CZ20004520A3 - Substituované indolinony, způsob jejich výroby a jejich použití - Google Patents

Abstract

Předkládané řešení se týká substituovaných indolinonů obecného vzorce I, ve kterých R] až R5 a X mají specifický význam, jejich isomerů a jejich solí, zvláště jejich fyziologicky přijatelných solí, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na různé kinázy a komplexy cyklin/CDK a na proliferaci různých tumorových buněk, farmaceutických prostředků s obsahem těchto sloučenin, jejich použití a způsob jejich výroby.

Description

Substituované indolinony, způsob jejich výroby a jejich použití

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových substituovaných indolinonů obecného vzorce I,

jejich isomerů, jejich solí, zvláště jejich fyziologicky přijatelných solí, které mají cenné vlastnosti.

Dosavadní stav techniky

Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R-i znamená atom vodíku nebo prekurzorový zbytek, mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinek na různé kinázy, především komplexů kináz CDK (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 a CDK9) s jejich specifickými cykliny (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, Η, I a K) a na virový cyklin (viz L. Mengtao v J. Virology 71 (3), 1984 - 1991 (1997)). Ostatní sloučeniny výše uvedeného vzorce I, ve kterých R-i neznamená atom vodíku ani prekurzorový zbytek jsou cennými meziprodukty pro výrobu výše uvedených sloučenin.

• · • · · • · · · 1

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu jsou tedy výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I, přičemž sloučeniny, ve kterých R₁ znamená atom vodíku nebo prekurzorový zbytek, mají cenné farmakologické vlastnosti; dále jsou předmětem vynálezu farmaceutické prostředky s obsahem farmaceuticky účinných sloučenin, použití těchto sloučenin a způsob jejich výroby.

Ve výše uvedeném obecném vzorci I

X znamená atom kyslíku nebo atom síry,

Ri znamená atom vodíku, skupinu C-i-4-alkoxykarbonyl nebo C2-₄-alkanoyl,

R2 znamená skupinu karboxy- nebo C₁.₄-alkoxykarbonylovou skupinu nebo popřípadě jednou nebo dvěma Ci-3-alkylovými skupinami substituovanou aminokarbonylovou skupinu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,

R3 znamená atom vodíku nebo skupinu Ci.₆-alkyl, která může být od polohy 2, vztaženo k atomu uhlíku skupiny R3-C(R₄NR₅)=, substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou hydroxy, Ci-3-alkoxy, C-i-3-alkylsulfenyÍ, Ci.₃-alkylsulfinyl, C-i-₃-alkylsulfonyl, fenylsulfenyl, fenylsulfinyl, fenylsulfonyl, amino, C-i-3-alkylamino, di-(Ci_3-alkyl)-amino, C2-5-alkanoylamino nebo N-(C-i-3-alkylamino)-C₂-5-alkanoylamino,

R₄ znamená atom vodíku, skupinu Ci_6-alkyl nebo popřípadě skupinou C-i-3-alkyl substituovanou Cs.y-cykloalkylovou skupinu, ve které může být methylenová skupina v poloze 3 nebo 4, vztaženo na atom uhlíku skupiny R3-C(R₄NR₅)=, iminovou skupinou, popřípadě iminovou skupinou, která je substituovaná C-i-3-alkylovou skupinou, fenylová nebo naftylová skupina, které mohou být substituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, • · · • · · · · · * · · · · . 4 • · · « « • · · · ·· ·· skupinou methoxy, která může být popřípadě substituována 1 až 3 atomy fluoru, skupinou C₂-3-alkoxy, která může být substituována v poloze 2 nebo 3 skupinou Ci_3-alkylamino, di-(Ci.₃-alkyl)-amino-, nebo 5 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, přičemž alkylová část výše uvedených skupin alkylamino a dialkylamino může být vždy navíc substituována fenylovou skupinou, skupinou trifluormethyl, amino, Ci.₃-alkylamino, di-(Ci.₃-alkyl)-amino, C₂.₅-alkanoylamino, N-(Ci.₃-aIkyl)-C₂.5-alkanoylamino, Ci_₅-alkylsulfonylamino, N-(C-i-₃)-alkyl)-Ci.₅-alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, N-(Ci„₃-alkyl)-fenylsulfonylamino, aminosulfonyl, Ci.₃alkylaminosulfonyl, nebo di-(Ci .₃-alkyl)-aminosulfonyl, přičemž alkylová část výše uvedených skupin alkylamino a dialkylamino může být vždy navíc substituována fenylovou skupinou, skupinou karbonyl, která je substituována skupinou hydroxy, Ci_₃-alkoxy, amino, Ci.₃-alkylamino, nebo N-(Ci_₅-alkyl)-Ci.₃alkylamino, přičemž alkylová část výše uvedených skupin může být vždy navíc substituována skupinou karboxy, Ci_₃-alkoxykarbonyl nebo fenyl, nebo může být substituována v poloze 2 nebo 3 skupinou di-(C-|.₃-alkyl)-amino, piperazino, N-(Ci.₃-alkyl)-piperazino, nebo 5 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, skupinou Ci_₃-alkyl, která je substituována skupinou amino, C1.7-alkylamino, C₅-7-cykloalkylamino, C₅-7-cykloalkyl-Ci.₃-alkyl-amino, nebo fenyl-C-i^-alkylamino, které mohou být vždy navíc substituovány na atomu dusíku aminové skupiny skupinou Ci-₃-alkyl, ve které jsou atomy vodíku částečně nebo úplně nahrazeny atomy fluoru, skupinou C₅.₇-cykloalkyl, skupinou C₂.₄-alkenyl, nebo Ci.₄-alkyl, přičemž výše uvedený substituent Ci_₄-alkyl může být vždy navíc substituován skupinou kyano, karboxy, Ci_₃-alkoxykarbonyl, pyridyl, imidazolyl, benzo[1,3]dioxol nebo fenyl, přičemž tato fenylová skupina může být mono-, di- nebo trisubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl, methoxy, trifluormethyl, kyano nebo nitro, a substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo může být substituována v poloze 2, 3 nebo 4 skupinou hydroxy, skupinou Ci_3-alkyl, která může být substituována skupinou hydroxy, karboxy, thiomorfolino, 1-oxidothiomorfolino, 1,1-dioxidothiomorfolino, piperazino, N-(Ci.₃-alkyl)-piperazino, nebo N-fenylpiperazino, 5 až 7 člennou skupinou cykloalkenylenimino nebo 4 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné cykloalkyleniminové skupiny mohou být substituovány 1 nebo 2 skupinami Ci_3-alkyl, skupinou C5-7-cykloalkyl nebo fenyl, skupinou Ci.₃-alkyl, Cs-7-cykloalkyl, fenyl, karboxy, nebo C-|.₄-alkoxykarbonyl a skupinou hydroxy, a ve výše uvedených skupinách cykloalkylenimino může být methylenová skupina sousedící s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou, skupinou Ci-3-alkyl, která je substituována 5 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, přičemž na výše uvedené 5 až 7 členné cykloalkyleniminové skupiny je přes dva sousedící atomy uhlíku kondenzována fenylová skupina, která je popřípadě mono- nebo disubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl nebo methoxy, přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo skupina oxazolo, imidazolo, thiazolo, pyridino, pyrazino nebo pyrimidino, která může být popřípadě substituována atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou methyl, methoxy nebo amino,

přičemž navíc mohou být výše uvedené monosubstituované fenylové skupiny substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, methoxy nebo nitro, člennou heteroaromatickou skupinu, která obsahuje iminoskupinu, atom kyslíku nebo atom síry, nebo iminoskupinu, atom kyslíku nebo atom síry a 1 nebo 2 atomy dusíku, nebo 6 člennou heteroaromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž výše uvedené 5 a 6 členné heteroaromatické skupiny mohou být navíc substituovány atomem chloru nebo bromu nebo methylovou skupinou, nebo může být na tyto uvedené 5 a 6 členné heteroaromatické skupiny přes dva sousedící atomy uhlíku kondenzován fenylová kruh, a

R₅ znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_₃-alkyl.

Ve sloučenině výše uvedeného obecného vzorce I mohou být navíc skupiny karboxy, amino nebo imino substituovány zbytky odštěpitelnými in vivo.

Přitom mohou navíc k již výše uvedeným alkoxykarbonylovým a alkanoylovým skupinám představovat zbytky odštěpitelné in vivo jako je acylová skupina jako skupina benzoyl, pyridinoyl, pentanoyl nebo hexanoyl, allyloxykarbonylová skupina, Ci.-i6-alkoxykarbonylová skupina jako pentoxykarbonyl, hexyloxykarbonyl, oktyloxykarbonyl, nonyloxykarbonyl, decyloxykarbonyl, undecyloxykarbonyl, dodecyloxykarbonyl nebo hexadecyloxykarbonyl, skupina fenyl-C-i-6-alkoxykarbonyl, jako je skupina benzyloxykarbonyl, fenylethoxy-karbonyl nebo fenylpropoxykarbonyl, skupina Ci-3-alkylsulfonyl-C2-4-alkoxykarbonyl, skupina Ci-₃-alkoxy-C₂-4-alkoxy-C₂-4-alkoxykarbonyl nebo skupina R_cCO-O-(R_dCR_e)-O-CO-, ve které

R_c znamená skupinu C-i_₈-alkyl, C₅_7-cykloalkyl, fenyl nebo fenyl-Ci_3-alkyl, • ·

R_e znamená atom vodíku, skupinu Ci_3-alkyl-, Cs-7-cykloalkyl nebo fenyl, a

Rd znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_3-alkyl nebo zbytek RcCO-O-(R_dCR_e)-O-, přičemž výše uvedené esterové zbytky mohou být také použity jako skupiny, které mohou být in vivo převedeny na karboxylovou skupinu.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou látky, ve kterých

X znamená atom kyslíku,

Ri znamená atom vodíku,

R2 znamená aminokarbonylovou skupinu,

R₃ znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_₄-alkyl, která může být od polohy 2, vztaženo na atom uhlíku skupiny R₃-C(R₄NR₅)=, substituována atomem chloru nebo bromu, nebo skupinou fenylsulfonyl,

R₄ znamená atom vodíku, skupinu Ci.₃-alkyl, nebo methylovou skupinou popřípadě substitovanou skupinu cyklopentyl nebo cyklohexyl, přičemž ve skupině cyklopentyl a cyklohexyl může být methylenová skupina v poloze 3 nebo 4, vztaženo na atom uhlíku skupiny R₃-C(R₄NR₅)=, nahrazena iminoskupinou, která je případně substituována skupinou methyl, fenylovou skupinu, která může být substituována atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou methoxy, která může být popřípadě substituována 1 až atomy fluoru, skupinou C₂.₃-alkoxy, která může být substituována v poloze 2 nebo 3 skupinou methylamino, dimethylamino, nebo 5 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, přičemž methylová skupina výše uvedených skupin amino může být vždy navíc

• · substituována fenylovou skupinou, skupinou trifluormethyl, amino, C2-5-alkanoylamino, N-(Ci-₃-alkyl)-C2-5-alkanoylamino, Ci.₅-alkylsulfonylamino, N-(Ci.₃)-alkyh-Ci-s-alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, N-fC^s-alkyl)-fenylsulfonylamino nebo aminosulfonyl, přičemž alkylová část výše uvedených skupin alkylamino a dialkylamino může být vždy navíc substituována fenylovou skupinou, skupinou karbonyl, která je substituována skupinou hydroxy, C-i-₃-alkoxy, amino, Ci.₃-alkylamino, nebo N-(Ci_₅-alkyl)—Ci.₃alkylamino, přičemž alkylová část výše uvedených skupin může být vždy navíc substituována skupinou karboxy, Ci.₃-alkoxykarbonyl nebo fenyl, nebo může být substituována v poloze 2 nebo 3 skupinou di-(Ci.₃-alkyl)-amino, piperazino, N-(Ci_₃-alkyl)-piperazino, nebo 5 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, skupinou Ci_₃-alkyl, která je substituována skupinou amino, C1.7-alkylamino, C5-7-cykloalkylamino, C5-7-cykloalkyl-C-i_₃-alkyl-amino, nebo fenyl-C^-alkylamino, které mohou být vždy navíc substituovány na atomu dusíku aminové skupiny skupinou Ci-₃-alkyl, ve které jsou atomy vodíku částečně nebo úplně nahrazeny atomy fluoru, skupinou C5-7-cykloaikyl, skupinou C2-4-alkenyl, nebo Ci.₄-alkyl, přičemž výše uvedený substituent C1.4-alkyl může být vždy navíc substituován skupinou kyano, karboxy, Ci_₃-alkoxykarbonyl, pyridyl, imidazolyl, benzo[1,3]dioxol nebo fenyl, přičemž tato fenylová skupina může být monosubstituována skupinou methyl, methoxy, kyano, trifluormethyl nebo nitro, nebo di- nebo trisubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl nebo methoxy, a substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo může být substituována v poloze 2, 3 nebo 4 skupinou hydroxy, skupinou Ci_₃-alkyl, která může být substituována skupinou • · • · · · · · • · · · · • · · * · • · · • · · · • · · ······· ·· hydroxy, karboxy, thiomorfolino, 1-oxidothiomorfolino, 1,1-dioxidothiomorfolino, piperazino, N-(C₁.₃-alkyl)-piperazino, nebo

N-fenylpiperazino, 5 až 7 člennou skupinou cykloalkenylenimino nebo 4 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné cykloalkyleniminové skupiny mohou být substituovány 1 nebo 2 skupinami C^s-alkyl, skupinou cyklohexyl nebo fenyl, skupinou Ci.₃-alkyl, cyklohexyl, fenyl, karboxy, nebo Ci-4-alkoxykarbonyl a skupinou hydroxy, a ve výše uvedených skupinách cykloalkylenimino může být methylenová skupina sousedící s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou, skupinou C-|.₃-alkyl, která je substituována 5 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, přičemž na výše uvedené 5 až 7 členné cykloalkyleniminové skupiny je přes dva sousedící atomy uhlíku kondenzována fenylová skupina, která je popřípadě mono- nebo disubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl nebo methoxy, přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo skupina pyrazino, nebo thiazolo, která může být popřípadě substituována skupinou amino, přičemž navíc mohou být výše uvedené monosubstituované fenylové skupiny substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, methoxy nebo nitro, pyridylová skupina, která může být popřípadě substituována atomem chloru nebo bromu nebo methylovou skupinou, skupina oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl nebo thiazolyl, která může být popřípadě substituována methylovou skupinou, a na kterou může být přes dva sousedící atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, a

R₅ znamená atom vodíku nebo skupinu C-|.₃-alkyl zvláště takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jsou skupiny Ri až R3 a R5 jak bylo definováno výše, a skupina R₄ znamená atom vodíku, skupinu Ci-₆-alkyl nebo skupinu C5-₇-cykloalkyl, která může být popřípadě substituována skupinou Ci-3-alkyl, a ve které může být nahrazena methylenová skupina v poloze 3 nebo 4, vztaženo na atom uhlíku skupiny R₃C(R₄NR₅)=, iminovou skupinou, která může být popřípadě substituována skupinou Ci_3-alkyl, skupina fenyl nebo naftyl, která může být substituována atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C-i-3-alkoxy, amino, C1.3-alkylamino, di-(Ci.₃-alkyl)-amino, C2-5-alkanoylamino, N-(Cv₃-alkylamino)-C2-5-alkanoylamino, C^s-alkylsulfonylamino, N-(C₁.₃-alkyl)-Ci-5-alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino nebo N-(Ci.₃-alkyl)-fenylsulfonylamino nebo skupinou Ci-3-alkyl, která může být substituována skupinou Ci_₅-alkylamino, di-(Ci.₅-alkyl)-amino, thiomorfolino, 1-oxidothiomorfolino, 1,1-dioxidothiomorfolino, piperazino, N-(Ci-3-alkyl)-piperazino, Ν-fenylpiperazino-, C₅.₇-cykloalkenylenimino nebo skupinou C₄.7-cykloalkylenimino, přičemž výše uvedené skupiny C5-7-cykloalkylenimino mohou být substituovány jednou nebo dvěma Ci-3-alkylovými skupinami, skupinou C₅.₇-cykloalkyl nebo fenyl, skupinou Ci_₃-alkyl, C5_₇-cykloalkyl, fenyl, karboxy nebo Ci_₄-alkoxykarbonyl a skupinou hydroxy, jejich izomery a jejich soli.

Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou látky, ve kterých skupiny Rt až R₅ jsou jak definováno výše a skupina R2 je v poloze 5, zvláště takové sloučeniny, ve kterých

X znamená atom kyslíku,

Ri znamená atom vodíku,

R₂ v poloze 5 znamená skupinu aminokarbonyl,

R₃ znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_₄-alkyl, která může být na svém konci substituována atomem chloru nebo bromu nebo skupinou fenylsulfonyl,

R4 znamená atom vodíku, skupinu Ci-3-alkyl nebo skupinu cyklopentyl nebo cyklohexyl, která může být popřípadě substituována skupinou methyl, přičemž v této cyklohexylové skupině může být nahrazena methylenová skupina v poloze 4, vztaženo na atom uhlíku skupiny R3-C(R₄NR₅)=, iminoskupinou, která může být popřípadě substituována methylovou skupinou, fenylovou skupinu, která může být substituována atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou methyl nebo ethyl, které mohou být vždy substituovány skupinou Ci-3-alkylamino, di-(Ci.₃-alkyl)-amino, thiomorfolino, 1-oxido-thiomorfolino, 1,1-dioxídothiomorfolíno, N-fenylpiperazino, 5 až 6 člennou skupinou cykloalkenylenimino nebo 5 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné skupiny cykloalkylenimino mohou být substituovány jednou nebo dvěma methylovými skupinami, skupinou cyklohexyl nebo fenyl, skupinou methyl, cyklohexyl nebo fenyl a skupinou hydroxy, nebo skupinou methyl nebo ethyl, která může být substituována skupinou fenyl, která je substituována 5 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, přičemž na uvedené skupiny cykloalkylenimino je přes dva sousedící atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, skupinou methyl nebo ethyl, které jsou substituovány skupinou amino, methylamino nebo ethylamino, která je vždy navíc na atomu dusíku aminové skupiny substituována skupinou benzyl nebo fenylethyl, přičemž fenylová část uvedených skupin může být vždy monosubstituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, methoxy, kyano, trifluormethyl nebo nitro, nebo di- nebo trisubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl nebo methoxy, a substituenty mohou být stejné nebo různé,

-11přičemž navíc mohou být výše uvedené monosubstituované fenylové skupiny substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, methoxy nebo nitro, a

R₅ znamená atom vodíku nebo skupinu C-i-4-alkyl, jejich isomery a jejich soli.

Zcela zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou látky, ve kterých X znamená atom kyslíku,

Ri znamená atom vodíku,

R₂ znamená aminokarbonylovou skupinu v poloze 5,

R₃ znamená atom vodíku nebo skupinu C-i-4-alkyl,

R₄ znamená fenylovou skupinu, která může být substituována atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou methyl nebo ethyl, které mohou být vždy substituovány skupinou C-i.₃-alkylamino, di-(Ci.₃-alkyl)-amino, thiomorfolino, 1-oxido-thiomorfolino, 1,1-dioxidothiomorfolino, N-fenylpiperazino, 5 až 6 člennou skupinou cykloalkenylenimino nebo 5 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné skupiny cykloalkylenimino mohou být substituovány jednou nebo dvěma methylovými skupinami, skupinou cyklohexyl nebo fenyl, jednou skupinou methyl, cyklohexyl nebo fenyl, a skupinou hydroxy, nebo skupinou methyl nebo ethyl, která může být vždy substituována skupinou fenyl, která je substituována v poloze 4 pěti až sedmičlennou skupinou cykloalkylenimino, přičemž na uvedené skupiny cykloalkylenimino je přes dva sousedící atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, skupinu methyl nebo ethyl, které jsou substituovány skupinou amino, methylamino nebo ethylamino, které jsou vždy navíc substituovány na atomu dusíku aminové skupiny skupinou benzyl, a ve kterých může být fenylová část monosubstituována atomem fluoru, • « chloru nebo bromu, skupinou methyl, methoxy, kyano, trifluormethyl nebo nitro, disubstituována skupinami methyl nebo methoxy, nebo trisubstituována skupinami methyl nebo methoxy, a substituenty mohou být stejné nebo různé, přičemž navíc mohou být uvedené monosubstituované fenylové skupiny substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, methoxy nebo nitro, a

R₅ znamená atom vodíku nebo skupinu Ci-4-alkyl, jejich isomery a jejich soli.

Jako zcela zvláště výhodné sloučeniny je možno uvést například následující látky:

(a) 3-Z-[1 -(4-piperidinomethylfenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon, (b) 3-Z-[1-(4-bromfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon, (c) 3-Z-[1-(4-piperidinomethylfenylamino)-1-butylmethylen]-5-amido-2-indolinon, (d) 3-Z-[1-(4-chlorfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (e) 3-Z-( 1 -fenylaminomethylen)-5-amido-2-indolinon (f) 3-Z-[1-(4-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon, (g) 3-Z-[1-(4-(N-(4-chlorbenzyl)-aminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon, (h) 3-Z-[1-(4-(N-benzyl-N-ethylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon, (i) 3-Z-[1-(4-(N-benzyl-aminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon, • 9 • · (j) 3-Z-[ 1 -(4-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-methylen]-5-amido-2-indolinon, (k) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethyienj-5-amido-2-indolinon, (l) 3-Z-[1-(4-(4-piperidinomethyl-3-nitrofenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon, a (m) 3-Z-[1-(4-methyl-3-nitrofenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon a jejich isomery a jejich soli.

Nové sloučeniny se podle vynálezu získávají například následujícími způsoby, které jsou v podstatě známy z literatury:

a. Provede se reakce sloučeniny obecného vzorce II

kde

X a R₃ jsou definovány výše,

R₂' má významy výše uvedené pro skupinu R₂,

R₆ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu atomu dusíku laktamové skupiny, přičemž jedna ze skupin R₂' nebo R₅ může také popřípadě představovat vazbu na pevnou fázi prostřednictvím mezerníkové molekuly (spacer) a druhá ze skupin R₂' nebo R6 má výše uvedené významy, a

Zt znamená atom halogen, skupinu hydroxy, alkoxy nebo • · · • » * • v · · aralkoxy, například atom chloru nebo bromu, skupinu methoxy, ethoxy nebo benzyloxy, s aminem obecného vzorce III

kde

R₄ a R₅ jsou jak definováno výše, a v případě potřeby se provede následné odštěpení ochranné skupiny atomu dusíku laktamové skupiny nebo odštěpení od pevné fáze.

Jako ochranná skupina atomu dusíku laktamové skupiny přichází v úvahu například skupina acetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, tert-butyloxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl, a jako pevná fáze přichází v úvahu pryskyřice jako je 4-(2',4'-dimethoxyfenylaminomethyl)~fenoxylová pryskyřice, přičemž vazba probíhá vhodně prostřednictvím aminoskupiny, nebo pbenzyloxybenzylalkoholová pryskyřice, kde vazba vhodně probíhá přes mezičien, jako je 2,5-dimethoxy-4-hydroxybenzylderivát.

Reakce se vhodně provádí v rozpouštědle jako je dimethylformamid, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, methylenchlorid nebo jejich směsi, popřípadě v přítomnosti inertní báze jako je triethylamin, N-ethyldiisopropylamin nebo hydrogenuhličitan sodný, při teplotě mezi 20 a 175 °C, přičemž použitá ochranná skupina může být současně odštěpena v důsledku přeamidace.

Jestliže skupina 7.y znamená ve sloučenině obecného vzorce II atom halogenu, reakce se s výhodou provádí v přítomnosti inertní báze při teplotách mezi 20 a 120 °C.

• « v · • · ·

- 15 4 1 1 • · 9 • » » · • ·«»*·· · • · · « · «

Jestliže skupina Z-ι znamená ve sloučenině obecného vzorce II skupinu hydroxy, alkoxy nebo aralkoxy, reakce se s výhodou provádí v rozmezí teplot mezi 20 a 200 °C.

Následné odštěpení použité ochranné skupiny, které může být popřípadě potřebné, se vhodně provádí buď hydrolyticky ve vodném nebo alkoholickém rozpouštědle, například ve směsi methanol/ethanol, ethanol/voda, isopropanol/voda, tetrahydrofuran/voda, dioxan/voda, dimethylformamid/voda, méthanol nebo ethanol v přítomnosti alkalické báze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, při teplotách mezi 0 a 100 °C, s výhodou při teplotách mezi 10 a 50 °C, nebo s výhodou přeamidací s organickou bází jako je amoniak, methylamin, butylamin, dimethylamin nebo piperidin v rozpouštědle jako méthanol, ethanol, dimethylformamid a jejich směsi, nebo v přebytku použitého aminu při teplotách mezi 0 a 100 °C, s výhodou při teplotách mezi 10 a 50 °C.

Odštěpení použité pevné fáze se s výhodou provádí kyselinou trifluoroctovou a vodou při teplotách mezi 0 a 35 °C, s výhodou při laboratorní teplotě.

b. Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina R₂ znamená již výše uvedenou aminokarbonylovou skupinu, se provede:

amidace sloučeniny obecného vzorce IV /P-N

HO-CO (IV) ,

- 16 • 9 • »· ··· >

kde skupiny FU a R₃ až R₅ jsou jak definováno výše, nebo jejich reaktivních derivátů, s aminem obecného vzorce

H-(R₇NR₈) (V), kde

R₇ a R₃, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo Ci.₃-alkylové skupiny.

Amidace se s výhodou provádí v rozpouštědle jako je methylenchlorid, diethylether, tetrahydrofuran, toluen, dioxan, acetonitril, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid, popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze, s výhodou při teplotách mezi 20 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla. Amidace se přitom provádí odpovídající kyselinou, s výhodou v přítomnosti prostředku odnímajícího vodu, například v přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, tetraethylesteru kyseliny orthouhličité, trimethylesteru kyseliny orthooctové, 2,2-dimethoxypropanu, tetramethoxysilanu, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcinimid, směsi N,N'dicyklohexylkarbodiimid/1-hydroxybenztriazol, 2-(1 H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborátu, směsi 2-(1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborát/1 -hydroxybenztriazol, Ν,Ν’-karbonyldiimidazol nebo směs trifenylfosfin/chlorid uhličitý a popřípadě s přídavkem báze, jako je pyridin, 4-dimethylaminopyridin, N-methylmorfolin nebo triethylamin, vhodně při teplotách mezi 0 a 150 °C, s výhodou při teplotách mezi 0 a 100 °C, a acylace se provádí odpovídající reaktivní sloučeninou jako jejich anhydrid, ester, imidazolid nebo halogenid, popřípadě v přítomnosti terciární organické báze jako triethylamin, N-ethyldiisopropylamin nebo N-methylmorfolin při teplotách mezi 0 a 150 °C, s výhodou při teplotách mezi 50 a 100 °C.

- 17 Jestliže se podle vynálezu získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje alkoxykarbonylovou skupinu, může být tato sloučenina převedena hydrolýzou na odpovídající karboxysloučeninu, nebo jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino nebo alkylamino, může být tato sloučenina převedena alkylací nebo redukční alkylací na odpovídající alkylamino- nebo dialkylaminosloučeninu, nebo jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino nebo alkylamino, může být tato sloučenina převedena acylací na odpovídající acylovou sloučeninu, nebo jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu karboxy, může být tato sloučenina převedena esterifikací nebo amidací na odpovídající esterovou, nebo aminokarbonylovou sloučeninu, nebo jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje nitroskupinu, může být tato sloučenina redukcí převedena na odpovídající aminosloučeninu.

Následující hydrolýza probíhá s výhodou ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, směsi isopropanol/voda, směsi tetrahydrofuran/voda nebo směsi dioxan/voda, v přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová nebo v přítomnosti alkalické báze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, při teplotách mezi 0 a 100 °C, s výhodou při teplotách mezi 10 a 50 °C.

Následná redukční alkylace se provádí s výhodou ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, směs methanol/voda, směs methanol/voda/amoniak, ethanol, ether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid, popřípadě s přídavkem kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, v přítomnosti vodíku schopného katalýzy, například vodíku v přítomnosti Raneyova niklu, platiny nebo paladia na uhlí, • · • · ·

nebo v přítomnosti kovového hydridu jako je borohydrid sodný, borohydrid lithný nebo lithiumaluminiumhydrid, při teplotách mezi 0 a 100 °C, s výhodou při teplotách mezi 20 a 80 °C.

Následná alkylace se provádí alkylačním činidlem, jako je alkylhalogenid nebo dialkylsulfát, jako například methyljodid, dimethylsulfát nebo propylbromid, s výhodou v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, methylenchlorid, tetrahydrofuran, toluen, dioxan, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid, popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze, jako je triethylamin, N-ethyldiisopropylamin nebo dimethylaminopyridin, s výhodou při teplotách mezi 20 °C a teplotou varu použitých rozpouštědel.

Následná acylace se s výhodou provádí v rozpouštědle jako je methylenchlorid, diethylether, tetrahydrofuran, toluen, dioxan, acetonitril, dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid, popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze, s výhodou při teplotách mezi 20 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla. Acylace se přitom provádí odpovídající kyselinou, s výhodou v přítomnosti činidla odnímajícího vodu, například v přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, tetraethylesteru kyseliny orthouhličité, trimethylesteru kyseliny orthooctové, 2,2-dimethoxypropanu, tetramethoxysilanu, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforečného, chloridu fosforitého, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcinimid, směsi N,N'-dicyklohexylkarbodiimid/1-hydroxy-benztriazol, 2-(1 H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátu, směsi 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetra-methyluroniumtetrafluorborát/1-hydroxybenztriazol, N,N'-karbonyldi-imidazolu nebo směsi trifenyifosfin/chlorid uhličitý, a popřípadě s přídavkem báze jako je pyridin, 4-dimethylaminopyridin, N-methyl-morfolin nebo triethylamin, vhodně při teplotách mezi 0 a 150 °C, s výhodou při teplotách mezi 0 a 100 °C, a acylace se provádí odpovídající reaktivní sloučeninou jako je jejich anhydrid, ester, • ·

imidazolid nebo halogenid, popřípadě v přítomnosti terciární organické báze, jako je triethylamin, N-ethyldiisopropylamin nebo N-methyl-morfolin, při teplotách mezi 0 a 150 °C, s výhodou při teplotách mezi 50 a 100 °C.

Následná esterifikace nebo amidace se vhodně provádí reakcí odpovídajícího reaktivního derivátu karboxylové kyseliny s odpovídajícím alkoholem nebo aminem, jak bylo popsáno výše.

Následná redukce nitroskupiny se provádí s výhodou hydrogenolyticky, například vodíkem v přítomnosti katalyzátoru jako je paladium na uhlí nebo Raneyův nikl, v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové, dimethylformamid, směs dimethylformamid/aceton nebo kyselina octová, popřípadě s přídavkem kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo octová, při teplotách mezi 0 a 50 °C, s výhodou však při laboratorní teplotě, a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa, s výhodou při tlaku 0,3 až 0,5 MPa.

Při výše popsaných reakcích mohou být popřípadě přítomné reaktivní skupiny jako jsou skupiny karboxy, amino, alkylamino nebo imino, při reakci obvyklými ochrannými skupinami, které se po reakci zase odštěpí. Jako příklad ochranného zbytku pro karboxylovou skupinu je možno uvést skupiny trimethylsilyl, methyl, ethyl, terc-butyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl a jako ochranný zbytek skupin amino, alkylamino nebo imino je možno uvést skupiny acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo

2,4-dimethoxybenzyl, a jako ochranná skupina aminoskupiny přichází navíc v úvahu skupina ftalyl.

Případné následné odštěpení použité ochranné skupiny se provádí například hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, směsi isopropanol/voda, směsi tetrahydrofuran/voda nebo směsi dioxan/voda, v přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, chlorovodíková nebo sírová, nebo v přítomnosti alkalické báze jako je

hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný při teplotách mezi 0 a 100 °C, s výhodou při teplotách mezi 10 a 50 °C.

Odštěpení skupin benzyl, methoxybenzyl nebo benzyloxykarbonyl však probíhá například hydrogenolyticky, například vodíkem v přítomnosti katalyzátoru jako je paladium na uhlí v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylacetát, dimethylformamid, směs dimethylformamid/aceton nebo ledová kyselina octová, popřípadě s přidáním kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová při teplotách mezi 0 a 50 °C, s výhodou při laboratorní teplotě, a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7 MPa, s výhodou 3 až 5 MPa.

Odštěpování methoxybenzylové skupiny může probíhat v přítomnosti oxidačního prostředku jako je Cer(IV)amoniumnitrát v rozpouštědle jako je methylenchlorid, acetonitril nebo směs acetonitril/vod a při teplotách mezi 0 a 50 °C, s výhodou při laboratorní teplotě.

Odštěpování zbytku 2,4-dimethoxybenzyl se však provádí s výhodou v kyselině trifluoroctové v přítomnosti anisolu.

Odštěpování skupin terc-butyl nebo terc-butyloxykarbonyl se s výhodou provádí působením kyseliny jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, popřípadě s použitím rozpouštědla jako je methylenchlorid, dioxan, ethylacetát nebo ether.

Odštěpování ftalylového zbytku se s výhodou provádí v přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu jako je methylamin, ethylamin nebo n-butylamin, v rozpouštědle jako methanol, ethanol, isopropanol, směs toluen/voda nebo dioxan při teplotách mezi 20 a 50 °C.

Dále je možno rozdělovat chirální sloučeniny obecného vzorce I na jejich enantiomery a/nebo diastereomery.

Tak je například možno dělit získané sloučeniny obecného • · • ·

-21- ·.· · vzorce I, které jsou ve formě racemátu, známými způsoby (viz Allinger N. L. a Eliel E. L. v Topics in Stereochemistry, díl 6, Wiley Interscience, 1971) na jejich optické antipody, a sloučeniny obecného vzorce I obsahující alespoň dva asymetrické atomy uhlíku mohou být na základě svých fyzikálně-chemických rozdílů známými metodami, například chromatografií a/nebo frakční krystalizací, na své diastereomery, které, pokud se vyskytují v racemické formě, mohou být rozděleny na enantiomery, jak bylo uvedeno výše.

Dělení enantiomerů se s výhodou provádí chromatografickým dělením na kolonách na chirálních fázích nebo rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní látkou, která tvoří s racemickou sloučeninou soli nebo deriváty, jako jsou například estery nebo amidy, zvláště kyselinami a jejich aktivovanými deriváty nebo alkoholy, a dělením tímto způsobem získaných směsí diastereomerních solí nebo derivátů například na základě rozdílných rozpustností, přičemž z čistých diastereomerních solí nebo derivátů je možno uvolnit volné antipody působením vhodných činidel. Zvláště vhodně použitelné opticky aktivní kyseliny jsou například formy D a L kyseliny vinné, dibenzoylvinné, di-o-tolylvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové, glutamové, N-acetylglutamové, asparagové, Nacetylasparagové nebo chinové. Jako opticky aktivní alkohol přichází v úvahu například (+)- nebo (-)-menthol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech například (+)- nebo (-)-menthyloxykarbonylový zbytek.

Získané sloučeniny vzorce I mohou být dále převedeny na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny zce mohou být použity například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina maleinová nebo kyselina methansulfonová.

• ·

- 22 Pokud obsahují takto získané nové sloučeniny vzorce I karboxylovou skupinu, mohou být v případě potřeby mimo to převedeny na své soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Jako báze přicházejí v úvahu například hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.

Sloučeniny obecných vzorců I až V použité jako výchozí látky jsou zčásti známé z literatury nebo mohou být získány postupy popsanými v literatuře, nebo se popisují v literatuře.

Jak již bylo uvedeno výše, nové sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri znamená atom vodíku nebo prekurzorový zbytek, mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště inhibiční účinky na různé kinázy a komplexy cyklin/CDK, na proliferaci kultivovaných lidských tumorových buněk a po orálním podávání na růst tumorů u nahých myší, které byly infikovány lidskými tumorovými buňkami.

Sloučeniny uvedené v tabulce 1 byly například testovány na své biologické vlastnosti, jak je uvedeno dále.

Test 1

Inhibice enzymatické aktivity komplexu cyklin/CDK in vitro

Hmyzí buňky High Five™ (BTI-TN-5B1-4), které byly infikovány s vysokým titrem rekombinovaným bakulovirem, byly použity pro produkci aktivních lidských holoenzymů cyklin/CDK. Použitím bakulovirového vektoru, který obsahoval dva promotory (promotor polyhedrinového enhanceru, promotor P10-enhanceru) byly ve stejných buňkách exprimovány cyklin označený GST (např. cyklin D1 nebo cyklin D3) s odpovídající podjednotkou CDK značenou His₆ (např. pro CDK4 nebo CDK6). Aktivní holoenzym byl izolován afinitní chromatografií na materiálu glutathion-Sepharose. Rekombinantní • · c · pRB (aa 379 - 928) značený GST byl produkován v E. coli a čištěn afinitní chromatografií na materiálu glutathion-Sepharose.

Substráty, které byly použity pro testy na kinázu, závisely na konkrétních kinázách. Histone H1 (Sigma) byl použit jako substrát pro cyklin E/CDK2, cyklin A/CDK2, cyklin B/CDK1 a pro v-cyklin/CDK6. GST-značený pRB (aa 379 - 928) byl použit jako substrát pro cyklin D1/CDK4, cyklin D3/CDK4, cyklin D1/CDK6 a pro cyklin cyklin D3/CDK6.

Lyzáty hmyzích buněk infikovaných rekombinantním bakulovirem nebo také rekombinantní kinázy (získané z lyzátů čištěním) byly inkubovány spolu s radioaktivně značeným ATP v přítomnosti vhodného substrátu s různými koncentracemi inhibitoru v 1% roztoku DMSO (dimethylsulfoxid) 45 min při 30 °C. Proteiny substrátu s navázanou radioaktivitou byly vysráženy v hydrofobních PVDF multijamkových mikrotitračních destičkách (Millipore) nebo byly vysráženy 0,5% roztokem kyseliny fosforečné na filtrech Whatman P81. Po přídavku scintilační kapaliny byla měřena radioaktivita v čítači kapalné scintilace Wallace 1450 Microbeta. Pro koncentraci látky byla prováděna dvojí měření; byly vypočteny hodnoty IC50 pro inhibici enzymu.

Test 2

Inhibice proliferace kultivovaných lidských tumorových buněk

Buňky leiomyosarkomové tumorové buněčné linie SK-UT-1B (získané od American Type Culture Collection, ATCC) byly kultivovány v minimálním esenciálním médiu s neesenciálními aminokyselinami (Gibco), obohaceném pyruvátem sodným (1 mmol), glutaminem (2 mmol) a 10% fetálním telecím sérem (Gibco) a byly sklizeny v logaritmické fázi růstu. Buňky SK-UT-1B byly potom převedeny do multijamkových destiček Cytostar® (Amersham) s hustotou

4000 buněk/jamku a byly přes noc inkubovány v inkubátoru. K buňkám byly přidány různé koncentrace sloučenin (rozpuštěné v DMSO; konečná koncentrace: < 1 %). Po 48 hod inkubace byl do každé jamky přidán ¹⁴C-thymidin (Amersham) a destičky byly inkubovány dalších 24 hodin. Množství ¹⁴C-thymidinu, který byl inkorporován do tumorových buněk v přítomnosti inhibitoru, a který reprezentuje počet buněk v S-fázi, byl měřen v čítači kapalné scintilace Wallace 1450 Microbeta. Hodnoty IC50 pro inhibici proliferace (= inhibice inkorporovaného ¹⁴C-thymidinu) byly vypočteny s korekcí na záření pozadí. Všechna měření byla prováděna dvakrát.

Test 3

Účinky in vivo na nahé myši s tumory

Samcům nebo samicím nahých myší (NMRI nu/nu; 25 - 35 g; N = 10 - 20) bylo podkožně vstříknuto 10⁶ buněk (SK-UT-1B, nebo buněk plicního tumoru z jiných než malých buněk NCI-H460 (získány od ATCC)) v objemu 0,1 ml; alternativně byly podkožně implantovány malé kousky shluků buněk SK-UT-1B nebo NCI-H460. Jeden až tři týdny po injekci, popřípadě implantaci, byl denně aplikován orálně po dobu 2 až 4 týdnů inhibitor kinázy. Velikosti tumoru byly určovány digitálním posuvným měřítkem třikrát za týden.

Účinek inhibitoru kinázy na růst tumoru byl stanoven jako procento inhibice ve srovnání s kontrolní skupinou, které bylo podáváno placebo.

Následující tabulka obsahuje výsledky získané v testu 2 in vitro:

« · • · • ·

Sloučenina (příklad č.)	Inhibice proliferace SKUT-1B IC50 [μΜ]
1 (11)	0,032
1 (8)	0,060
1 (26)	0,036
1 (3)	0,040
1 (1)	0,100
1 (96)	0,005
1 (91)	0,010
1 (95)	0,008
1 (51)	0,013
1 (105)	0,019
1 (110)	0,020
1 (117)	0,020
1 (71)	0,030

Na základě svých biologických vlastností jsou nové sloučeniny obecného vzorce I, jejich isomery a jejich fyziologicky přijatelné soli vhodné pro ošetření onemocnění, která jsou charakterizována nadměrnou nebo anomální proliferací buněk.

K těmto onemocněním patří (bez nároku na úplnost): virové infekce (například HIV a Kaposiho sarkom); záněty a autoimunitní onemocnění (např. kolitida, artritida, Alzheimerova choroba, glomerulonefritida a hojení ran); bakteriální, houbové a/nebo parazitární infekce; leukémie, lymfomy a pevné tumory; onemocnění kůže (např. lupénka); onemocnění kostí; kardiovaskulární onemocnění

(např. restenóza a hypertrofie). Dále jsou tyto sloučeniny použitelné jako ochrana před proliferujícími buňkami (například vlasových, střevních, krevních a progenitorních buněk), proti poškození DNA zářením, UV-zářením a/nebo léčení cytostatiky.

Nové sloučeniny mohou být použity ke krátkodobému nebo dlouhodobému ošetření výše uvedených onemocnění, popřípadě také v kombinaci s jinými sloučeninami podle dosavadního stavu techniky, například jinými cytostatiky.

Dávkování pro dosažení odpovídajícího účinku je vhodně při intravenózním podávání 0,1 až 30 mg/kg, s výhodou 0,3 až 10 mg/kg a při orálním podání 0,1 až 100 mg/kg, s výhodou 0,3 až 30 mg/kg, vždy 1 až 4 x denně. Sloučeniny vzorce I vyrobené podle předkládaného vynálezu mohou být zpracovány popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami spolu s jedním nebo více inertními obvyklými nosiči a/nebo ředivy, například kukuřičným škrobem, mléčným škrobem, mléčným cukrem, třtinovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, směsí voda/ethanol, směsí voda/glycerol, směsi voda/sorbitol, směsí voda/polyethylenglykol, propylenglykolem, cetylstearylalkoholem, karboxymethylcelulózou nebo jinými látkami s obsahem tuku, jako je tuhý tuk nebo vhodné směsi, například v obvyklých galenických přípravcích jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, kapky nebo jako roztoky pro injekce nebo infúze.

Pro bližší osvětlení vynálezu slouží následující příklady:

příózou nebo jinými látkami s obsahem tuku, jako je tuhý tuk nebo vhodné směsi, například v obvyklých galenických přípravcích jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, kapky nebo jako roztoky pro injekce nebo infúze.

- 27 Pro bližší osvětlení vynálezu slouží následující příklady:

Příklady provedení vynálezu

Příklad I

Methylester kyseliny 1-acetyl-2-indolinon-5-karboxylové

10,5 g methylesteru kyseliny 2-indolinon-5-karboxylové (vyrobeného analogicky s Ogawa, Hidenori a další, Chem. Pharm. Bull. 36, 2253 - 2258 (1988)) byl míchán ve 30 ml acetanhydridu 4 hod při 140 °C. Potom byla směs ochlazena, vlita na ledovou vodu a sraženina byla odsáta. Produkt byl ještě jednou promyt vodou, potom převeden do methylenchloridu, sušen nad síranem sodným a odpařen.

Výtěžek: 11 g (86 % teorie)

Hodnota Rf.· 0,63 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol =

50:1.

Příklad II

Methylester kyseliny 1-acetyl-3-(1-ethoxv-1-butvlmethylen)-2indolinon-5-karboxylové g methylesteru kyseliny 1-acetyl-2-indolinon-5-karboxylové se míchá ve 110 ml acetanhydridu a 30 ml triethylesteru kyseliny orthovalerové 2 hod při 100 °C. Směs se odstředí, zbytek se promyje etherem, promyje a odsaje.

Výtěžek: 11,5 g (67 % teorie)

Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, směs methylenchlorid/petrolether/-ethylacetát = 4:5:1.

• ·

- 28 Analogicky s příklaldem II byly vyrobeny následující sloučeniny:

(1) Methylester kyseliny 1-acetyl-3-(1-ethoxymethylen)-2—indolinon-5karboxylové

Vyroben z methylesteru kyseliny 1-acetyl-2-indolinon-5-karboxylové a trimethylesteru kyseliny orthomravenčí.

(2) Methylester kyseliny 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-methylmethylen)-2-indolinon-5-karboxylové

Vyroben z methylesteru kyseliny 1-acetyl-2-indolinon-5-karboxylové a triethylesteru kyseliny orthooctové.

(3) Methylester kyseliny 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-ethylmethylen)-2-indolinon-5-karboxylové

Vyroben z methylesteru kyseliny 1-acetyl-2-indolinon-5-karboxylové a triethylesteru kyseliny orthopropionové.

Příklad lil

28,0 g pryskyřice Rink-Harz (MBHA-Harz, firma Novobiochem) se nechá bobtnat ve 330 ml dimethylformamidu. Potom se přidá 330 ml 30% piperidinu v dimethylformamidu a směs se třepe 7 min, aby se odštěpila skupina 9H-fluoren-9-yl-methoxykarbonyl. Potom se pryskyřice ještě vícekrát promyje dimethylformamidem. Nakonec se přidá 7,3 g 10,5 g kyseliny 2-indolínon-5-karboxylové (vyrobena analogicky s Ogawa, Hidenori a další, Chem. Pharm. Bull. 36, 2253 2258 (1988)), 5,6 g hydroxybenzotriazolu, 13,3 g O-(benzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetramethyluroniumtetrafluorborátu a 5,7 ml N-ethyldiisopro-pylaminu v 300 ml dimethylformamidu a směs se třepe 1 hod. Potom se roztok odsaje a pryskyřice se 5 x promyje 300 ml dimethylformamidu a 3 χ 300 ml methylenchloridu. Pro vysušení se pryskyřicí profukuje dusík.

Výtěžek: 20 g pryskyřice s navázanou sloučeninou

Příklad IV

0,4 g pryskyřice s navázanou sloučeninou vyrobené podle příkladu III bylo 1 hod mícháno s 2,5 ml acetanhydridu při 90 °C. Potom bylo přidáno 2,5 ml trimethylesteru kyseliny orthovalerové a směs byla třepána další 3 hod při 110 °C. Potom byla pryskyřice odsáta a promyta dimethylformamidem, methanolem a nakonec methylenchloridem.

Výtěžek: 0,6 g vlhké pryskyřice

Analogicky s příkladem IV byly vyrobeny následující pryskyřice s navázanými sloučeninami.

(1) Pryskyřice s navázaným 3-Z-(1-ethoxymethylen)-5-amido-2indolinonem, vyrobená reakcí produktu z příkladu I a triethylesteru kyseliny orthomravenčí.

(2) Pryskyřice s navázaným 3-Z-(1-methoxy-1-methylmethylen)-5amido-2-indolinonem, vyrobená reakcí produktu z příkladu I a trimethylesteru kyseliny orthooctové.

(3) Pryskyřice s navázaným 3-Z-(1-methoxy-1-ethylmethylen)-5-amido-2-indolinonem, vyrobená reakcí produktu z příkladu I a trimethylesteru kyseliny orthopropionové.

(4) Pryskyřice s navázaným 3-Z-(1-methoxy-1-propylmethylen)-5-amido-2-indolinonem, vyrobená reakcí produktu z příkladu I a trimethylesteru kyseliny orthomáselné.

(5) Pryskyřice s navázaným 3-Z-(1-methoxy-1-ethenylmethylen)-5-amido-2-indolinonem, vyrobená reakcí produktu z příkladu I a 3,3,3triethoxyprop-1 -enu.

(6) Pryskyřice s navázaným 3-Z-(1-methoxy-1-(3-brompropyl)-methylen)-5-amido-2-indolinonem, vyrobená reakcí produktu z příkladu I a trimethylesteru kyseliny 4-bromorthomáselné.

(7) Pryskyřice s navázaným 3-Z-(1-methoxy-1-(2-fenylsulfonylethyl)-methylen)-5-amido-2-indolinonem, vyrobená reakcí produktu z příkladu I a triethylesteru kyseliny 3-fenylsulfonylorthopropionové.

Příklad 5

4-(N-ethylaminomethyl)-nitrobenzen g 4-nitrobenzylbromidu se rozpustí v 25 ml ethanolu, smíchá se s 25 ml 10% ethanolového roztoku ethylaminu a směs se 2 hod vaří pod zpětným chladičem. Potom se roztok odstředí, zbytek se převede do methylenchloridu a promyje zředěným hydroxidem sodným. Nakonec se organická fáze odpaří.

Výtěžek: 2,3 g (46 % teorie)

Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

Analogicky s příkladem V byly vyrobeny následující sloučeniny:

« s • ·

- 31 • * · • » 9 t I i · • · « · ♦ · 4 • · ·

1» ·

4-[N-(4-chlorfenylmethyl)-aminomethyl]-nitrobenzen

4-(N-cyklohexylaminomethyl)-nitrobenzen

4-(N-isopropylaminomethyl)-nitrobenzen

4-(N-butylaminomethyl)-nitrobenzen

4-(N-methoxykarbonylmethylaminomethyl)-nitrobenzen

4-(N-benzylaminomethyl)-nitrobenzen

4-(pyrrolidinomethyl)-nitrobenzen

4-(morfolinomethyl)-niírobenzen

4-(piperidinomethyl)-nitrobenzen

4-(hexamethyleniminomethyl)-nitrobenzen

4-(4-hydroxypiperidinomethyl)-nitrobenzen

4-(4-methylpiperidinomethyl)-nitrobenzen

4-(4-ethylpiperidinomethyl)-nitrobenzen

4-(4-isopropylpiperidinomethyl)-nitrobenzen

4-(4-fenylpiperidinomethyl)-nitrobenzen

4-(4-benzylpiperidinomethyl)-nitrobenzen

4-(4-ethoxykarbonylpiperidinomethyl)-nitrobenzen

4-(dimethylaminomethyl)-nitrobenzen

4-(di-n-propylaminomethyl)-nitrobenzen

4-(4-terc-butoxykarbonylpiperazinomethyl)-nitrobenzen

3- (dimethylaminomethyl)-nitrobenzen

4- (2-diethylaminoethyl)-nitrobenzen

4-(2-2-morfolinoethyl)-nitrobenzen

4-(2-pyrrolidinoethyl)-nitrobenzen

4-(2-piperidinoethyl)-nitrobenzen ·· · • φ

4-(N-ethyl-N-benzylaminomethyl)-nitrobenzen

4-(N-n-propyl-N-benzylaminomethyl)-nitrobenzen

4-[N-methyl-N-(4-chlorfenylmethyl)-aminomethyl]-nitrobenzen

4-[N-methyl-N-(4-bromfenylmethyl)-aminomethyl]-nitrobenzen

4-[N-methyl-N-(3-chlorfenylmethyl)-aminomethyl]-nitrobenzen

4-[N-methyl-N-(3,4-dimethoxyfenylmethyl)-aminomethyl]-nitrobenzen

4-[N-methyl-N-(4-methoxyfenylmethyl)-aminomethyl]-nitrobenzen

4-[N-(2,2,2-trifluorethyl)-N-benzylaminomethyl]-nitrobenzen

4-[N-(2,2,2-trifluorethyl)-N-(4-chlorfenylmethyl)-aminomethyl]-nitrobenzen

4-(2,6-dimethylpiperidinomethyl)-nitrobenzen

4-(thiomorfolinomethyl)-nitrobenzen

4-(S-oxidothiomorfolinomethyl)-nitrobenzen

4-(S,S-dioxidothiomorfolinomethyl)-nitrobenzen

4-(azetidinomethyl)-nitrobenzen

4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-methyl)-nitrobenzen

4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl-methyl)-nitrobenzen

4-(2-methoxykarbonylpyrrolidinomethyl)-nitrobenzen

4-(3,5-dimethylpiperidinomethyl)-nitrobenzen

4-(4-fenylpiperazinylmethyl)-nitrobenzen

4-(4-fenyl-4-hydroxypiperidinomethyl)-nitrobenzen

4-[N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N-methylaminomethyl]-nitrobenzen

4-[N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N-ethylaminomethyl]-nitrobenzen •· · · ·· ·· ·· ··· ···· *·<· ·*»· · · * * < · · · ···· · · ···.«·

- 33 - ..· : .:..:.. ·..· ·..·

4-[N-(3-chlorbenzyl)-N-methylaminomethyl]-nitrobenzeri

4-[N-(2,6-dichlorbenzyl)-N-methylaminomethyl]-nitrobenzen

4-[N-(4-trifluormethylbenzyl)-N-methylaminomethyl]-nitrobenzen

4-(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl)-nitrobenzen

4-(N-benzyl-N-terc-butylaminomethyl]-nitrobenzen

4-(diisopropylaminomethyl]-nitrobenzen

4-(di-n-propylaminomethyl]-nitrobenzen

4-(diisobutylaminomethyl]-nitrobenzen

4-(2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-nitrobenzen

4-(2,3-dihydroisoindol-2-yl-methyl)-nitrobenzen

4-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-nitrobenzen

4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-nitrobenzen

4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-benzylaminomethyl]-nitrobenzen

4-[N-(1-ethylpentyl)-N-pyridin-2-yl-methyl]-aminomethyl]-nitrobenzen

4-(N-fenethyl-N-methylaminomethyl]-nitrobenzen

4-[N-(3,4-dihydroxyfenethyl)-N-methylaminomethyl]-nitrobenzen

4-[N-(3,4,5-trimethoxyfenethyl)-N-methylaminomethyl]-nitrobenzen

4-[N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-N-methylaminomethyl]-nitrobenzen

4-[N-(4-nitrofenethyl)-N-methylaminomethyl]-nitrobenzen

4-(N-fenethyl-N-benzylaminomethyl)-nitrobenzen • · · · ·

• ·

4-(N-fenethyl-N-cyklohexylaminomethyl)-nitrobenzen

4-[N-(2-(pyridin-2-yl)-ethyl)-N-methylaminomethyl]-nitrobenzen

4-[N-(2-(pyridin-4-yl)-ethyl)-N-methylaminomethyl]-nitrobenzen

4-[N-(pyridin-4-yl)-methyl)-N-methylaminomethyl]-nitrobenzen

4-(dibenzylaminomethyl]-nitrobenzen

4-[N-(4-nitrobenzyl)-N-propylaminomethyl]-nitrobenzen

4-[N-benzyl-N-(3-kyanopropyl)-aminomethyl]-nitrobenzen

4-[N-benzyl-N-allylaminomethyl)-nitrobenzen

4-[N-(benzo(1,3)dioxol-5-yl-methyl)-N-methylaminomethyl]-nitrobenzen

4-(7-chlor-2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-nitrobenzen

4-(7,8-dichlor-2,3,4,5-tetrahydrObenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-nitrobenzen

4-(7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-nitrobenzen

4-(7-methyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-nitrobenzen

4-(7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-nitrobenzen

4-(6,7-dichior-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-nitrobenzen

4-(6,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-nitrobenzen

4-(6-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-nitrobenzen

- 35 • · · · · · ·

4-(7-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-nitrobenzen

4-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-nitrobenzen

4-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-nitrobenzen

4-(2,3,4,5-tetrahydroazepino(4,5-b)pyrazin-3-yl-methyl)-nitrobenzen

4-(7-amino-2,3,4,5-tetrahydroazepino(4,5-b)pyrazin-3-yl-methyl)-nitrobenzen

4-(2-amino-5,6,7,8-tetrahydroazepino(4,5-d)thiazol-6-yl-methyl)-nitrobenzen

4-(5,6,7,8-tetrahydroazepino(4,5-d)thiazol-6-yl-methyl)-nitrobenzen

Příklad VI

4-(N-ethvl-N-terc-butoxvkarbonylaminomethvl)nitrobenzen

2,2 g 4-(N-ethylaminomethyl)-nitrobenzenu bylo rozpuštěno v 50 ml ethylacetátu a při laboratorní teplotě mícháno s 2,6 g di-terc-butyldikarbonátu 30 min. Roztok byl potom promyt vodou a odpařen.

Výtěžek: 3,4 g (97 % teorie)

Hodnota Rf: 0,90 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

Analogicky s příkladem VI byly vyrobeny následující sloučeniny:

4-[N-(chlorfenylmethyl)-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl]-nitrobenzen ···· · · ···· • ······ · · · « ·· · ··· ·· ··«· _ 36 - ..............

4-(N-cyklohexyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)-nitrobenzen

4-(N-isopropyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)-nitrobenzen

4-(N-butyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)-nitrobenzen

4-(N-methoxykarbonylmethyl-N-terc-butoxykarbonylamino

-methyl)-nitrobenzen

4-(N-benzyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)-nitrobenzen

4-(N-ethyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)-nitrobenzen

Příklad Vil

4-(N-ethvl-N-terc-butoxvkarbonylaminomethvl^,)anilin

6,4 g 4-(N-ethyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)-nitro-benzenu bylo rozpuštěno v 60 ml methanolu a hydrogenováno s 1,5 g Raneyova niklu při teplotě laboratoře a tlaku 0,3 MPa. Potom byl katalyzátor odfiltrován a roztok odpařen.

Výtěžek: 4,78 g

Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 50:1

Analogicky s příkladem VII byly vyrobeny následující sloučeniny:

4-[N-(4-chlorfenylmethyl)-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)-anilin

4-(N-cyklohexyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)-anilin

4-(N-isopropyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)-anilin

4-(N-butyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)-anilin • ·

4-(N-methoxykarbonylmethyl-N-terc-butoxykarbonylamino

-methyl)-anilin

4-(N-benzyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)-anilin

4-(pyrrolidinomethyl)-anilin

4-(morfolinomethyl)-anilin

4-(piperidinomethyl)-anilin

4-(hexamethyleniminomethyl)-anilin

4-(4-hydroxypiperidinomethyl)-anilin

4-(4-methylpiperidinomethyl)-anilin

4-(4-ethylpiperidinomethyl)-anilin

4-(4-isopropylpiperidinomethyl)-anilin

4-(4-fenylpiperidinomethyl)-anilin

4-(4-benzylpiperidinomethyl)-anilin

4-(4-ethoxykarbonylpiperidinomethyl)-anilin

4-(dimethylaminomethyl)-anilin

4-(di-n-propylaminomethyl)-anilin

4-(4-terc-butoxykarbonylpiperazinomethyl)-anilin

3- (dimethylaminomethyl)-anilin

4- (2-diethylaminoethyl)-anilin

4-(2-morfolinoethyl)-anilin

4-(2-pyrrolidinoethyl)-anilin

4-(2-piperidinoethyl)-anilin

4-(N-ethyl-N-benzylaminomethyl)-anilin

4-(N-propyl-N-benzylaminomethyl)-anilin

4-(N-methyl-N-(4-chlorfenylmethyl)-aminomethyl)-anilin

4-(N-methyl-N-(4-bromfenylmethyl)-aminomethyl)-anilin

4-(N-methyl-N-(3-chlorfenylmethyl)-aminomethyl)-anilin

4-(N-methyl-N-(3,4-dimethoxyfenylmethyl)-aminomethyl)-anilin

4-(N-methyl-N-(4-methoxyfenylmethyl)-aminomethyl)-anilin

4-[N-(2,2,2-trifluorethyl)-N-benzylaminomethyl]-anilin

4-[N-(2,2,2-trifluorethyl)-N-(4-chlorfenylmethyl)-aminomethyl)-anilin

4-(2,6-dimethylpiperidinomethyl)-anilin

4-(thiomorfolinomethyl)-anilin

4-(S-oxidothiomorfolinomethyl)-anilin

4-(S,S-dioxidothiomorfolinomethyl)-anilin

4-(azetidinomethyl)-anilin

4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-methyl)-anilin

4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl-methyl)-anilin

4-(2-methoxykarbonylpyrrolidinomethyl)-anilin

4-(3,5-dimethylpiperidinomethyl)-anilin

4-(4-fenylpiperazinomethyl)-anilin

4-(4-fenyl-4-hydroxypiperidinomethyl)-anilin

4-[N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N-methylaminomethyl]-anilin

4-[N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N-ethylaminomethyl]-anilin

4-(N-benzyl-N-ethylaminomethyl)-anilin

4-[N-(3-chlorbenzyl)-N-methylaminomethyl]-anilin

4-[N-(2,6-dichlorbenzyl)-N-methylaminomethyl]-anilin

4-[N-(4-trifluormethylbenzyl)-N-methylaminomethyl]-anilin

4-(N-benzyl)-N-isopropylaminomethyl)-anilin

4-(N-benzyl)-N-terc-butylaminomethyl]-anilin

4-(diisopropylaminomethyl]-anilin

4-(di-n-propylaminomethyl]-anilin

4-(diisobutylaminomethyl]-anilin

4-(2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilin

4-(2,3-dihydroisoindol-2-yl-methyl)-anilin

4-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-anilin

4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-anilin

4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-benzylaminomethyl]-anilin

4-[N-(1-ethylpentyl)-N-(pyridin-2-yl-methyl)-aminomethyl]-anih'n

4-(N-fenethyl-N-methylaminomethyl)-anilin

4-[N-(3,4-dihydroxyfenethyl)-N-methylaminomethyl]-anilin

4-[N-(3,4,5-trimethoxyfenethyl)-N-methylaminomethyl]-anilin

4-[N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-N-methylaminomethyl]-anilin

4-[N-(4-nitrofenethyl)-N-methylaminomethyl]-anilin

4-(N-fenethyl)-N-benzylaminomethyl]-anilin

4-(N-fenethyl-N-cyklohexylaminomethyl)-anilin

4-[N-(2-pyridin-2-yl)-ethyl)-N-methylaminomethyl]-anilin

4-[N-(2-(pyridin-4-yl)-ethyl)-N-methylaminomethyl]-anilin

4-[N-(pyridin-4-yl-methyl)-N-methylaminomethyl]-anilin

4-(dibenzylaminomethyl)-anilin

4-[N-(4-nitrobenzyl)-N-propylaminomethyl]-anilin

4-[N-benzyl-N-(3-kyanopropyl)-aminomethyl]-anilin

4-(N-benzyl-N-allylaminomethyl)-anilin • ·

λ r\ · ······· ·

- 40 4-[N-benzyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-aminomethyl]-anilin

4-[N-benzo(1,3)dioxol-5-yl-methyl)-N-methylaminomethyl]-anilin

4-(7-chlor-2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilin

4-(7,8-dichlor-2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilin

4-(7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilin

4-(7-methyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilin

4-(7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilin

4-(6,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-anilin

4-(6,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-anilin

4-(6-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-anilin

4-(7-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-anilin

4-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-anilin

4-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-anilin

4-(2,3,4,5-tetrahydroazepino(4,5-b)pyrazin-3-yl-methyl)-anilin

4-(7-amino-2,3,4,5-tetrahydroazepino(4,5-b)pyrazin-3-yl-methyl)-anilin

4-(2-amino-5,6,7,8-tetrahydroazepino(4,5-b)thiazol-6-yl-methyl)-anilin

4-(5,6,7,8-tetrahydroazepino(4,5-b)thiazol-6-yl-methyl)-anilin

Výroba konečných produktů:

-41 Příklad 1

3-Z-(1-fenvlamino-1-butylmethylen)-5-amido-2-indolinon

600 mg pryskyřice vyrobené podle příkladu IV bylo suspendováno v 3 ml dimethylformamidu a třepáno 10 hod s 0,4 g anilinu při 70 °C. Potom byla pryskyřice odfiltrována a vícekrát promyta methýlenchloridem, methanolem a dimethylformamidem. Potom bylo přidáno na 2 hod 3 ml methanolického amoniaku pro odštěpení acetylové skupiny. Nakonec byly přidány po dalším mytí dimethylformamidem a methýlenchloridem 4 ml 10% kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu v průběhu 90 min, pryskyřice byla oddělena a roztok odpařen. Zbytek byl převeden do malého množství 1N hydroxidu sodného a extrahován malým množstvím methylenchloridu. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným a odstředěna.

Výtěžek: 37 mg

Hodnota Rf.· 0,6 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C20H21N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 335 (M⁺)

Analogicky s příkladem 1 byly vyrobeny následující sloučeniny:

(1) 3-Z-(1-fenylaminomethylen)-5-amido-2-indolinon vyrobený z pryskyřice připravené v příkladu IV(1) a anilinu.

Hodnota Rf: 0,59 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C16H13N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 279 (M⁺)

• · · · ·

-42 (2) 3-Z-[ 1 -(4-methylfenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-methylanilinu. Hodnota Rf: 0,44 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C18H17N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 307 (M⁺) (3) 3-Z-[1-(4-chlorfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-chloranilinu. Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C17H14CIN3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 327/329 (M⁺) (4) 3-Z-[ 1 -(4-ethylfenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-ethylanilinu. Hodnota Rf: 0,43 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C19H19N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 321 (M⁺) (5) 3-Z-[ 1 -(4-methoxyfenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-methoxylanilinu. Hodnota R_f: 0,46 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol (9 : 1) C18H17N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 323 (M⁺) • β « ·

-43 (6) 3-Z-[1-(4-jodfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-jodanilinu.

Hodnota Rf: 0,36 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C17H14IN3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 419 (M⁺) (7) 3-Z-[1-(4-fluorfenylamino)-1-methylmethylen)-5-amido-2-indolinon Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-fluoranilinu. Hodnota Rf.’ 0,60 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C17H14FN3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 311 (M⁺) (8) 3-Z-[1-(4-bromfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-bromanilinu.

Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) 0ΐ7Ηι₄Β_ΓΝ₃02

Hmotnostní spektrum: m/z = 371/373 (M⁺) (9) 3-Z-(1-fenylamino-1-methylmethylen)-5-amido-2-indolinon Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a anilinu.

Hodnota Rf.’ 0,58 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

Ci7Hi5N₃O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 293 (M⁺) • ·

(10) 3-Z-(1 -amino-1 -methylmethylen)-5-amido-2-indolinon Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a amoniaku.

Hodnota R_f: 0,23 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C11H11N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 217 (M⁺) (11) 3-Z-[1-(4-piperidinomethylfenylamino)-1-methylmethylen)-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(piperidinomethyl)-anilinu.

Hodnota Rf.’ 0,31 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C23H26N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 390 (M⁺) (12) 3-Z-[1-(4-pyrrolidinomethylfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(pyrrolidinomethyl)-anilinu.

Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) C22H24N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 376 (M⁺) (13) 3-Z-[1-(4-dipropylaminomethylfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu II(2) a 4-(di-n-propylamino-methyl)-anilinu.

• · • · · ··*· ···· ···· · · ·«·· • ······ · · · · * · · ··· · » ···· _ 45 - ..............

Hodnota Rf: 0,71 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1)

C24H30N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 406 (M⁺) (14) 3-Z-[1-[4-(2-piperidinoethyl)-fenylamino]-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(2-piperidinoethyl)-anilinu.

Hodnota Rf: 0,38 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) C24H28N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 404 (M⁺) (15) 3-Z-[1-[4-(2-diethylaminoethyl)-fenylamino]-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(2-diethylamino-ethyl)-anilinu.

Hodnota R_f: 0,33 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) C23H28N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 393 (M⁺) (16) 3-Z-[1-(4-hexamethyleniminomethylfenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(hexamethylenimino-methyl)-anilinu

Hodnota Rf^-. 0,34 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) C24H28N4O2 • · • * # • * · · · ·

-46 ·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · ·

Hmotnostní spektrum: m/z = 404 (M⁺) (17) 3-Z-[1-[4-(N-methyl-N-methansulfonylamino)-fenylamino]-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(N-methyl-N-methan-sulfonylamino)-anilinu.

Hodnota Rf.^- 0,36 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C19H20N4O4S

Hmotnostní spektrum: m/z = 400 (M⁺) (18) 3-Z-[1-(4-methansulfonylaminofenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(methansulfonyl-amino)-anilinu.

Hodnota R_f: 0,31 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C18H18N4O4S

Hmotnostní spektrum: m/z = 386 (M⁺) (19) 3-Z-[1-(4-bromfenylamino)-1-ethylmethylen]-5-amido-2-indolinon Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(3) a 4-bromanilinu Hosnora Rf: 0,52 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) Ci8Hi6BrN3C>2

Hmotnostní spektrum: m/z = 385/387 (M⁺/M + 2⁺) (20) 3-Z-[1 -(4-piperidinomethylfenylamino)-1 -ethylmethylen]-5-amido-2-indolinon « · • * · · · · · · ·

-47• · * • » · • · (► » • ·«►··« • · * • · ·

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(3) a 4-(piperidinomethyl)-anilinu.

Hodnota Rf: 0,42 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) C24H28N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 404 (M⁺) (21) 3-Z-[1-(4-piperidinomethylfenylamino)-1-propylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(4) a 4-(piperidinomethyl)-anilinu.

Hodnota Rf.· 0,49 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4 : 1)

C25H30N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 418 (M⁺) (22) 3-Z-[1-(4-bromfenylamino)-1-propylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(4) a 4-bromanilinu.

Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) Ci₉H₁₈BrN₃O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 399/401 (M⁺/M + 2⁺) (23) 3-Z-[(4-bromfenylamino)-methylen]-5-amido-2-indolinon Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(1) a 4-bromanilinu C₁₆Hi₂BrN3O₂

Hmotnostní spektrum: m/z = 357/359 (M⁺/M + 2⁺)

- 48 • « · ·

I · · I » · · 4 » * · 4 > · · I • · · · (24) 3-Z-[(4-piperidinomethylfenylamino)-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(1) a 4-(piperidinomethyl)-anilinu.

C22H29N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 376 (M⁺) (25) 3-Z-[1-(4-bromfenylamino)-1-butylmethylen]-5-amido-2-indolinon Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV a 4-bromanilinu.

Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C2oH2oBrN3C>2

Hmotnostní spektrum: m/z = 413/415 (M⁺/M + 2⁺) (26) 3-Z-[1-(4-piperidinomethylfenylamino)-1-butylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV a 4-(piperidinomethyl)-anilinu.

Hodnota Rf: 0,48 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) C26H32N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 432 (M⁺) (27) 3-Z-[1-(4-piperidinomethylfenylamino)-1-ethenylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(5) a 4-(piperidinomethyl)-anilinu.

• · r ·

-49 4 4 · «

9 9 · » « · • « · · • · * · » · * · (28) 3-Z-[1 -(4-piperidinomethylfenylamino)-1 -(3-brompropyl)-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(6) a 4-(piperidinomethyl)-anilinu.

(29) 3-Z-[1 -(4-piperidinomethylfenylamino)-1 -(2-fenylsulfonylethyl)-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(7) a 4-(piperidinomethyl)-anilinu.

(30) 3-Z-[1-[4-(2,6-dimethylpiperidinomethyl)-fenylamino]-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(2,6-dimethyl-piperidinomethyl)-anilinu.

(31) 3-Z-[1-(4-thiomorfolinomethylfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(thiomorfolino-methyl)-anilinu.

Hodnota R_f: 0,60 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C22H24N4O2S

Hmotnostní spektrum: m/z = 408 (M⁺) (32) 3-Z-[ 1 -[(4-thiomorfolino-S-oxidmethyl)fenylamino]-1 -methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(thiomorfolino-Soxidmethyl)-anilinu.

- 50 Hodnota Rf.^- 0,21 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) C22H24N4O3S

Hmotnostní spektrum: m/z = 425 (M + H⁺) (33) 3-Z-[1-[4-(thiomorfolino-S,S-dioxidmethyl)-fenylamino]-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(thiomorfolino-S,Sdioxidmethyl)-anilinu.

(34) 3-Z-[1-(4-azetidinomethylfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(azetidinomethyl)-anilinu.

(35) 3-Z-[ 1 -[4-(2,5-dihydropyrrol-1 -yl-methyl)-fenylamino]-1 -methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(2,5-dihydropyrrol-1-yl-methyl)-anilinu.

Hodnota R_f: 0,10 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C22H22N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 375 (M + H⁺) (36) 3-Z-[1-[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl-methyl)-fenylamino]-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -yl-methyl)-anilinu.

Hodnota Rf.’ 0,20 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

- 51 C23H24N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 389 (M + H⁺) (37) 3-Z-[ 1 -[4-(2-ethoxykarbonylpyrroljdinomethyl)-fenylamino]-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(2-ethoxykarbonyl-pyrrolidinomethyl)-anilinu.

Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol =9:1)

C24H26N4O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 435 (M + H⁺) (38) 3-Z-[1-[4-(3,5-dimethylpiperidinomethyl)-fenylamino]-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(3,5-dimethyl-piperidinomethyl)-anilinu.

Hodnota Rf: 0,16 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C25H39N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 418 (M⁺) (39) 3-Z-[1 -[4-(4-fenylpiperazinomethyl)-fenylamino]-1 -methyl-methylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(4-fenylpiperazino-methyl)-anilinu.

Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C28H29N5O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 468 (M + H⁺) • ·

- 52 (40) 3-Z-[ 1 -[4-(4-fenyl-4-hydroxypiperidinomethyl)-fenylamino]-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(4-fenyl-4-hydroxy-piperidinomethyl)-anilinu.

C29H30N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 483 (M + H⁺) (41) 3-Z-[1-(3-methoxyfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 3-methoxyanilinu. Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C18H17N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 323 (M⁺) (42) 3-Z-[1-(3-ethoxykarbonylfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a ethylesteru kyseliny 3-aminobenzoové

C20H19N3O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 365 (M⁺) (43) 3-Z-[1-(4-dimethylaminomethylfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-dimethylamino-methylanilinu.

- 53 c₂0H₂₂N₄o₂

Hmotnostní spektrum: m/z = 351 (M + H⁺) (44) 3-Z-[1-[4-(4-cyklohexylpiperidinomethyl)-fenylamino]-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(4-cyklohexyl-piperidinomethyl)-anilinu.

(45) 3-Z-[1 -(4-morfolinofenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-morfolinoanilinu. C₂i H₂₂N₄O₃

Hmotnostní spektrum: m/z = 378 (M⁺) (46) 3-Z-[1-(N-methylpiperidin-4-yl-amino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-amino-N-methyl-anilinu.

C₁₇H₂₂N₄O₂

Hmotnostní spektrum: m/z = 314 (M⁺) (47) 3-Z-[ 1 -(4-methylcyklohexylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-methylcyklohexyl-aminu.

C-|8H₂3N₃O₂ • ·

- 54 Hmotnostní spektrum: m/z = 313 (M⁺) (48) 3-Z-(1-cyklopentylamino-1-methylmethylen)-5-amido-2-indolinon Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a cyklopentylaminu. Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1)

C16H19N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 285 (M⁺) (49) 3-Z-(1-isopropylamino-1-methylmethylen)-5-amido-2-indolinon Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a isopropylaminu. C14H17N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 259 (M⁺) (50) 3-Z-[1 -(4-ethoxykarbonylmethylaminomethylfenylamino)-1 -methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(ethoxykarbonyl-methyl-N-terc-butyloxykarbonylaminomethyl)-anilinu.

C₂i H22N4O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 394 (M⁺) (51) 3-Z-[1-(4-benzylaminomethylfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(N-benzyl-N-terc-butyloxykarbonylaminomethyl)-anilinu.

Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

C25H24N4O2 • ·

- 55 • · · « · · • · · · • · · · · ·

Hmotnostní spektrum: m/z = 412 (M⁺) (52) 3-Z-[1 -(4-butylaminomethylfenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(N-butyl-N-terc-butyloxykarbonylaminomethyl)-anilinu.

Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4 : 1) C22H26N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 378 (M⁺) (53) 3-Z-[1 -(4-ethylaminomethylfenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(N-ethyl-N-terc-butyloxykarbonylaminomethyl)-anilinu.

Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1) C10H22N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 351 (M + H⁺) (54) 3-Z-[1 -(4-cyklohexylaminomethylfenylamíno)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-[cyklohexyl-(N-terc-butyloxykarbonylaminomethylj-anilinu

C24H28N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 405 (M + H⁺) (55) 3-Z-[1 -(4-isopropylaminomethylfenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát • · ···· ···· ··· · · ···· «····· · · · · · * · • · ·· ···· • «······ · · ··

- 56 Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(N-isopropyl-N-terc-butyloxykarbonylaminomethyl)-anilinu.

C21H24N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 365 (M + H⁺) (56) 3-Z-[1-(4-trifluormethoxyfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-trifluormethoxy-anilinu.

C18H-14F3N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 377 (M⁺) (57) 3-Z-[1 -(4-difluormethoxyfenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-difluormethoxy-anilinu.

Hodnota Rf: 0,5 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C18H-15F2N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 359 (M + H⁺) (58) 3-Z-[1 -(4-brom-3-chlorfenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-brom-3-chloranilinu.

Ci7H-i3BrCIN3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 405/407/409 (Μ⁺/Μ + 2⁺/M + 4⁺) • · (59) 3-Z-[ 1 -(4-trifluormethyl-3-bromfenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-trifluormethyl-3-bromanilinu.

CigHi3BrF3NsO2

Hmotnostní spektrum: m/z = 439/441 (M⁺/M + 2⁺) (60) 3-Z-[1-(4-chlorfenylamino)-methylen]-5-amido-2-indolinon Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(1) a 4-chloranilinu. C16H12CIN3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 312/314 (M⁺) (61) 3-Z-[1-(3-bromfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 3-bromanilinu.

Ci7Hi4BrN3O₂

Hmotnostní spektrum: m/z = 371/373 (M⁺) (62) 3-Z-[1 -(3-chlorfenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 3-chloranilinu. C₁₇H₁₄CIN3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 327/329 (M⁺) (63) 3-Z-[1-(2-chlorfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 2-chloranilinu. C17H14CIN3O2 • · • · · · · · · ·

- 58 Hmotnostní spektrum: m/z = 327/329 (M⁺) (64) 3-Z-[1 -(4-brom-3-methylfenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-brom-3-methyl-anilinu.

Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) Ci8Hi6BrN₃O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 385/387 (M⁺) (65) 3-Z-[ 1 -(4-brom-3-methoxyfenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-brom-3-methoxy-anilinu.

Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) Ci8H-i6B^rN₃O₃

Hmotnostní spektrum: m/z = 401/403 (M⁺) (66) 3-Z-[1-(4-fluor-3-nitrofenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-fluor-3-nitroanilinu. Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C₁₇H₁₃FN₄O₄

Hmotnostní spektrum: m/z = 356 (M⁺) (67) 3-Z-[1 -(4-brom-3-nitrofenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon « · ř ·

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-brom-3-nitroanilinu.

Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) Ci7Hi3BrN4C>4

Hmotnostní spektrum: m/z = 416/418 (M⁺) (68) 3-Z-[1 -(4-ethyl-3-nitrofenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-ethyl-3-nitroanilinu.

Hodnota Rf.’ 0,70 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C19H18N4O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 366 (M⁺) (69) 3-Z-[1-(4-chlor-3-nitrofenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-chlor-3-nitroanilinu. C17H13CIN4O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 371/373 (M⁺) (70) 3-Z-[1-(3-nitrofenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 3-nitroanilinu. C17H14N4O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 338 (M + H⁺) (71) 3-Z-[1 -(4-methyl-3-nitrofenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-methyl-3-nitroanilinu.

• · * · · • ·

- 60 Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C18H16N4O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 352 (M⁺)

(72) 3-Z-[1-(4-brom-3-methoxykarbonylfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a methylesteru kyseliny 2-brom-5-aminobenzoové.

Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C₁₉Hi₆BrN3O₄

Hmotnostní spektrum: m/z = 429/431 (M + H⁺) (73) 3-Z-[1-(4-karbamoylfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-amidobenzamidu. Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

C18H16N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 336 (M⁺) (74) 3-Z-[1-(4-(piperidinokarbonyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 1-(4-aminobenzoyl)piperidinu.

Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C23H24N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 404 (M⁺)

- 61 (75) 3-Z-[1-(4-(2-(diethylamino)-ethylkarbamoyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-amino-N-[2-(diethylamino)-ethyl]-benzamidu.

Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9 : 1)

C24H29N5O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 436 (M + H⁺) (76) 3-Z-[1-(4-trifluormethylfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-trifluormethylanilinu. C18H14F3N3O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 361 (M⁺) (77) 3-Z-[1-(3-hydroxymethylfenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 3-aminobenzyl-alkoholu.

C18H17N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 323 (M⁺) (78) 3-Z-[1-(4-(hydroxykarbonylfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a kyseliny 4-amino-benzoové.

• · • · • ······ · · ·· ·· · ··· ·· ···· _ 62 - ..............

Hodnota Rf^-. 0,20 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1)

C18H15N3O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 336 (M - H⁺) (79) 3-Z-[1 -(4-ethoxykarbonylmethyl-3-nitrofenylamino)-1 -methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) ethylesteru kyseliny 4-amino-2-nitrofenyloctové.

Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C21H20N4O6

Hmotnostní spektrum: m/z = 424 (M⁺) (80) 3-Z-[ 1 -(3-methoxykarbonyl-4-methylfenylamino)-1 -methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) methylesteru kyseliny 3-amino-6-methylbenzoové.

Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C20H19N3O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 365 (M⁺) (81) 3-Z-[1-(3-diethylkarbamoyl-4-methylfenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a diethylamidu kyseliny 3-amino-6-methylbenzoové.

Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C23H26N4O3 • ·

- 63 Hmotnostní spektrum: m/z = 406 (M⁺) (82) 3-Z-[1 -(3-ethylkarbamoyl-4-methylfenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a ethylamidu kyseliny 3-amino-6-methylbenzoové.

Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C21H22N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 378 (M⁺) (83) 3-Z-[1-(3-sulfamoyl-4-methylfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a amidu kyseliny 3-amino-6-methylfenylsulfonové.

Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C18H18N4O4S

Hmotnostní spektrum: m/z = 386 (M⁺) (84) 3-Z-[1 -(3-acetylamino-4-methylfenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-amino-2-acetyl-aminotoluenu.

Hodnoa R_f: 0,65 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C20H20N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 364 (M⁺) • · ««· · · · · ···· • · « * · · ·«·· • ······ · · ·· ·· · • · · · · · · · ·

Λ Λ ·· * ······· ·· ··

- 64 (85) 3-Ζ-[ 1 -(4-(2-dimethylaminoethoxy)-fenylamino)-1 -methyl-methylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(2-dimethylamino-ethoxy)-anilinu.

Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) C21H24N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 380 (M⁺) (86) 3-Z-[1 -(4-(2-piperidinoethoxy)-fenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(2-piperidino-ethoxy)-anilinu.

Hodnota Rf'. 0,70 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1) C24H28N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 420 (M⁺) (87) 3-Z-[1-(4-(3-dimethylaminopropoxy)-fenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(3-dimethylamino-propoxy)-anilinu.

Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 4:1)

C22H26N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 394 (M⁺) (88) 3-Z-[1 -(4-(3-piperidinopropoxy)-fenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

- 65 • · • ·

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(3-piperidino-propoxy)-anilinu.

Hodnota Rf·. 0,20 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4 : 1) C25H30N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 434 (M⁺) (89) 3-Z-[1 -(4-(3-(N-benzyl-N-methylamino)-propoxy)-fenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-[3-(N-benzyl-N-methylamino)-propoxy)-anilinu.

Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) C28H30N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 470 (M⁺) (90) 3-Z-[1-(4-(N-benzylaminomethyl)-fenylamino)-methylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(1) a 4-(N-benzyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)-anilinu.

C24H22N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 399 (M + H⁺) (91) 3-Z-[1-(4-(N-(4-chlorbenzyl)-aminomethyl)-fenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-[N-(4-chlorbenzyl-N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)-anilinu.

Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C25H23CIN4O2 ♦ ·

- 66 • · · • · · • * * ♦ • » · » » · ♦ · ·· ► · · « » « · 4

Hmotnostní spektrum: m/z = 446/448 (M⁺) (92) 3-Z-[1-(4-(N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-[N-((3,4,5-tri-methoxybenzyl)-N-methylaminomethyl]-anilinu.

Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C29H32N4O5

Hmotnostní spektrum: m/z = 516 (M⁺) (93) 3-Z-[1-(4-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-[N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-N-methylaminomethyl]-anilinu

Hodnota R_f: 0,40 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C28H30N4O9

Hmotnostní spektrum: m/z = 486 (M⁺) (94) 3-Z-[1-(4-(N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N-ethylaminomethyl)-fenyl-amino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-[N-(3,4-dimethoxy-benzyl)-N-ethylaminometyl]-anilinu.

Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C29H32N4O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 500 (M⁺) • Β » 4 • ·

- 67 • ♦»···· Β · • · · · * «* · <»»»♦·» (95) 3-Ζ-[1 -(4-(N-benzyl-N-ethylaminomethyl)-fenylamino)-1 -methyl-methylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(N-benzyl-N-ethyl-aminomethyl)-anilinu.

Hodnota Rf’. 0,50 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C27H28N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 440 (M⁺) (96) 3-Z-[1-(4-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(N-benzyl-N-methyl-aminomethyl)-anilinu.

Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C26H26N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 426 (M⁺) (97) 3-Z-[1 -(4-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1 -ethyl-methylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(3) a 4-(N-benzyl-N-methyl-aminomethyl)-anilinu.

Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C27H28N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 440 (M⁺) (98) 3-Z-[ 1 -(4-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1 -propyl-methylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát « ·

- 68 ·· · • · ♦ · • » f * • · ···· « » · · φ· · « «· ·· ·» • · » * « 4 • · > * 1 « « · *» 4 * · · · 1 k··· ·· ·«

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(4) a 4-(N-benzyl-N-methyl-aminomethyl)-anilinu.

Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C28H30N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 454 (M⁺) (99) 3-Z-[1-(4-(N-(4-chlorbenzyl)-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-[N-(4-chlorbenzyl)-N-methylaminomethylj-anilinu.

Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C26H25CIN4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 460/462 (M⁺) (100) 3-Z-[1-(4-(N-(3-chlorbenzyl)-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen)-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-[N-(3-chlorbenzyl)-N-methylaminomethylj-anilinu.

Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) C26H25CIN4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 460/462 (M⁺) (101) 3-Z-[1-(4-(N-(2,6-dichlorbenzyi)-N-methylaminomethyl)-fenyl-amino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-[N-(2,6-dichlor-benzyl)-N-methylaminomethyl]-anilinu.

···· · · · * · · • ······ · · ·· * * · ··· · · ···· ·· · ······· ·· ··

- 69 Hodnota Rf: 0,38 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C26H24CI2N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 494/496/498 (M + 2⁺/M + 4⁺) (102) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-trifluormethylbenzyl)-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-[N-(4-trifluormethyl-benzyl)-N-methylaminomethyl]-anilinu.

Hodnota Rf: 0,38 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C27H25F3N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 494 (M⁺) (103) 3-Z-[1-(4-(N-benzyl-N-isopropylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu 1V(2) a 4-(N-benzyl-N-iso-propylaminomethyl)-anilinu.

Hodnota R_f: 0,50 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C28H30N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 454 (M⁺) (104) 3-Z-[1 -(4-(N-benzyl-N-terc-butylaminomethyl)-fenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(N-benzyl-N-terc-butylaminomethyl)-anilinu.

Hodnota R_f: 0,50 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C29H32N4O2 • · ··*· * · · » • ······ · · ·· ' · • · · * · · · · ·· · ······· ·· ··

- 70 Hmotnostní spektrum: m/z = 468 (M⁺) (105) 3-Z-[1-(4-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-methylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(1) a 4-(N-benzyl-N-methyl-aminomethyl)-anilinu.

C25H24N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 413 (M + H⁺) (106) 3-Z-[1-(4-(N-benzyl-N-ethylaminomethyl)-fenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(1) a 4-(N-benzyl-N-ethyl-aminomethyl)-anilinu.

C26H26N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 427 (M + H⁺) (107) 3-Z-[ 1 -(4-(diisopropylaminomethyl)-fenylamino)-1 -methyl-methylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(diisopropylamino-methyl)-anilinu.

Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) C24H30N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 406 (M⁺) (108) 3-Z-[ 1 -(4-(di-n-propylaminomethyl)-fenylamino)-methylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

- 71 Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(di-n-propylamino-methyl)-anilinu.

C23H28N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 393 (M + H⁺) (109) 3-Z-[1-(4-(diisobutylaminomethyl)-fenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(diisobutylamino-methyl)-anilinu.

Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

C26H34N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 434 (M⁺) (110) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepin-3-yl-methyl)-anilinu

Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C28H28N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 452 (M⁺) (111) 3-Z-[1 -(4-(1,3-dihydroisoindol-2-yl-methyl)-fenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(1,3-dihydroisoindol-2-yl-methyl)-anilinu.

Hodnota Rf.’ 0,35 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) C26H24N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 425 (M + H⁺) (112) 3-Z-[1 -(4-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluor-acetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-anilinu.

Hodnota Rf: C,50 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9.1) C29H39N4O 4

Hmotnostní spektrum: m/z = 499 (M + H⁺) (113) 3-Z-[1 -(4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-yl-methyl)-anilinu.

(114) 3-Z-[1-(4-(N-(ethoxykarbonylmethyl)-N-benzylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-[N-(ethoxykarbonyl-methyl)-N-benzylaminomethyl)-anilinu.

Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C29H30N4O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 498 (M⁺) (115) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-hydroxyethyl)-N-benzylaminomethyl)-fenyl-amino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

- 73 Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-benzylaminomethyl)-anilinu.

Hodnota R_f: 0,40 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) C27H28N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 456 (M⁺) (116) 3-Z-[1 -(4-(N-(1 -ethylpentyl)-N-(pyridin-2-yl-methyl)-amino-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluor-acetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-[N-(1-ethylpentyl)-N-(pyridin-2-yl-methyl)-aminomethyl]-anilinu.

Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

C31H37N5O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 511 (M⁺) (117) 3-Z-[1-(4-(piperidinomethyl)-3-nitrofeny!amino)-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(piperidinomethyl)-3-nitroanilinu.

Hodnota Rf: 0,70 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C23H25N5O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 436 (M + H⁺) (118) 3-Z-[1-(4-(N-fenethyl-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben z pryskyřice získané v příkladu IV(2) a 4-(N-fenethyl-N-methylaminomethyl)-anilinu.

• · ···· · · · · * · • ······ « · ·· · · · • · * · · · · * · φφ · ······· · · · ·

- 74 Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)

C27H28N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 441 (M + H⁺) (119) 3-Z-[1 -(4-(N-fenethyl-N-ethylaminomethyl)-fenylamino)-1 -methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon (120) 3-Z-[1 -(4-(N-(3,4-dihydroxyfenethyl)-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (121) 3-Z-[1 -(4-(N-(3,4,5-trimethoxyfenethyl)-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (122) 3-Z-[1-(4-(N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (123) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-nitrofenethyl)-N-methylaminomethyl)-fenyl-amino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (124) 3-Z-[1-(4-(N-fenethyl-N-benzylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

C33H32N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 517 (M + H⁺)

Hodnota Rf.’ 0,43 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) (125) 3-Z-[1-(4-(N-fenethyl-N-cyclohexylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

- 75 (126) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(4-nitrofenethyl)-N-isopropylaminomethyl)-fenyl-amino)-1-methylmethylenj-5-amido-2-indolinon

(127) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-(pyridin-2-yl)-ethyl)-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

C26H27N5O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 441 (M⁺)

Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) (128) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-(pyridin-4-yl)-ethyl)-N-methylaminomethyl)-fenyl-amino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (129) 3-Z-[1-(4-(N-(pyridin-2-yl-methyl)-N-methylaminomethyl)-fenyl-amino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (130) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(pyridin-3-yl-methyl)-N-methylaminomethyl)-fenyl-amino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (131) 3-Z-[1 -(4-(N-(pyridin-4-yl-methyl)-N-methylaminomethyl)-fenyl-amino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (132) 3-Z-[1-(4-(dibenzylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

C32H39N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 503 (M + H⁺)

- 76 Hodnota Rf: 0,47 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) (133) 3-Z-[1 -(4-(N-(4-nitrobenzyl)-N-propylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (134) 3-Z-[1 -(4-(N-benzyl-N-(3-kyanopropyl)-aminomethyl)-fenyl-amino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (135) 3-Z-[1-(4-(N-benzyl-N-allylaminomethyl)-fenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

C28H26N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 451 (M + H⁺)

Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) (136) 3-Z-[1-(4-(imidazol-1-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

C21H20N6O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 389 (M + H⁺)

Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) (137) 3-Z-[1-(4-(imidazol-2-yl-aminomethyl)-fenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon (138) 3-Z-[1-(4-(N-benzyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)-aminomethyl)-fenyl-amino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon • · · · · · • · · · ·

- 77 (139) 3-Z-[ 1 -(4-(N-(benzo(1,3)dioxol-5-yl-methyl)-N-methylamino-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

C27H26N4O4

Hmotnostní spektrum: m/z = 470 (M + H⁺)

Hodnota Rf: 0,50 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) (140) 3-Z-[1-(4-(7-chlor-2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (141) 3-Z-[1-(4-(7,8-dichlor-2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (142) 3-Z-[1-(4-(7-brom-2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen)-5-amido-2-indolinon (143) 3-Z-[1-(4-(7-fluor-2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (144) 3-Z-[1-(4-(7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (145) 3-Z-[1-(4-(7-methyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (146) 3-Z-[1 -(4-(7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon • * * · · • ·

- 78 (147) 3-Z-[1 -(4-(6,7-dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-índolinon (148) 3-Z-[1 -(4-(6,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (149) 3-Z-[1-(4-(6,7-difluor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen)-5-amido-2-indolinon

C27H26N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 439 (M + H⁺)

Hodnota Rf: 0,43 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) (150) 3-Z-[1-(4-(6-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen)-5-amido-2-indolinon (151) 3-Z-[1-(4-(7-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen)-5-amido-2-indolinon (152) 3-Z-[1-(4-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (153) 3-Z-[1-(4-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (154) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-tetrahydroazepino(4,5-b)pyrazin-3-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

- 79 • · · · · (155) 3-Z-[1-(4-(7-amino-2,3,4,5-tetrahydroazepino(4,5-b)pyrazin-3-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylrnethylen]-5-amido-2-indolinon (156) 3-Z-[1-(4-(2-amino-5, 6, 7, 8-tetrahydroazepino(4,5-d)thiazol-6-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (157) 3-Z-[1 -(4-(5,6,7,8-tetrahydroazepino(4,5-d)thiazol-6-ylmethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (158) 3-Z-[1-(pyridin-3-yl-amino)-1-methylmethylen)-5-amido-2-indolinon (159) 3-Z-[1-(thiazol-2-yl-amino)-1-methylmethylen)-5-amido-2-indolinon (160) 3-Z-[1-(benzimidazol-2-yl-amino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (161) 3-Z-[1 -(5-methylisoxazol-3-yl-amino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (162) 3-Z-[1 -(imidazol-2-yl-amino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (163) 3-Z-[1-(5-methylpyridin-2-yl-amino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon • *

• v · · *· • · » · · • ······ · • · · ^w • · · · ·

- 80 (164) 3-Z-[1-(5-brompyridin-2-yl-amino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (165) 3-Z-[1 -(2-chlorpyridin-5-yl-amino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (166) 3-Z-[1 -(4-(N-butyl-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1 -methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

C23H28N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 392 (M⁺) (167) 3-Z-[1-(4-(N-isobutylaminomethyl)-fenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

C22H26N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 378 (M⁺) (168) 3-Z-[1-(4-(N-cyklohexylmethylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

C25H30N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 418

Hodnota Rf.· 0,26 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1)

Příklad 2

3-Z-í1-(4-diethvlkarbamovlfenylamino)-1-methvlmethvlenl-5-amido-2-indolinon g pryskyřice vyrobené podle příkladu IVb byly ponechány reagovat analogicky s příkladem 1 s 2 g ethylesteru kyseliny 4- 81 aminobenzoové v methylformamidu při 110 °C. Vlhká pryskyřice s navázanou sloučeninou byla resuspendována v 15 ml dioxanu a 15 ml methanolu a míchána s 12 mi 1N hydroxidu sodného 40 hod. Potom byla provedena neutralizace zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a směs byla promyta methylenchloridem, methanolem a dimethylformamidem. Potom bylo 300 mg pryskyřice suspendováno v 3 ml dimethylformamidu a ponecháno stát s 0,2 ml diethylaminu, 0,5 g TBTU (O-benzotriazol-1-yl-N,N,N’,N’-tetramethyluronium-tetrafluoroborátu) a 0,8 ml N-ethyldiisopropylaminu 40 hod. Nakonec byl produkt odštěpen z pryskyřice jak bylo popsáno v příkladu 1.

Výtěžek: 61 mg

Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = : 1)

C22H24N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 392 (M⁺)

Analogicky s příkladem 2 byly vyrobeny následující sloučeniny:

(1) 3-Z-[1-(4-benzylkarbamoylfenyiamino)-1-fenylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben analogicky s příkladem 2 s benzylaminem.

Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C25H22N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 426 (M⁺) (2) 3-Z-[1-(4-(N-methoxykarbonylmethylkarbamoyl)-fenylamino)-1-fenylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben analogicky s příkladem 2 s použitím ethylesteru glycinu.

# r

Hodnota R_f: 0,50 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C21H20N4O5

Hmotnostní spektrum: m/z = 408 (M⁺) (3) 3-Z-[1 -(4-dimethylkarbamoylfenylamino)-1 -fenylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben analogicky s příkladem 2 s použitím dimethylaminu.

Hodnota Rf.’ 0,40 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C20H20N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 364 (M⁺) (4) 3-Z-[1 -(4-(N-(2-piperidinoethylkarbamoyl)-fenylamino)-1 -methyl-methylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben analogicky s příkladem 2 s použitím 1-(2-aminoethyl)-piperidinu.

Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) C25H29N5O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 448 (M+H⁺) (5) 3-Z-[1-(4-(N-methylpiperazinokarbamoyl)-fenylamino)-1-fenyl-methylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben analogicky s příkladem 2 s použitím N-methylpiperazinu.

Hodnota Rf'. 0,40 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) C23H25N5O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 419 (M⁺) • · • « ϊ · * · * » • « ί · β · * « ····«« · · · · « «. » * * * •« · ··*··»· ««- 83 (6) 3-Z-[1-(4-(N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylkarbamoyl)-fenyl-amino)-1-fenylmethylen]-5-amido-2-indolinontrifluoracetát

Vyroben analogicky s příkladem 2 s použitím N,N-diethyl-N'-methyl-ethylendiaminu.

Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) C25H31N5O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 449 (M⁺) (7) 3-Z-[ 1 -(4-butylkarbamoylfenylamino)-1 -fenylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben analogicky s příkladem 2 s použitím butylaminu.

Hodnota Rf^-. 0,80 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 4:1) C22H24N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 392 (M⁺)

Příklad 3

3-Z-ri-(4-(N-methvl-N-benzoylamino)-fenvlamino)-1-methvlmethylení-5-amido-2-indolinon

4,5 g pryskyřice vyrobené podle příkladu IVb bylo ponecháno reagovat analogicky jako v příkladu 1 s 3,4 g 4-(9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonyl)-methylamino)-anilinu v dimethylformamidu. Potom byla odštěpena 9H-fluoren-9-yl-methoxykarbonylová skupina 40 ml 30% piperidinu v dimethylformamidu a pryskyřice byla vícekrát promyta. Potom bylo 400 mg pryskyřice suspendováno ve 4 ml dimethylformamidu a 0,3 ml triethylaminu a směs byla ponechána reagovat 1 hod při teplotě místnosti s 0,3 ml benzoylchloridu. Nakonec byl produkt odštěpen z pryskyřice tak jak bylo popsáno v příkladu 1 kyselinou trifluoroctovou.

»· ·

- 84 s · • * » · · · * ·

Výtěžek: 25 mg

Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9 :

1)

C30H24N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 426 (M⁺)

Analogicky s příkladem 3 byly vyrobeny následující sloučeniny:

(1) 3-Z-[1-(4-(N-methyl-N-propionylamino)-fenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben analogicky s příkladem 3, s chloridem kyseliny propionové.

Hodnota Rf: 0,52 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1)

C21H22N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 378 (M⁺) (2) 3-Z-[1 -(4-(N-methyl-N-butyrylamino)-fenylamino)-1 -methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben analogicky s příkladem 3, s chloridem kyseliny máselné. Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C22H24N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 392 (M⁺) (3) 3-Z-[1-(4-(N-methyl-N-ethansulfonylamino)-fenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben analogicky s příkladem 3, s chloridem kyseliny ethan-sulfonové.

• · · • · • · · · · ·

- 85 Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C20H22N4O4S

Hmotnostní spektrum: m/z = 413 (M - H⁺) (4) 3-Z-[1-(4-(N-methyl-N-propansulfonylamino)-fenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben analogicky s příkladem 3, s chloridem kyseliny propan-sulfonové.

Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C21H24N4O4S

Hmotnostní spektrum: m/z = 451 (M + Na⁺) (5) 3-Z-[1 -(4-(N-methyl-N-fenylsulfonylamino)-fenylamino-1 -methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben analogicky s příkladem 3, s chloridem kyseliny fenylsulfonové.

Hodnota Rf: 0,46 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C24H22N4O4S

Hmotnostní spektrum: m/z = 462 (M⁺) (6) 3-Z-[1-(4-(N-methyl-N-acetylamino)-fenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben analogicky s příkladem 3, s acetylchloridem.

Hodnota Rf.’ 0,20 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C20H20N4O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 364 (M⁺) • · • * · • · · · · • · · · · • ·

(7) 3-Z-[1-(4-(N-methyl-N-fenylmethylsulfonylamino)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben analogicky s příkladem 3, s chloridem kyseliny fenylmethan-sulfonové.

Hodnota Rf: 0,43 (silikagel, směs methylenchlorid/methanol = 9:1) C25H24N4O4S

Hmotnostní spektrum: m/z = 475 (M - H⁺)

Příklad 4

Methylester kyseliny 3-Z-[1-(4-(N-benzvl-N-methvlaminomethyl)-fenvl-amino)-1-methylmethvlen1-2-indolinon-5-karboxvlové

8,0 g (28 mmol) methylesteru kyseliny 1-acetyl-3-(1-ethoxy-1-methylmethylen)-2-indolinon-5-karboxylové bylo rozpuštěno v 60 ml dimethylformamidu a mícháno s 6,3 g (28 mmol) 4-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-anilinu 6 hod při 80 °C. Potom bylo přidáno 30 ml konc. amoniaku a směs byla ponechána stát 2 hod při 45 °C. Roztok byl odpařen a zbytek byl promyt ethanolem a etherem. Potom byl chromatografován přes malou silikagelovou kolonu s eluentem směsí ethylacetát/ethanol (9 : 1).

Výtěžek: 8,6 g (70 % teorie)

Teplota tání: 150 - 152 °C

C27H27N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 442 (M⁺)

Analogicky s příkladem 4 byly vyrobeny následující sloučeniny:

(1) Methylester kyseliny 3-Z-[1-(4-(piperidinomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-2-indolinon-5-karboxylové

- 87 C29H27N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 406 (M + H⁺) (2) Methylester kyseliny 3-Z-[1-(4-bromfenylamino)-1-methylmethylen]-2-indolinon-5-karboxylové

Ci₈H₁5BrN2O₃

Hmotnostní spektrum: m/z = 386/388 (M⁺) (3) Methylester kyseliny 3-Z-[1-(4-chlorfenylamino)-1-methylmethylen]-2-indolinon-5-karboxylové

C18H15CIN2O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 342/344 (M⁺) (4) Methylester kyseliny 3-Z-[1-(4-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-fenylamino)-1-ethylmethylen]-2-indolinon-5-karboxylové

C20H21N3O5S

Hmotnostní spektrum: m/z = 415 (M⁺) (5) Methylester kyseliny 3-Z-[1 -(4-(2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-2-indolinon-5-karboxylové C29H29 N₃O₂

Hmotnostní spektrum: m/z = 467 (M⁺) • · • ·

- 88 Příklad 5

Kyselina 3-Z-ri-(4-(N-benzyl-N-methvlaminomethyl)-fenvlamino)-1methvlmethylen1-2-indolinon-5-karboxviová

2,3 g (5 mmol) methylesteru kyseliny 3-Z-[1-(4-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-2-indolinon-5-karboxylové bylo rozpuštěno v 50 ml methanolu a 50 ml dioxanu a směs byla míchána s 25 ml 1N hydroxidu sodného 1 hod při 70 °C. Potom byla směs neutralizována 25 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a zakoncentrována do sucha. Zbytek byl promyt několikrát vodou a vysušen.

Výtěžek: 1,9 g (85 % teorie)

C26H25N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 428 (M + H⁺)

Analogicky s příkladem 5 byly vyrobeny následující sloučeniny:

(1) Kyselina 3-Z-[1-(4-(piperidinomethyl)-fenylamino)-1-methyl-methylen]-2-indolinon-5-karboxylová

C23H25N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 392 (M + H⁺) (2) Kyselina 3-Z-[1-(4-bromfenylamino)-1-methylmethylen]-2-indolinon-5-karboxylová (3) Kyselina 3-Z-[1-(4-chlorfenylamino)-1-methylmethylen]-2-indolinon-5-karboxylová

C17H13CIN2O3

- 89 Hmotnostní spektrum: m/z = 327/329 (M - H⁺) (4) Kyselina 3-Z-[1 -(4-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-fenylamino)-1-methylmethylen]-2-indolinon-5-karboxylová

C19H19N3O5S

Hmotnostní spektrum: m/z = 401 (M⁺) (5) Kyselina 3-Z-[1 -(4-(2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-2-indolinon-5-karboxylová

C28H27N3O3

Hmotnostní spektrum: m/z = 453 (M⁺)

Příklad 6

3-Z-í1-(4-(N-benzvl-N-methylaminomethvl)-fenvlamino)-1-methyl-methvlen-2-indolinon-5-diethylkarbamovl-2-indolinon

0,3 g kyseliny 3-Z-[1-(4-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-fenyl-amino)-1-methylmethylen)-2-indolinon-2-indolinon-5-karboxylové bylo rozpuštěno s 1,2 g N-ethyldiisopropylethylaminu v 8 ml dimethylformamidu. Potom bylo přidáno 0,1 g diethylaminu a 0,4 g TBTU (O-benzotriazol-1-yl-N,N,N’,N’-tetramethyluroniumtetrafluor-borátu) a směs byla míchána 20 hod při teplotě místnosti. Potom byla směs odpařena a zbytek byl suspendován ve vodě a extrahován methylenchloridem Organická fáze byla zakoncentrována a chromatografována přes kolonu silikagelu se směsí methylenchlorid/ethanol (19 : 1) jako eluentem.

Výtěžek: 0,2 g (68 % teorie)

Hodnota Rf: 0,36 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 19:1)

C30H34N4O2

- 90 Hmotnostní spektrum: m/z = 482 (M⁺)

Analogicky s příkladem 6 byly vyrobeny následující sloučeniny:

(1) 3-Z-[1-(4-(piperidinomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-2-indolinon-5-diethylkarbamoyl-2-indolinon

Vyroben ze sloučeniny získané analogicky s příkladem 5(1) a s použitím diethylaminu.

C27H34N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 446 (M⁺) (2) 3-Z-[1-(4-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)-fenylamino)-1-methyl-methylen]-2-indolinon-5-diethylkarbamoyl-2-indolinon

Vyroben ze sloučeniny získané analogicky s příkladem 5(4) a s použitím a diehylaminu.

C23H28N4O4S

Hmotnostní spektrum: m/z = 457 (M + H⁺) (3) 3-Z-[1-(4-(2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-fenyl-amino)-1-methylmethylen]-5-diethylkarbamoyl-2-indolinon (4) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-fenyl-amino)-1-methylmethylen]-5-dimethylkarbamoyl-2-indolinon (5) 3-Z-[1-(4-(N-fenylmethyl-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-methylkarbamoyl-2-indolinon

- 91 (6) 3-Z-[ 1 -(4-(N-fenylmethyl-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1 -methylmethylen]-5-dimethylkarbamoyl-2-indolinon

(7) 3-Z-[1 -(4-(N-fenylmethyl-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1 -methylmethylen]-5-diethylkarbamoyl-2-indolinon (8) 3-Z-[1-(4-(N-fenylmethyl-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-propylkarbamoyl-2-indolinon (9) 3-Z-[1-(4-(N-fenylmethyl-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-dipropylkarbamoyl-2-indolinon (10) 3-Z-[1-(4-(dimethylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-methylkarbamoyl-2-indolinon (11) 3-Z-[1-(4-(dimethylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-dimethylkarbamoyl-2-indolinon (12) 3-Z-[1-(4-(dimethylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-diethylkarbamoyl-2-indolinon (13) 3-Z-[1-(4-(dimethylaminomethyi)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-propylkarbamoyl-2-indolinon (14) 3-Z-[1-(4-(dimethylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-dipropylkarbamoyl-2-indolinon • · « * a * « · ·«·· • ······ · · a · · · · ··· ·· · · · · . 92 - ...............

(15) 3-Z-[1 -(3-(dimethylaminomethyl)-fenylamino)-1 -methylmethylen]-5-methylkarbamoyl-2-indolinon (16) 3-Z-[1-(3-(dimethylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-dimethylkarbamoyl-2-indolinon (17) 3-Z-[1-(3-(dimethylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-diethylkarbamoyl-2-indolinon (18) 3-Z-[1 -(3-(dimethylaminomethyl)-fenylamino-1 -methylmethylen]-5-propylkarbamoyl-2-indolinon (19) 3-Z-[1-(3-(dimethylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-dipropylkarbamoyl-2-indolinon (20) 3-Z-[1-(4-chlorfenylamino)-1-methylmethylen]-5-methylkarbamoyl-2-indolinon (21) 3-Z-[1-(4-chlorfenylamino)-1-methylmethylen]-5-dimethyl-karbamoyl-2-indolinon (22) 3-Z-[1-(4-chlorfenylamino)-1-methylmethylen]-5-diethylkarbamoyl-2-indolinon (23) 3-Z-[1-(4-chlorfenylamino)-1-methylmethylen]-5-propylkarbamoyl-2-indolinon • · • ·

- 93 (24) 3-Z-[1-(4-chlorfenylamino)-1-methylmethylen]-5-dipropyl-karbamoyl-2-indolinon (25) 3-Z-(1-fenylamino-1-methylmethylen)-5-methylkarbamoyl-2-indolinon (26) 3-Z-(1 -fenylamino-1 -methylmethylen)-5-dimethylkarbamoyl-2-indolinon (27) 3-Z-(1 -fenylamino-1 -methylmethylen)-5-diethylkarbamoyl-2-indolinon

Příklad 7

3-Z-í1-(4-methyl-3-amino-fenvlamino)-1-methvlmethvlen1-5-amido-2-indolinon

130 mg 3-Z-[1-(4-methyl-3-nitrofenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinonu bylo rozpuštěno v 9 ml methanolu a hydrogenováno s 50 mg Raneyova niklu při teplotě laboratoře a tlaku vodíku 0,3 MPa. Katalyzátor byl odfiltrován a roztok odpařen.

Výtěžek: 97 mg (70 % teorie)

Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 4:1)

C18H18N4O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 322 (M⁺)

Analogicky s příkladem 7 byly vyrobeny následující sloučeniny:

(1) 3-Z-[1-(4-(piperidinomethyl)-3-amino-fenylamino)-1-methyl-methylen]-5-amido-2-indolinon

Vyroben z 3-Z-[1-(4-(piperidinomethyl)-3-nitrofenylamino)-1methylmethylen]-5-amido-2-indolinonu.

Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, methylenchlorid/ethanol = 9:1)

C23H27N5O2

Hmotnostní spektrum: m/z = 406 (M + H⁺)

Příklad 8

Suchá ampule se 75 mg účinné látky na 10 ml

Složení:

Účinná látka 75,0 mg

Mannitol 50,0 mg

Voda pro injekce do 10,0 ml

Výroba:

Účinná látka a mannitol byly rozpuštěny ve vodě. Po naplnění byla provedena lyofilizace. Rozpuštění na roztok připravený k použití se provádí vodou pro injekce.

Příklad 9

Suchá ampule se 35 mg účinné látky na 2 ml

Složení:

Účinná látka 35,0 mg

Mannitol 100,0 mg

Voda pro injekce Výroba:

do 2,0 ml • · « ·

Účinná látka a mannitol byly rozpuštěny ve vodě. Po naplnění byla provedena lyofilizace.

Rozpuštění na roztok připravený k použití se provádí vodou pro injekce.

Příklad 10

Tableta s 50 mg účinné látky

Složení:

(1) Účinná látka 50,0 mg (2) Laktóza 98,0 mg (3) Kukuřičný škrob 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg (5) Stearan horečnatý_2,0 mg

215,0 mg

Výroba:

Složky (1), (2) a (3) se smísí a granulují s vodným roztokem složky (4). K sušenému granulátu se přidá složka (5). Z této směsi se lisují biplanární tablety s oboustrannou fazetou a na jedné straně s dělicím vrypem. Průměr tablet: 9 mm.

Příklad 11

Tablety s 350 mg účinné látky

Složení:

(1) Účinná látka 350,0 mg (2) Laktóza 136,0 mg

- 96 (3) Kukuřičný škrob 80,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg (5) Stearan hořečnatý_4,0 mg

600,0 mg

Výroba:

Složky (1), (2) a (3) se smísí a granulují s vodným roztokem složky (4). K sušenému granulátu se přidá složka (5). Z této směsi se lisují biplanární tablety s oboustrannou fazetou a na jedné straně s dělicím vrypem. Průměr tablet: 12 mm.

Příklad 12

Kapsle s 50 mg účinné látky Složení: (1) Účinná látka	50,0 mg
(2) Sušený kukuřičný škrob	58,0 mg
(3) Prášková laktóza	50,0 mg
(4) Stearan hořečnatý	2,0 mq
	160,0 mg

Výroba:

Složka (1) se rozetře se složkou (3). Tato rozetřená směs se za intenzivního míchání přidá ke směsi složek (2) a (4).

Tato prášková směs se na plnicím stroji plní do tvrdých želatinových zasouvacích kapslí velikosti 3.

- 97 • · φ • * • · « • · · « · · • · • · ·

Příklad 13

Kapsle s 350 mg účinné látky

Složení:

(1) Účinná látka 350,0 mg (2) Sušený kukuřičný škrob 46,0 mg (3) Prášková laktóza 30,0 mg (4) Stearan hořečnatý_4,0 mg

430,0 mg

Výroba:

Složka (1) se rozetře se složkou (3). Tato rozetřená směs se za intenzivního míchání přidá ke směsi složek (2) a (4).

Tato prášková směs se na plnicím stroji plní do tvrdých želatinových zasouvacích kapslí typu Gr6Be 0.

Příklad 14

Čípky se 100 mg účinné látky
1 čípek obsahuje:
Účinná látka	100,0 mg
Polyethylenglykol (Mh 1500)	600,0 mg
Polyethylenglykol (Mh 6000)	460,0 mg
Polvethvlensorbitanmonostearát	840,0 mq

2000,0 mg

Výroba:

β « 9

- 98 Polyethylenglykol se roztaví spolu s polyethylensorbitanmono-stearátem. Při 40 °C se v tavenině homogenně disperguje rozemletá účinná látka. Směs se ochladí na 38 °C a vylévá do slabě

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Substituované indolinony obecného vzorce kde

   X znamená atom kyslíku nebo atom síry,

   R₁ znamená atom vodíku, skupinu Ci_₄-alkoxykarbonyl nebo C₂.4-alkanoyl,

   R₂ znamená skupinu karboxy- nebo C-i-₄-alkoxykarbonylovou skupinu nebo popřípadě jednou nebo dvěma Ci.₃-alkylovými skupinami substituovanou aminokarbonylovou skupinu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,

   R₃ znamená atom vodíku nebo skupinu Cvs-alkyl, která může být od polohy 2, vztaženo k atomu uhlíku skupiny R₃-C(R₄NR₅)=, substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou hydroxy, Ci.₃-alkoxy, C-i_3-alkylsulfenyl, C1.3alky Isulfinyl, Ci.₃-alkylsulfonyl, fenylsulfenyl, fenyisulfinyl, fenylsulfonyl, amino, C-i.₃-alkylamino, di-(Ci-₃-alkyl)-amino, C2-5-alkanoylamino nebo N-(C₁_₃-alkylamino)-C2-5-alkanoyl-amino,

   R₄ znamená atom vodíku, skupinu C-i-e-alkyl nebo popřípadě skupinou C-|.₃-alkyl substituovanou C₅.₇-cykloalkylovou skupinu, ve které může být methylenová skupina v poloze 3 nebo 4,

   - 100 «« · • 4 9 » fc »' * • 9 4494 4 • · ♦ ·« · «·· · ··· * * * ·

   49 44 vztaženo na atom uhlíku skupiny R₃-C(R4NR₅)=, nahrazena iminovou skupinou, popřípadě iminovou skupinou, která je substituovaná Ci.₃-alkylovou skupinou, fenylová nebo naftylová skupina, které mohou být substituovány atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou methoxy, která může být popřípadě substituována

   1 až 3 atomy fluoru, skupinou C2-3-alkoxy, která může být substituována v poloze
2. 2 nebo 3 skupinou Ci-3-alkylamino, di-(Ci.₃-alkyl)-amino-, nebo 5 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, přičemž alkylová část výše uvedených skupin alkylamino a dialkylamino může být vždy navíc substituována fenylovou skupinou, skupinou trifluormethyl, amino, Cf-3-alkylamino, di-(C₁.₃-alkyl)-amino, C₂-5-alkanoylamino, N-(C₁.₃-alkyl)-C2-5-alkanoylamino, Ci_5-alkylsulfonylamino, N-(Ci-₃)-alkyl)-Cv5-alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, N-(C 1-3-alkyl)-fenylsulfonylamino, aminosulfonyl, Ci-3alkylaminosulfonyl, nebo di-(C₁.₃-alkyl)-aminosulfonyl, přičemž alkylová část výše uvedených skupin alkylamino a dialkylamino může být vždy navíc substituována fenylovou skupinou, skupinou karbonyl, která je substituována skupinou hydroxy, Ci-3-alkoxy, amino, Ci-3-alkylamino, nebo N-(Ci-5-alkyl)-Ci-₃alkyiamino, přičemž alkylová část výše uvedených skupin může být vždy navíc substituována skupinou karboxy, -Ci-3-alkoxykarbonyl nebo fenyl, nebo může být substituována v poloze 2 nebo 3 skupinou di-(Ci.3-alkyl)-amino, piperazino, N-(Ci.₃-aikyl)-piperazino, nebo 5 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, • · skupinou C-i-3-alkyl, která je substituována skupinou amino, Cw-alkylamino, C₅.₇-cykloalkylamino, C₅.₇-cykloalkyl-C-|.₃-alkylamino, nebo fenyl-Ci_₃-alkylamino, které mohou být vždy navíc substituovány na atomu dusíku aminové skupiny skupinou Ci_₃-alkyl, ve které jsou atomy vodíku částečně nebo úplně nahrazeny atomy fluoru, skupinou Cs-₇-cykloalkyl, skupinou C₂-4-alkenyl, nebo C-i-4-alkyl, přičemž výše uvedený substituent Ci-4-alkyl může být vždy navíc substituován skupinou kyano, karboxy, C-|.₃alkoxykarbonyl, pyridyl, imidazolyl, benzo[1,3jdioxol nebo fenyl, přičemž tato fenylová skupina může být mono-, dinebo trisubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl, methoxy, trifluormethyl, kyano nebo nitro, a substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo může být substituována v poloze 2, 3 nebo 4 skupinou hydroxy, skupinou Ci.₃-alkyl, která může být substituována skupinou hydroxy, karboxy, thiomorfolino, 1-oxidothiomorfolino, 1,1-dioxidothiomorfolino, piperazino, N-(Ci_₃-alkyl)-piperazino, nebo N-fenylpiperazino, 5 až 7 člennou skupinou cykloalkenylenimino nebo 4 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné cykloalkyleniminové skupiny mohou být substituovány 1 nebo 2 skupinami Ci-₃-alkyl, skupinou C5.₇-cykioalkyl nebo fenyl, skupinou Ci.₃-alkyl, C₅.₇-cykloalkyl, fenyl, karboxy, nebo Ci_4-alkoxykarbonyi a skupinou hydroxy, a ve výše uvedených skupinách cykloalkylenimino může být methylenová skupina sousedící s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou, skupinou Ci.₃-alkyl, která je substituována 5 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, přičemž na výše uvedené 5 až • ·

   - 102 7 členné cykloalkyleniminové skupiny je přes dva sousedící atomy uhlíku kondenzována fenylová skupina, která je popřípadě mono- nebo disubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl nebo methoxy, přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo skupina oxazolo, imidazolo, thiazolo, pyridino, pyrazino nebo pyrimidino, která může být popřípadě substituována atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou methyl, methoxy nebo amino, přičemž navíc mohou být výše uvedené monosubstituované fenylové skupiny substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, methoxy nebo nitro,

   5 člennou heteroaromatickou skupinu, která obsahuje iminoskupinu, atom kyslíku nebo atom síry, nebo iminoskupinu, atom kyslíku nebo atom síry a 1 nebo 2 atomy dusíku, nebo

   6 člennou heteroaromatickou skupinu, která obsahuje 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž výše uvedené 5 a 6 členné heteroaromatické skupiny mohou být navíc substituovány atomem chloru nebo bromu nebo methylovou skupinou, nebo může být na tyto uvedené 5 a 6 členné heteroaromatické skupiny přes dva sousedící atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, a

   R₅ znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_₃-alkyl, přičemž skupiny karboxy, amino nebo imino mohou být substituovány zbytky odštěpitelnými in vivo, jejich izomery a jejich soli.

   2. Substituované indolinoly obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých • · • · · · · · · · » • · ř · · · · • ······ β · · · • · · f’· » · » •· · ······· ··

   - 103 X znamená atom kyslíku,

   Rf znamená atom vodíku,

   R₂ znamená aminokarbonylovou skupinu,

   R₃ znamená atom vodíku nebo skupinu C-i-4-alkyl, která může být od polohy 2, vztaženo na atom uhlíku skupiny R₃-C(R4NR₅)=, substituována atomem chloru nebo bromu, nebo skupinou fenylsulfonyl,

   R₄ znamená atom vodíku, skupinu Ci.₃-alkyl, nebo methylovou skupinou popřípadě substitovanou skupinu cyklopentyl nebo cyklohexyl, přičemž ve skupině cyklopentyl a cyklohexyl může být methylenová skupina v poloze 3 nebo 4, vztaženo na atom uhlíku skupiny R₃-C(R₄NR₅)=, nahrazena iminoskupinou, která je případně substituována skupinou methyl, fenylovou skupinu, která může být substituována atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou methoxy, která může být popřípadě substituována

   1 až 3 atomy fluoru, skupinou C2-3-alkoxy, která může být substituována v poloze

   2 nebo 3 skupinou methylamino, dimethylamino, nebo 5 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, přičemž methylová skupina výše uvedených skupin amino může být vždy navíc substituována fenylovou skupinou, skupinou trifluormethyl, amino, C₂-5-alkanoylamino, N-(Ci_₃-alkyl)-C₂-5-alkanoylamino, Ci_₅-alkylsulfonylamino, N-(C-|.₃)-alkyl)-Ci-5-alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, N-(Ci.₃-alkyl)-fenylsulfonylamino nebo aminosulfonyl, přičemž alkylová část výše uvedených skupin alkylamino a dialkylamino může být vždy navíc substituována fenylovou skupinou, ··· · · · ·· • · · ···· · · »··· · · · · • ······ · · · · φ

   -104- *··* ·’ ·..· skupinou karbonyl, která je substituována skupinou hydroxy, Ci.₃-alkoxy, amino, Cv3-alkylamino, nebo N-(Ci-5-alkyl)-Ci-3alkylamino, přičemž alkylová část výše uvedených skupin může být vždy navíc substituována skupinou karboxy, C-i-3-alkoxykarbonyl nebo fenyl, nebo může být substituována v poloze 2 nebo 3 skupinou di^Cva-alkylj-amino, piperazino, N-(Ci-3-alkyl)-piperazino, nebo 5 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, skupinou Ci-3-alkyl, která je substituována skupinou amino, Ci.₇-alkylamino, C₅-7-cykloalkylamino, C5-7-cykloalkyl-Ci-3alkyl-amino, nebo fenyl-C-i-3-alkylamino, které mohou být vždy navíc substituovány na atomu dusíku aminové skupiny skupinou C-|.3-alkyl, ve které jsou atomy vodíku částečně nebo úplně nahrazeny atomy fluoru, skupinou C5-7-cykloalkyl, skupinou C2-4-alkenyl, nebo Ci-4-alkyl, přičemž výše uvedený substituent Ci-4-alkyl může být vždy navíc substituován skupinou kyano, karboxy, C1-3alkoxykarbonyl, pyridyl, imidazolyl, benzo[1,3]dioxol nebo fenyl, přičemž tato fenylová skupina může být monosubstituována skupinou methyl, methoxy, kyano, trifluormethyl nebo nitro, nebo di- nebo trisubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl nebo methoxy, a substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo může být substituována v poloze 2, 3 nebo 4 skupinou hydroxy, skupinou Ci_3-alkyl, která může být substituována skupinou hydroxy, karboxy, thiomorfolino, 1-oxidothiomorfolino, 1,1-dioxidothiomorfolino, piperazino, N-(Ci-3-alkyl)-piperazino, nebo N-fenylpiperazino, 5 až 7 člennou skupinou cykloalkenylenimino nebo 4 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné • · • * * >

   • * · ·

   - 105 cykloalkyleniminové skupiny mohou být substituovány 1 nebo 2 skupinami Ci_3-alkyl, skupinou cyklohexyl nebo fenyl, skupinou Ci-3-alkyl, cyklohexyl, fenyl, karboxy, nebo C1.4alkoxykarbonyl a skupinou hydroxy, a ve výše uvedených skupinách cykloalkylenimino může být methylenová skupina sousedící s atomem dusíku nahrazena karbonylovou skupinou, skupinou Cvs-alkyl, která je substituována 5 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, přičemž na výše uvedené 5 až 7 členné cykloalkyleniminové skupiny je přes dva sousedící atomy uhlíku kondenzována fenylová skupina, která je popřípadě mono- nebo disubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl nebo methoxy, přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo různé, nebo skupina pyrazino, nebo thiazolo, která může být popřípadě substituována skupinou amino, přičemž navíc mohou být výše uvedené monosubstituované fenylové skupiny substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, methoxy nebo nitro, pyridylová skupina, která může být popřípadě substituována atomem chloru nebo bromu nebo methylovou skupinou, skupina oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl nebo thiazolyl, která může být popřípadě substituována methylovou skupinou, a na kterou může být přes dva sousedící atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, a

   R₅ znamená atom vodíku nebo skupinu Ci-3-alkyl, jejich izomery a jejich soli.
3. 3. Substituované indolinony obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterých

   9 9

   - 106 skupina R2 je v poloze 5, jejich izomery a jejich soli.
4. 4. Substituované indolinony obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých

   X znamená atom kyslíku,

   R1 znamená atom vodíku,

   R₂ v poloze 5 znamená skupinu aminokarbonyl,

   R₃ znamená atom vodíku nebo skupinu C^-alkyl, která může být na svém konci substituována atomem chloru nebo bromu nebo skupinou fenylsulfonyl,

   R₄ znamená atom vodíku, skupinu C-i-3-alkyl nebo skupinu cyklopentyl nebo cyklohexyl, která může být popřípadě substituována skupinou methyl, přičemž v této cyklohexylové skupině může být nahrazena methylenová skupina v poloze 4, vztaženo na atom uhlíku skupiny R₃-C(R₄NR₅)=, iminoskupinou, která může být popřípadě substituována methylovou skupinou, fenylovou skupinu, která může být substituována atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou methyl nebo ethyl, které mohou být vždy substituovány skupinou C-i.₃-alkylamino, di-(Ci-₃-alkyl)-amino, thiomorfolino, 1-oxidothiomorfolino, 1,1-dioxidothiomorfolino, N-fenylpiperazino, 5 až 6 člennou skupinou cykloaikenylen-imino nebo 5 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné skupiny cykloalkylenimino mohou být substituovány jednou nebo dvěma methylovými skupinami, skupinou cyklohexyl nebo fenyl, skupinou methyl, cyklohexyl nebo fenyl a skupinou hydroxy, nebo • ·

   - 107 skupinou methyl nebo ethyl, která může být substituována skupinou fenyl, která je substituována 5 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, přičemž na uvedené skupiny cykloalkylenimino je přes dva sousedící atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, skupinou methyl nebo ethyl, které jsou substituovány skupinou amino, methylamino nebo ethylamino, která je vždy navíc na atomu dusíku aminové skupiny substituována skupinou benzyl nebo fenylethyl, přičemž fenylová část uvedených skupin může být vždy monosubstituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, methoxy, kyano, trifluormethyl nebo nitro, nebo di- nebo trisubstituována atomy fluoru, chloru nebo bromu, skupinami methyl nebo methoxy, a substituenty mohou být stejné nebo různé, přičemž navíc mohou být výše uvedené monosubstituované fenylové skupiny substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, methoxy nebo nitro, a

   R₅ znamená atom vodíku nebo skupinu Ci.₄-alkyl, jejich izomery a jejich soli.
5. 5. Substituované indolinony obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých

   X znamená atom kyslíku,

   Rf znamená atom vodíku,

   R2 znamená aminokarbonylovou skupinu v poloze 5,

   R₃ znamená atom vodíku nebo skupinu Ci.₄-alkyl,

   R₄ znamená fenylovou skupinu, která může být substituována atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, • · • · * · · · · ···« ··*· · · ···· • ······ · · · · ·· · ··· Λ-f' ···« • · · ······» · · ··

   - 108 skupinou methyl nebo ethyl, které mohou být vždy substituovány skupinou Ci.₃-alkylamino, di-(Ci-3-alkyl)-amino, thiomorfolino, 1-oxidothiomorfolino, 1,1-dioxidothiomorfolino, N-fenylpiperazino, 5 až
6. 6 člennou skupinou cykloalkenylen-imino nebo 5 až 7 člennou skupinou cykloalkylenimino, přičemž výše uvedené 5 až 7 členné skupiny cykloalkylenimino mohou být substituovány jednou nebo dvěma methylovými skupinami, skupinou cyklohexyl nebo fenyl, jednou skupinou methyl, cyklohexyl nebo fenyl, a skupinou hydroxy, nebo skupinou methyl nebo ethyl, která může být vždy substituována skupinou fenyl, která je substituována v poloze 4 pěti až sedmičlennou skupinou cykloalkylenimino, přičemž na uvedené skupiny cykloalkylenimino je přes dva sousedící atomy uhlíku kondenzován fenylový kruh, skupinu methyl nebo ethyl, které jsou substituovány skupinou amino, methylamino nebo ethylamino, které jsou vždy navíc substituovány na atomu dusíku aminové skupiny skupinou benzyl, a ve kterých může být fenylová část monosubstituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, methoxy, kyano, trifluormethyl nebo nitro, disubstituována skupinami methyl nebo methoxy, nebo trisubstituována skupinami methyl nebo methoxy, a substituenty mohou být stejné nebo různé, přičemž navíc mohou být uvedené monosubstituovaná fenylové skupiny substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, skupinou methyl, methoxy nebo nitro, a

   Rs znamená atom vodíku nebo skupinu Ci_4-alkyl, jejich isomery a jejich soli.

   - 109 6. Substituované indolinony obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou:

   (a) 3-Z-[1-(4-piperidinomethylfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon, (b) 3-Z-[1-(4-bromfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon, (c) 3-Z-[1 -(4-piperidinomethylfenylamino)-1 -butylmethylen]-5-amido-2-indolinon, (d) 3-Z-[1-(4-chlorfenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon (e) 3-Z-(1-fenylaminomethylen)-5-amido-2-indolinon (f) 3-Z-[1-(4-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-fenylamíno)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon, (g) 3-Z-[1-(4-(N-(4-chlorbenzyl)-aminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon, (h) 3-Z-[1-(4-(N-benzyl-N-ethylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon, (i) 3-Z-[1-(4-(N-benzyl-aminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon, (j) 3-Z-[ 1 -(4-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-methylen]-5-amido-2-indolinon, (k) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon, (l) 3-Z-[ 1 -(4-(4-piperidinomethyl-3-nitrofenylamino)-1 -methylmethylen]-5-amido-2-indolinon, a (m) 3-Z-[1-(4-methyl-3-nitrofenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon a jejich isomery a jejich soli.

   • ·

   - 110 -
7. 7. Substituovaný indolinon vzorce I podle nároku 1, kterým je 3-Z-[1-(4-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-fenylamino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon, a jeho soli.
8. 8. Substituovaný indolinon vzorce I podle nároku 1, kterým je 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepin-3-yl-methyl)-fenyl-amino)-1-methylmethylen]-5-amido-2-indolinon, a jeho soli.
9. 9. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle nároků 1 až 8.
10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle alespoň jednoho z nároků 1 až 8, nebo sůl podle nároku 9, popřípadě spolu s jedním nebo více inertními nosiči a/nebo ředivy.
11. 11. Použití sloučeniny podle alespoň jednoho z nároků 1 až 8, nebo soli podle nároku 9, pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro léčení nadměrné nebo anomální buněčné proliferace.
12. 12. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 10, vyznačující se tím, že se do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředív nechemickým způsobem zapracuje sloučenina podle některého z nároků 1 až 8, nebo sůl podle nároku 9.

    - 111 13. Způsob výroby sloučenin podle některého z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se

    a. provede reakce sloučeniny obecného vzorce II *3 kde

    X a R3 jsou definovány v nárocích 1 až 8,

    R₂' má významy uvedené v nárocích 1 až 8 pro skupinu R₂,

    R₆ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu atomu dusíku laktamové skupiny, přičemž jedna ze skupin R₂' nebo R₆ může také popřípadě představovat vazbu na pevnou fázi prostřednictvím mezerníkové skupiny a druhá ze skupin R₂' nebo R₆ má výše uvedené významy, a

    Z1 znamená atom halogenu, skupinu hydroxy, alkoxy nebo aralkoxy, s aminem obecného vzorce lil

    H (III), kde

    R₄ a R5 jsou jak definováno v nárocích 1 až 8, a v případě potřeby se provede následné odštěpení ochranné skupiny • ·

    - 112 atomu dusíku laktamové skupiny nebo odštěpení takto získané sloučeniny od pevné fáze, nebo

    b. pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina R2 znamená aminokarbonylové skupiny podle některého z nároků 1 až 8, se amiduje sloučenina obecného vzorce IV ve které skupiny R1 a R₃ až R₅ jsou jak definováno v nárocích 1 až 6, nebo jejich reaktivních derivátů, aminem obecného vzorce H-(R₇NR₈) (V), kde

    R₇ a R₈, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo C-|.₃-alkylové skupiny, a popřípadě se takto získaná sloučenina sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje alkoxykarbonylovou skupinu, převede hydrolýzou na odpovídající karboxysloučeninu, nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino nebo alkylamino, převede alkylací nebo redukční alkylací na odpovídající alkylamino- nebo dialkylaminosloučeninu, nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino nebo alkylamino, převede acylaci na odpovídající acylovou sloučeninu, nebo • · · • · · • · · · • · · · · ·

    - 113 • · » · · • « se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu karboxy, převede esterifikací nebo amidací na odpovídající esterovou, nebo aminokarbonylovou sloučeninu, nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje nitroskupinu, redukcí převede na odpovídající aminosloučeninu, nebo se v případě potřeby odštěpí ochranná skupina používaná v průběhu reakcí k ochraně reaktivních skupin, nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I rozdělí na své stereoisomery, nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo bází.