UA63009C2 - Substituted indolinones and medicaments based thereon - Google Patents
Substituted indolinones and medicaments based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- UA63009C2 UA63009C2 UA2000116456A UA2000116456A UA63009C2 UA 63009 C2 UA63009 C2 UA 63009C2 UA 2000116456 A UA2000116456 A UA 2000116456A UA 2000116456 A UA2000116456 A UA 2000116456A UA 63009 C2 UA63009 C2 UA 63009C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- phenyl
- alkylamino
- substituted
- Prior art date
Links
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003814 drug Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- -1 carboxy- Chemical class 0.000 claims description 185
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 84
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 48
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 47
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 37
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 36
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 31
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 26
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 13
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- VUNXBQRNMNVUMV-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCNCC1 VUNXBQRNMNVUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- DWKUKQRKVCMOLP-UHFFFAOYSA-N 1-piperideine Chemical compound C1CCN=CC1 DWKUKQRKVCMOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006576 di-(C1-C3-alkyl)-aminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IMIDOCRTMDIQIJ-UHFFFAOYSA-N aminocarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=C(N(C)C)C(C)=C1 IMIDOCRTMDIQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical class C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 405
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 387
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 167
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 117
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 117
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 22
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 12
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 11
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 101150060303 SOK2 gene Proteins 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- OHFMYSNQKZBRNM-UHFFFAOYSA-N 1-[2,3-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentyl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)C1 OHFMYSNQKZBRNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 108010025076 Holoenzymes Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- NUJAPVSRDGSINW-UHFFFAOYSA-N n'-phenylmethanediamine Chemical compound NCNC1=CC=CC=C1 NUJAPVSRDGSINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRBKFFVPLITHLR-UHFFFAOYSA-N n-[(4-nitrophenyl)methyl]ethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CRBKFFVPLITHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMJENUKCYUKLC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1CCCCC1 PAMJENUKCYUKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRULNKOFMFLCNV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrobenzyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1CCCC1 YRULNKOFMFLCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXAAQKMTSQDMII-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)azepane Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCCCCC1 WXAAQKMTSQDMII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHULNZHMWVPUQK-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-aminophenyl)methyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1CCC(O)CC1 YHULNZHMWVPUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQPYUHJQEHITEX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-nitrophenyl)methyl]-4-phenylpiperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1CCC(C=2C=CC=CC=2)CC1 SQPYUHJQEHITEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUYFWCXOOQDMEN-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-nitrophenyl)methyl]-4-propan-2-ylpiperidine Chemical compound C1CC(C(C)C)CCN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KUYFWCXOOQDMEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJERFMGMGRLRMD-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-nitrophenyl)methyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GJERFMGMGRLRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPUAPKNWBOVQV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CCN1CCCCC1 NYPUAPKNWBOVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFOCDNYNVHXLJE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]pyrrolidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CCN1CCCC1 YFOCDNYNVHXLJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(2-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C LNSCNEJNLACZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCSXUVZTKVXBSD-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1CNCCC1N BCSXUVZTKVXBSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPIMIMXCXEFER-UHFFFAOYSA-N 4-(2-morpholin-4-ylethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCN1CCOCC1 LLPIMIMXCXEFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUEFNCLNVXCFFS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperidin-1-ylethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCN1CCCCC1 BUEFNCLNVXCFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNYFVEFUHMDIRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-4-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1CCOCC1 WNYFVEFUHMDIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRYFDUUAYSVNSN-UHFFFAOYSA-N 4-(piperidin-1-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1CCCCC1 DRYFDUUAYSVNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFEAIUCOZWDYMJ-UHFFFAOYSA-N 4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1CCCC1 SFEAIUCOZWDYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWGVNAYKPHYHU-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-benzylpiperidin-1-yl)methyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 BIWGVNAYKPHYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYUXYVDWWHXMMH-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethylpiperidin-1-yl)methyl]aniline Chemical compound C1CC(CC)CCN1CC1=CC=C(N)C=C1 MYUXYVDWWHXMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZKENORBCZXBM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methylpiperidin-1-yl)methyl]aniline Chemical compound C1CC(C)CCN1CC1=CC=C(N)C=C1 UJZKENORBCZXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNTGXGBOYZAKTA-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]morpholine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1CCOCC1 KNTGXGBOYZAKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIEFQNQOYHEIIG-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-phenylpiperidin-1-yl)methyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1CCC(C=2C=CC=CC=2)CC1 HIEFQNQOYHEIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVDVXJRIIOZRTG-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-propan-2-ylpiperidin-1-yl)methyl]aniline Chemical compound C1CC(C(C)C)CCN1CC1=CC=C(N)C=C1 TVDVXJRIIOZRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFZFWAUXAFCSY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]morpholine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CCN1CCOCC1 GFFZFWAUXAFCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMDDGLDGPJZGSI-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1-[(4-nitrophenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 XMDDGLDGPJZGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRNOODNNYGOCY-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1-[(4-nitrophenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1CC(CC)CCN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BXRNOODNNYGOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAOWFDQRSRDPOT-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-[(4-nitrophenyl)methyl]piperidine Chemical compound C1CC(C)CCN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FAOWFDQRSRDPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 1
- 102000002554 Cyclin A Human genes 0.000 description 1
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 1
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 1
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101001072338 Homo sapiens Proliferating cell nuclear antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 101710182846 Polyhedrin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- UVUDNJXFMOTJFN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(4-aminophenyl)methyl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1CC1=CC=C(N)C=C1 UVUDNJXFMOTJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VCNZJUIRPLTWIQ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-(4-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound CCN(CC)CCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VCNZJUIRPLTWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGGSKKPPZAJIFN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)methanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 IGGSKKPPZAJIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLVPQKSXHTXMN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)methanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZRLVPQKSXHTXMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJAOBNFUBCBDCZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-nitrobenzyl)cyclohexanamine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CNC1CCCCC1 GJAOBNFUBCBDCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLLDBNOPEDGHFJ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-nitrophenyl)methyl]-n-propylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(CCC)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YLLDBNOPEDGHFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- RXCVUXLCNLVYIA-UHFFFAOYSA-N orthocarbonic acid Chemical compound OC(O)(O)O RXCVUXLCNLVYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- LFQCEHFDDXELDD-UHFFFAOYSA-N tetramethyl orthosilicate Chemical compound CO[Si](OC)(OC)OC LFQCEHFDDXELDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Даний винахід стосується нових заміщених індолінонів загальної формули
ЕХ ра "т їй а
Ї жов "
Ї
В їхніх ізомерів і солей, насамперед, їхніх фізіологічно придатних солей, сполук, що мають цінні властивості.
Сполуки загальної формули !, у якій Кі означає атом водню або пролікарський залишок, характеризуються цінними фармакологічними властивостями, зокрема, є здатними інгібувати різноманітні кінази, у першу чергу, комплекси СОК (СОКІ, СОК2, СОКЗ, СОКа, сок, СОКУ, СОКаВ ії СОКУ) із їхніми специфічними циклінами (А, В1, В2, С, 01, 02, 03, Е, Е, 01, 52, Н, | і К) й вірусний циклін (див. Г. Мепдіасо у
У9оигп. Мігоїоду 71(3), стор. 1984-1991 (1997)), а інші сполуки вищенаведеної загальної формули І, у якій Кі має значення, відмінні від атома водню й пролікарського залишку, являють собою цінні проміжні продукти для одержання перших сполук.
Виходячи з цього, об'єктом даного винаходу є згадані сполуки загальної формули І, при цьому сполуки, в яких Кі означає атом водню або пролікарський залишок, характеризуються цінними фармакологічними властивостями, й лікарські засоби з умістом цих застосовних у фармакології сполук, а також їхнє застосування й спосіб їхнього одержання.
У вищенаведеній загальній формулі
Х означає атом кисню або сірки,
Ві означає атом водню, С1і-С--алкоксикарбонільну або Со-Сзалканоїльну групу,
Аг означає карбокси-, Сі-Сзалкоксикарбонільну або амінокарбонільну групу, де аміновий фрагмент може заміщатися однією або двома Сі-Сз-алкільними групами, а замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного,
Аз означає фенільну або нафтильну групу, що може заміщатися атомами фтору, хлору або брому, С1-
Сз-алкільними, Сі1-Сз-алкокси-, ціано-, трифторметильними, нітро-, аміно-, С1і-Сз-алкіламіно-, ді(С1-Сз- алкіл)аміно-, С2-С--алканоїламіно-, /- М-(С1-Сз-алкіл)-Сго-С--алканоїламіно-, С1-Сз-алкілсульфоніламіно-, аміно-Сі1-Сз-алкільними, С1-Сз-алюшаміно-С1-Сз-алкільними, ді(С1-Сз-алкіллуаміно-Сі-Сз-алкільними, М-(С2-
Са-алканоїл)аміно-Сі-Сз-алкільними або М-(С2-С4-алканоїл)-С1-Сз-алкіламіно-С1і-Сз-алкільними групами й замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного,
Ва означає атом водню або С1-Сз-алкільну групу й
А5 означає атом водню, необов'язково заміщену фенільною, карбокси- або Сі-Сз-алкоксикарбонільною групою Сі1-Св-алкільну групу, необов'язково заміщену Сі-Сз-алкільною групою Сз-С7-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену С1-Сз-алкільною групою інданільну групу, 5-членну гетероарильну групу, що містить необов'язково заміщену Сі1-Сз-алкільною групою іміногрупу, атом кисню або сірки, або необов'язково заміщену С1і-Сз-алкільною групою іміногрупу й атом кисню, сірки або азоту, або два атоми азоту, або означає 6б-ч-ленну гетероарильну групу, що містить 1-3 атомів азоту, при цьому за допомогою двох суміжних атомів вуглецю або одного атома вуглецю й суміжної іміногрупи у складі вищенаведених 5- і б-членних гетероарильних груп додатково може приєднуватися 1,3-бутадієніленовий місток, а вуглецевий скелет згаданих моно- й біциклічних кілець може бути одно- або двозаміненим атомами фтору, хлору, брому або йоду, Сі-Св-алкільними або ціаногрупами, а замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, приєднану атомом вуглецю піролідинільну або піперидинільну групу, що в атомі азоту може заміщатися
С1і-Сз-алкільною групою, необов'язково двозамінену атомами фтору, хлору, брому або йоду, С1і-Св5-алкільними, С1-Сз-алкокси-, карбокси-, Сі-Сз-алкоксикарбонільними, аміносульфонільними, нітро- або ціаногрупами фенільну групу, при цьому замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, фенільну, піридильну, піримідильну або тієнільну групу, кожна з яких заміщається трифторметоксигрупою, атомом фтору, хлору, брому або йоду, С1і-Сз-алкоксигрупою, що у 2-му або 3- му положенні може заміщатися аміно-, С1і-Сз-алкіламіно-, ді(Сі-Сз-алкіл)аміно-, феніл-С1-Сз-алкіламіно-, М- (С1-Сз-алкілуфеніл-С1-Сз-алкіламіно-, піролідиновою або піперидиновою групою, феніл-С1-Сз-алкіламіно-С1-
Сз-алкільною групою, що може бути одно- або двозаміненою у фенільному ядрі трифторметильною групою, атомами фтору, хлору, брому або йоду, Сі-Св-алкільними або Сі-Сз-алкоксигрупами, при цьому замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, й додатково в атомі азоту аміну заміщається Сі-
Сз-алкільною групою, в якій атоми водню, починаючи з 2-го положення, можуть частково або повністю заміщатися атомами фтору,
Сі-Св-алкільною, фенільною, імідазолільною, Сз-СУ-циклоалкільною, Сі1-Сз-алкокси-С1-Сз-алкокси-, феніл-С1-Сз-алкокси-, карбокси-С1-Сз-алкільною, Сі-Сз-алкоксикарбоніл-С1-Сз-алкільною, карбокси-, С1-С3- алкоксикарбонільною, амінокарбонільною, С1-Сз-алкіламінокарбонільною, ді(С1-Сз- алкіл)ламінокарбонільною, феніл-С1-Сз-алкіламінокарбонільною, М-(С1-Сз-алкіл)уфеніл-С1-Сз- алкіламінокарбонільною, піперазинокарбонільною, М-(С1-Сз-алкіл)піперазинокарбонільною, нітро-, аміно-, Сі-Сз-алкіламіно-, ді(С1-Сз-алкіл)аміно-, піролідиновою, піперидиновою, морфоліновою, С2-С4-алканоїламіно-, М-(С1-Сз-алкіл)-
С2-Са-алканоїламіно-, бензоїламіно- або М-(С1-Сз-алкіл) бензоїламіногрупою,
М-(С1-Сз-алкіл)-С2-Са-алканоїламіногрупою, що в алкільному фрагменті додатково заміщається карбокси- або Сі-Сз-алкоксикарбонільною групою,
Сі-Сз-алкіламінокарбонільною або ді(С1-Сз-алкіл)їамінокарбонільною групою, в яких один алкільний фрагмент додатково заміщається ді(С1-Сз-алкіллуаміногрупою, або
М-(С1-Сз-алкіл)-С1-Сз-алкілсульфоніламіно- або М-(С1-Сз-алкілуфенілсульфоніламіногрупою, в яких алкільний фрагмент додатково може заміщатися ціано-, карбокси-, С1і-Сз-алкоксикарбонільною, С1-С3- алкіламіно-, ді(С1і-Сз-алкіл)аміно-, амінокарбонільною, С1-Сз-алкіламінокарбонільною, ді(«С1-Сз- алкіллуамінокарбонільною, піперидинокарбонільною або 2-Іді(С1і-Сз-алкіламіно))етиламінокарбонільною групою, заміщену С1і-Сз-алкільною групою фенільну або тієнільну групу, в якій алкільний фрагмент заміщається гідрокси-, Сі-Сз-алкокси-, карбокси-, Сі1-Сз-алкоксикарбонільною, аміно-, Сі-Св-алкіламіно-, ді(С1-С5- алкіл)аміно-, С2-С-алканоїламіно-, М-(С1-Сз-алкіл)-Со-С--алканоїламіно-, піролідиновою, дегідропіролідиновою, піперидиновою, дегідропіперидиновою, З-гідроксипіперидиновою, 4- гідроксипіперидиновою, гексаметиленіміно-, морфоліновою, тіоморфоліновою, піперазиновою, 4-(С1-Сз- алкіл)піперазиновою, 4-фенілпіперазиновою, 4-(С2-С«-алканоїл)піперазиновою, 4-бензоілпіперазиновою або імідазолільною групою, при цьому вищенаведені насичені циклоалкіленімінові кільця, Сі1-Св-алкіламіно- або ді(С1-С5- алкіллу'аміногрупи можуть додатково заміщатися однією або двома Сі-Сз-алкільними групами, Сз-С7- циклоалкільною, гідрокси-, Сі1-Сз-алкокси-, карбокси-, Сі-Сз-алкоксикарбонільною, амінокарбонільною, Сі1-
Сз-алкіламінокарбонільною або ді(С1і-Сз-алкіл)я'амінокарбонільною групою, у фенільному ядрі - атомами фтору, хлору, брому або йоду, одно- або двозаміненими Сі1і-Сз-алкільними або ціаногрупами феніл-С1-Сз- алкільною або фенільною групою, при цьому замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, або суміжна з атомом азоту метиленова група у вищенаведених циклоалкіленімінових кільцях може заміщатися карбонільною або сульфонільною групою, а згадані однозамінені фенільні групи можуть додатково заміщатися атомом фтору, хлору або брому, метальною, аміно-, Сі-Сз-алкіламіно- або ді(С1-Сз- алкіл)іаміногрупою, або одним із вищенаведених незаміщених циклоалкіленімінових кілець за допомогою двох суміжних атомів вуглецю може конденсуватися необов'язково заміщене однією або двома С1-Сз- алкоксигрупами фенольне кільце, при цьому наведені при розшифровці згаданих залишків карбоксигрупи можуть додатково заміщатися групою, що переводиться іп мімо у карбоксигрупу, а наведені при розшифровці згаданих залишків аміно- й іміногрупи можуть додатково заміщатися відщеплюваним іп мімо залишком.
Крім того, вищенаведені насичені алкільні й алкоксильні фрагменти в складі сполук з умістом більше ніж два атоми вуглецю включають також їхні розгалужені ізомери, такі, як ізопропільну, трет.-бутильну, ізобутильну групи тощо.
Бажано застосовувати сполуки загальної формули І, у яких
Х означає атом кисню або сірки,
Ві означає атом водню, С1і-С4--алкоксикарбонільну або Со-С4-алканоїльну групу,
Аг означає карбокси-, Сі-С--алкоксикарбонільну або амінокарбонільну групу, де аміновий фрагмент може заміщатися однією або двома С1-Сз-алкільними групами й замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного,
Аз означає фенільну або нафтильну групу, що можуть заміщатися атомами фтору, хлору або брому,
С1і-Сз-алкільними, С1і-Сз-алкокси-, ціано-, трифторметильними, нітро-, аміно-, С1-Сз-алкіламіно-, ді(С1-Сз- алкіл)аміно-, С2-С--алканоїламіно-, /- М-(С1-Сз-алкіл)-Сго-С--алканоїламіно-, С1-Сз-алкілсульфоніламіно-, аміно-С1-Сз-алкільними, Сі1-Сз-алкіламіно-С1-Сз-алкільними, ді(С1-Сз-алкілламіно-С1-Сз-алкільними, М-(С2-
С4-алканоїл)аміно-Сі-Сз-алкільними або М-(С2-С4а-алканоїл)-С1-Сз-алкіламіно-Сі-Сз-алкільними групами й замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного,
Ва означає атом водню або С1-Сз-алкільну групу й
А5 означає атом водню, необов'язково заміщену фенільною, карбокси- або Сі-Сз-алкоксикарбонільною групою Сі1-Св-алкільну групу, необов'язково заміщену Сі-Сз-алкільною групою Сз-С7-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену С1-Сз-алкільною групою інданільну групу, 5-членну гетероарильну групу, що містить необов'язково заміщену Сі1-Сз-алкільною групою іміногрупу, атом кисню або сірка, або необов'язково заміщену С1-Сз-алкільною групою іміногрупу й атом кисню, сірки або азоту або два атоми азоту, або означає 6б-ч-ленну гетероарильну групу, що містить 1-3 атомів азоту, при цьому за допомогою двох суміжних атомів вуглецю або одного атома вуглецю й суміжної іміногрупи у складі вищенаведених 5- і б-членних гетероарильних груп може додатково приєднуватися 1,3-бутадієніленовий місток, а вуглецевий скелет згаданих моно- й біциклічних кілець може бути одно- або двозаміненим атомами фтору, хлору, брому або йоду, С1-Св-алкільними або ціаногрупами й замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, приєднану за допомогою атома вуглецю піролідинільну або піперидинільну групу, що в атомі азоту може заміщатися С1-Сз-алкільною групою, необов'язково одно- або двозамінену атомами фтору, хлору, брому або йоду, Сі-Сз-алкільними або ціаногрупами фенольну групу, при цьому замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, фенільну, піридильну, піримідильну або тієнільну групу, кожна з яких заміщається
Сз-С-циклоалкільною, Сі-Сз-алкокси-, феніл-С1і-Сз-алкокси-, карбокси-Сі-Сз-алкільною, /С1-Сз3- алкоксикарбоніл-Сі-Сз-алкільною, карбокси-, Сі1-Сз-алкоксикарбонільною, амінокарбонільною, С1-Сз3- алкіламінокарбонільною, ді(С1-Сз-алкілламінокарбонільною, нітро-, аміно-, Сі-Сз-алкіламіно-, ді(С1-Сз- алкіл)аміно-, Со-С--алканоїламіно- або М-(С1-Сз-алкіл)-Со-С--алканоїламіногрупою,
С1-Сз-алкіламінокарбонільною групою, в якій алкільний фрагмент додатково заміщається ді(С1-Сз- алкіл)іаміногрупою, або
М-(С1-Сз-алкіл)-С1-Сз-алкілсульфоніламіногрупою, в якій алкільний фрагмент може додатково заміщатися ціано-, карбокси-, Сі-Сз-алкоксикарбонільною, Сі-Сз-алкіламіно- або ді(С1-Сз- алкіл)ламінокарбонільною групою, заміщену С1і-Сз-алкільною групою фенільну або тієнільну групу, в якій алкільний фрагмент заміщається гідрокси-, Сі-Сз-алкокси-, карбокси-, Сі1-Сз-алкоксикарбонільною, аміно-, Сі-Св-алкіламіно-, ді(С1-С5- алкілуаміно-, С2-С-аканоїламіно-, М-(С1-Сз-алкіл)-Со-С--алканоїламіно-, піролідиновою, піперидиновою, гексаметиленіміно-, морфоліновою, піперазиновою, 4-(С1-Сз-алкіл)піперазиновою, 4-(С2-С4- алканоїл)піперазиновою, 4-бензоїлпіперазиновою або імідазолільною групою, при цьому вищенаведені циклоалкіленімінові кільця, С1-Сз-алкіламіно- або ді(С1-Св-алкіл)аміногрупи можуть додатково заміщатися С1і-Сз5-алкільною, Сз-СУ-циклоалкільною, гідрокси-, Сі1-Сз-алкокси-, карбокси-,
С1-Сз-алкоксикарбонільною, амінокарбонільною, С1-Сз-алкіламінокарбонільною або ді(С1-Сз- алкіллуамінокарбонільною групою, у фенольному ядрі - атомами фтору, хлору, брому або йоду, одно- або двозаміненою С1-Сз-алкільними або ціаногрупами феніл-Сі1-Сз-алкільною або фенільною групою, при цьому замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, або суміжна з атомом азоту метиленова група у вищенаведених циклоалкіленімінових кільцях може заміщатися карбонільною або сульфонільною групою, а згадані однозамінені фенільні групи можуть додатково заміщатися атомом фтору, хлору або брому або метальною групою, насамперед, сполуки загальної формули І, у яких
Х означає атом кисню,
Ві означає атом водню або С1-С4-алкоксикарбонільну групу,
Аг означає карбокси-, Сі-С--алкоксикарбонільну або амінокарбонільну групу, де аміновий фрагмент може заміщатися однією або двома С1-Сз-алкільними групами й замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного,
Аз означає необов'язково заміщену атомом фтору, хлору або брому, метальною, ціано- або амінометильною групою фенільну групу,
Ва означає атом водню або метальну групу й
А5 означає атом водню, необов'язково заміщену карбокси- або С1-Сз-алкоксикарбонільною групою Сі-Сз-алкільну групу або бензильну групу, необов'язкою заміщену метильною групою Сз-С7-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену метильною групою інданільну, піридильну, оксазолільну, тіазолільну або імідазолільну групу, з якою за допомогою двох суміжних атомів вуглецю може додатково конденсуватися фенільне кільце, необов'язково заміщену атомом фтору, хлору або брому, метокси-, карбокси-, С1-С3- алкілоксикарбонільною, нітро- або аміносульфонільною групою метилфенільну групу або диметоксифенільну групу, приєднану за допомогою атома вуглецю піролідинільну або піперидинільну групу, що в атомі азоту заміщається С1-Сз-алкільною групою, фенільну групу, заміщену трифторметоксигрупою, атомом фтору, хлору, брому або йоду, С1і-Сз-алкоксигрупою, що у 2-му або 3- му положенні може заміщатися аміно-, С1і-Сз-алкіламіно-, ді(Сі-Сз-алкіл)аміно-, феніл-С1-Сз-алкіламіно-, М- (С1-Сз-алкілуфеніл-С1-Сз-алкіламіно-, піролідиновою або піперидиновою групою, феніл-С1-Сз-алкіламіно-С1-
Сз-алкільною групою, що у фенільному ядрі заміщається атомом фтору, хлору, брому або йоду, С1-С5- алкільною, С1-Сз-алкокси- або трифторметильною групою й додатково в атомі азоту аміну заміщається Сі1-
Сз-алкільною групою, в якій атоми водню, починаючи з 2-го положення, можуть повністю або частково заміщатися атомами фтору, Сі-Сз5-алкільною, фенільною, імідазолільною, Сз-С7-циклоалкільною, С1-Сз- алкокси-Сі1-Сз-алкокси-, феніл-С1-Сз-алкокси-, карбокси-Сі-Сз-алкільною, С1-Сз-алкоксикарбоніл-С1-Сз- алкільною, карбокси-,С1-Сз-алкоксикарбонільною, амінокарбонільною, С1-Сз-алкіламінокарбонільною, ді(С1-
Сз-алкіля'амінокарбонільною, феніл-С1-Сз-алкіламінокарбонільною, М-(С1-Сз-алкіл)уфеніл-С1-Сз- алкіламінокарбонільною, піперазинокарбонільною, М-(С1-Сз-алкіл)піперазинокарбонільною, нітро-, аміно-,
Сі-Сз-алкіламіно-, ді(С1і-Сз-алкіллуаміно-. піролідиновою, піперидиновою, морфоліновою, /С2-С4- алканоїламіно-, М-(С1-Сз-алкіл)-Со-С-алканоїламіно-, бензоїламіно- або М-(С1-Сз-алкіл)бензоїламіногрупою,
М-(С1-Сз-алкіл)-Со-С--алканоїламіногрупою, що в алкільному фрагменті додатково заміщається карбокси- або Сі-Сз-алкоксикарбонільною групою,
Сі-Сз-алкіламінокарбонільною або ді(С1-Сз-алкіл)їамінокарбонільною групою, в якій один алмільний фрагмент додатково заміщається ді(С1-Сз-алкіл)яаміногрупою, або М-(С1-Сз-алкіл)-С1-Сз- алкілсульфоніламіно- або М-(С1-Сз-алкілуфенілсульфоніламіногрупою, в якій алкільний фрагмент може додатково заміщатися ціано-, карбокси-, С1-Сз-алюкоксикарбонільною, С1-Сз -алкіламіно-, ді(С1-Сз- алкіл)луаміно-, амінокарбонільною, /Сі-Сз-алкіламінокарбонільною, ді(Сі-Сз-алкіляамінокарбонільною, піперидинокарбонільною або 2-Іді(Сі-Сз-алкіламіно))етиламінокарбонільною групою, необов'язково заміщену Сі-Сз-алкільною групою фенільну групу, в якій алкільний фрагмент заміщається гідрокси-, С1-Сз-алкокси-, карбокси-, С1і-Сз-алкоксикарбонільною, аміно-, С1і-Св-алкіламіно-, ді(Сі-Св-алкіл)аміно-, С2-С-алканоїламіно-, М-(С1-Сз-алкіл)-Со-С--алканоїламіно-, піролідиновою, дегідропіролідиновою, піперидиновою, дегідропіперидиновою, З-гідроксипіперидиновою, 4- гідроксипіперидиновою, гексаметиленіміно-, морфоліновою, тіоморфоліновою, піперазиновою, 4-(С1-Сз- алкіл)піперазиновою, 4-фенілпіперазиновою, 4-(Со-Са-алканоїл)піперазиновою, 4-бензоїлпіперазиновою або імідазолільною групою, при цьому вищенаведені насичені циклоалкіленімінові кільця, Сі1-Сз-алкіламіно-або ді(С1-С5- алкіллу'аміногрупи можуть додатково заміщатися однією або двома Сі1і-Сз-алкільними групами, Сз-С7- циклоалкільною, гідрокси-, Сі1-Сз-алкокси-, карбокси-, Сі-Сз-алкоксикарбонільною, амінокарбонільною, Сі1-
Сз-алкіламінокарбонільною або ді(С1і-Сз-алкіл)яамінокарбонільною групою, у фенольному ядрі - атомами фтору, хлору, брому або йоду, одно- або двозаміненою С1і-Сз-алкільними або ціаногрупами феніл-С1-Сз- алкільною або фенільною групою, при цьому замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, або суміжна з атомом азоту метиленова група у вищенаведених циклоалкіленімінових кільцях може замішатися карбонільною або сульфонільною групою, а згадані однозамшені фенільні групи можуть додатково заміщатися атомом фтору, хлору або брому, метильною, аміно-, Сі-Сз-алкіламіно- або ді(С1-Сз- алкіл)аміногрупою, або з одним із вищенаведених незаміщених циклоалкіленімінових кілець за допомогою двох суміжних атомів вуглецю може конденсуватися необов'язково заміщене однією або двома С1-Сз- алкоксигрупами фенільне кільце, а також їхні ізомери й солі.
Рекомендується застосовувати сполуки вищенаведеної загальної формули І, у яких
Х означає атом кисню,
Ві означає атом водню,
Аг означає карбокси-, Сі-Слалкоксикарбонільну або амінокарбонільну групу, в якій аміновий фрагмент може заміщатися однією або двома С1-Сз-алкільними групами й замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного,
Аз означає необов'язково заміщену метильною групою фенільну групу,
Ва означає атом водню або метильну групу й
А5 означає атом водню,
С1-Сз-алкільну групу, бензильну групу або заміщену карбокси- або С1і-Сз-алюоксикарбонільною групою метальну або етильну групу, необов'язково заміщену метальною групою Сз-С7-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену метальною групою інданільну, піридильну, оксазолільну, тіазолільну або імідазолільну групу, з якою додатково за допомогою двох суміжних атомів вуглецю може конденсуватися фенольне кільце, необов'язково заміщену атомом фтору, хлору або брому, метокси-, карбокси-, С1-С3- алкілоксикарбонільною, нітро- або аміносульфонільною групою металфенільну або диметоксифенільну групу,
З-піролідинільну або 4-піперидинільну групу, що в атомі азоту заміщається С1і-Сз-алкільною групою, фенільну групу, заміщену трифторметокси-, бензилокси-, ціано- або нітрогрупою, атомом фтору, хлору або брому,
С1і-Сз-алкоксигрупою, причому кожна з етокси- й н-пропоксигруп у кінцевому положенні може заміщатися диметиламіно-, діетиламіно-, М-етилметиламіно-, М-бензилметиламіно- або піперидиновою групою, феніл-С1-Сз-алкіламіно-С1і-Сз-алкільною групою, що може заміщатися у фенольному ядрі атомом фтору, хлору, брому або йоду, метальною, метокси- або трифторметильною групою й додатково в атомі азоту аміну може заміщатися С1і-Сз-алкільною або 2,2,2-трифторетильною групою,
Сі-С4-алкільною, фенільною, імідазолільною, циклогексильною, метоксиметильною, карбоксиметильною, С1-Сз-алкоксикарбонілметильною, карбокси-, С1-Сз-алкоксикарбонільною, амінокарбонільною, //С1-Сз-алкіламінокарбонільною, ді(С1і1-Сз-алкіллуамінокарбонільною, / феніл-С1-Сз- алкіламінокарбонільною, М-(С1-Сз-алкіл)феніл-С1-Сз-алкіламінокарбонільною, піперазинокарбонільною, М- (С1-Сз-алкіл)упіперазинокарбонільною, аміно-, Сі1-Сз-алкіламіно-, ді(Сі-Сз-алкіл)даміно-, піролідиновою, піперидиновою, морфоліновою, С2-Са-алканоїламіно-, М-(С1-Сз-алкіл)-Со-С--алканоїламіно-, бензоїламіно- або М-(С1-Сз)безоїламіногрупою,
М-(С1-Сз-алкіл)-Со-С--алканоїламіногрупою, що в алкільному фрагменті додатково заміщається карбокси- або Сі-Сз-алкоксикарбонільною групою,
Сі-Сз-алкіламінокарбонільною або ді(С1-Сз-алкіл)уамінокарбонільною групою, в якій один алкільний фрагмент додатково заміщається ді(С1-Сз-алкіл)яаміногрупою, або М-(С1-Сз-алкіл)-С1-Сз- алкілсульфоніламіно- або М-(С1-Сз-алкілуфенілсульфоніламіногрупою, в якій алкільний фрагмент може додатково заміщатися ціано-, карбокси-, Сі-Сз-алкоксикарбонільною, Сі-Сз-алкіламіно-, ді(С1-Сз- алкіл)луаміно-, амінокарбонільною, /Сі-Сз-алкіламінокарбонільною, ді(Сі-Сз-алкіляамінокарбонільною, піперидинокарбонільною або 2-Іді(Сі-Сз-алкіламіно))етиламінокарбонільною групою, необов'язково заміщену С1і-Сз-алкільною групою фенільну групу, в якій алкільна група заміщається гідрокси-, Сі-Сз-алкокси-, карбокси-, Сі1-Сз-алкоксикарбонільною, аміно-, Сі-Св-алкіламіно-, ді(С1-С5- алкіл)аміно-, С2-С-алканоїламіно-, М-(С1-Сз-алкіл)-Со-С-алканоїламіно-, піролідиновою, дегідропіролідиновою, піперидиновою, дегідропіперидиновою, 4-цпроксипіперидиновою, гексаметиленіміно- , морфоліновою, тіоморфоліновою, піперазиновою, 4-(С1-Сз-алкіл)піперазиновою, 4-фенілпіперазиновою, 4- (С2-Са-алканоїл)піперазиновою, 4-бензоїлпіперазиновою або імідазолільною групою, при цьому вищенаведені насичені циклоалкіленімінові кільця можуть додатково заміщатися фенільною групою або однією або двома метильними групами, вищенаведені Сі-Св-алкіламіно- і ді(Сі-Св-алкіллуаміногрупи можуть додатково заміщатися однією або двома Сі-Сз-алкільними групами, циклогексильною, гідрокси-, Сі-Сз-алкокси-, карбокси-, С1-Сз- алкоксикарбонільною, амінокарбонільною, С1-Сз-алкіламінокарбонільною або ді(С1-Сз- алкіл)ламінокарбонільною групою, необов'язково заміщеною у фенільному ядрі атомом фтору, хлору, брому або йоду, метальною або ціаногрупою феніл-С1-Сз-алкільною або фенільною групою, або суміжна з атомом азоту метиленова група у вищенаведених циклоалкіленімінових кільцях може заміщатися карбонільною або сульфонільною групою, а згадані однозамінені фенільні групи можуть додатково заміщатися атомом фтору, хлору або брому, метальною, аміно-, Сі-Сз-алкіламіно- або ді(С1-Сз- алкіл)аміногрупою, або з одним із вищенаведених незаміщених циклоалкіленімінових кілець за допомогою двох суміжних атомів вуглецю може конденсуватися необов'язково заміщене однією або двома Сі1-Сз- алкоксигрупами фенільне кільце, а також їхні ізомери й солі.
Також є бажаним застосовувати сполуки вищенаведеної формули І, у яких
Х означає атом кисню,
Ві означає атом водню,
Аг означає карбокси- або амінокарбонільну групу, в якій аміновий фрагмент може заміщатися однією або двома Сі-Сз-алкільними групами й замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного,
Аз означає необов'язково заміщену метальною групою фенільну групу,
Ва означає атом водню й
А5 означає атом водню,
З-піролідинільну або 4-піперидинільну групу, заміщену в атомі азоту Сі-Сз-алкільною групою, фенільну групу, заміщену
С1і-Сз-алкоксигрупою, причому кожна з етокси- й н-пропоксигруп у кінцевому положенні може заміщатися диметиламіно-, діетиламіно-, М-етилметиламіно-, М-бензилметиламіно- або піперидиновою групою, феніл-С1-Сз-алкіламіно-С1і-Сз-алкільною групою, що може заміщатися у фенільному ядрі атомом фтору, хлору, брому або йоду, метильною, метокси- або трифторметильною групою й додатково в атомі азоту аміну - Сі-Св-алкільною або 2,2,2-трифторетильною групою, необов'язково заміщену С1і-Сз-алкільною групою фенільну групу, в якій алкільна група заміщається гідрокси-, Сі-Сз-алкокси-, карбокси-, Сі1-Сз-алкоксикарбонільною, аміно-, Сі-Св-алкіламіно-, ді(С1-С5- алкіл)аміно-, С2-С-алканоїламіно-, М-(С1-Сз-алкіл)-Со-С--алканоїламіно-, піролідиновою, дегідропіролідиновою, піперидиновою, дегідропіперидиновою, 4-гідроксипіперидиновою, гексаметиленіміно- , морфоліновою, тіоморфоліновою, піперазиновою, 4-(С1-Сз-алкіл)піперазиновою, 4-фенілпіперазиновою, 4- (С2-Са-алканоїл)піперазиновою, 4-бензоїлпіперазиновою або імідазолільною групою, при цьому вищенаведені насичені циклоалкіленімінові кільця можуть додатково заміщатися фенільною групою або однією або двома метильними групами, згадані Сі-Св-алкіламіно- й ді(С1-Св5-алкіл)їаміногрупи можуть додатково заміщатися однією або двома
Сі-Сз-алкільними групами, циклогексильною, гідрокси-, Сі-Сз-алкокси-, карбокси-, Сі-Сз- алкоксикарбонільною, амінокарбонільною, С1-Сз-алкіламінокарбонільною або ді(С1-Сз- алкіл)ламінокарбонільною групою, необов'язково заміщеною у фенільному ядрі атомом фтору, хлору, брому або йоду, метальною або ціаногрупою феніл-С1-Сз-алкільною або фенільною групою, або суміжна з атомом азоту метиленова група у вищенаведених циклоалкіленімінових кільцях може заміщатися карбонільною або сульфонільною групою, а згадані однозамінені фенільні групи можуть додатково заміщатися атомом фтору, хлору або брому, метильною, аміно-, Сі-Сз-алкіламіно- або ді(С1-Сз- алкіл)аміногрупою, або з одним із вищенаведених незаміщених циклоалкіленімінових кілець за допомогою двох суміжних атомів вуглецю може конденсуватися необов'язково заміщене однією або двома С1-Сз- алкоксигрупами фенільне кільце, а також їхні ізомери й солі.
Оптимальними з вищенаведених сполук є сполуки, в яких залишок К2 знаходиться в 5-му положенні, насамперед, такі: (а) 3-2-1-(4-амінометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон, (6) 3-2-П1-феніламіно-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон, (в) 3-2-(1-(4-6бромфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон, (г) 3-2-(1-(4-диметиламінометил)феніламіно-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон, (д) 3-2-(1-(4-піролідинометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон, (є) 3-2-1-(4-піперидинометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон, (є) 3-2-(1-(4-гексаметиленімінометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон, бю) 3-2-(1-(4-(4-бензилпіперидинометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон, (з) 3-2-І(1-(4-(м-бутиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон, (ї) 3-2-11-(4-М-(фенілметил)амінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон, (у 3-2-11-(4-(М-метил-М-бензиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон, (ю 3-2-11-(4-піперидинометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-диметилкарбамоїл-2-індолінон, (л) 3-2-І1-(4-піперидинометилфеніламіно)-1-фенілметилені|-5-діетилкарбамоїл-2-індолінон, (м) 3-2-11-(4-(3-діетиламінопропокси)феніоаміно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон і їхні солі.
За даним винаходом нові сполуки можна здобути, наприклад, у нижченаведені способи, взагалі відомі з літератури. а) Шляхом уведення сполуки загальної формули г (1) я, их
Ї
Кк, в якій Х, ЕК» і Аз мають вищенаведені значення, Не означає атом водню, захисну групу для атома азоту лактамової групи або зв'язок із твердою фазою, а 71 являє собою атом галогену, гідрокси-, алкокси- або аралкоксигрупу, наприклад, атом хлору або брому, метокси-, етокси- або бензилоксигрупу, у реакцію з аміном загальної формули уж
Н- Ну (1)
Кк. в якій Ка і К5 мають вищенаведені значення, у разі потреби, з наступним відщіпленням використовуваної захисної групи для атома азоту лактамової групи або відщіпленням від твердої фази.
Функцію захисної групи для атома азоту лактамової групи може виконувати, наприклад, ацетильна, бензоїльна, етоксикарбонільна, трет.-бутоксикарбонільна або бензилоксикарбонільна група, а як тверда фаза використовується смола Ринка або смола Зібера.
Реакцію бажано проводити в розчинникові, такому, як диметилформамід, толуол, ацетонітрил, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, метиленхлорид, або в їхніх сумішах, необов'язково в присутності інертної основи, такої, як триетиламін, М-етилдіїзопропіламін або гідрокарбонат натрію, при температурах в інтервалі від 20 до 1757"С, при цьому використовувана захисна група може відщеплюватися в результаті переамідування.
Якщо 21 у сполуці загальної формули І означає атом галогену, реакцію бажано здійснювати в присутності інертної основи при температурі, що знаходиться у діапазоні від 20 до 12076.
Якщо 71 у сполуці загальної формули ІІ означає гідрокси-, алкокси- або аралкоксигрупу, реакцію буде доцільним проводити при температурі в інтервалі від 20 до 20070.
Наступне відщеплення необов'язкової захисної групи є доцільним здійснювати гідролітичним методом у водному або спиртовому розчинникові, наприклад, у суміші метанол/вода, етанол/вода, ізопропанол/вода, тетрагідрофуран/вода, діоксан/вода, диметилформамід/вода, в метанолі або етанолі, у присутності основи лужного металу, такої, як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, при температурах в інтервалі від 0 до 100"С, у бажаному варіанті від 10 до 50"С, або, що є бажаним, шляхом переамідування з використанням первинної або вторинної органічної основи, такої, як аміак, метиламін, бутиламін, диметиламін або піперидин, у розчинникові, такому, як метанол, етанол, диметилформамід, і їхніх сумішах, або, в альтернативному варіанті, з використанням надлишку застосовуваного аміну при температурах в інтервалі від О до 100"С, у бажаному варіанті від 10 до 507С.
Відщеплення від використовуваної твердої фази бажано здійснювати, використовуючи трифтороцтову кислоту й воду в присутності діалкілсульфіду, такого, як диметилсульфід, при температурах в інтервалі від
О до 35"С, у бажаному варіанті при кімнатній температурі. б) 3 метою одержання сполуки загальної формули І з умістом амінометильної групи, де Х являє собою атом кисню: шляхом відновлення сполуки загальної формули їх р кт й Кк. (М) вро уко кра в, в якій Кі-В« мають вищенаведені значення, а К7 має значення, аналогічне таким К5, за умови, що К5 означає ціаногрупу.
У бажаному варіанті відновлення здійснюється шляхом каталітичного гідрування з використанням водню в присутності каталізатора, такого, як паладій на вугіллі або платина, у розчинникові, такому, як метанол, етанол, етиловий ефір оцтової кислоти, диметилформамід, суміш диметилформамід/ацетон або крижана оцтова кислота, необов'язково з додаванням кислоти, такої, як соляна кислота, при температурах в інтервалі від 0 до 50"С, у бажаному варіанті при кімнатній температурі, й при тиску водню від 1 до 7 бар, бажано від З до 5 бар.
У випадку, коли у спосіб за даним винаходом одержується сполука загальної формули І з умістом алкоксикарбонільної групи, методом гідролізу цю сполуку можна перевести у відповідну карбоксисполуку; якщо одержується сполука загальної формули !, що містить аміно- або алкіламіногрупу, шляхом алкілування або відновного алкілування цю сполуку можна перевести у відповідну алкіламіно- або діалкіламіносполуку; у випадку одержання сполуки загальної формули !/ з умістом аміно- або алкіламіногрупи методом ацилювання першу можна перевести у відповідну ацильну сполуку; нарешті, якщо одержується сполука загальної формули І, що містить карбоксигрупу, шляхом етерифікації або амідування цю сполуку можна перевести у відповідну складноефірно- або амінокарбонільну сполуку.
У бажаному варіанті наступний гідроліз здійснюється у водному розчинникові, наприклад, у воді, суміші ізопропанол/вода, тетрагідрофуран/вода або діоксан/вода, у присутності кислоти, такої, як трифтороцтова кислота, соляна кислота або сірчана кислота, або в присутності основи лужного металу, такої, як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, при температурах в інтервалі від 0 до 100"С, бажано від 10 до 5076.
Наступне відновне алкілування рекомендується здійснювати у відповідному розчині, такому, як метанол, суміш метанол/вода, метанол/вода/аміак, етанол, простий ефір, тетрагідрофуран, діоксан або диметилформамід, необов'язково з додаванням кислоти, такої як соляна кислота, у присутності каталітично ініційованого водню, наприклад, водню в присутності ніселю Ренея, платини або паладію на вугіллі, або в присутності гідриду металу, такого, як борогідрид натрію, борогідрид літію або алюмогідрид літію, при температурах в інтервалі від 0 до 100"С, у бажаному варіанті від 20 до 807С.
Наступне алкілування бажано проводити з використанням відповідного алкілувального агента, такого, як алкілгалогенід або діалкілсульфат, наприклад, метилиодиду, диметилсульфату або пропілброміду, в розчинникові, такому, як метанол, етанол, метиленхлорид, тетрагідрофуран, толуол, діоксан, диметилсульфоксид або диметилформамід, необов'язково в присутності неорганічної або третинної органічної основи, такої, як триетиламін, М-етилдізопропіламін або диметиламінопіридин, у бажаному варіанті при температурах в інтервалі від 207С до температури кипіння використовуваного розчинника.
Наступне ацилювання рекомендується здійснювати в розчинникові, такому, як метиленхлорид, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, толуол, діоксан, ацетонітрил, диметилсульфоксид або диметилформамід, необов'язково в присутності неорганічної або третинної органічної основи, у бажаному варіанті при температурах в інтервалі від 207С до температури кипіння використовуваного розчинника. При цьому ацилювання є доцільним проводити, використовуючи відповідну кислоту, бажано в присутності зневоднювального агента, наприклад, ізобутилового ефіру хлор мурашиної кислоти, тетраетилового ефіру ортовугільної кислоти, триметилового ефіру ортооцтової кислоти, 2,2-диметоксипропану, тетраметоксисилану, тіонілхлориду, триметилхлорсилану;, трихлориду фосфору, пентоксиду фосфору,
М,М'-дициклогексилкарбодіїміду, суміші М,М'-дициклогексилкарбодіміду й М-гідроксисукциніміду, М,М'-
дициклогексилкарбодіїміду й 1-гідроксибензтриазолу, тетрафторборату 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3- тетраметилуронію, суміші тетрафторборату 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-т-етраметилуронію й 1- гідроксибензтриазолу, М,М'-карбонілдімідазолу або суміші трифенілфосфіну й тетрахлорметану, й необов'язково з додаванням основи, такої, як піридин, 4-диметиламінопіридин, М-метилморфолін або триетиламін, при температурах в інтервалі від 0 до 150"С, у бажаному варіанті від О до 100"С. Ацилювання з використанням відповідної реакційноздатної сполуки, зокрема, її ангідриду, складного ефіру, імідазолідів або галогенідів, проводять, у разі потреби, у присутності третинної органічної основи, такої, як триетиламін,
М-етилдіззопропіламін або М-метилморфолін, при температурах в інтервалі від 0 до 150"С, у бажаному варіанті від 50 до 10070.
Наступну етерифікацію або амідування бажано здійснювати шляхом уведення відповідної реакційноздатної похідної карбонової кислоти у реакцію з відповідним вищенаведеним спиртом або аміном.
При проведенні описаних вище реакцій необов'язкові реакційноздатні групи, такі, як карбокси-, аміно-, алкіламіно- або іміногрупи, можна захищати в ході реакції звичайними захисними групами, а по завершенні реакції знову відщеплювати. Так, наприклад, для захисту карбоксильної групи можна використовувати триметилсилільну, метильну, етильну, трет.-бутильну, бензильну або тетрагідропіранільну групу, з метою захисту аміно-, алкіламіно- або іміногругпи застосовується ацетильна, трифторацетильна, бензоїльна, етоксикарбонільна, трет.-бутоксикарбонільна, бензилоксикарбонільна, бензильна, метоксибензильна або 2,4-диметоксибензильна група, а для захисту аміногрупи придатною є ще й фталільна група.
Наступне відщеплення необов'язкової захисної групи здійснюють, наприклад, гідролітичним методом у водному розчинникові, наприклад, у воді, суміші ізопропанол/вода, тетрагідрофуран/вода або діоксан/вода, у присутності кислоти, такої, як трифтороцтова кислота, соляна кислота або сірчана кислота, або основи лужного металу, такої, як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, при температурах в інтервалі від О до 100"С, у бажаному варіанті від 10 до 507С.
Відщеплення бензильної, метоксибензильної або бензилоксикарбонільної групи здійснюється, наприклад, методом гідрогенолізу, зокрема, з використанням водню в присутності каталізатора, такого, як паладій на вугіллі в розчинникові, такому, як метанол, етанол, етиловий ефір оцтової кислоти, диметилформамід, суміш диметилформаміду й ацетону або крижана оцтова кислота, необов'язково з додаванням кислоти, такої, як соляна кислота або крижана оцтова кислота, при температурах в інтервалі від О до 50"С, у бажаному варіанті при кімнатній температурі, й при тиску водню від 1 до 7 бар, бажано від З до 5 бар.
Відщеплення метоксибензильної групи можна проводити також у присутності окисника, такого, як церій(ІМ)-амонійнітрат, у розчинникові, такому, як метиленхлорид, ацетонітрил або суміш ацетонітрил/вода, при температурах в інтервалі від 0 до 50"С, у бажаному варіанті при кімнатній температурі.
Відщеплення 2,4-диметоксибензильної групи є доцільним здійснювати у трифтороцтовій кислоті в присутності анізолу.
Відщеплення трет.-бутильної або трет.-бутилоксикарбонільної групи бажано проводити шляхом оброблення кислотою, такою, як трифтороцтова кислота або соляна кислота, при чому може використовуватися розчинник, такий, як метиленхлорид, діоксан, оцтовий ефір або простий ефір.
Відщеплення фталільної групи рекомендується здійснювати в присутності гідразину або первинного аміну, такого, як метиламін, етиламін або н-бутиламін, у розчинникові, такому, як метанол, етанол, ізопропанол, суміш толуол/вода або діоксан, при температурах в інтервалі від 20 до 5070.
Далі, здобуті хіральні сполуки загальної формули ! можна розділити на енантіомери і/або діастереомери. Так, наприклад, сполуки загальної формули І одержані у формі рацематів, відомими методами (див. Аїпдег М.І. і ЄЕПе! Е.С. у "Торіс5 іп 5іегеоспетівігу", том 6, видавництво Уміеу Іпіег5сіепсе, 1971) можна розділити на оптичні антиподи, а сполуки загальної формули І із принаймні 2 асиметричними атомами вуглецю, завдяки їхнім фізико-хімічним розходженням, користуючись відомими методами, наприклад, за допомогою хроматографії і/або шляхом фракціонованої кристалізації, можна розділити на діастереомери, які, у випадку, якщо вони одержуються в рацемічній формі, у вищенаведений спосіб можна розділити на енантіомери.
У бажаному варіанті енантіомери розділяються за допомогою хроматографії на колонках за хіральними фазами, шляхом рекристалізації з оптично активного розчинника, або взаємодією з оптично активною субстанцією, що утворює з рацемічною сполукою солі або похідні, наприклад, складні ефіри або аміди, насамперед, із кислотами та їхніми активованими похідними або спиртами. Поділ одержаної у такий спосіб суміші діастереомерних солей або похідних рекомендується здійснювати, наприклад, виходячи з різного степеня їхньої розчинності, при цьому з чистих діастереомерних солей або похідних під дією відповідних засобів можуть вивільнятися вільні антиподи. Як приклади оптимальних оптично активних кислот можна навести О- і Ї-форми винної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, ди-о-толілвинної кислоти, яблучної кислоти, мигдальної кислоти, камфорсульфонової кислоти, глутамінової кислоти, М-ацетилглутамінової кислоти, аспарагінової кислоти, М-ацетиласпарагінової кислоти або хінної кислоти. У функції оптично активного спирту застосовується, наприклад, (х)- або (-)-ментол, а як оптично активну ацильну групу в амідах можна використовувати, наприклад, (х)- або (-у-метилоксикарбоніл.
Далі, здобуті сполуки формули | можна переводити в їхні солі, насамперед, із метою застосування у фармацевтиці - у їхні фізіологічно придатні солі, для чого використовуються органічні або неорганічні кислоти. Такими кислотами можуть служити, наприклад, соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, молочна кислота, лимонна кислота, винна кислота, малеїнова кислота або метансульфокислота.
Крім того, одержані у вищенаведений спосіб нові сполуки формули І, якщо вони містять карбоксигрупу, з використанням органічних або неорганічних основ можна потім переводити у солі, насамперед, із метою застосування у фармацевтиці - у фізіологічно придатні солі. У функції таких основ можна використовувати, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, циклогексиламін, етаноламін, діетаноламін і триетаноламін.
Про використовувані як вихідні продукти сполуки загальних формул І-МІІІ взагалі відомо з літератури або їх можна одержувати методами, відомими з рівня техніки або описаними у прикладах.
Як згадувалося вище, нові сполуки загальної формули І, у якій Кі являє собою атом водню або пролікарський залишок, володіють цінними фармакологічними властивостями, насамперед, є здатними інгібувати різноманітні кінази й комплекси циклін/СОК, а також приглушувати проліферацію ракових клітин людини й ріст пухлин, що було встановлено за результатами експерименту, коли вищенаведені сполуки було орально введено позбавленим волосяного покриву мишам, інфікованим раковими клітками людини.
Наведені як приклади в таблиці сполуки випробували на їхню біологічну ефективність у такий спосіб:
Тест 1
Інгібування ферментативної активності комплексу циклін/СРК іп міго
Для продукування активних людських холоферментів циклін/СОК використовували клітини комах Нідп
Ріметм (ВТІ-ТМ-581-4), що інфікували високим титром рекомбінантного бакуловірусу. Використовуючи бакуловірусний вектор, що містив два промотори (енхансер поліедрину, Р10-енхансер), в одній і тій самій клітині разом із відповідною міченої за допомогою Нізв СОК-субодиницею (наприклад, СОКА або СОКб) експресували мічені О5Т (глутатіон-5-трансфераза) цикліни (наприклад, циклін О1 або циклін ОЗ). Активний холофермент виділяли методом афінної хроматографії на сефарозі з умістом глутатіону. Рекомбінантний рЕВ, мічений за допомогою О5Т (амінокислотні залишки в положеннях 379-928), продукували в Е. сої й очищали методом афінної хроматографії на сефарозі з умістом глутатіону.
Застосовувані для аналізу кіназної активності субстрати вибирали, виходячи з властивостей конкретних кіназ. У функції субстрату для комплексів циклін Е/СОК2, циклін А/СОК2, циклін В/СОК! і м-циклін/СВКб використовували гістон НІ (фірма бідта). Як субстрат для комплексів циклін 01/СОКА, циклін О3З/СОКА, циклін 01/СОКб і циклін 03/СОКб використовували рКВ, мічений за допомогою О51Т (амінокислотні залишки в положеннях 379-928).
Лізати рекомбінантних, інфікованих бакуловірусами клітин комах або рекомбінантні кінази (здобуті шляхом очищення з лізатів) разом з АТФ-носієм радіоактивної мітки інкубували в 195-вому розчині ДМСО (диметилсульфоксид) протягом 45хв. при 30"С у присутності придатного субстрату з різними концентраціями інгібітору. Протеїни субстрату зі зв'язаною радіоактивністю осаджували з використанням
Бос-вої ТХК (трихлороцтова кислота) у гідрофобні багатокоміркові титрувальні мікропланшети з полівініліденфториду (фірма МіПіроге) або, використовуючи 0,595-вий розчин фосфорної кислоти, осаджували на фільтри типу УУпайтап Р8З1. Додавши сцинтиляційну рідину, вимірювали радіоактивність, для чого користувалися рідинним сцинтиляційним лічильником типу М/айасе 1450 Місгорейа. Для кожної концентрації речовини виміри здійснювали двічі, після чого обчислювали значення ІСзо, що характеризує інгібування ферменту.
Тест2
Інгібування проліферації культивованих ракових клітин людини
Клітини лейоміосаркоми лінії 5К-ОТ-18 (отримані з Американської колекції типових культур (АТСС)) культивували в мінімальному есенційному середовищі з умістом замінних амінокислот (фірма сірсо), доповненому піруватом натрію (1ммоль), глутаміном (2ммоля) і 10956-вою фетальною бичачою сироваткою (фірма сібрсо), і збирали на логарифмічній фазі росту. Потім клітини лінії 52К-ОТ-18 уводили з густиною 4000 клітин на комірку в комірки багатокоміркового планшета типу Суїовзіаге (фірма Атегзпат) та інкубували в термостаті протягом ночі. До клітин додавали сполуки в різних концентраціях (розчинені в ДМСО; кінцева концентрація: «195). По завершенні інкубації, що тривала протягом 48год., у кожну комірку додавали ""с- тимідин (фірма Атегепат) та інкубували протягом ще 24год. Кількість ""С-тимідину, що вводився в присутності інгібітору в клітини пухлини, й кількість клітин, які перебували на 5-фазі (фаза синтезу) клітинного росту, встановлювали за допомогою рідинного сцинтиляційного лічильника типу У/аНйасе 1450
Місгореїа. Значення ІСзо інгібування проліферації (інгібування вбудовування ""С-тимідину) обчислювали з поправкою на фонове випромінювання. Усі виміри проводили двічі.
Тест З
Дослідження дії на позбавлених волосяного покриву (безтимусних) мишах, уражених пухлинами, іп мімо
Самцям і/або самкам безтимусних мишей (миші лінії ММРЕІ пи/пи; вага 25-35г; кількість особин у групі
М-10-20) шляхом підшкірної ін'єкції об'ємом О,їмл уводили по 109 клітин (клітини лінії 5К-ОТ-18 або великоклітинного раку легені лінії МСІ-Н4б6О (отримані з АТСС)|; в альтернативному варіанті підшкірно імплантували невеликі шматочки пухлинної тканини у формі скупчень клітин лінії ЗК-ОТ-18 або МСІ-Н4б0.
Через 1-3 тижнів, починаючи з моменту ін'єкції або імплантації, тваринам щодня протягом 2-4 тижнів орально (за допомогою шлункового зонда) вводили інгібітор кінази. Ріст пухлини оцінювали тричі на тиждень, користуючись цифровим штангенциркулем. Дію інгібітору кінази на ріст пухлини виражали як процент інгібування від контрольної групи, обробленої плацебо.
У нижченаведеній таблиці зведено результати тесту 2 іп міго.
Таблиця (Мо прикладу) ЗК-ОТ-18 ІСво (мкМІ
Завдяки їхнім біологічнім властивостям нові сполуки загальної формули І, їхні ізомери й фізіологічно придатні солі можна з успіхом застосовувати для лікування захворювань, викликаних надлишковою або аномальною проліферацією клітин.
До таких захворювань відносяться, наприклад, вірусні інфекції (наприклад, ВІЛ-інфекція й саркома
Капоші), запалення й автоїмунні захворювання (наприклад, коліт, артрит, хвороба Альцгеймера, гломерулонефрит і загоєння ран), бактеріальні, грибкові і/або паразитарні інфекції, лейкози, лімфома й солідні пухлини, шкірні захворювання (наприклад, псоріаз), остеопатія, захворювання серцево-судинної системи (наприклад, рестеноз і гіпертрофія). Крім того, їх можна застосовувати для захисту клітин, що швидко розростаються (наприклад, волосяних, інтестинальних, клітин крові й клітин-попередників) від ушкоджень ДНК, що можуть бути викликаними радіацією, УФ-випромінюванням і/або лікуванням із використанням цитостатиків.
Курс лікування новими сполуками вищенаведених захворювань може бути як коротким, так і тривалим, причому ці сполуки можна комбінувати з іншими відомими препаратами, зокрема, цитостатиками.
Щоб досягти бажаного ефекту, дозування при внутрішньовенному уведенні повинне становити від 0,1 до Зомг/кг, у бажаному варіанті від 0,3 до 1Омг/кг, а при оральному - від 0,1 до 100мг/кг, бажано від 0,3 до
Зомг/кг, при 1-4-разовому прийомі на день. З цією метою зі сполук формули І! за даним винаходом, у разі потреби, сполучаючи їх з іншими активними речовинами, з використанням одного або кількох відомих інертних носіїв і/або розріджувачів, таких, як кукурудзяний крохмаль, молочний цукор, сахароза, мікрокристалічна целюлоза, стеарат магнію, полівінілліролідон, лимонна кислота, винна кислота, вода/етанол, вода/гліцерин, вода/сорбіт, вода/поліетиленгліколь, пропіленгліколь, цетилстеариловій спирт, карбоксиметилцелюлоза, або жирних субстанцій, таких, як твердий жир, або їхніх сумішей, виготовляються звичайні галенові препарати у формі таблеток, драже, капсул, порошків, суспензій, свічок або розчинів для ін'єкцій чи вливань.
Нижче даний винахід детальніше проілюстровано на прикладах.
Приклад 1
Метиловий ефір 1-ацетил-2-індолінон-5-карбонової кислоти 10,5г метилового ефіру 2-індолінон-5-карбонової кислоти (одержується у спосіб, аналогічний такому
Одама та ін., Спет. Рпагт. Виї! 36, стор. 2253-2258 (1988)) перемішують у ЗОмл ацетангідриду протягом 4год. при 140"С. Потім суміші дають охолонути, зливають на крижану воду й осад відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра. Продукт повторно промивають водою, після чого розчиняють метиленхлоридом, сушать над сульфатом натрію й концентрують.
Вихід: 11г (8695 від теоретичного),
Везначення: 0,63 (силікагель, метиленхлорид/метанол 50:1).
Приклад ІЇ
Метиловий ефір 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенілметилен)-2-індолінон-5-карбонової кислоти 11г метилового ефіру 1-ацетил-2-індолінон-5-карбонової кислоти перемішують у 110мл адетангідриду й
ЗОмл триетилового ефіру ортобензойної кислоти протягом 2год. при 100"С. Потім центрифугують, залишок промивають простим ефіром і відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра.
Вихід: 11,5г (6795 від теоретичного),
Везначення: 0,55 (силікагель, метиленхлорид/петролейний ефір/оцтовий ефір 4:5:1).
Приклад ПЇЇ 28,0г смоли Рижа (МВНА-смола, фірма МомоБіоспет) поміщають у ЗЗО0мл диметилформаміду, де відбувається її набухання. Потім додають ЗЗОмл 3095-вого піперидину в диметилформаміді й струшують протягом 7хв., ініціюючи відщеплення захисної ЕРітос-групи, після чого смолу кілька разів промивають диметилформамідом. Далі додають 7,3Зг 2-індолінон-5-карбонової кислоти, 5,6г гідроксибензотриазолу, 13,3г тетрафторборату О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроню й 5,7мл М-еталдіїзопропіламіну в
З0О0мл диметилформаміду й струшують протягом год. Потім розчин відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра й смолу п'ять разів промивають З00мл диметилформаміду й тричі - ЗООбмл метиленхлориду.
Щоб висушити смолу, через неї пропускають потік азоту.
Вихід: 28г насиченої смоли.
Приклад ІМ 5г здобутої у прикладі ІІЇ насиченої смоли перемішують у 15мл ацетангідриду при 80"С протягом год.
Потім додають 15мл триетилового ефіру ортобензойної кислоти й струшують протягом наступних Згод. при 1107"С. Після цього смолу відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра й промивають послідовно диметилформамідом, метанолом і метиленхлоридом.
Вихід: 7г вологої смоли.
Приклад М 4-(етиламінометил)нітробензол бг 4-нітробензилброміду розчиняють у 25мл етанолу, змішують із 25мл 1095-вого розчину етиламіну в етанолі й протягом 2год. нагрівають зі зворотним холодильником. Потім суміш центрифугують, залишок розчиняють метиленхлоридом і промивають розведеним їдким натром. Наприкінці органічну фазу концентрують.
Вихід: 2,3г (4695 від теоретичного),
Везначення: 0,2 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1).
В аналогічний спосіб одержують такі сполуки: 4-(ІМ-(4-хлорфенілметил)амінометилі|нітробензол, 4-(М-циклогексиламінометил)нітробензол, 4-(М-ізопропіламінометил)нітробензол, 4-(М-бутиламінометил)нітробензол, 4-(М-метоксикарбонілметиламінометил)нітробензол,
4-(м-(фенілметил)амінометил)нітробензол, 4-(піролідинометил)нітробензол, 4-(морфолінометил)нітробензол, 4-(піперидинометил)нітробензол, 4-(гексаметиленіміно)нітробензол, 4-(4-гідроксипіперидинометил)нітробензол, 4-(4-метилпіперидинометил)нітробензол, 4-(4-етилтперидинометил)нітробензол, 4-(4-ізопропілпіперидинометил)нітробензол, 4-(4-фенілпіперидинометил)нітробензол, 4-(4-бензилпіперидинометил)нітробензол, 4-(4-етоксикарбонілпіперидинометил)нітробензол, 4-(диметиламінометил)нітробензол, 4-(дипропіламінометил)нітробензол, 4-(4-трет.-бутилоксикарбонілпіперазинометил)нітробензол,
З-(диметиламінометил)нітробензол, 4-(2-діетиламіноетил)нітробензол, 4-(2-морфолінілетил)нітробензол, 4-(2-піролідинілетил)нітробензол, 4-(2-піперидинілетил)нітробензол, 4-(М-етил-М-бензиламнометил)нітробензол, 4-(М-пропіл-М-бензиламінометил)нітробензол, 4-|М-метил-М-(4-хлорфенілметил)амінометилінітробензол, 4-(М-метил-М-(4-бромфенілметил)амінометилі|нітробензол, 4-|М-метил-М-(З-хлорфенілметил)амінометилінітробензол, 4-|М-метил-М-(3,4-диметоксифеніл)амінометил|нітробензол, 4-|М-метил-М-(4-метоксифенілметил)амінометилі|нітробензол, 4-(М-2,2,2-трифторетил-М-(фенілметил)амінометилі|нітробензол, 4-(М-2,2,2-трифторетил-М-(4-хлорфенілметил)амінометил|нітробензол.
Приклад МІ 4-(М-етил-М-трет.-бутоксикарбоніламінометил)нітробензол 2,2г 4-(-етиламінометил)нітробензолу розчиняють у 50мл оцтового ефіру й протягом ЗОхв. перемішують при кімнатній температурі з 2,6бг дитрет.-бутилдикарбонату. Потім розчин промивають водою й концентрують. Вихід: З,4г,
Везначення: 0,9 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1).
В аналогічний спосіб одержують такі сполуки: 4-(М-(4-хлорфенілметил)- М-трет.-бутоксикарбоніламінометилінітробензол, 4-(М-циклогексил-М-трет.-бутоксикарбоніламінометил)нітробензол, 4-(М-ізопропіл-М-трет.- бутоксікарбоніламінометил)нітробензол, 4-(М-бутил-М-трет.-бутоксикарбоніламінометил)нітробензол, 4-(М-метоксикарбонілметил-М-трет.-бутоксикарбоніламінометил)нітробензол, 4-(М-(фенілметил)-М-трет.-бутоксикарбоніламінометил)нітробензол.
Приклад МІЇ 4-М-етил-М-трет.-бутоксикарбоніламінометил)анілін 6б,4г 4-М-етил-М-трет.-бутоксикарбоніламінометил)нітробензолу розчиняють у бО0мл метанолу й гідрують у присутності 1,5г нікелю Ренея при кімнатній температурі й тиску З бари. Потім каталізатор відфільтровують і розчин концентрують.
Вихід: 4,7 8г,
Везначения: 0,7 (силікагель, метиленхлорид/метанол 50:1).
В аналогічний спосіб одержують такі сполуки: 4-(ІМ-(4-хлорфенілметил)-М-трет.-бутоксикарбоніламінометиліанілін, 4-(М-циклогексил-М-трет.-бутоксикарбоніламінометил)анілін, 4-(М-ізопропіл-М-трет.-бутоксикарбоніламінометил)анілін, 4-(М-бутил-М-трет.-бутоксикарбоніламінометил)анілін, 4-(М-метоксикарбонілметил-М-трет.-бутоксикарбоніламінометил)анілін, 4-(М-(фенілметил)- М-трет.-бутоксикарбоніламінометил)анілін, 4-(піролідинометил)анілін, 4-(морфолінометил)анілін, 4-(піперидинометил)анілін, 4-(гексаметиленімнометил)анілін, 4-(4-гідроксипіперидинометил)анілін, 4-(4-метилпіперидинометил)анілін, 4-(4-етилпіперидинометил)анілін, 4-(4-ізпропілпіперидинометил)анілін, 4-(4-фенілпіперідинометил)анілін, 4-(4-бензилпіперідинометил)анілін, 4-(4-етоксикарбонілпіперидинометил)анілін, 4-(2-морфолінілетил)анілін, 4-(2-(піролідинілетил)анілін, 4-(2-піперидинілетил)анілін, 4-(М-етил-М-бензиламінометил)анілін, 4-(М-пропіл-М-бензиламінометил)анілін, 4-(м-(4-хлорфенілметил)амінометиліанілін,
4-|(М-метил-М-(4-бромфенілметил)амінометиліанілін, 4-|М-метил-М-(З-хлорфенілметил)амінометиліанілін, 4-|М-метил-Іч-(3,4-диметоксифенілметил)амінометиліанілін, 4-|М-метил-М-(4-метоксифенілметил)амінометиліанілін, 4-(ІМ-2,2,2-трифтометил-М-(фенілметил)амінометиліанілін, 4-(ч-2,2,2-трифторетил-М-(4-хлорфенілметил)амінометиліанілін.
Одержання кінцевих продуктів
Приклад 1
Метиловий ефір 3-2-11-(1-метилпіперидин-4-іламіно)-1-фенілметилен|-2-індолінон-5-карбонової кислоти 11,5г метилового ефіру 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенілметилен)-2-індолінон-5-карбонової кислоти розчиняють у 115мл метиленхлориду й перемішують протягом 5год. при кімнатній температурі з 10,8г 4- аміно-М-метилпіперидину. Потім додають 20мл аміаку в метанолі й витримують протягом ночі. Наприкінці розчин упарюють і залишок промивають простим ефіром.
Вихід: 11,9г (9795 від теоретичного),
Везначення: 0,20 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгзНаг5МзОз, мас-спектр: т/2-391 (МУ).
В аналогічний спосіб одержують такі сполуки: (1) метиловий ефір 3-2-(1-(4-(піперидинометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-2-індолінон-5-карбонової кислоти:
Везначення: 0,4 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
СгоНгеМзОз, мас-спектр: т/2-467 (МУ); (2) метиловий ефір 3-2-(11--(4-М-фенілметил-М-метиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-2- індолінон-5-карбонової кислоти:
СзаНгеМзОз, мас-спектр: т/2-503 (МУ); (3) метиловий ефір 3-2-11-(4--диметиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-2-індолінон-5- карбонової кислоти:
СгвНаг5МзОз, мас-спектр: т/2-427 (МУ); (4) метиловий ефір 3-2-11-(3--диметиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-2-індолінон-5- карбонової кислоти:
СгвНаг5МзОз, мас-спектр: т/2-427 (МУ); (5) метиловий ефір 3-2-(1-(4-хлорфеніламіно)-1-фенілметилен|-2-індолінон-5-карбонової кислоти; (6) метиловий ефір 3-2-(1-феніламіно-1-фенілметилен)-2-індолінон-5-карбонової кислоти.
Приклад 2 3-2-11-(1-метилпіперидин-4-іламіно)-1-фенілметилен|-2-індолінон-5-карбонова кислота 11,9г метилового ефіру 3-2-(1-(1-метилпіперидин-4-іламіно)-1-фенілметилен|-2-індолінон-5-карбонової кислоти нагрівають протягом 4год. у ЗОО0мл метанолу й 150мл Мн. їдкого натру зі зворотним холодильником.
Потім нейтралізують 150мл Мн. соляної кислоти й концентрують досуха. Залишок кілька разів промивають водою й сушать.
Вихід 8695 від теоретичного,
Везначення: 0,17 (силікагель, метиленхлорид/метанол 41),
Сг2НгзіМзОз, мас-спектр: т/2-:377 (МУ).
В аналогічний спосіб одержують такі сполуки: (1) 3-2-11-(4-(піперидинометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-2-індолінон-5-карбонову кислоту:
Везначення: 0,15 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгвНаг?МзОз, мас-спектр: т/2-453 (МУ); (2)... 3-2-11-(4--(М-фенілметил-М-метиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-2-індолінон-5-карбонову кислоту:
СзіН2?7МзОз, мас-спектр: т/2-489 (МУ); (3) 3-2-1-(4--диметиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-2-індолінон-5-карбонову кислоту:
Сг5НазіМзОз, мас-спектр: т/2-413 (МУ); (4) 3-2-1-(3--диметиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-2-індолінон-5-карбонову кислоту:
Сг5НазіМзОз, мас-спектр: т/2-413 (МУ); (5) 3-2-11-(4-хлорфеніламіно)-1-фенілметилен|-2-індолінон-5-карбонову кислоту; (6) 3-2-П-феніламіно-1-фенілметилен|-2-індолінон-5-карбонову кислоту.
Приклад З 3-2-11-(1-метилліперидин-4-іламіно)-1-фенілметилен|-5-диметилкарбамоїл-2-індолінон 2г 3-2-І1-(1-метилпіперидин-4-іламіно)-1-фенілметилен|-2-індолінон-5-карбонової кислоти нагрівають із бБмл тіонілхлориду протягом год. зі зворотним холодильником. Потім центрифугують і залишок промивають простим ефіром. 0,5г цього хлорангідриду кислоти без наступного очищення розчиняють 5мл метиленхлориду й змішують із О0,бмл диметиламіну в 5мл метиленхлориду, після чого перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Наприкінці продукт хроматографують на силікагелевій колонці, використовуючи систему розчинників метиленхлорид/метанол/аміак у співвідношенні 4:1:0,1.
Вихід 5095 від теоретичного,
Везначення: 0,14 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгаНгвімаО», мас-спектр: т/2 404 (МУ).
В аналогічний спосіб одержують такі сполуки: (1) 3-2-11-(1-метилпіперидин-4-іламіно)-1-фенілметилен|-5-метилкарбамоїл-2-індолінон: вихід: 4995 від теоретичного,
Везначення: 0,19 (силікагель, метиленхлорид/метанол 41),
С2зНовМаО»2 мас-спектр: т/2-390 (МУ), (2) 3-2-(1-(1-метилпіперидин-4-іламіно)-1-фенілметилен|-5-карбамоїл-2-індолінон: вихід: 5895 від теоретичного,
Везначення: 0,15 (силікагель, метиленхлорид/метанол 41),
Сг2Нга Мао», мас-спектр: т/2-:376 (МУ); (3) 3-2-П1-(4-піперидинометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-диметилкарбамоїл-2-індолінон: одержання: з 3-2-(1-(4-піперидинометилфеніламіно)-1-фенілметилені|-2-індолінон-5-карбонової кислоти й диметиламіну або шляхом перемішування протягом 20год. при кімнатній температурі 0,64г 2-|1-(4- піперидинометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-2-індолінонкарбонової кислоти, 0,За4г гідрохлориду диметиламіну, 0,9г тетрафтороборату О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуроню), 0,4г 1-гідрокси-1 Н- бензтриазолу й 2,9г діїізопропілетиламіну в 20мл диметилформаміду, концентрування одержаної суміші, суспендування залишку у воді й відфільтровування осаду за допомогою вакуум-фільтра, вихід: б0Омг (8895 від теоретичного),
Везначення: 0,2 (силікагель, метиленхлорид/етанол 91),
СзоНзгіМаО», мас-спектр: т/2-481 (МН); (4) 3-2-(1-(4-піперидинометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-метилкарбамоїл-2-індолінон: одержання: з 3-2-(1-(4-піперидинометилфеніламіно)-1-фенілметилені|-2-індолінон-5-карбонової кислоти й метиламіну у спосіб, аналогічний такому, наведеному в прикладі 3(3),
Везначення: 0,2 (силікагель, метиленхлорид/етанол 91),
СгоНзоМаО», мас-спектр: т/2-467 (МН); (5) 3-2-(1-(4-піперидинометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-метилетилкарбамоїл-2-індолінон: одержання: з 3-2-(1-(4-піперидинометилфеніламіно)-1-фенілметилені|-2-індолінон-5-карбонової кислоти й метилетиламіну у спосіб, аналогічний такому, наведеному в прикладі З3(3),
Везначення: 0,55 (силікагель, метиленхлорид/етанол 9:1),
СзіНзаМаО», мас-спектр: т/2-495 (МН); (6) 3-2-(1-(4-піперидинометилфеніламіно)-1-фенілметилені|-5-пропілкарбамоїл-2-індолінон: одержання: з 3-2-(1-(4-піперидинометилфеніламіно)-1-фенілметилені|-2-індолінон-5-карбонової кислоти й пропіламіну у спосіб, аналогічний такому, наведеному в прикладі 3(3),
Везначення: 0,31 (силікагель, метиленхлорид/етанол 9:1),
СзіНзаМаО», мас-спектр: т/2-495 (МН); (7) 3-2-П1-(4-піперидинометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-діетилкарбамоїл-2-індолінон: одержання: з 3-2-(1-(4-піперидинометилфеніламіно)-1-фенілметилені|-2-індолінон-5-карбонової кислоти й діетиламіну у спосіб, аналогічний такому, наведеному в прикладі 3(3),
Везначення: 0,55 (силікагель, метиленхлорид/етанол 9:1),
Сз2НзеМаО», мас-спектр: т/2-509 (МН); (8) 3-2-11-(4--(М-фенілметил-М-метиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-метилкарбамоїл-2- індолінон; (993 3-2-(1-(4-М-фенілметил-М-метиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-диметилкарбамоїл-2- індолінон; (10) 3-2-11-(4--(М-фенілметил-М-метиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-діетилкарбамоїл-2- індолінон; (11) 3-2-11-(4--«М-фенілметил-М-метиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-пропілкарбамоїл-2- індолінон; (12). 3-2-11-(4-(М-фенілметил-М-метиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилені|-5дипропілкарбамоїл-2- індолінон; (13) 3-2-І1-(4-(диметиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-метилкарбамоїл-2-індолінон; (14) 3-2-І1-(4-(диметиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-диметилкарбамоїл-2-індолінон; (15) 3-2-(1-(4-(диметиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-діетилкарбамоїл-2-індолінон; (16) 3-2-(1-(4-(диметиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-пропіларбамоїл-2-індолінон; (17) 3-2-І1-(4-(диметиламінометил)феніламіно)-1-фенілметалені|-5-дипропілкарбамоїл-2-індолінон; (18) 3-2-(1-(3-(диметиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-метилкарбамоїл-2-індолінон; (19) 3-2-(1-(3-(диметиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-диметилкарбамоїл-2-індолінон; (20) 3-2-(1-(3-(диметиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилені|-5-діетилкарбамоїл-2-індолінон; (21) 3-2-І1-(3-(диметиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-пропілкарбамоїл-2-індолінон; (22) 3-2-І11-(3--(диметиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-дипропілкароамоїл-2-індолінон; (23) 3-2-(І1-(4-хлорфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-метилкарбамоїл-2-індолінон; (24) 3-2-(І1-(4-хлорфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-диметилкарбамоїл-2-індолінон; (25) 3-2-(/1-(4-хлорфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-діетилкарбамоїл-2-індолінон; (26) 3-2-(/1-(4-хлорфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-пропілкарбамоїл-2-індолінон;
(27) 3-2-(/1-(4-хлорфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-дипропілкарбамоїл-2-індолінон; (28) 3-2-(1-феніламіно-1-фенілметилен)-5-метилкарбамоїл-2-індолінон; (29) 3-2-(1-феніламіно-1-фенілметилен)-5-диметилкарбамоїл-2-індолінон; (30) 3-2-(1-феніламіно-1-фенілметилен)-5-діетилкарбамоїл-2-індолінон; (31) 3-2-(1-феніламіно-1-фенілметилен)-5-пропілкарбамоїл-2-індолінон; (32) 3-2-(1-феніламіно-1-фенілметилен)-5-дипропілкарбамоїл-2-індолінон.
Приклад 4 3-2-(І1-(4-амінофеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон 80Омг одержаної у прикладі ІМ смоли суспендують у 4мл метиленхлориду й струшують із 0,8г 1,4- фенілендіаміну протягом 16бгод. при кімнатній температурі. Потім смолу відфільтровують і кілька разів промивають метиленхлоридом, метанолом і диметилформамідом. Далі, щоб видалити ацетильну групу, додають протягом 2год. Змл аміаку в метанолі. Після повторного промивання додають протягом 90хв. 4мл 1095-вої трифтороцтової кислоти в метиленхлориді, смолу відокремлюють і розчин концентрують. Залишок розчиняють у невеликій кількості 1н. їдкого натру й екстрагують метиленхлоридом. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію й центрифугують.
Вихід 45мг (3095 від теоретичного по завершенні всіх стадій),
Везначення: 0,26 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
Сг2НівіМаО», мас-спектр: т/2-:370 (МУ).
В аналогічний спосіб одержують такі сполуки: (1) 3-2-11-(З-амінофеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід: 2495 від теоретичного,
Везначення: 0,44 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
Сг2НівіМаО», мас-спектр: т/2-:370 (МУ); (2) 3-2-(1-феніламіно-1-фенілметилен)-5-амідо-2-індолінон: вихід: 2795 від теоретичного,
Везначення: 0,53 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
Сг2Ні?МзО», мас-спектр: т/2-:355 (МУ); (3) 3-2-І1-(4-ацетиламінофеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід 2895 від теоретичного,
Везначення: 0,35 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгаНгоМаОз мас-спектр: т/2-412 (МУ); (4) 3-2-1-(4-ацетил-М-метиламінофеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід. 1595 від теоретичного,
Везначення: 0,36 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
С25НггМаОз, мас-спектр: т/2-426 (МУ); (5) 3-2-11-(4-(2-аміноетил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід: 3095 від теоретичного,
Везначення: 0,04 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгаНогіМаОз, мас-спектр: т/2-398 (МУ); (6) 3-2-(1-(4-метоксифеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід: 3295 від теоретичного,
Везначення: 0,48 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгзНівМзОз, мас-спектр: т/2-:385 (МУ); (7) 3-2-(1-(4-біфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід: 2295 від теоретичного,
Везначення: 0,51 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгвНаі МзО»5, мас-спектр: т/2-431 (МУ); (8) 3-2-/1-(З-піридиламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід 3595 від теоретичного,
Везначення: 0,41 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СаіНівіМаО», мас-спектр: т/2-356 (МУ); (9) 3-2-1-(4-диметиламінофеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід 1995 від теоретичного,
Везначення: 0,49 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгаНогМаО», мас-спектр: т/2-398 (МУ); (10) 3-2-/1-(4-морфолінофеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід 4295 від теоретичного,
Везначення: 0,48 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СовНгаМаОз, мас-спектр: т/2-440 (МУ); (11) 3-2-(1-(4-трет.-бутилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід 3295 від теоретичного,
Везначення: 0,48 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СвеНг5МзО»5, мас-спектр: т/2-411 (МУ); (12) 3-2-(1-(2-амінофеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: викід 28905 від теоретичного,
Везначення: 0,52 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
Сг2НівіМаО», мас-спектр: т/2-:370 (МУ); (13) 3-2-(1-(4-бензилоксифеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід 4095 від теоретичного,
Везначення: 0,4 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
СгеНгзіМзОз, мас-спектр: т/2-461 (МУ); (14) 3-2-(1-(4-бромфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід 3595 від теоретичного,
Везначення: 0,46 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
Сг22НівВг МзО», мас-спектр: т/2-433/435 (МУ); (15) 3-2-(І1-(4-метоксикарбонілфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід 3495 від теоретичного,
Везначення: 0,36 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгаНізМзОх, мас-спектр: т/2-413 (МУ); (16) 3-2-(1-(3-амідофеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід 3295 від теоретичного,
Везначення: 0,32 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгзНівіМаОз, мас-спектр: т/2-398 (МУ); (17) 3-2-(1-(З3-метилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вих ід 1295 від теоретичного,
Ве-значення: 0,5 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
СгзНівМзО», мас-спектр: т/2-369 (МУ); (18) 3-2-(1-(2-метилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід 2195 від теоретичного,
Везначення: 0,5 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
СгзНівМзО», мас-спектр: т/2-369 (МУ); (19) 3-2-(1-(З3-метоксифеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,49 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгзНізМзОз, мас-спектр: т/2-:385 (МУ); (20) 3-2-(1-(3-етоксикарбонілфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,48 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
С25Наії МзОх, мас-спектр: т/2-427 (МУ); (21) 3-2-11-(З-нітрофеніламіно)-1-фенілметилен)|-5-амідо-2-індолінон: вихід 3295 від теоретичного,
Везначення: 0,56 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
Сг2НівіМаОх, мас-спектр: т/2-400 (МУ); (22) 3-2-(1-(4-амідофеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід 2695 від теоретичного,
Везначення: 0,47 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгзНівіМаОз, мас-спектр: т/2-398 (МУ); (23) 3-2-(1-(4-піридиламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід 1595 від теоретичного,
Везначення: 0,42 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгіНівіМаО», мас-спектр: т/2-356 (МУ); (24) 3-2-(/1-(4-метилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід. 4595 від теоретичного,
ВаА-значення: 0,54 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгзНівМзО», мас-спектр: т/2-369 (МУ); (25) 3-2-(1-(4-етоксифеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід: 4095 від теоретичного,
Везначення: 0,51 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгаНаі МзОз, мас-спектр: т/2-399 (МУ); (26) 3-2-(1-(3-бромфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід 41 95 від теоретичного,
Везначення: 0,53 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
Сг2НівВі МзО», мас-спектр: т/2-433/435 (МУ); (27) 3-2-І11-(4-хлорфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід 5095 від теоретичного,
Везначення: 0,49 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
Сг2НівСіІМзО», мас-спектр: т/2-389/391 (МУ); (28) 3-2-11-(4-ізопропілфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід: 4895 від теоретичного,
Везначення: 0,65 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
Сг25Но2зіМзО», мас-спектр: т/2-397 (МУ); (29) 3-2-11-(2-флюореніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід: 4395 від теоретичного,
Везначення: 0,58 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
Сг2оНаі МзО», мас-спектр: т/2-443 (МУ); (30) 3-2-11-(4-(2-гідроксіетилуфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід: 2295 від теоретичного,
Везначення: 0,37 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгаНаі МзОз мас-спектр: т/2-398 (М-Н); (31) 3-2-(11-(4-(4-імідазоліл)уфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід: 2395 від теоретичного,
Везначення: 0,5 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С25НІз МО», мас-спектр: т/2-421 (МУ); (32) 3-2-(/1-(4-етоксикарбонілметилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СгвНгзіМзОха, мас-спектр: т/2-442 (МН); (33) 3-2-(1-(4-бром-3-метилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
С2зНівВі МзО», мас-спектр: т/2-:447/449 (МУ); (34) 3-2-І/1-(4-циклогексилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
С2вН2?МзО», мас-спектр: т/2-437 (МУ); (35) 3-2-(1-(4-бром-2-метилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СгзНівіМзО», мас-спектр: т/2-447/449 (МУ); (36) 3-2-|1-аміно-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Аг -значення: 0,3 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СтвНізіМзО», мас-спектр: т/2-279 (МУ); (37) 3-2-|/1-циклогексиламіно-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Аг -значення: 0,55 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
Сг2НазіМзО», мас-спектр: т/2-:361 (МУ); (38) 3-2-|/1-циклопентиламіно-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,53 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
Са На МзО», мас-спектр: т/2-347 (МУ); (39) 3-2-|1-метиламіно-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,5 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
Сі7Ні5МзО», мас-спектр: т/2-293 (МУ); (40) 3-2-|1-етиламіно-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,52 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СівНі?МзО», мас-спектр: т/2-:307 (МУ); (41) 3-2-|1-ізопропіламіно-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,44 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СіеНівМзО», мас-спектр: т/2-:321 (МУ); (42) 3-2-/1-диметиламіно-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,39 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СівНі?МзО», мас-спектр: т/2-:307 (МУ); (43) 3-2-/1-циклопропіламіно-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,47 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
Ст9Ні?МзО», мас-спектр; т/2-:319 (МУ); (44) 3-2-|1-циклогептиламіно-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,58 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгзНаг5МзО», мас-спектр: т/2-:375 (МУ); (45) 3-2-(1-циклобутиламіно-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначения: 0,49 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгоНівМзО», мас-спектр: т/2-333 (МУ); (46) 3-2-І/1-(4-метилциклогексиламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,67 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгзНаг5МзО», мас-спектр: т/2-:375 (МУ); (47) 3-2-І11-(1-(8,5)-інданіламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,59 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
С25Наі МзО»5, мас-спектр: т/2-395 (МУ); (48) 3-2-(1-(метоксикарбонілметиламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,46 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
Сті9Ні?МзОм, мас-спектр: т/2-:351 (МУ); (49) 3-2-І1-(2-метоксикарбонілетил)аміно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,45 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгоНіоМзОа, мас-спектр: т/2-365 (МУ); (50) 3-2-/1-(4-амінометилфеніламіно)-1-фенілметилен)-5-амідо-2-індолінон: вихід: 3295 від теоретичного,
Везначення: 0,46 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
С2зНгоМаО», мас-спектр: т/2-384 (МУ); (51) трифторацетат 3-2-(1-(4-піролідинометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінону: вихід: 6095 від теоретичного,
Везначення: 0,07 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
С27НовіМаО», мас-спектр: т/2-438 (МУ); (52) 3-2-/1-(4-морфолінометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід: 6595 від теоретичного,
Везначення: 0,46 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
С27НгвіМаОз, мас-спектр: т/2-454 (МУ); (53) трифторацетат 3-2-(1-(4-піперидинометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінону: вихід: 6095 від теоретичного,
Везначення: 0,08 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
С2вНовіМаО», мас-спектр: т/2-452 (МУ); (54) трифторацетат 3-2-І(1-(4-гексаметиленімінометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінону:
СгоНзоМаО», мас-спектр: т/2-466 (МУ); (55) 3-2-11-(4-(4-гідроксипіперидинометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СгвНгвіМмаОз мас-спектр: т/2-468 (МУ); (56) 3-2-11-(4-(4-метилтгіперидинометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СгоНзоМаО», мас-спектр: т/2-466 (МУ); (57) 3-2-11-(4-(4-етилпіперидинометил)феніламіно)-1-фенілметилен)|-5-амідо-індолінон:
СзоНз2гМаО», мас-спектр: т/2-480 (МУ); (58) 3-2-11-(4-(4-ізопропілпіперидинометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СзіНзаМаО», мас-спектр: т/2-494 (МУ); (59) 3-2-11-(4--4-фенілпіперидинометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СзаНзгіМаО», мас-спектр: т/2-528 (МУ); (60) 3-2-І(1-(4-(4-бензилпіперидинометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Сз5НзаМаО», мас-спектр: т/2-542 (МУ); (61) 3-2-(1-(4-(4-етоксикарбонілпіперидинометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СзіНз2гМаОх, мас-спектр: т/2-:524 (МУ); (62) 3-2-І1-(4-диметиламінометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Сг25НгаМаО», мас-спектр: т/2-412 (МУ); (63) 3-2-/1-(4-дипропіламінометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СгеНзаМаО», мас-спектр: т/2-468 (МУ);
(64) 3-2-І/1-(4-піперазинілметилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
С27Н2?М5О», мас-спектр: т/2-453 (МУ); (65) 3-2-(/1-(З-диметиламінометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Сг25НгаМаО», мас-спектр: т/2-412 (МУ); (66) 3-2-(1-(4-(2-діетиламіноетил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СгвіНзоїМаО», мас-спектр: т/2-454 (МУ); (67) 3-2-11-(4-(2-морфоліноетил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СгвНгвіМаОз, мас-спектр: т/2-468 (МУ); (68) 3-2-11-(4-(2-піролідинілетил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
С2вНовіМаО», мас-спектр: т/2-452 (МУ); (69) 3-2-11-(4-(2-піперидинілетил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СгоНзоМаО», мас-спектр: т/2-466 (МУ); (70) 3-2-(1-(2-тіазоліламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід: 3095 від теоретичного,
Везначення: 0,48 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СізНіа Ма», мас-спектр: т/2-362 (МУ); (71) 3-2-(1-(бензимідазол-2-іламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід: 2995 від теоретичного,
Везначення: 0,44 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгзіНі?7М5О», мас-спектр: т/2-395 (МУ); (72) 3-2-(1-(5-метилізоксазол-3-іламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: вихід 3995 від теоретичного,
Везначення: 0,43 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СаіНівіМаОз, мас-спектр: т/2-:374 (МУ); (73) 3-2-І1-бензиламіно-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,63 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгзНівМзО», мас-спектр: т/2-369 (МУ); (74) 3-2-11-(4-(1-імідазолілметил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон;
Везначення: 0,45 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгвНаі МО», мас-спектр: т/2-436(МаН)У; (75) трифторацетат 3-2-(11-(4-(2-діетиламіноетил)амінокарбоніл)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо- 2-індолінону: вихід 2195 від теоретичного,
Везначення: 0,05 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгеНзіМ5Оз, мас-спектр: т/2-497 (МУ); (76) 3-2-І/1-(4-ацетиламінометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,4 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
Сг25НггМаОз, мас-спектр: т/2-426 (МУ); (77) 3-2-(1-(4-(2-диметиламіноетил)-М-метансульфоніламіно)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінон:
Везначення: 0,1 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
С27НгоМ5045, мас-спектр: т/2-:519 (МУ); (78). 3-2-11-(4-(М-(етоксикарбонілметил)-М-метансульфоніламіно)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо- 2-індолінон:
Везначення: 0,57 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
С27НагвіМма Об мас-спектр: т/2-534 (МУ); (79) 3-2-І11-(4-(М-(ціанометил)-М-метансульфоніламіно)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінон:
Везначення: 0,49 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
С25Нгаі М5045, мас-спектр: т/2-487 (МУ); (80) 3-2-11-(4-(«М-метил-М-метансульфоніламіно)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,46 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгаНггМаОа5, мас-спектр: т/2-462 (МУ); (81) 3-2-11-(4-(2-оксопіролідин-1-ілметил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
С27НгаМаОз, мас-спектр: т/2-452 (МУ);
(82) 3-2-11-(4-(2-оксопіперидин-1-ілметил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СгвНгвімаОз, мас-спектр: т/2-466 (МУ); (83) трифторацетат 3-2-(11-(4-(4-циклогексилпіперидинометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- інцолінону:
СзаНзвіМаО», мас-спектр. т/2-534 (МУ); (84) трифторацетат 3-2-|(1-(4--2,6-диметилпіперидинометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінону:
СзоНзаМаО», мас-спектр т/2-480 (МУ); (85) трифторацетат /-3-2-(1-(4-(4-феніл-4-гідроксипіперидинометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5- амідо-2-індолінону:
СзаНз2гМаОз, мас-спектр: т/2-545 (МУ),
Везначення: 0,66 (силікагель, метиленхлорид/метанол 41); (86) трифторацетат 3-2-(11-(4-(2-метоксикарбонілпіролідинометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо- 2-індолінону:
СгоНгвіма Ом, мас-спектр т/2-497 (МАН),
Везначення: 0,65 (силікагель, метиленхлорид/метанол 41); (87) трифторацетат 3-2-11-(4-(1-оксотіоморфолін-4-ілметил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінону:
С27НовіМаОз5, мас-спектр: т/2-487 (Ма-Н)»,
Ве-значення: 0,68 (силікагель, метиленхлорид/метанол 41); (88) трифторацетат 3-2-11-(4-(3,6-дигідро-2Н-піридин-1-ілметил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінону:
СовНовМаО», мас-спектр: т/2-451 (МН); (89) трифторацетат 3-2-(11-(4-(2,5-дигідропірол-1-ілметил)феніламіно)-1-фенілметилені|-5-амідо-2- індолінону:
С27НгаМаО», мас-спектр: т/2-437 (МН),
Везначення: 0,49 (силікагель, метиленхлорид/метанол 41); (90) трифторацетат 3-2-(1-(4-«тіоморфолін-4-ілметил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінону:
С27НгвМ4О»5, мас-спектр т/2-471 (МН),
Везначення: 0,78 (силікагель, метиленхлорид/метанол 41); (91) трифторацетат 3-2-(1-(4-(6,7-диметокситетрагідроізохінолін-2-ілметил)феніламіно)-1- фенілметилен|-5-амідо-2-індолінону:
СзаНзагМаОм. мас-спектр: т/2-561 (МН),
Ве-значення: 0,8 (силікагель, метиленхлорид/метанол 4:1); (92) трифторацетат /3-2-(11-(4-(4-фенілпіперазин-1-ілметил))феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінону:
СззНаїМ5О», мас-спектр: т/2-530 (Ма-Н)»,
Везначення: 0,78 (силікагель, метиленхлорид/метанол 41); (93) трифторацетат 3-2-|1-(4--3,5-диметилпіперидинометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінону:
СзоНз2гМаО», мас-спектр: т/2-480 (МУ),
Везначення: 0,54 (силікагель, метиленхлорид/метанол 41); (94) трифторацетат 3-2-(1-(4-(М-метил-М-бензиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінону:
СзіНгоМаОх, мас-спектр: т/2-488 (МУ); (95) 3-2-(1-(3,4-диметоксифеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СгаНаі МзОа, мас-спектр: т/2-415 (МУ),
Везначення: 0,5 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1); (96) 3-2-11-(4-трифторметоксифеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СгзНівЕзМзОз, мас-спектр: т/2-439 (МУ),
Везначення: 0,5 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1); (97) 3-2-(1-(3-етоксикарбонілфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
С25Наії МзОх, мас-спектр: т/2-427 (МУ),
Везначення: 0,52 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1); (98) 3-2-І(1-(З-карбоксифеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Сг2зНі?7МзОх,
мас-спектр: т/2-399 (МУ),
Везначення: 0,14 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1); (99) 3-2-(1-(3-діетилкарбамоїлфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Сг27НавімаОз, мас-спектр: т/2-454 (МУ),
Везначення: 0,48 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1); (100) 3-2-(1-(3 -етилкарбамоїлфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
С25НггМаОз, мас-спектр: т/2-426 (МУ),
Везначення: 0,42 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1); (101) 3-2-(1-(З-трифторметоксифеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СгзНівЕзМзОз, мас-спектр: т/2-439 (МУ),
Ве-значения: 0,5 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1); (102) 3-2-(11-(3 -етоксифеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СгаНаі МзОз, мас-спектр: т/2-399 (МУ),
Везначення: 0,49 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1); (103) 3-2-(11-(4-метоксиметилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СгаНаі МзОз, мас-спектр: т/2-399 (МУ),
Везначення: 0,4 (силікагель, метиленхлорид/метанол 4:1); (104) 3-2-(11-(4-етилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СгаНаі МзО», мас-спектр: т/2-383 (МУ),
Везначення: 0,52 (силікагель, метиленхлорид/метанол 41); (105) 3-2-І(І1-(4-метил-З-нітрофеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Сг2НівіМа Ох, мас-спектр: т/2-414 (МУ); (106) 3-2-(/1-(4-метил-З-метоксифеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СгаНаі МзОз, мас-спектр: т/2-399 (МУ); (107) трифторацетат 3-2-(1-(4-(4-амінофенілметил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінону:
СгоНгаМаО», мас-спектр: т/2-460 (МУ); (108) 3-2-(/1-(4-метоксикарбоніл-3-метилфеніламіно)-1-фенілметилені|-5-амідо-2-індолінон:
С25Наії МзОх, мас-спектр: т/2-427 (МУ),
Везначення: 0,56 (силікагель, метиленклорид/метанол 41); (109) 3-2-(1-(4-ціанофеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Сг2НівіМаО», мас-спектр: т/2-380 (МУ),
Везначення: 0,65 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1); (110) 3-2-11-(5-метилпіридин-2-іламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,6 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1),
Сг2НівіМаО», мас-спектр: т/2-:370 (МУ); (111) 3-2-11-(5-бромпіридин-2-іламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,65 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгіНізВіг Мао», мас-спектр: т/2-434/436 (М); (112) 3-2-І1-(2-хлорпіридин-5-іламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,49 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
С21Ні5СІМаО», мас-спектр: т/2-390/392 (МУ); (113) 3-2-(1-(3-ціанофеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
С2зНівМаО», мас-спектр: т/2-380 (МУ),
Везначення: 0,57 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91); (114) 3-2-І(1-(4-М-феніламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СгоНгаМаО», мас-спектр: т/2-460 (МУ),
Везначення: 0,74 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1); (115) 3-2-І(1-(4-(М-метил-М-феніламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СзоНовімаО», мас-спектр: т/2-474 (МУ),
Везначення: 0,75 (силікагель, метиленхлорид/метанол 9:1); (116) трифторацетат 3-2-(1-(4-М-етиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінону:
С25НгаМаО», мас-спектр: т/2-412 (МУ); (117) трифторацетат 3-2-|1-(4-(4-(4-хлорфенілметил)амінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо- 2-індолінону:
СзоН25СІМаО»,
мас-спектр: т/2-508/510 (МУ); (118) трифторацетат /3-2-І1-(4-(-«М-циклогексиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінону:
СгоНзоМаО», мас-спектр: т/2-466 (МУ); (119) трифторацетат 3-2-І1-(4-М-ізопропіламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінону:
СгвНовімаО», мас-спектр: т/2-426 (МУ); (120) трифторацетат 3-2-(11-(4-(М-бутиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінону:
Сг27НгвімаО», мас-спектр: т/2-440 (МУ); (121) трифторацетат 3-2-(1-(4-М-метоксикарбонілметиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5- амідо-2-індолінону:
СовНгаМаОа, мас-спектр: т/2-456 (МУ); (122) трифторацетат /3-2-І1-(4-М-(фенілметил)амінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінону:
СзоНовімаО», мас-спектр: т/2-464 (МУ); (123) 3-2-11-(4-(М-ацетил-М-етоксикарбонілметиламіно)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінон;
СгвНавіма Об, мас-спектр: т/2-498 (МУ); (124) 3-2-(/1-(4-метил-3-сульфамоїлфеніламіно)-1-фенілметилен)|-5-амідо-2-індолінон:
Сг2зНгоМмаО45, мас-спектр: т/2-448 (МУ); (125) 3-2-11-(4--(М-метансульфоніл-М-(метилкарбамоїлметил)аміно)феніламіно)-1-фенілметилен|-5- амідо-2-індолінон:
СгвНг5М5О55, мас-спектр: т/2-:519 (МУ); (126) 3-2-11-(4--(М-метансульфоніл-М-(піперидинкарбонілметил)аміно)феніламіно)-1-фенілметилен|-5- амідо-2-індолінон:
СзоНзі М5О55, мас-спектр: т/2-:573 (МУ); (127) 3-2-(1-(4-карбоксифеніламіно|-1-фенілметилен)-5-амідо-2-індолінон:
Сг2зНі?7МзОх, мас-спектр: т/2-398 (М-Н)"; (128) 3-2-(11-(4-карбокси-3-метилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
СгаНгоМзОх, мас-спектр: т/2-412 (М-Н)»; (129) трифторацетат 3-2-І1-(4-(3-діетиламінопропокси)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінону:
СгоНзагМаОз, мас-спектр: т/2-484 (МУ); (130) трифторацетат 3-2-(1-(4-(2-піперидиноетокси)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінону:
СгоНзоМаОз, мас-спектр: т/2-483 (МН); (131) трифторацетат 3-2-І(1-(4-(3-піперидинопропокси)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінону:
СзоНз2гМаОз, мас-спектр: т/2-496 (МУ); (132) трифторацетат 3-2-(1-(4--3-диметиламінопропокси)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінону:
Сг27Нгвіма Оз, мас-спектр: т/2-457 (МН); (133) трифторацетат /3-2-(11-(4-(3-М-метил-М-бензиламінопропокси)феніламіно)-1-фенілметилен|-5- амідо-2-індолінону:
СззНзгМаОз, мас-спектр: т/2-533 (МН); (134) трифторацетат 3-2-І(1-(4--(2-диметиламіноетокси)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінону:
СгвНгвімаОз, мас-спектр: т/2-443 (МН); (135) 3-2-(1-(4-(М-етил-М-бензиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен)-5-амідо-2-індолінон; (136) 3-2-(11-(4-(М-пропіл-М-бензиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон; (197) 3-2-11-(4-(М-метил-М-(4-хлорфенілметил)амінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінон; (138) 3-2-11-(4-(М-метил-М-(4-бромфенілметил)амінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінон: (139) 3-2-І11-(4-М-метил-М-(З-хлорфенілметил)амінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінон; (140) 3-2-(11-(4-М-метил-М-(3,4-диметоксифенілметил)амінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-
2-індолінон; (141) 3-2-(11-(4-(М-(4-метоксифенілметил)амінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон; (142) 3-2-11-(4-М-трифторетил-М-(фенілметил)амінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінон; (143) 3-2-11-(4-(М-трифторетил-М-(4-хлорфенілметил)амінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо- 2-індолінон.
Приклад 5 3-2-І1-(4-4-ацетилпіперазинілметил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон 25Мг 3-2-І(1-(4-піперазинілметил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінону Й 0,02г триетиламіну розчиняють у ї10мл метиленхлориду й змішують із 5мг ацетилхлориду, після чого розчин перемішують протягом 1бгод. при кімнатній температурі Потім промивають водою й наприкінці центрифугують органічну фазу. вихід: 15мг (6895 від теоретичного),
СгоНгеМ5Оз, мас-спектр: т/2-495 (МУ).
В аналогічний спосіб одержують таку сполуку: (1) 3-2-11-(4-(4-бензоїлпіперазинілметил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон: одержання: З 3-2-(І1-(4-(піперазинілметил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінону Й бензоїлхлориду, вихід: 91 95 від теоретичного,
СзаНзі М5Оз, мас-спектр: т/2-557 (МУ).
Приклад 6 3-2-11-(4-діетилкарбамоїлфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон 7г смоли зі стадії ІМ аналогічно прикладові 4 уводять у реакцію з етиловим ефіром 4-амінобензойної кислоти. Вологу насичену смолу суспендую у ЗОмл діоксану й ЗОмл метанолу й перемішують із 25мл Мн. їдкого натру протягом 40год. Потім нейтралізують розведеною соляною кислотою й промивають метиленхлоридом, метанолом і диметилформамідом. Далі З0Омг смоли суспендують у Змл диметилформаміду та з 0,2мл діеєетиламіну, 0,5г тетрафторборату О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'- тетраметилуронію й 0О,д8мл етилдізопропіламіну витримують протягом богод. при кімнатній температурі.
Наприкінці від смоли відщдеплюють продукт, аналогічний такому, наведеному в прикладі 4.
Вихід: 29мг,
Везначення: 0,46 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
Сг27НавімаОз, мас-спектр: т/2-454 (МУ).
В аналогічний спосіб одержують такі сполуки: (1) 3-2-11-(4-(піперидинокарбоніл)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,43 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгвНовіма Оз, мас-спектр: т/2-466 (МУ); (2) трифторацетат 3-2-І1-(4--4-метилпіперазинокарбоніл)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2- індолінону:
Везначення: 0,84 (силікагель, метиленхлорид/метанол 41),
СгвНг?М5Оз, мас-спектр: т/2-481 (МУ); (3) трифторацетат 3-2-(11-(4-(М-(2-диметиламіноетил)-М-метилкарбамоїл)феніламіно)-1-фенілметилені- 5-амідо-2-індолінону:
Везначення: 0,25 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгвНгоМ5Оз, мас-спектр: т/2-484 (МН); (4) 3-2-11-(4-(-М-метоксикарбонілметилкарбамоїл)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,4 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СовіНг2МаСз5, мас-спектр: т/2-470 (МУ); (5) 3-2-(1-(4-бензилкарбамоїлфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,48 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СзоНгаМаОз, мас-спектр: т/2-488 (МУ).
Приклад 7 3-2-11-(4-(М-метилбензоїламіно)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон 4,5г смоли зі стадії ІМ аналогічно прикладові 4 уводять у реакцію з 3,4г 4-(9Н-флуорен-9- ілметоксикарбоніл)метиламіно)аніліну в диметилформаміді. Потім захисну групу ЗН-флуорен відщеплюють з використанням 4мл 3095-вого піперидину в диметилформаміді й смолу кілька разів промивають. Далі 400мг смоли суспендують у 4мл диметилформаміду й 0,Змл триетиламіну, після чого вводять у реакцію з
О,Змл бензоїлхлориду, яка триває протягом год. при кімнатній температурі. Наприкінці від смоли відщеплюють продукт, аналогічний такому, наведеному в прикладі 4.
Вихід ЗЗмг,
Везначення: 0,45 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СзоНгаМаОз, мас-спектр: т/2-488 (МУ).
В аналогічний спосіб одержують такі сполуки: (1) 3-2-11-(4-(«М-метилпропіоніламіно)феніламіно)-1-фенілметилен)|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,42 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СовНгаМаОз, мас-спектр: т/2-440 (МУ); (2) 3-2-11-(4--"М-метилбутириламіно)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,44 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
Сг27НавімаОз, мас-спектр: т/2-453 (М-Н)"; (3) 3-2-11-(4-М-метилетилсульфоніламіно)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,42 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
Со5НгаМаОа5, мас-спектр: т/2-475 (М-Н)"; (4) 3-2-М11-(4-(«М-метилпропілсульфоніламіно)феніламіно)-1-фенілметилені|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,44 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
С25НовіМмаО45, мас-спектр: т/2-491 (МН); (5) 3-2-11-(4-(«М-метилфенілсульфоніламніо)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон:
Везначення: 0,53 (силікагель, метиленхлорид/метанол 91),
СгоНгаМаО45, мас-спектр: т/2-524 (МУ).
Приклад 8
Ампула із сухим препаратом, що містить 75мг активної речовини з розрахунку на 10мл
Склад: активна речовина 75,0мг маніт 50,0мг вода для ін'єкцій до 10, Омл
Одержання Активну речовину й маніт розчиняють у воді. Після заповнення ампули її вміст сушать виморожуванням. Перед використанням останній розбавляють спеціальною водою для ін'єкцій.
Приклад 9
Ампула із сухим препаратом, що містить З5мг активної речовини з розрахунку на 2мл
Склад: активна речовина 35,0мг маніт 100,Омг вода для ін'єкцій до 2,0мл
Одержання: Активну речовину й маніт розчиняють у воді. Після заповнення ампули її вміст сушать виморожуванням. Перед використанням останній розбавляють спеціальною водою для ін'єкцій.
Приклад 10
Таблетка з умістом 50мг активної речовини
Склад: (1) активна речовина 50,0мг (2) молочний цукор 98,0мг (3) кукурудзяний крохмаль 50,0мг (4) полівінілпіролідон 15,0мг (5) стеарат магнію 2,0мМг 215,0 мг
Виготовлення: Інгредієнти (1), (2) і (3) змішують і гранулюють із використанням водного розчину інгредієнта (4). До висушеного гранулята домішують інгредієнт (5). З цієї суміші пресують таблетки у формі біплана з однобічною фасеткою й насічкою з обох боків. Діаметр таблеток: 9мм.
Приклад 11
Таблетка з умістом З5О0мг активної речовини
Склад: (1) активна речовина 350,0мг (2) молочний цукор 136,Омг (3) кукурудзяний крохмаль 80,Омг (4) полівінілпіролідон 30,Омг (5) стеарат магнію 4,Омг 600,Омг
Виготовлення: Інгредієнти (1), (2) і (3) змішують і гранулюють із використанням водного розчину інгредієнта (4). До висушеного гранулята домішують інгредієнт (5). З цієї суміші пресують таблетки у формі біплана з однобічною фасеткою й насічкою з обох боків. Діаметр таблеток 12мм.
Приклад 12
Капсули з умістом 50мг активної речовини
Склад: (1) активна речовина 50,0мг (2) кукурудзяний крохмаль висушений 58,0мг (3) молочний цукор порошкоподібний 50,0мг (4) стеарат магнію 2,0мг 160,Омг
Виготовлення: Інгредієнт (1) розтирають з інгредієнтом (3). Інтенсивно перемішуючи, цю розтерту масу додають до суміші з інгредієнтів (2) і (4). Наприкінці одержану порошкову суміш за допомогою відповідного дозуючого пристрою розфасовують у капсули розміром З із твердим желатиновим покриттям.
Приклад 13
Капсули з умістом З350мг активної речовини
Склад: (1) активна речовина 350,0мг (2) кукурудзяний крохмаль висушений 46,0мМг (3) молочний цукор порошкоподібний 30,Омг (4) стеарат магнію 4,Омг 430,Омг
Виготовлення: Інгредієнт (1) розтирають з інгредієнтом (3). Інтенсивно перемішуючи цю розтерту масу додають до суміші з інгредієнтів (2) і (4). Наприкінці одержану порошкову суміш за допомогою відповідного дозуючого пристрою розфасовують у капсули розміром 0 із твердим желатиновим покриттям.
Приклад 14
Супозиторії з умістом 100мг активної речовини
Одна свічка містить: активна речовина 100,Омг поліетиленгліколь (мол. маса 1500) 600,Омг поліетиленгліколь (мол. маса 6000) 460,Омг поліетиленсорбітанмоностеарат 840, Омг 2000,0мг
Виготовлення: Поліетиленгліколь розплавляють із поліетиленсорбітанмоностеаратом. При температурі 40"С подрібнену активну субстанцію диспергують у розплаві до досягнення гомогенності. Потім охолоджують до 38"С й розливають у попередньо злегка охолоджені форми.
Claims (8)
1. Заміщені індолінони загальної формули
Із . ре - ща в. Й в. х (т) , Ї
Кк. в якій Х означає атом кисню або сірки, Ві означає атом водню, С1і-Са-алкоксикарбонільну або С2-С4-алканоїльну групу, Аг означає карбокси-, Сі-С--алкоксикарбонільну або амінокарбонільну групу, де аміновий фрагмент може заміщатися однією або двома Сі-Сз-алкільними групами й замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, Аз означає фенільну або нафтильну групу, що може заміщатися атомами фтору, хлору або брому, С1- Сз-алкільними, Сі1-Сз-алкокси-, ціано-, трифторметильними, нітро-, аміно-, С1і-Сз-алкіламіно-, ді(С1-Сз- алкіл)аміно-, С2о-С--алканоїламіно-, М-(С1-Сз-алкіл)-Со-С--алканоїламіно-, С1-Сз-алкілсульфоніламіно-, аміно-С1-Сз-алкільними, С1-Сз-алкіламіно-Сі-Сз-алкільними, ді(С1і-Сз-алкілламіно-С1і-Сз-алкільними, М- (С2о-Са-алканоїл)аміно-Сі-Сз-алкільними або / М-(С2о-С--алканоїл)-С1-Сз-алкіламіно-Сі-Сз-алкільними групами й замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, Ва означає атом водню або Сі-Сз-алкільну групу й А5 означає атом водню, необов'язково заміщену фенільною, карбокси- або С1і-Сз-алкоксикарбонільною групою Сі-Св-алкільну групу, необов'язково заміщену С1і-Сз-алкільною групою Сз-С7-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену Сі-Сз-алкільною групою інданільну групу, 5--ленну гетероарильну групу, що містить необов'язково заміщену Сі1-Сз-алкільною групою іміногрупу, атом кисню або сірки, або необов'язково заміщену С1і-Сз-алкільною групою іміногрупу й атом кисню, сірки або азоту, або два атоми азоту, або означає 6б-членну гетероарильну групу, що містить 1-3 атоми азоту, при цьому за допомогою двох суміжних атомів вуглецю або одного атома вуглецю й суміжної іміногрупи в складі вищенаведених 5- і б-членних гетероарильних груп може додатково приєднуватися 1,3- бутадієніленовий місток, а вуглецевий скелет згаданих моно- й біциклічних кілець може бути одно- або двозаміщеним атомами фтору, хлору, брому або йоду, С1-Сз-алкільними або ціаногрупами й замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, приєднану за допомогою атома вуглецю піролідинільну або піперидинільну групу, що в атомі азоту може заміщатися С1-Сз-алкільною групою, необов'язково двозаміщену атомами фтору, хлору, брому або йоду, Сі-Сз-алкільними, С1і-Сз-алкокси-, карбокси-, Сі-Сз-алкоксикарбонільними, аміносульфонільними, нітро- або ціаногрупами фенільну групу, при цьому замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, фенільну, піридильну, піримідильну або тієнільну групу, кожна з яких заміщається трифторметоксигрупою, атомом фтору, хлору, брому або йоду, С1і-Сз-алкоксигрупою, що у 2-му або 3- му положенні може заміщатися аміно-, Сі-Сз-алкіламіно-, ді(С1-Сз-алкіл)аміно-, феніл-С1-Сз-алкіламіно-, М-(С1-Сз-алкіл)/феніл-С1-Сз-алкіламіно-, піролідиновою або піперидиновою групою, феніл-С1-Сз-алкіламіно-С1-Сз-алкільною групою, що може бути одно- або двозаміщеною у фенільному ядрі трифторметильною групою, атомами фтору, хлору, брому або йоду, Сі-Сз-алкільними або С1-Сз- алкоксигрупами, при цьому замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, й додатково в атомі азоту аміну може заміщатися Сі-Сз-алкільною групою, в якій атоми водню, починаючи з 2-го положення, можуть частково або повністю заміщатися атомами фтору, Сі-С5-алкільною, фенільною, імідазолільною, Сз-С7-циклоалкільною, Сі1-Сз-алкокси-С1і-Сз-алкокси-, феніл-С1-Сз-алкокси-, карбокси-С1-Сз-алкільною, С1і-Сз-алкоксикарбоніл-Сі-Сз-алкільною, карбокси-, Сі- Сз-алкоксикарбонільною, амінокарбонільною, С1-Сз-алкіламінокарбонільною, ді(«С1-Сз- алкіл)іуамінокарбонільною, феніл-С1-Сз-алкіламінокарбонільною, М-(С1-Сз-алкіл)уфеніл-С1-Сз- алкіламінокарбонільною, піперазинокарбонільною, /М-(С1-Сз-алкіл)піперазинокарбонільною, нітро-, аміно-, С1-Сз-алкіламіно-, ді(С1і-Сз-алкіл)аміно-, піролідиновою, піперидиновою, морфоліновою, С2-Са4- алканоїламіно-, М-(С1-Сз-алкіл)-С2-С4-алканоїламіно-, бензоїламіно- або М-(С1-Сз- алкіл)бензоїламіногрупою, М-(С1-Сз-алкіл)у-С»о-С--алканоїламіногрупою, що в алкільному фрагменті додатково заміщається карбокси- або Сі-Сз-алкоксикарбонільною групою, Сі-Сз-алкіламінокарбонільною або ді(С1-Сз-алкіля'амінокарбонільною групою, в якій один алкільний фрагмент додатково заміщається ді(С1-Сз-алкілламіногрупою, або М-(С1-Сз-алкіл)-С1-Сз-алкілсульфоніламіно- або М-(С1-Сз-алкіл/уфенілсульфоніламіногрупою, в якій алкільний фрагмент може додатково заміщатися ціано-, карбокси-, Сі-Сз-алкоксикарбонільною, С1-Сз3- алкіламіно-, ді(С1і-Сз-алкіл)аміно-, амінокарбонільною, Сі1-Сз-алкіламінокарбонільною, ді(С1-Сз- алкіл)уамінокарбонільною, піперидинокарбонільною або 2-Іді(С1і1-Сз-алкіламіно))етиламінокарбонільною групою,
заміщену Сі-Сз-алкільною групою фенільну або тієнільну групу, в якій алкільний фрагмент заміщається гідрокси-, С1-Сз-алкокси-, карбокси-, Сі-Сз-алкоксикарбонільною, аміно-, С1-Св-алкіламіно-, ді(С1-Св5- алкіл)аміно-, Со-С-алканоїламіно-, М-(С1-Сз-алкіл)-Со-С-алканоїламіно-, піролідиновою, дегідропіролідиновою, піперидиновою, дегідропіперидиновою, З-гідроксипіперидиновою, 4- гідроксипіперидиновою, гексаметиленіміно-, морфоліновою, тіоморфоліновою, піперазиновою, 4-(С1-Сз- алкіл)упіперазиновою, 4-фенілпіперазиновою, 4-(С2-С«-алканоїл)піперазиновою, 4-бензоїлпіперазиновою або імідазолільною групою, при цьому вищенаведені насичені циклоалкіленімінові кільця, Сі-Св-алкіламіно- або ді(С1і-Св5- алкіл)їаміногрупи можуть додатково заміщатися однією або двома Сі1і-Сз-алкільними групами, Сз-С7- циклоалкільною, гідрокси-, Сі1-Сз-алкокси-, карбокси-, Сі1-Сз-алкоксикарбонільною, амінокарбонільною, Сі-Сз-алкіламінокарбонільною або ді(С1і-Сз-алкіл)уамінокарбонільною групою, у фенільному ядрі - необов'язково атомами фтору, хлору, брому або йоду, одно- або двозаміщеною С1і-Сз-алкільними або ціаногрупами феніл-Сі-Сз-алкільною або фенільною групою, при цьому замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, або суміжна з атомом азоту метиленова група у вищенаведених циклоалкіленімінових кільцях може заміщатися карбонільною або сульфонільною групою, а згадані однозаміщені фенільні групи можуть додатково заміщатися атомом фтору, хлору або брому, метильною, аміно-, С1-Сз-алкіламіно- або ді(С1- Сз-алкіл)аміногрупою, або з одним із вищенаведених незаміщених циклоалкіленімінових кілець за допомогою двох суміжних атомів вуглецю може конденсуватися необов'язково заміщене однією або двома С1і-Сз-алкоксигрупами фенільне кільце, при цьому зазначені при розшифровці вищенаведених залишків карбоксигрупи можуть додатково заміщатися групою, що іп ммо переводиться в карбоксигрупу, а аміно- й іміногрупи, наведені при розшифровці згаданих залишків, можуть додатково заміщатися відщеплюваним іп мімо залишком, а також їхні ізомери й солі.
2. Заміщені індолінони загальної формули І за п. 1, у якій Х означає атом кисню, Ві означає атом водню або С1і-С4-алкоксикарбонільну групу, Аг означає карбокси-, Сі-С--алкоксикарбонільну або амінокарбонільну групу, де аміновий фрагмент може заміщатися однією або двома Сі-Сз-алкільними групами й замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, Аз означає необов'язково заміщену атомом фтору, хлору або брому, метильною, ціано- або амінометильною групою фенільну групу, Ва означає атом водню або метильну групу й А5 означає атом водню, необов'язково заміщену карбокси- або С1-Сз-алкоксикарбонільною групою Сі1-Св-алкільну групу або бензильну групу, необов'язково заміщену метильною групою Сз-С7-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену метильною групою інданільну, піридильну, оксазолільну, тіазолільну або імідазолільну групу, з якою додатково за допомогою двох суміжних атомів вуглецю може конденсуватися фенільне кільце, необов'язково заміщену атомом фтору, хлору або брому, метокси-, карбокси-, С1-Сз- алкілоксикарбонільною, нітро- або аміносульфонільною групою метилфенільну групу або диметоксифенільну групу, приєднану за допомогою атома вуглецю піролідинільну або піперидинільну групу, що в атомі азоту заміщається С1-Сз-алкільною групою, фенільну групу, заміщену трифторметоксигрупою, атомом фтору, хлору, брому або йоду, С1і-Сз-алкоксигрупою, що у 2-му або 3- му положенні може заміщатися аміно-, Сі-Сз-алкіламіно-, ді(С1-Сз-алкіл)аміно-, феніл-С1-Сз-алкіламіно-, М-(С1-Сз-алкіл)уфеніл-Сі1-Сз-алкіламіно-, піролідиновою або піперидиновою групою, феніл-С1-Сз- алкіламіно-Сі-Сз-алкільною групою, що у фенільному ядрі заміщається атомом фтору, хлору, брому або йоду, С1і-Св-алкільною, С1-Сз-алкокси- або трифторметильною групою й додатково в атомі азоту аміну - Сі-Сз-алкільною групою, в якій атоми водню, починаючи з 2-го положення, можуть повністю або частково заміщатися атомами фтору, Сі-Св-алкільною, фенільною, імідазолільною, Сз-С7- циклоалкільною, С1-Сз-алкокси-С1-Сз-алкокси-, феніл-С1-Сз-алкокси-, карбокси-С1-Сз-алкільною, С1-Сз- алкоксикарбоніл-Сі-Сз-алкільною, карбокси-, С1-Сз-алюоксикарбонільною, амінокарбонільною, С1-Сз3- алкіламінокарбонільною, ді(С1-Сз-алкілял'амінокарбонільною, феніл-Сі-Сз-алкіламінокарбонільною, -М- (С1-Сз-алкіл)уфеніл-С1-Сз-алкіламінокарбонільною, піперазинокарбонільною, М-(С1-Сзв- алкіл)піперазинокарбонільною, нітро-, аміно-, С1-Сз-алкіламіно-, ді(С1-Сз-алкіл)аміно-, піролідиновою, піперидиновою, морфоліновою, С2-С.-алканоїламіно-, М-(С1-Сз-алкіл)-Со-С--алканоїламіно-, бензоїламіно- або М-(С1-Сз-алкіл)бензоїламіногрупою, М-(С1-Сз-алкіл)у-С»о-С--алканоїламіногрупою, що в алкільному фрагменті додатково заміщається карбокси- або Сі-Сз-алкоксикарбонільною групою, Сі-Сз-алкіламінокарбонільною або ді(С1-Сз-алкіля'амінокарбонільною групою, в якій один алкільний фрагмент додатково заміщається ді(С1-Сз-алкілламіногрупою, або М-(С1-Сз-алкіл)-С1-Сз-алкілсульфоніламіно- або М-(С1-Сз-алкіл/уфенілсульфоніламіногрупою, в якій алкільний фрагмент може додатково заміщатися ціано-, карбокси-, Сі-Сз-алкоксикарбонільною, С1-Сз- алкіламіно-, ді(С1і-Сз-алкіл)аміно-, амінокарбонільною, Сі1-Сз-алкіламінокарбонільною, ді(С1-Сз- алкіл)уамінокарбонільною, піперидинокарбонільною або 2-Іді(С1і1-Сз-алкіламіно))етиламінокарбонільною групою, необов'язково заміщену Сі-Сз-алкільною групою фенільну групу, в якій алкільний фрагмент заміщається гідрокси-, С1-Сз-алкокси-, карбокси-, Сі1-Сз-алкоксикарбонільною, аміно-, Сі-Св-алкіламіно-, ді(Сі-Св-алкіл)яаміно-, С2-С4-алканоїламіно-, /М-(С1-Сз-алкіл)у-Со-С--алканоїламіно-, піролідиновою,
дегідропіролідиновою, піперидиновою, дегідропіперидиновою, З-гідроксипіперидиновою, 4- гідроксипіперидиновою, гексаметиленіміно-, морфоліновою, тіоморфоліновою, піперазиновою, 4-(С1-Сз- алкіл)упіперазиновою, 4-фенілпіперазиновою, 4-(С2-С«-алканоїл)піперазиновою, 4-бензоїлпіперазиновою або імідазолільною групою, при цьому вищенаведені насичені циклоалкіленімінові кільця, Сі-Св-алкіламіно- або ді(С1і-Св5- алкіл)їаміногрупи можуть додатково заміщатися однією або двома Сі1і-Сз-алкільними групами, Сз-С7- циклоалкільною, гідрокси-, Сі1-Сз-алкокси-, карбокси-, Сі1-Сз-алкоксикарбонільною, амінокарбонільною, Сі-Сз-алкіламінокарбонільною або ді(С1і-Сз-алкіл)уамінокарбонільною групою, у фенільному ядрі - необов'язково атомами фтору, хлору, брому або йоду, одно- або двозаміщеною С1і-Сз-алкільними або ціаногрупами феніл-Сі-Сз-алкільною або фенільною групою, при цьому замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, або суміжна з атомом азоту метиленова група у вищенаведених циклоалкіленімінових кільцях може заміщатися карбонільною або сульфонільною групою, а згадані однозаміщені фенільні групи можуть додатково заміщатися атомом фтору, хлору або брому, метильною, аміно-, С1-Сз-алкіламіно- або ді(С1- Сз-алкіл)уаміногрупою, або з одним із вищенаведених незаміщених циклоалкіленімінових кілець за допомогою двох суміжних атомів вуглецю може конденсуватися необов'язково заміщене однією або двома С1-Сз-алкоксигрупами фенільне кільце, а також їхні ізомери й солі.
3. Заміщені індолінони загальної формули | зап. 1, у яких Х означає атом кисню, Ві означає атом водню, Аг означає карбокси-, Сі-С--алкоксикарбонільну або амінокарбонільну групу, в якій аміновий фрагмент може заміщатися однією або двома Сі-Сз-алкільними групами й замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, Аз означає необов'язково заміщену метильною групою фенільну групу, Ва означає атом водню або метильну групу й А5 означає атом водню, Сі-Сз-алкільну групу, бензильну групу або заміщену карбокси- або Сі-Сз-алкоксикарбонільною групою метильну або етильну групу, необов'язково заміщену метильною групою Сз-С7-циклоалкільну групу, необов'язково заміщену метильною групою інданільну, піридильну, оксазолільну, тіазолільну або імідазолільну групу, з якою додатково за допомогою двох суміжних атомів вуглецю може конденсуватися фенільне кільце, необов'язково заміщену атомом фтору, хлору або брому, метокси-, карбокси-, С1-Сз-алкілоксикарбонільною, нітро- або аміносульфонільною групою метилфенільну або диметоксифенільну групу, З-піролідинільну або 4-піперидинільну групу, що в атомі азоту заміщається С1-Сз-алкільною групою, фенільну групу, заміщену трифторметокси-, бензилокси-, ціано- або нітрогрупою, атомом фтору, хлору або брому, С1і-Сз-алкоксигрупою, причому кожна з етокси- й н-пропоксигруп у кінцевому положенні може заміщатися диметиламіно-, діетиламіно-, М-етилметиламіно-, М-бензилметиламіно- або піперидиновою групою, феніл-С1-Сз-алкіламіно-Сі-Сз-алкільною групою, що у фенільному ядрі може заміщатися атомом фтору, хлору, брому або йоду, метильною, метокси- або трифторметильною групою й додатково в атомі азоту аміну - Сі-Св-алкільною або 2,2,2-трифторетильною групою, Сі-Са-алкільною, фенільною, імідазолільною, циклогексильною, метоксиметильною, карбоксиметильною, /С1-С3- алкоксикарбонілметильною, карбокси-, С1і-Сз-алкоксикарбонільною, амінокарбонільною, /-С1-Сз3- алкіламінокарбонільною, ді(С1-Сз-алкілял'амінокарбонільною, феніл-Сі-Сз-алкіламінокарбонільною, -М- (С1-Сз-алкіл)уфеніл-С1-Сз-алкіламінокарбонільною, піперазинокарбонільною, М-(С1-Сз- алкіл)піперазинокарбонільною, аміно-, Сі1-Сз-алкіламіно-, ді(С1і-Сз-алкілламіно-, піролідиновою, піперидиновою, морфоліновою, С2-С.-алканоїламіно-, М-(С1-Сз-алкіл)-Со-С--алканоїламіно-, бензоїламіно- або М-(С1-Сз)бензоїламіногрупою, М-(С1-Сз-алкіл)у-С»о-С--алканоїламіногрупою, що в алкільному фрагменті додатково заміщається карбокси- або Сі-Сз-алкоксикарбонільною групою, Сі-Сз-алкіламінокарбонільною або ді(С1-Сз-алкіля'амінокарбонільною групою, в якій один алкільний фрагмент додатково заміщається ді(С1-Сз-алкілламіногрупою, або М-(С1-Сз-алкіл)-С1-Сз-алкілсульфоніламіно- або М-(С1-Сз-алкіл/уфенілсульфоніламіногрупою, в якій алкільний фрагмент може додатково заміщатися ціано-, карбокси-, Сі-Сз-алкоксикарбонільною, С1-Сз3- алкіламіно-, ді(С1і-Сз-алкіл)аміно-, амінокарбонільною, Сі1-Сз-алкіламінокарбонільною, ді(С1-Сз- алкіл)уамінокарбонільною, піперидинокарбонільною або 2-Іді(С1і1-Сз-алкіламіно))етиламінокарбонільною групою, необов'язково заміщену С1і-Сз-алкільною групою фенільну групу, в якій алкільна група заміщається гідрокси-, С1-Сз-алкокси-, карбокси-, Сі-Сз-алкоксикарбонільною, аміно-, С1-Св-алкіламіно-, ді(С1-Св5- алкіл)аміно-, Со-С-алканоїламіно-, М-(С1-Сз-алкіл)-Со-С-алканоїламіно-, піролідиновою, дегідропіролідиновою, піперидиновою, дегідропіперидиновою, 4-гідроксипіперидиновою, гексаметиленіміно-, морфоліновою, тіоморфоліновою, піперазиновою, 4-(С1-Сз-алкіл)піперазиновою, 4- фенілпіперазиновою, 4-(С2-С4-алканоїл)піперазиновою, 4-бензоїлпіперазиновою або імідазолільною групою, при цьому вищенаведені насичені циклоалкіленімінові кільця можуть додатково заміщатися фенільною групою або однією або двома метильними групами,
вищенаведені Сі-Св-алкіламіно- й ді(С1-Св-алкіл)яїаміногрупи можуть додатково заміщатися однією або двома Сі-Сз-алкільними групами, циклогексильною, гідрокси-, С1-Сз-алкокси-, карбокси-, С1-С3- алкоксикарбонільною, амінокарбонільною, С1-Сз-алкіламінокарбонільною або ді(С1-Сз- алкіл)їамінокарбонільною групою, необов'язково заміщеною у фенільному ядрі атомом фтору, хлору, брому або йоду, метильною або ціаногрупою феніл-С1-Сз-алкільною або фенільною групою, або суміжна з атомом азоту метиленова група у згаданих циклоалкіленімінових кільцях може заміщатися карбонільною або сульфонільною групою, а вищенаведені однозаміщені фенільні групи можуть додатково заміщатися атомом фтору, хлору або брому, метильною, аміно-, Сі-Сз-алкіламіно- або ді(С1і-Сз-алкіл)л'аміногрупою, або з одним із вищенаведених незаміщених циклоалкіленімінових кілець за допомогою двох суміжних атомів вуглецю може конденсуватися необов'язково заміщене однією або двома С1-Сз-алкоксигрупами фенільне кільце, а також їхні ізомери й солі.
4. Заміщені індолінони загальної формули І за п. 1, у яких Х означає атом кисню, Ві означає атом водню, Аг означає карбокси- або амінокарбонільну групу, в якій аміновий фрагмент може заміщатися однією або двома Сі1-Сз-алкільними групами й замісники можуть бути ідентичними або відрізнятися один від одного, Аз означає необов'язково заміщену метильною групою фенільну групу, Ва означає атом водню й А5 означає атом водню, З-піролідинільну або 4-піперидинільну групу, заміщену в атомі азоту Сі-Сз-алкільною групою, фенільну групу, заміщену С1і-Сз-алкоксигрупою, причому кожна з етокси- й н-пропоксигруп у кінцевому положенні може заміщатися диметиламіно-, діетиламіно-, М-етилметиламіно-, М-бензилметиламіно- або піперидиновою групою, феніл-С1-Сз-алкіламіно-С1-Сз-алкільною групою, що у фенільному ядрі може заміщатися атомом фтору, хлору, брому або йоду, метильною, метокси- або трифторметильною групою й додатково в атомі азоту аміну - Сі-Св-алкільною або 2,2,2-трифторетильною групою, необов'язково заміщену С1і-Сз-алкільною групою фенільну групу, в якій алкільна група заміщається гідрокси-, С1-Сз-алкокси-, карбокси-, Сі-Сз-алкоксикарбонільною, аміно-, С1-Св-алкіламіно-, ді(С1-Св5- алкіл)аміно-, Со-С-алканоїламіно-, М-(С1-Сз-алкіл)-Со-С-алканоїламіно-, піролідиновою, дегідропіролідиновою, піперидиновою, дегідропіперидиновою, 4-гідроксипіперидиновою, гексаметиленіміно-, морфоліновою, тіоморфоліновою, піперазиновою, 4-(С1-Сз-алкіл)піперазиновою, 4- фенілпіперазиновою, 4-(С2-С4-алканоїл)піперазиновою, 4-бензоїлпіперазиновою або імідазолільною групою, при цьому вищенаведені насичені циклоалкіленімінові кільця можуть додатково заміщатися фенільною групою або однією або двома метильними групами, вищенаведені Сі-Св-алкіламіно- й ді(С1-Св-алкіл)яїаміногрупи можуть додатково заміщатися однією або двома Сі-Сз-алкільними групами, циклогексильною, гідрокси-, С1-Сз-алкокси-, карбокси-, С1-С3- алкоксикарбонільною, амінокарбонільною, С1-Сз-алкіламінокарбонільною або ді(С1-Сз- алкіл)їамінокарбонільною групою, необов'язково заміщеною у фенільному ядрі атомом фтору, хлору, брому або йоду, метильною або ціаногрупою феніл-Сі1-Сз-алкільною або фенільною групою, або суміжна з атомом азоту метиленова група у згаданих циклоалкіленімінових кільцях може заміщатися карбонільною або сульфонільною групою, а вищенаведені однозаміщені фенільні групи можуть додатково заміщатися атомом фтору, хлору або брому, метильною, аміно-, Сі-Сз-алкіламіно- або ді(С1і-Сз-алкіл)л'аміногрупою, або з одним із вищенаведених незаміщених циклоалкіленімінових кілець за допомогою двох суміжних атомів вуглецю може конденсуватися необов'язково заміщене однією або двома С1-Сз-алкоксигрупами фенільне кільце, а також їхні ізомери й солі.
5. Заміщені індолінони загальної формули І за будь-яким із пп. 1-4, в яких залишок К2 знаходиться в 5- му положенні.
6. Заміщені індолінони загальної формули І за п. 1 із групи, що включає (а) 3-2-І1-(4-амінометилфеніламіно)-1-фенілметилен)|-5-амідо-2-індолінон, (6) 3-2-П-феніламіно-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон, (в) 3-2-(1-(4-бромфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон, (г) 3-4-М-(4-диметиламінометил)феніламіно-1-фенілметилен)|-5-амідо-2-індолінон, (д) 3-2-(11-(4-піролідинометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон, (е) 3-2-І1-(4-піперидинометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон, (є) 3-2-(1-(4-гексаметиленімінометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон, (ж) 3-2-(1-(4--4-бензилпіперидинометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон, (з) 3-2-11-(4-(М-бутиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон, () 3-2-11-(4-М-(фенілметил)амінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон, (у 3-2-11-(4-(-«М-метил-М-бензиламінометил)феніламіно)-1-фенілметилен|-5-амідо-2-індолінон,
(ю. 3-2-11-(4-піперидинометилфеніламіно)-1-фенілметилен|-5-диметилкарбамоїл-2-індолінон, (л) 3-2-І1-(4-піперидинометилфеніламіно)-1-фенілметилені|-5-діетилкарбамоїл-2-індолінон, (м) 3-2-І(1-(4-(3-діетиламінопропокси)феніламіно)-1-фенілметилені|-5-амідо-2-індолінон, і їхні солі.
7. Сполуки за будь-яким з пп. 1-6, які являють собою фізіологічно придатні солі заміщених індолінонів загальної формули І.
8. Лікарський засіб для лікування надлишкової або анормальної проліферації клітин, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7, й, у разі потреби, один або кілька інертних носіїв і/або розріджувачів.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19816624A DE19816624A1 (de) | 1998-04-15 | 1998-04-15 | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP1999/002436 WO1999052869A1 (de) | 1998-04-15 | 1999-04-10 | Substituierte indolinone mit inhibierender wirkung auf kinasen und cyclin/cdk-komplexe |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA63009C2 true UA63009C2 (en) | 2004-01-15 |
Family
ID=7864562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000116456A UA63009C2 (en) | 1998-04-15 | 1999-10-04 | Substituted indolinones and medicaments based thereon |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1071665B1 (uk) |
| JP (1) | JP4015365B2 (uk) |
| KR (1) | KR100588250B1 (uk) |
| CN (1) | CN100338036C (uk) |
| AR (1) | AR015763A1 (uk) |
| AT (1) | ATE251138T1 (uk) |
| AU (1) | AU749829B2 (uk) |
| BG (1) | BG64443B1 (uk) |
| BR (1) | BR9909688A (uk) |
| CA (1) | CA2323111C (uk) |
| CO (1) | CO5011040A1 (uk) |
| DE (2) | DE19816624A1 (uk) |
| DK (1) | DK1071665T3 (uk) |
| EA (1) | EA003532B1 (uk) |
| EE (1) | EE04432B1 (uk) |
| ES (1) | ES2207209T3 (uk) |
| HU (1) | HUP0101568A3 (uk) |
| ID (1) | ID26420A (uk) |
| IL (1) | IL138036A0 (uk) |
| MY (1) | MY122357A (uk) |
| NO (1) | NO317298B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ507967A (uk) |
| PL (1) | PL343314A1 (uk) |
| PT (1) | PT1071665E (uk) |
| SK (1) | SK283824B6 (uk) |
| TR (1) | TR200002980T2 (uk) |
| TW (1) | TW510897B (uk) |
| UA (1) | UA63009C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999052869A1 (uk) |
| YU (1) | YU59800A (uk) |
| ZA (1) | ZA200004623B (uk) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6569868B2 (en) | 1998-04-16 | 2003-05-27 | Sugen, Inc. | 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
| GB9904933D0 (en) | 1999-03-04 | 1999-04-28 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US6624171B1 (en) | 1999-03-04 | 2003-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted aza-oxindole derivatives |
| GB9904932D0 (en) * | 1999-03-04 | 1999-04-28 | Glaxo Group Ltd | Composition and method for preventing/reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy |
| GB9904995D0 (en) * | 1999-03-04 | 1999-04-28 | Glaxo Group Ltd | Substituted aza-oxindole derivatives |
| DE19924401A1 (de) * | 1999-05-27 | 2000-11-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| MXPA02002097A (es) * | 1999-08-27 | 2002-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Indolinas sustituidas como inhibidoras de la tirosina cinasa. |
| US6762180B1 (en) | 1999-10-13 | 2004-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases |
| UA75054C2 (uk) * | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
| US6620818B1 (en) | 2000-03-01 | 2003-09-16 | Smithkline Beecham Corporation | Method for reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy |
| MY128450A (en) | 2000-05-24 | 2007-02-28 | Upjohn Co | 1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
| CA2410509A1 (en) | 2000-06-02 | 2001-12-13 | Sugen, Inc. | Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors |
| JP2004517840A (ja) * | 2000-11-27 | 2004-06-17 | フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー | フェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体およびそれの抗腫瘍薬としての使用 |
| DE10117204A1 (de) | 2001-04-06 | 2002-10-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6599902B2 (en) | 2001-05-30 | 2003-07-29 | Sugen, Inc. | 5-aralkysufonyl-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
| PT1490062E (pt) | 2002-03-26 | 2008-01-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Miméticos de glucocorticóides, métodos para a sua preparação, composições farmacêuticas e suas utilizações |
| US7169936B2 (en) | 2002-07-23 | 2007-01-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments |
| DE10233500A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| DE10237423A1 (de) * | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen |
| JP4879492B2 (ja) * | 2002-11-27 | 2012-02-22 | アラーガン、インコーポレイテッド | 疾患の治療のためのキナーゼ阻害剤 |
| US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| UY28526A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-04-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos |
| ATE414701T1 (de) * | 2003-10-03 | 2008-12-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Fluoreszenzsonden zur verwendung bei einem bindungsassay auf proteinkinaseinhibitoren |
| DE102004012070A1 (de) * | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue cycloalkyl-haltige 5-Acylindolinone, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7795272B2 (en) | 2004-03-13 | 2010-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| EP1836166B1 (en) | 2004-12-27 | 2009-06-17 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| US7781475B2 (en) | 2005-06-10 | 2010-08-24 | Merck Patent Gmbh | Oxindoles as kinase inhibitors |
| WO2007057399A2 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer with indole derivatives |
| BRPI0720131A2 (pt) | 2006-12-06 | 2014-02-04 | Boehringer Ingelheim Int | Glicocorticoides miméticos, métodos para fazê-los, composições farmacêuticas e usos dos mesmos. |
| US20170065529A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative |
| WO2009149139A1 (en) | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
| WO2011032320A1 (en) * | 2009-09-21 | 2011-03-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel alkene oxindole derivatives |
| CN109293551A (zh) * | 2011-11-14 | 2019-02-01 | 利亘制药公司 | 与粒细胞集落刺激因子受体相关的方法和组合物 |
| WO2014150252A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Methods of treatment associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor |
| CN107033064B (zh) * | 2017-04-28 | 2019-07-09 | 西安医学院 | 一种3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物及其制备方法和应用 |
| CN111285872B (zh) * | 2018-12-06 | 2022-05-17 | 北京志健金瑞生物医药科技有限公司 | 吲哚-2-酮衍生物及其制备方法与用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9501567D0 (en) * | 1995-01-26 | 1995-03-15 | Pharmacia Spa | Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| US5880141A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
| GB9718913D0 (en) * | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
| DE19824922A1 (de) * | 1998-06-04 | 1999-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| UA75054C2 (uk) * | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
-
1998
- 1998-04-15 DE DE19816624A patent/DE19816624A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-04-10 WO PCT/EP1999/002436 patent/WO1999052869A1/de active IP Right Grant
- 1999-04-10 CA CA002323111A patent/CA2323111C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-10 YU YU59800A patent/YU59800A/sh unknown
- 1999-04-10 AU AU38149/99A patent/AU749829B2/en not_active Ceased
- 1999-04-10 EE EEP200000598A patent/EE04432B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-10 EA EA200001021A patent/EA003532B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-10 HU HU0101568A patent/HUP0101568A3/hu unknown
- 1999-04-10 CN CNB998050296A patent/CN100338036C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-10 DE DE59907199T patent/DE59907199D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-10 NZ NZ507967A patent/NZ507967A/xx unknown
- 1999-04-10 AT AT99920635T patent/ATE251138T1/de active
- 1999-04-10 TR TR2000/02980T patent/TR200002980T2/xx unknown
- 1999-04-10 EP EP99920635A patent/EP1071665B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-10 DK DK99920635T patent/DK1071665T3/da active
- 1999-04-10 JP JP2000543432A patent/JP4015365B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-10 PT PT99920635T patent/PT1071665E/pt unknown
- 1999-04-10 PL PL99343314A patent/PL343314A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-04-10 ID IDW20002062A patent/ID26420A/id unknown
- 1999-04-10 SK SK1513-2000A patent/SK283824B6/sk unknown
- 1999-04-10 KR KR1020007011454A patent/KR100588250B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-10 BR BR9909688-9A patent/BR9909688A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-10 IL IL13803699A patent/IL138036A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-10 ES ES99920635T patent/ES2207209T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-13 MY MYPI99001427A patent/MY122357A/en unknown
- 1999-04-14 TW TW088105963A patent/TW510897B/zh active
- 1999-04-14 AR ARP990101700A patent/AR015763A1/es active Pending
- 1999-04-14 CO CO99022218A patent/CO5011040A1/es unknown
- 1999-10-04 UA UA2000116456A patent/UA63009C2/uk unknown
-
2000
- 2000-09-04 ZA ZA200004623A patent/ZA200004623B/xx unknown
- 2000-09-29 BG BG104813A patent/BG64443B1/bg active Active
- 2000-10-13 NO NO20005151A patent/NO317298B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA63009C2 (en) | Substituted indolinones and medicaments based thereon | |
| UA75054C2 (uk) | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу | |
| EA003514B1 (ru) | Замещенные индолиноны, их получение и их применение в качестве лекарственных средств | |
| ES2929200T3 (es) | Tienopirroles sustituidos como inhibidores de PAD4 | |
| ZA200505684B (en) | N-(indolethyl-)cycloamine compounds | |
| ES2581982T3 (es) | Forma cristalina de la sal de arginina de perindopril, procedimiento para repararla y composiciones farmacéuticas que la incluyen | |
| US6169106B1 (en) | Indolinones having kinase inhibitory activity | |
| WO2010066111A1 (zh) | 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| JP6250667B2 (ja) | 新しい抗菌化合物 | |
| KR20180040732A (ko) | 퀴놀린 화합물의 결정형 및 그의 제조 방법 | |
| JP6250668B2 (ja) | 新しい抗菌化合物 | |
| WO2005061475A2 (en) | Ornithine derivatives as prostaglandin e2 agonists or antagonists | |
| KR102177643B1 (ko) | 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법 | |
| CN115105503B (zh) | 一种trpv1拮抗/cox抑制双靶点药物或其药学上可接受的盐、药物制剂和应用 | |
| SA97180430B1 (ar) | عملية حديثة لتحضير مشتقات-4,3 | |
| NO309474B1 (no) | 4-Aminotetrahydrobenzisoksazol eller -isotiazolforbindelser | |
| US20030105073A1 (en) | Quinolone derivatives | |
| PL215006B1 (pl) | Krystaliczna postac pochodnej piperydyny oraz jej zastosowanie | |
| KR20060086367A (ko) | 매트릭스-메탈로프로테이나제의 억제제로서 사용된바이사이클릭 이미노산 유도체 | |
| SK5962002A3 (en) | Sodium 2-(4,6-dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4- dimethoxyphenyl)ethoxy)-3,3-diphenylpropionate and use thereof as endothelin antagonist | |
| JPH055828B2 (uk) | ||
| MXPA00010095A (en) | Substituted indolinones, the production thereof and their use as medicaments | |
| CZ20003788A3 (cs) | Substituované indolinony |