KR100588250B1 - 키나제 및 사이클린/ｃｄｋ 착체에 대한 억제 효과가 있는 치환된 인돌리논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

키나제 및 사이클린/ｃｄｋ 착체에 대한 억제 효과가 있는 치환된 인돌리논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 치환된 인돌리논, 이의 이성체 및 이의 염, 특히 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112004014726761-pct00010
위의 화학식 I에서,
R1 내지 R5 및 X는 청구의 범위 제1항에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물은 귀중한 약리학적 특성을 가지며, 특히 다양한 키나제 및 사이클린/CDK 착체, 및 다양한 종양 세포의 증식에 대한 억제 효과가 있다. 본 발명은 또한 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
인돌리논, 키나제, 사이클린/CDK, 세포 증식

Description

키나제 및 사이클린/ＣＤＫ 착체에 대한 억제 효과가 있는 치환된 인돌리논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 {Substituted indolinones having an inhibiting effect on kinases and cycline/CDK complexes, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same}
본 발명은 귀중한 특성을 갖는 화학식 I의 신규한 치환된 인돌리논, 이의 이성체, 이의 염, 특히 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112000021588165-pct00001
위의 화학식 I에서,
X는 산소 또는 황원자이고,
R1은 수소원자, C1-4-알콕시-카보닐 또는 C2-4-알카노일 그룹이고,
R2는 카복시-, C1-4-알콕시-카보닐, 또는 아미노 잔기가 동일하거나 상이할 수 있는 한 개 또는 두 개의 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노카보닐 그룹이고,
R3은 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬원자, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C2-4-알카노일-아미노, N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노, C1-3-알킬설포닐아미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬, N-(C2-4-알카노일)-아미노-C1-3-알킬 또는 N-(C2-4-알카노일)-C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹이고,
R4는 수소원자 또는 C1-3-알킬 그룹이며,
R5는 수소원자,
페닐, 카복시 또는 C1-3-알콕시-카보닐 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-5-알킬 그룹,
C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 C3-7-사이클로알킬 그룹,
C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 인다닐 그룹,
C1-3-알킬 그룹, 산소 또는 황원자에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹 또는 C1-3-알킬 그룹 및 산소, 황 또는 질소원자 또는 두 개의 질소원자에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹을 함유하는 5원 헤테로아릴 그룹, 또는 한 개 내지 세 개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 그룹(여기서, 추가로 1,3-부타디에닐렌 브릿지는 두 개의 인접 탄소원자 또는 한 개의 탄소원자와 위에서 언급한 5원 및 6원 헤테로아릴 그룹의 인접 이미노 그룹을 통하여 결합될 수 있고, 위에서 언급한 모노사이클릭 및 비사이클릭 환의 탄소 주쇄는 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-5-알킬 또는 시아노 그룹에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다),
질소원자가 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는, 탄소원자를 통하여 결합된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 그룹,
동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-5-알킬, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노설포닐, 니트로 또는 시아노 그룹에 의해 임의로 이치환된 페닐 그룹,
각각 트리플루오로메톡시 그룹; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자; 2 또는 3위치가 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)아미노, 페닐-C1-3-알킬아미노, N-(C1-3-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노, 피롤리디노 또는 피페리디노 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-3-알콕시 그룹; 페닐 핵이 트리플루오로메틸 그룹, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-5-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐-C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 그룹[여기서, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 추가로 아민 질소원자는, 2위치로부터의 수소원자가 불소원자에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 치환될 수 있는 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다]; C1-5-알킬, 페닐, 이미다졸릴, C3-7-사이클로알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알콕시, 페닐-C1-3-알콕시, 카복시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노-카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, 페닐-C1-3-알킬아미노카보닐, N-(C1-3-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노카보닐, 피페라지노카보닐, N-(C1-3-알킬)-피페라지노카보닐, 니트로, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, C2-4-알카노일-아미노, N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노, 벤조일아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-벤조일아미노 그룹; 알킬 잔기에서 카복시 또는 C1-3-알콕시카보닐 그룹에 의해 추가로 치환된 N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노 그룹; 알킬 잔기가 디-(C1-3-알킬)아미노 그룹에 의해 추가로 치환된 C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹; 또는 알킬 잔기가 시아노, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, 피페리디노카보닐 또는 2-[디-(C1-3-알킬아미노)]-에틸아미노카보닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬설포닐아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-페닐설포닐아미노 그룹에 의해 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 티에닐 그룹, 또는
알킬 잔기가 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시-카보닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C2-4-알카노일아미노, N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노, 피롤리디노, 데하이드로피롤리디노, 피페리디노, 데하이드로피페리디노, 3-하이드록시피페리디노, 4-하이드록시피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노, 4-(C1-3-알킬)-피페라지노, 4-페닐-피페라지노, 4-(C2-4-알카노일)-피페라지노, 4-벤조일-피페라지노 또는 이미다졸릴 그룹에 의해 치환된 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환된 페닐 또는 티에닐 그룹[여기서, 위에서 언급한 포화 사이클로알킬렌이미노 환, C1-5-알킬아미노 또는 디-(C1-5-알킬)-아미노 그룹은 한 개 또는 두 개의 C1-5-알킬 그룹, C3-7-사이클로알킬, 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹, 또는 페닐 핵이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 C1-3-알킬 또는 시아노 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 페닐-C1-3-알킬 또는 페닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있거나; 위에서 언급한 사이클로알킬렌이미노 환에서 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹은 카보닐 또는 설포닐 그룹에 의해 치환될 수 있고, 위에서 언급한 일치환된 페닐 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 아미노, C1-3-알킬아미노 또는 디(C1-3-알킬)-아미노 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있거나; 한 개 또는 두 개의 C1-3-알콕시 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환은 두 개의 인접 탄소원자를 통하여 위에서 언급한 치환되지 않은 사이클로알킬렌이미노 환 중의 하나에 융합될 수 있다]이다.
R1이 수소원자 또는 프로드럭 그룹인 화학식 I의 화합물은 귀중한 약리학적 특성, 특히 다양한 키나제, 특히 CDK(CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9)와 이의 특정 사이클린(A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I 및 K)과의 착체 및 바이러스성 사이클린에 대한 억제 효과가 있고[참조: L. Mengtao, J. Virology 71(3), 1984-1991 (1997)], R1이 수소원자 또는 프로드럭 그룹이 아닌 화학식 I의 다른 화합물은 위에서 언급한 화합물을 제조하기 위한 귀중한 중간체 생성물이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(귀중한 약리학적 특성을 갖는 R1이 수소원자 또는 프로드럭 그룹인 화합물), 약리학적으로 활성인 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
위의 그룹의 정의에서 언급한 카복시 그룹은 생체내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹에 의해 또한 치환될 수 있고, 위의 그룹의 정의에서 언급한 아미노 및 이미노 그룹은 또한 생체내에서 분리(cleaving)될 수 있는 그룹에 의해 치환될 수 있다.
더우기, 탄소원자를 두 개 이상 함유하는 위의 정의에서 언급된 포화된 알킬 및 알콕시 잔기는 또한 이의 측쇄 이성체, 예를 들면, 이소프로필, 3급 부틸, 이소부틸 그룹 등을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은,
X가 산소 또는 황원자이고,
R1이 수소원자, C1-4-알콕시-카보닐 또는 C2-4-알카노일 그룹이고,
R2가 카복시, C1-4-알콕시-카보닐, 또는 아미노 잔기가 동일하거나 상이한 한 개 또는 두 개의 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노카보닐 그룹이고,
R3이 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬 원자, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디(C1-3-알킬)-아미노, C2-4-알카노일-아미노, N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노, C1-3-알킬설포닐아미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬, N-(C2-4-알카노일)-아미노-C1-3-알킬 또는 N-(C2-4-알카노일)-C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹이고,
R4가 수소원자 또는 C1-3-알킬 그룹이며,
R5가 수소원자,
페닐, 카복시 또는 C1-3-알콕시-카보닐 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-5-알킬 그룹,
C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 C3-7-사이클로알킬 그룹,
C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 인다닐 그룹,
C1-3-알킬 그룹, 산소 또는 황원자에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹 또는 C1-3-알킬 그룹, 산소, 황 또는 질소원자 또는 두 개의 질소원자에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹을 함유하는 5원 헤테로아릴 그룹, 또는 한 개 내지 세 개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 그룹(여기서, 추가로 1,3-부타디에닐렌 브릿지는 두 개의 인접 탄소원자 또는 한 개의 탄소원자와 위에서 언급한 5원 및 6원 헤테로아릴 그룹의 인접 이미노 그룹을 통하여 결합될 수 있고, 위에서 언급한 모노사이클릭 및 비사이클릭 환의 탄소 주쇄는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-5-알킬 또는 시아노 그룹에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있으며, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다),
질소원자가 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는, 탄소원자를 통해 결합된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 그룹,
동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-5-알킬 또는 시아노 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 페닐 그룹,
각각 C3-7-사이클로알킬, C1-3-알콕시, 페닐-C1-3-알콕시, 카복시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, 니트로, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C2-4-알카노일-아미노, N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노 그룹, 알킬 잔기가 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹에 의해 추가로 치환된 C1-3-알킬아미노카보닐 그룹, 또는 알킬 잔기가 시아노, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, C1-3-알킬아미노 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬설포닐아미노 그룹에 의해 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 티에닐 그룹, 또는
알킬 잔기가 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시-카보닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C2-4-알카노일아미노, N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노, 피페라지노, 4-(C1-3-알킬)-피페라지노, 4-(C2-4-알카노일)-피페라지노, 4-벤조일-피페라지노 또는 이미다졸릴 그룹에 의해 치환되는 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환된 페닐 또는 티에닐 그룹[여기서, 위에서 언급한 사이클로알킬렌이미노 그룹, C1-5-알킬아미노 또는 디-(C1-5-알킬)-아미노 그룹은 C1-5-알킬, C3-7-사이클로알킬, 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹, 또는 페닐 핵이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 C1-3-알킬 또는 시아노 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 페닐-C1-3-알킬 또는 페닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있거나; 위에서 언급한 사이클로알킬렌이미노 환의 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹은 카보닐 또는 설포닐 그룹에 의해 치환될 수 있으며; 위에서 언급한 일치환된 페닐 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 메틸 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다]인 화합물, 특히
X가 산소원자이고,
R1이 수소원자 또는 C1-4-알콕시카보닐 그룹이고,
R2가 카복시, C1-4-알콕시카보닐 또는 아미노 잔기가 동일하거나 상이할 수 있는 한 개 또는 두 개의 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노카보닐 그룹이고,
R3이 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 시아노 또는 아미노메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이고,
R4가 수소원자 또는 메틸 그룹이며,
R5가 수소원자,
카복시 또는 C1-3-알콕시카보닐 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-5-알킬 그룹, 또는 벤질 그룹,
메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 C3-7-사이클로알킬 그룹,
페닐 환이 두 개의 인접 탄소원자를 통하여 추가로 융합될 수 있는, 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 인다닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴 그룹,
불소, 염소 또는 브롬 원자, 메톡시, 카복시, C1-3-알킬옥시카보닐, 니트로 또는 아미노설포닐 그룹에 의해 임의로 치환된 메틸페닐 그룹, 또는 디메톡시페닐 그룹,
질소원자가 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는, 탄소원자를 통하여 결합된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 그룹,
트리플루오로메톡시 그룹; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자; 2 또는 3위치가 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)아미노, 페닐-C1-3-알킬아미노, N-(C1-3-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노, 피롤리디노 또는 피페리디노 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-3-알콕시 그룹; 페닐 핵이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-5-알킬, C1-3-알콕시 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 치환될 수 있고, 아민 질소원자가, 2위치로부터의 수소원자가 전체적으로 또는 부분적으로 불소원자에 의해 치환될 수 있는 C1-3-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있는 페닐 C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 그룹; C1-5-알킬, 페닐, 이미다졸릴, C3-7-사이클로알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알콕시, 페닐-C1-3-알콕시, 카복시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, 페닐-C1-3-알킬아미노카보닐, N-(C1-3-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노카보닐, 피페라지노카보닐, N-(C1-3-알킬)-피페라지노카보닐, 니트로, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, C2-4-알카노일-아미노, N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노, 벤조일아미노, 또는 N-(C1-3-알킬)-벤조일아미노 그룹; 알킬 잔기가 카복시 또는 C1-3-알콕시카보닐 그룹에 의해 추가로 치환된 N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노 그룹; 알킬 잔기가 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹에 의해 추가로 치환된 C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹; 또는 알킬 잔기가 시아노, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, 피페리디노카보닐 또는 2-[디-(C1-3-알킬아미노)]-에틸아미노카보닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬설포닐아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-페닐설포닐아미노 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹, 또는
알킬 잔기가 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시-카보닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C2-4-알카노일아미노, N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노, 피롤리디노, 데하이드로피롤리디노, 피페리디노, 데하이드로피페리디노, 3-하이드록시피페리디노, 4-하이드록시피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노, 4-(C1-3-알킬)-피페라지노, 4-페닐-피페라지노, 4-(C2-4-알카노일)-피페라지노, 4-벤조일-피페라지노 또는 이미다졸릴 그룹에 의해 치환된 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹[여기서, 위에서 언급한 포화 사이클로알킬렌이미노 환, C1-5-알킬아미노 또는 디-(C1-5-알킬)-아미노 그룹은 한 개 또는 두 개의 C1-5-알킬 그룹, C3-7-사이클로알킬, 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹, 또는 페닐 핵이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 C1-3-알킬 또는 시아노 그룹에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 페닐-C1-3-알킬 또는 페닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 치환체는 동일하거나 상이할 수 있거나; 위에서 언급한 사이클로알킬렌이미노 환에서 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹은 카보닐 또는 설포닐 그룹에 의해 치환될 수 있고, 위에서 언급한 일치환된 페닐 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 아미노, C1-3-알킬아미노 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있거나; 한 개 또는 두 개의 C1-3-알콕시 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환은 두 개의 인접한 탄소원자를 통하여 위에서 언급한 치환되지 않은 사이클로알킬렌이미노 환 중의 하나에 융합될 수 있다]인 화학식 I의 화합물, 이의 이성체 및 이의 염이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은,
X가 산소원자이고,
R1이 수소원자이고,
R2가 카복시, C1-4-알콕시카보닐, 또는 아미노 잔기가 동일하거나 상이할 수 있는 한 개 또는 두 개의 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노카보닐 그룹이고,
R3이 메틸 그룹에 의하여 임의로 치환된 페닐 그룹이고,
R4가 수소원자 또는 메틸 그룹이며,
R5가 수소원자,
C1-3-알킬 그룹, 벤질 그룹 또는 카복시 또는 C1-3-알콕시카보닐 그룹에 의해 치환된 메틸 또는 에틸 그룹,
메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 C3-7-사이클로알킬 그룹,
페닐 환이 두 개의 인접 탄소원자를 통하여 추가로 융합될 수 있는, 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 인다닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴 그룹,
불소, 염소 또는 브롬 원자, 메톡시, 카복시, C1-3-알킬옥시카보닐, 니트로 또는 아미노설포닐 그룹에 의해 임의로 치환된 메틸페닐 그룹, 또는 디메톡시페닐 그룹,
질소원자가 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 3-피롤리디닐 또는 4-피페리디닐 그룹,
트리플루오로메톡시, 벤질옥시, 시아노 또는 니트로 그룹; 불소, 염소 또는 브롬원자; C1-3-알콕시 그룹(여기서, 에톡시 및 n-프로폭시 그룹은 각각 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-메틸아미노, N-벤질-메틸아미노 또는 피페리디노 그룹에 의해 말단 치환될 수 있다); 페닐 핵이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 치환될 수 있고 추가로 아민 질소원자가 C1-5-알킬 또는 2,2,2-트리플루오로에틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐-C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 그룹; C1-4-알킬, 페닐, 이미다졸릴, 사이클로헥실, 메톡시메틸, 카복시메틸, C1-3-알콕시카보닐-메틸, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, 페닐-C1-3-알킬아미노카보닐, N-(C1-3-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노카보닐, 피페라지노카보닐, N-(C1-3-알킬)-피페라지노카보닐, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, C2-4-알카노일-아미노, N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노, 벤조일아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-벤조일아미노 그룹; 알킬 잔기가 카복시 또는 C1-3-알콕시카보닐 그룹에 의해 추가로 치환된 N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노 그룹; 알킬 잔기가 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹에 의해 추가로 치환된 C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹, 또는 알킬 잔기가 시아노, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, 피페리디노카보닐 또는 2-[디-(C1-3-알킬아미노)]-에틸아미노카보닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬설포닐아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-페닐설포닐아미노 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹, 또는97
알킬 잔기가 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시-카보닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C2-4-알카노일아미노, N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노, 피롤리디노, 데하이드로피롤리디노, 피페리디노, 데하이드로피페리디노, 4-하이드록시피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노, 4-(C1-3-알킬)-피페라지노, 4-페닐-피페라지노, 4-(C2-4-알카노일)-피페라지노, 4-벤조일-피페라지노 또는 이미다졸릴 그룹에 의해 치환된 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹[여기서, 위에서 언급한 포화 사이클로알킬렌이미노 환은 페닐 그룹 또는 한 개 또는 두 개의 메틸 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, 위에서 언급한 C1-5-알킬아미노 및 디-(C1-5-알킬)-아미노 그룹은 한 개 또는 두 개의 C1-3-알킬 그룹, 사이클로헥실, 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹, 또는 페닐 핵이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 메틸 또는 시아노 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐-C1-3-알킬 또는 페닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있거나; 위에서 언급한 사이클로알킬렌이미노 환에서 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹은 카보닐 또는 설포닐 그룹에 의해 치환될 수 있고, 위에서 언급한 일치환된 페닐 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 아미노, C1-3-알킬아미노 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있거나; 한 개 또는 두 개의 C1-3-알콕시 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환은 두 개의 인접 탄소원자를 통하여 위에서 언급한 치환되지 않은 사이클로알킬렌이미노 환 중의 하나에 융합될 수 있다]인 화학식 I의 화합물, 이의 이성체 및 이의 염이다.
화학식 I의 가장 바람직한 화합물은,
X가 산소원자이고,
R1이 수소원자이고,
R2가 카복시, 또는 아미노 잔기가 동일하거나 상이할 수 있는 한 개 또는 두 개의 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노카보닐 그룹이고,
R3이 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹이고,
R4가 수소원자이며,
R5가 수소원자,
질소원자가 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 3-피롤리디닐 또는 4-피페리디닐 그룹,
C1-3-알콕시 그룹[여기서, 에톡시 및 n-프로폭시 그룹은 각각 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-메틸아미노, N-벤질-메틸아미노 또는 피페리디노 그룹에 의해 말단 치환될 수 있다]; 또는 페닐 핵이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 치환될 수 있고 추가로 아민 질소원자가 C1-5-알킬 또는 2,2,2-트리플루오로에틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐-C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹,
알킬 잔기가 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시-카보닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C2-4-알카노일아미노, N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노, 피롤리디노, 데하이드로피롤리디노, 피페리디노, 데하이드로피페리디노, 4-하이드록시피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노, 4-(C1-3-알킬)-피페라지노, 4-페닐-피페라지노, 4-(C2-4-알카노일)-피페라지노, 4-벤조일-피페라지노 또는 이미다졸릴 그룹에 의해 치환된 C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹[여기서, 위에서 언급한 포화 사이클로알킬렌이미노 환은 페닐 그룹 또는 한 개 또는 두 개의 메틸 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, 위에서 언급한 C1-5-알킬아미노 및 디-(C1-5-알킬)-아미노 그룹은 한 개 또는 두 개의 C1-3-알킬 그룹, 사이클로헥실, 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹, 또는 페닐 핵이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 메틸 또는 시아노 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐-C1-3-알킬 또는 페닐 그룹에 의하여 추가로 치환될 수 있거나; 위에서 언급한 사이클로알킬렌이미노 환에서 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹은 카보닐 또는 설포닐 그룹에 의해 치환될 수 있고, 위에서 언급한 일치환된 페닐 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 아미노, C1-3-알킬아미노 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있거나, 한 개 또는 두 개의 C1-3-알콕시 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 환은 두 개의 인접 탄소원자를 통하여 위에서 언급한 치환되지 않은 사이클로알킬렌이미노 환 중의 하나에 융합될 수 있다]인 화학식 I의 화합물, 이의 이성체 및 이의 염이다.
특히 바람직한 것은 그룹 R2가 5-위치에 있는 화학식 I의 화합물, 특히 다음 화합물 및 이들의 염이다:
(a) 3-Z-[1-(4-아미노메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
(b) 3-Z-(1-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논,
(c) 3-Z-[1-(4-브로모페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
(d) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
(e) 3-Z-[1-(4-피롤리디노메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
(f) 3-Z-[1-(4-피페리디노메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
(g) 3-Z-[1-(4-헥사메틸렌이미노메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
(h) 3-Z-[1-(4-(4-벤질-피페리디노)-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
(i) 3-Z-[1-(4-(N-부틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
(j) 3-Z-[1-(4-(N-(페닐-메틸)-아미노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
(k) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-벤질-아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
(l) 3-Z-[1-(4-피페리디노-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-디메틸카바모일-2-인돌리논,
(m) 3-Z-[1-(4-피페리디노-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-디에틸카바모일-2-인돌리논,
(n) 3-Z-[1-(4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논.
본 발명에 따라, 예를 들면, 원칙적으로 문헌으로부터 공지된 다음 방법을 사용하여 신규한 화합물을 수득한다:
a. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 아민과 반응시킨 다음, 필요한 경우, 락탐 그룹의 질소원자에 사용되는 특정 보호 그룹을 분리하거나, 고체상으로부터 분리한다.
Figure 112000021588165-pct00002
Figure 112000021588165-pct00003
위의 화학식 II 및 III에서,
X 및 R2 내지 R5는 위에서 정의한 바와 같고,
R6은 수소원자, 락탐 그룹의 질소원자에 대한 보호 그룹 또는 고체상에 대한 결합이며,
Z1은 할로겐 원자, 하이드록시, 알콕시 또는 아르알콕시 그룹, 예를 들면, 염소 또는 브롬 원자, 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시 그룹이다.
락탐 그룹의 질소원자에 대한 적합한 보호 그룹은 예를 들면, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 3급 부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐 그룹일 수 있다.
적합한 고체상은 링크(Rink) 또는 시버(Sieber) 수지일 수 있다.
반응은 디메틸포름아미드, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 메틸렌 클로라이드 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 임의로 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민 또는 탄산수소나트륨과 같은 불활성 염기의 존재하에 20 내지 175℃의 온도에서 편리하게 수행하며, 이 동안 사용된 특정 보호 그룹은 아미드 교환에 의해 동시에 분리할 수 있다.
화학식 II의 화합물에서 Z1이 할로겐 원자인 경우, 반응은 바람직하게는 불활성 염기의 존재하에서 20 내지 120℃의 온도에서 수행한다.
화학식 II의 화합물에서 Z1이 하이드록시, 알콕시 또는 아르알콕시 그룹인 경우, 반응은 바람직하게는 20 내지 200℃의 온도에서 수행한다.
후속적으로 사용되는 특정 보호 그룹을 분리하여야 하는 경우, 이는 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 50℃의 온도에서, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 염기의 존재하에 수성 용매 또는 알콜성 용매, 예를 들면, 메탄올/물, 에탄올/물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물, 디옥산/물, 디메틸포름아미드/물, 메탄올 또는 에탄올 중에서 가수분해적으로 편리하게 수행하거나,
유리하게는 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 50℃의 온도에서 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 또는 아민을 과량으로 사용하여 암모니아, 메틸아민, 부틸아민, 디메틸아민 또는 피페리딘과 같은 1급 또는 2급 유기 염기와의 아미드교환에 의해 편리하게 수행한다.
사용되는 특정 고체상을 바람직하게는 0 내지 35℃, 바람직하게는 주위 온도에서 디메틸설파이드와 같은 디알킬설파이드의 존재하에 트리플루오로아세트산과 물을 사용하여 분리한다.
b. 아미노메틸 그룹을 함유하고, X가 산소원자인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 IV의 화합물을 환원시킨다.
Figure 112000021588165-pct00004
위의 화학식 IV에서,
R1 내지 R4는 위에서 정의한 바와 같고,
R7은 위에서 R5에 대하여 정의한 바와 같으나, 단 R5는 시아노 그룹을 함유한다.
환원은 바람직하게는 0 내지 50℃, 바람직하게는 주위 온도 및 1 내지 7bar, 바람직하게는 3 내지 5bar의 수소압에서, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/아세톤 또는 빙초산과 같은 용매 중에서 팔라듐/숯 또는 백금과 같은 촉매의 존재하에, 임의로 염산과 같은 산을 첨가하여 수소로 촉매적 수소화시킴으로써 수행한다.
본 발명에 따라 알콕시카보닐 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 수득하 는 경우, 이는 가수분해에 의하여 상응하는 카복시 화합물로 전환시킬 수 있거나,
아미노 또는 알킬 아미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 경우, 이는 알킬화 또는 환원적 알킬화에 의하여 상응하는 알킬아미노 또는 디알킬아미노 화합물로 전환시킬 수 있거나,
아미노 또는 알킬아미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 경우, 이는 아실화에 의하여 상응하는 아실 화합물로 전환시킬 수 있거나,
카복시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 경우, 이는 에스테르화 또는 아미드화에 의하여 상응하는 에스테르 또는 아미노카보닐 화합물로 전환시킬 수 있다.
후속적인 가수분해는 바람직하게는 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 50℃의 온도에서, 수성 용매 중에서, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물 중에서, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산과 같은 산의 존재하에 또는 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 염기의 존재하에 수행한다.
후속적인 환원적 알킬화는 바람직하게는 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 80℃에서, 메탄올, 메탄올/물, 메탄올/물/암모니마, 에탄올, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서, 임의로 촉매적으로 활성화된 수소의 존재하에, 예를 들면, 라니 니켈, 백금 또는 팔라듐/숯의 존재하의 수소의 존재하에, 또는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 또는 수소화리튬알루미늄과 같은 금속 수소화물의 존재하에 염산과 같은 산을 가하여 수행한다.
후속적인 알킬화는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디옥산, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 임의로 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 무기 또는 3급 유기 염기의 존재하에 알킬 할라이드 또는 디알킬 설페이트(예: 메틸요오다이드, 디메틸설페이트 또는 프로필브로마이드)와 같은 알킬화제를 사용하여, 바람직하게는 20℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 수행한다.
후속적인 아실화는 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 임의로 무기 또는 3급 유기 염기의 존재하에, 바람직하게는 20℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 수행한다. 상응하는 산을 사용한 아실화는 바람직하게는 탈수제의 존재하에, 예를 들면, 이소부틸 클로로포르메이트, 테트라에틸 오르토카보네이트, 트리메틸 오르토아세테이트, 2,2-디메톡시프로판, 테트라메톡시실란, 티오닐클로라이드, 트리메틸클로로실란, 삼염화인, 오산화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실-카보디이미드/N-하이드록시석신이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/1-하이드록시-벤즈트리아졸, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트/1-하이드록시-벤조트리아졸, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소의 존재하에, 임의로 피리딘, 4-디메틸아미노-피리딘, N-메틸-모르폴린 또는 트리에틸아민과 같은 염기를 가하여, 편리하게는 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃ 에서 수행하고, 무수물, 에스테르, 이미다졸리드 또는 이들의 할라이드와 같은 상응하는 반응성 화합물과의 아실화는 임의로 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민 또는 N-메틸-모르폴린과 같은 3급 유기 염기의 존재하에, 0 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 100℃에서 수행한다.
후속적인 에스테르화 또는 아미드화는 상응하는 반응성 카복실산 유도체를 위에서 기재한 바와 같은 상응하는 알콜 또는 아민과 반응시킴으로써 편리하게 수행한다.
위에서 기재한 반응에서, 카복시, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹과 같은 존재하는 어떠한 반응성 그룹도 반응 후 다시 분리되는 통상적인 보호 그룹에 의해 반응 동안에 보호될 수 있다.
예를 들면, 카복실 그룹에 대한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 메틸, 에틸, 3급 부틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹일 수 있고,
아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹에 대한 보호 그룹은 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 3급 부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹일 수 있으며, 추가로, 아미노 그룹에 대한 보호 그룹은 프탈릴 그룹이다.
사용되는 어떠한 보호 그룹도 예를 들면, 수성 용매 중에서, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물 중에서, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산과 같은 산의 존재하에 또는 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 염기의 존재하에, 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 50℃의 온도에서, 가수분해시킴으로써 임의로 후속적으로 분리할 수 있다.
그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/아세톤 또는 빙초산과 같은 용매 중에서 가수소분해적으로, 예를 들면, 팔라듐/숯과 같은 촉매의 존재하의 수소를 사용하여, 임의로 염산 또는 빙초산과 같은 산을 가하여 0 내지 50℃, 바람직하게는 주위 온도 및 1 내지 7bar, 바람직하게는 3 내지 5bar의 수소압에서 분리할 수 있다.
메톡시벤질 그룹은 또한 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/물과 같은 용매 중에서 세륨(IV)암모늄 니트레이트와 같은 산화제의 존재하에, 0 내지 50℃, 바람직하게는 주위 온도에서 분리할 수 있다.
그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게는 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산 중에서 분리된다.
3급 부틸 또는 3급 부틸옥시카보닐 그룹은 바람직하게는 임의로 메틸렌 클로라이드, 디옥산, 에틸 아세테이트 또는 에테르와 같은 용매를 사용하여, 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리함으로써 분리한다.
프탈릴 그룹은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔/물 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 하이드라진 또는 1급 아민, 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민 또는 n-부틸아민의 존재하에 20 내지 50℃의 온도에서 분리한다.
더욱이, 수득된 화학식 I의 키랄 화합물은 이의 에난티오머 및/또는 디아스테레오머로 분해할 수 있다.
따라서, 예를 들면, 라세메이트로서 발생하는 수득된 화학식 I의 화합물은 자체 공지된 방법(참조: Allinger N. L. and Eliel E. L., "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)에 의해 이의 광학 대장체로 분리할 수 있고, 두 개 이상의 비대칭 탄소원자를 갖는 화학식 I의 화합물은 자체 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의하여 이의 물리-화학적 차이를 근거로 하여 이의 디아스테레오머로 분해할 수 있으며, 이들 화합물이 라세미 형태로 수득되는 경우, 이들은 위에서 언급한 에난티오머로 후속적으로 분해할 수 있다.
에난티오머는 바람직하게는 키랄 상에서 컬럼 분리에 의해, 광학 활성 용매로부터의 재결정화에 의해 또는 라세미 화합물, 특히 산 및 활성화 유도체 또는 이의 알콜과의 염 또는 에스테르나 아미드와 같은 유도체를 형성하는 광학 활성 물질과 반응시키고, 이렇게 수득된 염 또는 유도체의 디아스테레오머 혼합물을 예를 들면, 용해도의 차이를 근거로 하여 분리함으로써 분리시키는 한편, 유리 대장체를 적합한 제제의 작용에 의해 순수한 디아스테레오머 염 또는 유도체로부터 이탈시킬 수 있다. 통상적인 용도의 광학 활성 산은 예를 들면, 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르설폰산, 글루탐산, N-아세틸글루탐산, 아스파르트산, N-아세틸아스파르트산 또는 퀸산의 D- 및 L- 형태이다. 광학 활성 알콜은 예를 들면, (+) 또는 (-)-멘톨일 수 있고, 아미드 중의 광학 활성 아실 그룹은 예를 들면, (+)- 또는 (-)-멘틸옥시카보닐 그룹일 수 있다.
추가로, 수득된 화학식 I의 화합물은 이의 염으로 전환시키고, 특히 약제학적 용도로는 무기 또는 유기산을 사용하여 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 산은 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산 또는 메탄설폰산을 포함한다.
더욱이, 이렇게 수득한 화학식 I의 신규한 화합물이 카복실 그룹을 함유하는 경우, 이는 후속적으로, 필요한 경우, 무기 염기 또는 유기 염기를 사용하여 이의 염으로 전환시킬 수 있으며, 특히 약제학적 용도로는 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 목적에 적합한 염기는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민을 포함한다.
출발 물질로서 사용되는 화학식 I 내지 VIII의 화합물은 몇가지 경우에 문헌으로부터 공지되어 있거나, 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 수득할 수 있거나, 실시예에서 기술한다.
이미 언급한 바와 같이, R1이 수소원자 또는 프로드럭 그룹인 화학식 I의 신규한 화합물은 귀중한 약리학적 특성, 특히 다양한 키나제 및 사이클린/CDK-착체, 배양된 사람 종양 세포의 증식, 및 경구 투여하는 경우, 사람 종양 세포로 감염된 누드 마우스의 종양 성장에 대한 억제 효과가 있다.
예를 들면, 표 1에 기재된 화합물을 이들의 생물학적 특성에 대하여 다음과 같이 시험하였다:
시험 1
사이클린/CDK 효소의 억제, 시험관내 활성
높은 적정량의 재조합 바쿨로바이러스로 감염시킨 하이 파이브(High Five) TM 곤충 세포(BTI-TN-5B1-4)를 사용하여 활성 사람 사이클린/CDK 전효소를 제조하였다. 두가지 촉진제(폴리헤드린 강화 촉진제, P10 강화 촉진제)를 함유한 바쿨로바이러스 벡터를 사용함으로써, 상응하는 His6-부가된 CDK 아단위(예를 들면, CDK4 또는 CDK6에 대한)를 갖는 GST 부가된 사이클린(예: 사이클린 D1 또는 사이클린 D3)을 동일한 세포에 발현시켰다. 활성 전효소를 글루타티온 세파로즈에서 친화력 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 재조합 GST-부가된 pRB(aa 379-928)는 이. 콜라이에서 제조하여 글루타티온 세파로즈에서 친화력 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
키나제 검정에 사용되는 기질은 특정한 키나제에 좌우된다. 히스톤 H1(시그마)은 사이클린 E/CDK2, 사이클린 A/CDK2, 사이클린 B/CDK1 및 v-사이클린/CDK6의 기질로서 사용되었다. GST 부가된 pRB(aa 379-928)는 사이클린 D1/CDK4, 사이클린 D3/CDK4, 사이클린 D1/CDK6 및 사이클린 D3/CDK6의 기질로서 사용되었다.
재조합 바쿨로바이러스 또는 재조합 키나제로 감염시킨 곤충 세포의 용해질(용해질로부터 정제에 의해 수득함)을 1% DMSO(디메틸 설폭사이드) 용액 중의 다양한 농도의 억제제를 포함한 적합한 기질의 존재하에 방사성 표지된 ATP와 함께 30℃에서 45분 동안 배양하였다. 결합된 방사능을 갖는 기질 단백질을 발수성 PVDF 다중-웰 미세적정 플레이트(Millipore) 중에서 5% TCA(트리클로로아세트산)로, 또는 와츠먼(Whatsman) P81 필터 위에서 0.5% 인산 용액으로 침전시켰다. 섬광 액체를 가한 후 방사능을 월레스 1450 마이크로베타 리퀴드 신틸레이션 카운터(Wallace 1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter)에서 측정하였다. 물질의 각각의 농도에 대하여 이중 측정을 수행하며; IC50 값을 효소 억제에 대하여 측정하였다.
시험 2
사람 종양 배양 세포의 증식 억제
리미오사르코마 종양 세포 라인 SK-UT-1B의 세포[어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection, ATCC)으로부터 입수]를 피루브산나트륨(1mmol), 글루타민(2mmol) 및 10% 소 태아 혈청(Gibco)이 보충된 비필수 아미노산(Gibco)을 함유하는 미니멈 에센셜 미디엄(Minimum Essential Medium)에서 배양하고, 로그-성장 단계 동안에 채취하였다. 이어서, SK-UT-1B 세포를 웰당 세포 4000개의 밀도로 사이토스타(Cytostar)
Figure 112006006995009-pct00005
다중-웰 플레이트(Amersham)에 가하고, 배양기 속에서 밤새 배양하였다. 다양한 농도의 화합물(DMSO에 용해됨; 최종 농도: <1%)을 세포에 가하였다. 48시간 동안 배양한 후 14C-티미딘(Amersham)을 각각의 웰에 가하고, 배양을 추가로 24시간 동안 지속하였다. 억제제의 존재하에 종양 세포로 혼입되어 S 단계에서 다수의 세포를 발현하는 14C-티미딘의 양을 월레스 1450 마이크로베타 리퀴드 신틸레이션 카운터에서 측정하였다. 증식 억제의 IC50 값(= 혼입된 14C-티미딘의 억제 값)을 측정하고, 배경 방사선에 대하여 보정하였다. 모든 측정은 2회 실시하였다.
시험 3
종양을 지닌 누드 마우스에 대한 생체내 효과
0.1㎖의 용적의 세포 106개[SK-UT-1B 또는 비소형 세포 폐 종양 NCI-H460(ATCC로부터 입수함)]를 수컷 및/또는 암컷 누드 마우스(NMRI nu/nu; 25-35g; N = 10-20)로 피하 주사하거나, 또 다른 방법으로, SK-UT-1B 또는 NCI-H460 세포 클럼프의 작은 단편을 피하 이식하였다. 주사 또는 이식한지 1 내지 3주 후에 키나제 억제제를 2 내지 4주 동안 매일 경구 투여하였다(오이소파길 튜브에 의해). 종양 크기를 디지털 슬라이딩 게이지를 사용하여 1주에 3회 측정하였다. 종양 성장에 대한 키나제 억제 효과를 플라스보로 처리한 대조군과 비교하여 억제율(%)로서 측정하였다.
후속하는 표 2는 시험관내 시험 2에서 수득한 결과를 포함하는 것이다.
화합물(실시예 번호) SKUT-1B-증식의 억제 IC50[㎛]
4(2) 0.17
4(14) 0.18
4(62) 0.05
4(53) 0.01
4(54) 0.03
4(60) 0.03
4(120) 0.04
4(122) 0.04
4(94) 0.03
3(3) 0.01
3(7) 0.01
4(129) 0.04
이의 생물학적 특성의 관점에서, 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 이성체 및 생리학적으로 허용되는 염은 과도한 또는 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 적합하다.
이러한 질환은 (완전하다고 주장하는 것은 아니지만), 바이러스성 감염(예: HIV 및 카포시 육종), 염증 및 자가면역 질환(예: 대장염, 관절염, 알츠하이머 병, 사구체신염 및 창상 치유), 박테리아성, 진균성 및/또는 기생충성 감염, 백혈병, 임파종 및 고형 종양, 피부 질환(예: 건선), 골 질환, 심장혈관 질환(예: 재협착증 및 비만)을 포함한다. 이들은 증식 세포(예: 모발, 장, 혈액 및 어버이 세포)를 방사선, UV 치료 및/또는 세포증식 억제 치료에 의해 발생되는 DNA 손상으로부터 보호하는 데도 유용하다.
신규한 화합물은 임의로 다른 세포증식 억제 물질과 같은 다른 최고 기술 수준의 화합물과 함께 위에서 언급한 질환의 단기간 또는 장기간 치료에 사용될 수 있다.
이러한 효과를 달성하는 데 필요한 용량은 정맥내 주사로는 약 0.1 내지 30㎎/㎏, 바람직하게는 0.3 내지 10㎎/㎏, 경구 투여로는 0.1 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.3 내지 30㎎/㎏이며, 각각의 경우 일일 1 내지 4회 투여한다. 이를 위하여, 본 발명에 따라 제조되는 화학식 I의 화합물은 임의로 다른 활성 물질, 1종 이상의 통상적인 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정성 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 세틸스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로스 또는 경질 지방과 같은 지방 물질 또는 적합한 이들의 혼합물과 함께 제형화시켜 순수한 또는 피복된 정제, 캡슐제, 산제, 현탁제 또는 좌제와 같은 통상적인 갈레닉 제제를 제조한다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시하려는 것이다:
실시예 I
메틸 1-아세틸-2-인돌리논-5-카복실레이트
메틸 2-인돌리논-5-카복실레이트[문헌(참조: Ogawa et al. Chem. Pharm. Bull 36, 2253-2258(1988))과 유사하게 제조함] 10.5g을 아세트산 무수물 30㎖ 중에서 140℃에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 냉각시키고, 빙수로 투입하고, 침전물을 흡인여과한다. 생성물을 물로 다시 세척한 다음, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 농축한다.
수율: 11g(이론치의 86%)
Rf 값: 0.63(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 50:1)
실시예 II
메틸 1-아세틸-3-(1-에톡시-1-페닐-메틸렌)-2-인돌리논-5-카복실레이트
메틸 1-아세틸-2-인돌리논-5-카복실레이트 11g을 아세트산 무수물 110㎖와 트리에틸 오르토벤조에이트 30㎖ 속에서 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하고, 잔사를 에테르로 세척하고, 흡인 여과한다.
수율: 11.5g(이론치의 67%)
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:5:1)
실시예 III
링크 수지(MBHA 수지, Messrs Novobiochem) 28.0g을 디메틸포름아미드 330㎖ 중에서 팽윤시킨다. 이어서, 디메틸포름아미드 중의 30% 피페리딘 330㎖를 가하고, 혼합물을 7분 동안 진탕시켜 FMOC 보호 그룹을 분리한다. 이어서, 수지를 디메틸포름아미드로 수회 세척한다. 최종적으로, 디메틸포름아미드 300㎖ 중의 2-인돌리논-5-카복실산 7.3g, 하이드록시벤조트리아졸 5.6g, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-테트라플루오로보레이트 13.3g 및 N-에틸-디이소프로필아민 5.7㎖를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 진탕시킨다. 이어서, 용액을 흡인 여과하고, 수지를 디메틸포름아미드 300㎖로 5회, 메틸렌 클로라이드 300㎖로 3회 세척한다. 수지를 건조시키기 위하여, 질소를 취입한다.
수율: 장입 수지 28g
실시예 IV
실시예 III에 따라 제조한 장입 수지 5g을 80℃에서 1시간 동안 아세트산 무수물 15㎖와 함께 교반한다. 이어서, 트리에틸 오르토벤조에이트 15㎖를 가하고, 수득한 혼합물을 110℃에서 추가로 3시간 동안 진탕시킨다. 그다음, 수지를 흡인 여과하고, 디메틸포름아미드, 메탄올, 최종적으로 메틸렌 클로라이드로 세척한다.
수율: 습윤 수지 7g
실시예 V
4-(에틸아미노-메틸)-니트로벤젠
4-니트로벤질브로마이드 6g을 에탄올 25㎖에 용해시키고, 10% 에탄올성 에틸아민 용액 25㎖와 혼합하고, 2시간 동안 환류시킨다. 이어서, 용액을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 수산화나트륨 희석 용액으로 세척한다. 최종적으로, 유기 상을 증발시킨다.
수율: 2.3g(이론치의 46%)
Rf 값: 0.2(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
다음을 유사하게 제조한다:
4-[N-(4-클로로페닐-메틸)-아미노-메틸]-니트로벤젠,
4-(N-사이클로헥실-아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(N-이소프로필-아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(N-부틸-아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(N-메톡시카보닐-메틸-아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(N-(페닐-메틸)-아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(피롤리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(모르폴리노-메틸)-니트로벤젠,
4-(피페리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(헥사메틸렌이미노)-니트로벤젠,
4-(4-하이드록시-피페리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(4-메틸-피페리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(4-에틸-피페리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(4-이소프로필-피페리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(4-페닐-피페리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(4-벤질-피페리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(4-에톡시카보닐-피페리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(디메틸아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(디프로필아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(4-3급 부틸옥시카보닐-피페라지노-메틸)-니트로벤젠,
3-(디메틸아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(2-디에틸아미노-에틸)-니트로벤젠,
4-(2-모르폴리닐-에틸)-니트로벤젠,
4-(2-피롤리디닐-에틸)-니트로벤젠,
4-(2-피페리디닐-에틸)-니트로벤젠,
4-(N-에틸-N-벤질-아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(N-프로필-N-벤질-아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-[N-메틸-N-(4-클로로페닐메틸)-아미노-메틸]-니트로벤젠
4-[N-메틸-N-(4-브로모페닐메틸)-아미노-메틸]-니트로벤젠,
4-[N-메틸-N-(3-클로로페닐메틸)-아미노-메틸]-니트로벤젠,
4-[N-메틸-N-(3,4-디메톡시페닐메틸)-아미노-메틸]-니트로벤젠,
4-[N-메틸-N-(4-메톡시페닐메틸)-아미노-메틸]-니트로벤젠,
4-[N-2,2,2-트리플루오로에틸-N-(페닐메틸)-아미노-메틸]-니트로벤젠,
4-[N-2,2,2-트리플루오로에틸-N-(4-클로로페닐메틸)-아미노-메틸]-니트로벤젠.
실시예 VI
4-(N-에틸-N-3급 부톡시카보닐-아미노-메틸)-니트로벤젠
4-(에틸아미노-메틸)-니트로벤젠 2.2g을 에틸 아세테이트 50㎖에 용해시키고, 디-3급-부틸-디카보네이트 2.6g과 함께 주위 온도에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 용액을 물로 세척하고, 증발시켜 농축한다.
수율: 3.4g,
Rf 값: 0.9(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
다음을 유사하게 제조한다:
4-[N-클로로페닐-메틸)-N-3급 부톡시카보닐-아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(N-사이클로헥실-N-3급 부톡시카보닐-아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(N-이소프로필-N-3급 부톡시카보닐-아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(N-부틸-N-3급 부톡시카보닐-아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(N-메톡시카보닐-메틸-N-3급 부톡시카보닐-아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(N-페닐-메틸)-N-3급 부톡시카보닐-아미노-메틸)-니트로벤젠.
실시예 VII
4-(N-에틸-N-3급 부톡시카보닐-아미노-메틸)-아닐린
4-(N-에틸-N-3급 부톡시카보닐-아미노-메틸)-니트로벤젠 6.4g을 메탄올 60㎖에 용해시키고, 라니 니켈 1.5g으로 주위 온도에서 수소화시키고, 3bar의 압력하에 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과하고, 용액을 증발시킨다.
수율: 4.78g,
Rf 값: 0.7(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 50:1)
다음을 유사하게 제조한다:
4-[N-(4-클로로페닐-메틸)-N-3급 부톡시카보닐-아미노-메틸]-아닐린,
4-(N-사이클로헥실-N-3급 부톡시카보닐-아미노-메틸)-아닐린,
4-(N-이소프로필-N-3급 부톡시카보닐-아미노-메틸)-아닐린,
4-(N-부틸-N-3급 부톡시카보닐-아미노-메틸)-아닐린,
4-(N-메톡시카보닐-메틸-N-3급 부톡시카보닐-아미노-메틸)-아닐린,
4-(N-페닐-메틸)-N-3급 부톡시카보닐-아미노-메틸)-아닐린,
4-(피롤리디노-메틸)-아닐린,
4-(모르폴리노-메틸)-아닐린,
4-(피페리디노-메틸)-아닐린,
4-(헥사메틸렌이미노-메틸)-아닐린,
4-(4-하이드록시-피페리디노-메틸)-아닐린,
4-(4-메틸-피페리디노-메틸)-아닐린,
4-(4-에틸-피페리디노-메틸)-아닐린,
4-(4-이소프로필-피페리디노-메틸)-아닐린,
4-(4-페닐-피페리디노-메틸)-아닐린,
4-(4-벤질-피페리디노-메틸)-아닐린,
4-(4-에톡시카보닐-피페리디노-메틸)-아닐린,
4-(디메틸아미노-메틸)-아닐린,
4-(디프로필아미노-메틸)-아닐린,
4-(4-3급 부톡시카보닐-피페라지닐-메틸)-아닐린,
3-(디메틸아미노-메틸)-아닐린,
4-(2-디에틸아미노-에틸)-아닐린,
4-(2-모르폴리닐-에틸)-아닐린,
4-(2-피롤리디닐-에틸)-아닐린,
4-(2-피페리디닐-에틸)-아닐린,
4-(N-에틸-N-벤질-아미노-메틸)-아닐린,
4-(N-프로필-N-벤질-아미노-메틸)-아닐린,
4-[N-메틸-N-(4-클로로페닐메틸)-아미노-메틸]-아닐린,
4-[N-메틸-N-(4-브로모페닐메틸)-아미노-메틸]-아닐린,
4-[N-메틸-N-(3-클로로페닐메틸)-아미노-메틸]-아닐린,
4-[N-메틸-N-(3,4-디메톡시페닐메틸)-아미노-메틸]-아닐린,
4-[N-메틸-N-(4-메톡시페닐메틸)-아미노-메틸]-아닐린,
4-[N-2,2,2-트리플루오로에틸-N-(페닐메틸)-아미노-메틸]-아닐린,
4-[N-2,2,2-트리플루오로에틸-N-(4-클로로페닐메틸)-아미노-메틸]-아닐린.
최종 생성물의 제조:
실시예 1
메틸 3-Z-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일-아미노)-1-페닐-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실레이트
메틸 1-아세틸-3-(1-에톡시-1-페닐-메틸렌)-2-인돌리논-5-카복실레이트 11.5g을 메틸렌 클로라이드 115㎖에 용해시키고, 4-아미노-N-메틸피페리딘 10.8g과 함께 주위 온도에서 5시간 동안 교반한다. 이어서, 메탄올성 암모니아 20㎖를 가하고, 혼합물을 밤새 방치한다. 용액을 증발시키고, 잔사를 에테르로 세척한다.
수율: 11.9g(이론치의 97%),
Rf 값: 0.20(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C23H25N3O3
질량 스펙트럼: m/z = 391 (M+)
다음을 유사하게 제조한다.
(1) 메틸 3-Z-[1-(4-(피페리디노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실레이트
Rf 값: 0.4(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1),
C29H29N3O3
질량 스펙트럼: m/z = 467 (M+)
(2) 메틸 3-Z-[1-(4-(N-페닐메틸-N-메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실레이트
C32H29N3O3
질량 스펙트럼: m/z = 503 (M+)
(3) 메틸 3-Z-[1-(4-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실레이트
C26H25N3O3
질량 스펙트럼: m/z = 427 (M+)
(4) 메틸 3-Z-[1-(3-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실레이트
C26H25N3O3
질량 스펙트럼: m/z = 427 (M+)
(5) 메틸 3-Z-[1-(4-클로로페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실레이트
(6) 메틸 3-Z-(1-페닐아미노-1-페닐-메틸렌)-2-인돌리논-5-카복실레이트
실시예 2
3-Z-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일-아미노)-1-페닐-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실산
메틸 3-Z-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일-아미노)-1-페닐-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실레이트 11.9g을 메탄올 300㎖와 1N 수산화나트륨 용액 150㎖ 중에서 4시간 동안 환류시킨다. 이어서, 혼합물을 1N 염산 150㎖로 중화시키고, 증발 건조시킨다. 잔사를 물로 수회 세척하고, 건조시킨다.
수율: 이론치의 86%,
Rf 값: 0.17(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C22H23N3O3
질량 스펙트럼: m/z = 377 (M+)
다음을　유사하게　제조한다.
(1) 3-Z-[1-(4-피페리디노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실산
Rf 값: 0.15(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C28H27N3O3
질량 스펙트럼: m/z = 453 (M+)
(2) 3-Z-[1-(4-(N-페닐메틸-N-메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌)-2-인돌리논-5-카복실산
C31H27N3O3
질량 스펙트럼: m/z = 489 (M+)
(3) 3-Z-[1-(4-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실산
C25H23N3O3
질량 스펙트럼: m/z = 413 (M+)
(4) 3-Z-[1-(3-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실산
C25H23N3O3
질량 스펙트럼: m/z = 413 (M+)
(5) 3-Z-[1-(4-클로로페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실산
(6) 3-Z-[1-페닐아미노-1-페닐-메틸렌)-2-인돌리논-5-카복실산
실시예 3
3-Z-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일-아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-디메틸카바모일-2-인돌리논
3-Z-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일-아미노)-1-페닐-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실산 2g을 티오닐클로라이드 5㎖와 함께 2시간 동안 환류시킨다. 이어서, 혼합물을 회전 증발에 의하여 농축하고, 잔사를 에테르로 세척한다. 이 산 클로라이드 0.5g을 추가로 정제하지 않고 메틸렌 클로라이드 5㎖에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드 5㎖ 중의 디메틸아민 0.5㎖와 혼합하고, 주위 온도에서 밤새 교반한다. 생성물을 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(4:1:0.1)로 실리카 겔 컬럼을 통하여 크로마토그래피시킨다.
수율: 이론치의 50%,
Rf 값: 0.14(실리카 겔: 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C24H28N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 404 (M+)
다음 화합물을 유사하게 제조한다:
(1) 3-Z-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일-아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-메틸카바모일-2-인돌리논
수율: 이론치의 49%,
Rf 값: 0.19(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C23H26N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 390 (M+)
(2) 3-Z-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일-아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-카바모일-2-인돌리논
수율: 이론치의 58%,
Rf 값: 0.15(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C22H24N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 376 (M+)
(3) 3-Z-[1-(4-피페리디노-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-디메틸카바모일-2-인돌리논
3-Z-[1-(4-피페리디노-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실산과 디메틸아민으로부터 제조하거나, Z-[1-(4-피페리디노-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실산 0.64g, 디메틸아민 하이드로클로라이드 0.34g, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트 0.9g, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 0.4g 및 디이소프로필에틸아민 2.9g을 디메틸포름아미드 20㎖ 중에서 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물 중에서 현탁시킨다. 침전물을 흡인 여과한다.
수율: 600㎎(이론치의 88%),
Rf 값: 0.2(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 9:1)
C30H32N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 481 (M+H)+
(4) 3-Z-[1-(4-피페리디노-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-메틸카바모일-2-인돌리논
실시예 3(3)과 유사하게 3-Z-[1-(4-피페리디노-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실산과 메틸아민으로부터 제조한다.
Rf 값: 0.2(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 9:1)
C29H30N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 467 (M+H)+
(5) 3-Z-[1-(4-피페리디노-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-메틸에틸카바모일-2-인돌리논
실시예 3(3)과 유사하게 3-Z-[1-(4-피페리디노-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실산과 메틸에틸아민으로부터 제조한다.
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 9:1)
C31H34N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 495 (M+H)+
(6) 3-Z-[1-(4-피페리디노-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-프로필카바모일-2-인돌리논
실시예 3(3)과 유사하게 3-Z-[1-(4-피페리디노-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실산과 프로필아민으로부터 제조한다.
Rf 값: 0.31(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 9:1)
C31H34N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 495 (M+H)+
(7) 3-Z-[1-(4-피페리디노-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-디에틸카바모일-2-인돌리논
실시예 3(3)과 유사하게 3-Z-[1-(4-피페리디노-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실산과 디에틸아민으로부터 제조한다.
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 9:1)
C32H36N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 509 (M+H)+
(8) 3-Z-[1-(4-(N-페닐메틸-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-메틸카바모일-2-인돌리논
(9) 3-Z-[1-(4-(N-페닐메틸-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-디메틸카바모일-2-인돌리논
(10) 3-Z-[1-(4-(N-페닐메틸-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-디에틸카바모일-2-인돌리논
(11) 3-Z-[1-(4-(N-페닐메틸-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-프로필카바모일-2-인돌리논
(12) 3-Z-[1-(4-(N-페닐메틸-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-디프로필카바모일-2-인돌리논
(13) 3-Z-[1-(4-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-메틸카바모일-2-인돌리논
(14) 3-Z-[1-(4-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-디메틸카바모일-2-인돌리논
(15) 3-Z-[1-(4-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-디에틸카바모일-2-인돌리논
(16) 3-Z-[1-(4-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-프로필카바모일-2-인돌리논
(17) 3-Z-[1-(4-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-디프로필카바모일-2-인돌리논
(18) 3-Z-[1-(3-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-메틸카바모일-2-인돌리논
(19) 3-Z-[1-(3-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-디메틸카바모일-2-인돌리논
(20) 3-Z-[1-(3-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-디에틸카바모일-2-인돌리논
(21) 3-Z-[1-(3-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-프로필카바모일-2-인돌리논
(22) 3-Z-[1-(3-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-디프로필카바모일-2-인돌리논
(23) 3-Z-[1-(4-클로로페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-메틸카바모일-2-인돌리논
(24) 3-Z-[1-(4-클로로페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-디메틸카바모일-2-인돌리논
(25) 3-Z-[1-(4-클로로페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-디에틸카바모일-2-인돌리논
(26) 3-Z-[1-(4-클로로페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-프로필카바모일-2-인돌리논
(27) 3-Z-[1-(4-클로로페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-디프로필카바모일-2-인돌리논
(28) 3-Z-(1-페닐아미노-1-페닐-메틸렌)-5-메틸카바모일-2-인돌리논
(29) 3-Z-(1-페닐아미노-1-페닐-메틸렌)-5-디메틸카바모일-2-인돌리논
(30) 3-Z-(1-페닐아미노-1-페닐-메틸렌)-5-디에틸카바모일-2-인돌리논
(31) 3-Z-(1-페닐아미노-1-페닐-메틸렌)-5-프로필카바모일-2-인돌리논
(32) 3-Z-(1-페닐아미노-1-페닐-메틸렌)-5-디프로필카바모일-2-인돌리논
실시예 4
3-Z-[1-(4-아미노-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV에 따라 제조한 수지 800㎎을 메틸렌 클로라이드 4㎖에 현탁시키고, 1,4-페닐렌디아민 0.8g과 함께 주위 온도에서 16시간 동안 진탕시킨다. 혼합물을 여과하고, 수지를 메틸렌 클로라이드, 메탄올 및 디메틸포름아미드로 수 회 세척한다. 이어서, 메탄올성 암모니아 3㎖를 2시간 동안 가하여 아세틸 그룹을 제거한다. 최종적으로, 추가로 세척한 후, 메틸렌 클로라이드 중의 10% 트리플루오로아세트산 4㎖를 90분 동안 가하고, 수지를 분리하고, 용액을 증발시킨다. 잔사를 소량의 1N 수산화나트륨 용액에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발에 의해 농축한다.
수율: 45㎎(모든 단계에 걸친 이론치의 30%)
Rf 값: 0.26(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C22H18N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 370 (M+)
다음 화합물을 유사하게 제조한다:
(1) 3-Z-[1-(3-아미노-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 24%
Rf 값: 0.44(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C22H18N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 370 (M+)
(2) 3-Z-(1-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 27%
Rf 값: 0.53(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C22H17N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 355 (M+)
(3) 3-Z-[1-(4-아세틸아미노-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리 논
수율: 이론치의 28%,
Rf 값: 0.35(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C24H20N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 412 (M+)
(4) 3-Z-[1-(4-아세틸-N-메틸-아미노-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 15%
Rf 값: 0.36(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C25H22N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 426 (M+)
(5) 3-Z-[1-(4-(2-아미노-에틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 30%
Rf 값: 0.04(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C24H22N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 398 (M+)
(6) 3-Z-[1-(4-메톡시-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 32%
Rf 값: 0.48(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C23H19N2O3
질량 스펙트럼: m/z = 385 (M+)
(7) 3-Z-[1-(4-비페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 22%
Rf 값: 0.51(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C28H21N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 431 (M+)
(8) 3-Z-[1-(3-피리딜아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 35%
Rf 값: 0.41(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C21H16N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 356 (M+)
(9) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 19%
Rf 값: 0.49(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C24H22N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 398 (M+)
(10) 3-Z-[1-(4-모르폴리노-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 42%
Rf 값: 0.48(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C26H24N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 440 (M+)
(11) 3-Z-[1-(4-3급 부틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 32%
Rf 값: 0.48(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C26H25N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 411 (M+)
(12) 3-Z-[1-(2-아미노-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 28%
Rf 값: 0.52(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C22H18N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 370 (M+)
(13) 3-Z-[1-(4-벤질옥시-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 40%
Rf 값: 0.4(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C29H23N3O3
질량 스펙트럼: m/z = 461 (M+)
(14) 3-Z-[1-(4-브로모페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 35%
Rf 값: 0.46(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C22H16BrN3O2
질량 스펙트럼: m/z = 433/435 (M+)
(15) 3-Z-[1-(4-메톡시카보닐-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 34%
Rf 값: 0.36(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C24H19N3O4
질량 스펙트럼: m/z = 413 (M+)
(16) 3-Z-[1-(3-아미도-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 32%
Rf 값: 0.32(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C23H18N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 398 (M+)
(17) 3-Z-[1-(3-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 12%
Rf 값: 0.5(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C23H19N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 369 (M+)
(18) 3-Z-[1-(2-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 21%
Rf 값: 0.5(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C23H19N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 369 (M+)
(19) 3-Z-[1-(3-메톡시-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.49(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C23H19N3O3
질량 스펙트럼: m/z = 385 (M+)
(20) 3-Z-[1-(3-에톡시카보닐-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.48(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C25H21N3O4
질량 스펙트럼: m/z = 427 (M+)
(21) 3-Z-[1-(3-니트로-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 32%
Rf 값: 0.56(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C22H16N4O4
질량 스펙트럼: m/z = 400 (M+)
(22) 3-Z-[1-(4-아미도-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 26%
Rf 값: 0.47(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C22H18N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 398 (M+)
(23) 3-Z-[1-(4-피리딜아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 15%
Rf 값: 0.42(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C21H16N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 356 (M+)
(24) 3-Z-[1-(4-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 45%
Rf 값: 0.54(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C23H19N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 369 (M+)
(25) 3-Z-[1-(4-에톡시-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 40%
Rf 값: 0.51(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C24H21N3O3
질량 스펙트럼: m/z = 399 (M+)
(26) 3-Z-[1-(3-브로모페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 41%
Rf 값: 0.53(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C22H16BrN3O2
질량 스펙트럼: m/z = 433/435 (M+)
(27) 3-Z-[1-(4-클로로페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 50%
Rf 값: 0.49(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C22H16ClN3O2
질량 스펙트럼: m/z = 389 (M+)
(28) 3-Z-[1-(4-이소프로필-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 48%
Rf 값: 0.65(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C25H23N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 397 (M+)
(29) 3-Z-[1-(2-플루오레닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 43%
Rf 값: 0.58(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C29H21N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 443 (M+)
(30) 3-Z-[1-(4-(2-하이드록시에틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도- 2-인돌리논
수율: 이론치의 22%
Rf 값: 0.37(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C24H21N3O3
질량 스펙트럼: m/z = 398 (M-H)
(31) 3-Z-[1-(4-(4-이미다졸릴)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 23%
Rf 값: 0.5(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C25H19N5O2
질량 스펙트럼: m/z = 421 (M+)
(32) 3-Z-[1-(4-에톡시카보닐메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C26H23N3O4
질량 스펙트럼: m/z = 442 (M+H)+
(33) 3-Z-[1-(4-브로모-3-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C23H18BrN3O2
질량 스펙트럼: m/z = 447/449 (M+)
(34) 3-Z-[1-(4-사이클로헥실-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C28H27N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 437 (M+)
(35) 3-Z-[1-(4-브로모-2-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C23H18BrN3O2
질량 스펙트럼: m/z = 447/449 (M+)
(36) 3-Z-(1-아미노-1-페닐-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.3(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C16H13N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 279 (M+)
(37) 3-Z-(1-사이클로헥실아미노-1-페닐-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.55(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C22H23N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 361 (M+)
(38) 3-Z-(1-사이클로펜틸아미노-1-페닐-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.53(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C21H21N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 347 (M+)
(39) 3-Z-(1-메틸아미노-1-페닐-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.5(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C17H15N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 293 (M+)
(40) 3-Z-(1-에틸아미노-1-페닐-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.52(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C18H17N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 307 (M+)
(41) 3-Z-(1-이소프로필아미노-1-페닐-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.44(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C19H19N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 321 (M+)
(42) 3-Z-(1-디메틸아미노-1-페닐-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.39(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C18H17N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 307 (M+)
(43) 3-Z-(1-사이클로프로필아미노-1-페닐-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.47(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C19H17N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 319 (M+)
(44) 3-Z-(1-사이클로헵틸아미노-1-페닐-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.58(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C23H25N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 375 (M+)
(45) 3-Z-(1-사이클로부틸아미노-1-페닐-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.49(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C20H19N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 333 (M+)
(46) 3-Z-[1-(4-메틸사이클로헥실아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.67(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C23H25N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 375 (M+)
(47) 3-Z-[1-(1-(R,S)-인다닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.59(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C25H21N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 395 (M+)
(48) 3-Z-[1-(메톡시카보닐메틸아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.46(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C19H17N3O4
질량 스펙트럼: m/z = 351 (M+)
(49) 3-Z-[1-((2-메톡시카보닐-에틸)-아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.45(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C20H19N3O4
질량 스펙트럼: m/z = 365 (M+)
(50) 3-Z-[1-(4-아미노메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리 논
수율: 이론치의 32%
Rf 값: 0.46(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C23H20N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 384 (M+)
(51) 3-Z-[1-(4-피롤리디노메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
수율: 이론치의 60%
Rf 값: 0.07(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C27H26N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 438 (M+)
(52) 3-Z-[1-(4-모르폴리노메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 65%
Rf 값: 0.46(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C27H26N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 454 (M+)
(53) 3-Z-[1-(4-피페리디노메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인 돌리논-트리플루오로아세테이트
수율: 이론치의 60%
Rf 값: 0.08(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C28H28N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 452 (M+)
(54) 3-Z-[1-(4-헥사메틸렌이미노메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C29H30N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 466 (M+)
(55) 3-Z-[1-(4-(4-하이드록시-피페리디노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C28H28N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 468 (M+)
(56) 3-Z-[1-(4-(4-메틸-피페리디노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C29H30N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 466 (M+)
(57) 3-Z-[1-(4-(4-에틸-피페리디노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C30H32N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 480 (M+)
(58) 3-Z-[1-(4-(4-이소프로필-피페리디노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C31H34N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 494 (M+)
(59) 3-Z-[1-(4-(4-페닐-피페리디노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C34H32N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 528 (M+)
(60) 3-Z-[1-(4-(4-벤질-피페리디노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C35H34N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 542 (M+)
(61) 3-Z-[1-(4-(4-에톡시카보닐-피페리디노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸 렌]-5-아미도-2-인돌리논
C31H32N4O4
질량 스펙트럼: m/z = 524 (M+)
(62) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C25H24N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 412 (M+)
(63) 3-Z-[1-(4-디프로필아미노메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C29H32N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 468 (M+)
(64) 3-Z-[1-(4-피페라지닐메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C27H27N5O2
질량 스펙트럼: m/z = 453 (M+)
(65) 3-Z-[1-(3-(디메틸아미노메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C25H24N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 412 (M+)
(66) 3-Z-[1-(4-(2-디에틸아미노-에틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C28H30N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 454 (M+)
(67) 3-Z-[1-(4-(2-모르폴리노-에틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C28H28N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 468 (M+)
(68) 3-Z-[1-(4-(2-피롤리디닐-에틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C28H28N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 452 (M+)
(69) 3-Z-[1-(4-(2-피페리디닐-에틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C29H30N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 466 (M+)
(70) 3-Z-[1-(2-티아졸릴아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 30%
Rf 값: 0.48(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C19H14N4O2S
질량 스펙트럼: m/z = 362 (M+)
(71) 3-Z-[1-(2-벤즈이미다졸릴아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 29%
Rf 값: 0.44(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C23H17N5O2
질량 스펙트럼: m/z = 395 (M+)
(72) 3-Z-[1-(5-메틸-이속사졸-3-일-아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
수율: 이론치의 39%
Rf 값: 0.43(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C21H18N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 374 (M+)
(73) 3-Z-(1-벤질아미노-1-페닐-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.63(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C23H19N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 369 (M+)
(74) 3-Z-[1-(4-(1-이미다졸릴-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.45(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C26H21N5O2
질량 스펙트럼: m/z = 436 (M+H)+
(75) 3-Z-[1-(4-((2-디에틸아미노-에틸)-아미노카보닐)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
수율: 이론치의 27%
Rf 값: 0.05(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C29H31N5O3
질량 스펙트럼: m/z = 497 (M+)
(76) 3-Z-[1-(4-아세틸아미노메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.4(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C25H22N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 426 (M+)
(77) 3-Z-[1-(4-((2-디메틸아미노에틸)-N-메탄설포닐-아미노)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.1(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C27H29N5O4S
질량 스펙트럼: m/z = 519 (M+)
(78) 3-Z-[1-(4-(N-(에톡시카보닐메틸)-N-메탄설포닐-아미노)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.57(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C27H26N4O6
질량 스펙트럼: m/z = 534 (M+)
(79) 3-Z-[1-(4-(N-(시아노메틸)-N-메탄설포닐-아미노)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.49(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C25H21N5O4S
질량 스펙트럼: m/z = 487 (M+)
(80) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-메탄설포닐-아미노)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.46(실리카 겔; 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C24H22N4O4S
질량 스펙트럼: m/z = 462 (M+)
(81) 3-Z-[1-(4-(2-옥소-피롤리딘-1-일-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C27H24N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 452 (M+)
(82) 3-Z-[1-(4-(2-옥소-피페리딘-1-일-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C28H26N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 466 (M+)
(83) 3-Z-[1-(4-(4-사이클로헥실-피페리디노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C34H38N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 534 (M+)
(84) 3-Z-[1-(4-(2,6-디메틸-피페리디노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C30H32N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 480 (M+)
(85) 3-Z-[1-(4-(4-페닐-4-하이드록시-피페리디노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C34H32N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 545 (M+)
Rf 값: 0.66(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
(86) 3-Z-[1-(4-(2-메톡시카보닐-피롤리디노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C29H28N4O4
질량 스펙트럼: m/z = 497 (M+H)+
Rf 값: 0.65(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
(87) 3-Z-[1-(4-(1-옥소-티오모르폴린-4-일메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C27H26N4O3S
질량 스펙트럼: m/z = 487 (M+H)+
Rf 값: 0.68(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
(88) 3-Z-[1-(4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C28H26N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 451 (M+H)+
(89) 3-Z-[1-(4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C27H24N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 437 (M+H)+
Rf 값: 0.49(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
(90) 3-Z-[1-(4-(티오모르폴린-4-일메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C27H26N4O2S
질량 스펙트럼: m/z = 471 (M+H)+
Rf 값: 0.78(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
(91) 3-Z-[1-(4-(6,7-디메톡시-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C34H32N4O4
질량 스펙트럼: m/z = 561 (M+H)+
Rf 값: 0.8(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
(92) 3-Z-[1-(4-(4-페닐-피페라진-1-일메틸))-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C33H31N5O2
질량 스펙트럼: m/z = 530 (M+H)+
Rf 값: 0.78(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
(93) 3-Z-[1-(4-(3,5-디메틸-피페리디노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C30H32N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 480 (M+)
Rf 값: 0.54(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
(94) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-벤질-아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C31H29N4O4
질량 스펙트럼: m/z = 488 (M+)
(95) 3-Z-[1-(3,4-디메톡시-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C24H21N3O4
질량 스펙트럼: m/z = 415 (M+)
Rf 값: 0.5(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(96) 3-Z-[1-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C23H16F3N3O3
질량 스펙트럼: m/z = 439 (M+)
Rf 값: 0.5(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(97) 3-Z-[1-(3-에톡시카보닐-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C25H21N3O4
질량 스펙트럼: m/z = 427 (M+)
Rf 값: 0.52(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(98) 3-Z-[1-(3-카복시-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C23H17N3O4
질량 스펙트럼: m/z = 399 (M+)
Rf 값: 0.14(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(99) 3-Z-[1-(3-디에틸카바모일-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C27H26N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 454 (M+)
Rf 값: 0.48(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(100) 3-Z-[1-(3-에틸카바모일-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C25H22N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 426 (M+)
Rf 값: 0.42(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(101) 3-Z-[1-(3-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C23H16F3N3O3
질량 스펙트럼: m/z = 439 (M+)
Rf 값: 0.5(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(102) 3-Z-[1-(3-에톡시-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C24H21N3O3
질량 스펙트럼: m/z = 399 (M+)
Rf 값: 0.49(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(103) 3-Z-[1-(4-메톡시메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C24H21N3O3
질량 스펙트럼: m/z = 399 (M+)
Rf 값: 0.4(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
(104) 3-Z-[1-(4-에틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C24H21N3O2
질량 스펙트럼: m/z = 383 (M+)
Rf 값: 0.52(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
(105) 3-Z-[1-(4-메틸-3-니트로-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C23H18N4O4
질량 스펙트럼: m/z = 414 (M+)
(106) 3-Z-[1-(4-메틸-3-메톡시-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C24H21N3O3
질량 스펙트럼: m/z = 399 (M+)
(107) 3-Z-[1-(4-(4-아미노페닐-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C29H24N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 460 (M+)
(108) 3-Z-[1-(4-메톡시카보닐-3-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C25H21N3O4
질량 스펙트럼: m/z = 427 (M+)
Rf 값: 0.56(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
(109) 3-Z-[1-(4-시아노페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C23H16N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 380 (M+)
Rf 값: 0.65(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(110) 3-Z-[1-(5-메틸-피리딘-2-일-아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.6(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C22H18N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 370 (M+)
(111) 3-Z-[1-(5-브로모-피리딘-2-일-아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.65(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C21H15BrN4O2
질량 스펙트럼: m/z = 434/436 (M+)
(112) 3-Z-[1-(2-클로로피리딘-5-일-아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.49(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C21H15ClN4O2
질량 스펙트럼: m/z = 390/392 (M+)
(113) 3-Z-[1-(3-시아노페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C23H16N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 380 (M+)
Rf 값: 0.57(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(114) 3-Z-[1-(4-(N-페닐-아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C29H24N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 460 (M+)
Rf 값: 0.74(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(115) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-페닐-아미노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C30H26N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 474 (M+)
Rf 값: 0.75(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(116) 3-Z-[1-(4-(N-에틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C25H24N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 412 (M+)
(117) 3-Z-[1-(4-(N-(4-클로로페닐-메틸)-아미노메틸)-페닐-아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C30H25ClN4O2
질량 스펙트럼: m/z = 508/510 (M+)
(118) 3-Z-[1-(4-(N-사이클로헥실-아미노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C29H30N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 466 (M+)
(119) 3-Z-[1-(4-(N-이소프로필-아미노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C26H26N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 426 (M+)
(120) 3-Z-[1-(4-(N-부틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C27H28N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 440 (M+)
(121) 3-Z-[1-(4-(N-메톡시카보닐-메틸아미노-메틸)-페닐-아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C26H24N4O4
질량 스펙트럼: m/z = 456 (M+)
(122) 3-Z-[1-(4-(N-(페닐-메틸)-아미노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C30H26N4O2
질량 스펙트럼: m/z = 464 (M+)
(123) 3-Z-[1-(4-(N-아세틸-N-에톡시카보닐메틸-아미노)-페닐-아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C28H26N4O5
질량 스펙트럼: m/z = 498 (M+)
(124) 3-Z-[1-(4-메틸-3-설파모일-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C23H20N4O4S
질량 스펙트럼: m/z = 448 (M+)
(125) 3-Z-[1-(4-(N-메탄설포닐-N-(메틸카바모일메틸)-아미노)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C26H25N5O5S
질량 스펙트럼: m/z = 519 (M+)
(126) 3-Z-[1-(4-(N-메탄설포닐-N-(피페리딘-카보닐-메틸)아미노)-페닐아미 노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C30H31N5O5S
질량 스펙트럼: m/z = 573 (M+)
(127) 3-Z-[1-(4-카복시-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C23H17N3O4
질량 스펙트럼: m/z = 398 (M-H+)
(128) 3-Z-[1-(4-카복시-3-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C24H19N3O4
질량 스펙트럼: m/z = 412 (M-H+)
(129) 3-Z-[1-(4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C29H32N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 484 (M+)
(130) 3-Z-[1-(4-(2-피페리디노-에톡시)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C29H30N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 483 (M+H)+
(131) 3-Z-[1-(4-(3-피페리디노-프로폭시)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C30H32N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 496 (M+H)+
(132) 3-Z-[1-(4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C27H28N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 457 (M+H)+
(133) 3-Z-[1-(4-(3-N-메틸-N-벤질아미노-프로폭시)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C33H32N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 533 (M+H)+
(134) 3-Z-[1-(4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
C26H26N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 443 (M+H)+
(135) 3-Z-[1-(4-(N-에틸-N-벤질-아미노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(136) 3-Z-[1-(4-(N-프로필-N-벤질-아미노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(137) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-(4-클로로페닐-메틸)-아미노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(138) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-(4-브로모페닐-메틸)-아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(139) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-(3-클로로페닐-메틸)-아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(140) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-(3,4-디메톡시페닐-메틸)-아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(141) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-(4-메톡시페닐-메틸)-아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(142) 3-Z-[1-(4-(N-트리플루오로에틸-N-(페닐-메틸)-아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(143) 3-Z-[1-(4-(N-트리플루오로에틸-N-(4-클로로페닐-메틸)-아미노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 5
3-Z-[1-(4-(4-아세틸-피페라지닐메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
3-Z-[1-(4-(4-피페라지닐메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 25㎎과 트리에틸아민 0.02g을 메틸렌 클로라이드 10㎖에 용해시키고, 아세틸클로라이드 5㎎과 혼합하여, 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 물로 세척한 다음, 유기상을 증발시킨다.
수율: 15㎎(이론치의 68%)
C29H29N5O3
질량 스펙트럼: m/z = 495(M+)
다음 화합물을 유사하게 제조한다.
(1) 3-Z-[1-(4-(4-벤조일-피페라지닐메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
3-Z-[1-(4-(4-피페라지닐-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논과 벤조일클로라이드로부터 제조함.
수율: 이론치의 91%
C34H31N5O3
질량 스펙트럼: m/z = 557 (M+)
실시예 6
3-Z-[1-(4-디에틸카바모일-페닐아미노-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
단계 IV로부터의 수지 7g을 에틸 4-아미노벤조에이트와 실시예 4와 유사하게 반응시킨다. 장입된 습윤 수지를 디옥산 30㎖와 메탄올 30㎖에 현탁시키고, 1N 수산화나트륨 용액 25㎖와 함께 40시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 희석 염산으로 중화시키고, 메틸 클로라이드, 메탄올 및 디메틸포름아미드로 세척한다. 이어서, 수지 300㎎을 디메틸포름아미드 3㎖에 현탁시키고, 디에틸아민 0.2㎖, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-테트라플루오로보레이트 0.5g 및 에틸디이소프로필아민 0.8㎖와 함께 주위 온도에서 60시간 동안 방치한다. 최종적으로, 실시예 4에 기재된 바와 같이 생성물을 수지로부터 분리한다.
수율: 29㎎,
Rf 값: 0.46(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C27H26N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 454 (M+)
다음을 유사하게 제조한다:
(1) 3-Z-[1-(4-피페리디노카보닐)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.43(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C28H26N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 466 (M+)
(2) 3-Z-[1-(4-(4-메틸피페라지노카보닐)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
Rf 값: 0.84(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C28H27N5O3
질량 스펙트럼: m/z = 481 (M+)
(3) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-카바모일)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
Rf 값: 0.25(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C28H29N5O3
질량 스펙트럼: m/z = 484 (M+H)+
(4) 3-Z-[1-(4-(N-메톡시카보닐메틸-카바모일)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.4(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C26H22N4O5
질량 스펙트럼: m/z = 470 (M+)
(5) 3-Z-[1-(4-벤질카바모일-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.48(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C30H24N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 488 (M+)
실시예 7
3-Z-[1-(4-(N-메틸-벤조일아미노)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
단계 IV로부터의 수지 4.5g을 실시예 4와 유사하게 디메틸포름아미드 중의 4-(9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐)-메틸-아미노)-아닐린 3.4g과 반응시킨다. 이어서, 9H-플루오렌 보호 그룹을 디메틸포름아미드 중의 30% 피페리딘 4㎖로 분리하여, 수지를 수 회 세척한다. 그다음, 수지 400㎎을 디메틸포름아미드 4㎖와 트리에틸아민 0.3㎖에 현탁시키고, 벤조일클로라이드 0.3㎖와 주위 온도에서 1시간 동안 반응시킨다. 최종적으로, 생성물을 실시예 4에 기재된 바와 같이 수지로부터 분리한다.
수율: 33㎎.
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C30H24N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 488 (M+)
다음을 유사하게 제조한다:
(1) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-프로피오닐아미노)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.42(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C26H24N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 440 (M+)
(2) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-부티릴아미노)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.44(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C27H26N4O3
질량 스펙트럼: m/z = 453 (M-H+)
(3) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-에틸설포닐아미노)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.42(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C25H24N4O4S
질량 스펙트럼: m/z = 475 (M-H+)
(4) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-프로필설포닐아미노)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.44(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C25H26N4O4S
질량 스펙트럼: m/z = 491 (M+H+)
(5) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-페닐설포닐아미노)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
Rf 값: 0.53(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C29H24N4O4S
질량 스펙트럼: m/z = 524 (M+)
실시예 8
10㎖당 활성 물질을 75㎎ 함유하는 건식 앰플
조성:
활성 물질 75.0㎎
만니톨 50.0㎎
주사용수 총 10.0㎖가 되게 가한다
제조:
활성 물질과 만니톨을 물에 용해시킨다. 패키징 후 용액을 냉동 건조시킨다. 즉시 사용 가능한 용액을 제조하기 위하여, 생성물을 주사용수에 용해시킨다.
실시예 9
2㎖당 활성 물질을 35㎎ 함유하는 건식 앰플
조성:
활성 물질 35.0㎎
만니톨 100.0㎎
주사용수 총 2.0㎖가 되게 가한다
제조:
활성 물질과 만니톨을 물에 용해시킨다. 패키징 후 용액을 냉동 건조시킨다.
즉시 사용 가능한 용액을 제조하기 위하여, 생성물을 주사용수에 용해시킨다.
실시예 10
활성 물질을 50㎎ 함유하는 정제
조성:
(1) 활성 물질 50.0㎎
(2) 락토스 98.0㎎
(3) 옥수수 전분 50.0㎎
(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0㎎
(5) 스테아르산마그네슘 2.0㎎
215.0㎎
제조:
(1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고, (4)의 수용액과 함께 과립화한다. (5)를 건조 과립화 물질에 가한다. 이 혼합물로부터, 양면이 평면화되어 한 면에 쪼개는 금이 있는 양면 정제를 압착한다.
정제의 직경: 9mm
실시예 11
활성 물질을 350㎎ 함유하는 정제
조성:
(1) 활성 물질 350.0㎎
(2) 락토스 136.0㎎
(3) 옥수수 전분 80.0㎎
(4) 폴리비닐피롤리돈 30.0㎎
(5) 스테아르산마그네슘 4.0㎎
600.0㎎
제조:
(1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고, (4)의 수용액과 함께 과립화한다. (5)를 건조 과립화 물질에 가한다. 이 혼합물로부터, 양면이 평면화되어 한 면에 쪼개는 금이 있는 양면 정제를 압착한다.
정제의 직경: 12mm
실시예 12
활성 물질을 50㎎ 함유하는 캡슐
조성:
(1) 활성 물질 50.0㎎
(2) 건조 옥수수 전분 58.0㎎
(3) 락토스 분말 50.0㎎
(4) 스테아르산마그네슘 2.0㎎
160.0㎎
제조:
(1)을 (3)과 함께 분쇄한다. 이 분쇄물을 (2)와 (4)의 혼합물에 가하고, 격렬하게 혼합한다.
이 분말 혼합물을 캡슐 충전기 속에서 크기 3의 경질 젤라틴 캡슐로 팩킹한다.
실시예 13
활성 물질을 350㎎ 함유하는 캡슐
조성:
(1) 활성 물질 350.0㎎
(2) 건조 옥수수 전분 46.0㎎
(3) 락토스 분말 30.0㎎
(4) 스테아르산마그네슘 4.0㎎
430.0㎎
제조:
(1)을 (3)과 함께 분쇄한다. 이 분쇄물을 (2)와 (4)의 혼합물에 가하고, 격렬하게 혼합한다.
이 분말 혼합물을 캡슐 충전기 속에서 크기 0의 경질 젤라틴 캡슐로 팩킹한다.
실시예 14
활성 물질을 100㎎ 함유하는 좌제
1개의 좌제는 다음을 함유한다:
활성 물질 100.0㎎
폴리에틸렌글리콜 (M.W. 1500) 600.0㎎
폴리에틸렌글리콜 (M.W. 6000) 460.0㎎
폴리에틸렌소르비탄 모노스테아레이트 840.0㎎
2,000.0㎎
제조:
폴리에틸렌글리콜을 폴리에틸렌 소르비탄모노스테아레이트와 함께 용융시킨다. 40℃에서 분쇄한 활성 물질을 균질하게 용융물에 분산시킨다. 이를 38℃로 냉각시키고, 약간 냉각된 좌제 금형에 투입한다.

Claims (11)

  1. 화학식 I의 치환된 인돌리논 또는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112006006995009-pct00006
    위의 화학식 I에서,
    X는 산소 또는 황원자이고,
    R1은 수소원자, C1-4-알콕시-카보닐 또는 C2-4-알카노일 그룹이고,
    R2는 카복시-, C1-4-알콕시-카보닐, 또는 아미노 잔기가 동일하거나 상이할 수 있는 한 개 또는 두 개의 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노카보닐 그룹이고,
    R3은 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소 또는 브롬원자, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C2-4-알카노일-아미노, N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노, C1-3-알킬설포닐아미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬, N-(C2-4-알카노일)-아미노-C1-3-알킬 또는 N-(C2-4-알카노일)-C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹이고,
    R4는 수소원자 또는 C1-3-알킬 그룹이며,
    R5는 (i) 수소원자,
    (ii) 치환되지 않거나, 페닐, 카복시 또는 C1-3-알콕시-카보닐 그룹에 의해 치환된 C1-5-알킬 그룹,
    (iii) 치환되지 않거나, C1-3-알킬 그룹에 의해 치환된 C3-7-사이클로알킬 그룹,
    (iv) 치환되지 않거나, C1-3-알킬 그룹에 의해 치환된 인다닐 그룹,
    (v) 1,3-부타디에닐렌 브릿지가 추가로 두 개의 인접 탄소원자 또는 한 개의 탄소원자와 5원 및 6원 헤테로아릴 그룹의 인접 이미노 그룹을 통하여 결합될 수 있고, 모노사이클릭 및 비사이클릭 환의 탄소 주쇄가 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-5-알킬 또는 시아노 그룹에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 치환되지 않거나, C1-3-알킬 그룹, 산소 또는 황원자에 의해 치환된 이미노 그룹 또는 치환되지 않거나, C1-3-알킬 그룹 및 산소, 황 또는 질소원자 또는 두 개의 질소원자에 의해 치환된 이미노 그룹을 함유하는 5원 헤테로아릴 그룹, 또는 한 개 내지 세 개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 그룹,
    (vi) 질소원자가 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는, 탄소원자를 통하여 결합된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 그룹,
    (vii) 치환되지 않거나, 동일하거나 상이할 수 있는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-5-알킬, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노설포닐, 니트로 또는 시아노 그룹에 의해 이치환된 페닐 그룹,
    (viii) (a) 트리플루오로메톡시 그룹,
    (b) 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자,
    (c) 2 또는 3위치가 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)아미노, 페닐-C1-3-알킬아미노, N-(C1-3-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노, 피롤리디노 또는 피페리디노 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-3-알콕시 그룹,
    (d) 아민 질소원자가 추가로 2위치로부터의 수소원자가 불소원자에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 치환될 수 있는 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고, 페닐 핵이 동일하거나 상이할 수 있는 트리플루오로메틸 그룹, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-5-알킬 또는 C1-3-알콕시 그룹에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐-C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 그룹,
    (e) C1-5-알킬, 페닐, 이미다졸릴, C3-7-사이클로알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알콕시, 페닐-C1-3-알콕시, 카복시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노-카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, 페닐-C1-3-알킬아미노카보닐, N-(C1-3-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노카보닐, 피페라지노카보닐, N-(C1-3-알킬)-피페라지노카보닐, 니트로, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, C2-4-알카노일-아미노, N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노, 벤조일아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-벤조일아미노 그룹,
    (f) 알킬 잔기가 카복시 또는 C1-3-알콕시카보닐 그룹에 의해 추가로 치환된 N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노 그룹,
    (g) 알킬 잔기가 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹에 의해 추가로 치환된 C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹, 또는
    (h) 알킬 잔기가 시아노, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, 피페리디노카보닐 또는 2-[디-(C1-3-알킬아미노)]-에틸아미노카보닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬설포닐아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-페닐설포닐아미노 그룹
    에 의해 각각 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 티에닐 그룹, 또는
    (ix) 알킬 잔기가 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시-카보닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C2-4-알카노일아미노, N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노, 피롤리디노, 데하이드로피롤리디노, 피페리디노, 데하이드로피페리디노, 3-하이드록시피페리디노, 4-하이드록시피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노, 4-(C1-3-알킬)-피페라지노, 4-페닐-피페라지노, 4-(C2-4-알카노일)-피페라지노, 4-벤조일-피페라지노 또는 이미다졸릴 그룹에 의해 치환된 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환된 페닐 또는 티에닐 그룹이고, 여기서, 위에서 언급한 포화 사이클로알킬렌이미노 환, C1-5-알킬아미노 또는 디-(C1-5-알킬)-아미노 그룹은 한 개 또는 두 개의 C1-5-알킬 그룹, C3-7-사이클로알킬, 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹, 또는 페닐 핵이 치환되지 않거나, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 C1-3-알킬 또는 시아노 그룹에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐-C1-3-알킬 또는 페닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있거나, 위에서 언급한 사이클로알킬렌이미노 환에서 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹은 카보닐 또는 설포닐 그룹에 의해 치환될 수 있고, 위에서 언급한 일치환된 페닐 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 아미노, C1-3-알킬아미노 또는 디(C1-3-알킬)-아미노 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있거나, 치환되지 않거나, 한 개 또는 두 개의 C1-3-알콕시 그룹에 의해 치환된 페닐 환은 두 개의 인접 탄소원자를 통하여 위에서 언급한 치환되지 않은 사이클로알킬렌이미노 환 중의 하나에 융합될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 산소원자이고,
    R1이 수소원자 또는 C1-4-알콕시카보닐 그룹이고,
    R2가 카복시, C1-4-알콕시카보닐, 또는 아미노 잔기가 동일하거나 상이할 수 있는 한 개 또는 두 개의 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노카보닐 그룹이고,
    R3이 치환되지 않거나 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 시아노 또는 아미노메틸 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹이고,
    R4가 수소원자 또는 메틸 그룹이며,
    R5가 (i) 수소원자,
    (ii) 치환되지 않거나, 카복시 또는 C1-3-알콕시카보닐 그룹에 의해 치환된 C1-5-알킬 그룹, 또는 벤질 그룹,
    (iii) 치환되지 않거나, 메틸 그룹에 의해 치환된 C3-7-사이클로알킬 그룹,
    (iv) 페닐 환이 두 개의 인접 탄소원자를 통하여 추가로 융합될 수 있는, 치환되지 않거나, 메틸 그룹에 의해 치환된 인다닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴 그룹,
    (v) 치환되지 않거나, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메톡시, 카복시, C1-3-알킬옥시카보닐, 니트로 또는 아미노설포닐 그룹에 의해 치환된 메틸페닐 그룹, 또는 디메톡시페닐 그룹,
    (vi) 질소원자가 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는, 탄소원자를 통하여 결합된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 그룹,
    (vii) (a) 트리플루오로메톡시 그룹,
    (b) 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자,
    (c) 2 또는 3위치가 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)아미노, 페닐-C1-3-알킬아미노, N-(C1-3-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노, 피롤리디노 또는 피페리디노 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-3-알콕시 그룹,
    (d) 페닐 핵이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, C1-5-알킬, C1-3-알콕시 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 치환될 수 있고, 아민 질소원자가, 2위치로부터의 수소원자가 전체적으로 또는 부분적으로 불소원자에 의해 치환될 수 있는 C1-3-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있는 페닐-C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 그룹,
    (e) C1-5-알킬, 페닐, 이미다졸릴, C3-7-사이클로알킬, C1-3-알콕시-C1-3-알콕시, 페닐-C1-3-알콕시, 카복시-C1-3-알킬, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, 페닐-C1-3-알킬아미노카보닐, N-(C1-3-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노카보닐, 피페라지노카보닐, N-(C1-3-알킬)-피페라지노카보닐, 니트로, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, C2-4-알카노일-아미노, N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노, 벤조일아미노, 또는 N-(C1-3-알킬)-벤조일아미노 그룹,
    (f) 알킬 잔기가 카복시 또는 C1-3-알콕시카보닐 그룹에 의해 추가로 치환된 N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노 그룹,
    (g) 알킬 잔기가 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹에 의해 추가로 치환된 C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹, 또는
    (h) 알킬 잔기가 시아노, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, 피페리디노카보닐 또는 2-[디-(C1-3-알킬아미노)]-에틸아미노카보닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬설포닐아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-페닐설포닐아미노 그룹
    에 의해 치환된 페닐 그룹, 또는
    (viii) 알킬 잔기가 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시-카보닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C2-4-알카노일아미노, N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노, 피롤리디노, 데하이드로피롤리디노, 피페리디노, 데하이드로피페리디노, 3-하이드록시피페리디노, 4-하이드록시피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노, 4-(C1-3-알킬)-피페라지노, 4-페닐-피페라지노, 4-(C2-4-알카노일)-피페라지노, 4-벤조일-피페라지노 또는 이미다졸릴 그룹에 의해 치환된 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹이고, 여기서, 위에서 언급한 포화 사이클로알킬렌이미노 환, C1-5-알킬아미노 또는 디-(C1-5-알킬)-아미노 그룹이 한 개 또는 두 개의 C1-5-알킬 그룹, C3-7-사이클로알킬, 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹, 또는 페닐 핵이 치환될 수 있으며, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있거나, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 C1-3-알킬 또는 시아노 그룹에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐-C1-3-알킬 또는 페닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있거나, 위에서 언급한 사이클로알킬렌이미노 환에서 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹이 카보닐 또는 설포닐 그룹에 의해 치환될 수 있고, 위에서 언급한 일치환된 페닐 그룹이 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 아미노, C1-3-알킬아미노 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있거나, 치환되지 않거나, 한 개 또는 두 개의 C1-3-알콕시 그룹에 의해 치환된 페닐 환이 두 개의 인접한 탄소원자를 통하여 위에서 언급한 치환되지 않은 사이클로알킬렌이미노 환 중의 하나에 융합될 수 있는, 화학식 I의 치환된 인돌리논 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    X가 산소원자이고,
    R1이 수소원자이고,
    R2가 카복시, C1-4-알콕시카보닐, 또는 아미노 잔기가 동일하거나 상이할 수 있는 한 개 또는 두 개의 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노카보닐 그룹이고,
    R3이 치환되지 않거나, 메틸 그룹에 의하여 치환된 페닐 그룹이고,
    R4가 수소원자 또는 메틸 그룹이며,
    R5가 (i) 수소원자,
    (ii) C1-3-알킬 그룹, 벤질 그룹 또는 카복시 또는 C1-3-알콕시카보닐 그룹에 의해 치환된 메틸 또는 에틸 그룹,
    (iii) 치환되지 않거나, 메틸 그룹에 의해 치환된 C3-7-사이클로알킬 그룹,
    (iv) 페닐 환이 두 개의 인접 탄소원자를 통하여 추가로 융합될 수 있는, 치환되지 않거나, 메틸 그룹에 의해 치환된 인다닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴 그룹,
    (v) 치환되지 않거나, 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메톡시, 카복시, C1-3-알킬옥시카보닐, 니트로 또는 아미노설포닐 그룹에 의해 치환된 메틸페닐 그룹, 또는 디메톡시페닐 그룹,
    (vi) 질소원자가 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 3-피롤리디닐 또는 4-피페리디닐 그룹,
    (vi) (a) 트리플루오로메톡시, 벤질옥시, 시아노 또는 니트로 그룹,
    (b) 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자,
    (c) 에톡시 및 n-프로폭시 그룹이 각각 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-메틸아미노, N-벤질-메틸아미노 또는 피페리디노 그룹에 의해 말단 치환될 수 있는 C1-3-알콕시 그룹,
    (d) 페닐 핵이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 치환될 수 있고 추가로 아민 질소원자가 C1-5-알킬 또는 2,2,2-트리플루오로에틸 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있는 페닐-C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 그룹,
    (e) C1-4-알킬, 페닐, 이미다졸릴, 사이클로헥실, 메톡시메틸, 카복시메틸, C1-3-알콕시카보닐-메틸, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, 페닐-C1-3-알킬아미노카보닐, N-(C1-3-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노카보닐, 피페라지노카보닐, N-(C1-3-알킬)-피페라지노카보닐, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, C2-4-알카노일-아미노, N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노, 벤조일아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-벤조일아미노 그룹,
    (f) 알킬 잔기가 카복시 또는 C1-3-알콕시카보닐 그룹에 의해 추가로 치환된 N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노 그룹,
    (g) 알킬 잔기가 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹에 의해 추가로 치환된 C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹, 또는
    (h) 알킬 잔기가 시아노, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, 피페리디노카보닐 또는 2-[디-(C1-3-알킬아미노)]-에틸아미노카보닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알킬설포닐아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-페닐설포닐아미노 그룹
    에 의해 치환된 페닐 그룹, 또는
    (vi) 알킬 잔기가 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시-카보닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C2-4-알카노일아미노, N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노, 피롤리디노, 데하이드로피롤리디노, 피페리디노, 데하이드로피페리디노, 4-하이드록시피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노, 4-(C1-3-알킬)-피페라지노, 4-페닐-피페라지노, 4-(C2-4-알카노일)-피페라지노, 4-벤조일-피페라지노 또는 이미다졸릴 그룹에 의해 치환된 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹이고, 위에서 언급한 포화 사이클로알킬렌이미노 환이 페닐 그룹 또는 한 개 또는 두 개의 메틸 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, 위에서 언급한 C1-5-알킬아미노 및 디-(C1-5-알킬)-아미노 그룹이 한 개 또는 두 개의 C1-3-알킬 그룹, 사이클로헥실, 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹, 또는 페닐 핵이 치환되지 않거나, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 메틸 또는 시아닐 그룹에 의해 치환된 페닐-C1-3-알킬 또는 페닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있거나; 위에서 언급한 사이클로알킬렌이미노 환에서 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹이 카보닐 또는 설포닐 그룹에 의해 치환될 수 있고, 위에서 언급한 일치환된 페닐 그룹이 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 아미노, C1-3-알킬아미노 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있거나, 치환되지 않거나, 한 개 또는 두 개의 C1-3-알콕시 그룹에 의해 치환된 페닐 환이 두 개의 인접 탄소원자를 통하여 위에서 언급한 치환되지 않은 사이클로알킬렌이미노 환 중의 하나에 융합될 수 있는, 화학식 I의 치환된 인돌리논 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    X가 산소원자이고,
    R1이 수소원자이고,
    R2가 카복시, 또는 아미노 잔기가 동일하거나 상이할 수 있는 한 개 또는 두 개의 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 아미노카보닐 그룹이고,
    R3이 치환되지 않거나, 메틸 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹이고,
    R4가 수소원자이며,
    R5가 (i) 수소원자,
    (ii) 질소원자가 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 3-피롤리디닐 또는 4-피페리디닐 그룹,
    (iii) 에톡시 및 n-프로폭시 그룹이 각각 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-메틸아미노, N-벤질-메틸아미노 또는 피페리디노 그룹에 의해 말단 치환될 수 있는 C1-3-알콕시 그룹, 또는 페닐 핵이 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸 그룹에 의해 치환될 수 있고 추가로 아민 질소원자가 C1-5-알킬 또는 2,2,2-트리플루오로에틸 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐-C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹, 또는
    (iv) 알킬 잔기가 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시-카보닐, 아미노, C1-5-알킬아미노, 디-(C1-5-알킬)-아미노, C2-4-알카노일아미노, N-(C1-3-알킬)-C2-4-알카노일아미노, 피롤리디노, 데하이드로피롤리디노, 피페리디노, 데하이드로피페리디노, 4-하이드록시피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지노, 4-(C1-3-알킬)-피페라지노, 4-페닐-피페라지노, 4-(C2-4-알카노일)-피페라지노, 4-벤조일-피페라지노 또는 이미다졸릴 그룹에 의해 치환된 C1-3-알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹이고, 위에서 언급한 포화 사이클로알킬렌이미노 환이 페닐 그룹 또는 한 개 또는 두 개의 메틸 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고, 위에서 언급한 C1-5-알킬아미노 및 디-(C1-5-알킬)-아미노 그룹이 한 개 또는 두 개의 C1-3-알킬 그룹, 사이클로헥실, 하이드록시, C1-3-알콕시, 카복시, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐 그룹, 또는 페닐 핵이 치환되지 않거나, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 메틸 또는 시아노 그룹에 의해 치환된 페닐-C1-3-알킬 또는 페닐 그룹에 의하여 추가로 치환될 수 있거나, 위에서 언급한 사이클로알킬렌이미노 환에서 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹이 카보닐 또는 설포닐 그룹에 의해 치환될 수 있고, 위에서 언급한 일치환된 페닐 그룹이 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 아미노, C1-3-알킬아미노 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있거나, 치환되지 않거나, 한 개 또는 두 개의 C1-3-알콕시 그룹에 의해 치환된 페닐 환이 두 개의 인접 탄소원자를 통하여 위에서 언급한 치환되지 않은 사이클로알킬렌이미노 환 중의 하나에 융합될 수 있는, 화학식 I의 치환된 인돌리논 또는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 R2가 5위치에 있는 화학식 I의 치환된 인돌리논.
  6. 제1항에 있어서,
    (a) 3-Z-[1-(4-아미노메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
    (b) 3-Z-(1-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논,
    (c) 3-Z-[1-(4-브로모페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
    (d) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
    (e) 3-Z-[1-(4-피롤리디노메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
    (f) 3-Z-[1-(4-피페리디노메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
    (g) 3-Z-[1-(4-헥사메틸렌이미노메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
    (h) 3-Z-[1-(4-(4-벤질-피페리디노)-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
    (i) 3-Z-[1-(4-(N-부틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
    (j) 3-Z-[1-(4-(N-(페닐-메틸)-아미노메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
    (k) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-벤질-아미노-메틸)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
    (l) 3-Z-[1-(4-피페리디노-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-디메틸카바모일-2-인돌리논,
    (m) 3-Z-[1-(4-피페리디노-메틸-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-디에틸카바모일-2-인돌리논 또는
    (n) 3-Z-[1-(4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논인 화학식 I의 치환된 인돌리논 또는 이의 염.
  7. 제1항에 따르는 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 따르는 화합물 또는 제7항에 따르는 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는, 과도한 세포 증식 또는 비정상적인 세포 증식 치료용 약제학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. a. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 아민과 반응시키거나,
    b. 아미노메틸 그룹을 함유하고 X가 산소원자인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 IV의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112006006995009-pct00011
    화학식 II
    Figure 112006006995009-pct00007
    화학식 III
    Figure 112006006995009-pct00008
    화학식 IV
    Figure 112006006995009-pct00009
    위의 화학식 I 내지 IV에서,
    X 및 R1 내지 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R6은 수소원자, 락탐 그룹의 질소원자에 대한 보호 그룹 또는 고체상에 대한 결합이고,
    R7은 제1항에서 R5에 대하여 정의한 바와 같으나, 단 R5는 시아노 그룹을 함유하며,
    Z1은 할로겐 원자, 하이드록시, 알콕시 또는 아르알콕시 그룹이다.
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