-Z-[1-(3-Ethoxycarbonyl-phenylamino)-1-methyl-methylen]- 5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 3-Amino-benzoesäureethylester.

(43)) 3-Z-[1-(4-Dimethylaminomethyl-phenylamino)-1-methylmethy len]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-Dimethylaminomethyl-anilin.

(44) 3-Z-[1-[4-(4-Cyclohexyl-piperidinylmethyl)-phenylamino]- 1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-(4-Cyclohexyl-piperidinylmethyl)-anilin.

(45) 3-Z-[1-(4-Morpholinyl-phenylamino)-1-methyl-methylen]- 5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-Morpholinyl-anilin.

(46) 3-Z-[1-(N-Methyl-piperidin-4-ylamino)-1-methyl-methylen)- 5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-Amino-N-methyl-piperidin.

(47) 3-Z-[1-(4-Methylcyclohexylamino)-1-methyl-methylen]-5-ami do-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-Methyl-cyclohexylamin.

(48) 3-Z-(1-Cyclopentylamino-1-methyl-methylen)-5-amido-2-in dolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und Cyclopentylamin.

(49) 3-Z-(1-Isopropylamino-1-methyl-methylen)-5-amido-2-indoli non

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und Isopropylamin.

(50) 3-Z-[1-(4-Ethoxycarbonylmethylaminomethyl-phenylamino)- 1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-(Ethoxycarbonylmethyl-N-tert.butyloxycarbonyl-aminomethyl)- anilin.

(51) 3-Z-[1-(4-Benzylaminomethyl-phenylamino)-1-methyl-methy len]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-(N-Benzyl-N-tert.butyloxycarbonyl-aminomethyl)-anilin.

(52) 3-Z-[1-(4-Butylaminomethyl-phenylamino)-1-methyl-methy len]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-(N-Butyl-N-tert.butyloxycarbonyl-aminomethyl)-anilin.

(53) 3-Z-[1-(4-Ethylaminomethyl-phenylamino)-1-methyl-methy len]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-(N-Ethyl-N-tert.butyloxycarbonyl-aminomethyl)-anilin.

(54) 3-Z-[1-(4-Cyclohexylaminomethyl-phenylamino)-1-methyl-me thylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-(Cyclohexyl-(N-BOC)-amino-methyl)-anilin.

(55) 3-Z-[1-(4-Isopropylaminomethyl-phenylamino)-1-methyl-me thylen]-5-amido-2-indolinon

Hergestellt aus dem gemäß Beispiel II(2) hergestellten Harz und 4-(N-Isopropyl-N-tert.butyloxycarbonyl-aminomethyl)-anilin.

Beispiel 2 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml

Zusammensetzung
Wirkstoff	75,0 mg
Mannitol	50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 10,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 3 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung
Wirkstoff	35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 2,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 4 Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2,0 mg
215,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 5 Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4,0 mg
600,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 6 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2,0 mg
160,0 mg

Herstellung

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 7 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung
(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(4) Magnesiumstearat	4,0 mg
430,0 mg

Herstellung

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.

Beispiel 8 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff	100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500)	600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000)	460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat	840,0 mg
2000,0 mg

Herstellung

Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitanmo nostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

1. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel
in der
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R₁ ein Wasserstoffatom, eine C_1-4-Alkoxy-carbonyl- oder C_2-4-Al kanoylgruppe,
R₂ eine Carboxy- oder C_1-4-Alkoxy-carbonylgruppe oder eine gege benenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte Aminocarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder ver schieden sein können,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe, die ab Posi tion 2 bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅) = Gruppe durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, C_1-3-Alkylsulfenyl-, C_1-3-Alkylsulfinyl-, C_1-3-Al kylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, C_2-5-Alkanoylamino- oder N-(C_1-3-Al kylamino)-C_2-5-alkanoylaminogruppe substituiert sein kann,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe oder eine gege benenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituiert C_5-7-Cyclo alkylgruppe, in der eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkyl amino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, C_2-5-Alkanoylamino-, N-(C_1-3-Al kylamino)-C_2-5-alkanoylamino-, C_1-5-Alkylsulfonylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-5-alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-phenylsulfonylaminogruppe oder durch eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine C_1-5-Alkylamino-, Di-(C_1-5-Al kyl)-amino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Di oxido-thiomorpholino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, N-Phenyl-piperazino-, C_5-7-Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine C_4-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten C_5-7-Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei C_1-2-Alkylgruppen, durch eine C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, durch eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder C_1-4-Alkoxy-carbonylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, und
R₅ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

2. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß An spruch 1, in der
X ein Sauerstoffatom,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ eine Aminocarbonylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe, die ab Posi tion 2 bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅) = Gruppe durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Phenylsulfonyl gruppe substituiert sein kann,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gege benenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopentyl- oder cyclohexylgruppe, wobei in der Cyclopentyl- und Cyclohe xylgruppe eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)= Gruppe durch eine gegebe nenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Iminogruppe er setzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine C_1-3-Alkylgruppe, durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thio morpholino-, 1,1-Dioxido-thiomorpholino-, Piperazino-, N-(C_1-3-Alkyl)-piperazino-, N-Phenyl-piperazino-, C_5-7-Cyc loalkenyleniminogruppe oder durch eine C_4-7-Cycloalkylenimino gruppe substituiert ist, wobei jeweils die vorstehend erwähnten C_5-7-Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei C_1-3-Alkyl gruppen, durch eine C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe, durch eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7Cycloalkyl oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, und
R₅ ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

3. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß An spruch 2, in der
R₂ in Position 5 steht,
deren Isomere und deren Salze.

4. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß An spruch 1, in der
X ein Sauerstoffatom,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ in 5-Stellung eine Aminocarbonylgruppe,
R₃ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe, die endstän dig durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Phenylsulfo nylgruppe substituiert sein kann,
R₄ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebe nenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, wobei in der Cyclohexylgruppe eine Me thylengruppe in 4-Stellung bezogen auf das Kohlenstoffatom der R₃-C(R₄NR₅)= Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Methyl gruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Dioxido-thiomorpholino-, N-Phenyl piperazino-, C_5-6-Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine C_5-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei je weils die vorstehend erwähnten C_5-7-Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Methylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine Methyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, und
R₅ ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

5. Substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß An spruch 1, in der
X ein Sauerstoffatom,
R₁ ein Wasserstoffatom,
R₂ in 5-Stellung eine Aminocarbonylgruppe,
R₃ eine C_1-4-Alkylgruppe,
R₄ eine Phenylgruppe, die durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, durch eine Methyl- oder Ethylgruppe, die jeweils durch eine C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-Alkyl)-amino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, 1,1-Dioxido-thiomorpholino-, N-Phenyl piperazino-, C_5-6-Cycloalkenyleniminogruppe oder durch eine C_5-7-Cycloalkyleniminogruppe substituiert sein kann, wobei je weils die vorstehend erwähnten C_5-7-Cycloalkyleniminogruppen durch eine oder zwei Methylgruppen, durch eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, durch eine Methyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe und durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können, und
R₅ ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.

6. Folgende substituierte Indolinone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:

(a) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-methyl-methylen]- 5-amido-2-indolinon,
(b) 3-Z-[1-(4-Brom-phenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido- 2-indolinon,
(c) 3-Z-[1-(4-Piperidinomethyl-phenylamino)-1-butyl-methylen]- 5-amido-2-indolinon,
(d) 3-Z-[1-(4-Chlor-phenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido- 2-indolinon und
(e) 3-Z-(1-Phenylamino-methylen)-5-amido-2-indolinon
sowie deren Isomere und Salze.

7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens ei nem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 6 oder ein Salz gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Behandlung von exzessiven oder anomalen Zellproliferationen geeignet ist.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An sprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß

a. eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
X und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind,
R₂' die für R₂ in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzt,
R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für das Stick stoffatom der Lactamgruppe, wobei einer der Reste R₂' oder R₆ auch eine gegebenenfalls über einen Spacer gebildete Bindung an eine Festphase darstellen kann und der andere der Reste R₂' oder R₆ die vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, und
Z₁ ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppe bedeuten,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R₄ und R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, umgesetzt und erforderlichenfalls anschließend von einer so er haltenen Verbindung eine verwendete Schutzgruppe für das Stick stoffatom der Lactamgruppe oder eine so erhaltene Verbindung von einer Festphase abgespalten wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die R₂ eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Aminocar bonylgruppen darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R₁ und R₃ bis R₅ wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivaten mit einem Amin der allgemeinen Formel
H-(R₇NR₈) (V),
in der
R₇ und R₈, die gleich oder verschieden sein können, Wasser stoffatome oder C_1-3-Alkylgruppen bedeuten, amidiert wird und
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxycarbonylgruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Carboxyverbindung über geführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylamino- oder Dialkylaminoverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, mittels Acylierung in ei ne entsprechende Acylverbindung übergeführt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung oder Amidierung in eine entsprechende Ester- oder Aminocarbonylverbindung überge führt wird, oder
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird, oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.