CZ20003788A3 - Substituované indolinony - Google Patents

Abstract

Řešení se týká substituovaných indolinonů obecného vzorce I, v němž R] až R5 mají specifický význam, jejich isomery a jejich sole, zejména fyziologicky přijatelné sole, které vykazují cenné farmakologické vlastnosti, zejména inhibiční účinek na různé kinasy a cyklin/CDK-komplexy, jakož i na proliferaci různých nádorových buněk, jejich použití a způsoby pro jejich výrobu.

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových substituovaných indolinonů obecného vzorce

jejich isomerů., jejich solí, zejména jejich fyziologicky přijatelných solí, které vykazují cenné vlastnosti.

Dosavadní stav techniky

Shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri představuje atom vodíku nebo některý farmaceutického využitelný zbytek, vykazují cenné fyziologické vlastnosti, zejména inhibiční účinek na různé kinasy, zejména na komplexy CD kinas (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 a CDK9) s jejich specifickými cykliny (A, Bl, B2, C, Dl, D2, D3, E, Gl, G2, H, I a K), a na virový cyklin (viz L. Mengtao v J. Virology 71 (3), 1984-1991 (1997)), a zbývající sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, v němž Ri nepředstavuje atom vodíku ani žádný farmaceuticky využitelný tbytek, jsou cennými meziprodukty k výrobě v předchozím textu zmiňovaných sloučenin

Podstata vynálezu

- 2 ·· · ·· ···· ·· • · · · · · · ··· • · ···· ··· • · · · · ·· ·· ·· ···

Podstatou předloženého vynálezu jsou tedy shora uváděné sloučeniny obecného vzorce I, přičemž sloučeniny, ve kterých Ri představuje atom vodíku nebo farmaceuticky využitelný zbytek , vykazují cenné farmakologické vlastnosti, jakož i tyto farmakologicky účinné sloučeniny obsahující léčiva, jejich použití a způsoby jejich výroby.

Ve shora uvedeném obecném vzorci I znamenají

X atom kyslíku nebo síry, »

<? Ri atom vodíku, některou Ci-4-alkoxy-karbonylovou nebo C2-4-alkanoylovou skupinu,

R2 některou karboxylovou, Ci-4-alkoxy-karbonylovou nebo aminokarbonylovou skupinu, v níž může aminová část být substituována jednou nebo dvěmi Ci-3-alkylovými skupinami a substituenty mohou být stejné nebo různé,

R₃ některou fenylovou nebo naftylovou skupinou, která může být substituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, Ci.3-alkylovými, Ci-3-alkoxylovými, kyano-, trifluormethylovými, nitro-, amino-, Ci_3-alkylamino-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Ci-4-alkanoyl-amino-, N-(Ci_3-alkyl)C2-4-alkanoylamino-. N-(Ci.₃-alkyl)-C2-4-alkanoylamino-(dvakrát za sebou totéž, str 2 orig,), Ci-3-alkylsulfonylamino-, amino-Ci.3-alkylovými, Ci.3-alkylamino-Ci-₃-alkylovými, di-(Ci_3alkyl)-amino-Ci-3-alkylovými, N-(C2-4-alkanoyl)-amino-Ci-3-alkylovými nebo N-(C2-4-alkanoyl) Ci-2-alkylamino-Ci-₃-alkylovými skupinami a substituenty mohou být stejné nebo různé,

R4 atom vodíku nebo některou Ci.3-alkylovou skupinu a _r R5 atom vodíku, ' některou případně fenylovou, karboxylovou nebo Ci.3-alkoxy-karbonylovou skupinou substituovanou Ci_5-alkylovou skupinu, některou případně C 1.3-alkylovou skupinou substituovanou C₃-7-cykloalkylovou skupinu, některou případně Ci.3-alkylovou skupinou substituovanou indanylovou skupinu,

- 3 ·· · ····♦· · · · • · · · · · · ···· ··· ··· ··· • · · · · · · ··· • ··· ·· ·· ·· ··· některou 5-člennou heteroarylovou skupinu, která obsahuje některou případně některou C1-3alkylovou skupinou substituovanou iminoskupinu, atom kyslíku nebo atom síry nebo některou případně Ci.3-alkylovou skupinou substituovanou iminoskupinu a atom kyslíku, síry nebo dusíku nebo dva atomy dusíku nebo 6-člennou heteroarylovou skupiny, která obsahuje 1 až 3 atomy dusíku, přičemž přes dva sousední atomy uhlíku nebo přes jeden atom uhlíku a jednu sousední iminoskupinu shora zmiňovaných 5- až 6-členných heteroarylovýchk skupin může být dodatečně připojen 1,3-butadienylový můstek a z uhlíků sestávající kostra shora zmiňovaných mono- a bicyklických kruhů může být mono- nebo disubstituována atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, C1.5 alkylovými nebo kyano- skupinami a substituenty mohou být stejné nebo různé, některou přes atom uhlíku spojenou pyrrolidinylovou nebo piperidinylovou skupinou, která může být v daném okamžiku na atomu dusíku substituována některou Ci-3-alkylovou skupinou, některou případně atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, Ci-5-alkylovými, Ci-3-alkoxylovými, karboxylovými, Ci_3-alkoxykarbonylovými, aminosulfonylovými, nitro- nebo kyanoskupinami disubstituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, některou fenylovou, pyridylovou, pyrimidylovou nebo thienylovou skupinu, které jsou v daném okamžiku substituovány trifluormethoxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, některou Ci-3-alkoxylovou skupinou, která může být v poloze 2 nebo 3 substituována některou amino-, Ci.3-alkylamino-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, fenyl-Ci-3-alkylamino-, N-(Ci_3-alkyl)-fenyl-Ci-3-alkylamino-, pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinou, některou fenyl-Ci.3-alkylamino-Ci_3-alkylovou skupinou, která může být ve fenylovém jádře mono nebo disubstituována trifluormethylovou skupinou, atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, Ci-5-alkylovými nebo Ci-3-alkoxy-ovými skupinami, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a dodatečně na atomu aminového dusíku C1.3alkylovou skupinu, v níž mohou být atomy vodíky od polohy 2 zcela nebo částečně nahrazeny atomy fluoru, některou Ci-5-alkylovou, fenylovou, imidazolylovou, C3.7-cykloalkylovou, Ci-3-alkoxy- 4 -

Ci-3-alkoxy-, fenyl-Ci-3-alkoxy-, karboxy-Ci-3-alkylovou, Cj.3-alkoxykarbonyl-Cj.3alkylovou, karboxylovou, Ci-3-alkoxykarbo-nylovou, aminokarbonyíovou, C1.3alkylaminokarbonylovou. di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonylovou, fenyl-Ci-3alkylaminokarbonylovou, N-(Ci-3-alkyl)-fenyl-Ci-3-alkylaminokarbonylovou, piperazinokarbonylovou, N-(Ci-3-alkyl)-piperazinokar bonylovou nitro-, amino-. C1-3alkylamino-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou, C2-4alkanoylamino-, N-(Cj-3-alkyl)-C2-4-alkanoylamino-, benzoylamino- nebo N-(Cj.3-alkyl)C2-4-benzoylaminoskupinou, některou N-(Ci-3-alkyl)-C2-4-alkanoylaminoskupinou, která je v alkylové části dodatečně substituována karboxylovou- nebo Ci-3-alkoxykarbonylovou skupinou, některou Ci-3-alkylaminokarbonylovou nebo di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonylovou skupinu, v nichž některá alkylová část je dodatečně substituována některou di-(Cj_3alkyl)-aminoskupinou, nebo některou N-(Ci-3-alkyl)-Ci.3-alkylsulfonylarnino- nebo N-(Cj-3-alkyl)-Cj.3fenylsulfonylaminoskupinu, v nichž může být alkylová část dodatečně substituována kyano, karboxylovou, C1-3-alkoxylkarbonylovou, Ci-3-alkylamino-, di-(Cj.3-alkyl)-aminoaminokarbonylovou, Ci.3-alkylaminokarbonylovou, di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbo-, nylovou, piperidinokarbonylovou nebo 2-[di-(Ci-3-alkylamino)]-ethylaminokarbonylovou skupinou, některou Ci-3.alkylovou skupinou substituovanou fenylovou nebo thienylovou skupinu, v níž je alkylová část substituována hydroxylovou, Ci-3-alkoxylovou, karboxylovou, Ci-3-alkoxykarbonylovou, amino-, Ci-3-alkylamino-, di-(Ci.3-alkyl)-amino-, C2-4-alkanoylamino-, N-( C1.3alkyl)-C2-4-alkanoylamino-, pyrrolidinovou, dehydropyrrolidinovou, piperidinovou, dehydropiperidiniovou, 3-hydroxypiperidinovou, 4-hydroxypiperidinovou, hexa methyleniminovou, morfolinovou, thiomorfo línovou, piperazinovou, 4-(Cj.3-alkyl)piperazinovou, 4-fenyl-piperazinovou, 4-(C2-4-alkanoyl)- piperazinovou, 4-benzoylpiperazinovou nebo imidazolylovou.skupinou, přičemž v předchozím textu zmiňované nasycené cykloalkyleniminové kruhy, • ·

Ci-5-alkylamino- nebo di-(C 1.5-alkyl) aminoskupiny mohou být dodatečně substituovány jednou nebo dvěmi Ci-5-alkylskupinami, některou C3_7-cykloalkylovou, hydroxylovou, Ci-3-alkoxylovou, karboxylovou, Ci-3-alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, C1.3alkylaminokarbonylovou nebo di-(Ci_3-alkyl)-amino-karbonylovou skupinu, ve fenylovém jádře případně atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, Ci-3-alkylovými nebo kyanovými skupinami mono- nebo disubstituovanou fenyl-Ci-3-alkylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž substituenty jsou stejné nebo různé, nebo některá s atomem dusíku sousedící methylenová skupina může být ve shora zmiňovaných cykloalkyleniminových kruzích nahrazena karbonylovou nebo sulfonylovou skupinou a shora zmiňované monosubstituované fenylskupiny mohou být dodatečně substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou, amino-, C1.3alkylamino- nebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, nebo na některý z v předchozím textu zmiňovaných nesubstituovaných cykloalkyliminových kruhů může být přes dva sousední atomy uhlíky případně nakondenzován jednou nebo dvěmi Ci.3.alkylovými skupinami substituovaný fenylový kruh.

Karboxylové skupiny, zmiňované při definicích v předchozím textu zmiňovaných zbytků, mohou být mimoto nahrazeny některou skupinou, kterou je možno in vivo převést na karboxylovou skupinu, stejně jako mohou amino- a iminové skupiny, zmiňované při definicích v předchozím textu zmiňovaných zbytků, být mimoto substituovány některým in vivo odštěpitelným zbytkem.

Při definicích v předchozím textu zmiňované nasycené alkylové a alkoxylové zbytky, obsahující více než 2 atomy uhlíku, v sobě dále zahrnují i jejich rozvětvené isomery, jako na příklad isopropylovou, terč. butylovou, isobutylovou skupinu atd.

Upřednostňovanými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty, v nichž znamenají

X atom kyslíku nebo síry,

Ri atom vodíku, některou Ci-4-alkoxy-karbonylovou nebo C2-4-alkanoylovou skupinu,

- 6 R₂ některou karboxylovou, Ci.4-alkoxy-karbonylovou nebo aminokarbonylovou skupinu, v níž může aminová část být substituována jednou nebo dvěmi Ci-3-alkylovými skupinami a substituenty mohou být stejné nebo různé,

R3 některou fenylovou nebo naftylovou skupinou, která může být substituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, Ci-3-alkylovými, Ci-3-alkoxyIovými, kyano-, trifluormethylovými, nitro-, amino-, Ci.3-alkylamino-, di-(Ci-2-alkyl)-amino-, C_M-alkanoyl-amino-, N-(Ci-3-alkyl)C2-4-alkanoylamino-, N-(Ci-3-alkyl)-C2-4-alkanoylamino-, N-(Ci_3-alkyl)-C2-4-alkanoylamino, Cj.

3-alkylsulfonylamino-, amino-Ci-3-alkylovými, Ci-3-alkylamino-Ci.3-alkylovými, di-(Ci_3-alkyl)amino-Ci-3-alkylovými, N-(C2-4-alkanoyl)-amino-Ci-3-alkylovými nebo N-(C2-4-alkanoyl)-Ci_2alkylamino-Ci-3-alkylovými skupinami a substituenty mohou být stejné nebo různé,

R4 atom vodíku nebo Ci_3-alkylovou skupinu a

R5 atom vodíku, některou případně fenylovou, karboxylovou nebo Ci-3-alkoxy-karbonylovou skupinou substituovanou Ci-5-alkylovou skupinu, některou případně C 1.3-alkylovou skupinou substituovanou C3.₇-cykloalkylovou skupinu, některou případně Ci.3-alkylovou skupinou substituovanou indanylovou skupinu, některou 5-člennou heteroarylovou skupinu, která obsahuje některou případně některou C1-3alkylovou skupinou substituovanou iminoskupinu, atom kyslíku nebo atom síry nebo některou případně Ci.3_alkylovou skupinou substituovanou iminoskupinu a atom kyslíku, síry nebo dusíku nebo dva atomy dusíku nebo 6-člennou heteroarylovou skupinu, která obsahuje 1 až 3 atomy dusíku, přičemž přes dva sousední atomy uhlíku nebo přes jeden atom a jednu sousední iminoskupinu shora zmiňovaných 5- až 6-členných heteroarylových skupin může být dodatečně připojen 1,3-butadienylový můstek a z uhlíků sestávající kostra shora zmiňovaných mono- a bicyklických kruhů může být mono- nebo disubstituována atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, Ci-5-alkylovými nebo kyanovými skupinami a substituenty mohou být stejné nebo různé, • · _ 7 · · · ♦·····» ' ·· ··· ·· ·· ·· ··· některou přes atom uhlíku spojenou pyrrolidinylovou nebo piperidinylovou skupinou, která může být v daném okamžiku na atomu dusíku substituována některou Ci-3-alkylovou skupinou, některou případně atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, Ci.s-alkylovými- nebo kyanoskupinami mono- nebo disubstituovanou (viz vpředu- str. 3 originálu, tam je pouze di-) fenylovou skupinu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, některou fenylovou, pyridylovou, pyrimidilovou nebo thienylovou skupinu, které jsou v daném okamžiku substituovány některou C3-7-cykloalkylovou, Ci-3-alkoxylovou, fenyl-Ci-3alkoxylovou, karboxy-Ci-3-alkylovou, Ci-3-alkoxy-karbonyl-Ci-3-alkylovou, karboxylovou, C1.3alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, Ci-3-alkylamino-karbonylovou, di-(Ci_3-alkyl)aminokarbonylovou, nitro-, amino-Ci-3-alkylamino-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, C2-4-alkanoylamino-, N-(Ci-3-alkyl)-C2-4-alkanoylamino- nebo N-(Ci.3-alkyl)-C2-4-alkanoylaminoskupiny, v níž je alkylová část dodatečně substituována některou di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou nebo některou N-(Ci.3-alkyl)-Ci-3-alkylsulfonylaminoskupinou, v níž může být alkylová část dodatečně substituována některou kyano-, některou karboxylovou, Ci-3-alkoxykarbonylovou, Ci-3-alkylamino-nebo di-(Ci-3-alkyI)-aminoskupinou, některou C 1.3-alkylovou skupinou substituovanou fenylovou nebo thienylovou skupinu, v níž je alkylová část substituována hydroxylovou, Ci-3-alkoxylovou, karboxylovou, C1.3alkoxy-karbonylovou, amino-, Ci-3-alkylamino-, di-(Ci-s-alkyl)-amino-, C2-4alkanoylamino-, N-( Ci-3-alkyl)-C2-4-alkanoylamino-, pyrrolidinovou, piperidinovou, hexamethyleniminovou, morfolinovou, thiomorfolinovou, piperazinovou. 4-(Ci-3-alkyl)piperazinovou, 4-(C2-4-alkanoyl)- piperazinovou, 4-benzoyl-piperazinovou nebo imidazolylovou.skupinou, přičemž v předchozím textu zmiňované nasycené cykloalkyleniminové kruhy, Ci-5-alkylamino- nebo di-(Ci.5-alkyl) aminoskupiny mohou být dodatečně substituovány některou Cj.s-alkylovou, C3-7-cykloalkylovou, hydroxylovou, Ci-3-alkoxylovou, karboxylovou, Ci-3-alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, Ci.3-alkylaminokarbonylovou nebo di-(Ci.3-alkyl)aminokarbonylovou skupinu skupinou, ve fenylovém jádře případně atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, Ci.3-alkylovými nebo kyanoskupinami mono- nebo disubstituovanou fenyl-Ci-3-alkylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž substituenty jsou stejné nebo různé .nebo některá s atomem dusíku sousedící methylenová skupina v shora zmiňovaných cykloalkyleniminových kruzích může být nahrazena karbonylovou nebo • · sulfonylovou skupinou a shora zmiňované monosubstituované fenylskupiny mohou být dodatečně substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo methylovou skupinou.

zejména ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž znamenají

X atom kyslíku,

Ri atom vodíku nebo některou Ci-4-alkoxy-karbonylovou skupinu,

R2 některou karboxylovou, Ci-4-alkoxy-karbonylovou nebo aminokarbonylovou skupinu, v níž může aminová část být substituována jednou nebo dvěmi Ci-3-alkylovými skupinami a substituenty mohou být stejné nebo různé,

R₃ některou případně atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou-, kyano- nebo aminomethylovoo skupinou substituovanou fenylskupinu,

R4 atom vodíku nebo methylovou skupinu a

R5 atom vodíku, některou případně karboxylovou nebo Ci.3-alkoxy-karbonylovou skupinou substituovanou C1-5alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, některou případně methylovou skupinou substituovanou C3_7-cykloalkylovou skupinu, některou případně methylovou skupinou substituovanou indanylovou, pyridylovou, oxazolylovou, thiazolylovou nebo imidazolylovou skupinu, na kterou může přes dva sousední atomu uhlíku být v daném okamžiku nakondenzován fenylový kruh, některou případně atomem fluoru, chloru nebo bromu, methoxylovou, karboxylovou, C1.3alkyloxykarbonylovou, nitro- nebo aminosulfonylskupinou substituovanou methylfenylskupinu nebo dimethoxyfenylskupinu,

některou přes atom uhlíku spojenou pyrrolidinylovou- nebo piperidinylovou skupiny, které jsou v daném okamžiku na atomu dusíku substituovány některou Ci-3-alkylovou skupinou, některou fenylovou skupina, která může být substituována trifluormethoxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

Ci-3-alkoxylovou skupinou, která může být v poloze 2 nebo 3 substituována některou amino-, Ci-3-alkylamin-, di (Ci_3-alkyl)-amino-, fenyl-Ci-3-alkylamino-, N-(Ci-3-alkyl)fenyl-Ci-3-alkylamin-, pyrrolidinovou nebo piperidinivou skupinou, některou fenyl-Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkylovou skupinou, které mohou být ve fenylovém jádře nahrazeny atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, Ci-5-alkylovou, Ci-3-alkoxylovou nebo trifluormethylovou skupinou a dodatečně na atomu aminového dusíku některou Ci.3.alkylovou skupinou, v níž mohou být atomy vodíku od polohy 2 zcela nebo částečně nahrazeny atomy fluoru, některou C 1.5-alkylovou, fenylovou, imidazolylovou, Cj-7-cykloalkylovou, Ci-3-alkoxyCi-3-alkoxylovou, fenyl-Ci.3-alkoxylovou, karboxy-Ci-3-alkylovou, C 1.3-alkoxykarbonylCi-3-alkylovou, karboxylovou, Ci-3-alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, C1.3alkylaminokarbonylovou. di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonylovou, fenyl- C1.3alkylaminokarbonylovou, N-(Ci-3-alkyl)-fenyl-Ci.3-alkylaminokarbonylovou, piperazinokarbonylovou, N-(Ci.3-alkyl)-piperazinokar bonylovou -, nitro-, amino-. C1.3alkylamino, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou, C2-4alkanoyiamino-, N-(Ci.3-alkyl)-C2-₄-alkanoylamino-, benzoylamino- nebo N-(Ci-3-alkyl) C2-4-benzoylaminoskupinou, některou N-(Ci-3-alkyl)-C2-4-alkanoylaminovou skupinou, která je v alkylové části dodatečně substituována karboxylovou- nebo Ci.3-alkoxykarbonylovou skupinou, některou Ci-3-alkylaminokarbonylovou nebo di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonylovou skupinu, v nichž je některá alkylová část dodatečně substituována některou di-(Ci-3alkylj-aminoskupinou, nebo

- 10 některou N-(Ci.3-alkyl)-Ci-3-alkylsulfonylamino- nebo N-(Ci-3-alkyl)-Ci-3fenylsulfonylaminoskupinu, v nichž může být alkylová část dodatečně substituována kyano-, karboxylovou, Ci.3-alkoxylkarbonylovou, Ci-3-alkylamino-, di-(Ci_3-alkyl)amino-, aminokarbonylovou, Ci_3-alkylaminokarbonylovou, di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbo-, nylovou, piperidinokarbonylovou nebo 2-[di-(Ci-3-alkylamino)]-ethylaminokarbonylovou skupinou, některou případně Ci-3-alkylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, v níž je alkylová část substituována hydroxylovou, Ci-3-alkoxylovou, karboxylovou, Ci-3-alkoxy-karbonylovou, amino-, Ci.3-alkylamino-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, C2-4-alkanoylamino-, N-( Ci-3-alkyl)-C2-4alkanoylamino-, pyrrolidinovou, dehydropyrroíidinovou, piperidinovou, dehydropiperidinovou,

3-hydroxypiperidinovou, 4-hydroxypiperidinovou, hexamethyleniminovou, morfolinovou, thiomorfolinovou, piperazinovou. 4-(C!_3-alkyl)- piperazinovou, 4-(C2-4-alkanoyl)-piperazinovou, 4-benzoyl-piperazinovou nebo imidazolylovou_skupinou, přičemž v předchozím textu zmiňované cykloalkyleniminové kruhy, Ci-5-alkylamino nebo di-(Ci_5-alkyl) aminoskupiny mohou být dodatečně substituovány jednou nebo dvěmi Ci-5-alkylovými skupinami, některou C3-7-cykloalkylovou, hydroxylovou, Ci-3-alkoxylovou, karboxylovou, Ci_3-alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, C1-3alkylamino-karbonylovou nebo di-(Ci-3-alkyl)-amino-karbonylovou skupinu, ve fenylovém jádře případně atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, Ci-3-alkylovými nebo kyanovými skupinami mono- nebo disubstituovanou fenyl-Ci.3-alkylovou nebo fenylovou skupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé nebo některá s atomem dusíku sousedící methylenová skupina může být ve shora zmiňovaných cykloalkylenimimových kruzích být nahrazena karbonylovou nebo sulfonylovou skupinou a shora zmiňované monosubstituované fenylskupiny mohou být dodatečně substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou, amino-, Ci.3-alkylamino nebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou nebo na některý z v předchozím textu zmiňovaný nesubstituovaný cykloalkyleniminový kruh může být přes dva sousední atomy vodíku nakondenzován jednou nebo dvěmi C1-3alkoxylovými skupinami substituovaný fenylový kruh,

- 11 ·* ·»·· * · ·· » • · · · • · · Β · • · * · »· ··· jejich isomery a jejich soli,

Obzvláště upřednostňovanými sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I jsou ty, v nichž znamenají

X atom kyslíku,

Ri atom vodíku,

R2 některou karboxylovou, Ci-4-alkoxy-karbonylovou nebo aminokarbonylovou skupinu, v níž může aminová část být substituována jednou nebo dvěmi Ci-3-alkylovými skupinami a substituenty mohou být stejné nebo různé,

R3 některou případně methylovou skupinou substituovanou fenylskupinu,

R4 atom vodíku nebo methylovou skupinu, a

Rs atom vodíku, některou Ci-3-alkylovou, některou benylovou (co tu má být - např. benzylovou nebo fenylovou) nebo některou karboxylovou nebo Ci-3-alkoxy-karbonylovou skupinou substituovanou methylovou nebo ethylovou skupinu, některou případně methylovou skupinou substituovanou C3-7-cykloalkylovou skupinu, některou případně methylovou skupinou substituovanou indanylovou, pyridylovou, oxazolylovou, thiazolylovou nebo imidazolylovou skupinu, na kterou může přes dva sousední atomu uhlíku být v daném okamžiku nakondenzován fenylový kruh některou případně atomem fluoru, chloru nebo bromu, methoxylovou, karboxylovou, C1-3alkyloxykarbonylovou, nitro- nebo aminosulfonylovou skupinou substituovanou methylfenylskupinu nebo dimethoxyfenylskupinu,

některou 3- pyrrolidinylovou- nebo 4-piperidinylovou skupiny, které jsou v daném okamžiku na atomu dusíku substituovány některou Ci-3-alkylovou skupinou, některou fenylovou skupina, která je substituována trifluormethoxylovou, benzyloxylovou, kyano- nebo nitro skupinou, atomem fluoru, chloru, bromu, některou Ci-3-alkoxylovou skupinou, přičemž ethoxylová nebo n-propoxylová skupina může být v daném okamžiku na jejím konci substituována dimethylaminovou, diethylaminovou, N-ethyl-methylaminovou„ N-benzyl-methylaminovou nebo piperidinovou skupinou, některou fenyl-Ci.3-alkylamÍno-Ci-3-alkylovou skupinu, která může být ve fenylovém jádře nahrazena atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylovou, methoxylovou nebo trifluormethylovou skupinou a dodatečně na atomu dusíku některou Ci-5-alkylovou nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinou, některou Ci-4-alkylovou, fenylovou, imidazolylovou, cyklohexylovou, karboxymethylovou, Ci-3-alkoxykarbonyl-methylovou karboxylovou, Cmalkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, Ci.3-alkylaminokarbonylovou. di-(Ci_3-alkyl)~ aminokarbonylovou, fenyl- Ci-3-alkylaminokarbonylovou, N-(Ci_3-alkyl)-fenyl- C1.3alkylaminokarbonylovou, piperazinokarbonylovou, N-(Ci_3-alkyl)-piperazinokar bonylovou -, nitro-, amino-. Ci-3-alkylamino, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, pyrrolidinovoum piperidinovou, morfolinovou, C₂-4-alkanoylamino-, N-(Ci-3-alkyl)-C2-4-alkanoylamino-, benzoylamino- nebo N-(Ci_3-alkyl)-C2-4-benzoylaminoskupinou, některou N-(Ci-3-alkyl)-C2-4-alkanoylaminovou skupinou, která je v alkylové části dodatečně substituována karboxylovou- nebo Ci-3-alkoxykarbonylovou skupinou, některou Ci.3-alkylaminokarbonylovou nebo di-(Ci-3-alkyl)aminokarbonylovou skupinu, v nichž je některá alkylová část dodatečně substituována některou di-(Ci_3-alkyl)aminoskupinou, nebo

- 13 některou N-(Ci_3-alkyl)-Ci_3-alkylsulfonylamino- nebo N-(Ci-3-alkyl)-Ci-3fenylsulfonylaminoskupinu, v nichž může být alkylová část dodatečně substituována kyano-, karboxylovou, Ci-3-alkoxylkarbonylovou, Ci-3-alkylamino-, di-(Ci_3-alkyl)amino-, aminokarbonylovou, Ci-3-alkylaminokarbonylovou, di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbo-, nylovou, piperidinokarbonylovou nebo 2-[di-(Ci.3-alkylamino)]-ethylaminokarbonylovou skupinu, některou případně Ci-3-alkylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, v níž je alkylová část substituována hydroxylovou, Ci.3-alkoxylovou, karboxylovou, Ci-3-alkoxy-karbonylovou, amino-, Ci_3-alkylamino-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, C2-4-alkanoylamino-, N-( Ci-3-alkyl)-C2-4alkanoylamino-, pyrrolidinovou,dehydropyrrrlidinovou, piperidinovou, dehydropiperidinovou, 4hydroxypiperidinovou, hexamethyleniminovou, morfolinovou, thiomorfolinovou, piperazinovou.

4-(C 1-3-alkyl)- piperazinovou, 4-fenyl- piperazinovou, 4-(C2^)-alkanoyl)-úiúerazomovou, 4benzoyl-piperazinovou nebo imidazolylovou_skupinou, přičemž v předchozím textu zmiňované cykloalkyleniminové kruhy, Ci-5-alkylamino nebo di-(Ci.5-alkyl) aminoskupiny mohou být dodatečně substituovány fenylovou nebo jednou nebo dvěmi methylovými skupinami, v předchozím textu zmiňované Ci-s-alkylamino nebo di-(C 1.5-alkyl) aminoskupiny mohou být dodatečně substituovány jednou nebo dvěmi Ci-3-alkylovými skupinami, cyklohexylovou. hydroxylovou, některou C].3-alkoyxylovou, karboxylovou, C1.3alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, Ci-3-alkylamino-karbonylovou nebo di-(Ci_3alkyl)-amino-karbonylovou skupinu, ve fenylovém jádře případně atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylovou nebo kyanovou skupinou substituovanou fenyl-Ci-3alkylovou nebo fenylovou skupinou, některá s atomem dusíku sousedící methylenová skupina může být ve shora zmiňovaných cykloalkylenimimových kruzích nahrazena karbonylovou nebo sulfonylovou skupinou a shora zmiňované monosubstituované fenylskupiny mohou být dodatečně substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou, amino-, C 1.3alkylamino nebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, nebo • ·

- 14 na některý z v předchozím textu zmiňovaný nesubstituovaný cykloalkyleniminový kruh může být přes dva sousední atomy vodíku nakondenzo ván jednou nebo dvěmi C1.3alkoxylovými skupinami substituovaný fenylový kruh, jejich isomery a jejich soli,

Mimořádně upřednostňovanými sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I jsou ty, v nichž znamenají

X atom kyslíku,

Ri atom vodíku,

R₂ některou karboxylovou nebo aminokarbonylovou skupinu, v níž může aminová část být substituována jednou nebo dvěmi Ci-3-alkylovými skupinami a substituenty mohou být stejné nebo různé,

R3 některou případně methylovou skupinou substituovanou fenylskupinu,

R4 atom vodíku a

R5 atom vodíku, některou 3- pyrrolidinylovou- nebo 4-piperidinylovou skupiny, které jsou v daném okamžiku na atomu dusíku substituovány některou C 1.3-alkylovou skupinou, některou fenylovou skupina, která je substituována některou Ci-3-alkoxylovou skupinou, přičemž ethoxylová nebo n-propoxylová skupina může být v daném okamžiku na jejím konci substituována dimethylaminovou, diethylaminovou, N-ethyl-methylaminovou„ N-benzyl-methylaminovou nebo piperidinovou skupinou,

- 15 některou fenyl-Ci-3-alkylamino-Ci.3-alkylovou skupinou, která může být ve fenylovém jádře nahrazena atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylovou, methoxylovou nebo trifluormethylovou skupinou a dodatečně na atomu dusíku některou Ci-5-alkylovou nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinou, některou případně Ci-3-alkylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, v níž je alkylová část substituována hydroxylovou, Ci-3-alkoxylovou, karboxylovou, Ci-3-alkoxy-karbonylovou, amino-, Ci-3-alkylamino-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, C2-4-alkanoylamino-, N-( Ci_3-alkyl)-C2-4alkanoylamino-, pyrrolidinovou, dehydropyrrolidinovou, piperidinovou, dehydropiperidinovou,

4-hydroxypiperidinovou, hexamethyleniminovou, morfolinovou, thiomorfolinovou, piperazinovou, 4-(Ci-3-alkyl)- piperazinovou, 4-(C24-alkanoyl)- piperazinovou, 4-benzoylpiperazinovou nebo imidazolylovou_skupinou, přičemž v předchozím textu zmiňované cykloalkyleniminové kruhy, Ci-s-alkylamino nebo di-(Ci-5-alkyl) aminoskupiny mohou být dodatečně substituovány fenylovou nebo jednou nebo dvěmi methylovými skupinami, v předchozím textu zmiňované Ci-s-alkylamino- nebo di-(Ci-s-alkyl) aminoskupiny mohou být dodatečně substituovány jednou nebo dvěmi Ci-3-alkylovými skupinami, cyklohexylovou. hydroxylovou, některou Ci-3-alkyxolovou, karboxylovou, C1-3alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, Ci.3-alkylamino-karbonylovou nebo di-(Ci_3alkyl)-amino-karbonylovou skupinu, ve fenylovém jádře případně atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylovou nebo kyanovou skupinou substituovanou fenyl-Ci.3alkylovou nebo fenylovou skupinou, nebo některá s atomem dusíku sousedící methylenovou skupinu může být ve shora zmiňovaných cykloalkylenimimových kruzích nahrazena karbonylovou nebo sulfonylovou skupinou a shora zmiňované monosubstituované fenylskupiny mohou být dodatečně substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou, amino-, C1.3alkylamino nebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, nebo na některý z v předchozím textu zmiňovaný nesubstituovaný cykloalkyleniminový kruh může být přes dva sousední atomy vodíku nakondenzován jednou nebo dvěmi C1.3alkoxylovými skupinami substituovaný fenylový kruh,

- 16 jejich isomery a jejich soli.

Obzvláště upřednostňovány jsou v předchozím textu zmiňované sloučeniny, v nichž se zbytek R2 nachází v poloze 5, zejména pak následující sloučeniny:

(a) 3 -Z- [ 1 -(4-aminomethyl-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon, (b) 3-Z-[l -(fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon, (c) 3-Z-[l-(4-brom-fenylamino) -l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon, (d) 3-Z-[l-(4-dimethylamino-methyl)-1 -(fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon, (e) 3-Z-[ 1 -(4-pyrrolidinomethyl-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon, (f) 3-Z-[1 -(4-piperidinomethyl-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon, (g) 3-Z-[ 1 -(4-hexamethyleniminomethyl-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon, (h) 3-Z-[l-(4-(4-benzyl-piperidino)-methyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2indolinon, (i) 3 -Z- [ 1 -(4-(N-butyl-aminomethyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] -5 -amido-2-indolinon, (j) 3-Z-[l-(4-(N-fenylmethyl)-aminomethyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2indolinon, (k) 3-Z-[l-(4-(N-methyl-N-benzyl-amino-methyl)-)-fenylamino)] 1-fenyl-methylen]-5-amido-2indolinon, (l) 3-Z-[l-(4-piperidinomethyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-dimethylkarbamoyl-2indolinon,

- 17 (m) 3 -Z- [ 1 -(4-piperidino-methyl-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] -5 -diethylkarbamoyl-2indolinon,

-5-amido-2-indolinon, (η) 3-Z- [ 1 -(4-(3 -diethylamino-propoxy)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] a jejich soli.

Podle vynálezu se nové sloučeniny získají na příklad následujícími, v podstatě z literatury známými způsoby:

a. Reakcí sloučeniny obecného vzorce

v němž

X, R₂ a R₃ jsou definovány jako v předchozím textu, a IU znamená atom vodíku, chránící skupinu pro atom dusíku v laktamové skupině nebo vazbu na některou tuhou fázi, a Zi atom halogenu, hydroxylovou, alkoxylovou nebo aralkoxylovouá skupinu, např. atom chloru nebo bromu, methoxylovou, ethoxylovou nebo benzyloxylovou skupina, s některým aminem obecného vzorce

Η - Ν' (III)

v němž

R4 a R5 jsou definovány jako v předchozím textu, a v případě potřeby následným štěpením některé z použitých chránících skupin pro atom dusíku laktamové skupiny nebo odštěpením od tuhé fáze.

Jako chránící skupina pro atom dusíku v laktamové skupině přichází na příklad v úvahu acylová, benzoylová, ethoxykarbonylová, terč. butyloxykarbonylová nebo benzyloxykarbonylová skupina a jako tuhá fáze Řinko vy nebo Sieberovy ryskyřice.

Reakce se účelně provádí v některém rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, toluenu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, dimethylsulfoxidu, methylenchloridu nebo jejich směsích případně v přítomnosti inertní zásada jako triethylaminu, N-ethyladiisopropylaminu nebo kyselého uhličitanu sodného při teplotách mezi 20 a 175 °C, přičemž je možno v důsledku trans amidace současně odštěpit některou použitou chránící skupinu.

Znamená-li Zi v některé sloučenině obecného vzorce II atom halogenu, pak se reakce s výhodou provádí v přítomnosti některé inertní zásady při teplotách mezi 20 a 120 °C.

Znamená-li Zi v některé sloučenině obecného vzorce II hydroxylovou, alkyxylovou nebo aralkoxylovou skupinu, pak se reakce s výhodou provádí v přítomnosti některé inertní zásady při teplotách mezi 20 a 200 °C.

Případně nezbytné následné odštěpení některé z použitých chránících skupin se účelně provádí buď hydrolyticky ve vodném nebo alkoholickém rozpouštědlu, např. ve směsi methanol/voda, ethanol/voda, isopropanol/voda, tetrahydrofuran/voda, dioxan/voda, dimethylformamid/voda, methanolu nebo ethanolu v přítomnosti alkalické zásady jako hydroxidu lithného, hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného při teplotách mezi 0 a 100 °C, s výhodou při teplotách mezi 10a50°C, nebo s výhodou transamidací některou primární nebo sekundární organickou jako čpavkem, methylaminem, butylaminem, dimethylaminem nebo piperidinem v rozpouštědle jako v

- 19 methanolu, ethanolu, dimethylformamidu a jejich směsích nebo v přebytku použitého aminu při teplotách mezi 0 a 100 °C, s výhodou při teplotách mezi 10 a 50 °C,

K odštěpení některé použité tuhé fáze dochází s výhodou pomocí kyseliny trifluoroctové a vody v přítomnosti některého dialkylsulfidu jako dimethylsulfidu při teplotách mezi 0 a 35 °C, s výhodou při teplotě místnosti.

b. K výrobě některé ze sloučenin obecného vzorce I, která obsahuje některou aminomethylovou skupinu, a kde X představuje atom kyslíku:

Redukcí sloučeniny obecného vzorce

(IV) v němž

Ri až lújsou definovány na začátku definovaným způsobem a

R7 vykazuje podle R5 na začátku zmíněné významy, za použití pravidla, že R5 obsahuje kyanovou skupinu.

Redukce se s výhodou provádí katalytickou hydrogenací vodíkem v přítomnosti katalyzátoru jako paladia na uhlí nebo platiny v rozpouštědle jako v methanolu, ethanolu, methylesteru kyseliny octové, dimethylformamidu, směsi dimethylformamid/aceton nebo kyselině octové, případně za přídavku některé kyseliny, jako kyseliny solné při teplotách mezi 0 a 50 °C, s výhodou však při teplotě místnosti a při tlaku vodíku od 1 do 7 bar, s výhodou však od 3 do 5 bar.

Získá-li se podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje alkoxykarbonylovou skupinu, tak je možno ji hydrolýzou převést na odpovídající karboxy sloučeninu, nebo

získá-li se podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje amino- nebo alkyaminoskupinu, tak je možno ji alkylací nebo reduktivní alkylací převést na odpovídající alkylaminonebo dialkylamino-sloučeninu, nebo získá-li se podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje amino- nebo alkyaminoskupinu, tak je možno ji acylací převést na odpovídající acylovanou sloučeninu, nebo získá-li se podle vynálezu sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje karboxylovou skupinu, tak je možno ji esterifikaci nebo amidací převést na odpovídající ester- nebo aminokarbonylovou sloučeninu.

Následná hydrolýza probíhá s výhodou ve vodném rozpouštědle, např. ve vodě, směsi isopropanol/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, v přítomnosti některé kyseliny jako kyseliny trifluoroctové, kyseliny solné, kyseliny sírové nebo v přítomnosti alkalické zásady, jako hydroxidu lithného, hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného při teplotách mezi 0 a 100 °C, s výhodou při teplotách mezi 10 a 50 °C.

Následná reduktivní alkylace se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle jako v methanolu,. směsi methanol/voda, směsi methanol/voda/čpavek, ethanolu, etheru, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo dimethylformamidu případně za přídavku některé kyseliny jak kyseliny solné v přítomnosti katalyticky aktivovaného vodíku, např. vodíku v přítomnosti Raneyova niklu, platiny nebo paladia na uhlí nebo v přítomnosti některého kovového hydridu jako borohydridu sodného, borohydridu lithného nebo hydridu lithno-hlinit=ho při teplotách mezi 0 a 100 °C, s výhodou při teplotách mezi 20 a 80 °C.

Následná alkylace se provádí některým alkylačním činidlem jako alkylhalogenidem nebo dialkylsulfátem jako methyljodidem, dimethylsulfátem nebo propylbromidem s výhodou v některém rozpouštědle jako v methanolu, ethanolu, methylenschloridu, tetrahydrofuranu, toluenu, dioxanu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu případně v přítomnosti některé anorganické nebo některé terciární organické zásady jako riethylaminu, N-ethyldiisopropylaminu nebo dimethylaminopyridinu, s výhodou při teplotách mezi 20 °C a bodem varu použitého rozpouštědla.

• ·

Následná acylace se provádí s výhodou v některém rozpouštědle jako v methylenchloridu, diethyletheru, tetrahydrofuranu, toluenu, dioxanu, acetonitrilu, dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu v přítomnosti některé anorganické nebo některé terciární organické zásady, s výhodou při teplotách mezi 20 °C a bodem varu použitého rozpouštědla. Přitom se acylace některou odpovídající kyselinou provádí s výhodou v přítomnosti některého vodu odnímajícího dole) činidla, např. v přítomnosti isobutylesteru kyseliny chloromravenčí, tetraethylesteru kyseliny orthouhličité, trimethylesteru kyseliny orthooctové, 2,2-dimethoxypropanu, tetramethoxysilanu, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, kysličníku forforečného, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/Nhydroxyjantaran, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/l-hydroxy-benz(čo benzo viz dále)triazol, 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyltetramuronium-fluorboritanu, směsi 2(1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3 -tetramethyltetramuroniumfluorboritanu/1 -hydroxy-benztriazol, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo směsi trifenylfosfin/chlorid uhličitý a případně za přídavku některé zásady jako pyridinu, 4-dimethylamino-pyridinu, N-methyl-morfolinu nebo triethylaminu účelně při teplotách mezi 0 a 150 °C, s výhodou při teplotách mezi 0 a 100 °C a acylace některou odpovídající, reakce schopnou sloučeninou jako jejím anhydridem, esterem, imidazolidem nebo halogenidem případně v přítomnosti některé terciární organické zásady jako triethylaminu, N-ethyldiisopropylaminu nebo N-methyl-morfolinu při teplotách mezi 0 a 150 °C, s výhodou při teplotách mezi 0 a 100 °C.

Následná esterifikace nebo amidace se účelně provádí reakcí některého reakce schopného odpovídajícího derivátu karbonové kyseliny s některým odpovídajícím alkoholem nebo aminem, jak popsáno v předchozím textu.

Při v předchozím textu popsaných reakcích je možno případně přítomné reaktivní skupiny jako karboxylové, amino-, alkylamino- nebo iminoskupiny během reakce chránit obvyklými chránícími skupinami, které se po skončení reakce opět odštěpí.

Jako chránící zbytek pro některou karboxylovou skupinu přechází v úvahu trimethylsilylová methylová, ethylová, terč. butylová, benzylová nebo tetrahydropyranylová skupina a jako chránící zbytek pro některou amino-, alkylamino- nebo iminoskupinu acetylová, trifluoracetylová, benzoylová, ethoxykarbonylovou, terč. butoxykarbonylová,

- 22 benzyloxykarbonylová, benzylová, methoxybenzylová nebo 2,4-dimethoxybenzylová skupina a pro aminoskupinu dodatečně fitalylová skupina.

Následné případné odštěpení některého použitého chránícího zbytku se provádí na příklad hydrolyticky v některém vodném rozpouštědlu, např. ve vodě, směsi isoprapanol/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda v přítomnosti některé kyseliny jako kyseliny trifluoroctové, kyseliny solné nebo kyseliny sírové nebo v přítomnosti některé zásady alkalického kovu jako hydroxidu lithného, hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného při teplotách mezi 0 a 100 °C, s výhodou při teplotách mezi 10 a 50 °C,

Odštěpení některého benzylového, methoxybenzylového nebo benzyloxykarbonylového zbytku se však provádí na příklad hydrogenolyticky, např.- vodíkem v přítomnosti některého katalyzátoru jako paladia na uhlí v některém rozpouštědle, jako v methanolu, ethanolu, esteru kyseliny octové, dimethylformamidu, směsi dimethylformamid/aceton nebo v ledové kyselině octové, případně za přídavku některé kyseliny jako kyseliny solné nebo ledové kyseliny octové při teplotách mezi 0 a 50 °C, s výhodou však při teplotě místnosti a při tlaku vodíku od 1 do 7 bar, s výhodou však od 3 do 5 bar.

K odštěpení methoxybenzylové skupiny může dojít i v přítomností oxidačního činidla jako dusičnanu ceřičitoamonného v některém rozpouštědle, jako v methylenchloridu, acetonitrilu nebo směsi acetonitril/voda při teplotách mezi 0 a 50 °C, s výhodou však při teplotě místnosti.

Odštěpení 2,2-dimethoxybenzylového zbytku se však provádí s výhodou v kyselině trifluoroctové v přítomnosti anisolu.

Odštěpení terč. butylového nebo terč. butylkarbonylového zbytku se provádí s výhodou působením některé kyseliny, jako kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny solné, případně za použití některého rozpouštědla jako methylenchloridu, díoxanu, octanu ethylnatého nebo etheru.

Odštěpení ftalylového zbytku se provádí s výhodou v přítomnosti hydrazinu nebo některého primárního aminu, jako methylaminu, ethylaminu nebo n-butylaminu v některém rozpouštědle, jako v methanolu, ethanolu, isopropanolu, směsi toluen/voda nebo díoxanu při teplotách mezi 20 a 50 °C.

Dále je možno získané chirální sloučeniny obecného vzorce I rozdělit na jejich enantiomery a/nebo diastereomery.

Tak se ku příklad nechají získané sloučeniny obecného vzorce I, vyskytnuvší se jako racemáty, pomocí o sobě známých metod (viz Allinger N. L. a Eliel E.L. v „Topics in Stereochemistry“, díl 6, Wiley Interscience, 1971) rozdělit na jejich optické antipody a sloučeniny obecného vzorce I s nejméně dvěmi asymetrickými atomy uhlíky na základě jejich fyzikálně-chemických rozdílností o sobě známými metodami, např. chromatografií a/nebo frakční krystalizací, na jejich diastereomery, které je, pokud se vyskytnou v racemické formě, .možno následně - jak uvedeno v předchozím textu -rozdělit na enantiomery.

Dělení enantiomerů se provádí s výhodou dělením na sloupci chirálních fází nebo jejich překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s některou látkou, která s racemickou sloučeninu tvoří soli nebo deriváty, jako např. estery nebo amidy, zejména s kyselinami a jejich aktivovanými deriváty nebo s alkoholy, a rozdělením tímto způsobem získané směsi diastereomerních solí nebo derivátů, např. na základě rozdílných rozpustností, přičemž je možno z čistých diastereomerních solí nebo derivátu uvolnit volné antipody působením vhodných činidel.. Zvláště použitelnými opticky aktivními kyselinami jsou např. D- a L-formy kyseliny vinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny di-o-toluylvínné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrosulfonové, kyseliny glutaminové, kyseliny N-acetylglutaminové, kyseliny asparagové, kyseliny N-acetylasparagové nebo kyseliny chinové. Jako opticky aktivní alkohol přichází na příklad v úvahu (+) nebo (-)-menthol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech na příklad (+) nebo (-)-menthyloxykarbonylový zbytek.

Získané sloučeniny vzorce je možno dále převádět na jejich soli, pro jejich farmaceutické použití zejména na jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny přicházejí pro takové použití v úvahu na příklad kyselina solná, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina maleinová nebo kyselina methansulfonová.

Mimoto je možno takto získané nové sloučeniny vzorce I - pokud obsahují některou karboxyskupinu - na přání následně převést na jejich soli s anorganickými nebo organickými zásadami, zejména pro jejich farmaceutické použití na jejich fyziologicky přijatelné soli. Jako

- 24 • · · ·· ···· ·· • · · · · · · ··· zásady přicházejí pro takové použití v úvahu na příklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.

Jako výchozí produkty používané sloučeniny obecného vzorce I až VIII jsou částečně známy z literatury nebo je možno je získávat pomocí v literatuře známých způsobů nebo budou popsány v Příkladech.

Jak již bylo zmíněno v předchozím textu, vykazují nové sloučeniny obecného vzorce I, v níž představuje Ri atom vodíku nebo některý farmaceuticky využitelný zbytek, cenné farmakologické vlastnosti, zejména inhibiční účinky na různé kinasy a cyklin/CDK-komplexy, na proliferaci kultivovaných lidských nádorových buněk, jakož po orálním dávce i na růst nádorů u nahých myší. které byly infikovány lidskými nádorovými buňkami.

Tak byly na příklad co do jejich biologických vlastností testovány v tabulce 1 uvedené sloučeniny, a to následujícím způsobem:

Test 1

Inhibice aktivity cyklin/CDK-enzymu in vitro

Hmyzí buňky značky High Five™ (BTI-TN-5B1-4), které byly s vysokým titrem infikovány rekombinantním baculovirem, byly použity k produkci aktivních lidských cyklin/CDKholoenzymů. Použitím baculovirového vektoru, který obsahoval 2 promotory (polyhedrin enhancer promotér, P10-enhancer promotér), byly pomocí GST zakotvené cykliny (např. cyklin Dl nebo cyklin D3) v jedné a téže buňce exprimovány pomocí odpovídající pomocí His_g zakotvené CDH-subjednotky (např. za CDK4 nebo CDK6). Aktivní holoenzym byl izolován afinitní chromatografií na glutathion-sepharose. Rekombinantní pomocí GST-zakotvenápRB (aa 379-928) byla produkována v E. coli a čištěna afinitní chromatografií na glutathion-sepharose.

Substráty, který byly použity pro stanovování kinasy, závisely na specifických kinasách.

Histone El (Sigma) byl jako substrát použit pro cyklin E/CDK2, cyklin A/CDK1, cyklin B/CDK1 a pro-v-cyklin/CDJ6. Pomocí GST zakotvená pRB (aa 379-928) byl jako substrát použita pro cyklin D1/CDK4, cyklin D3/CGK4, cyklin D1/CDK6 a pro cyklin D3/CDK 6.

- 25 Lysaty hmyzích buněk, infikovaných rekombinantním baculovirem, nebo i rekombinantní kinasy (získané z lysatů čištěním) byly společně s radioaktivně značeným ATP inkubovány v přítomnosti vhodného substrátu s rozdílnými koncentracemi inhibitoru v 1 %-ním roztoku DMSO (dimethylsulfoxidu) po dobu 45 minut při 30 °C. Substrátové proteiny s asociovanou radioaktivitou byly sráženy 5 %-ní TCA (kyselinou trifluoroctovou) v hydrofobních PVDF víceotvorových mikrotitračních deskách /Millipore) nebo 0,5 %-ním roztokem kyseliny fosforečné na filtrech PSI firmy Whatman. Po přidání scintilační kapaliny byla měřena radioaktivita na pro kapaliny určeném scintilačním čítači typu Wallace 1450 Microbeta. Pro každou koncentraci sloučeniny byla provedena dvojitá měření; pro inhibici enzymu byly vypočteny hodnoty IC50.

Test 2

Inhibice proliferace kultivovaných lidských nádorových buněk

Buňky linie nádorových buněk Leiomyosarcona SK-UT-1B (získané od American Type Cuíture Collection (ATCC)) byly kultivovány v Minimum Essential Medium s neesenciálními aminokyselinami (Gibco), doplněném pyrohroznanem sodným (lmmol), glutaminem (2 mmol) a 10 % zárodečného hovězího séra (Gibco) a isolovány v logaritmické fázi růstu. SK-UT-1Bbuňky byla následně při hustotě 4000 buněk na jamku vpraveny do vícejamkových desek Cytostar® (Amersham) a přes noc inkubovány v inkubátoru. K buňkám byly přidány různé koncentrace (v DMSO rozpuštěných) sloučenin; konečná koncentrace: <1 %.. Po 48 hodinách inkubace byl do každé jamky přidán ¹⁴C-thymidin (Amersham) a následovala další 24 hodin trvající inkubace. Množství ¹⁴C-thymidinu, které bylo v přítomnosti inhibitoru zabudováno do nádorových buněk a které reprezentuje počet buněk v S-fázi, bylo změřeno na pro kapaliny určeném scintilačním čítači typu Wallace 1450 Microbeta. Při zahrnutí korekce na záření pozadí byly vypočteny hodnoty IC50 pro inhibici proliferace (= inhibici zabudovaného ¹⁴C-thymidinu). Všechna měření byla prováděna dvakrát.

Test 3

In vivo účinky na nádorem postižené nahé myši

10⁶ buněk (SK-UT-1B nebo buněk non-small cell plících nádorů NCI-H460 (získané od ATCC)) bylo v množstvích 0,1 ml podkožními injekcemi vpraveno do samčích a/nebo samičích nahých myší (NMRI nu/nu; 25-35 g; N = 10 - 20); alternativně byly pod kůži implantovány malé kousky shluků buněk SK-UT-1B nebo NCI-H460. Jeden až tři týdny po injekcích, příp. implantacích, byl denně po dobu 2 až 4 týdnů orálně (pomocí polykací sondy) aplikován

- 26 inhibitor kinasy. Velikost nádorů byla třikrát týdně měřena pomocí digitálního posuvného měřítka. Působení inhibitoru kinasy na růst nádorů byl určován jako procenticky vyjádřená inhibice ve srovnání s kontrolní skupinou, které byly podáváno placebo.

Následující tabulka obsahuje zjištěné výsledky in vitro prováděného testu 2:

Sloučenina (příklad č.)	Inhibice proliferace SK-UT-1B IC5o (μηιοί)
4(2)	0,17
4(14)	0,18
4(62)	0,05
4(53)	0,01
4(54)	0,03
4(60)	0,03
4(120)	0,04
4(122)	0,04
4(94)	0,03
3(3)	0,01
3(7)	0,01
4(129)	0,04

Na základě jejich biologických vlastností se tyto nové sloučeniny obecného vzorce I, jejich isomery a jejich fysiologicky přijatelné soli hodí k léčbě onemocnění, která jsou charakterizována nadměrnou nebo anomální proliferaci buněk.

K takovým onemocněním patří (bez nároku na úplnost): virové infekce (např. HIV a Kaposi sarkoma), záněty a autoimunní onemocnění (např. colitis, arthritis, Alzheimerova choroba, glomerulonephrititia a hojení ran), bakteriální, houbové a/nebo parazitární infekce, leukemie, onemonění kostí, kardiovaskulátní onemocnění (např. restenosa a hypertrofie). Dále jsou užitečné jako ochrana proliferujících buněk (např. vlasových, intestinálních, krevních a progenitorových buněk) proti poškození DNA zářením, působením UV paprsků a/nebo cytostatickou léčbou.

Nové sloučeniny mohou být použity ke krátko- nebo dlouhodobé léčbě v předchozím textu zmiňovaných onemocnění, případně i v kombinaci s jinými, současnému stavu znalostí odpovídajícími („statě of art“) sloučeninami, jakož i jinými cytostatiky.

- 27 K dosažení odpovídajícího účinku potřebné dávkování se při intravenosní aplikaci účelně pohybuje mezi 0,1 až 30 mg/kg, s výhodou mezi 0,3 až 10 mg/kg a při orální aplikaci mezi 0,1 až 100 mg/kg, s výhodou mezi 0,3 až 30 mg/kg, vždy °1 až 4 krát denně. Za tímto účelem je možno podle tohoto vynálezu vyrobené sloučeniny vzorce I, případně v kombinaci s jinými účinnými složkami, spolu s některým nebo více inertním(i) běžným(i) nosičem(i) a/nebo ředidly, např. kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, třtinovým cukrem, mikrokrystalinickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, směsí voda/ethanol, voda/glycerin, voda/sorbit, voda/polyethylenglykol, propylenglykolem, cetylstearylalkoholem, karboxymethylcelulózou nebo tuky obsahujícími látkami jako ztuženým tukem nebo jejich vhodnými směsemi zapracovat do běžných přípravků jako tablet, dražé, kapslí, prášků, suspenzí, čípků nebo je použít pro přípravu injekcí nebo infuzí.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady mají vynález blíže vysvětlit:

Příklad I

Methylester l-acetyl-2-indolinon-5-karbonové kyseliny

10,5 g methylesteru 2-indolinon-5-karbonové kyseliny (vyrobeného podle Ogawy a spol. Chem. Pharm. Bull. 36, 2253-2258 (1988)) se míchá v 30 ml anhydridu kyseliny octové po dobu 4 hodin při 140 °C. Směs se poté nechá vychladnout, naleje do ledové vody a sraženina se odsaje. Produkt se ještě jednou promyje vodou a poté převede do methylenchloridu, vysuší nad síranem sodným a zahustí.

Výtěžek: 11 g (86 % teorie).

Hodnota Rf: 0,63 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 50:1).

Příklad II

Methylester 1 -acetyl-3-( 1 -ethoxv-fenvl-methylen)-2-indolinon-5-karbonové kyseliny lig methylesteru l-acetyl-2-indolinon-5-karbonové kyseliny se míchá v 110 ml anhydridu kyseliny octové a 30 ml triethylesteru orthobenzoocé kyseliny po dobu 2 hodin při 100 °C. .Následně se provede odpaření na rotační odparce, zbytek se promyje etherem a odsaje.

Výtěžek: 11,5 g (67 % teorie)

- 28 Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, směs methylenchlorid/petrolether/octan ethylnatý = 4:5:1)

Příklad III

28,0 g Rinkovy pryskyřice (MBHA-Harz firmy Novobiochem) se nechá botnat v 330 ml dimethylforamidu. Následně se přidá 330 ml 30 %-ního piperidinu v dimethylformamidu a směs se protřepává po dobu 7 minut, aby se odštěpila chránící skupina typu FMOC. Poté se pryskyřice vícekrát promyje dimethylformamidem. Nakonec se přidá 7,3 g 2-indolinon-5karbonové kyseliny, 5,6 g hydroxybenzotriazolu, 13,3 g O-(benzotriazol-l-yl)'-N,N,N',N'tetramethyl-uronium-tetra-fluorboritanu a 5,7 ml N-ethyl-diisopropylaminu v 300 ml dimethylformamidu a směs se protřepává po dobu 1 hodiny. Roztok se poté odsaje a prysykřice se promyje pětkrát 300 ml dimethylaformamidu a třikrát 300 ml methylenchloridu. Za účelem sušení se pryskyřicí profukuje dusík.

Výtěžek: 28 g pryskyřice s navázanými látkami

Příklad IV g podle Příkladu III pryskyřice s navázanými látkami se míchá po dobu 1 hodiny při 80 °C s 15 ml acetanhydridu. Pak se přidá 15 ml triethylesteru kyseliny orthobenzoové a směs se protřepává další 3 hodiny při 110 °C. Poté se pryskyřice odsaje a promyje dimethylformamidem, methanolem a na konec methylenchloridem.

Výtěžek: 7 g vlhké pryskyřice

Příklad V

4-(ethylamino-methyl)-nitrobenzen g nitrobenzylbromidu se rozpustí v 25 ml ethanolu, nechá se reagovat s 25 ml 10 %-ního ethanolického roztoku ethylaminu a směs se zahřívá po dobu 2 hodin pod zpětným tokem. Poté se roztok zahustí na rotační odparce, zbytek se převede do methylenchloridu a promyje zředěným louhem sodným. Nakonec se organická fáze zahustí.

Výtěžek: 2,3 g (46 % teorie).

Hodnota Rf: 0,2 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1).

Analogicky se vyrobí:

4-[N-(chlorfenyl-methyl)-amino-methyl]-nitrobenzen

- 29 99 1191 * » · 1 ·· ··

4-(N-cyklohexyl-amino-methyl)-nitrobenzen

4-(N-isopropyl-amino-methyl)-nitrobenzen

4-(N-butyl-amino-methyl)-nitrobenzen

4-(N-methoxykarbonyl-methyl-amino-methyl)-nitrobenzen

4-(N-(fenyl-methyl)-amino-methyl)-nitrobenzen

4-(pyrrolidino-methyl)-nitrobenzen

4-(morfolino-methyl)-nitrobenzen

4-(piperidino-methyl)-nitrobenzen

4-(hexamethylenimino)-nitrobenzen

4-(4-hydroxy-piperidino-methyl)-nitrobenzen

4-(4-methyl-piperidino-methyl)-nitrobenzen

4-(4-ethyl-piperídino-methyl)-nitrobenzen

4-(4-isopropyl-piperidino-methyl)-nitrobenzen

4-(4-fenyl-piperidino-methyl)-nitrobenzen

4-(4-benzyl-piperidino-methyl)-nitrobenzen

4-(4-ethoxykarbonyl-piperidino-methyl)-nitrobenzen

4-(dimethylamino-methyl)-nitrobenzen

4-(dipropylamino-methyl)-nitrobenzen

4-(4-terc. butyloxykarbonyl piperazino-methyl)-nitrobenzen

3- (dimethylamino-methyl)-nitrobenzen

4- (2-diethylamino-ethyl)-nitrobenzen

4-(2-morfolinyl-ethyl)-nitrobenzen

4-(2-pyridinyl-ethyl)-nitrobenzen

4-(2-piperidinyl-ethyl)-nitrobenzen

4-(N-ethyl-N-benzyl-amino-methyl)-nitrobenzen

- 30 4-(N-propyl-N-benzyl-amino-methyl)-nitrobenzen

4-[N-methyl-N-(4-chlorfenylmethyl)-amino-methyl]-nitrobenzen

4-[N-methyl-N-(4-bromfenylmethyl)-amino-methyl]-nitrobenzen

4- [N-methyl-N-(3-chlorfenylmethyl)-amino-methyl] -nitrobenzen

4-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxyfenylmethyl)-amino-methyl]-nitrobenzen

4- [N-methyl-N-(4-methoxyfenylmethyl)-amino-methyl] -nitrobenzen

4-[N-2,2,2-trifluorethyl-N-(fenylmethyl)-amino-methyl]-nitrobenzen

4-[N-2,2,2-trifluorethyl-N-(4-chlorfenylmethyl)-amino-methyl]-nitrobenzen

Příklad VI

4-(N-ethyl-N-terc. butoxvkarbonyl-amino-ethvl)-nitrobenzen

2,2 g 4-(ethylamino-methyl)-nitrobenzenu se rozpustí v 50 ml octanu ethylnatého a míchá se s

2,6 g di-terc. butylkarbonátu po dobu 30 minut při teplotě místnosti.. Následně se roztok promyje vodou a zahustí.

Výtěžek: 3,4 g

Hodnota Rf: 0,9 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1).

Analogicky se vyrobí:

4-[N-(4-chlorfenyl-methyl)-N-terc. butoxykarbonyl-amino-methylj-nitrobenzen

4-(N-cyklohexyl-N-terc. butoxykarbonyl-amino-methyl)-nitrobenzen

4-(N-isopropyl-N-terč. butoxykarbonyl-amino-methyl)-nitrobenzen

4-(N-butyl-N-terc. butoxykarbonyl-amino-methyl)-nitrobenzen

4-(N-methoxykarbonyl-methyl-N-terc. butoxykarbonyl-amino-methyl)-nitrobenzen

4-(N-(fenyl-methyl)-N-terc. butoxykarbonyl-amino-methyl)-nitrobenzen

Příklad VII

4-(N-ethyl-N-terc. butoxykarbonyl-amino-methyD-anilin

6,4 g 4-(N-ethyl-N-terc. butoxykarbonyl-amino-methyl)-nitrobenzenu se rozpustí v 60 ml methanolu a hydrogenuje se 1,5 g Raneyova niklu při teplotě místnosti a 3 barech.. Poté se katalytázor odfiltruje a roztok se zahustí.

Výtěžek: 4,78 g • · • · · · · ·

• · · ·

Hodnota Rf: 0,7 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 50:1).

Analogicky se vyrobí:

4-[N-(4-chlorfenyl-methyl)-N-terc. butoxykarbonyl-amino-methyl]-anilin 4-(N-cyklohexyl-N-terc. butoxykarbonyl-amino-methyl)-anilin 4-(N-isopropyl-N-terc. butoxykarbonyl-amino-methyl)-anilin 4-(N-butyl-N-terc. butoxykarbonyl-amino-methyl)-anilin 4-(N-methoxykarbonyl-methyl-N-terc. butoxykarbonyl-amino-methyl)-anilin 4-(N-(fenyl-methyl)-N-terc. butoxykarbonyl-amino-methyl)-anilin 4-(pyrrolidino-methyl)-anilin

4-(morfolino-methyl)-anilin

4-(piperidino-methyl)-anilin

4-(hexamethylenimino-methyl)-anilin

4-(4-hydroxy-piperidino-methyl)-anilin

4-(4-methyl-piperidino-methyl)-anilin

4-(4-ethyl-piperidino-methyl)-anilin

4-(4-isopropyl-piperidino-methyl)-anilin

4-(4-fenyl-piperidino-methyl)-anilin

4-(4-benzyl-piperidino-methyl)-anilin

4-(4-ethoxykarbonyl-piperidino-methyl)-anilin

4-(2-morfolinyl-ethyl)-anilin

4-(2-pyrrolidinyl-ethyl)-anilin

4-(2-piperidinyl-ethyl)-anilin

4-(N-ethyl-N-benzyl-amino-methyl)-anilin

4-(N-propyl-N-benzyl-amino~methyl)-anilin

4-[N-methyl-N-(4-chlorfenylmethyl)-amino-methyl]-anilin • · · ·

- 32 4-[N-methyl-N-(4-bromfenylmethyl)-amino-methyl]-anilin

4-[N-methyl-N-(3-chlorfenylmethyl)-amino-methyl]-anilin

4-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxyfenylmethyl)-amino-methyl]-anilin

4-[N-methyl-N-(4-methoxyfenylmethyl)-amino-methyl]-anilin

4- [N-2,2,2 trifluorethyl)-N-(fenylmethyl)-amino-methyl] -anilinnitrobenz

4-[N-2,2,2 trifluorethyl)-N-(4-chlorfenylmethyl)-amino-methyl]-anilinnitrobenz

Výroba konečných produktů:

Příklad 1

Methylester 3-Z-[l -(1 -methyl-piperidin-4-yl-amino)-l -fenyl-methylen]-2-indotrum-karbonové kyseliny

11,5 g methylesteru kyseliny l-acetyl-3-(l-ethoxy-l-fenyl-methylen)-2-indotrum-karbonové se rozpustí v 115 ml methylenchloridu a směs se míchá s 10,8 g 4-amino-N-methylpiperidinu po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Poté se přidá 20 ml methanolického čpavku a směs se nechá přes noc stát. Směs se odpaří do sucha a zbytek se promyje etherem.

Výtěžek: 11,9 g (97 % teorie)

Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C23H25N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z= 391 (M⁺)

Analogicky se vyrobí:

(1) Methylester 3-Z-[l-(4-(piperidino-methyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-2-indolinon-5karbonové kyseliny

Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C29H29N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 467 (M⁺) (2) Methylester 3 -Z- [ 1 -(4-(N-fenylmethyl-N-methylamino-methyl)-fenylamino)-1 -fenylmethylen] -2-indolinon-5-karbonové kyseliny

C32H29N3O3 • ·

Hmotnostní spektrum: m/z = 503 (M⁺) (3) Methylester 3-Z-[l-(4-(dimethylamino-methyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-2-indolinon5-karbonové kyseliny

C26H25N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 427 (M⁺) (4) Methylester 3 -Z- [ 1 -(3 -(dimethylamino-methyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-2-indolinon5-karbonové kyseliny

C₂₆H₂₅N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 427 (M⁺) (5) Methylester 3-Z-[l-(4-chlor-fenyl-amino)-l-fenyl-methylen]-2-indolinon-5-karbonové kyseliny (6) Methylester 3-Z-[l-fenylamino-l-fenyl-methylen]-2-indolinon-5-karbonové kyseliny

Příklad 2

Kyselina 3 -Z- Γ1 -(1 -methyl-piperidin-4-yl-amino)-1 -fenyl-methylen] -2-indolinon-5 -karbonová

11,9 g methylesteru kyseliny 3-Z-[l-(l-methyl-piperidin-4-yl-amino)-l-fenyl-methylen]-2indolinon-karbonové se zahřívá v 300 ml methanolu a 150 ml jednonormálního louhu sodného po dobu 4 hodin pod zpětným tokem. Poté se směs neutralizuje 150 ml jednonormální kyseliny solné a odpaří do sucha. Zbytek se několikrát promyje vodou a poté se usuší.

Výtěžek: 86 % teorie)

Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1)

C22H23N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 377 (M⁺)

Analogicky se vyrobí:

(1) Kyselina 3-Z-[ 1 -(4-(piperidino-methyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-2-indolinonkarbonová

Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C28H27N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 453 (M⁺)

- 34 (2) Kyselina 3-Z-[l-(4-(N-fenylmethyl-N-methylamino-methyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]2- indolinon-karbonová

C31H27N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 489 (M⁺) (3) Kyselina 3-Z-[l-(4-(dimethylamino-methyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-2-indolinonkarbonová

C25H23N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 413 (M⁺) (4) Kyselina 3-Z-[ 1 -(3-(dimethylamino-methyl)-fenylamino)-l -fenyl-methylen] -2-indolinonkarbonová

C25H23N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 413 (M⁺) (5) Kyselina 3-Z-[l-(4-chlor-fenyl-amino)-l-fenyl-methylen]-2-indolinon karbonová (6) Kyselina 3-Z-[ 1 -fenylamino-1 -fenyl-methylen]-2-indolinon-karbonová

Příklad 3

3- Ζ-Γ1 -(1 -methyl-piperidin-4-yl-amino)-1 -fenyl-methylen1-5-dimethylkarbamoyl-2-indolinon g kyseliny 3-Z-[l-(l-methyl-piperidin-4-yl-amino)-l-fenyl-methylen]-2 indolino 5 karbonové se zahřívá s 5 ml thionylchloridu po dobu 2 hodin pod zpětným tokem. Poté se provede odpaření na rotační odparce a zbytek promyje etherem. 0,5 g tohoto chloridu kyseliny se bez dalšího čištění převede do 5 ml methylenchloridu a uvede do reakce s 0,5 ml dimethylaminu v 5 ml methylenchloridu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Produkt se chromatografuje přes sloupec silikagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol/čpavek (4:1:0,1).

Výtěžek: 50 % teorie

Hodnota Rf: 0,14 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C24H₂₈N₄O₂

Hmotnostní spektrum: m/z = 404 (M⁺)

Analogicky se vyrobí následující sloučeniny:

- 35 • ·

(1) 3 -Z- [ 1 -(1 -methyl-piperidin-4-yl-amino)-1 -fenyl-methylen] -5-methylkarbamoyl-2-indolinon Výtěžek: 49 % teorie

Hodnota Rf: 0,19 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1)

C23H26N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 390 (M⁺) (2) 3-Z-[l-(l-methyl-piperidin-4-yl-amino)-l-fenyl-methylen]-5-karbamoyl-2-indolinon Výtěžek: 58 % teorie

Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1)

C22H24N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 376 (M⁺) (3) 3-Z-[l -(4-piperidino-methyl-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-dimethylkarbamoyl-2indolinon

Vyroben z kyseliny 3-Z-[1-(4-piperidino-methyl-fenylamino)-1-fenyl-methylen]-2 indolino-5karbonové a dimethylaminu nebo se 0,64 g kyseliny 3-Z-[l-(4-piperidino-methyl-fenylamino)-lfenyl-methylen]-2 indolino-5-karbonové , 0,34 g dimethyl-aminhydrochloridu, 0,9 g Obenzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluorboritanu, 0,4 g 1-hydroxy-lHbenztriazolu a 2,9 g diisopropylethylaminu v 20 ml dimethylformamidu míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Poté se směs zahustí a zbytek se suspenduje ve vodě. Sraženina se odsaje. Výtěžek: 600 mg (88 % teorie)

Hodnota Rf: 0,2 (silikagel, směs methylenchlorid/ethanol = 9:1)

C30H32N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 481 (M⁺) (4) 3-Z-[l-(4-piperidino-methyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-methylkarbamoyl-2-indolinon Vyroben z kyseliny 3-Z-[l-(4-piperidino-methyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-2 indolino-5karbonové a methylaminu analogicky Příkladu 3(3).

Hodnota Rf: 0,2 (silikagel, směs methylenchlorid/ethanol = 9:1)

C29H30N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 467 (M⁺)

- 36 (5) 3-Z-[ 1 -(4-piperidino-methyl-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-methylethylkarbamoyl-2indolinon

Vyroben z kyseliny 3-Z-[l-(4-piperidino-methyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-2 indolino-5karbonové a methylethylaminu analogicky Příkladu 3(3).

Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, směs methylenchlorid/ethanol = 9:1)

C31H34N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 495 (M⁺) (6) 3-Z-[l-(4-piperidino-methyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-propylkarbamoyl-2-indolinon Vyroben z kyseliny 3-Z-[l-(4-piperidino-methyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-2 indolino-5karbonové a propylaminu analogicky Příkladu 3(3).

Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, směs methylenchlorid/ethanol = 9:1)

C31H34N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 495 (M⁺) (7) 3 -Z- [ 1 -(4-piperidino-methyl-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] -5-diethylkarbamoyl-2-indolinon Vyroben z kyseliny 3-Z-[l-(4-piperidino-methyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-2 indolino-5karbonové a diethylaminu analogicky Příkladu 3(3).

Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, směs methylenchlorid/ethanol = 9:1)

C32H36N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 509 (M⁺) (8) 3-Z-[l-(4-(N-fenylmethyl-N-methyl-aminomethyl)-fenylamino)-l-fenyl—methylen]-5methylkarbamoyl-2-indolinon (9) 3-Z-[l-(4-(N-fenylmethyl-N-methyl-aminomethyl)-fenylamino)-1 -fenyl—methylen] -5 dimethylkarbamoyl-2-indolinon (10) 3-Z-[l-(4-(N-fenylmethyl-N-methyl-aminomethyl)-fenylamino)-1 -fenyl—methylen]-5diethylkarbamoyl-2-indolinon (11) 3-Z-[ 1 -(4-(N-fenylmethyl-N-methyl-aminomethyl)-fenylamino)-1 -fenyl—methylen]-5propylkarbamoyl-2-indolinon

(12) 3-Z-[ 1 -(4-(N-fenylmethyl-N-methyl-aminomethyl)-fenylamino)-1 -fenyl—methylen]-5dipropylkarbamoyl-2-indolinon (13) 3-Z-[l-(4-(dimethylamino-methyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-methylkarbamoyl-2indolinon (14) 3-Z-[l-(4-(dimethylamino-methyl)-fenylamino)-l-fenyl~methylen]-5-dimethylkarbamoyl2-indolinon (15) 3-Z-[l-(4-(dimethylamino-methyl)-fenylamino)-l-fenyl—methylen]-5-diethylkarbamoyl-2indolinon (16) 3-Z-[l-(4-(dimethylamino-methyl)-fenylamino)-l-fenyl ~methylen]-5-propylkarbamoyl-2indolinon (17) 3-Z-[l-(4-(dimethylamino-methyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-dipropylkarbamoyl2-indolinon (18) 3-Z-[ 1 -(3 -(dimethylamino-methyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-methylkarbamoyl-2indolinon (19) 3 -Z- [ 1 -(3 -(dimethylamino-methyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] -5-dimethylkarbamoyl2-indolinon (20) 3 -Z- [ 1 -(3 -(dimethylamino-methyl)-fenylamino)-1 -fenyl—methylen] -5-diethylkarbamoyl-2indolinon (21) 3-Z-[ 1 -(3 -(dimethylamino-methyl)-fenylamino)-1 -fenyl—methylen] -5-propylkarbamoyl-2indolinon (22) 3 -Z- [ 1 -(3 -(dimethylamino-methyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] -5 -dipropylkarbamoyl2-indolinon (23)3-Z-[l -(4-chlor-feny lamino)-1 -fenyl—methylen] -5 -methylkarbamoyl-2-indolinon

(24) 3 -Z- [ 1 -(4-chlor-fenylamino)-1 -fenyl—methylen]-5-dimethylkarbamoyl-2-indolinon (25) 3-Z-[ 1 -(4-chlor-fenylamino)-1 -fenyl--methylen]-5-diethylkarbamoyl-2-indolinon (26) 3 -Z-[ 1 -(4-chlor-fenylamino)-1 -fenyl—methylen] -5-propylkarbamoyl-2-indolinon (27) 3 -Z-[1 -(4-chlor-fenylamino)-l-fenyl~methylen]-5-dipropylkarbamoyl-2-indolinon (28) 3-Z-(l-fenylamino-l-fenyl—methylen)-5-methylkarbamoyl-2-indolinon (29) 3 -Z-( 1 -fenylamino-1 -fenyl—methylen)-5 -dimethylkarbamoyl-2-indolinon (30) 3-Z-(l -fenylamino-1 -fenyl—methylen)-5-diethylkarbamoyl-2-indolinon (31) 3 -Z-( 1 -fenylamino-1 -fenyl—methylen)-5 -propylkarbamoyl-2-indolinon (32) 3-Z-(l-fenylamino-1-fenyl—methylen)-5-dipropylkarbamoyl-2-indolinon

Příklad 4

-Z-11 -(4-amino-fenylamino)-1 - fenyl-methylen] -5 -amido-2-indolinon

800 mg podle Příkladu IV vyrobené praskyřice se suspenduje ve 4 ml methylenchloridu a směs se protřepává s 0,8 g 1,4-fenylendiaminu po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se zfíltruje a pryskyřice se vícekrát promyje methylenchloridem, methanolem a dimethylformamidem. Poté se po dobu 2 hodin přidají 3 ml methanolického čpavku, aby se odstranila acetylová skupina. Na konec se po dalším promývání po dobu 90 minut přidají 4 ml 10 %-ní kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu, pryskyřice se oddělí a roztok zahustí. Zbytek se převede do malého množství jednonormálního louhu sodného a roztok se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí na rotační odparce. Výtěžek: 45 mg (30 % teorie, počítáno přes všechny stupně)

Hodnota Rf: 0,26 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C22H18N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 370 (M⁺)

- 39 Analogicky se vyrobí následující sloučeniny:

(1) 3-Z-[l-(3-amino-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Výtěžek: 24 % teorie

Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C22H18N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 370 (M⁺) ?

(2) 3-Z-(l-fenylamino-l-fenyl-methylen)-5-amido-2-indolinon

Výtěžek: 27 % teorie

Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C22H17N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 355 (M⁺) (3) 3-Z-[ 1 -(4-acetylamino-fenylamino) 1 -fenyl-methylen)-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 28 % teorie

Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C24H20N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z =412 (M⁺) (4) 3-Z-[l-(4-acetyl-N-methyl-amino-fenylamino) l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 15 % teorie

Hodnota Rf: 0,36 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C25H22N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 426 (M⁺) (5) 3-Z-[l-(4-(2-amino-ethyl)-fenylamino) 1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 30 % teorie

Hodnota Rf: 0,04 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C24H22N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 398 (M⁺) (6) 3-Z-[ 1 -(4-methoxy-fenylamino) 1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Výtěžek: 32 % teorie

- 40 • · «

Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C23H19N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 385 (M⁺) (7) 3-Z-[l-(4-bifenylamino) l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Výtěžek: 22 % teorie

Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C28H22N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 431 (M⁺) (8) 3-Z-[l-(3-pyridylamino) l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Výtěžek: 35 % teorie

Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C21H16N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 356 (M⁺) (9) 3-Z-[l-(4-dimethylamino-fenylamino) 1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 19 % teorie

Hodnota Rf: 0,49 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C24H22N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 398 (M⁺) (10) 3-Z-[l-(4-morfolino-fenylamino) l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 42 % teorie

Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C26H24N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 440 (M⁺) (11) 3-Z-[l-(4-terc. butyl-fenylamino) l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 32 % teorie

Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C26H25N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z =411 (M⁺) (12) 3-Z-[l-(2-amino-fenylamino) l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 28 % teorie

Hodnota Rf: 0,52 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C22H18N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 370 (M⁺) (13) 3-Z-[l -(4-benzyloxy-fenylamino) 1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 40 % teorie

Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C29H23N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z =461 (M⁺) (14) 3-Z-[l -(4-brom-fenylamino) 1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 35 % teorie

Hodnota Rf: 0,46 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C22Hi6BrN3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 433/435 (M⁺) (15) 3-Z-[l-(4-methoxykarbonyl-fenylamino) 1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 34 % teorie

Hodnota Rf: 0,36 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C24H19N3O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 413 (M⁺) (16) 3-Z-[l-(3-amido-fenylamino) 1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 32 % teorie

Hodnota Rf: 0,32 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C23H18N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 398 (M⁺) (17) 3-Z-[ 1 -(3-methyl-fenylamino) 1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 12 % teorie

Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

- 42 C₂₃H₁₉N₃O₂

Hmotnostní spektrum: m/z ~ 369 (M⁺) (18) 3-Z-[ 1 -(2-methyl-fenylamino) 1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 21 % teorie

Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C₂₃Hi9N₃O₂

Hmotnostní spektrum: m/z = 369 (M⁺) (19) 3 -Z- [ 1 -(3 -methoxy-fenylamino) 1 -fenyl-methylen] -5 -amido-2-indolinon Hodnota Rf: 0,49 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C23H19N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 385 (M⁺) (20) 3-Z-[l -(3-ethoxykarbonyl-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C25H21N3O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 427 (M⁺) (21) 3 -Z- [ 1 -(3 -nitro-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] -5-amido-2-indolinon Výtěžek: 32 % teorie

Hodnota Rf.· 0,56 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C22H16N4O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 400 (M⁺) (22) 3-Z-[l-(4-amido-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 26 % teorie

Hodnota Rf: 0,47 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C22H18N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 398 (M⁺) (23) 3-Z-[l-(4-pyridylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Výtěžek: 15 % teorie

Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) • · » *

- 43 • ·

C21H16N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 356 (M⁺) (24) 3 -Z- [ 1 -(4-methyl-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] -5-amido-2-indolinon Výtěžek: 45 % teorie

Hodnota Rf.· 0,54 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C23H19N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 369 (M⁺) (25) 3-Z-[ 1 -(4-ethoxy-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 40 % teorie

Hodnota Rg 0,51 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C24H21N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 399 (M⁺) (26) 3-Z-[ 1 -(3-brom-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 41 % teorie

Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C22Hi6BrN3C>2

Hmotnostní spektrum: m/z = 433/435 (M⁺) + (27) 3-Z-[l-(4-chlor-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 50 % teorie

Hodnota R_f: 0,49 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C2₂Hi₆C1N₃O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 389/391 (M⁺) (28) 3-Z-[l-(4-isopropylfenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 48 % teorie

Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C25H23N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 397 (M⁺) (29) 3-Z-[l-(2-fluorenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Výtěžek: 43 % teorie

Hodnota Rf: 0,58 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C29H21N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 443 (M⁺) (30) 3-Z-[l-(4-(2-hydroxyethyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 22 % teorie

Hodnota Rf: 0,37 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C24H21N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 398 (M⁺) (31) 3 -Z- [ 1 -(4-(4-imidazolyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěřek: 23 % teorie

Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C25H19N5O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 421 (M⁺) (32) 3-Z-[ 1 -(4-ethxykarbonylmethyl-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C26H23N3O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 442 (M⁺) (33) 3-Z-[l-(4-brom-3-methyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C23HigBrN3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 447/449 (M⁺) (34) 3-Z-[l -(4-cyklohexyl-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C28H27N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 437 (M⁺) (35) 3-Z-[l-(4-brom-2-methyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C23HigBrN3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 447/449 (M⁺) (3 6) 3 -Z- [ 1 -amino-1 -fenyl-methylen] -5 -amido-2-indolinon

- 45 Hodnota R_f: 0,3 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C16H12N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 279 (M⁺) (3 7) 3 -Z-[ 1 -cylohexylamino-1 -fenyl-methylen] -5 -amido-2-indolinon Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol - 9:1) C22H23N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 361 (M⁺) (3 8) 3 -Z- [ 1 -cylopentylamino-1 -fenyl-methylen] -5-amido-2-indolinon Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C21H21N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 347 (M⁺) (39) 3-Z-[l-methylamino-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon' Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C17H15N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 293 (M⁺) (40) 3 -Z- [ 1 -ethylamino-1 -fenyl-methylen] -5 -amido-2-indolinon Hodnota Rf: 0,52 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C₁₈H₁₇N₃O₂

Hmotnostní spektrum: m/z = 307 (M⁺) (41) 3-Z-[ 1 -isopropylamino-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C19H19N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 321 (M⁺) (42) 3-Z-[l-dimethylamino-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Hodnota Rf: 0,39 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C₁₈Hi₇N₃O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 307 (M⁺) • · (43) 3-Z-[l -cyklopropylamino-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Hodnota Rf: 0,47 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C19H17N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 319 (M⁺) (44) 3-Z-[l-cykloheptylamino-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Hodnota Rf: 0,58 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C23H25N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 375 (M⁺) (45) 3-Z-[l-cyklobutylamino-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Hodnota Rf: 0,49 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C20H19N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 333 (M⁺) (46) 3 -Z-[ 1 -(4-methylcyklohexylamino)-1 -fenyl-methylen] -5-amido-2-indolinon Hodnota Rf: 0,67 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C23H25N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 375 (M⁺) (47) 3-Z-[l-(l-(R,S)-indanylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Hodnota Rf.^- 0,59 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C25H21N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 395 (M⁺) (48) 3-Z-[l-(methoxykarbonylmethylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Hodnota Rf: 0,46 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C19H17N3O4

Hmotnostní spektrum: m/z =351 (M⁺) (49) 3 -Z- [ 1 -((2-methoxykarbonyl-ethyl)-amino)-1 -fenyl-methylen] -5-amido-2-indolinon Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C20H19N3O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 365 (M⁺) (50) 3-Z-[l-(4-aminomethyl-fenylamino-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Výtěžek: 32 % teorie

Hodnota Rf: 0,46 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C23H20N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 384 (M⁺) (51) Trifluoracetát 3 -Z- [ 1 -(4-pyrrolidinomethyl-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] -5 -amido-2indolinonu

Výtěžek: 60 % teorie

Hodnota Rf: 0,07 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C27H26N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 438 (M⁺) (52) 3-Z-[l-(4-morfolinomethyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 65 % teorie

Hodnota Rf: 0,46 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C27H26N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 454 (M⁺) (53) 3-Z-[l-(4-piperidinomethyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 60 % teorie

Hodnota Rf.^- 0,08 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C28H28N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 452 (M⁺) (54) 3-Z-[l-(4-hexamethyleniminomethyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C29H30N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 466 (M⁺) (55) 3-Z-[l -(4-(4-hydroxypiperidinomethyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2indolinonu • ·

- 48 • · · · · · • · ♦ · · • · · · · · • * · · · « • · · · · · ·

C29H28N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 468 (M⁺) (56) 3-Z-[l-(4-(4-methyl-piperidinomethyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2indolinon C29H30N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 466 (M⁺) (5 7) 3 -Z- [ 1 -(4-(4-ethyl-piperidinomethyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] -5 -amido-2-indolinon C30H32N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 480 (M⁺) (5 8) 3 -Z- [ 1 -(4-(4-isopropyl-piperidinomethyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] -5 -amido-2indolinon

C31H34N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 494 (M⁺) (59) 3-Z-[l-(4-(4-fenyl-piperidinomethyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinou C34H32N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 528 (M⁺) (60) 3-Z-[l-(4-(4-benzyl-piperidinomethyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C35H34N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 542 (M⁺) (61) 3-Z-[l-(4-(4-ethoxykarbonyl-piperidinomethyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2indolinon

C31H32N4O4

Hmotnostní spektrum: m/z - 524 (M⁺) (62) 3-Z-[l-(4-dimethylamino-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C25H24N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 412 (M⁺)

- 49 • · · • · · * • · · « » » * · * • « · · · (63) 3-Z-[l-(4-diisopropylaminomethyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C29H32N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 468 (M⁺) (64) 3-Z-[l-(4-piperazinylmethyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C27H27N5O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 453 (M⁺) (65) 3-Z-[l-(3-dimethylaminoethyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C25H24N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z =412 (M⁺) (66) 3-Z-[l-(4-(2-diethylaminoethyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C28H30N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 454 (M⁺) (67) 3-Z-[l-(4-(2-morfolino-ethyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C28H28N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 468 (M⁺) (68) 3-Z-[l-(4-(2-pyrrolidinyl-ethyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C28H28N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 452 (M⁺) (69) 3-Z-[l-(4-(2-piperidinyl-ethyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C29H30N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 466 (M⁺) (70) 3-Z-[ 1 -(2-thiazolylamino)-l -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 30 % teorie

Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C19H14N4O2S

Hmotnostní spektrum: m/z = 362 (M⁺) * · ·· ···· » · *« • · · • · · . 50 - *·.* .:.

(71) 3-Z-[l -(benzimidazol-2-ylamino)-l -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 29 % teorie

Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C23H17N5O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 395 (M⁺) (72) 3-Z-[l-(5-methyl-isoxazol-3-yl-amino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Výtěžek: 39 % teorie

Hodnota Rf: 0,43 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C21H18N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 374 (M⁺) (73) 3-Z-[l-benzylamino-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Hodnota Rf: 0,63 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C23H19N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 369 (M⁺) (74) 3 -Z- [ 1 -(4-( 1 -imidazolyl-methyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] -5 -amido-2-indolinon Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C26H22N5O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 436 (M⁺) (75) Trifluoracetát 3-Z-[ 1 -(4-(2-diethylamino-ethyl)-aminokarbonyl)-fenylamino)-1 -fenylmethylen]-5-amido-2-indolinonu

Výtěžek: 27 % teorie

Hodnota Rf: 0,05 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C29H31N5O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 497 (M⁺) (76) 3-Z-[l-(4-acetylaminomethyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C25H22N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 426 (M⁺)

- 51 • <?

·· ··· ·· ···· ·· · • · · « * * · ·· · · · (77) 3-Z-[l-(4-((2-dimethylaminoethyl)-N-methansulfonyl-amino)-fenyalamino)-l-fenylmethylen] -5-amido-2-indolinon

Hodnota Rf: 0,1 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C27H28N5O4S

Hmotnostní spektrum: m/z =519 (M⁺) (78) 3-Z-[l-(4-(N-(ethoxykarbonylmethyl)-N-methansulfonyl-amino)-fenyalamino)-l-fenylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Hodnota Rf: 0,57 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C27H26N4O6

Hmotnostní spektrum: m/z = 534 (M⁺) (79) 3-Z-[l-(4-(N-(kyanomethyl)-N-methansulfonyl-amino)-fenyalamino)-l-fenyl-methylen]-5amido-2-indolinon

Hodnota Rf: 0,49 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C₂5H2lN₅O₄S

Hmotnostní spektrum: m/z = 487 (M⁺) (80) 3-Z-[l-(4-(N-methyl-N-methansulfonyl-amino)-fenyalamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido2-indolinon

Hodnota Rf: 0,46 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C24H22N4O4S

Hmotnostní spektrum: m/z = 462 (M⁺) (81) 3 -Z-[ 1 -(4-(2-oxo-pyrrolidin-1 yl-methyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] -5 -amido-2indolinon

C27H24N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 452 (M⁺) (82) 3-Z-[l -(2-oxo-piperidin-1 -yl-methyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C28H26N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 466 (M⁺)

(83) 3-Z-[l-(4-(4-cyklohexyl-piperidino-methyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2indolinon

C₃4H₃₈N4O₂

Hmotnostní spektrum: m/z = 534 (M⁺) (84) 3-Z-[ 1 -(4-(2,6-dimethyl-piperidino-methyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2indolinon

C30H32N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 480 (M⁺) (85) Trifluoracetát 3-Z-[l -(4-(4-fenyl-4-hydroxy-piperidino-methyl)-fenylamino)-1 -fenylmethylen] -5 -amido-2-indo linonu

C34H32N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 545 (M⁺)

Hodnota Rf: 0,66 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) (86) Trifluoracetát 3-Z-[l -(4-(2-methoxykarbonyl-parrolidono-methyl)-fenylamino)-l-fenylmethylen] - 5 -amido-2-indo linonu

C29H38N4O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 497 (M⁺)

Hodnota Rf.· 0,65 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) (87) Trifluoracetát 3-Z-[l-(l-oxo-thiomorfolin-4-ylmethyl)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2indolinonu

C27H26N4O3S

Hmotnostní spektrum: m/z = 487 (M⁺)

Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) (88) Trifluoracetát 3-Z-[l-(4-(3,6-dihydro-2H-pymdin-l-ylmethy)-fenylamino)-l-fenylmethylen]-5-amido-2-indolinonu

C28H26N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 451 (M⁺) • · (89) Trifluoracetát 3-Z-[l-(4-(2,5-dihydro-pyrrol-l-ylmethyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5amido-2-indolinonu

C27H24N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 437 (M⁺)

Hodnota Rf: 0,49 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) (90) Trifluoracetát 3-Z-[l-(2-(thiomorfolin-4-ylmethyl) -fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5amido-2-indolinonu

C₂₇H₂₆N₄O₂S

Hmotnostní spektrum: m/z = 471 (M⁺)

Hodnota Rf: 0,78 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) (91) Trifluoracetát 3-Z-[l-(4-(6,7-dimethoxy-tetrahydroisochinoloi-2ylmethyl)-fenylamino)-lfenyl-methylen]-5-amido-2-indolinonu

C₃4H3₂N₄O4

Hmotnostní spektrum: m/z =561 (M⁺)

Hodnota Rf: 0,8 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) (92) Trifluoracetát 3-Z-[l -(4-(4-fenyl—piperazin-1 -ylmethyl)-fenylamino)-l -fenyl-methylen]-5amido-2-indolinonu

033Η₃ιΝ50₂

Hmotnostní spektrum: m/z = 530 (M⁺)

Hodnota Rf: 0,78 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) (93) Trifluoracetát 3-Z-[l-(4-(3,5-dimethyl-piperidino-methyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]5-amido-2-indolinonu

C₃oH3₂N₄0₂

Hmotnostní spektrum: m/z = 480 (M⁺)

Hodnota Rf: 0,54 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) (94) Trifluoracetát 3-Z-[ 1 -(4-(N-methyl-N-benzyl-amino-methyl)-fenylamino)-1 -fenylmethylen]-5-amido-2-indolinonu

- 54 C31H29N4O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 488 (M⁺) (95) 3-Z-[l-(3,4-dimethoxy-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C24H22N3O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 415 (M⁺)

Hodnota Rg 0,5 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) (96) 3 -Z- [ 1 -(4-trifluormethoxy-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] -5 -amido-2-indolinon C23H16F5N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 439 (M⁺)

Hodnota Rg 0,5 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) (97) 3-Z-[l-(3-ethoxykarbonyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C25H21N3O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 427 (M⁺)

Hodnota Rg 0,52 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) (98) 3-Z-[1 -(3-karboxy-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C23H17N3O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 399 (M⁺)

Hodnota Rg 0,14 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) (99) 3-Z-[l-(3-diethylkarbamoyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C27H26N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 454 (M⁺)

Hodnota Rg 0,48 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) (100) 3-Z-[l-(3-ethylkarbamoyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C25H22N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 426 (M⁺)

Hodnota Rg 0,42 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) (101) 3-Z-[l -(3-trifluormethoxy-fenylamino)-l -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

- 55 C22H16F3N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 439 (M⁺)

Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) (102) 3 -Z-[ 1 -(3 -ethoxy-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] -5 -amido-2-indolinon

C24H21N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 399 (M⁺)

Hodnota Rf.· 0,49 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) (103) 3 -Z- [ 1 -(4-methoxymethyl-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C24H21N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 399 (M⁺)

Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) (104) 3 -Z-[l-(4-ethyl-fenylamino)-l -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

C₂4H2lN₃O₂

Hmotnostní spektrum: m/z = 383 (M⁺)

Hodnota Rf: 0,52 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) (105) 3-Z-[l-(4-methyl-4-nitro-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C23H18N4O4

Hmotnostní spektrum: m/z =414 (M⁺) (106) 3-Z-[l-(4-methyl-3-methoxy-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C24H21N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 399 (M⁺) (107) 3-Z-[l-(4-(4-aminofenyl-methyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C29H24N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 460 (M⁺) (108) 3-Z-[ 1 -(4-methoxykarbonyl-3-methyl-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2indolinon

- 56 C25H21N3O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 427 (M⁺)

Hodnota Rf: 0,56 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) (109) 3-Z-[l-(4-kyanofenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

C23H16N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z - 380 (M⁺)

Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) (110) 3-Z-[l-(5-methyl-pyridin-2-yl-amino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Hodnota Rf: 0,6 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C22H18N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 370 (M⁺) (111) 3-Z-[l-(5-brom-pyridin-2-yl-amino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Hodnota Rf: 0,65 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C2iHi5BrN4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 434/436 (M⁺) (112) 3 -Z- [ 1 -(2-chlor-pyridin-5 -yl-amino)-1 -fenyl-methylen] -5-amido-2-indolinon Hodnota Rf: 0,49 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C21H15CIN4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 390/392 (M⁺) (113) 3-Z-[l-(3-kyanofenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

C23H16N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 380 (M⁺)

Hodnota Rf: 0,57 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) (114) 3 -Z- [ 1 -(4-(N-fenyl-amino-methyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] -5-amido-2-indolinon C29H24N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 460 (M⁺)

Hodnota Rf: 0,74 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

- 57 • · (115) 3 -Z- [ 1 -(4-(N-methyl-N-fenyl-aminomethyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] -5-amido-2indolinon c₃₀h₂₆n₄o₂

Hmotnostní spektrum: m/z = 474 (M⁺)

Hodnota Rf: 0,75 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) ' (116) Trifluoracetet 3-Z-[l-(4-(N-ethyl-aminomethyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido2-indolinonu

C₂5H₂₄N₄O₂

Hmotnostní spektrum: m/z = 412 (M⁺) (117) Trifluoracetát 3-Z-[l-(4-(N-(4-chlorfenyl-methyl)-aminomethyl)-fenylamino)-l-fenylmethylen]-5-amido-2-indoIinonu

C₃₀H₂₅ClN₄O₂

Hmotnostní spektrum: m/z = 508/510 (M⁺) (118) Trifluoracetát 3-Z-[l-(4-(N-cylohexyl-aminomethyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5amido-2-indolinonu

C₂9H₃oN₄0₂

Hmotnostní spektrum: m/z = 466 (M⁺) (119) Trifluoracetát 3-Z-[l-(4-(N-isopropyl-aminomethyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5amido-2-indolinonu

C₂6H26N₄O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 426 (M⁺) (120) Trifluoracetát 3-Z-[l-(4-(N-butyl-aminomethyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido2-indolinonu

C₂7H₂gN₄O₂

Hmotnostní spektrum: m/z = 440 (M⁺) (121) Trifluoracetát 3 -Z- [ 1 -(4-(N-methoxykarbonyl-methylamino-methyl)-fenylamino)-1 -fenylmethylen]-5-amido-2-indolinonu

- 58 C26H24N4O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 456 (M⁺) (122) Trifluoracetát 3-Z-[l-(4-(N-(fenyl-methyl) -aminomethyl)-fenylamino)-l -fenyl-methylen] 5-amido-2-indolinonu

C30H26N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 464 (M⁺) (123) 3 -Z- [ 1 -(4-(N-acetyl-N-ethoxykarbonylmethyl-amino)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] -5 amido-2-indolinon

C28H26N4O5

Hmotnostní spektrum: m/z = 498 (M⁺) (124) 3-Z-[l-(4-methyl-3sulfamoyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon C23H₂₀N₄O4S

Hmotnostní spektrum: m/z = 448 (M⁺) (125) 3 -Z- [ 1 -(4-(N-methansulfonyl-N-(methylkarbamoylmethyl)amino)-fenylamino)-1 -fenylmethylen] -5-amido-2-indolinon

C26H25N5O5S

Hmotnostní spektrum: m/z = 519 (M⁺) (126) 3-Z-[l-(4-(N-methansulfonyl-N-(piperidin-karbonyl-methyl)amino)-fenylamino)-l-fenylmethylen]-5-amido-2-indolinon

C3oH₃₁N₅0₅S

Hmotnostní spektrum: m/z = 573 (M⁺) (127) 3-Z-[l-(4-karboxy-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

C23H17N3O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 398 (M-H)⁺ (12 8) 3 -Z-[ 1 -(4-karboxy-3 -methyl-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5 -amido-2-indolinon • ·

- 59 C24H19N3O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 412 (M-H)⁺ (129) Trifluoracetát 3-Z-[ 1 -(4-(3-diethylamino-propoxy)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5amido-2-indolinonu

C29H32N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 484 (M⁺ (130) Trifluoracetát 3-Z-[l-(4-(2-piperidino-ethoxy)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2indolinonu

C29H30N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 483 (M+H)⁺ (131) Trifluoracetát 3-Z-[l-(4-(3-piperidino-propoxy)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido2-indolinonu

C30H32N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 496 (M⁺) (132) Trifluoracetát 3-Z-[l-(4-(3-dimethylamino-propoxy)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5amido-2-indolinonu

C27H28N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 457 (M+H)⁺ (133) Trifluoracetát 3-Z-[l-(4-(3-N-methyl-N-benzylamino-propoxy)-fenylamino)-l-fenylmethylen] - 5 -amido-2 -indolinonu

C33H32N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 533 (M+H)⁺ (134) Trifluoracetát 3-Z-[l-(4-(2-dimethylamino-ethoxy)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5amido-2-indolinonu

C26H26N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 443 (M+H)⁺

(135) 3-Z-[l-(4-(N-ethyl-N-benzyl-aminomethyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2indolinon (13 6) 3 -Z- [ 1 -(4-(N-propyl-N-benzyl-aminomethyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] -5-amido-2indolinon (13 7) 3 -Z-[ 1 -(4-(N-methyl-N-(4-chlorfenyl-methyl)-amino-methyl)-fenylamino)-1 -fenylmethylen]-5-amido-2-indolinon (138) 3-Z-[l-(4-(N-methyl-N-(4-bromfenyl-methyl)-amino-methyl)-fenylamino)-l-fenylmethylen]-5-amido-2-indolinon (139) 3-Z-[l-(4-(N-methyl-N-(4-chlorfenyl-methyl)-amino-methyl)-fenylamino)-l-fenylmethylen]-5-amido-2-indolinon (140) 3-Z-[l-(4-(N-methyl-N-(3,4-dimethoxyfenyl-methyl)-amino-methyl)-fenylamino)-l-fenylmethylen]-5-amido-2-indolinon (141) 3 -Z- [ 1 -(4-(N-methyl-N-(4-methoxyfenyl-methyl)-amino-methyl)-fenylamino)-1 -fenylmethylen]-5-amido-2-indolinon (142) 3-Z-[ 1 -(4-(N-trifluorethyl-N-(fenyl-methyl)-amino-methyl) fenylamino)-1 -fenylmethylen]-5-amido-2-indolinon (143) 3-Z-[l-(4-(N-trifluorethyl-N-(4-chlorfenyl-methyl)-amino-methyl)-fenylamino)-l-fenylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Přiklad 5

3-Z-Fl-f4-f4-acetyl-piperazinylmethyl)-fenylamino)-l-fenylmethylen]-5-amido-2-indolinon mg 3-Z-[l-(4-piperazinylmethyl)-fenylamino)-l-fenylmethylen]-5-amido-2-indolinonu a 0,02 g triethylaminu se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a uvede do reakce s 5 mg acetylchloridu a směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Poté se promyje vodou a organická fáze se zahustí na rotační odparce.

Výtěžek: 15 mg (68 % teorie)

C29H29N5O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 495 (M⁺)

Analogicky se vyrobí následující sloučenina:

(1) 3 -Z-[ 1 -(4-(4-benzoyl-piperazinylmethyl)-fenylamino)-1 -fenylmethylen] -5 -amido-2-indolinon Vyroben z 3-Z-[l-(4-piperazinylmethyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinonu a benzoylchloridu.

Výtěžek: 91 % teorie)

C34H31N5O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 557 (M⁺)

Příklad 6

3-Z-[l-(4-diethvlkarbamovl-fenvlamino-l-fenyl-methylen1-5-amido-2-indolinon g pryskřice ze stupně IV se analogicky jak popsáno v Příkladu 4 uvede do reakce s ethylesterem kyseliny 4-aminobenzoové. Vlhká pryskyřice s navázanými látkami se suspenduje v 30 ml dioxanu a 30 ml methanolu a míchá se s 25 ml jednonormálního louhu sodného po dobu 40 hodin. Poté se směs neutralizuje zředěnou kyselinou solnou a promyje methylenchloridem, methanolem a dimethylformamidem. Pak se 300 mg pryskyřice suspenduje v 3 ml dimethylformamidu a nechá se s 0,2 ml diethylaminu, 0,8 g O-(benzotriazol)-N,N,N',N'tetramethylauronium-tetrafluorboritanu a 0,8 ml ethyldiisopropylaminu stát po dobu 60 hodin při teplotě místnosti. Nakonec se produkt odštěpí od pryskyřice jak popsáno v Příkladu 4.

Výtěžek: 29 mg

Hodnota Rf: 0,46 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C27H26N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 454 (M⁺)

Analogicky se vyrobí:

(1) 3-Z-[l-(4-piperidinokarbonyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Hodnota Rf.‘ 0,43 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C28H26N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 466 (M⁺)

- 62 • ·

• · (2) Trifluoracetát 3-Z-[l-(4-methylpiperidinokarbonyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido2-indolinonu

Hodnota Rf.^- 0,84 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1)

C28H27N5O3

Hmotnostní spektrum: m/z =481 (M⁺) (3) Trifluoracetát 3 -Z- [ 1 -(4-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl-karbamoyl)-fenylamino)-1 fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinonu

Hodnota Rf: 0,25 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C28H29N5O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 484 (M+H)⁺ (4) 3-Z-[ 1 -(4-(N-methoxykarbonylmethyl-karbamoyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido2- indolinon

Hodnota Rf: 0,4 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C26H22N4O5

Hmotnostní spektrum: m/z = 470 (M⁺) (5) 3-Z-[l-(4-(benzylkarbamoyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C30H24N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 488 (M⁺)

Příklad 7

3- Ζ-Γ1 -(4-fN-methyl-benzoylamino')-fenylamino)-1 -fenylmethylen1-5-amido-2-indolinon

4,5 g pryskřice ze stupně IV se analogicky jak popsáno v Příkladu 4 uvede do reakce s 3,4 g 4(9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonyl-methyl-amino)-anilinu v dimethyl-formamidu.Poté se 9Hfluorenové chránící skupina odštěpí 4 ml 30 %-ního piperidinu v dimethylformamidu a pryskyřice se vícekrát promyje.Pak se 400 mg pryskyřice suspenduje v 4 ml dimethylformamidu a 0,3 ml triethykaminu a směs se uvede do reakce s 0,3 ml benzoylchloridu po obu 1 hdiny při teplotě místnosti. Nakonec se produkt odštěpí od pryskyřice jak popsáno v Příkladu 4.

Výtěžek: 33 mg

Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C30H24N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 488 (M⁺)

Analogicky se vyrobí:

(1) 3 -Z- [ 1 -(4-(N-methyl-propionylamino)-fenylamino)-1 -fenylmethylen] -5 -amido-2-indolinon Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C26H24N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 440 (M⁺) (2) 3-Z-[l-(4-(N-methyl-butyrylamino)-fenylamino)-l-fenylmethylen]-5-amido-2-indolinon Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C27H26N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 453 (M-H)⁺ (3) 3-Z-[l-(4-(N-methyl-ethylsulfonylamino)-fenylamino)-l-fenylmethylen]-5-amido-2indolinon

Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C25H24N4O4S

Hmotnostní spektrum: m/z = 475 (M-H)⁺ (4) 3 -Z- [ 1 -(4-(N-methyl-propylsulfonylamino)-fenylamino)-1 -fenylmethylen] -5-amido-2indolinon

Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C25H26N4O4S

Hmotnostní spektrum: m/z =491 (M+H)⁺ (5) 3-Z-[l-(4-(N-methyl-fenylsulfonylamino)-fenylamino)-l-fenylmethylen]-5-amido-2indolinon

Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C29H24N4O4S

Hmotnostní spektrum: m/z = 524 (M⁺)

• · · · ·

Příklad 8

Suchá ampule s 75 mg účinné látky v každých 10 ml

Složení:

Účinná látka 75,0 mg

Mannit 50,0 mg

Voda pro injekční účely do 10,0 ml

Výroba:

Účinná látka a mannit se rozpustí ve vodě. Po plnění se provede sušení zmrazováním. Rozpuštění na k použití schopný roztok se provede vodou pro injekční účely,

Příklad 9

Suchá ampule s 35 mg účinné látky v každých 2 ml

Složení:

Účinná látka 35,0 mg

Mannit 100,0 mg

Voda pro injekční účely do 2,0 ml

Výroba:

Účinná látka a mannit se rozpustí ve vodě. Po plnění se provede sušení zmrazováním. Rozpuštění na k použití schopný roztok se provede vodou pro injekční účely,

Příklad 10

Tableta s 50 mg účinné látky

Složení:

(1) Účinná látka 50,0 mg (2) Mléčný cukr 98,0 mg (3) Kukuřičný škrob 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg (5) Stearan hořečnatý _2,0 mg

215,0 mg

- 65 Výroba:

(1), (2) a (3) se smísí a granulují za použití vodného roztoku (4). Do vysušeného granulátu se přimíchá (5). Z této směsi se vylisují tablety, biplanámí s oboustrannou fasetou a jednostranným dělícím zářezem.

Průměr tablet: 9 mm

Příklad 11

Tableta s 350 mg účinné látky

Složení:

(1) Účinná látka 350,0 mg (2) Mléčný cukr 135,0 mg (3) Kukuřičný škrob 80,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg (5) Stearan hořečnatý _4,0 mg

600,0 mg

Výroba:

(1), (2) a (3) se smísí a granulují za použití vodného roztoku (4). Do vysušeného granulátu se přimíchá (5). Z této směsi se vylisují tablety, biplanámí s oboustrannou fasetou a jednostranným dělícím zářezem.

Průměr tablet: 12 mm

Příklad 12

Kapsle s 50 mg účinné látky

Složení:

(1) Účinná látka 50,0 mg (2) Kukuřičný škrob, sušený 58,0 mg (3) Mléčný cukr, přáškovitý 50,0 mg (4) Stearan hořečnatý 2,0 mg

160,0 mg

- 66 • ·

Výroba:

(1) se rozetře s (3). Rozetřená směs se přidá za intenzivního míšení do směsi (2) a (4).

Tato práškovitá směs se ve stroji pro plnění kapslí plní do násuvných kapslí z tvrdé želatiny velikosti 3.

Příklad 13

Kapsle s 350 mg účinné látky

Složení:

(1) Účinná látka 350,0 mg (2) Kukuřičný škrob, sušený 46,0 mg (3) Mléčný cukr, přáškovitý 30,0 mg (4) Stearan hořečnatý 4,0 mg

430,0 mg

Výroba:

(1) se rozetře s (3). Rozetřená směs se přidá za intenzivního míšení do směsi (2) a (4).

Tato práškovitá směs se ve stroji pro plnění kapslí plní do násuvných kapslí z tvrdé želatiny velikosti 0.

Příklad 14

Čípky s 100 mg účinné látky čípek obsahuje

Účinná látka 100,0 mg

Polyethylenglykol (molekulová hmotnost 1 500) 600,0

Polyethylenglykol (molekulová hmotnost 6 000) 460,0

Polyethylensorbitmonostearan _840,0 mg

000,0 mg

Výroba:

Polyethylenglykol se roztaví společně s polyethylensorbitmonostearanem. Do taveniny se při 40_°C rovnoměrně disperguje účinná látka. Směs se ochladí na 38°C a nalije do předem mírně ochlazených forem pro výrobu čípků.

Zastupuje:

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Substituované indolinony obecného vzorce v němž znamenají

   X atom kyslíku nebo síry,

   Ri atom vodíku, některou Ci-4-alkoxy-karbonylovou nebo Co-ralkanovlovou skupinu,

   R2 některou karboxylovou, Ci^-alkoxy-karbonylovou nebo aminokarbonylovou skupinu, v níž může aminová část být substituována jednou nebo dvěmi Ci-3-alkylovými skupinami a substituenty mohou být stejné nebo různé,

   R3 některou fenylovou nebo naftylovou skupinou, která může být substituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, Ci-3-alkylovými, Ci.3-alkoxylovými, kyano-, trifluormethylovými, nitro-, amino-, Ct-3-alkylamino-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, Cm-alkanoyl-amino-, N-(Ci-3-alkyl)C2-4-alkanoylamino-. N-(Ci-3-alkyl)-C2-4-alkanoylamino), Ci-3-alkylsulfonylamino-, amino-Ci-3alkylovými, Ci-3-alkylamino-Ci.3-alkylovými, di-(Ci-3-alkyl)-ammo-Ci-3-alkylovými, N-(C2-4alkanoyl)-amino-Ci_3-alkylovými nebo N-(C2-4-aikanoyl)-Ci.2-alkylamino-Ci-3-alkylovými skupinami a substituenty mohou být stejné nebo různé,

   R4 atom vodíku nebo některou Ci-3-alkylovou skupinu a • ·

   - 69 • · ·♦· ·

   R.5 atom vodíku, některou případně fenylovou, karboxylovou nebo C 1.3-alkoxy-karbonylovou skupinou substituovanou Ci-s-alkylovou skupinu, některou případně C 1.3-alkylovou skupinou substituovanou C3_7-cykloalkylovou skupinu, některou případně C 1.3-alkylovou skupinou substituovanou indanylovou skupinu, některou 5-člennou heteroarylovou skupinu, která obsahuje některou případně některou C1.3alkylovou skupinou substituovanou iminoskupinu, atom kyslíku nebo atom síry nebo některou případně C 1.3-alkylovou skupinou substituovanou iminoskupinu a atom kyslíku, síry nebo dusíku nebo dva atomy dusíku nebo 6-člennou heteroarylovou skupiny, která obsahuje 1 až 3 atomy dusíku, přičemž přes dva sousední atomy uhlíku nebo přes jeden atom uhlíku a jednu sousední iminoskupinu shora zmiňovaných 5- až 6-členných heteroarylovýchk skupin může být dodatečně připojen 1,3-butadienylový můstek a z uhlíků sestávající kostra shora zmiňovaných mono- a bicyklických kruhů může být mono- nebo disubstituována atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, C1-5 alkylovými nebo kyano- skupinami a substituenty mohou být stejné nebo různé, některou přes atom uhlíku spojenou pyrrolidinylovou nebo piperidinylovou skupinou, která může být v daném okamžiku na atomu dusíku substituována některou Ci-3-alkylovou skupinou, některou případně atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, Ci-5-alkylovými, Ci-3-alkoxylovými, karboxylovými, Ci-3-alkoxykarbonylovými, aminosulfonylovými, nitro- nebo kyanoskupinami disubstituovanou fenylovou skupinu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, některou fenylovou, pyridylovou, pyrimidylovou nebo thienylovou skupinu, které jsou v daném okamžiku substituovány trifluormethoxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, některou Ci-3-alkoxylovou skupinou, která může být v poloze 2 nebo 3 substituována některou amino-, Ci-3-alkylamino-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, fenyl-Ci-3-alkylamino-, N-(Ci-3-alkyl)-fenyl-Ci_3-alkylamino-, pyrrolidinovou nebo piperidinovou skupinou,

   - 70 ·· ···» ·· • · • · • · • · · některou fenyl-Ci.3-alkylamino-Ci.₃-alkylovou skupinou, která může být ve fenylovém jádře mono nebo disubstituována trifluormethylovou skupinou, atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, Ci.s-alkylovými nebo Ci.₃-alkoxy-ovými skupinami, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a dodatečně na atomu aminového dusíku C1.3alkylovou skupinu, v níž mohou být atomy vodíky od polohy 2 zcela nebo částečně nahrazeny atomy fluoru, některou Ci.s-alkylovou, fenylovou, imidazolylovou, C3-7-cykloalkylovou, Ci-3-alkoxyCi-3-alkoxy-, fenyl-Ci_3-alkoxy-, karboxy-Ci.₃-aikylovou, C1.3-alkoxykarbonyl-C1.3alkylovou, karboxylovou, Ci.3-alkoxykarbo-nylovou, aminokarbonylovou, C1.3alkylaminokarbonylovou. di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonylovou, fenyl-Ci.3alkylaminokarbonylovou, N-(Ci-3-alkyl)-fenyl-Ci.₃-alkylaminokarbonylovou, piperazinokarbonylovou, N-(Ci.3-alkyl)-piperazinokar bonylovou -, nitro-, amino-. C1.3alkylamino-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou, C2-4alkanoylamino-, N-(C|.₃-alkyl)-C2-4-alkanoylamino-, benzoylamino- nebo N-(Ci.₃-alkyl)C2-4-benzoylaminoskupinou, některou N-(Ci-3-alkyl)-C2-4-alkanoylaminoskupinou, která je v alkylové části dodatečně substituována karboxylovou- nebo Ci.₃-alkoxykarbonylovou skupinou, některou Ci.₃-alkylaminokarbonylovou nebo di-(Ci.₃-alkyl)-aminokarbonylovou skupinu, v nichž některá alkylová část je dodatečně substituována některou di-(Ci.₃alkylj-aminoskupinou, nebo některou N-(Ci.3-alkyl)-Ci.₃-alkylsulfonylamino- nebo N-(Ci.₃-alkyl)-Ci.3fenylsulfonylaminoskupinu, v nichž může být alkylová část dodatečně substituována kyano, karboxylovou, Ci.₃-alkoxylkarbonylovou, Ci.₃-alkylamino-, di-(Ci.₃-alkyl)-aminoaminokarbonylovou, Ci-₃-alkylaminokarbonylovou, di-(Ci.₃-alkyl)-aminokarbo-, nylovou, piperidinokarbonylovou nebo 2-[di-(Ci-3-alkylamino)]-ethylaminokarbonylovou skupinou, některou Ci.₃.alkylovou skupinou substituovanou fenylovou nebo thienylovou skupinu, v níž je alkylová část substituována hydroxylovou, Ci.₃-alkoxylovou, karboxylovou, Ci-₃-alkoxykarbonylovou, amino-, Ci-3-alkylamino-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, C2-4-alkanoylamino-, N-( C1.3alkyl)-C2-4-alkanoylamino-, pyrrolidinovou, dehydropyrrolidinovou, piperidinovou, dehydropiperidiniovou, 3-hydroxypiperidinovou, 4-hydroxypiperidinovou, hexa methyleniminovou, morfolinovou, thiomorfolinovou, piperazinovou, 4-(C 1-3-alkyl)piperazinovou, 4-fenyl-piperazinovou, 4-(C2-4-alkanoyl)- piperazinovou, 4-benzoylpiperazinovou nebo imidazolylovou.skupinou, přičemž v předchozím textu zmiňované nasycené cykloalkyleniminové kruhy, Ci-5-alkylamino- nebo di-(Ci-5-alkyl) aminoskupiny mohou být dodatečně substituovány jednou nebo dvěmi Ci-5-alkylskupinami, některou C3.7-cykloalkylovou, hydroxylovou, Ci-3-alkoxylovou, karboxylovou, Ci-3-alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, C1.3alkylaminokarbonylovou nebo di-(Ci.3-alkyl)-amino-karbonylovou skupinu, ve fenylovém jádře případně atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, Ci_3-alkylovými nebo kyanovými skupinami mono- nebo disubstituovanou fenyl-Ci-3-alkylovou nebo fenylovou skupinu, přičemž substituenty jsou stejné nebo různé, nebo některá s atomem dusíku sousedící methylenová skupina může být ve shora zmiňovaných cykloalkyleniminových kruzích nahrazena karbonylovou nebo sulfonylovou skupinou a shora zmiňované monosubstituované fenylskupiny mohou být dodatečně substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou, amino-, C1-3alkylamino- nebo di-(Ci_3-alkyl)-aminoskupinou, nebo na některý z v předchozím textu zmiňovaných nesubstituovaných cykloalkyliminových kruhů může být přes dva sousední atomy uhlíky případně nakondenzován jednou nebo dvěmi Ci.3.alkylovými skupinami substituovaný fenylový kruh, přičemž karboxylové skupiny, zmiňované při definicích v předchozím textu zmiňovaných zbytků, mohou být dodatečně nahrazeny některou skupinou, kterou je možno in vivo převést na karboxylovou skupinu a amino- a iminové skupiny, zmiňované při definicích v předchozím textu zmiňovaných zbytků, mohou být dodatečně substituovány některým in vivo odštěpitelným zbytkem, jejich isomery a jejich soli.

   ·· ····

   - 72 • >· to · ·
2. 2. Substituované indolinony obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž znamenají

   X atom kyslíku,

   Ri atom vodíku nebo některou Ci-4-alkoxy-karbonylovou skupinu,

   R2 některou karboxylovou, Ci-4-alkoxy-karbonylovou nebo aminokarbonyíovou skupinu, v níž může aminová část být substituována jednou nebo dvěmi Ci-3-alkylovými skupinami a substituenty mohou být stejné nebo různé,

   R3 některou případně atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou-, kyano- nebo aminomethylovoo skupinou substituovanou fenylskupinu,

   R4 atom vodíku nebo methylovou skupinu a

   Rs atom vodíku, některou případně karboxylovou nebo Ci.3-alkoxy-karbonylovou skupinou substituovanou C4.5alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, některou případně methylovou skupinou substituovanou C3.7-cykloalkylovou skupinu, některou případně methylovou skupinou substituovanou indanylovou, pyridylovou, oxazolylovou, thiazolylovou nebo imidazolylovou skupinu, na kterou může přes dva sousední atomu uhlíku být v daném okamžiku nakondenzován fenylový kruh, některou případně atomem fluoru, chloru nebo bromu, methoxylovou, karboxylovou, C1-3alkyloxykarbonylovou, nitro- nebo aminosulfonylskupinou substituovanou methylfenylskupinu nebo dimethoxyfenylskupinu, některou přes atom uhlíku spojenou pyrrolidinylovou- nebo piperidinylovou skupiny, které jsou v daném okamžiku na atomu dusíku substituovány některou Ci-3-alkylovou skupinou,

   - 73 některou fenylovou skupina, která může být substituována trifluormethoxyskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu,

   Ci-3-alkoxylovou skupinou, která může být v poloze 2 nebo 3 substituována některou amino-, Ci_3-alkylamin-, di (Ci-3-alkyl)-amino-, fenyl-Ci-3-alkylamino-, N-(Ci-3-alkyl)fenyl-Ci-3-alkylamin-, pyrrolidinovou nebo piperidinivou skupinou, některou fenyl-Ci-3-alkylamino-Ci.3-alkylovou skupinou, které mohou být ve fenylovém jádře nahrazeny atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, Ci-5-alkylovou, Ci-3-alkoxylovou nebo trifluormethylovou skupinou a dodatečně na atomu aminového dusíku některou Ci-3-alkylovou skupinou, v níž mohou být atomy vodíku od polohy 2 zcela nebo částečně nahrazeny atomy fluoru, některou Ci-5-alkylovou, fenylovou, imidazolylovou, Ci-7-cykloalkylovou, Ci-3-alkoxyCi.3-alkoxylovou, fenyl-Ci-3-alkoxylovou, karboxy-Ci.3-alkylovou, Ci-3-alkoxykarbonylC 1.3-alkylovou, karboxylovou, Ci-3-alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, C1.3alkylaminokarbonylovou. di-(Ci.3-alkyl)-aminokarbonylovou, fenyl- C1-3alkylaminokarbonylovou, N-(Ci-3-alkyl)-fenyl-Ci-3-alkylaminokarbonylovou, piperazinokarbonylovou, N-(Ci_3-alkyl)-piperazinokar bonylovou -, nitro-, amino-. C1.3alkylamino, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou, C2-4alkanoylamino-, N-(Ci-3-alkyl)-C₂-4-alkanoylamino-, benzoylamino- nebo N-(Ci-3-alkyl)C2-4-benzoylaminoskupinou, některou N-(Ci-3-alkyl)-C2-4-alkanoylaminovou skupinou, která je v alkylové části dodatečně substituována karboxylovou- nebo Ci-3-alkoxykarbonylovou skupinou, některou Ci-3-alkylaminokarbonylovou nebo di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonylovou skupinu, v nichž je některá alkylová část dodatečně substituována některou di-(C i_₃alkyl)-aminoskupinou, nebo některou N-(Ci_3-alkyl)-Ci.3-alkylsulfonylamino- nebo N-(Ci-3-alkyl)-Ci-3fenylsulfonylaminoskupinu, v nichž může být alkylová část dodatečně substituována kyano-, karboxylovou, Ci-3-alkoxylkarbonylovou, Ci.3-alkylamino-, di-(Ci-3-alkyl)- 74 ·· · · · ···· ·· • · · · · · · ··· •· ··· ·· ·· ·· · amino-, aminokarbonylovou, Ci-3-alkylaminokarbonylovou, di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbo-, nylovou, piperidinokarbonylovou nebo 2-[di-(Ci.3-alkylamino)]-ethylaminokarbonylovou skupinou, některou případně Ci-3-alkylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, v níž je alkylová část substituována hydroxylovou, Ci-3-alkoxylovou, karboxylovou, C].3-alkoxy-karbonylovou, amino-, Ci.3-alkylamino-, di-(Ci_3-alkyl)-amino-, C₂.4-alkanoylamino-, N-( Ci-3-alkyl)-C2-4alkanoylamino-, pyrrolidinovou, dehydropyrrolidinovou, piperidinovou, dehydropiperidinovou,
3. 3-hydroxypiperidinovou, 4-hydroxypiperidinovou, hexamethyleniminovou, morfolinovou, thiomorfolinovou, piperazinovou. 4-(Ci-3-alkyl)- piperazinovou, 4-(C₂-4-alkanoyl)-piperazinovou, 4-benzoyl-piperazinovou nebo imidazolylovou_skupinou, přičemž v předchozím textu zmiňované cykloalkyleniminové kruhy, Ci-5-alkylamino nebo di-(Ci-5-alkyl) aminoskupiny mohou být dodatečně substituovány jednou nebo dvěmi Ci-5-alkylovými skupinami, některou C3_7-cykloalkylovou, hydroxylovou, Ci-3-alkoxylovou, karboxylovou, Ci-3-alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, C1.3alkylamino-karbonylovou nebo di-(Ci.3-alkyl)-amino-karbonylovou skupinu, ve fenylovém jádře případně atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, Ci-3-alkylovými nebo kyanovými skupinami mono- nebo disubstituovanou fenyl-Ci.3-alkylovou nebo fenylovou skupinou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé nebo některá s atomem dusíku sousedící methylenová skupina může být ve shora zmiňovaných cykloalkylenimimových kruzích být nahrazena karbonylovou nebo sulfonylovou skupinou a shora zmiňované monosubstituované fenylskupiny mohou být dodatečně substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou, amino-, Ci-3-alkylamino nebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou nebo na některý z v předchozím textu zmiňovaný nesubstituovaný cykloalkyleniminový kruh může být přes dva sousední atomy vodíku nakondenzován jednou nebo dvěmi C1.3alkoxylovými skupinami substituovaný fenylový kruh, jejich isomery a jejich soli.

   - 75 3. Substituované indolinony obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž znamenají

   X atom kyslíku,

   Ri atom vodíku,

   R2 některou karboxylovou, Ci-4-alkoxy-karbonylovou nebo aminokarbonylovou skupinu, v níž může aminová část být substituována jednou nebo dvěmi C 1.3-alkylovými skupinami a substituenty mohou být stejné nebo různé,

   R3 některou případně methylovou skupinou substituovanou fenylskupinu,

   R4 atom vodíku nebo methylovou skupinu, a

   R5 atom vodíku, některou Ci-3-alkylovou, některou benylovou (co tu má být - např. benzylovou nebo fenylovou) nebo některou karboxylovou nebo Ci.3-alkoxy-karbonylovou skupinou substituovanou methylovou nebo ethylovou skupinu, některou případně methylovou skupinou substituovanou C3-7-cykloalkylovou skupinu, některou případně methylovou skupinou substituovanou indanylovou, pyridylovou, oxazolylovou, thiazolylovou nebo imidazolylovou skupinu, na kterou může přes dva sousední atomu uhlíku být v daném okamžiku nakondenzován fenylový kruh některou případně atomem fluoru, chloru nebo bromu, methoxylovou, karboxylovou, C1.3alkyloxykarbonylovou, nitro- nebo aminosulfonylovou skupinou substituovanou methylfenylskupinu nebo dimethoxyfenylskupinu, některou 3- pyrrolidinylovou- nebo 4-piperidinylovou skupiny, které jsou v daném okamžiku na atomu dusíku substituovány některou Ci-3-alkylovou skupinou, některou fenylovou skupina, která je substituována • · ··· ·· ·· · · trifluormethoxylovou, benzyloxylovou, kyano- nebo nitroskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu, některou Ci-3-alkoxylovou skupinou, přičemž ethoxylová nebo n-propoxylová skupina může být v daném okamžiku na jejím konci substituována dimethylaminovou, diethylaminovou, N-ethyl-methylaminovou„ N-benzyl-methy lamino vou nebo piperidinovou skupinou, některou fenyl-Ci-3-alkylamino-Ci_3-alkylovou skupinu, která může být ve fenylovém jádře nahrazena atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylovou, methoxylovou nebo trifluormethylovou skupinou a dodatečně na atomu dusíku některou C 1.5 .alkylovou nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinou, některou Cm-alkylovou, fenylovou, imidazolylovou, cyklohexylovou, karboxymethylovou, Ci-3-alkoxykarbonyl-methylovou karboxylovou, Cw alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, Ci-3-alkylaminokarbonylovou. di-(Ci-3-alkyl)aminokarbonylovou, fenyl- C 1.3-alkylaminokarbonylovou, N-(Ci-3-alkyl)-fenyl- C1.3alkylaminokarbonylovou, piperazinokarbonylovou, N-(Ci-3-alkyl)-piperazinokar bonylovou -, nitro-, amino-. Ci-3-alkylamino, di-(Ci.3-alkyl)-amino-, pyrrolidinovoum piperidinovou, morfolinovou, C2-4-alkanoylamino-, N-(Ci_3-alkyl)-C2-4-alkanoylamino-, benzoylamino- nebo N-(Ci.3-alkyl)-C2-4-benzoylaminoskupinou, některou N-(Ci-3-alkyl)-C2-4-alkanoylaminovou skupinou, která je v alkylové části dodatečně substituována karboxylovou- nebo Ci.3-alkoxykarbonylovou skupinou, některou Ci.3-alkylaminokarbonylovou nebo di-(Ci-3-alkyl)aminokarbonylovou skupinu, v nichž je některá alkylová část dodatečně substituována některou di-(Ci-3-alkyl)aminoskupinou, nebo některou N-(Ci-3-alkyl)-Ci.3-alkylsulfonylamino- nebo N-(Ci-3-alkyl)-Ci-3fenylsulfonylaminoskupinu, v nichž může být alkylová část dodatečně substituována kyano-, karboxylovou, Ci-3-alkoxylkarbonylovou, Ci.3-alkylamino-, di-(Ci_3-alkyl)amino-, aminokarbonylovou, Ci-3-alkylaminokarbonylovou, di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbo-, nylovou, piperidinokarbonylovou nebo 2-[di-(Ci-3-alkylamino)]-ethylaminokarbonylovou skupinu, některou případně Ci-3-alkylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, v níž je alkylová část substituována hydroxylovou, Ci-3-alkoxylovou, karboxylovou, Ci-3-alkoxy-karbonylovou, amino-, Ci_3-alkylamino-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, C2-4-alkanoylamino-, N-( Ci.3-alkyl)-C2-4alkanoylamino-, pyrrolidinovou,dehydropyrrrlidinovou, piperidinovou, dehydropiperidinovou, 4hydroxypiperidinovou, hexamethyleniminovou, morfolinovou, thiomorfolinovou, piperazinovou.
4. 4-(Ci-3-alkyl)- piperazinovou, 4-fenyl- piperazinovou, 4-(C2-4)-alkanoyl)-úiúerazomovou, 4benzoyl-piperazinovou nebo imidazolylovou_skupinou, přičemž v předchozím textu zmiňované cykloalkyleniminové kruhy, Ci-s-alkylamino nebo di-(C 1-5-alkyl) aminoskupiny mohou být dodatečně substituovány fenylovou nebo jednou nebo dvěmi methylovými skupinami, v předchozím textu zmiňované Ci-5-alkylamino nebo di-(Ci_5-alkyl) aminoskupiny mohou být dodatečně substituovány jednou nebo dvěmi Ci-3-alkylovými skupinami, některou cyklohexylovou. hydroxylovou, Ci-3-alkoyxylovou, karboxylovou, C1.3alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, C[.3-alkylamino-karbonylovounebo di-(Ci_3alkyl)-amino-karbonylovou skupinu, ve fenylovém jádře případně atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylovou nebo kyanovou skupinou substituovanou fenyl-Ci.3alkylovou nebo fenylovou skupinou, některá s atomem dusíku sousedící methylenová skupina může být ve shora zmiňovaných cykloalkylenimimových kruzích nahrazena karbonylovou nebo sulfonylovou skupinou a shora zmiňované monosubstituované fenylskupiny mohou být dodatečně substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou, amino-, C1-3alkylamino nebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, nebo na některý z v předchozím textu zmiňovaný nesubstituovaný cykloalkyleniminový kruh může být přes dva sousední atomy vodíku nakondenzován jednou nebo dvěmi C1-3alkoxylovými skupinami substituovaný fenylový kruh, jejich isomery a jejich soli.

   - 78 • ·

   4. Substituované indolinony obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž znamenají

   X atom kyslíku,

   Ri atom vodíku,

   R2 některou karboxylovou nebo aminokarbonylovou skupinu, v níž může aminová část být substituována jednou nebo dvěmi Ci-3-alkylovými skupinami a substituenty mohou být stejné nebo různé,

   R3 některou případně methylovou skupinou substituovanou fenylskupinu,

   R4 atom vodíku a

   Rs atom vodíku, některou 3- pyrrolidinylovou- nebo 4-piperidinylovou skupiny, které jsou v daném okamžiku na atomu dusíku substituovány některou Ci-3-alkylovou skupinou, některou fenylovou skupina, která je substituována některou Ci-3-alkoxylovou skupinou, přičemž ethoxylová nebo n-propoxylová skupina může být v daném okamžiku na jejím konci substituována dimethylaminovou, diethylaminovou, N-ethyl-methylaminovou„ N-benzyl-methylaminovou nebo piperidinovou skupinou, některou fenyl-Ci-3-alkylamino-Ci.3-alkylovou skupinou, která může být ve fenylovém jádře nahrazena atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylovou, methoxylovou nebo trifluormethylovou skupinou a dodatečně na atomu dusíku některou Ci-s-alkylovou nebo 2,2,2-trifluorethylovou skupinou, některou případně Ci-3-alkylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu, v níž je alkylová část substituována hydroxylovou, Ci-3-alkoxylovou, karboxylovou, Ci-3-alkoxy-karbonylovou, amino-, Ci-3-alkylamino-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, C2-4-alkanoylamino-, N-( C 1.3-alkyl)-C2-4- 79 alkanoylamino-, pyrrolidinovou, dehydropyrrolidinovou, piperidinovou, dehydropiperidinovou,

   4-hydroxypiperidinovou, hexamethyleniminovou, morfolinovou, thiomorfolinovou, piperazinovou, 4-(Ci-3-alkyl)- piperazinovou, 4-(C2-4-alkanoyl)- piperazinovou, 4-benzoylpiperazinovou nebo imidazolylovou.skupinou, přičemž v předchozím textu zmiňované cykloalkyleniminové kruhy, Ci-s-alkylamino

   - nebo di-(C 1-5-alkyl) aminoskupiny mohou být dodatečně substituovány fenylovou nebo jednou nebo dvěmi methylovými skupinami, «

   , v předchozím textu zmiňované C 1.5-alkylamino- nebo di-(Ci_5-alkyl) aminoskupiny mohou být dodatečně substituovány jednou nebo dvěmi Ci-3-alkylovými skupinami, některou cyklohexylovou. hydroxylovou, Ci-3-alkyxolovou, karboxylovou, C1-3alkoxykarbonylovou, aminokarbonyíovou, Ci-3-alkylamino-karbonylovou nebo di-(Ci_3alkyl)-amino-karbonylovou skupinu, ve fenylovém jádře případně atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylovou nebo kyanovou skupinou substituovanou fenyl-Ci-3alkylovou nebo fenylovou skupinou, nebo některá s atomem dusíku sousedící methylenovou skupinu může být ve shora zmiňovaných cykloalkylenimimových kruzích nahrazena karbonylovou nebo sulfonylovou skupinou a shora zmiňované monosubstituované fenylskupiny mohou být dodatečně substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou, amino-, C1.3alkylamino nebo di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, nebo *

   na některý z v předchozím textu zmiňovaný nesubstituovaný cykloalkyleniminový kruh v může být přes dva sousední atomy vodíku nakondenzován jednou nebo dvěmi C1.3alkoxylovými skupinami substituovaný fenylový kruh, jejich isomery a jejich soli.
5. 5. Substituované indolinony obecného vzorce I podle alespoň jednoho z nároků 1 až 4, v nichž se zbytek nachází v poloze 5.
6. 6. Následující substituované indolinony obecného vzorce I podle nároku 1:

   (a) 3 -Z- [ 1 -(4-aminomethyl-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5 -amido-2-indolinon,

   - 80 (b) 3-Z-[l-(fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon, (c) 3-Z-[ 1 -(4-brom-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon, (d) 3-Z-[ 1 -(4-dimethylamino-methyl)-1 -(fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon, (e) 3-Z-[l-(4-pyrrolidinomethyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon, (f) 3-Z-[l-(4-piperidinomethyl-fenylamino)-1 -fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon, (g) 3-Z-[l-(4-hexamethyleniminomethyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinon, (h) 3-Z-[l-(4-(4-benzyl-piperidino)-methyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2indolinon, (i) 3 -Z- [ 1 -(4-(N-butyl-aminomethyl)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] -5 -amido-2-indolinon, (j) 3-Z-[l-(4-(N-fenylmethyl)-aminomethyl)-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-amido-2indolinon, (k) 3-Z-[l -(4-(N-methyl-N-benzyl-amino-methyl)-)-fenylamino)] 1 -fenyl-methylen]-5-amido-2

   ». indolinon, (l) 3-Z-[l-(4-piperidinomethyl-fenylamino)-l-fenyl-methylen]-5-dimethylkarbamoyl-2indolinon, (m) 3-Z-[l-(4-piperidino-methyl-fenylamino)-l-fenyl—methylen]-5-diethylkarbamoyl-2indolinon, (n) 3 -Z- [ 1 -(4-(3 -diethylamino-propoxy)-fenylamino)-1 -fenyl-methylen] -5 -amido-2-indolinon, a jejich soli.

   - 81 ♦ · ·
7. 7. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle nároků 1 až 6.
8. 8. Léčivo, obsahující některou sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 6 nebo některou sůl podle nároku 7 nebo případně jeden nebo více nosičů a/nebo ředidel.
9. 9. Použití některé sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 6 nebo některé soli podle nároku 7 k výrobě léčiva, které je vhodné k léčbě nadměrných nebo anomálních proliferací buněk
10. 10. Způsob výroby některého z léčiv podle nároku 8, vyznačující se tím, že se nechemickou cestou do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel zapracuje některá sloučenina podle alespoň jednoho z nároků 1 až 6 nebo některá sůl podle nároku 7.
11. 11. Způsob výroby sloučenin podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že

    a) se některá sloučenina obecného vzorce *3 v němž

    X, R.2 a R₃ jsou definovány jak zmiňováno v nárocích 1 až 6, a Ró znamená atom vodíku, chránící skupinu atomu dusíku v laktamové skupině nebo vazbu na některou tuhou fázi, a Zi atom halogenu, hydroxylovou, alkoxylovou nebo aralkoxylovouá skupinu, uvede do reakce s některým aminem obecného vzorce

    9 9*9

    Η (III) v němž

    R4 a R₅ jsou definovány jak zmiňováno v nárocích 1 až 6, a v případě potřeby se následně odštěpí některá z použitých chránících skupin atomu dusíku laktamové skupiny nebo se takto vyrobená sloučenina odštěpí tuhé fáze. nebo

    b) se k výrobě některé ze sloučenin obecného vzorce I, která obsahuje některou aminomethylovou skupinu a kde X představuje atom kyslíku redukuje některá sloučenina obecného vzorce (IV) v němž

    Ri až Rtjsou definovány jak zmiňováno v nárocích 1 až 6 a

    R7 vykazuje pro R5 v nárocích 1 až 6 zmiňované významy, za použití pravidla, že R5 obsahuje kyanoskupinu v případě přání se následně takto vyrobená sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje alkoxykarbonylovou skupinu, převede hydrolýzou na odpovídající karboxysloučeninu nebo ·· · a* ···· · · • · · · a · · aaa se takto vyrobená sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje některou amino- nebo alkyaminoskupinu, převede alkylací nebo reduktivní aminací na odpovídající alkylamino- nebo dialkylamino-sloučeninu, nebo se takto vyrobená sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje amino- nebo alkyaminoskupinu, převede acylací na odpovídající acylovanou sloučeninu, nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje karboxylovou skupinu, převede esterifikací nebo amidací na odpovídající ester- nebo amino-karbonylovou sloučeninu nebo se v případě potřeby během reakcí k ochraně reaktivních skupin použité chránící zbytky odštěpí nebo se na přání následně takto získaná sloučenina obecného vzorce I rozdělí na její stereoisomery nebo se některá takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na její soli, zejména pro farmakologické použití na její fyziologicky přijatelné soli některé anorganickou nebo organickou kyselinou nebo zásadou.