ES2207209T3 - Indolinonas sustituidas con efecto inhibidor sobre quinasas y complejos de ciclina/cdk. - Google Patents

Indolinonas sustituidas con efecto inhibidor sobre quinasas y complejos de ciclina/cdk.

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ES2207209T3
ES2207209T3 ES99920635T ES99920635T ES2207209T3 ES 2207209 T3 ES2207209 T3 ES 2207209T3 ES 99920635 T ES99920635 T ES 99920635T ES 99920635 T ES99920635 T ES 99920635T ES 2207209 T3 ES2207209 T3 ES 2207209T3
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Rainer Walter
Wolfgang Grell
Jacobus C. A. Van Meel
Robert Redemann
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Abstract

Indolinonas sustituidas de la **fórmula** en la que X significa un átomo de oxígeno o azufre, R1 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-4- carbonilo o alcanoílo C2-4, R2 significa un grupo carboxi, alcoxi C1-4-carbonilo o aminocarbonilo, en el que la parte de amino puede estar sustituida con uno o dos grupos alquilo C1-3, y los sustitu yentes pueden ser iguales o diferentes, R3 significa un grupo fenilo o naftilo que puede estar sustituido con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo C1-3, alcoxi C1-3, ciano, trifluorometilo, nitro, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, alcanoil C2-4-amino, N-(alquil C1-3)-alcanoil C2-4-amino, alquil C1- 3-sulfonilamino, amino-alquilo C1-3, alquil C1-3-amino- alquilo C1-3, di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3, N- (alcanoil C2-4)-amino-alquilo C1-3 o N-(alcanoil C2-4)- alquil C1-3-amino-alquilo C1-3, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, R4 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3 y R5 significaun átomo de hidrógeno, sus isómeros y sus sales.

Description

Indolinonas sustituidas con efecto inhibidor sobre quinasas y complejos de ciclina/CDK.
La presente invención se refiere a nuevas indolinonas sustituidas de la fórmula general
1
a sus isómeros, a sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles, que presentan valiosas propiedades.
Las solicitudes internacionales WO 96/22976 y WO 99/15500 describen derivados de indolinona con efecto inhibidor sobre las quinasas. Estos documentos no presentan compuestos con un grupo metileno arilado.
Los compuestos anteriores de la fórmula general I, en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical profármaco, presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre diferentes quinasas, sobre todo sobre complejos de CDK's (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9) con sus ciclinas específicas (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I y K) y sobre ciclina vírica (véase L. Mengtao en J. Virology 71(3), 1984-1991 (1997)), y los restantes compuestos de la anterior fórmula general I, en la que R_{1} no representa ningún átomo de hidrógeno ni ningún radical profármaco, representan valiosos productos intermedios para la preparación de los compuestos precedentemente mencionados.
Por consiguiente, son objeto de la presente invención los compuestos de la fórmula general I anteriores, presentando los compuestos en los que R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical profármaco, valiosas propiedades farmacológicas, los medicamentos que contienen los compuestos farmacológicamente activos, su empleo y procedimientos para su preparación.
En la fórmula general I anterior,
X significa un átomo de oxígeno o azufre,
R_{1} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo o alcanoílo C_{2-4},
R_{2} significa un grupo carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo o aminocarbonilo, en el que la parte de amino puede estar sustituida con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
R_{3} significa un grupo fenilo o naftilo que puede estar sustituido con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, ciano, trifluorometilo, nitro, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alcanoil C_{2-4}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino, amino-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, N-(alcanoil C_{2-4})-amino-alquilo C_{1-3} o N-(alcanoil C_{2-4})-alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3}, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
R_{4} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} y
R_{5} significa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-5} eventualmente sustituido con un grupo fenilo, carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
un grupo cicloalquilo C_{3-7} eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo indanilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo heteroarilo de 5 miembros que contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} y un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno o dos átomos de nitrógeno, o un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno, pudiendo estar agregado adicionalmente un puente de 1,3-butadienileno a través de dos átomos de carbono contiguos o a través de un átomo de carbono y un grupo imino contiguo de los grupos heteroarilo de 5 y 6 miembros precedentemente mencionados, y el esqueleto de carbonos de los anillos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados puede estar monosustituido o disustituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-5} o ciano y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
un grupo pirrolidinilo o piperidinilo enlazado a través de un átomo de carbono, que en cada caso puede estar sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo fenilo eventualmente disustituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminosulfonilo, nitro o ciano, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes,
un grupo fenilo, piridilo, pirimidilo o tienilo que, en cada caso, están sustituidos
con un grupo trifluorometoxi, con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,
con un grupo alcoxi C_{1-3} que, en posición 2 ó 3, puede estar sustituido con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, fenil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino, pirrolidino o piperidino,
con un grupo fenil-alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3} que en el núcleo de fenilo puede estar monosustituido o disustituido con un grupo trifluorometilo, con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-3}, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y, adicionalmente, en el átomo de nitrógeno de la amina, está sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, en el que los átomos de hidrógeno a partir de la posición 2 pueden estar reemplazados, total o parcialmente, por átomos de flúor,
con un grupo alquilo C_{1-5}, fenilo, imidazolilo, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{1-3}, fenil-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocar-bonilo, fenil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, piperazinocar-bonilo, N-(alquil C_{1-3})-piperazinocarbonilo, nitro, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, pirro-lidino, piperidino, morfolino, alcanoil C_{2-4}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino, benzoilamino o N-(alquil C_{1-3})-benzoil-amino,
con un grupo N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino que en la parte de alquilo está sustituido adicionalmente con un grupo carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
con un grupo alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, en los que una parte de alquilo está sustituida adicionalmente con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino, o
con un grupo N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino o N-(alquil C_{1-3})-fenilsulfonilamino, en los que la parte de alquilo puede estar sustituida adicionalmente con un grupo ciano, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbo-nilo, piperidinocarbonilo o 2-[di-(alquil C_{1-3} amino)]-etilaminocarbonilo,
un grupo fenilo o tienilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, en el que la parte de alquilo está sustituida con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino, alquil C_{1-5}-amino, di-(alquil C_{1-5})-amino, alcanoil C_{2-4}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino, pirrolidino, deshidropirrolidino, piperidino, deshidropiperidino, 3-hidroxipiperidino, 4-hidroxipiperidino, hexametilenimino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, 4-(alquil C_{1-3})-piperazino, 4-fenil-piperazino, 4-(alcanoil C_{2-4})-piperazino, 4-benzoil-piperazino o imidazolilo,
pudiendo estar sustituidos los anillos de cicloalquilenimino saturados, los grupos alquil C_{1-5}-amino o di-(alquil C_{1-5})-amino, precedentemente mencionados, adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-5}, con un grupo cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, con un grupo fenil-alquilo C_{1-3} o fenilo monosustituido o disustituido en el núcleo de fenilo eventualmente con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-3} o ciano, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes,
o un grupo metileno contiguo al átomo de nitrógeno en los anillos de cicloalquilenimino, precedentemente mencionados, puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo y los grupos fenilo monosustituidos, precedentemente mencionados, pueden estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, o
a uno de los anillos de cicloalquilenimino no sustituidos, precedentemente mencionados, puede estar condensado, a través de dos átomos de carbono contiguos, un anillo de fenilo eventualmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi C_{1-3}.
Los grupos carboxi mencionados en la definición de los radicales precedentemente mencionados pueden estar reemplazados, además, por un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi, así como
\newpage
los grupos amino e imino mencionados en la definición de los radicales precedentemente mencionados pueden estar sustituidos, además, con un radical separable in vivo.
Además de ello, en la definición de las partes de alquilo y alcoxi saturadas, precedentemente mencionadas, que contienen más de 2 átomos de carbono, se incluyen también sus isómeros ramificados tales como, por ejemplo, el grupo iso-propilo, terc-butilo, isobutilo, etc.
Compuestos de la fórmula general I preferidos son aquellos en los que
X significa un átomo de oxígeno o azufre,
R_{1} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo o alcanoílo C_{2-4},
R_{2} significa un grupo carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo o aminocarbonilo, en el que la parte de amino puede estar sustituida con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
R_{3} significa un grupo fenilo o naftilo que puede estar sustituido con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, ciano, trifluorometilo, nitro, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alcanoil C_{2-4}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino, amino-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, N-(alcanoil C_{2-4})-amino-alquilo C_{1-3} o N-(alcanoil C_{2-4})-alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3}, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
R_{4} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} y
R_{5} significa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-5} eventualmente sustituido con un grupo fenilo, carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
un grupo cicloalquilo C_{3-7} eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo indanilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo heteroarilo de 5 miembros que contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} y un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno o dos átomos de nitrógeno, o un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno, pudiendo estar agregado adicionalmente un puente de 1,3-butadienileno a través de dos átomos de carbono contiguos o a través de un átomo de carbono y un grupo imino contiguo de los grupos heteroarilo de 5 y 6 miembros precedentemente mencionados, y el esqueleto de carbonos de los anillos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados puede estar monosustituido o disustituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-5} o ciano y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
un grupo pirrolidinilo o piperidinilo enlazado a través de un átomo de carbono, que en cada caso puede estar sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo fenilo eventualmente monosustituido o disustituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-5} o ciano, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes,
un grupo fenilo, piridilo, pirimidilo o tienilo que, en cada caso, están sustituidos con un grupo cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-3}, fenil-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, nitro, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alcanoil C_{2-4}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino o N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino, con un grupo alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, en el que la parte de alquilo está sustituida adicionalmente con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino, o con un grupo N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonil-amino, en el que la parte de alquilo puede estar sustituida adicionalmente con un grupo ciano, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino,
un grupo fenilo o tienilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, en el que la parte de alquilo está sustituida con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino, alquil C_{1-5}-amino, di-(alquil C_{1-5})-amino, alcanoil C_{2-4}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino, pirrolidino, piperidino, hexametilenimino, morfolino, piperazino, 4-(alquil C_{1-3})-piperazino, 4-(alcanoil C_{2-4})- piperazino, 4-benzoil-piperazino o imidazolilo, pudiendo estar sustituidos los anillos de cicloalquilenimino, los grupos alquil C_{1-5}-amino o di-(alquil C_{1-5})-amino, precedentemente mencionados, adicionalmente con un grupo alquilo C_{1-5}, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, con un grupo fenil-alquilo C_{1-3} o fenilo monosustituido o disustituido en el núcleo de fenilo eventualmente con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-3} o ciano, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, o un grupo metileno contiguo al átomo de nitrógeno en los anillos de cicloalquilenimino precedentemente mencionados puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, y los grupos fenilo monosustituidos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo o con un grupo metilo,
especialmente los compuestos de la fórmula general I, en los que
X significa un átomo de oxígeno,
R_{1} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo,
R_{2} significa un grupo carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo o aminocarbonilo, en el que la parte de amino puede estar sustituida con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
R_{3} significa un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo metilo, ciano o aminometilo,
R_{4} significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y
R_{5} significa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-5} eventualmente sustituido con un grupo carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo o un grupo bencilo,
un grupo cicloalquilo C_{3-7} eventualmente sustituido con un grupo metilo,
un grupo indanilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo eventualmente sustituido con un grupo metilo, a los que en cada caso, adicionalmente, puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos,
un grupo metilfenilo o un grupo dimetoxifenilo, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo metoxi, carboxi, alquiloxi C_{1-3}-carbonilo, nitro o aminosulfonilo,
un grupo pirrolidinilo o piperidinilo enlazado a través de un átomo de carbono, que en cada caso puede estar sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo fenilo que está sustituido
con un grupo trifluorometoxi, con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,
con un grupo alcoxi C_{1-3} que, en posición 2 ó 3, puede estar sustituido con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, fenil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino, pirrolidino o piperidino,
con un grupo fenil-alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3} que en el núcleo de fenilo está sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-3} o trifluorometilo y, adicionalmente, en el átomo de nitrógeno de la amina, está sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, en el que los átomos de hidrógeno a partir de la posición 2 pueden estar reemplazados, total o parcialmente, por átomos de flúor,
con un grupo alquilo C_{1-5}, fenilo, imidazolilo, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{1-3}, fenil-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-(alquil C_{1-3})-piperazinocarbonilo, nitro, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, alcanoil C_{2-4}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino, benzoilamino o N-(alquil C_{1-3})-benzoilamino, con un grupo N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino que en la parte de alquilo está sustituido adicional-mente con un grupo carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
con un grupo alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, en los que una parte de alquilo está sustituida adicionalmente con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino, o
con un grupo N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino o N-(alquil C_{1-3})-fenilsulfonilamino, en los que la parte de alquilo puede estar sustituida adicionalmente con un grupo ciano, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbo-nilo, piperidinocarbonilo o 2-[di-(alquil C_{1-3} amino)]-etilaminocarbonilo,
un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, en el que la parte de alquilo está sustituida con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino, alquil C_{1-5}-amino, di-(alquil C_{1-5})-amino, alcanoil C_{2-4}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino, pirrolidino, deshidropirrolidino, piperidino, deshidropiperidino, 3-hidroxipiperidino, 4-hidroxipiperidino, hexame-tilenimino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, 4-(alquil C_{1-3})-piperazino, 4-fenil-piperazino, 4-(alcanoil C_{2-4})-piperazino, 4-benzoil-piperazino o imidazolilo,
pudiendo estar sustituidos los anillos de cicloalquilenimino saturados, los grupos alquil C_{1-5}-amino o di-(alquil C_{1-5})-amino, precedentemente mencionados, adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-5}, con un grupo cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocar-bonilo, con un grupo fenil-alquilo C_{1-3} o fenilo monosustituido o disustituido en el núcleo de fenilo eventualmente con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-3} o ciano, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes,
o un grupo metileno contiguo al átomo de nitrógeno en los anillos de cicloalquilenimino, precedentemente mencionados, puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, y los grupos fenilo monosustituidos, precedentemente mencionados, pueden estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, o
a uno de los anillos de cicloalquilenimino no sustituidos, precedentemente mencionados, puede estar condensado, a través de dos átomos de carbono contiguos, un anillo de fenilo eventualmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi C_{1-3},
sus isómeros y sus sales.
Compuestos de la anterior fórmula general I particularmente preferidos son aquellos en los que
X significa un átomo de oxígeno,
R_{1} significa un átomo de hidrógeno,
R_{2} significa un grupo carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo o aminocarbonilo, en el que la parte de amino puede estar sustituida con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
R_{3} significa un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo metilo,
R_{4} significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y
R_{5} significa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-3}, un grupo bencilo o un grupo metilo o etilo sustituido con un grupo carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
un grupo cicloalquilo C_{3-7} eventualmente sustituido con un grupo metilo,
un grupo indanilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo eventualmente sustituido con un grupo metilo, a los que, en cada caso, puede estar condensado adicionalmente un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos,
un grupo metilfenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo metoxi, carboxi, alquiloxi C_{1-3}-carbonilo, nitro o aminosulfonilo, o un grupo dimetoxifenilo,
un grupo 3-pirrolidinilo o 4-piperidinilo, que en cada caso están sustituidos en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo fenilo, que está sustituido
con un grupo trifluorometoxi, benciloxi, ciano o nitro, con un átomo de flúor, cloro o bromo,
con un grupo alcoxi C_{1-3}, pudiendo estar sustituidos los grupos etoxi y n-propoxi, en cada caso en posición terminal, con un grupo dimetilamino, dietilamino, N-etil-metilamino, N-bencil-metilamino o piperidino,
con un grupo fenil-alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3} que en el núcleo de fenilo puede estar sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo metilo, metoxi o trifluorometilo y, adicionalmente, en el átomo de nitrógeno de la amina, puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-5} o 2,2,2-trifluoroetilo,
con un grupo alquilo C_{1-4}, fenilo, imidazolilo, ciclohexilo, metoximetilo, carboximetilo, alcoxi C_{1-3}-carbonil-metilo, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-(alquil C_{1-3})-piperazinocarbonilo, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, alcanoil C_{2-4}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino, benzoilamino o N-(alquil C_{1-3})-benzoilamino, con un grupo N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino que en la parte de alquilo está sustituido adicionalmente con un grupo carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
con un grupo alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, en los que una parte de alquilo está sustituida adicionalmente con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino, o
con un grupo N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino o N-(alquil C_{1-3})-fenilsulfonilamino, en los que la parte de alquilo puede estar sustituida adicionalmente con un grupo ciano, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbo-nilo, piperidinocarbonilo o 2-[di-(alquil C_{1-3} amino)]-etilaminocarbonilo,
un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino, alquil C_{1-5}-amino, di-(alquil C_{1-5})-amino, alcanoil C_{2-4}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino, pirrolidino, deshidropirrolidino, piperidino, deshidropiperidino, 4-hidroxipiperidino, hexametilenimino, morfolino, tiomorfoli-no, piperazino, 4-(alquil C_{1-3})-piperazino, 4-fenil-pipera-zino, 4-(alcanoil C_{2-4})-piperazino, 4-benzoil-piperazino o imidazolilo,
pudiendo estar sustituidos los anillos de cicloalquilenimino saturados, precedentemente mencionados, adicionalmente con un grupo fenilo o con uno o dos grupos metilo, los grupos alquil C_{1-5}-amino y di-(alquil C_{1-5})-amino, precedentemente mencionados, adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, con un grupo ciclohexilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, con un grupo fenil-alquilo C_{1-3} o fenilo sustituido en el núcleo de fenilo eventualmente con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo metilo o ciano,
o un grupo metileno contiguo al átomo de nitrógeno en los anillos de cicloalquilenimino, precedentemente mencionados, puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, y los grupos fenilo monosustituidos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, o
a uno de los anillos de cicloalquilenimino no sustituidos, precedentemente mencionados, puede estar condensado, a través de dos átomos de carbono contiguos, un anillo de fenilo eventualmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi C_{1-3},
sus isómeros y sus sales.
Compuestos de la anterior fórmula general I muy particularmente preferidos son aquellos en los que
X significa un átomo de oxígeno,
R_{1} significa un átomo de hidrógeno,
R_{2} significa un grupo carboxi o aminocarbonilo, en el que la parte de amino puede estar sustituida con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
R_{3} significa un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo metilo,
R_{4} significa un átomo de hidrógeno y
R_{5} significa un átomo de hidrógeno,
un grupo 3-pirrolidinilo o 4-piperidinilo, que en cada caso están sustituidos en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo fenilo, que está sustituido
con un grupo alcoxi C_{1-3}, pudiendo estar sustituidos los grupos etoxi y n-propoxi, en cada caso en posición terminal, con un grupo dimetilamino, dietilamino, N-etil-metilamino, N-bencil-metilamino o piperidino,
con un grupo fenil-alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3} que en el núcleo de fenilo puede estar sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo metilo, metoxi o trifluorometilo y, adicionalmente, en el átomo de nitrógeno de la amina, puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-5} o 2,2,2-trifluoro-etilo,
un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino, alquil C_{1-5}-amino, di-(alquil C_{1-5})-amino, alcanoil C_{2-4}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino, pirrolidino, deshidropirrolidino, piperidino, deshidropiperidino, 4-hidroxipiperidino, hexametilenimino, morfolino, tiomorfo-lino, piperazino, 4-(alquil C_{1-3})-piperazino, 4-fenil-piperazino, 4-(alcanoil C_{2-4})-piperazino, 4-benzoil-pipera-zino o imidazolilo,
pudiendo estar sustituidos los anillos de cicloalquilenimino saturados, precedentemente mencionados, adicionalmente con un grupo fenilo o con uno o dos grupos metilo, los grupos alquil C_{1-5}-amino y di-(alquil C_{1-5})-amino, precedentemente mencionados, adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, con un grupo ciclohexilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, con un grupo fenil-alquilo C_{1-3} o fenilo sustituido en el núcleo de fenilo eventualmente con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo metilo o ciano,
o un grupo metileno contiguo al átomo de nitrógeno en los anillos de cicloalquilenimino precedentemente mencionados puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, y los grupos fenilo monosustituidos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, o
a uno de los anillos de cicloalquilenimino no sustituidos, precedentemente mencionados, puede estar condensado, a través de dos átomos de carbono contiguos, un anillo de fenilo eventualmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi C_{1-3},
sus isómeros y sus sales.
Son particularmente preferidos los compuestos precedentemente mencionados en los que el radical R_{2} se encuentra en posición 5, en particular los siguientes compuestos:
(a) 3-Z-[1-(4-aminometil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(b) 3-Z-[(1-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(c) 3-Z-[1-(4-bromo-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(d) 3-Z-[1-(4-dimetilamino-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(e) 3-Z-[1-(4-pirrolidinometil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(f) 3-Z-[1-(4-piperidinometil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(g) 3-Z-[1-(4-hexametileniminometil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(h) 3-Z-[1-(4-(4-bencil-piperidino)-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(i) 3-Z-[1-(4-(N-butil-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(j) 3-Z-[1-(4-(N-(fenil-metil)-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(k) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-bencil-amino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(l) 3-Z-[1-(4-piperidino-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-dimetilcarbamoil-2-indolinona,
(m) 3-Z-[1-(4-piperidino-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-dietilcarbamoil-2-indolinona,
(n) 3-Z-[1-(4-(3-dietilamino-propoxi)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
y sus sales.
De acuerdo con la invención, los nuevos compuestos se obtienen, por ejemplo, según los siguientes procedimientos conocidos en principio por la bibliografía:
a. Reacción de un compuesto de la fórmula general
2
en que
X, R_{2} y R_{3} están definidos como se ha mencionado al comienzo,
R_{6} significa un átomo de hidrógeno, un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o un enlace a una fase sólida y Z_{1} significa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi o aralcoxi, por ejemplo un átomo de cloro o bromo, un grupo metoxi, etoxi o benciloxi,
con una amina de la fórmula general
3
en que
R_{4} y R_{5} están definidos como se ha mencionado al comienzo,
y, en caso necesario, subsiguiente separación de un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o de una fase sólida.
Como grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama entra en consideración, por ejemplo, un grupo acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo, y como fase sólida entra en consideración una resina de Rink o de Sieber.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como dimetilformamida, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno o sus mezclas, eventualmente en presencia de una base inerte tal como trietilamina, N-etildiisopropilamina o hidrogenocarbonato de sodio, a temperaturas entre 20 y 175ºC, pudiendo separarse al mismo tiempo, como consecuencia de una transamidación, un grupo protector utilizado.
Si Z_{1} en un compuesto de la fórmula general II significa un átomo de halógeno, entonces la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base inerte a temperaturas entre 20 y 120ºC.
Si Z_{1} en un compuesto de la fórmula general II significa un grupo hidroxi, alcoxi o aralcoxi, entonces la reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas entre 20 y 200ºC.
La subsiguiente separación, eventualmente necesaria, de un grupo protector utilizado se lleva a cabo convenientemente por hidrólisis en un disolvente acuoso o alcohólico, por ejemplo en metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua, dioxano/agua, dimetilformamida/agua, metanol o etanol en presencia de una base alcalina tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50ºC,
o ventajosamente por transamidación con una base orgánica primaria o secundaria tal como amoníaco, metilamina, butilamina, dimetilamina o piperidina en un disolvente tal como metanol, etanol, dimetilformamida o sus mezclas o en un exceso de la amina empleada a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50ºC.
La separación de una fase sólida utilizada se efectúa preferiblemente mediante ácido trifluoroacético y agua en presencia de un sulfuro de dialquilo, tal como sulfuro de dimetilo, a temperaturas entre 0 y 35ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente.
b. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I que contiene un grupo aminometilo y X representa un átomo de oxígeno:
reducción de un compuesto de la fórmula general
4
en que
R_{1} a R_{4} están definidos como se ha mencionado al comienzo y
R_{7} presenta los significados indicados al comienzo para R_{5}, con la condición de que R_{5} contenga un grupo ciano.
La reducción se lleva a cabo preferiblemente mediante hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono o platino en un disolvente tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona o ácido acético glacial, eventualmente con adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a la temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares.
Si se obtiene, de acuerdo con la invención, un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo alcoxicarbonilo, entonces éste se puede transformar, mediante hidrólisis, en un correspondiente compuesto carboxi, o
un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo amino o alquilamino, entonces éste se puede transformar, mediante alquilación o alquilación reductora, en un correspondiente compuesto de alquilamino o dialquilamino, o
un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo amino o alquilamino, entonces éste se puede transformar, mediante acilación, en un correspondiente compuesto de acilo, o,
un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo carboxi, entonces éste se puede transformar, mediante esterificación o amidación, en un correspondiente compuesto de éster o aminocarbonilo.
La subsiguiente hidrólisis se efectúa preferiblemente en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base alcalina tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50ºC.
La subsiguiente alquilación reductora se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente adecuado tal como metanol, metanol/agua, metanol/agua/amoníaco, etanol, éter, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida, eventualmente con adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, en presencia de hidrógeno catalíticamente excitado, por ejemplo de hidrógeno en presencia de níquel Raney, platino o paladio/carbono, o en presencia de un hidruro de metal tal como borohidruro de sodio, borohidruro de litio o hidruro de litio y aluminio, a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 20 y 80ºC.
La subsiguiente alquilación se lleva a cabo con un agente alquilante tal como un halogenuro de alquilo o sulfato de dialquilo tal como yoduro de metilo, sulfato de dimetilo o bromuro de propilo, preferiblemente en un disolvente tal como metanol, etanol, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, dimetilsulfóxido o dimetilformamida, eventualmente en presencia de una base inorgánica o de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, N-etil-diisopropilamina o dimetilaminopiridina, preferiblemente a temperaturas entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado.
La subsiguiente acilación se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente tal como cloruro de metileno, dietiléter, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido o dimetilformamida, eventualmente en presencia de una base inorgánica o de una base orgánica terciaria, preferiblemente a temperaturas entre 20ºC y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. En este caso, la acilación se lleva a cabo con un correspondiente ácido, preferiblemente en presencia de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia de éster isobutílico de ácido clorofórmico, éster tetraetílico de ácido ortocarbónico, éster trimetílico de ácido ortoacético, 2,2-dimetoxipropano, tetrametoxisilano, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida, N,N'-diciclohexil-carbodiimida/1-hidroxi-benzotriazol, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, tetrafluo-roborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio/1-hidroxi-benzotriazol, N,N'-carbonildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, y eventualmente bajo adición de una base tal como piridina, 4-dimetil-amino-piridina, N-metil-morfolina o trietilamina, convenientemente a temperaturas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas entre 0 y 100ºC, y la acilación se lleva a cabo con un correspondiente compuesto reactivo tal como sus anhídridos, ésteres, imidazolidas o halogenuros eventualmente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, N-etil-diisopropilamina o N-metil-morfolina, a temperaturas entre 0 y 150ºC, preferiblemente a temperaturas entre 50 y 100ºC.
La subsiguiente esterificación o amidación se lleva a cabo convenientemente por reacción de un correspondiente derivado de ácido carboxílico reactivo con un correspondiente alcohol o amina, tal como se ha descrito precedentemente.
En el caso de las reacciones precedentemente descritas, grupos reactivos eventualmente presentes tales como grupos carboxi, amino, alquilamino o imino se pueden proteger durante la reacción mediante grupos protectores habituales que, después de la reacción, se separan de nuevo.
Por ejemplo, como radical protector para un grupo carboxilo entra en consideración el grupo trimetilsililo, metilo, etilo, terc-butilo, bencilo o tetrahidropiranilo y, como radical protector para un grupo amino, alquilamino o imino entra en consideración el grupo acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, ben-ciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo y, para el grupo amino, adicionalmente el grupo ftalilo.
La eventual subsiguiente separación de un radical protector utilizado se efectúa, por ejemplo, por hidrólisis en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o en presencia de una base alcalina tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 50ºC.
La separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa, sin embargo, por ejemplo por hidrogenolisis, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbono, en un disolvente tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético, dimetilformamida, dimetilformamida/acetona o ácido acético glacial, eventualmente con adición de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido acético glacial, a temperaturas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a la temperatura ambiente, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares.
La separación de un grupo metoxibencilo también se puede efectuar en presencia de un agente oxidante tal como nitrato de cerio (IV)-amonio en un disolvente tal como cloruro de metileno, acetonitrilo o acetonitrilo/agua, a temperaturas entre 0 y 50ºC, pero preferiblemente a la temperatura ambiente.
La separación de un radical 2,4-dimetoxibencilo se efectúa, sin embargo, de preferencia en ácido trifluoroacético en presencia de anisol.
La separación de un radical terc-butilo o terc-butiloxicarbonilo se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, eventualmente con empleo de un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano, acetato de etilo o éter.
La separación de un radical ftalilo se efectúa preferiblemente en presencia de hidrazina o de una amina primaria tal como metilamina, etilamina o n-butilamina en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, tolueno/agua o dioxano, a temperaturas entre 20 y 50ºC.
Además, compuestos quirales de la fórmula general I obtenidos se pueden separar en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros.
Así, por ejemplo, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, que se manifiestan en racematos, se pueden separar según métodos en sí conocidos (véase Allinger N.L. y Eliel E.L. en "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antípodas ópticos, y compuestos de la fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos se pueden separar, en virtud de sus diferencias físico-químicas, según métodos en sí conocidos, por ejemplo por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros que, en el caso de que resulten en forma racémica, se pueden separar a continuación en los enantiómeros tal como se ha mencionado antes.
La separación en los enantiómeros se efectúa preferiblemente mediante separación en columna en fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados tales como, por ejemplo, ésteres o amidas, en particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y separación de la mezcla de sales diastereoisómeras o derivados obtenida de este modo, por ejemplo en virtud de diferentes solubilidades, pudiendo liberarse a partir de las sales diastereoisómeras puras o derivados los antípodas libres mediante la acción de agentes adecuados. Acidos ópticamente activos particularmente habituales son, por ejemplo, las formas D y L de ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido N-acetilglutámico, ácido aspártico, ácido N-acetil-aspártico o ácido quinaico. Como alcohol ópticamente activo entra en consideración, por ejemplo, (+)- o (-)-mentol, y como radical acilo ópticamente activo en amidas entra en consideración, por ejemplo, el radical (+)- o (-)-mentiloxicarbonilo.
Además de ello, los compuestos de la fórmula I obtenidos pueden transformarse en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran para ello en consideración, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico o ácido metanosulfónico.
Además, los nuevos compuestos de la fórmula I, así obtenidos, en el caso de que éstos contengan un grupo carboxi, se pueden transformar en caso deseado a continuación en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, en particular para la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases entran en este caso en consideración, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.
Los compuestos de las fórmulas generales I a VIII utilizados como productos de partida son conocidos en parte por la bibliografía o se obtienen según procedimientos conocidos por la bibliografía o se describen en los ejemplos.
Tal como ya se mencionó al comienzo, los nuevos compuestos de la fórmula general I, en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical profármaco, presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular efectos inhibidores sobre diferentes quinasas y complejos de ciclina/CDK, sobre la proliferación de células tumorales humanas cultivadas, así como después de la administración oral sobre el crecimiento de tumores en ratones desprovistos del sistema inmune que habían sido infestados con células tumorales humanas.
Por ejemplo, los compuestos recogidos en la Tabla 1 se examinaron en cuanto a sus propiedades biológicas como sigue:
Ensayo 1
Inhibición de la actividad enzimática de ciclina/CDK in vitro
Células de insectos High Five® (BTI-TN-5B1-4), que estaban infestadas con un elevado título de Baculovirus recombinante, se utilizaron para la producción de holoenzimas de ciclina/CDK humanas activas. Mediante el empleo de un vector de Baculovirus que contenía dos promotores (promotor reforzador de polihedrina, promotor reforzador de P10) se expresaron en la misma célula ciclinas marcadas con GST (por ejemplo ciclina D1 o ciclina D3) con la correspondiente subunidad CDK marcada con His_{6} (por ejemplo para CDK4 o CDK6). La holoenzima activa se aisló mediante cromatografía de afinidad en glutation-Sepharose. pRB marcado con GST recombinante (aminoácidos (aa) 379-928) se produjo en E. coli y se purificó mediante cromatografía de afinidad en glutation-Sepharose.
Los sustratos que se utilizaron para los ensayos de quinasa dependían de las quinasas específicas. Histona H1 (Sigma) se utilizó como sustrato para ciclina E/CDK2, ciclina A/CDK2, ciclina B/CDK1 y para v-ciclina/CDK6. pRB marcado con GST (aa 379-928) se utilizó como sustrato para ciclina D1/CDK4, ciclina D3/CDK4, ciclina D1/CDK6 y para ciclina D3/CDK6.
Lisados de las células de insectos infestadas con Baculovirus recombinantes o también quinasas recombinantes (obtenidas a partir de los lisados por purificación) se incubaron durante 45 minutos a 30ºC junto con ATP radiactivamente marcado en presencia de un sustrato adecuado con diferentes concentraciones del inhibidor en una solución de DMSO (dimetilsulfóxido) al 1%. Las proteínas sustratos con radiactividad asociada se precipitaron con TCA (ácido tricloroacético) al 5% en placas de microtitulación de múltiples pocillos PVDF hidrófobas (Millipore) o con solución de ácido fosfórico al 0,5% sobre filtros Whatman P81. Después de la adición de líquido de centelleo, se midió la radiactividad en un contador de centelleo líquido Wallace 1450 Microbeta. Por cada concentración de la sustancia se llevaron a cabo mediciones dobles; se calcularon valores CI_{50} para la inhibición enzimática.
Ensayo 2
Inhibición de la proliferación de células tumorales humanas cultivadas
Células de la línea de células tumorales de leiomiosarcoma SK-UT-1B (obtenidas de American Type Culture Collection (ATCC)) se cultivaron en medio esencial mínimo con aminoácidos no esenciales (Gibco), completado con piruvato sódico (1 mmol), glutamina (2 mmol) y suero de bovino fetal al 10% (Gibco) y se cosecharon en la fase de crecimiento logarítmica. A continuación, las células SK-UT-1B se incorporaron en placas de múltiples pocillos Cytostar® (Amersham) con una densidad de 4000 células por pocillo y se incubaron durante una noche en una incubadora. A las células se añadieron diferentes concentraciones de los compuestos (disueltos en DMSO; concentración final: < 1%). Al cabo de 48 horas de incubación, se añadió a cada pocillo ^{14}C-timidina (Amersham) y se incubó durante otras 24 horas. La cantidad de ^{14}C-timidina, que se incorporó en las células tumorales en presencia del inhibidor y que representa el número de células en la fase S, se midió en un contador de centelleo líquido Wallace 1450 Microbeta. Se calcularon valores CI_{50} para la inhibición de la proliferación (= inhibición de ^{14}C-timidina incorporada) -bajo corrección de la radiación de fondo-. Todas las mediciones se realizaron por duplicado.
Ensayo 3
Efectos in vivo en ratones desprovistos del sistema inmune portadores de tumores
10^{6} células [SK-UT-1B o tumor pulmonar de células no pequeñas NCI-H460 (obtenidas de ATCC)] se inyectaron por vía subcutánea en un volumen de 0,1 ml en ratones machos y/o hembras desprovistos del sistema inmune (NMRI nu/nu; 25-35 g; N = 10-20); alternativamente, se implantaron por vía subcutánea pequeños trocitos de conglomerados de células SK-UT-1B o NCI-H460. Una a tres semanas después de la inyección o de la implantación se aplicó por vía oral un inhibidor de quinasa diariamente durante 2 a 4 semanas (por sonda gástrica). El tamaño del tumor se midió tres veces por semana con un pie de rey digital. El efecto de un inhibidor de quinasa sobre el desarrollo del tumor se determinó como porcentaje de inhibición en comparación con un grupo testigo tratado con placebo.
La siguiente Tabla contiene los resultados hallados del ensayo 2 in vitro:
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Compuesto (Ejemplo nº) Inhibición de la proliferación de SKUT-1B CI_{50} [\muM]
4(2) 0,17
4(14) 0,18
4(62) 0,05
4(53) 0,01
4(54) 0,03
4(60) 0,03
4(120) 0,04
4(122) 0,04
4(94) 0,03
3(3) 0,01
3(7) 0,01
4(129) 0,04
En virtud de sus propiedades biológicas, los nuevos compuestos de la fórmula general I, sus isómeros y sus sales fisiológicamente compatibles son adecuados para el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una proliferación celular excesiva o anormal.
A enfermedades de este tipo pertenecen (sin pretensiones de totalidad): infecciones víricas (por ejemplo VIH y sarcoma kaposi); inflamación y enfermedades autoinmunes (por ejemplo colitis, artritis, enfermedad de Alzheimer, glomerulonefritis y curación de heridas); infecciones bacterianas, fúngicas y/o parasitarias; leucemias, linfoma y tumores sólidos; enfermedades de la piel (por ejemplo psoriasis); enfermedades de los huesos; enfermedades cardiovasculares (por ejemplo restenosis e hipertrofia). Además, son útiles como protección de células proliferantes (por ejemplo células del cabello, intestino, sangre y progenitoras) contra lesión de ADN por radiación, tratamiento con UV y/o tratamiento citostático.
Los nuevos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento a corto o largo plazo de las enfermedades precedentemente mencionadas, también eventualmente en combinación con otros compuestos del "estado de la técnica" al igual que otros citostáticos.
La dosificación necesaria para conseguir un efecto correspondiente asciende convenientemente, en el caso de administración intravenosa, a 0,1 hasta 30 mg/kg, preferiblemente a 0,3 hasta 10 mg/kg y, en el caso de administración oral, a 0,1 hasta 100 mg/kg, preferiblemente a 0,3 hasta 30 mg/kg, en cada caso 1 a 4 veces al día. Para ello, los compuestos de la fórmula I preparados de acuerdo con la invención se pueden incorporar en preparados galénicos habituales tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones, supositorios o en forma de soluciones para inyecciones o infusiones, eventualmente en combinación con otras sustancias activas, junto con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes habituales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinil-pirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido en grasas, tales como grasa dura o sus mezclas adecuadas.
Los siguientes ejemplos han de explicar más detalladamente la invención:
Ejemplo I Éster metílico del ácido 1-acetil-2-indolinon-5-carboxílico
10,5 g de éster metílico del ácido 2-indolinon-5-carboxílico (preparado análogamente a Ogawa et al. Chem. Pharm. Bull 36. 2253-2258 (1988)) se agitan en 30 ml de acetanhídrido durante 4 horas a 140ºC. A continuación se deja enfriar, se vierte sobre hielo/agua y el precipitado se filtra con succión. El producto se lava de nuevo con agua, luego se recoge en cloruro de metileno, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra.
Rendimiento: 11 g (86% del teórico),
valor R_{f}: 0,63 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 50:1)
Ejemplo II Éster metílico del ácido 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metilen)-2-indolinon-5-carboxílico
11 g de éster metílico del ácido 1-acetil-2-indolinon-5-carboxílico se agitan durante 2 horas a 100ºC en 110 ml de acetanhídrido y 30 ml de éster trietílico de ácido ortobenzoico. A continuación se concentra por evaporación rotatoria, el residuo se lava con éter y se filtra con succión.
Rendimiento: 11,5 g (67% del teórico),
valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/éter de petróleo/acetato de etilo = 4:5:1)
Ejemplo III
28,0 g de resina de Rink (resina MBHA, firma Novobiochem) se dejan hinchar en 330 ml de dimetilformamida. A continuación se añaden 330 ml de piperidina al 30% en dimetilformamida y se sacude durante 7 minutos con el fin de separar el grupo protector de FMOC. Después, la resina se lava varias veces con dimetilformamida. Por último, se añaden 7,3 g de ácido 2-indolinon-5-carboxílico, 5,6 g de hidroxibenzotriazol, 13,3 g de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio y 5,7 ml de N-etil-diisopropilamina en 300 ml de dimetilformamida y se sacude durante 1 hora. Entonces, la solución se filtra con succión y la resina se lava cinco veces con 300 ml de dimetilformamida y tres veces con 300 ml de cloruro de metileno. Para el secado se insufla nitrógeno a través de la resina.
Rendimiento: 28 g de resina cargada.
Ejemplo IV
5 g de la resina cargada preparada según el Ejemplo III se agitan con 15 ml de acetanhídrido a 80ºC durante 1 hora. Después se añaden 15 ml de éster trietílico de ácido ortobenzoico y se sacude durante otras 3 horas a 110ºC. Después, la resina se filtra con succión y se lava con dimetilformamida, metanol y, por último, con cloruro de metileno.
Rendimiento: 7 g de resina húmeda.
Ejemplo V 4-(etilamino-metil)-nitrobenceno
6 g de bromuro de 4-nitrobenceno se disuelven en 25 ml de etanol, se mezclan con 25 ml de solución etanólica de etilamina al 10% y se calienta a reflujo durante 2 horas. Luego, la solución se concentra por evaporación rotatoria, el residuo se recoge con cloruro de metileno y se lava con lejía de sosa diluida. Por último, se concentra la fase orgánica.
Rendimiento: 2,3 g (46% del teórico),
valor R_{f}: 0,2 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
Análogamente, se preparan:
4-[N-(4-clorofenil-metil)-amino-metil]-nitrobenceno
4-(N-ciclohexil-amino-metil)-nitrobenceno
4-(N-isopropil-amino-metil)-nitrobenceno
4-(N-butil-amino-metil)-nitrobenceno
4-(N-metoxicarbonil-metil-amino-metil)-nitrobenceno
4-(N-(fenil-metil)-amino-metil)-nitrobenceno
4-(pirrolidino-metil)-nitrobenceno
4-(morfolino-metil)-nitrobenceno
4-(piperidino-metil)-nitrobenceno
4-(hexametilenimino)-nitrobenceno
4-(4-hidroxi-piperidino-metil)-nitrobenceno
4-(4-metil-piperidino-metil)-nitrobenceno
4-(4-etil-piperidino-metil)-nitrobenceno
4-(4-isopropil-piperidino-metil)-nitrobenceno
4-(4-fenil-piperidino-metil)-nitrobenceno
4-(4-bencil-piperidino-metil)-nitrobenceno
4-(4-etoxicarbonil-piperidino-metil)-nitrobenceno
4-(dimetilamino-metil)-nitrobenceno
4-(dipropilamino-metil)-nitrobenceno
4-(4-terc-butiloxicarbonil-piperazino-metil)-nitrobenceno
3-(dimetilamino-metil)-nitrobenceno
4-(2-dietilamino-etil)-nitrobenceno
4-(2-morfolinil-etil)-nitrobenceno
4-(2-pirrolidinil-etil)-nitrobenceno
4-(2-piperidinil-etil)-nitrobenceno
4-(N-etil-N-bencil-amino-metil)-nitrobenceno
4-(N-propil-N-bencil-amino-metil)-nitrobenceno
4-[N-metil-N-(4-clorofenilmetil)-amino-metil]-nitrobenceno
4-[N-metil-N-(4-bromofenilmetil)-amino-metil]-nitrobenceno
4-[N-metil-N-(3-clorofenilmetil)-amino-metil]-nitrobenceno
4-[N-metil-N-(3,4-dimetoxifenilmetil)-amino-metil]-nitrobenceno
4-[N-metil-N-(4-metoxifenilmetil)-amino-metil]-nitrobenceno
4-[N-2,2,2-trifluroetil-N-(fenilmetil)-amino-metil]-nitrobenceno
4-[N-2,2,2-trifluroetil-N-(4-clorofenilmetil)-amino-metil]-nitrobenceno
Ejemplo VI 4-(N-etil-N-terc-butoxicarbonil-amino-metil)-nitrobenceno
2,2 g de 4-(etilamino-metil)-nitrobenceno se disuelven en 50 ml de acetato de etilo y se agitan durante 30 minutos a la temperatura ambiente con 2,6 g de dicarbonato de di-terc-butilo. A continuación, la solución se lava con agua y se concentra.
Rendimiento: 3,4 g,
valor R_{f}: 0,9 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
Análogamente, se preparan:
4-[N-(4-clorofenil-metil)-N-terc-butoxicarbonil-amino-metil)-nitrobenceno
4-(N-ciclohexil-N-terc-butoxicarbonil-amino-metil)-nitrobenceno
4-(N-isopropil-N-terc-butoxicarbonil-amino-metil)-nitrobenceno
4-(N-butil-N-terc-butoxicarbonil-amino-metil)-nitrobenceno
4-(N-metoxicarbonil-metil-N-terc-butoxicarbonil-amino-metil)-nitrobenceno
4-(N-(fenil-metil)-N-terc-butoxicarbonil-amino-metil)-nitrobenceno
Ejemplo VII 4-(N-etil-N-terc-butoxicarbonil-amino-metil)-anilina
6,4 g de 4-(N-etil-N-terc-butoxicarbonil-amino-metil)-nitrobenceno se disuelven en 60 ml de metanol y se hidrogenan a temperatura ambiente y a 3 bares con 1,5 g de níquel Raney. A continuación, el catalizador se separa por filtración y la solución se concentra.
Rendimiento: 4,78 g,
valor R_{f}: 0,7 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 50:1)
Análogamente, se preparan:
4-[N-(4-clorofenil-metil)-N-terc-butoxicarbonil-amino-metil]-anilina
4-(N-ciclohexil-N-terc-butoxicarbonil-amino-metil)-anilina
4-(N-isopropil-N-terc-butoxicarbonil-amino-metil)-anilina
4-(N-butil-N-terc-butoxicarbonil-amino-metil)-anilina
4-(N-metoxicarbonil-metil-N-terc-butoxicarbonil-amino-metil)-anilina
4-(N-(fenil-metil)-N-terc-butoxicarbonil-amino-metil)-anilina
4-(pirrolidino-metil)-anilina
4-(morfolino-metil)-anilina
4-(piperidino-metil)-anilina
4-(hexametilenimino-metil)-anilina
4-(4-hidroxi-piperidino-metil)-anilina
4-(4-metil-piperidino-metil)-anilina
4-(4-etil-piperidino-metil)-anilina
4-(4-isopropil-piperidino-metil)-anilina
4-(4-fenil-piperidino-metil)-anilina
4-(4-bencil-piperidino-metil)-anilina
4-(4-etoxicarbonil-piperidino-metil)-anilina
4-(2-morfolinil-etil)-anilina
4-(2-pirrolidinil-etil)-anilina
4-(2-piperidinil-etil)-anilina
4-(N-etil-N-bencil-amino-metil)-anilina
4-(N-propil-N-bencil-amino-metil)-anilina
4-[N-metil-N-(4-clorofenilmetil)-amino-metil]-anilina
4-[N-metil-N-(4-bromofenilmetil)-amino-metil]-anilina
4-[N-metil-N-(3-clorofenilmetil)-amino-metil]-anilina
4-[N-metil-N-(3,4-dimetoxifenilmetil)-amino-metil]-anilina
4-[N-metil-N-(4-metoxifenilmetil)-amino-metil]-anilina
4-[N-2,2,2-trifluoroetil-N-(fenilmetil)-amino-metil]-anilina
4-[N-2,2,2-trifluoroetil-N-(4-clorofenilmetil)-amino-metil]-anilina
Preparación de los productos finales:
Ejemplo 1 Éster metílico del ácido 3-Z-[1-(1-metil-piperidin-4-il-amino)-1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-carboxílico
11,5 g de éster metílico del ácido 1-acetil-3-(1-etoxi-1-fenil-metilen)-2-indolinon-5-carboxílico se disuelven en 115 ml de cloruro de metileno y se agitan durante 5 horas a la temperatura ambiente con 10,8 g de 4-amino-N-metilpiperidina. A continuación, se añaden 20 ml de amoníaco metanólico y se deja reposar durante una noche. La solución se concentra por evaporación y el residuo se lava con éter.
Rendimiento: 11,9 g (97% del teórico),
valor R_{f}: 0,20 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{23}H_{25}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 391 (M^{+})
Análogamente, se preparan:
(1) Éster metílico del ácido 3-Z-[1-(4-(piperidino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-carboxílico
valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{29}H_{29}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 467 (M^{+})
(2) Éster metílico del ácido 3-Z-[1-(4-(N-fenilmetil-N-metilamino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-carboxílico
C_{32}H_{29}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 503 (M^{+})
(3) Éster metílico del ácido 3-Z-[1-(4-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-carboxílico
C_{26}H_{25}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 427 (M^{+})
(4) Éster metílico del ácido 3-Z-[1-(3-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-carboxílico
C_{26}H_{25}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 427 (M^{+})
(5) Éster metílico del ácido 3-Z-[1-(4-cloro-fenilamino)-1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-carboxílico
(6) Éster metílico del ácido 3-Z-(1-fenilamino-1-fenil-metilen)-2-indolinon-5-carboxílico
Ejemplo 2 Ácido 3-Z-[1-(1-metil-piperidin-4-il-amino)-1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-carboxílico
11,9 g de éster metílico del ácido 3-Z-[1-(1-metil-piperidin-4-il-amino)-1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-carboxílico se calientan a reflujo durante 4 horas en 300 ml de metanol y 150 ml de lejía de sosa 1 N. A continuación, se neutraliza con 150 ml de ácido clorhídrico 1 N y se concentra hasta sequedad. El residuo se lava varias veces con agua y se seca.
Rendimiento: 86% del teórico,
valor R_{f}: 0,17 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 4:1)
C_{22}H_{23}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 377 (M^{+})
Análogamente, se preparan:
(1) Ácido 3-Z-[1-(4-(piperidino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-carboxílico
valor R_{f}: 0,15 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{28}H_{27}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 453 (M^{+})
(2) Ácido 3-Z-[1-(4-(N-fenilmetil-N-metilamino-metil)-fenil-amino)-1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-carboxílico
C_{31}H_{27}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 489 (M^{+})
(3) Ácido 3-Z-[1-(4-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-carboxílico
C_{25}H_{23}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 413 (M^{+})
(4) Ácido 3-Z-[1-(3-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-carboxílico
C_{25}H_{23}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 413 (M^{+})
(5) Ácido 3-Z-[1-(4-cloro-fenilamino)-1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-carboxílico
(6) Ácido 3-Z-(1-fenilamino-1-fenil-metilen)-2-indolinon-5-carboxílico
Ejemplo 3 3-Z-[1-(1-metil-piperidin-4-il-amino)-1-fenil-metilen]-5-dimetilcarbamoil-2-indolinona
2 g de ácido 3-Z-[1-(1-metil-piperidin-4-il-amino)-1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-carboxílico se calientan durante 2 horas a reflujo con 5 ml de cloruro de tionilo. A continuación, se concentra por evaporación rotatoria y el residuo se lava con éter. 0,5 g de este cloruro de ácido se recogen, sin purificación adicional, en 5 ml de cloruro de metileno y se mezclan con 0,5 ml de dimetilamina en 5 ml de cloruro de metileno y se agitan durante una noche a la temperatura ambiente. El producto se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/metanol/amoníaco (4:1:0,1).
Rendimiento: 50% del teórico,
valor R_{f}: 0,14 (gel de sílice: cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{24}H_{28}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 404 (M^{+})
Análogamente, se preparan los siguientes compuestos:
(1) 3-Z-[1-(1-metil-piperidin-4-il-amino)-1-fenil-metilen]-5-metilcarbamoil-2-indolinona
Rendimiento: 49% del teórico,
valor R_{f}: 0,19 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 4:1)
C_{23}H_{26}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 390 (M^{+})
(2) 3-Z-[1-(1-metil-piperidin-4-il-amino)-1-fenil-metilen]-5-carbamoil-2-indolinona
Rendimiento: 58% del teórico,
valor R_{f}: 0,15 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 4:1)
C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 376 (M^{+})
(3) 3-Z-[1-(4-piperidino-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-dimetilcarbamoil-2-indolinona
Preparada a partir de ácido 3-Z-[1-(4-piperidino-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-carboxílico y dimetilamina, o se agitan a la temperatura ambiente durante 20 horas 0,64 g de ácido Z-[1-(4-piperidino-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-carboxílico, 0,34 g de hidrocloruro de dimetilamina, 0,9 g de tetrafluo-roborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 0,4 g de 1-hidroxi-1H-benzotriazol y 2,9 g de diisopropil-etilamina en 20 ml de dimetilformamida. A continuación, se concentra y el residuo se suspende en agua. El precipitado se filtra con succión.
Rendimiento: 600 mg (88% del teórico),
valor R_{f}: 0,2 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 9:1)
C_{30}H_{32}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 481 (M+H)^{+}
(4) 3-Z-[1-(4-piperidino-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-metilcarbamoil-2-indolinona
Preparada a partir de ácido 3-Z-[1-(4-piperidino-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-carboxílico y metilamina, análogamente al Ejemplo 3 (3).
valor R_{f}: 0,2 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 9:1)
C_{29}H_{30}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 467 (M+H)^{+}
(5) 3-Z-[1-(4-piperidino-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-metiletilcarbamoil-2-indolinona
Preparada a partir de ácido 3-Z-[1-(4-piperidino-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-carboxílico y metiletilamina, análogamente al Ejemplo 3 (3).
valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 9:1)
C_{31}H_{34}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 495 (M+H)^{+}
(6) 3-Z-[1-(4-piperidino-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-propilcarbamoil-2-indolinona
Preparada a partir de ácido 3-Z-[1-(4-piperidino-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-carboxílico y propilamina, análogamente al Ejemplo 3 (3).
valor R_{f}: 0,31 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 9:1)
C_{31}H_{34}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 495 (M+H)^{+}
(7) 3-Z-[1-(4-piperidino-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-dietilcarbamoil-2-indolinona
Preparada a partir de ácido 3-Z-[1-(4-piperidino-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-2-indolinon-5-carboxílico y dietilamina, análogamente al Ejemplo 3 (3).
valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 9:1)
C_{32}H_{36}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 509 (M+H)^{+}
(8) 3-Z-[1-(4-(N-fenilmetil-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-metilcarbamoil-2-indolinona
(9) 3-Z-[1-(4-(N-fenilmetil-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-dimetilcarbamoil-2-indolinona
(10) 3-Z-[1-(4-(N-fenilmetil-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-dietilcarbamoil-2-indolinona
(11) 3-Z-[1-(4-(N-fenilmetil-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-propilcarbamoil-2-indolinona
(12) 3-Z-[1-(4-(N-fenilmetil-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-dipropilcarbamoil-2-indolinona
(13) 3-Z-[1-(4-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-metilcarbamoil-2-indolinona
(14) 3-Z-[1-(4-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-dimetilcarbamoil-2-indolinona
(15) 3-Z-[1-(4-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-dietilcarbamoil-2-indolinona
(16) 3-Z-[1-(4-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-propilcarbamoil-2-indolinona
(17) 3-Z-[1-(4-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-dipropilcarbamoil-2-indolinona
(18) 3-Z-[1-(3-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-metilcarbamoil-2-indolinona
(19) 3-Z-[1-(3-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-dimetilcarbamoil-2-indolinona
(20) 3-Z-[1-(3-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-dietilcarbamoil-2-indolinona
(21) 3-Z-[1-(3-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-propilcarbamoil-2-indolinona
(22) 3-Z-[1-(3-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-dipropilcarbamoil-2-indolinona
(23) 3-Z-[1-(4-cloro-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-metil-carbamoil-2-indolinona
(24) 3-Z-[1-(4-cloro-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-dimetilcarbamoil-2-indolinona
(25) 3-Z-[1-(4-cloro-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-dietilcarbamoil-2-indolinona
(26) 3-Z-[1-(4-cloro-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-propilcarbamoil-2-indolinona
(27) 3-Z-[1-(4-cloro-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-dipro-pilcarbamoil-2-indolinona
(28) 3-Z-(1-fenilamino-1-fenil-metilen)-5-metilcarbamoil-2-indolinona
(29) 3-Z-(1-fenilamino-1-fenil-metilen)-5-dimetilcarbamoil-2-indolinona
(30) 3-Z-(1-fenilamino-1-fenil-metilen)-5-dietilcarbamoil-2-indolinona
(31) 3-Z-(1-fenilamino-1-fenil-metilen)-5-propilcarbamoil-2-indolinona
(32) 3-Z-(1-fenilamino-1-fenil-metilen)-5-dipropilcarbamoil-2-indolinona
Ejemplo 4 3-Z-[1-(4-amino-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
800 mg de la resina preparada conforme al Ejemplo IV se suspenden en 4 ml de cloruro de metileno y se sacuden durante 16 horas a la temperatura ambiente con 0,8 g de 1,4-fenilendiamina. Se separa por filtración y la resina se lava varias veces con cloruro de metileno, metanol y dimetilformamida. A continuación, se añaden durante 2 horas 3 ml de amoníaco metanólico con el fin de eliminar el grupo acetilo. Por último, se añaden, después de un lavado ulterior, 4 ml de ácido trifluoroacético al 10% en cloruro de metileno durante 90 minutos, la resina se separa y la solución se concentra. El residuo se recoge con un poco de lejía de sosa 1 N y se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación rotatoria.
Rendimiento: 45 mg (30% del teórico a lo largo de todas las etapas),
valor R_{f}: 0,26 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{22}H_{18}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 370 (M^{+})
Análogamente, se preparan los siguientes compuestos:
(1) 3-Z-[1-(3-amino-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 24% del teórico,
valor R_{f}: 0,44 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{22}H_{18}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 370 (M^{+})
(2) 3-Z-(1-fenilamino-1-fenil-metilen)-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 27% del teórico,
valor R_{f}: 0,53 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{22}H_{17}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 355 (M^{+})
(3) 3-Z-[1-(4-acetilamino-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 28% del teórico,
valor R_{f}: 0,35 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{24}H_{20}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 412 (M^{+})
(4) 3-Z-[1-(4-acetil-N-metil-amino-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 15% del teórico,
valor R_{f}: 0,36 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{25}H_{22}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 426 (M^{+})
(5) 3-Z-[1-(4-(2-amino-etil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 30% del teórico,
valor R_{f}: 0,04 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{24}H_{22}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 398 (M^{+})
(6) 3-Z-[1-(4-metoxi-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 32% del teórico,
valor R_{f}: 0,48 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{23}H_{19}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 385 (M^{+})
(7) 3-Z-[1-(4-bifenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 22% del teórico,
valor R_{f}: 0,51 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{28}H_{21}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 431 (M^{+})
(8) 3-Z-[1-(3-piridilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 35% del teórico,
valor R_{f}: 0,41 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{21}H_{16}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 356 (M^{+})
(9) 3-Z-[1-(4-dimetilamino-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 19% del teórico,
valor R_{f}: 0,49 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{24}H_{22}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 398 (M^{+})
(10) 3-Z-[1-(4-morfolino-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 42% del teórico,
valor R_{f}: 0,48 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{26}H_{24}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 440 (M^{+})
(11) 3-Z-[1-(4-terc-butilo-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 32% del teórico,
valor R_{f}: 0,48 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{26}H_{25}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 411 (M^{+})
(12) 3-Z-[1-(2-amino-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 28% del teórico,
valor R_{f}: 0,52 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{22}H_{18}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 370 (M^{+})
(13) 3-Z-[1-(4-benciloxi-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 40% del teórico,
valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{29}H_{23}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 461 (M^{+})
(14) 3-Z-[1-(4-bromo-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 35% del teórico,
valor R_{f}: 0,46 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{22}H_{16}BrN_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 433/435 (M^{+})
(15) 3-Z-[1-(4-metoxicarbonil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 34% del teórico,
valor R_{f}: 0,36 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{24}H_{19}N_{3}O_{4}
espectro de masas: m/z = 413 (M^{+})
(16) 3-Z-[1-(3-amido-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 32% del teórico,
valor R_{f}: 0,32 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{23}H_{18}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 398 (M^{+})
(17) 3-Z-[1-(3-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 12% del teórico,
valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{23}H_{19}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 369 (M^{+})
(18) 3-Z-[1-(2-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 21% del teórico,
valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{23}H_{19}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 369 (M^{+})
(19) 3-Z-[1-(3-metoxi-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,49 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{23}H_{19}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 385 (M^{+})
(20) 3-Z-[1-(3-etoxicarbonil-fenilamino)-1-fenil-metilen]5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,48 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{25}H_{21}N_{3}O_{4}
espectro de masas: m/z = 427 (M^{+})
(21) 3-Z-[1-(3-nitro-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 32% del teórico,
valor R_{f}: 0,56 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{22}H_{16}N_{4}O_{4}
espectro de masas: m/z = 400 (M^{+})
(22) 3-Z-[1-(4-amido-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 26% del teórico,
valor R_{f}: 0,47 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{23}H_{18}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 398 (M^{+})
(23) 3-Z-[1-(4-piridilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 15% del teórico,
valor R_{f}: 0,42 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{21}H_{16}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 356 (M^{+})
(24) 3-Z-[1-(4-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 45% del teórico,
valor R_{f}: 0,54 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{23}H_{19}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 369 (M^{+})
(25) 3-Z-[1-(4-etoxi-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 40% del teórico,
valor R_{f}: 0,51 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{24}H_{21}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 399 (M^{+})
(26) 3-Z-[1-(3-bromo-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 41% del teórico,
valor R_{f}: 0,53 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{22}H_{16}BrN_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 433/435 (M^{+})
(27) 3-Z-[1-(4-cloro-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 50% del teórico,
valor R_{f}: 0,49 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{22}H_{16}ClN_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 389/391 (M^{+})
(28) 3-Z-[1-(4-isopropil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 48% del teórico,
valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{25}H_{23}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 397 (M^{+})
(29) 3-Z-[1-(2-fluorenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 43% del teórico,
valor R_{f}: 0,58 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{29}H_{21}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 443 (M^{+})
(30) 3-Z-[1-(4-(2-hidroxietil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 22% del teórico,
valor R_{f}: 0,37 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{24}H_{21}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 398 (M-H)
(31) 3-Z-[1-(4-(4-imidazolil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 23% del teórico,
valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{25}H_{19}N_{5}O_{2}
espectro de masas: m/z = 421 (M^{+})
(32) 3-Z-[1-(4-etoxicarbonilmetil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{26}H_{23}N_{3}O_{4}
espectro de masas: m/z = 442 (M+H)^{+}
(33) 3-Z-[1-(4-bromo-3-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]5-amido-2-indolinona
C_{23}H_{18}BrN_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 447/449 (M^{+})
(34) 3-Z-[1-(4-ciclohexil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{28}H_{27}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 437 (M^{+})
(35) 3-Z-[1-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]5-amido-2-indolinona
C_{23}H_{18}BrN_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 447/449 (M^{+})
(36) 3-Z-[1-amino-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,3 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{16}H_{13}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 279 (M^{+})
(37) 3-Z-[1-ciclohexilamino-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{22}H_{23}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 361 (M^{+})
(38) 3-Z-[1-ciclopentilamino-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,53 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{21}H_{21}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 347 (M^{+})
(39) 3-Z-[1-metilamino-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{17}H_{15}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 293 (M^{+})
(40) 3-Z-[1-etilamino-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,52 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{18}H_{17}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 307 (M^{+})
(41) 3-Z-[1-isopropilamino-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,44 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{19}H_{19}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 321 (M^{+})
(42) 3-Z-[1-dimetilamino-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,39 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{18}H_{17}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 307 (M^{+})
(43) 3-Z-[1-ciclopropilamino-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,47 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{19}H_{17}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 319 (M^{+})
(44) 3-Z-[1-cicloheptilamino-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,58 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{23}H_{25}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 375 (M^{+})
(45) 3-Z-[1-ciclobutilamino-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,49 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{20}H_{19}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 333 (M^{+})
(46) 3-Z-[1-(4-metilciclohexilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,67 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{23}H_{25}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 375 (M^{+})
(47) 3-Z-[1-(1-(R,S)-indanilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,59 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{25}H_{21}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 395 (M^{+})
(48) 3-Z-[1-(metoxicarbonilmetilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,46 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{19}H_{17}N_{3}O_{4}
espectro de masas: m/z = 351 (M^{+})
(49) 3-Z-[1-((2-metoxicarbonil-etil)-amino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{20}H_{19}N_{3}O_{4}
espectro de masas: m/z = 365 (M^{+})
(50) 3-Z-[1-(4-aminometil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 32% del teórico,
valor R_{f}: 0,46 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{23}H_{20}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 384 (M^{+})
(51) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-pirrolidinometil-fenil-amino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 60% del teórico,
valor R_{f}: 0,07 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{27}H_{26}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 438 (M^{+})
(52) 3-Z-[1-(4-morfolinometil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 65% del teórico,
valor R_{f}: 0,46 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{27}H_{26}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 454 (M^{+})
(53) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-piperidinometil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 60% del teórico,
valor R_{f}: 0,08 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{28}H_{28}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 452 (M^{+})
(54) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-hexametileniminometil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{29}H_{30}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 466 (M^{+})
(55) 3-Z-[1-(4-(4-hidroxi-piperidinometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{28}H_{28}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 468 (M^{+})
(56) 3-Z-[1-(4-(4-metil-piperidinometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{29}H_{30}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 466 (M^{+})
(57) 3-Z-[1-(4-(4-etil-piperidinometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{30}H_{32}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 480 (M^{+})
(58) 3-Z-[1-(4-(4-isopropil-piperidinometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{31}H_{34}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 494 (M^{+})
(59) 3-Z-[1-(4-(4-fenil-piperidinometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{34}H_{32}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 528 (M^{+})
(60) 3-Z-[1-(4-(4-bencil-piperidinometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{35}H_{34}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 542 (M^{+})
(61) 3-Z-[1-(4-(4-etoxicarbonil-piperidinometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{31}H_{32}N_{4}O_{4}
espectro de masas: m/z = 524 (M^{+})
(62) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{25}H_{24}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 412 (M^{+})
(63) 3-Z-[1-(4-dipropilaminometil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{29}H_{32}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 468 (M^{+})
(64) 3-Z-[1-(4-piperazinilmetil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{27}H_{27}N_{5}O_{2}
espectro de masas: m/z = 453 (M^{+})
(65) 3-Z-[1-(3-dimetilaminometil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{25}H_{24}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 412 (M^{+})
(66) 3-Z-[1-(4-(2-dietilamino-etil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{28}H_{30}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 454 (M^{+})
(67) 3-Z-[1-(4-(2-morfolino-etil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{28}H_{28}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 468 (M^{+})
(68) 3-Z-[1-(4-(2-pirrolidinil-etil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{28}H_{28}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 452 (M^{+})
(69) 3-Z-[1-(4-(2-piperidinil-etil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{29}H_{30}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 466 (M^{+})
(70) 3-Z-[1-(2-tiazolilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 30% del teórico,
valor R_{f}: 0,48 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{19}H_{14}N_{4}O_{2}S
espectro de masas: m/z = 362 (M^{+})
(71) 3-Z-[1-(bencimidazol-2-ilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 29% del teórico,
valor R_{f}: 0,44 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{23}H_{17}N_{5}O_{2}
espectro de masas: m/z = 395 (M^{+})
(72) 3-Z-[1-(5-metil-isoxazol-3-il-amino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 39% del teórico,
valor R_{f}: 0,43 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{21}H_{18}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 374 (M^{+})
(73) 3-Z-[1-bencilamino-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,63 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{23}H_{19}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 369 (M^{+})
(74) 3-Z-[1-(4-(1-imidazolil-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{26}H_{21}N_{5}O_{2}
espectro de masas: m/z = 436 (M+H)^{+}
(75) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-((2-dietilamino-etil)-aminocarbonil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Rendimiento: 27% del teórico,
valor R_{f}: 0,55 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{29}H_{31}N_{5}O_{3}
espectro de masas: m/z = 497 (M^{+})
(76) 3-Z-[1-(4-acetilaminometil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{25}H_{22}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 426 (M^{+})
(77) 3-Z-[1-(4-((2-dimetilaminometil)-N-metanosulfonilamino)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,1 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{27}H_{29}N_{5}O_{4}S
espectro de masas: m/z = 519 (M^{+})
(78) 3-Z-[1-(4-(N-(etoxicarbonilmetil)-N-metanosulfonilamino)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,57 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{27}H_{26}N_{4}O_{6}
espectro de masas: m/z = 534 (M^{+})
(79) 3-Z-[1-(4-(N-(cianometil)-N-metanosulfonilamino)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,49 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{25}H_{21}N_{5}O_{4}S
espectro de masas: m/z = 478 (M^{+})
(80) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-metanosulfonil-amino)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,46 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{24}H_{22}N_{4}O_{4}S
espectro de masas: m/z = 462 (M^{+})
(81) 3-Z-[1-(4-(2-oxo-pirrolidin-1-il-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{27}H_{24}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 452 (M^{+})
(82) 3-Z-[1-(4-(2-oxo-piperidin-1-il-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{28}H_{26}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 466 (M^{+})
(83) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(4-ciclohexil-piperidino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{30}H_{32}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 534 (M^{+})
(84) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(2,6-dimetil-piperidino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{30}H_{32}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 480 (M^{+})
(85) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(4-fenil-4-hidroxi-piperidino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{30}H_{32}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 545 (M^{+})
valor R_{f}: 0,66 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
(86) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(2-metoxicarbonil-pirrolidino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{29}H_{28}N_{4}O_{4}
espectro de masas: m/z = 497 (M+H)^{+}
valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
(87) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{27}H_{26}N_{4}O_{3}S
espectro de masas: m/z = 487 (M+H)^{+}
valor R_{f}: 0,68 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
(88) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{28}H_{26}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 451 (M+H)^{+}
(89) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(2,5-dihidro-pirrol-1-ilmetil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{27}H_{24}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 437 (M+H)^{+}
valor R_{f}: 0,49 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
(90) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{27}H_{26}N_{4}O_{2}S
espectro de masas: m/z = 471 (M+H)^{+}
valor R_{f}: 0,78 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
(91) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(6,7-dimetoxi-tetra-hidroisoquinolin-2-ilmetil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{34}H_{32}N_{4}O_{4}
espectro de masas: m/z = 561 (M+H)^{+}
valor R_{f}: 0,8 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
(92) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{33}H_{31}N_{5}O_{2}
espectro de masas: m/z = 530 (M+H)^{+}
valor R_{f}: 0,78 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
(93) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(3,5-dimetil-piperidino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{30}H_{32}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 480 (M^{+})
valor R_{f}: 0,54 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
(94) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-bencil-amino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{31}H_{29}N_{4}O_{4}
espectro de masas: m/z = 488 (M^{+})
(95) 3-Z-[1-(3,4-dimetoxi-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{24}H_{21}N_{3}O_{4}
espectro de masas: m/z = 415 (M^{+})
valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
(96) 3-Z-[1-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{23}H_{16}F_{3}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 439 (M^{+})
valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
(97) 3-Z-[1-(3-etoxicarbonil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{25}H_{21}N_{3}O_{4}
espectro de masas: m/z = 427 (M^{+})
valor R_{f}: 0,52 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
(98) 3-Z-[1-(3-carboxi-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{23}H_{17}N_{3}O_{4}
espectro de masas: m/z = 399 (M^{+})
valor R_{f}: 0,14 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
(99) 3-Z-[1-(3-dietilcarbamoil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{27}H_{26}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 454 (M^{+})
valor R_{f}: 0,48 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
(100) 3-Z-[1-(3-etilcarbamoil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{25}H_{22}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 426 (M^{+})
valor R_{f}: 0,42 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
(101) 3-Z-[1-(3-trifluorometoxi-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{23}H_{16}F_{3}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 439 (M^{+})
valor R_{f}: 0,5 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
(102) 3-Z-[1-(3-etoxi-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{24}H_{21}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 399 (M^{+})
valor R_{f}: 0,49 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
(103) 3-Z-[1-(4-metoximetil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{24}H_{21}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 399 (M^{+})
valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
(104) 3-Z-[1-(4-etil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{24}H_{21}N_{3}O_{2}
espectro de masas: m/z = 383 (M^{+})
valor R_{f}: 0,52 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
(105) 3-Z-[1-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{23}H_{18}N_{4}O_{4}
espectro de masas: m/z = 414 (M^{+})
(106) 3-Z-[1-(4-metil-3-metoxi-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{24}H_{21}N_{3}O_{3}
espectro de masas: m/z = 399 (M^{+})
(107) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(4-aminofenil-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{29}H_{24}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 460 (M^{+})
(108) 3-Z-[1-(4-metoxicarbonil-3-metil-fenilamino)-1-fenilmetilen]-5-amido-2-indolinona
C_{25}H_{21}N_{3}O_{4}
espectro de masas: m/z = 427 (M^{+})
valor R_{f}: 0,56 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
(109) 3-Z-[1-(4-cianofenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{23}H_{16}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 380 (M^{+})
valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
(110) 3-Z-[1-(5-metil-piridin-2-il-amino)-1-fenil-metilen]5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,6 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{22}H_{18}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 370 (M^{+})
(111) 3-Z-[1-(5-bromo-piridin-2-il-amino)-1-fenil-metilen]5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,65 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{21}H_{15}BrN_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 434/436 (M^{+})
(112) 3-Z-[1-(2-cloro-piridin-5-il-amino)-1-fenil-metilen]5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,49 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{21}H_{15}ClN_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 390/392 (M^{+})
(113) 3-Z-[1-(3-cianofenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{23}H_{16}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 380 (M^{+})
valor R_{f}: 0,57 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
(114) 3-Z-[1-(4-(N-fenil-amino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{29}H_{24}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 460 (M^{+})
valor R_{f}: 0,74 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
(115) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-fenil-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{30}H_{26}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 474 (M^{+})
valor R_{f}: 0,75 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
(116) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(N-etil-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{25}H_{24}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 412 (M^{+})
(117) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(N-(4-clorofenil-metil)-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{30}H_{25}ClN_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 508/510 (M^{+})
(118) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(N-ciclohexil-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{29}H_{30}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 466 (M^{+})
(119) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(N-isopropil-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{26}H_{26}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 426 (M^{+})
(120) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(N-butil-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{27}H_{28}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 440 (M^{+})
(121) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(N-metoxicarbonil-metil-amino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{26}H_{24}N_{4}O_{4}
espectro de masas: m/z = 456 (M^{+})
(122) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(N-(fenil-metil)-amino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{30}H_{26}N_{4}O_{2}
espectro de masas: m/z = 464 (M^{+})
(123) 3-Z-[1-(4-(N-acetil-N-etoxicarbonilmetil-amino)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{28}H_{26}N_{4}O_{5}
espectro de masas: m/z = 498 (M^{+})
(124) 3-Z-[1-(4-metil-3-sulfamoil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{23}H_{20}N_{4}O_{4}S
espectro de masas: m/z = 448 (M^{+})
(125) 3-Z-[1-(4-(N-metanosulfonil-N-(metilcarbamoilmetil)-amino)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-
indolinona
C_{26}H_{25}N_{5}O_{5}S
espectro de masas: m/z = 519 (M^{+})
(126) 3-Z-[1-(4-(N-metanosulfonil-N-(piperidin-carbonilmetil)amino)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{30}H_{31}N_{5}O_{5}S
espectro de masas: m/z = 573 (M^{+})
(127) 3-Z-[1-(4-carboxi-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{23}H_{17}N_{3}O_{4}
espectro de masas: m/z = 398 (M-H^{+})
(128) 3-Z-[1-(4-carboxi-3-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{24}H_{19}N_{3}O_{4}
espectro de masas: m/z = 412 (M-H^{+})
(129) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(3-dietilamino-propoxi)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{29}H_{32}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 484 (M^{+})
(130) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(2-piperidino-etoxi)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{29}H_{30}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 483 (M+H)^{+}
(131) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(3-piperidino-propoxi)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{30}H_{32}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 496 (M^{+})
(132) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(3-dimetilamino-propoxi)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{27}H_{28}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 457 (M+H)^{+}
(133) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(3-N-metil-N-bencilami-no-propoxi)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{33}H_{32}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 533 (M+H)^{+}
(134) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
C_{26}H_{26}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 443 (M+H)^{+}
(135) 3-Z-[1-(4-(N-etil-N-bencil-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
(136) 3-Z-[1-(4-(N-propil-N-bencil-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
(137) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-(4-clorofenil-metil)-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
(138) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-(4-bromofenil-metil)-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
(139) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-(3-clorofenil-metil)-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
(140) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-(3,4-dimetoxifenil-metil)-amino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
(141) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-(4-metoxifenil-metil)-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
(142) 3-Z-[1-(4-(N-trifluoroetil-N-(fenil-metil)-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
(143) 3-Z-[1-(4-(N-trifluoroetil-N-(4-clorofenil-metil)-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Ejemplo 5 3-Z-[1-(4-(4-acetil-piperazinilmetil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
25 mg de 3-Z-[1-(4-(piperazinilmetil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona y 0,02 g de trietilamina se disuelven en 10 ml de cloruro de metileno y se mezclan con 5 mg de cloruro de acetilo, y la solución se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se lava con agua y luego se concentra por evaporación rotatoria la fase orgánica.
Rendimiento: 15 mg (68% del teórico),
C_{29}H_{29}N_{5}O_{3}
espectro de masas: m/z = 495 (M^{+})
Análogamente, se prepara el siguiente compuesto:
(1) 3-Z-[1-(4-(4-benzoil-piperazinilmetil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
Preparada a partir de 3-Z-[1-(4-piperazinil-metil-fe-nilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona y cloruro de benzoílo.
Rendimiento: 91% del teórico,
C_{34}H_{31}N_{5}O_{3}
espectro de masas: m/z = 557 (M^{+})
Ejemplo 6 3-Z-[1-(4-dietilcarbamoil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
7 g de resina de la etapa IV se hacen reaccionar, análogamente al Ejemplo 4, con éster etílico del ácido 4-aminobenzoico. La resina húmeda cargada se suspende en 30 ml de dioxano y 30 ml de metanol y se agita durante 40 horas con 25 ml de lejía de sosa 1N. A continuación, se neutraliza con ácido clorhídrico diluido y se lava con cloruro de metileno, metanol y dimetilformamida. A continuación, se suspenden 300 mg de la resina en 3 ml de dimetilformamida, y se deja reposar durante 60 horas a la temperatura ambiente con 0,2 ml de dietilamina, 0,5 g de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio y 0,8 ml de etildiisopropilamina. Por último, el producto se separa de la resina tal como se describe en el Ejemplo 4.
Rendimiento: 29 mg,
valor R_{f}: 0,46 (gel de sílice; cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{27}H_{26}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 454 (M^{+})
Análogamente, se preparan:
(1) 3-Z-[1-(4-(piperidinocarbonil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,43 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{28}H_{26}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 466 (M^{+})
(2) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(4-metilpiperazinocarbonil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,84 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 4:1)
C_{28}H_{27}N_{5}O_{3}
espectro de masas: m/z = 481 (M^{+})
(3) Trifluoroacetato de 3-Z-[1-(4-(N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-carbamoil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-
amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,25 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{28}H_{29}N_{5}O_{3}
espectro de masas: m/z = 484 (M+H)^{+}
(4) 3-Z-[1-(4-(N-metoxicarbonilmetil-carbamoil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,4 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{26}H_{22}N_{4}O_{5}
espectro de masas: m/z = 470 (M^{+})
(5) 3-Z-[1-(4-bencilcarbamoil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,48 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{30}H_{24}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 488 (M^{+})
Ejemplo 7 3-Z-[1-(4-(N-metil-benzoilamino)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
4,5 g de resina de la etapa IV se hacen reaccionar, análogamente al Ejemplo 4, con 3,4 g de 4-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-metil-amino)-anilina en dimetilformamida. A continuación, el grupo protector de 9H-fluoreno se separa con 4 ml de piperidina al 30% en dimetilformamida y la resina se lava varias veces. A continuación, se suspenden 400 mg de la resina en 4 ml de dimetilformamida y 0,3 ml de trietilamina y se hacen reaccionar con 0,3 ml de cloruro de benzoílo durante una hora a la temperatura ambiente. Por último, el producto se separa de la resina tal como se describe en el Ejemplo 4.
Rendimiento: 33 mg.
Valor R_{f}: 0,45 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{30}H_{24}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 488 (M^{+})
Análogamente, se preparan:
(1) 3-Z-[1-(4-(N-metil-propionilamino)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,42 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{26}H_{24}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 440 (M^{+})
(2) 3-Z-[1-(4-(N-metil-butirilamino)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,44 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{27}H_{26}N_{4}O_{3}
espectro de masas: m/z = 453 (M-H^{+})
(3) 3-Z-[1-(4-(N-metil-etilsulfonilamino)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,42 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{25}H_{24}N_{4}O_{4}S
espectro de masas: m/z = 475 (M-H^{+})
(4) 3-Z-[1-(4-(N-metil-propilsulfonilamino)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,44 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{25}H_{26}N_{4}O_{4}S
espectro de masas: m/z = 491 (M+H)^{+}
(5) 3-Z-[1-(4-(N-metil-fenilsulfonilamino)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
valor R_{f}: 0,53 (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol = 9:1)
C_{29}H_{24}N_{4}O_{4}S
espectro de masas: m/z = 524 (M^{+})
Ejemplo 8 Ampolla seca con 75 mg de principio activo por 10 ml
Composición:
Principio activo 75,0 mg
Manitol 50,0 mg
Agua para fines de inyección hasta 10,0 ml
Preparación:
El principio activo y el manitol se disuelven en agua. Después de rellenar, se liofiliza. La disolución para dar la solución lista para el uso se efectúa con agua para fines de inyección.
Ejemplo 9 Ampolla seca con 35 mg de principio activo por 2 ml
Composición:
Principio activo 35,0 mg
Manitol 100,0 mg
Agua para fines de inyección hasta 2,0 ml
Preparación:
El principio activo y el manitol se disuelven en agua. Después de rellenar, se liofiliza.
La disolución para dar la solución lista para el uso se efectúa con agua para fines de inyección.
Ejemplo 10 Comprimido con 50 mg de principio activo
Composición:
(1) Principio activo 50,0 mg
(2) Lactosa 98,0 mg
(3) Almidón de maíz 50,0 mg
(4) Polivinilpirrolidona 15,0 mg
(5) Estearato de magnesio 2,0 mg
\overline{215,0 \ mg}
Preparación:
(1), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado secado se añade por mezcladura (5). A partir de esta mezcla se prensan comprimidos, biplanos, faceteados por ambas caras y entalladura de división por una cara.
Diámetro de los comprimidos: 9 mm.
Ejemplo 11 Comprimido con 350 mg de principio activo
Composición:
(1) Principio activo 350,0 mg
(2) Lactosa 136,0 mg
(3) Almidón de maíz 80,0 mg
(4) Polivinilpirrolidona 30,0 mg
(5) Estearato de magnesio 4,0 mg
\overline{600,0 \ mg}
Preparación:
(1), (2) y (3) se mezclan y se granulan con una solución acuosa de (4). Al granulado secado se añade por mezcladura (5). A partir de esta mezcla se prensan comprimidos, biplanos, faceteados por ambas caras y entalladura de división por una cara.
Diámetro de los comprimidos: 12 mm.
Ejemplo 12 Cápsulas con 50 mg de principio activo
Composición:
(1) Principio activo 50,0 mg
(2) Almidón de maíz secado 58,0 mg
(3) Lactosa pulverizada 50,0 mg
(4) Estearato de magnesio 2,0 mg
\overline{160,0 \ mg}
Preparación:
(1) se mezcla triturando con (3). Esta mezcla triturada se añade, bajo intensa mezcladura, a la mezcla a base de (2) y (4).
Esta mezcla de polvo se introduce en una máquina envasadora de cápsulas en cápsulas enchufables de gelatina dura del tamaño 3.
Ejemplo 13 Cápsulas con 350 mg de principio activo
Composición:
(1) Principio activo 350,0 mg
(2) Almidón de maíz secado 46,0 mg
(3) Lactosa pulverizada 30,0 mg
(4) Estearato de magnesio 4,0 mg
\overline{430,0 \ mg}
Preparación:
(1) se mezcla triturando con (3). Esta mezcla triturada se añade, bajo intensa mezcladura, a la mezcla a base de (2) y (4).
Esta mezcla de polvo se introduce en una máquina envasadora de cápsulas en cápsulas enchufables de gelatina dura del tamaño 0.
Ejemplo 14 Supositorios con 100 mg de principio activo
1 supositorio contiene:
Principio activo 100,0 mg
Polietilenglicol (P.M. 1500) 600,0 mg
Polietilenglicol (P.M. 6000) 460,0 mg
Monoestearato de polietilensorbitan 840,0 mg
\overline{2000,0 \ mg}
Preparación:
El polietilenglicol se funde junto con monoestearato de polietilensorbitan. A 40ºC, la sustancia activa molida se dispersa homogéneamente en la masa fundida. Se enfría hasta 38ºC y se vierte en moldes para supositorios débilmente enfriados con anterioridad.

Claims (11)

1. Indolinonas sustituidas de la fórmula general
5
en la que
X significa un átomo de oxígeno o azufre,
R_{1} significa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo o alcanoílo C_{2-4},
R_{2} significa un grupo carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo o aminocarbonilo, en el que la parte de amino puede estar sustituida con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
R_{3} significa un grupo fenilo o naftilo que puede estar sustituido con átomos de flúor, cloro o bromo, con grupos alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, ciano, trifluorometilo, nitro, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, alcanoil C_{2-4}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino, alquil C_{1-3}-sulfonilamino, amino-alquilo C_{1-3}, alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3}, di-(alquil C_{1-3})-amino-alquilo C_{1-3}, N-(alcanoil C_{2-4})-amino-alquilo C_{1-3} o N-(alcanoil C_{2-4})-alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3}, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
R_{4} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} y
R_{5} significa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-5} eventualmente sustituido con un grupo fenilo, carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
un grupo cicloalquilo C_{3-7} eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo indanilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo heteroarilo de 5 miembros que contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3} y un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno o dos átomos de nitrógeno, o un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno, pudiendo estar agregado adicionalmente un puente de 1,3-butadienileno a través de dos átomos de carbono contiguos o a través de un átomo de carbono y un grupo imino contiguo de los grupos heteroarilo de 5 y 6 miembros precedentemente mencionados, y el esqueleto de carbonos de los anillos monocíclicos y bicíclicos precedentemente mencionados puede estar monosustituido o disustituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-5} o ciano y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
un grupo pirrolidinilo o piperidinilo enlazado a través de un átomo de carbono, que en cada caso puede estar sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo fenilo eventualmente disustituido con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminosulfonilo, nitro o ciano, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes,
un grupo fenilo, piridilo, pirimidilo o tienilo que, en cada caso, están sustituidos
con un grupo trifluorometoxi, con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,
con un grupo alcoxi C_{1-3} que, en posición 2 ó 3, puede estar sustituido con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, fenil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino, pirrolidino o piperidino,
con un grupo fenil-alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3} que en el núcleo de fenilo puede estar monosustituido o disustituido con un grupo trifluorometilo, con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-5} o alcoxi C_{1-3}, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes y, adicionalmente, en el átomo de nitrógeno de la amina, puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, en el que los átomos de hidrógeno a partir de la posición 2 pueden estar reemplazados, total o parcialmente, por átomos de flúor,
con un grupo alquilo C_{1-5}, fenilo, imidazolilo, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{1-3}, fenil-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-(alquil C_{1-3})-piperazinocarbonilo, nitro, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, alcanoil C_{2-4}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino, benzoilamino o N-(alquil C_{1-3})-benzoil-amino,
con un grupo N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino que en la parte de alquilo está sustituido adicionalmente con un grupo carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
con un grupo alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, en los que una parte de alquilo está sustituida adicionalmente con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino, o
con un grupo N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino o N-(alquil C_{1-3})-fenilsulfonilamino, en los que la parte de alquilo puede estar sustituida adicionalmente con un grupo ciano, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbo-nilo, piperidinocarbonilo o 2-[di-(alquil C_{1-3} amino)]-etilaminocarbonilo,
un grupo fenilo o tienilo sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, en el que la parte de alquilo está sustituida con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino, alquil C_{1-5}-amino, di-(alquil C_{1-5})-amino, alcanoil C_{2-4}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino, pirrolidino, deshidropirrolidino, piperidino, deshidropiperidino, 3-hidroxipiperidino, 4-hidroxipiperidino, hexametilenimino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, 4-(alquil C_{1-3})-piperazino, 4-fenil-piperazino, 4-(alcanoil C_{2-4})-piperazino, 4-benzoil-piperazino o imidazolilo,
pudiendo estar sustituidos los anillos de cicloalquilenimino saturados, los grupos alquil C_{1-5}-amino o di-(alquil C_{1-5})-amino, precedentemente mencionados, adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-5}, con un grupo cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-amino-carbonilo, con un grupo fenil-alquilo C_{1-3} o fenilo monosustituido o disustituido en el núcleo de fenilo eventualmente con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-3} o ciano, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes,
o un grupo metileno contiguo al átomo de nitrógeno en los anillos de cicloalquilenimino, precedentemente mencionados, puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo y los grupos fenilo monosustituidos, precedentemente mencionados, pueden estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, o
a uno de los anillos de cicloalquilenimino no sustituidos, precedentemente mencionados, puede estar condensado, a través de dos átomos de carbono contiguos, un anillo de fenilo eventualmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi C_{1-3},
pudiendo estar reemplazados los grupos carboxi mencionados en la definición de los radicales precedentemente mencionados, adicionalmente, por un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi, y
los grupos amino e imino mencionados en la definición de los radicales precedentemente mencionados pueden estar sustituidos adicionalmente con un radical separable in vivo,
sus isómeros y sus sales.
2. Indolinonas sustituidas de la fórmula general I según la reivindicación 1, en las que
X significa un átomo de oxígeno,
R_{1} significa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo,
R_{2} significa un grupo carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo o aminocarbonilo, en el que la parte de amino puede estar sustituida con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
R_{3} significa un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo metilo, ciano o aminometilo,
R_{4} significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y
\newpage
R_{5} significa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-5} eventualmente sustituido con un grupo carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo o un grupo bencilo,
un grupo cicloalquilo C_{3-7} eventualmente sustituido con un grupo metilo,
un grupo indanilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo eventualmente sustituido con un grupo metilo, a los que en cada caso, adicionalmente, puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos,
un grupo metilfenilo o un grupo dimetoxifenilo, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo metoxi, carboxi, alquiloxi C_{1-3}-carbonilo, nitro o aminosulfonilo,
un grupo pirrolidinilo o piperidinilo enlazado a través de un átomo de carbono, que en cada caso puede estar sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo fenilo que está sustituido
con un grupo trifluorometoxi, con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,
con un grupo alcoxi C_{1-3} que, en posición 2 ó 3, puede estar sustituido con un grupo amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, fenil-alquil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-amino, pirrolidino o piperidino,
con un grupo fenil-alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3} que en el núcleo de fenilo puede estar sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo alquilo C_{1-5}, alcoxi C_{1-3} o trifluorometilo y, adicionalmente, en el átomo de nitrógeno de la amina, puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, en el que los átomos de hidrógeno a partir de la posición 2 pueden estar reemplazados, total o parcialmente, por átomos de flúor,
con un grupo alquilo C_{1-5}, fenilo, imidazolilo, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-3}-alcoxi C_{1-3}, fenil-alcoxi C_{1-3}, carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-carbonil-alquilo C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, N-(alquil C_{1-3})-fenil- alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, piperazinocarbonilo, N-(alquil C_{1-3})-piperazinocarbonilo, nitro, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, alcanoil C_{2-4}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino, benzoilamino o N-(alquil C_{1-3})-benzoilamino, con un grupo N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino que en la parte de alquilo está sustituido adicionalmente con un grupo carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
con un grupo alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, en los que una parte de alquilo está sustituida adicionalmente con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino, o
con un grupo N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino o N-(alquil C_{1-3})-fenilsulfonilamino, en los que la parte de alquilo puede estar sustituida adicionalmente con un grupo ciano, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, piperidinocarbonilo o 2-[di-(alquil C_{1-3} amino)]-etilaminocarbonilo,
un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, en el que la parte de alquilo está sustituida con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino, alquil C_{1-5}-amino, di-(alquil C_{1-5})-amino, alcanoil C_{2-4}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino, pirrolidino, deshidropirrolidino, piperidino, deshidro-piperidino, 3-hidroxipiperidino, 4-hidroxipiperidino, hexametilenimino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, 4-(alquil C_{1-3})-piperazino, 4-fenil-piperazino, 4-(alcanoil C_{2-4})-piperazino, 4-benzoil-piperazino o imidazolilo,
pudiendo estar sustituidos los anillos de cicloalquilenimino saturados, los grupos alquil C_{1-5}-amino o di-(alquil C_{1-5})-amino, precedentemente mencionados, adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-5}, con un grupo cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, con un grupo fenil-alquilo C_{1-3} o fenilo monosustituido o disustituido en el núcleo de fenilo eventualmente con átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, con grupos alquilo C_{1-3} o ciano, pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes,
o un grupo metileno contiguo al átomo de nitrógeno en los anillos de cicloalquilenimino, precedentemente mencionados, puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, y los grupos fenilo monosustituidos, precedentemente mencionados, pueden estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, o
a uno de los anillos de cicloalquilenimino no sustituidos, precedentemente mencionados, puede estar condensado, a través de dos átomos de carbono contiguos, un anillo de fenilo eventualmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi C_{1-3},
sus isómeros y sus sales.
3. Indolinonas sustituidas de la fórmula general I según la reivindicación 1, en las que
X significa un átomo de oxígeno,
R_{1} significa un átomo de hidrógeno,
R_{2} significa un grupo carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo o aminocarbonilo, en el que la parte de amino puede estar sustituida con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
R_{3} significa un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo metilo,
R_{4} significa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y
R_{5} significa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-3}, un grupo bencilo o un grupo metilo o etilo sustituido con un grupo carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
un grupo cicloalquilo C_{3-7} eventualmente sustituido con un grupo metilo,
un grupo indanilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo eventualmente sustituido con un grupo metilo, a los que, en cada caso, puede estar condensado adicionalmente un anillo de fenilo a través de dos átomos de carbono contiguos,
un grupo metilfenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo metoxi, carboxi, alquiloxi C_{1-3}-carbonilo, nitro o aminosulfonilo, o un grupo dimetoxifenilo,
un grupo 3-pirrolidinilo o 4-piperidinilo, que en cada caso están sustituidos en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo fenilo, que está sustituido
con un grupo trifluorometoxi, benciloxi, ciano o nitro, con un átomo de flúor, cloro o bromo,
con un grupo alcoxi C_{1-3}, pudiendo estar sustituidos los grupos etoxi y n-propoxi, en cada caso en posición terminal, con un grupo dimetilamino, dietilamino, N-etil-metilamino, N-bencil-metilamino o piperidino,
con un grupo fenil-alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3} que en el núcleo de fenilo puede estar sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo metilo, metoxi o trifluorometilo y, adicionalmente, en el átomo de nitrógeno de la amina, puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-5} o 2,2,2-trifluoroetilo,
con un grupo alquilo C_{1-4}, fenilo, imidazolilo, ciclohexilo, metoximetilo, carboximetilo, alcoxi C_{1-3}-carbonil-metilo, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, fenil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, N-(alquil C_{1-3})-fenil-alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, pipera-zinocarbonilo, N-(alquil C_{1-3})-piperazinocarbonilo, amino, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, pirrolidino, piperidino, morfolino, alcanoil C_{2-4}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino, benzoilamino o N-(alquil C_{1-3})-benzoilamino, con un grupo N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino que en la parte de alquilo está sustituido adicionalmente con un grupo carboxi o alcoxi C_{1-3}-carbonilo,
con un grupo alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, en los que una parte de alquilo está sustituida adicionalmente con un grupo di-(alquil C_{1-3})-amino, o
con un grupo N-(alquil C_{1-3})-alquil C_{1-3}-sulfonilamino o N-(alquil C_{1-3})-fenilsulfonilamino, en los que la parte de alquilo puede estar sustituida adicionalmente con un grupo ciano, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, alquil C_{1-3}-amino, di-(alquil C_{1-3})-amino, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-3})-aminocarbo-nilo, piperidinocarbonilo o 2-[di-(alquil C_{1-3} amino)]-etilaminocarbonilo,
un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino, alquil C_{1-5}-amino, di-(alquil C_{1-5})-amino, alcanoil C_{2-4}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino, pirrolidino, deshidropirrolidino, piperidino, deshidropiperidino, 4-hidroxipiperidino, hexametilenimino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, 4-(alquil C_{1-3})-piperazino, 4-fenil-piperazino, 4-(alcanoil C_{2-4})-piperazino, 4-benzoil-piperazino o imidazolilo,
pudiendo estar sustituidos los anillos de cicloalquilenimino saturados, precedentemente mencionados, adicionalmente con un grupo fenilo o con uno o dos grupos metilo, los grupos alquil C_{1-5}-amino y di-(alquil C_{1-5})-amino, precedentemente mencionados, adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, con un grupo ciclohexilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, con un grupo fenil-alquilo C_{1-3} o fenilo sustituido en el núcleo de fenilo eventualmente con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo metilo o ciano,
o un grupo metileno contiguo al átomo de nitrógeno en los anillos de cicloalquilenimino, precedentemente mencionados, puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, y los grupos fenilo monosustituidos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil C_{1-3})-amino, o
a uno de los anillos de cicloalquilenimino no sustituidos, precedentemente mencionados, puede estar condensado, a través de dos átomos de carbono contiguos, un anillo de fenilo eventualmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi C_{1-3},
sus isómeros y sus sales.
4. Indolinonas sustituidas de la fórmula general I según la reivindicación 1, en las que
X significa un átomo de oxígeno,
R_{1} significa un átomo de hidrógeno,
R_{2} significa un grupo carboxi o aminocarbonilo, en el que la parte de amino puede estar sustituida con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes,
R_{3} significa un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo metilo,
R_{4} significa un átomo de hidrógeno y
R_{5} significa un átomo de hidrógeno,
un grupo 3-pirrolidinilo o 4-piperidinilo, que en cada caso están sustituidos en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo C_{1-3},
un grupo fenilo, que está sustituido
con un grupo alcoxi C_{1-3}, pudiendo estar sustituidos los grupos etoxi y n-propoxi, en cada caso en posición terminal, con un grupo dimetilamino, dietilamino, N-etil-metilamino, N-bencil-metilamino o piperidino,
con un grupo fenil-alquil C_{1-3}-amino-alquilo C_{1-3} que en el núcleo de fenilo puede estar sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo metilo, metoxi o trifluorometilo y, adicionalmente, en el átomo de nitrógeno de la amina, puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-5} o 2,2,2-trifluoroetilo,
un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-3}, en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, amino, alquil C_{1-5}-amino, di-(alquil C_{1-5})-amino, alcanoil C_{2-4}-amino, N-(alquil C_{1-3})-alcanoil C_{2-4}-amino, pirrolidino, deshidropirrolidino, piperidino, deshidropiperidino, 4-hidroxipiperidino, hexametilenimino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, 4-(alquil C_{1-3})-piperazino, 4-fenil-piperazino, 4-(alcanoil C_{2-4})-piperazino, 4-benzoil-piperazino o imidazolilo,
pudiendo estar sustituidos los anillos de cicloalquilenimino saturados, precedentemente mencionados, adicionalmente con un grupo fenilo o con uno o dos grupos metilo, los grupos alquil C_{1-5}-amino y di-(alquil C_{1-5})-amino, precedentemente mencionados, adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, con un grupo ciclohexilo, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, carboxi, alcoxi C_{1-3}-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-3}-aminocarbonilo o di-(alquil C_{1-3})-aminocarbonilo, con un grupo fenil-alquilo C_{1-3} o fenilo sustituido en el núcleo de fenilo eventualmente con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, con un grupo metilo o ciano,
o un grupo metileno contiguo al átomo de nitrógeno en los anillos de cicloalquilenimino precedentemente mencionados puede estar reemplazado por un grupo carbonilo o sulfonilo, y los grupos fenilo monosustituidos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos adicionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo metilo, amino, alquil C_{1-3}-amino o di-(alquil CC_{1-3})-amino, o
a uno de los anillos de cicloalquilenimino no sustituidos, precedentemente mencionados, puede estar condensado, a través de dos átomos de carbono contiguos, un anillo de fenilo eventualmente sustituido con uno o dos grupos alcoxi C_{1-3},
sus isómeros y sus sales.
5. Indolinonas sustituidas de la fórmula general I según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, en las que el radical R_{2} se encuentra en posición 5.
6. Las siguientes indolinonas sustituidas de la fórmula general I según la reivindicación 1:
(a) 3-Z-[1-(4-aminometil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(b) 3-Z-[(1-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(c) 3-Z-[1-(4-bromo-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(d) 3-Z-[1-(4-dimetilamino-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(e) 3-Z-[1-(4-pirrolidinometil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(f) 3-Z-[1-(4-piperidinometil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(g) 3-Z-[1-(4-hexametileniminometil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(h) 3-Z-[1-(4-(4-bencil-piperidino)-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(i) 3-Z-[1-(4-(N-butil-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(j) 3-Z-[1-(4-(N-(fenil-metil)-aminometil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(k) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-bencil-amino-metil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona,
(l) 3-Z-[1-(4-piperidino-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-dimetilcarbamoil-2-indolinona,
(m) 3-Z-[1-(4-piperidino-metil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-dietilcarbamoil-2-indolinona,
(n) 3-Z-[1-(4-(3-dietilamino-propoxi)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinona
y sus sales.
7. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 6.
8. Medicamento que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal según la reivindicación 7 junto a eventualmente una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
9. Empleo de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal según la reivindicación 7 para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento de proliferaciones celulares excesivas o anormales.
10. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque, por vía no química, un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal según la reivindicación 7 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
11. Procedimiento para la preparación de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque
a. se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general
6
en que
X, R_{2} y R_{3} están definidos como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 6,
R_{6} significa un átomo de hidrógeno, un grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o un enlace a una fase sólida y
Z_{1} significa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi o aralcoxi, con una amina de la fórmula general
7
en que
R_{4} y R_{5} están definidos como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 6 y, en caso necesario, a continuación un grupo protector utilizado para el átomo de nitrógeno del grupo lactama o un compuesto así obtenido se separa de una fase sólida, o
b. para la preparación de un compuesto de la fórmula general I que contiene un grupo aminometilo y X representa un átomo de oxígeno, se reduce un compuesto de la fórmula general
8
en que
R_{1} a R_{4} están definidos como se ha mencionado en las reivindicaciones 1 a 6 y
R_{7} presenta los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 6 para R_{5}, con la condición de que R_{5} contenga un grupo ciano, y
en caso deseado, a continuación, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo alcoxicarbonilo, se transforma, mediante hidrólisis, en un correspondiente compuesto carboxi, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo amino o alquilamino, se transforma, mediante alquilación o alquilación reductora, en un correspondiente compuesto de alquilamino o dialquilamino, o
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo amino o alquilamino, se transforma, mediante acilación, en un correspondiente compuesto de acilo, o,
un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo carboxi, se transforma, mediante esterificación o amidación, en un correspondiente compuesto de éster o aminocarbonilo, o
en caso necesario, se separa un radical protector utilizado durante las reacciones para la protección de grupos reactivos, o
en caso deseado, a continuación un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, o un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles, con un ácido o una base inorgánico u orgánico.
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