EA003514B1

EA003514B1 - Замещенные индолиноны, их получение и их применение в качестве лекарственных средств

Info

Publication number: EA003514B1
Application number: EA200100001A
Authority: EA
Inventors: Армин Хеккель; Райнер Вальтер; Вольфганг Грелль; Якобус С.А. Ван Меель; Норберт Редеманн
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Фарма Кг
Priority date: 1998-06-04
Filing date: 1999-05-28
Publication date: 2003-06-26
Also published as: KR20010043973A; NO20006138L; PL344467A1; IL138702A0; TR200003515T2; HUP0102210A3; BR9910898A; EE200000723A; WO1999062882A1; DE19824922A1; HRP20000831A2; AU764782B2; JP2002516906A; BG104938A; CA2328291A1; CN1303374A; AU4370799A; YU73900A; EP1100779A1; CO5050294A1

Abstract

В изобретении описываются замещенные индолиноны общей формулы (I)в которой R-Rи X имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, их изомеры и их соли, прежде всего их физиологически приемлемые соли. Предлагаемые соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием по отношению к различным киназам и комплексам циклин/CDK, а также к пролиферации различных опухолевых клеток. описываются также лекарственные средства, содержащие эти соединения, применение указанных соединений и способ их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным индолинонам общей формулы

к их изомерам, их солям, прежде всего к их физиологически приемлемым солям, каковые соединения обладают ценными свойствами.

Указанные соединения общей формулы I, в которой К! обозначает атом водорода или пролекарственный остаток, обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности ингибирующим действием по отношению к различным киназам, в первую очередь по отношению к комплексам СОК (СЭК1. СЭК2, СЭК3. СЭК4. С1Ж6 С1Ж7, С1Ж8 и С1Ж9) с их специфическими циклинами (А, В1, В2, С, Ό1, Ό2, Ό3, Е, Е, 61, 62, Н, I и К) и по отношению к вирусному циклину (см. Ь. Меид1ао в 1оиги. VIго1оду 71(3), стр. 1984-1991 (1997)), а остальные соединения приведенной выше общей формулы I, в которой К! имеет значения, отличные от атома водорода и пролекарственного остатка, представляют собой ценные промежуточные продукты для получения соединений, названных первыми.

Объектом настоящего изобретения являются в соответствии с этим вышеуказанные соединения общей формулы I, при этом соединения, в которых К1 обозначает атом водорода или пролекарственный остаток, обладают ценными фармакологическими свойствами, содержащие эти фармакологически эффективные соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения.

В вышеприведенной общей формуле I

X обозначает атом кислорода или серы,

К1 обозначает атом водорода, С1С4алкоксикарбонильную или С2-С4алканоильную группу,

К₂ обозначает карбокси- или С1С4алкоксикарбонильную группу либо необязательно замещенную одной или двумя С1С3алкильными группами аминокарбонильную группу, при этом заместители могут быть идентичными или разными,

К₃ обозначает атом водорода или С1С₆алкильную группу, которая начиная с положения 2 по отношению к атому углерода группы К₃-С(В₄ХК₅)= может быть замещена атомом фтора, хлора либо брома, гидрокси-, С₁-С₃алкокси-, С1-С₃алкилсульфенильной, С1-С₃алкилсульфинильной, С1-С3алкилсульфонильной, фенилсульфенильной, фенилсульфинильной, фенилсульфонильной, амино-, С1-С3алкиламино-, ди(С1-С3алкил)амино-, С2-С5алканоиламино- или Х-(С1-С₃алкиламино)-С₂-С₅алканоиламиногруппой,

К₄ обозначает атом водорода, С₁С₆алкильную группу или необязательно замещенную С1-С3алкильной группой С5С₇циклоалкильную группу, в которой метиленовая группа в положении 3 либо 4 по отношению к атому углерода группы К₃-С(К₄ХК₅)= может быть заменена на необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу, или обозначает фенильную или нафтильную группу, которые могут быть замещены атомом фтора, хлора, брома либо иода, необязательно замещенной 1-3 атомами фтора метоксигруппой, С₂-С₃алкоксигруппой, которая в положении 2 либо 3 может быть замещена С1-С3алкиламино-, ди(С1-С3алкил) амино- или 5-7-членной циклоалкилениминогруппой, при этом дополнительно один алкильный фрагмент в вышеназванных алкиламино- и диалкиламиногруппах может быть соответственно замещен фенильной группой, трифторметильной, амино-, С1-С3алкиламино-, ди(С1-С3алкил)амино-, С2-С5алканоиламино-, N-(01 -С₃алкил)-С₂-С₅алканоиламино-, С1-С₅алкилсульфониламино-, ЖЩ-САалкил)-С1-С5алкилсульфониламино-, фенилсульфониламино-, N-(61 -С₃алкил)фенилсульфониламино-, аминосульфонильной, С1-С₃алкиламиносульфонильной или ди(С₁-С₃алкил)аминосульфонильной группой, при этом дополнительно один алкильный фрагмент в вышеназванных алкиламино- и диалкиламиногруппах может быть соответственно замещен фенильной группой, карбонильной группой, замещенной гидрокси-, С1-С3алкокси-, амино-, С1-С3алкиламино- или Ж(С1-С₅алкил)-С1-С₃алкиламиногруппой, при этом дополнительно один алкильный фрагмент в вышеназванных группах может быть соответственно замещен карбокси-, С₁-С₃алкоксикарбонильной либо фенильной группой или в положении 2 либо 3 -ди(С1С₃алкил)амино-, пиперазиновой, Ν-Щ-Щалкил)пиперазиновой или 5-7-членной циклоалкилениминогруппой,

С1-С3алкильной группой, замещенной амино-, С1-С7алкиламино-, С5-С7циклоалкиламино-, С₅-С₇циклоалкил-С₁-С₃алкиламинолибо фенил-С₁-С₃алкилоаминогруппой, которые дополнительно у атома аминового азота могут быть замещены соответственно С₁-С₃алкильной группой, в которой атомы водорода частично либо полностью заменены на атомы фтора, С5С7циклоалкильной, С2-С4алкенильной или С1С4алкильной группой, при этом указанный выше С₁-С₄алкильный заместитель дополнительно может быть замещен соответственно циано-, карбокси-, С1-С3алкоксикарбонильной, пиридильной, имидазолильной, бензо[1,3]диоксолили фенильной группой, при этом фенильная группа может быть одно-, дву- либо тризамещенной атомами фтора, хлора или брома, метальной, метокси-, трифторметильной, циано3 либо нитрогруппой и заместители могут быть идентичными или разными, или же в положении 2, 3 либо 4 может быть замещен гидроксигруппой,

С1-С₃алкильной группой, которая может быть замещена гидрокси-, карбокси-, тиоморфолиновой, 1-оксидотиоморфолиновой, 1,1диоксидотиоморфолиновой, пиперазиновой, Ν(С₁-С₃алкил)пиперазиновой либо Ν-фенилпиперазиновой группой, 5-7-членной циклоалкенилениминогруппой либо 4-7-членной циклоалкилениминогруппой, при этом вышеназванные 5-7-членные циклоалкилениминогруппы могут быть замещены одной либо двумя С₁С₃алкильными группами, С₅-С₇циклоалкильной либо фенильной группой, С₁-С₃алкил-, С₅С7циклоалкил-, фенил-, карбокси- либо С1С4алкоксикарбонильной группой и гидроксигруппой, а одна смежная с атомом азота метиленовая группа в составе вышеназванных циклоалкилениминогрупп может быть заменена на карбонильную группу,

С₁-С₃алкильной группой, замещенной 5-7членной циклоалкилениминогруппой, при этом с вышеназванными 5-7-членными циклоалкилениминогруппами через 2 смежных атома углерода сконденсирована необязательно одно- либо двузамещенная атомами фтора, хлора или брома, метильными или метоксигруппами фенильная группа, где заместители могут быть идентичными либо разными, или необязательно замещенная атомом фтора, хлора, брома либо иода, метальной, метокси- либо аминогруппой оксазоловая, имидазоловая, тиазоловая, пиридиновая, пиразиновая или пиримидиновая группа, при этом указанные выше однозамещенные фенильные группы дополнительно могут быть замещены атомом фтора, хлора либо брома, метильной, метокси- либо нитрогруппой, или обозначает 5-членную гетероароматическую группу, содержащую иминогруппу, один атом кислорода либо серы или иминогруппу, один атом кислорода либо серы и один либо два атома азота, или обозначает 6-членную гетероароматическую группу, содержащую один, два либо три атома азота, при этом вышеуказанные 5- и 6-членные гетероароматические группы дополнительно могут быть замещены атомом хлора либо брома или метильной группой или с указанными 5- и 6-членными гетероароматическими группами через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное кольцо, и В₅ обозначает атом водорода или С₁-С₃алкильную группу.

Кроме того, имеющиеся в каком-либо из соединений приведенной выше общей формулы I карбокси-, амино- или иминогруппы могут быть замещены отщепляемыми ίη νίνο группами. При этом наряду с уже упомянутыми выше алкоксикарбонильными и алканоильными группами под отщепляемыми ίη νίνο группами под разумеваются, в частности, ацильная группа, такая как бензоильная, пиридиноильная, пентаноильная или гексаноильная группа, аллилоксикарбонильная группа, С₁-С₁₆алкоксикарбонильная группа, такая как пентоксикарбонильная, гексилоксикарбонильная, октилоксикарбонильная, нонилоксикарбонильная, гексилоксикарбонильная, октилоксикарбонильная, нонилоксикарбонильная, децилоксикарбонильная, ундецилоксикарбонильная, додецилоксикарбонильная или гексадецилоксикарбонильная группа, фенил-С1-С6алкоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная, фенилэтоксикарбонильная или фенилпропоксикарбонильная группа, С1-С3алкилсульфонил-С2-С4алкоксикарбонильная, С₁ -С₃алкокси-С₂-С₄алкокси-С₂-С₄алкоксикарбонильная или В_сСО-О-(В₄СВ_е)-О-СОгруппа, в которой В_с представляет собой С₁С₈алкильную, С₅-С₇циклоалкильную, фенильную или фенил-С1-С3алкильную группу,

К_е представляет собой атом водорода, С₁С3алкильную, С5-С7циклоалкильную или фенильную группу и

К.,1 представляет собой атом водорода или С₁-С₃алкильную группу либо К_сСО-О-(К₄СК_е)О-группу, при этом вышеназванные сложноэфирные группы также могут использоваться в качестве группы, переводимой ίη νίνο в карбоксигруппу.

Предпочтительными соединениями общей формулы I являются такие соединения, в которых

X обозначает атом кислорода,

К₁ обозначает атом водорода,

Я₂ обозначает аминокарбонильную группу,

В₃ обозначает атом водорода или С₁С4алкильную группу, которая начиная с положения 2 по отношению к атому углерода группы Κ,₃-ί.'(Κ.₄ΝΚ.₅) = может быть замещена атомом хлора либо брома или фенилсульфонильной группой,

К₄ обозначает атом водорода, С₁-С₃алкильную группу или необязательно замещенную метильной группой циклопентильную либо циклогексильную группу, при этом в циклопентильной и циклогексильной группах метиленовая группа в положении 3 либо 4 по отношению к атому углерода группы Κ.₃-ί’(Κ..·ΝΚ,₅) = может быть заменена на необязательно замещенную метильной группой иминогруппу, или обозначает фенильную группу, которая может быть замещена атомом фтора, хлора, брома либо иода, необязательно замещенной 1-3 атомами фтора метоксигруппой,

С₂-С₃алкоксигруппой, замещенной в положении 2 либо 3 метиламино-, диметиламиноили 5-7-членной циклоалкилениминогруппой, при этом дополнительно одна метильная группа в составе вышеназванных аминогрупп может быть соответственно замещена фенильной группой, трифторметильной, амино-, С₂-С₅алканоиламино-, М-(С1-С₃алкил)-С₂-С₅алканоиламино-, С1 -С₅алкилсульфониламино-, И-(С₁ -С₃алкил)С₁ -С₅алкилсульфониламино-, фенилсульфониламино-, И-(С₁ -С₃алкил)фенилсульфониламиноили аминосульфонильной группой, при этом дополнительно один алкильный фрагмент в вышеназванных алкил амино- и диалкиламиногруппах может быть соответственно замещен фенильной группой, карбонильной группой, замещенной гидрокси-, С₁-С₃алкокси-, амино-, С₁-С₃алкиламино- или Ы-(С₁-С₅алкил)-С₁-С₃алкиламиногруппой, при этом дополнительно один алкильный фрагмент в вышеназванных группах может быть соответственно замещен карбокси-, С₁С₃алкоксикарбонильной либо фенильной группой или в положении 2 либо 3 -ди(С1С₃алкил)амино-, пиперазиновой, Ы-(С₁-С₃алкил) пиперазиновой или 5-7-членной циклоалкилениминогруппой,

С1-С3алкильной группой, замещенной амино-, С1-С7алкиламино-, С5-С7циклоалкиламино-, С₅-С₇циклоалкил-С₁-С₃алкиламинолибо фенил-С1-С3алкиламиногруппой, которые дополнительно у атома аминового азота могут быть замещены соответственно С₁-С₃алкильной группой, в которой атомы водорода частично либо полностью замещены на атомы фтора, С₅С₇циклоалкильной, С₂-С₄алкенильной или С₁С₄алкильной группой, при этом указанный выше С₁ -С₄алкильный заместитель дополнительно может быть замещен соответственно циано-, карбокси-, С1С₃алкоксикарбонильной, пиридильной, имидазолильной, бензо [1,3]диоксол- или фенильной группой, при этом фенильная группа может быть однозамещенной атомом фтора, хлора либо брома, метильной, метокси-, циано-, трифторметильной либо нитрогруппой или дву- либо тризамещенной атомами фтора, хлора либо брома, метильными либо метоксигруппами и заместители могут быть идентичными или разными, или в положении 2, 3 либо 4 может быть замещен гидроксигруппой,

С₁-С₃алкильной группой, которая может быть замещена гидрокси-, карбокси-, тиоморфолиновой, 1-оксидотиоморфолиновой, 1,1диоксидотиоморфолиновой, пиперазиновой, Ν(С₁-С₃алкил)пиперазиновой либо Ν-фенилпиперазиновой группой, 5-7-членной циклоалкенилениминогруппой либо 4-7-членной циклоалкилениминогруппой, при этом вышеназванные 5-7-членные циклоалкилениминогруппы могут быть замещены одной либо двумя С₁С3алкильными группами, циклогексильной либо фенильной группой, С1-С3алкил-, циклогексил-, фенил-, карбокси либо С₁-С₄алкоксикарбонильной группой и гидроксигруппой, а одна смежная с атомом азота метиленовая группа в составе вышеназванных циклоалкилениминогрупп может быть заменена на карбонильную группу, -С₁-С₃алкильной группой, замещенной 5-7-членной циклоалкилениминогруппой, при этом с вышеназванными 5-7-членными циклоалкилениминогруппами через 2 смежных атома углерода может быть сконденсирована необязательно одно- либо двузамещенная атомами фтора, хлора либо брома, метильными либо метоксигруппами фенильная группа, где заместители могут быть идентичными либо разными, или необязательно замещенная аминогруппой пиразиновая или тиазоловая группа, при этом дополнительно вышеуказанные однозамещенные фенильные группы могут быть замещены атомом фтора, хлора либо брома, метальной, метокси- либо нитрогруппой, или обозначает необязательно замещенную атомом хлора либо брома или метальной группой пиридильную группу, или обозначает необязательно замещенную метильной группой оксазолильную, изоксазолильную, имидазолильную или тиазолильную группу, с которой через 2 смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное кольцо, и

В₅ обозначает атом водорода или С₁С3алкильную группу, предпочтительны прежде всего такие соединения общей формулы I, в которых К₁-К₃ и К.₅ имеют указанные выше значения, а

Β·ι обозначает атом водорода, С₁С₆алкильную группу или необязательно замещенную С₁-С₃алкильной группой С₅С₇циклоалкильную группу, в которой метиленовая группа в положении 3 либо 4 по отношению к атому углерода группы Κ.₃-ί.’(Κ.₄ΝΚ.₅)= может быть заменена на необязательно замещенную С₁-С₃алкильной группой иминогруппу, или обозначает фенильную или нафтильную группу, которые могут быть замещены атомом фтора, хлора, брома либо иода, С₁-С₃алкокси, амино-, С₁-С₃алкиламино-, ди(С₁-С₃алкил)амино-, С₂-С₅алканоиламино-, №(Ц-С₃алкиламино) -С₂-С₅алканоиламино-, С₁ -С₅алкилсульфониламино-, Ν-(Οι-С₃алкил)-С₁ -С₅алкилсульфониламино-, фенилсульфониламино - либо Ν-(ΟιС₃алкил)фенилсульфониламино группой или С1С₃алкильной группой, которая может быть замещена С₁-С₅алкиламино-, ди(С₁-С₅алкил)амино-, тиоморфолиновой, 1-оксидотиоморфолиновой, 1,1-диоксидотиоморфолиновой, пиперазиновой, №(С/-С₃алкил)пиперазиновой. Νфенилпиперазиновой, С5-С7циклоалкенилениминогруппой либо С4-С7циклоалкилениминогруппой, при этом вышеназванные С₅С₇циклоалкилениминогруппы могут быть замещены одной либо двумя С₁-С₃алкильными группами, С₅-С₇циклоалкильной либо фенильной группой, С₁-С₃алкил-, С₅-С₇циклоалкил-, фенил-, карбокси- либо С₁-С₄алкоксикарбонильной группой и гидроксигруппой, а также их изомеры и их соли.

Ί

К особенно предпочтительным относятся такие соединения общей формулы I, в которых

К4-В5 имеют указанные выше значения и

К₂ находится в положении 5, прежде всего такие соединения, в которых

X обозначает атом кислорода,

К, обозначает атом водорода,

К₂ в положении 5 обозначает аминокарбонильную группу,

К₃ обозначает атом водорода или С|С₄алкильную группу, которая в концевом положении может быть замещена атомом хлора либо брома или фенилсульфонильной группой,

К₄ обозначает атом водорода, С₁С3алкильную группу или необязательно замещенную метильной группой циклопентильную либо циклогексильную группу, при этом в циклогексильной группе метиленовая группа в положении 4 по отношению к атому углерода группы К₃-С(К₄ПК₅)= может быть заменена на необязательно замещенную метильной группой иминогруппу, или обозначает фенильную группу, которая может быть замещена атомом фтора, хлора, брома либо иода, метильной либо этильной группой, которые могут быть замещены соответственно С,С3алкиламино-, ди(С1-С3алкил)амино-, тиоморфолиновой, 1-оксидотиоморфолиновой, 1,1диоксидотиоморфолиновой, Ν-фенилпиперазиновой, 5-6-членной циклоалкенилениминогруппой либо 5-7-членной циклоалкилениминогруппой, при этом вышеназванные 5-7-членные циклоалкилениминогруппы могут быть замещены одной либо двумя метальными группами, циклогексильной либо фенильной группой, метильной, циклогексильной либо фенильной группой и гидроксигруппой, или метильной либо этильной группой, которые могут быть соответственно замещены фенильной группой, замещенной 5-7-членной циклоалкилениминогруппой, при этом дополнительно с указанными выше циклоалкилениминогруппами через 2 смежных атома углерода сконденсировано фенильное кольцо, метильной либо этильной группой, замещенных амино-, метиламино- либо этиламиногруппой, которые дополнительно у атома аминового азота замещены соответственно бензильной либо фенилэтильной группой, при этом фенильный фрагмент в составе вышеназванных групп может быть соответственно однозамещенным атомом фтора, хлора либо брома, метильной, метокси-, циано-, трифторметильной либо нитрогруппой или может быть дву- или тризамещенным атомами фтора, хлора либо брома, метильными либо метоксигруппами и заместители могут быть идентичными или разными, при этом дополнительно указанные выше однозамещенные фенильные группы могут быть замещены атомом фтора, хлора либо брома, метильной, метокси- либо нитрогруппой, и

К5 обозначает атом водорода или С1С₄алкильную группу, а также их изомеры и их соли.

Наиболее предпочтительными являются такие соединения общей формулы I, в которых

X обозначает атом кислорода, К1 обозначает атом водорода,

К2 в положении 5 обозначает аминокарбонильную группу,

К3 обозначает атом водорода или С1С4алкильную группу,

К4 обозначает фенильную группу, которая может быть замещена атомом фтора, хлора, брома либо иода, метильной либо этильной группой, которые могут быть замещены соответственно С,С₃алкиламино-, ди(С₁-С₃алкил)амино-, тиоморфолиновой, 1-оксидотиоморфолиновой, 1,1диоксидотиоморфолиновой, Ν-фенилпиперазиновой, 5-6-членной циклоалкенилениминогруппой либо 5-7-членной циклоалкилениминогруппой, при этом вышеназванные 5-7-членные циклоалкилениминогруппы могут быть замещены одной либо двумя метильными группами, циклогексильной либо фенильной группой, метильной, циклогексильной либо фенильной группой и гидроксигруппой, или метильной либо этильной группой, которые могут быть соответственно замещены фенильной группой, замещенной в положении 4,57-членной циклоалкилениминогруппой, при этом дополнительно с указанными выше циклоалкилениминогруппами через 2 смежных атома углерода сконденсировано фенильное кольцо, метильной либо этильной группой, замещенных амино-, метиламино- либо этиламиногруппой, которые дополнительно у атома аминового азота замещены бензильной группой и в которых фенильный фрагмент может быть однозамещенным атомом фтора, хлора либо брома, метильной, метокси-, циано-, трифторметильной либо нитрогруппой, двузамещенным метильными либо метоксигруппами или тризамещенным метильными либо метоксигруппами и заместители могут быть идентичными или разными, при этом дополнительно вышеуказанные однозамещенные фенильные группы могут быть замещены атомом фтора, хлора либо брома, метильной, метокси- либо нитрогруппой, и

В качестве примеров особенно предпочтительных соединений можно назвать соединения из группы, включающей:

(а) 3 -Ζ- [ 1 -(4-пиперидинометилфениламино)-1 -метилметилен]-5 -амидо-2-индолинон, (б) 3 -Ζ- [ 1 -(4-бромфениламино)-1-метилметилен]-5 -амидо-2-индолинон, (в) 3 -Ζ- [ 1 -(4-пиперидинометилфениламино)-1 -бутилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (г) 3 -Ζ-[ 1 -(4-хлорфениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (д) 3 -Ζ-( 1 -фениламинометилен)-5-амидо-2индолинон, (е) 3^-[1-(4-(Ы-бензил-Н-метиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2индолинон, (ж) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-(4-хлорбензил)аминометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2индолинон, (з) 3^-[1-(4-(Ы-бензил-Н-этиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2индолинон, (и) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(Ы-бензиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (к) 3 -Ζ - [ 1 -(4 -(Ν-бензил-Ν-метиламинометил)фениламино)метилен]-5-амидо-2индолинон, (л) 3^-[1-(4-(2,3,4,5-тетрагидробензо(б)азепин-3-илметил)фениламино)-1-метилметилен]5-амидо-2-индолинон, (м) 3 -Ζ-[1 -(4-пиперидинометил-3-нитрофениламино)-1-метилметилен]-5 -амидо-2-индолинон и (н) 3-Ζ-[1 -(4-метил-3 -нитрофениламино)-1 метилметилен]5-амидо-2-индолинон, а также их изомеры и их соли.

Согласно изобретению новые соединения можно получать, например, по следующим способам, в принципе известным из литературы.

а) В этом варианте предусмотрено взаимодействие соединения общей формулы

в которой X и К₃ имеют указанные выше значения, К₂' имеет значения, указанные выше для К₂, К₆ обозначает атом водорода или защитную группу для атома азота лактамовой группы, при этом один из остатков К₂' или К₆ может представлять собой также необязательно образованную через спейсер связь с твердой фазой, а другой из остатков К₂' или К₆ имеет значения, указанные выше, и Ζ₁ обозначает атом галогена, гидрокси-, алкокси- либо аралкоксигруппу, например атом хлора либо брома, метокси-, этокси- либо бензилоксигруппу, с амином общей формулы

в которой Р₄ и К₅ имеют указанные выше значения, и при необходимости последующим отщеплением используемой защитной группы для атома азота лактамовой группы или отщеплением от твердой фазы.

В качестве защитной группы для атома азота лактамовой группы приемлемы, например, ацетильная, бензоильная, этоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная или бензилоксикарбонильная группа, а в качестве твердой фазы смола, такая как 4-(2',4'-диметоксифениламинометил)феноксисмола, при этом связь целесообразно осуществлять через аминогруппу, или смола, содержащая фрагменты пбензилокси и бензилового спирта, при этом связь целесообразно осуществлять через такой спейсер, как производное 2,5-диметокси-4гидроксибензила.

Реакцию осуществляют предпочтительно в растворителе, таком как диметилформамид, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, метиленхлорид, либо в их смесях, необязательно в присутствии инертного основания, такого как триэтиламин, Ν-этилдиизопропиламин или гидрокарбонат натрия, при температурах в интервале от 20 до 175°С, при этом используемую защитную группу можно одновременно отщеплять в результате переамидирования.

Если Ζ₁ в соединении общей формулы II обозначает атом галогена, то реакцию предпочтительно проводят в присутствии инертного основания при температурах в интервале от 20 до 120°С.

Если же Ζ₁ в соединении общей формулы II обозначает гидрокси-, алкокси- или аралкоксигруппу, то реакцию предпочтительно проводят при температурах в интервале от 20 до 200°С.

Последующее отщепление необязательно используемой защитной группы целесообразно осуществлять либо гидролитическим путем в водном или спиртовом растворителе, например в смеси метанол/вода, этанол/вода, изопропанол/вода, тетрагидрофуран/вода, диоксан/вода, диметилформамид/вода, в метаноле или этаноле, в присутствии основания щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, при температурах в интервале от 0 до 100°С, предпочтительно при температурах в интервале от 10 до 50°С, либо предпочтительно путем переамидирования с помощью органического основания, такого как аммиак, метиламин, бутиламин, диметиламин или пиперидин, в растворителе, таком как метанол, этанол, диметилформамид и в их смесях, или же с использованием избытка применяемого амина при температурах в интервале от 0 до 100°С, предпочтительно при температурах в интервале от 10 до 50°С.

Отщепление от используемой твердой фазы предпочтительно осуществлять с помощью трифторуксусной кислоты и воды при температурах в интервале от 0 до 35°С, предпочтительно при комнатной температуре.

б) В этом варианте для получения соединения общей формулы I, в которой К₂ представляет собой указанную выше аминокарбонильную группу, соединение общей формулы

в которой К и К₃-К₅ имеют значения, указанные выше, либо его реакционноспособные производные подвергают амидированию амином общей формулы

Η-(Κ₇ΝΚ₈) (V) в которой К₇ и К.₈ могут быть идентичными или разными и обозначают атомы водорода или С|С₃алкильные группы.

Амидирование осуществляют предпочтительно в растворителе, таком как метиленхлорид, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид, необязательно в присутствии неорганического либо третичного органического основания, предпочтительно при температурах в интервале от 20°С до температуры кипения используемого растворителя. При этом амидирование целесообразно проводить с помощью соответствующей кислоты, предпочтительно в присутствии отбирающего воду (обезвоживающего) агента, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тетраэтилового эфира ортоугольной кислоты, триметилового эфира ортоуксусной кислоты, 2,2-диметоксипропана, тетраметоксисилана, тионилхлорида, триметилхлорсилана, трихлорида фосфора, пентоксида фосфора, Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимида, смеси Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимида и Ν-гидроксисукцинимида, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида и |-гидроксибензтриазола, тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3 -тетраметилурония, смеси тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония и 1гидроксибензтриазола, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола или смеси трифенилфосфина и тетрахлорметана, и необязательно с добавками основания, такого как пиридин, 4-диметиламинопиридин, Ν-метилморфолин или триэтиламин, предпочтительно при температурах в интервале от 0 до 150°С, предпочтительно при температурах в интервале от 0 до 100°С, а ацилирование с помощью соответствующего реакционноспособного соединения, в частности его ангидрида, сложного эфира, имидазолидов или галогенидов, целесообразно проводить при необходимости в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, Νэтилдиизопропиламин либо Ν-метилморфолин, при температурах в интервале от 0 до 150°С, предпочтительно при температурах в интервале от 50 до 100°С.

В случае получения согласно изобретению соединения общей формулы I, содержащего алкоксикарбонильную группу, его можно по средством гидролиза переводить в соответствующее карбоксисоединение, или в случае получения соединения общей формулы I, содержащего амино- или алкиламиногруппу, его можно путем алкилирования либо восстановительного алкилирования переводить в соответствующее алкиламино- либо диалкиламиносоединение, или в случае получения соединения общей формулы I, содержащего амино- или алкиламиногруппу, его можно путем ацилирования переводить в соответствующее ацильное соединение, или в случае получения соединения общей формулы I, содержащего карбоксигруппу, его можно путем этерификации или амидирования переводить в соответствующее сложноэфирно- или аминокарбонильное соединение, или в случае получения соединения общей формулы I, содержащего нитрогруппу, его можно путем восстановления переводить в соответствующее аминосоединение.

Последующий гидролиз осуществляют предпочтительно в водном растворителе, например в воде, смеси изопропанол/вода, тетрагидрофуран/вода или диоксан/вода, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии основания щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, при температурах в интервале от 0 до 100°С, предпочтительно при температурах в интервале от 10 до 50°С.

Последующее восстановительное алкилирование осуществляют предпочтительно в соответствующем растворителе, таком как метанол, смесь метанол/вода, метанол/вода/аммиак, этанол, простой эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметилформамид, необязательно с добавками кислоты, такой как соляная кислота, в присутствии каталитически инициированного водорода, например водорода в присутствии никеля Ренея, платины или палладия на угле, либо в присутствии гидрида металла, такого как борогидрид натрия, борогидрид лития или алюмогидрид лития, при температурах в интервале от 0 до 100°С, предпочтительно при температурах в интервале от 20 до 80°С.

Последующее алкилирование осуществляют с помощью соответствующего алкилирующего агента, такого как алкилгалогенид или диалкилсульфат, как например метилиодид, диметилсульфат или пропилбромид, предпочтительно в растворителе, таком как метанол, этанол, метиленхлорид, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, диметилсульфоксид или диметилформамид, необязательно в присутствии неорганического либо третичного органического основания, такого как триэтиламин, Ν-этилдиизопропиламин или диметиламинопиридин, предпочтительно при температурах в интервале от 20°С до температуры кипения используемого растворителя.

Последующее ацилирование осуществляют предпочтительно в растворителе, таком как метиленхлорид, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, толуол, диоксан, ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид, необязательно в присутствии неорганического либо третичного органического основания, предпочтительно при температурах в интервале от 20°С до температуры кипения используемого растворителя. При этом ацилирование целесообразно проводить с помощью соответствующей кислоты, предпочтительно в присутствии отбирающего воду (обезвоживающего) агента, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тетраэтилового эфира ортоугольной кислоты, триметилового эфира ортоуксусной кислоты, 2,2-диметоксипропана, тетраметоксисилана, тионилхлорида, триметилхлорсилана, трихлорида фосфора, пентоксида фосфора, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, смеси Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимида и Ν-гидроксисукцинимида, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида и 1-гидроксибензтриазола, тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, смеси тетрафторбората 2-(1Нбензотриазол-1 -ил)- 1,1,3,3-тетраметилурония и 1-гидроксибензтриазола, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола или смеси трифенилфосфина и тетрахлорметана, и необязательно с добавками основания, такого как пиридин, 4-диметиламинопиридин, Ν-метилморфолин или триэтиламин, при температурах в интервале от 0 до 150°С, предпочтительно при температурах в интервале от 0 до 100°С, а ацилирование с помощью соответствующего реакционноспособного соединения, в частности его ангидрида, сложного эфира, имидазолидов или галогенидов, целесообразно проводить при необходимости в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин, Νэтилдиизопропиламин либо Ν-метилморфолин, при температурах в интервале от 0 до 150°С, предпочтительно при температурах в интервале от 50 до 100°С.

Последующую этерификацию или последующее амидирование целесообразно осуществлять взаимодействием соответствующего реакционноспособного производного карбоновой кислоты с соответствующим спиртом или амином, описанным выше.

Последующее восстановление нитрогруппы осуществляют предпочтительно путем гидрогенолиза, например, с помощью водорода, в присутствии катализатора, такого как палладий на угле или никель Ренея, в растворителе, таком как метанол, этанол, этиловый эфир уксусной кислоты, диметилформамид, смесь диметилформамида и ацетона или ледяной уксусной кислоты, необязательно с добавками кислоты, такой как соляная кислота или ледяная уксусная кислота, при температурах в интервале от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре и при давлении водорода в пределах от 1 до 7 бар, предпочтительно, однако, от 3 до 5 бар.

При проведении описанных выше реакций необязательно имеющиеся реакционноспособные группы, такие как карбокси-, амино-, алкиламино- или иминогруппы, можно защищать в ходе реакции обычными защитными группами, а по завершении реакции снова отщеплять их. Так, например, для защиты карбоксильной группы может использоваться триметилсилильная, метильная, этильная, трет-бутильная, бензильная либо тетрагидропиранильная группа, а для защиты амино-, алкиламино- или иминогруппы пригодны ацетильная, трифторацетильная, бензоильная, этоксикарбонильная, третбутоксикарбонильная, бензилоксикарбонильная, бензильная, метоксибензильная либо 2,4диметоксибензильная группа, а для защиты аминогруппы - дополнительно фталильная группа.

Последующее отщепление необязательно используемой защитной группы осуществляют, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, в смеси изопропанол/вода, тетрагидрофуран/вода или диоксан/вода, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, либо в присутствии основания щелочного металла, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, при температурах в интервале от 0 до 100°С, предпочтительно при температурах в интервале от 10 до 50°С.

Отщепление же бензильной, метоксибензильной или бензилоксикарбонильной группы осуществляют, например, путем гидрогенолиза, в частности с помощью водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как метанол, этанол, этиловый эфир уксусной кислоты, диметилформамид, смесь диметилформамида и ацетона или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавками кислоты, такой как соляная кислота или ледяная уксусная кислота, при температурах в интервале от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре и давлении водорода в пределах от 1 до 7 бар, предпочтительно, однако, от 3 до 5 бар.

Отщепление метоксибензильной группы может проводиться также в присутствии окислителя, такого как церий (1У)-аммонийнитрат, в растворителе, таком как метиленхлорид, ацетонитрил или смесь ацетонитрил/вода, при температурах в интервале от 0 до 50°С, предпочтительно, однако, при комнатной температуре.

Отщепление же 2,4-диметоксибензильной группы целесообразно осуществлять в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.

Отщепление трет-бутильной или третбутилоксикарбонильной группы предпочтительно осуществлять путем обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота либо соляная кислота, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, уксусный эфир или простой эфир.

Отщепление фталильной группы предпочтительно осуществлять в присутствии гидразина или первичного амина, такого как метиламин, этиламин либо н-бутиламин, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, смесь толуол/вода или диоксан, при температурах в интервале от 20 до 50°С.

Далее, полученные хиральные соединения общей формулы I могут разделяться на их энантиомеры и/или диастереомеры. Так, например, полученные соединения общей формулы I, образующиеся в форме рацематов, по известным методам (см. ЛШидет Ы.Ь. и Ейе1 Е.Ь. в Торкз ίη 81егеое11ет151гу. том 6, изд-во XVНеу !п(ег5С1еиее, 1971) можно разделять на их оптические антиподы, а соединения общей формулы I, по меньшей мере, с 2 асимметричными атомами углерода благодаря их физико-химическим различиям по известным методам, например посредством хроматографии и/или путем фракционированной кристаллизации, можно разделять на их диастереомеры, которые в случае их получения в рацемической форме можно разделять, как описано выше, на энантиомеры.

Предпочтительно разделять энантиомеры посредством колоночной хроматографии по хиральным фазам либо путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, либо взаимодействием с оптически активной субстанцией, образующей с рацемическим соединением соли или производные, например сложные эфиры или амиды, прежде всего с кислотами и их активированными производными или спиртами, а разделение полученной таким образом смеси диастереомерных солей или производных осуществлять, например, исходя из различной степени их растворимости, при этом из чистых диастереомерных солей или производных действием соответствующих средств могут высвобождаться свободные антиподы. К наиболее приемлемым оптически активным кислотам относятся среди прочих Ό- и Ь-формы винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, ди-отолилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, Ν-ацетилглутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты, Νацетиласпарагиновой кислоты или хинной кислоты. В качестве оптически активного спирта можно использовать, например, (+)- или (-)ментол, а в качестве оптически активной ацильной группы в амидах можно применять, например, (+)- или (-)-метилоксикарбонил.

Далее, получаемые соединения формулы I можно переводить в их соли, прежде всего для применения в фармацевтике - в их физиологически приемлемые соли с органическими или неорганическими кислотами. Такими кислотами в этих целях могут служить среди прочих соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, малеиновая кислота или метансульфокислота.

Кроме того, получаемые описанным выше путем новые соединения формулы I, если они содержат карбоксигруппу, при необходимости могут переводиться затем в их соли с органическими или неорганическими основаниями, прежде всего для применения в фармацевтике - в их физиологически приемлемые соли. Такими основаниями в этих целях могут служить среди прочих гидроксид натрия, гидроксид калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.

Используемые в качестве исходных продуктов соединения общих формул Σ-У частично известны из литературы либо их можно получать по методам, известным из литературы, или же по технологии, описанной в примерах.

Как уже указывалось выше, новые соединения общей формулы I, в которой К₁ представляет собой атом водорода или пролекарственный остаток, обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием по отношению к различным киназам и комплексам циклин/СИК, а также подавляют пролиферацию культивированных раковых клеток человека и рост опухолей после орального введения у лишенных волосяного покрова мышей, инфицированных раковыми клетками человека.

Представленные в качестве примеров в табл. 1 соединения испытывали на их биологическую эффективность следующим образом:

Тест 1.

Ингибирование ферментативной активности комплекса циклин/СИК ίη νίίτο.

Для продуцирования активных человеческих холоферментов циклин/СИК использовали клетки насекомых Нщ11 Рше™ (ΒΉ-ΤΝ-5Β1-4), которые инфицировали высоким титром рекомбинантного бакуловируса. С использованием бакуловирусного вектора, содержащего два промотора (энхансерный промотор полиэдрина, Р10-энхансерный промотор), экспрессировали в одной и той же клетке меченные с помощью 68Т (глутатион-8-трансфераза) циклины (например, циклин Ό1 или циклин Ό3) вместе с соответствующей меченной с помощью Н15₆СИК-субьединицей (например, СЭК 4 или СИК6). Активный холофермент выделяли с помощью аффинной хроматографии на сефарозе, содержащей глутатион. Рекомбинантный рКВ, меченый с помощью С8Т (аминокислотные остатки в положениях 379-928), продуцировали в Е. со11 и очищали с помощью аффинной хроматографии на сефарозе, содержащей глутатион.

Применяемые для анализа киназной активности субстраты выбирали в зависимости от конкретных киназ. В качестве субстрата для комплексов циклин Е/СИК2, циклин Л/СЭК2. циклин В/СИК1 и у-циклин/СИКб использовали гистон Н1 (фирма 81дта). В качестве субстрата для комплексов циклин Ό1/ί.ΌΚ4. циклин Ό3/ί.ΌΚ4. циклин 01/СЭКб и циклин ИЗ/СИКб использовали рКВ, меченный с помощью С8Т (аминокислотные остатки в положениях 379928).

Лизаты рекомбинантных инфицированных бакуловирусами клеток насекомых или также рекомбинантные киназы (полученные путем очистки из лизатов) вместе с несущим радиоактивную метку АТФ инкубировали в 1%-ном растворе ДМСО (диметилсульфоксид) в течение 45 мин при 30°С в присутствии пригодного для этих целей субстрата с различными концентрациями ингибитора. Протеины субстрата со связанной радиоактивностью осаждали с помощью 5%-ной ТХК (трихлоруксусная кислота) в гидрофобные многолуночные титрационные микропланшеты из поливинилиденфторида (фирма Мййроте) или с помощью 0,5%-ного раствора фосфорной кислоты осаждали на фильтры типа АйаИпап Р81. После добавления сцинтилляционной жидкости измеряли радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика типа Аа11асе 1450 М1стоЬе1а. Для каждой концентрации вещества измерения проводили в двух повторностях; при этом вычисляли значения 1С₅₀, характеризующие ингибирование фермента.

Тест 2. Ингибирование пролиферации культивируемых клеток опухоли человека.

Клетки опухоли лейомиосаркомы линии 8К-ИТ-1В (полученные из Американской коллекции типовых культур (АТСС)) культивировали в минимальной эссенциальной среде, содержащей заменимые аминокислоты (фирма О1Ьсо), дополненной пируватом натрия (1 ммоль), глутамином (2 ммоля) и 10% фатальной бычьей сыворотки (фирма О1Ьсо), и собирали на логарифмической фазе роста. Затем клетки линии 8К-ИТ-1В вносили в лунки многолуночного планшета типа Су1о§1ат® (фирма Атегайат) с плотностью 4000 клеток на лунку и инкубировали в термостате в течение ночи. К клеткам добавляли соединения в различных концентрациях (растворенные в ДМСО; конечная концентрация: <1%). После инкубации в течение 48 ч в каждую лунку добавляли ¹⁴С-тимидин (фирма Атегайат) и инкубировали еще в течение 24 ч. Количество ¹⁴С-тимидина, включенного в присутствии ингибитора в клетки опухоли, и количество клеток, находящихся на 8-фазе (фаза синтеза) клеточного роста, измеряли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика типа Аа11асе 1450 М1стоЬе1а. Значения 1С₅₀, характеризующие ингибирование пролиферации (ингибирование встраивания ¹⁴С-тимидина), вычис ляли с поправкой на фоновое излучение. Все измерения проводили в двух повторностях.

Тест 3. Исследование действия ίη у1уо на лишенных волосяного покрова (бестимусных) мышах, имеющих опухоли.

Самцам и/или самкам бестимусных мышей (мыши линии ΝΜΚ1 пи/пи; вес 25-35 г; количество особей в группе N = 10-20) путем подкожной инъекции объемом 0,1 мл вводили по 10 клеток [клетки линии 8К-ИТ-1В или немелкоклеточного рака легкого линии ΝΟ-Η460 (полученные из АТСС)]; в альтернативном варианте подкожно имплантировали небольшие кусочки опухолевой ткани в виде скоплений клеток линии 8К-ИТ-1В или линии ΝΟ-Η460. По истечении 1-3 недель после инъекции, соответственно имплантации животным ежедневно на протяжении 2-4 недель вводили орально (с помощью желудочного зонда) ингибитор киназы. Рост опухоли измеряли трижды в неделю с помощью цифрового штангенциркуля. Действие ингибитора киназы на рост опухоли выражали в виде процента ингибирования по сравнению с контрольной группой, обработанной плацебо.

В приведенной ниже таблице представлены результаты, полученные в тесте 2 ίη уйто.

Благодаря их биологическим свойствам новые соединения общей формулы I, их изомеры и их физиологически приемлемые соли пригодны для лечения заболеваний, связанных с избыточной либо аномальной пролиферацией клеток.

К таким заболеваниям относятся (но не ограничиваясь только ими) вирусные инфекции (например ВИЧ-инфекция и саркома Капоши), воспаления и аутоиммунные заболевания (например колит, артрит, болезнь Альцгеймера, гломерулонефрит и заживление ран), бактериальные, грибковые и/или паразитарные инфекции, лейкозы, лимфома и солидные опухоли, кожные заболевания (например псориаз), остеопатия, заболевания сердечно-сосудистой системы (например рестеноз и гипертрофия). Кроме того, они могут применяться для защиты быстро разрастающихся клеток (например волосковых, интестинальных клеток, клеток крови и клетокпредшественников) от ДНК-повреждения, обусловленного радиацией, УФ-облучением и/или лечением с использованием цитостатиков.

Новые соединения могут быть рассчитаны на краткий либо длительный курс лечения вышеназванных заболеваний, при необходимости в сочетании с другими известными соединениями, в частности с другими цитостатиками.

Требуемая для достижения соответствующего эффекта дозировка составляет предпочтительно при внутривенном введении от 0,1 до 30 мг/кг, предпочтительно от 0,3 до 10 мг/кг, а при оральном введении - от 0,1 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,3 до 30 мг/кг, соответственно при 1-4-разовом приеме в день. В этих целях из получаемых согласно изобретению соединений формулы I, при необходимости в сочетании с другими активными веществами, совместно с одним либо несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, такими например, как кукурузный крахмал, молочный сахар, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, поливинилпирролидон, лимонная кислота, винная кислота, вода, вода/этанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, цетилстеариловый спирт, карбоксиметилцеллюлоза или жирные субстанции, такие как твердый жир, либо их соответствующие смеси, можно изготавливать обычные галеновые композиции в форме таблеток, драже, капсул, порошков, суспензий, свечей или в виде растворов для инъекций либо вливания.

Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах.

Пример 1. Метиловый эфир 1-ацетил-2индолинон-5-карбоновой кислоты.

10,5 г метилового эфира 2-индолинон-5карбоновой кислоты (получение аналогично Ода\\'а и др., Сйеш. Рйатш. Ви11 36, стр. 22532258 (1988)) перемешивают в 30 мл ацетангидрида в течение 4 ч при 140°С. Затем смеси дают остыть, сливают на ледяную воду и осадок отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра. Продукт повторно промывают водой, после чего растворяют с помощью метиленхлорида, сушат над сульфатом натрия и концентрируют.

Выход: 11 г (86% от теории),

К^-значение: 0,63 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 50:1).

Пример 2. Метиловый эфир 1-ацетил-3-(1этокси-1-бутилметилен)-2-индолинон-5-карбоновой кислоты.

г метилового эфира 1-ацетил-2индолинон-5-карбоновой кислоты перемешивают в 110 мл ацетангидрида и 30 мл триэтилового эфира ортобензойной кислоты в течение 2 ч при 100°С. Затем центрифугируют, остаток промывают простым эфиром и отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра.

Выход: 11,5 г (67% от теории),

К-значение: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/петролейный эфир/уксусный эфир в соотношении 4:5:1).

Аналогично примеру 2 получают следующие соединения:

(1) метиловый эфир 1-ацетил-3-(1этоксиметилен)-2-индолинон-5-карбоновой кислоты, получаемый из метилового эфира 1ацетил-2-индолинон-5-карбоновой кислоты и триметилового эфира ортомуравьиной кислоты;

(2) метиловый эфир 1-ацетил-3-(1-этокси1-метилметилен)-2-индолинон-5-карбоновой кислоты, получаемый из метилового эфира 1ацетил-2-индолинон-5-карбоновой кислоты и триэтилового эфира ортоуксусной кислоты;

(3) метиловый эфир 1-ацетил-3-(1-этокси1-этилметилен)-2-индолинон-5-карбоновой кислоты, получаемый из метилового эфира 1ацетил-2-индолинон-5-карбоновой кислоты и триэтилового эфира ортопропионовой кислоты.

Пример 3.

28,0 г смолы Ринка [МБГА-смола (метилбензгидриламиносмола), фирма ЫоуоЬюсйет] помещают в 330 мл диметилформамида для набухания. Затем добавляют 330 мл 30%-ного пиперидина в диметилформамиде и встряхивают в течение 7 мин с целью отщепления 9Н-флуорен9-илметоксикарбонильной группы, после чего смолу несколько раз промывают диметилформамидом. Далее добавляют 10,5 г 2-индолинон5-карбоновой кислоты, (получение аналогично Ода\\'а. Шбепоп и др., Сйет. Рйатт. Ви11. 36, стр. 2253-2258 (1988)) 5,6 г гидроксибензотриазола, 13,3 г тетрафторбората О-(бензотриазол-1ил)-П,П,П',П'-тетраметилурония и 5,7 мл Νэтилдиизопропиламина в 300 мл диметилформамида и встряхивают в течение 1 ч. Затем раствор отфильтровывают с помощью вакуумфильтра и смолу пять раз промывают 300 мл диметилформамида и трижды 300 мл метиленхлорида. Для сушки через смолу пропускают поток азота.

Выход: 20 г насыщенной смолы.

Пример 4.

0,4 г полученной согласно примеру 3 насыщенной смолы перемешивают с 2,5 мл ацетангидрида при 90°С в течение 1 ч. Затем добавляют 2,5 мл триметилового эфира ортовалериановой кислоты и встряхивают в течение последующих 3 ч при 110°С. После этого смолу отфильтровывают с помощью вакуум-фильтра и промывают последовательно диметилформамидом, метанолом и метиленхлоридом.

Выход: 0,6 г влажной смолы.

Аналогично примеру 4 получают следующие насыщенные смолы:

(1) насыщенную 3-2-(1-этоксиметилен)-5амидо-2-индолиноном смолу, получаемую взаимодействием продукта из примера 1 с триэтиловым эфиром ортомуравьиной кислоты;

(2) насыщенную 3-2-(1-метокси-1-метилметилен)-5-амидо-2-индолиноном смолу, получаемую взаимодействием продукта из примера 1 с триметиловым эфиром ортоуксусной кислоты;

(3) насыщенную 3-2-(1-метокси-1-этилметилен)-5-амидо-2-индолиноном смолу, получаемую взаимодействием продукта из примера 1 с триметиловым эфиром ортопропионовой кислоты;

(4) насыщенную 3-2-(1-метокси-1-пропилметилен)-5-амидо-2-индолиноном смолу, получаемую взаимодействием продукта из примера 1 с триметиловым эфиром ортомасляной кислоты;

(5) насыщенную 3-2-(1-метокси-1-этенилметилен)-5-амидо-2-индолиноном смолу, получаемую взаимодействием продукта из примера 1 с 3,3,3-триэтоксипроп-1-еном;

(6) насыщенную 3-2-[1-метокси-1-(3-бромпропил)метилен]-5 -амидо -2-индолиноном смолу, получаемую взаимодействием продукта из примера 1 с триметиловым эфиром 4-бромортомасляной кислоты;

(7) насыщенную 3-Ζ-| 1-метокси-1-(2-фенилсульфонилэтил)метилен]-5-амидо-2-индолиноном смолу, получаемую взаимодействием продукта из примера 1 с триэтиловым эфиром 3фенилсульфонилортопропионовой кислоты.

Пример 5. 4-(Ы-этиламинометил)нитробензол.

г 4-нитробензилбромида растворяют в 25 мл этанола, смешивают с 25 мл 10%-ного раствора этиламина в этаноле и в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. Затем смесь центрифугируют, остаток растворяют с помощью метиленхлорида и промывают разбавленным едким натром. В завершение органическую фазу концентрируют.

Выход: 2,3 г (46% от теории),

Кд-значение: 0,2 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).

Аналогично примеру 5 получают следующие соединения:

4-[Ы-(4-хлорфенилметил)аминометил]нитробензол,

4-(Ы-циклогексиламинометил)нитробензол,

4-(Ы-изопропиламинометил)нитробензол,

4-(Ы-бутиламинометил)нитробензол, 4-(Ы-метоксикарбонилметиламинометил) нитробензол,

4-(Ы-(бензилметил)аминометил)нитробензол,

4-(пирролидинометил)нитробензол,

4-(морфолинометил)нитробензол, 4-(пиперидинометил)нитробензол, 4-(гексаметилениминометил)нитробензол, 4-(4-гидроксипиперидинометил)нитробензол,

4-(4-метилпиперидинометил)нитробензол, 4-(4-этилпиперидинометил)нитробензол, 4-(4-изопропилпиперидинометил)нитробензол,

4-(4-фенилпиперидинометил)нитробензол, 4-(4-бензилпиперидинометил)нитробензол, 4-(4-этоксикарбонилпиперидинометил)нитробензол,

4-(диметиламинометил)нитробензол,

4-(ди-н-пропиламинометил)нитробензол,

4-(4-трет-бутилоксикарбонилпиперазинометил)нитробензол,

3- (диметиламинометил)нитробензол,

4- (2-диэтиламиноэтил)нитробензол,

4-(2-морфолиноэтил)нитробензол,

4-(2-пирролидиноэтил)нитробензол,

4-(2-пиперидиноэтил)нитробензол,

4-(М-этил-Ы-бензиламинометил)нитробензол,

4-(Ы-н-пропил-Ы-бензиламинометил)нитробензол,

4-[Ν - метил-Ы-(4 -хлорфенилметил)амино метил]нитробензол,

4-[Ν - метил-Ы-(4 -бромфенилметил)аминометил] нитробензол,

4-[Ы-метил-Ы-(3-хлорфенилметил)аминометил] нитробензол,

4-[Ы-метил-Ы-(3,4-диметоксифенил)аминометил] нитробензол,

4-[Ы-метил-Ы-(4-метоксифенилметил)аминометил] нитробензол,

4-[М-(2,2,2-трифторэтил)-Ы-бензиламинометил] нитробензол,

4-[М-(2,2,2-трифторэтил)-Ы-(4-хлорфенилметил)аминометил]нитробензол,

4-(2,6-диметилпиперидинометил)нитробензол,

4-(тиоморфолинометил)нитробензол,

4-(8-оксидотиоморфолинометил)нитробензол,

4-(8,8-диоксидотиоморфолинометил)нитробензол,

4-(азетидинометил)нитробензол, 4-(2,5-дигидропиррол-1-илметил)нитробензол,

4-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-илметил)нитробензол,

4-(2-метоксикарбонилпирролидинометил)нитробензол,

4-(3,5-диметилпиперидинометил)нитробензол,

4-(4-фенилпиперазинилметил)нитробензол,

4-(4-фенил-4-гидроксипиперидинометил) нитробензол,

4-[М-(3,4,5-триметоксибензил)-Ы-метиламинометил] нитробензол,

4-[Ы-(3,4-диметоксибензил)-Ы-этиламинометил] нитробензол,

4-[Ы-(3-хлорбензил)-Ы-метиламинометил] нитробензол,

4- [Ы-(2,6-дихлорбензил)-Ы-метиламинометил]нитробензол,

4-[М-(4-трифторметилбензил)-Ы-метиламинометил] нитробензол,

4-(Ы-бензил-Ы-изопропиламинометил)нитробензол,

4-(М-бензил-Ы-трет-бутиламинометил)нитробензол,

4-(диизопропиламинометил)нитробензол,

4-(ди-н-пропиламинометил)нитробензол,

4-(диизобутиламинометил)нитробензол,

4-(2,3,4,5-тетрагидробензо(б)азепин-3илметил)нитробензол,

4-(2,3-дигидроизоиндол-2-илметил)нитробензол,

4-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол,

4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол,

4-[Ы-(2-гидроксиэтил)-Ы-бензиламинометил]нитробензол,

4-[Ы-(1-этилпентил)-Ы-(пиридин-2-илметил)аминометил] нитробензол,

4-(Ы-фенетил-Ы-метиламинометил) нитро бензол,

4-[Ы-(3,4-дигидроксифенетил)-Ы-метиламинометил] нитробензол,

4-[М-(3,4,5-триметоксифенетил)-Ы-метиламинометил] нитробензол,

4-[Ы-(3,4-диметоксифенетил)-Ы-метиламинометил] нитробензол,

4-|Ν-(4-нитро фенетил )-Ν-метиламинометил]нитробензол,

4-(№фенетил-№бензиламинометил)нитробензол,

4-(№фенетил-№циклогексиламинометил) нитробензол,

4-Щ-(2-(пиридин-2-ил)этил)-№метиламинометил] нитробензол,

4-Щ-(2-(пиридин-4-ил)этил)-№метиламинометил] нитробензол,

4- [Ν-( пиридин-4 - илметил )-Ν -метиламинометил] нитробензол,

4-(дибензиламинометил)нитробензол,

4-[Ν-(4-нитробе нзил )-Ν -пропиламинометил]нитробензол,

4-Щ-бензил-№(3-цианопропил)аминометил]нитробензол,

4-(Ν-бензил-Ν-аллиламинометил) нитро бензол,

4-Щ-(бензо(1,3)диоксол-5-илметил)-№ метиламинометил] нитробензол,

4-(7-хлор-2,3,4,5-тетрагидробензо(б)азепин-3-илметил)нитробензол,

4-(7,8-дихлор-2,3,4,5-тетрагидробензо(б) азепин-3-илметил)нитробензол,

4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо(б)азепин-3 -илметил)нитробензол,

4-(7-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо(б)азепин-3-илметил)нитробензол,

4-(7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидробензо(б)азепин-3-илметил)нитробензол,

4-(6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол,

4-(6,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол,

4-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2илметил)нитробензол,

4-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2илметил)нитробензол,

4-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол,

4-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)нитробензол,

4-(2,3,4,5-тетрагидроазепино(4,5-Ь)пиразин-3-илметил)нитробензол,

4-(7 -амино -2,3,4,5 -тетрагидроазепино (4,5Ь)пиразин-3 -илметил)нитробензол,

4-(2-амино-5,6,7,8-тетрагидроазепино(4,5б)тиазол-6-илметил)нитробензол,

4-(5,6,7,8-тетрагидроазепино(4,5-6)тиазол6-илметил)нитробензол.

Пример 6. 4-Щ-этил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол.

2,2 г 4-(этиламинометил)нитробензола растворяют в 50 мл уксусного эфира и в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре с 2,6 г ди-трет-бутилдикарбоната. Затем раствор промывают водой и концентрируют. Выход: 3,4 г (97% от теории),

Кг-значение: 0,9 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1). Аналогично примеру 6 получают следующие соединения:

4-Щ-(4-хлорфенилметил)-№трет-бутоксикарбониламинометил] нитробензол,

4-(№циклогексил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол,

4-(№изопропил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол,

4-(№бутил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол,

4-(№метоксикарбонилметил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол,

4-(№бензил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол,

4-(№этил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензол.

Пример 7.

4-(№этил-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилин

6,4 г 4-(№этил-№трет-бутоксикарбониламинометил)нитробензола растворяют в 60 мл метанола и гидрируют в присутствии 1,5 г никеля Ренея при комнатной температуре и давлении 3 бара. Затем катализатор отфильтровывают и раствор концентрируют.

Выход: 4,78 г,

К_г-значение: 0,7 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 50:1).

Аналогично примеру 7 получают следующие соединения:

4-Щ-(4-хлорфенилметил)-№трет-бутоксикарбониламинометил]анилин,

4-(№циклогексил-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилин,

4-(№изопропил-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилин,

4-(№бутил-№трет-бутоксикарбониламинометил)анилин,

4-(№метоксикарбонилметил-№третбутоксикарбониламинометил)анилин,

4-(М-бензил-Ы-трет-бутоксикарбониламинометил)анилин,

4-(пирролидинометил)анилин,

4-(морфолинометил)анилин,

4-(пиперидинометил)анилин,

4-(гексаметилениминометил)анилин,

4-(4-гидроксипиперидинометил)анилин,

4-(4-метилпиперидинометил)анилин, 4-(4-этилпиперидинометил)анилин, 4-(4-изопропилпиперидинометил)анилин, 4-(4-фенилпиперидинометил)анилин, 4-(4-бензилпиперидинометил)анилин, 4-(4-этоксикарбонилпиперидинометил) анилин,

4-(диметиламинометил)анилин,

4-(ди-н-пропиламинометил)анилин,

4-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазинометил)анилин,

3- (диметиламинометил)анилин,

4- (2-диэтиламиноэтил)анилин,

4-(2-морфолиноэтил)анилин,

4-(2-пирролидиноэтил)анилин,

4-(2-пиперидиноэтил)анилин,

4-(М-этил-Ы-бензиламинометил)анилин,

4-(М-пропил-Ы-бензиламинометил)анилин,

4-(Ν - метил-Ы-(4 -хлорфенилметил)амино метил)анилин,

4-(№метил-№(4-бромфенилметил)аминометил)анилин,

4-(№метил-№(3-хлорфенилметил)аминометил)анилин,

4-(№метил-№(3,4-диметоксифенилметил) аминометил)анилин,

4-(№метил-№(4-метоксифенилметил)аминометил)анилин,

4- ^-(2,2,2-трифторэтил )-Ν -бензиламино метил] анилин,

4-[№(2,2,2-трифторэтил)-№(4-хлорфенилметил)аминометил] анилин,

4-(2,6-диметилпиперидинометил)анилин,

4-(тиоморфолинометил)анилин,

4-(8-оксидотиоморфолинометил)анилин, 4-(8,8-диоксидотиоморфолинометил)анилин,

4-(азетидинометил)анилин,

4-(2,5-дигидропиррол-1 -илметил)анилин,

4-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-илметил) анилин,

4-(2-метоксикарбонилпирролидинометил) анилин,

4-(3,5-диметилпиперидинометил)анилин,

4-(4-фенилпиперазинометил)анилин,

4-(4-фенил-4-гидроксипиперидинометил) анилин,

4-[№(3,4,5-триметоксибензил)-№метиламинометил] анилин,

4-[№(3,4-диметоксибензил)-№этиламинометил] анилин,

4-(№бензил-№этиламинометил)анилин,

4-[№(3-хлорбензил)-№метиламинометил] анилин,

4-[№(2,6-дихлорбензил)-№метиламинометил]анилин

4-^-(4-трифторметилбензил )-Ν -метиламинометил]анилин,

4-(№бензил-№изопропиламинометил)анилин,

4-(№бензил-№трет-бутиламинометил)анилин,

4-(диизопропиламинометил)анилин,

4-(ди-н-пропиламинометил)анилин,

4-(диизобутиламинометил)анилин,

4-(2,3,4,5-тетрагидробензо(6)азепин-3илметил)анилин,

4-(2,3-дигидроизоиндол-2-илметил)анилин,

4-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизхинолин-2-илметил)анилин,

4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)анилин,

4-[№(2-гидроксиэтил)-№бензиламинометил]анилин,

4-[№(1-этилпентил)-№(пиридин-2-илметил)аминометил] анилин,

4-(№фенетил-№метиламинометил)анилин,

4-[№(3,4-дигидроксифенетил)-№метиламинометил]анилин,

4-[№(3,4,5-триметоксифенетил)-№метиламинометил]анилин,

4-[№(3,4-диметоксифенетил)-№метиламинометил]анилин,

4-|Ν-(4-нитро фенетил )-Ν-метиламинометил | анилин,

4-(№фенетил-№бензиламинометил)анилин,

4-(№фенетил-№циклогексиламинометил)анилин,

4- [Ν-(2-( пиридин-2 - ил) этил )-Ν-метиламинометил]анилин,

4-[№(2-(пиридин-4-ил)этил)-№метиламинометил]анилин,

4- [Ν-( пиридин-4 - илметил )-Ν -метиламинометил] анилин,

4-(дибензиламинометил)анилин,

4-[№(4-нитробензил)-№пропиламинометил] анилин,

4-[№бензил-№(3-цианопропил)аминометил] анилин,

4-(№бензил-№аллиламинометил)анилин,

4-[№бензил-№(2,2,2-трифторэтил)аминометил]анилин,

4-[№(бензо(1,3)диоксол-5-илметил)-№ метиламинометил]анилин,

4-(7-хлор-2,3,4,5-тетрагидробензо(6)азепин-3-илметил)анилин,

4-(7,8-дихлор-2,3,4,5-тетрагидробензо(6) азепин-3-илметил)анилин,

4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо(6)азепин-3-илметил)анилин,

4-(7-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо(6)азепин-3-илметил)анилин,

4-(7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидробензо(б)азепин-3 -илметил)анилин,

4-(6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)анилин,

4-(6,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)анилин,

4-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2илметил)анилин,

4-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2илметил)анилин,

4-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)анилин,

4-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)анилин,

4-(2,3,4,5-тетрагидроазепино(4,5-Ь)пиразин-3-илметил)анилин,

4-(7 -амино -2,3,4,5 -тетрагидроазепино (4,5Ь)пиразин-3 -илметил)анилин,

4-(2-амино-5,6,7,8-тетрагидроазепино(4,5б)тиазол-6-илметил)анилин,

4-(5,6,7,8-тетрагидроазепино(4,5-б)тиазол6-илметил)анилин.

Получение конечных продуктов

Пример 1. 3-2-(1-фениламино-1-бутилметилен)-5-амидо-2-индолинон.

600 мг полученной согласно примеру 4 смолы суспендируют в 3 мл диметилформамида и в течение 10 ч встряхивают при 70°С с 0,4 г анилина. Затем отфильтровывают и смолу несколько раз промывают метиленхлоридом, метанолом и диметилформамидом. Далее с целью отщепления ацетильной группы добавляют в течение 2 ч 3 мл раствора аммиака в метаноле. После повторной промывки диметилформамидом и метиленхлоридом добавляют в течение 90 мин 4 мл 10%-ной трифторуксусной кислоты в метиленхлориде, смолу отделяют и раствор концентрируют. Остаток растворяют в небольшом количестве 1н. едкого натра и экстрагируют небольшим количеством метиленхлорида. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и центрифугируют. Выход: 37 мг, К_гзначение: 0,6 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

11%°.

масс-спектр: т/ζ = 335 (М⁴).

Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:

(1) 3 -Ζ-( 1 -фениламинометилен)-5-амидо-2индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4 (1) смолы и анилина,

В^-значение: 0,59 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С16Η1зNзΟ2^, масс-спектр: т/ζ = 279 (М⁴);

(2) 3 -Ζ- [ 1 -(4-метилфениламино)-1 -метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-метиланилина, ^(-значение: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

0^17¾¾ масс-спектр: т/ζ = 307 (М⁺);

(3) 3-Ζ-[1-(4-хлорфениламино)-1-метилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-хлоранилина,

Ку-значение: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), 017^01]¾¾ масс-спектр: т/ζ = 327/329 (М⁴);

(4) 3-Ζ-[1-(4-этилфениламино)-1 -метилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-этиланилина, ^-значение: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр: т/ζ = 321 (М⁺);

(5) 3 -Ζ-[1 -(4-метоксифениламино)-1 -метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-метоксианилина,

Ку-значение: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

СцВДД масс-спектр: т/ζ = 323 (М⁺);

(6) 3 -Ζ- [ 1 -(4-иодфениламино)-1-метилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-иоданилина,

Ку-значение: 0,36 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1)

С 1 ΙΙΝ_;Ο, масс-спектр: т/ζ = 419 (М⁴);

(7) 3 -Ζ-[ 1 -(4-фторфениламино)-1-метилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4 (2) смолы и 4-фторанилина,

К_у-значение: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), 017^4^302, масс-спектр: т/ζ = 311 (М⁺);

(8) 3-Ζ-[1-(4 -бромфениламино)-1 -метилме тилен]-5 -амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-броманилина,

К_у-значение: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

Οι₇Η₁₄ΒγΝ₃0₂, масс-спектр: т/ζ = 371/373 (М⁴);

(9) 3 -Ζ-( 1 -фениламино -1 -метилметилен)-5амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4 (2) смолы и анилина,

Ку-значение: 0,58 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С1₇ ^Η15^Nз^Ο2^,масс-спектр: т/ζ = 293 (М⁴);

(10) 3 -Ζ-( 1 -амино-1 -метилметилен)-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру IV (2) смолы и аммиака,

Щ-значение: 0,23 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С11^Н11^NзΟ2^, масс-спектр: т/ζ = 273 (М');

(11) 3-Ζ-| 1 -(4-пиперидинометилфениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(пиперидинометил) анилина, ^{-значение: 0,31 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С23^Η26^N4^О2^, масс-спектр: т/ζ = 390 (М');

(12) 3 -Ζ- [ 1 -(4-пирролидинметилфениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(пирролидинметил)анилина, ^{-значение: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), ^С22^Η24^N4^О2^, масс-спектр: т/ζ = 376 (М⁺);

(13) 3-Ζ-[ 1 -(4-дипропиламинометилфениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(ди-н-пропиламинометил) анилина,

Назначение: 0,71 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), ^С24^Η30^N4^О2^, масс-спектр: т/ζ = 406 (М⁺);

(14) 3 -Ζ - [ 1 - [4-(2-пиперидиноэтил)фениламино]-1 -метилметилен]-5-амидо-2 -индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(2-пиперидиноэтил)анилина,

Ηί-значение: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), ^С24^Η28^N4^О2^, масс-спектр: т/ζ = 404 (М⁺);

(15) 3 -Ζ - [ 1 -[4-(2-диэтиламиноэтил)фениламино]-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(2-диэтиламиноэтил) анилина,

Ηί-значение: 0,33 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), ^С23^Η28^N4^О2^, масс-спектр: т/ζ = 393 (М');

(16) 3-Ζ-[1 -(4-(2-гексаметилениминометил) фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(гексаметилениминометил) анилина,

К-значение: 0,34 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), ^С24^Η28^N4^О2^, масс-спектр: т/ζ = 404 (М⁺);

(17) 3^-[1-[4-(Ы-метил-Н-метансульфониламино)фениламино]-1-метилметилен]-5амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(№метил-И-метансульфониламино)анилина,

К_{-значение: 0,36 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^9Η₂₀Ν₄Θ₄8, масс-спектр: т/ζ = 400 (М⁺);

(18) 3 -Ζ - [ 1 -(4-метансульфониламинофениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(метансульфониламино) анилина,

Щ-значение: 0,31 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1)

Γ'18^Η18^Ν4⁰4^?

масс-спектр: т/ζ = 386 (М⁺);

(19) 3-Ζ-[ 1 -(4-бромфениламино)-1-этилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(3) смолы и 4-броманилина,

К_{-значение: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^8Η₁₆ΒΓΝ3θ2, масс-спектр: т/ζ = 385/387 (М⁺/М+2⁺);

(20) 3 -Ζ- [ 1 -(4-пиперидинометилфениламино)-1-этилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(3) смолы и 4-(пиперидинометил) анилина,

К_{-значение: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1)

С24Н28^02, масс-спектр: т/ζ = 404 (М⁺);

(21) 3 -Ζ- [ 1 -(4-пиперидинометилфениламино)-1 -пропилметилен] -5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(4) смолы и 4-(пиперидиноме-тил)анилина,

Щ-значение: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1),

С25Н₃0^О2, масс-спектр: т/ζ = 418 (М⁺);

(22) 3 -Ζ - [ 1 -(4-бромфениламино)-1-пропилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(4) смолы и 4-броманилина,

Щ-значение: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С19^Η18^{Β^N}3^О2^, масс-спектр: т/ζ = 399/401 (М⁺/М + 2⁺);

(23) 3^-[(4-бромфениламино)метилен]-5амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(1) смолы и 4-броманилина, С₁₆Н₁₂ВгНзО₂.

масс-спектр: т/ζ = 357/359 (М'/М+2');

(24) 3 -Ζ- [(4-пиперидинометилфениламино)метилен]-5 -амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(1) смолы и 4-(пиперидинометил)анилина,

С₂₂Н₂₄Ы₄О₂, масс-спектр: т/ζ = 376 (М');

(25) 3 -Ζ-[ 1 -(4-бромфениламино)-1-бутилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4 смолы и 4-броманилина, ^(-значение: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С; Н; ВГ\_;О;.

масс-спектр: т/ζ = 413/415 (М'/М+2');

(26) 3-Ζ-[ 1 -(4-пиперидинометилфениламино)-1-бутилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4 смолы и 4-(пиперидинометил)анилина, ^(-значение: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), ^С26^Н32^₂ ^О2· масс-спектр: т/ζ = 432 (М⁺);

(27) 3 -Ζ- [ 1 -(4-пиперидинометилфениламино)-1-этенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(5) смолы и 4-(пиперидинометил)анилина;

(28) 3 -Ζ- [ 1 -(4-пиперидинометилфениламино)-1-(3 -бромпропил)метилен]-5-амидо-2индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(6) смолы и 4-(пиперидинометил)анилина;

(29) 3-Ζ-| 1-(4-пиперидинометилфениламино)-1-(2-фенилсульфонилэтил)метилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(7) смолы и 4-(пиперидинометил)анилина;

(30) 3-Ζ-| 1-(4-(2,6-диметилпиперидинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(2,6-диметилпиперидинометил)анилина;

(31) 3-Ζ-| 1 -(4-тиоморфолинометилфениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(тиоморфолинометил)анилина,

Назначение: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С₂₂Н₂₄^О₂8, масс-спектр: т/ζ - 408 (М⁺);

(32) 3-Ζ-{ 1-[(4-тиоморфолино-8-оксидметил)фениламино]-1-метилметилен}-5-амидо-2индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(тиоморфолино-8-оксидметил)анилина,

Κ-ι-значение: 0,21 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С₂₂Н₂₄^О₃8, масс-спектр: т/ζ = 425 (М⁺);

(33) 3-Ζ-{ 1-[(4-тиоморфолино-8,8-диоксидметил)фениламино]- 1-метилметилен}-5амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(тиоморфолино-8,8диоксидметил)анилина;

(34) 3 -Ζ - [ 1 -(4-азетидинометилфениламино)-1 -метилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(азетидинометил) анилина;

(35) 3-Ζ-{ 1-[4-(2,5-дигидропиррол-1илметил)фениламино]- 1-метилметилен}-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(2,5-дигидропиррол-1илметил)анилина,

К,_£-значение: 0,10 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С₂₂Н₂₂Ы₄О₂, масс-спектр: т/ζ = 375 (М+Н⁺);

(36) 3 -Ζ- [ 1 - [4-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1илметил)фениламино]-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(3,6-дигидро-2Н-пиридин1-илметил)анилина,

К,_£-значение: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С23^Н24^N4^О2^, масс-спектр: т/ζ = 389 (М+Н⁺);

(37) 3-Ζ-{ 1-[4-(2-этоксикарбонилпирролидинометил)фениламино]- 1-метилметилен }-5амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(2-этоксикарбонилпирролидинометил)анилина,

К,£-значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С24Н26^О4, масс-спектр: т/ζ = 435 (М+Н⁺);

(38) 3 -Ζ- [ 1 - [4-(3,5 -диметилпиперидинометил)фениламино]- 1-метилметилен]-5-амидо-2индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(3,5-диметилпиперидинометил)анилина,

Н_£-значение: 0,16 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С25Нз0^О2, масс-спектр: т/ζ = 418 (М⁺);

(39) трифторацетат 3-Ζ-| 1-|4-(4-фенилпиперазинометил)фениламино]-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(4-фенилпиперазинометил)анилина,

Н_£-значение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С₂8Н29^О₂, масс-спектр: т/ζ = 468 (М+Н⁺);

(40) трифторацетат 3-Ζ-| 1-|4-(4-фенил-4гидроксипиперидинометил)фениламино]-1метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(4-фенил-4-гидроксипиперидинометил) анилина, ^С29^Н30^N4^О3^, масс-спектр: т/ζ = 483 (М+Н⁺);

(41) 3-Ζ-[1-(3 -метоксифениламино)-1 -метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 3-метоксианилина,

Назначение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр: т/ζ = 323 (М+Н⁺);

(42) 3-Ζ-[1-(3 -этоксикарбонилфениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и этилового спирта 3аминобензойной кислоты, ^С20^Н19^^О4, масс-спектр: т/ζ = 365 (М⁺);

(43) трифторацетат 3-Ζ-| 1-(4-диметиламинометилфениламино)-1-метилметилен]-5амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-диметиламинометиланилина, ^0^2^¾ масс-спектр: т/ζ = 351 (М+Н⁺);

(44) 3^-[1-[4-(4-циклогексилпиперидинометил)фениламино]- 1-метилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(4-циклогексилпиперидинометил)анилина;

(45) 3 -Ζ-[ 1 -(4-морфолинофениламино)-1 метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-морфолиноанилина, ^С21^Н22^N4^О3^, масс-спектр: т/ζ = 378 (М⁺);

(46) 3^-[1-(Жметилпиперидин-4-иламино)-1 -метилметилен]-5 -амидо -2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-амино-Жметилпиперидина,

С17^Н2₂Щ^О2, масс-спектр: т/ζ = 314 (М⁺);

(47) 3 -Ζ- [ 1 -(4-метилциклогексиламино)-1 метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-метилциклогексиламина, ^С18^Н23^N3^О2^, масс-спектр: т/ζ = 313 (М⁺);

(48) 3 -Ζ-( 1 -циклопентиламино-1-метилметилен)-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4 (2) смолы и циклопентиламина,

К-значение: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), ^С16^Н19^N3^О2^, масс-спектр: т/ζ = 285 (М⁺);

(49) 3 -Ζ-( 1 -изопропиламино-1-метилметилен)-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4 (2) смолы и изопропиламина, ^С14^Н17^N3^О2^, масс-спектр: т/ζ = 259 (М⁺);

(50) 3 -Ζ-[ 1 -(4-этоксикарбонилметиламинометилфениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(этоксикарбонилметил-Ж трет-бутилоксикарбониламинометил)анилина,

С21Н22N4О4, масс-спектр: т/ζ = 394 (М⁺);

(51) 3 -Ζ- [ 1 -(4-бензиламинометилфениламино)-1 -метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(Жбензил-Жтретбутилоксикарбониламинометил)анилина,

К_£-значение: 0,24 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С25Н24ЩО2, масс-спектр: т/ζ = 412 (М⁺);

(52) трифторацетат 3^-[1-(4-бутиламинометилфениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(Жбутил-Жтрет-бутилоксикарбониламинометил)анилина,

К_£-значение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1)

С22Н26ЩО2, масс-спектр: т/ζ = 378 (М⁺);

(53) трифторацетат 3^-[1-(4-этиламинометилфениламино)-1 -метилметилен]-5-амидо-2индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(Жэтил-Жтрет-бутилоксикарбониламинометил)анилина,

К_£-значение: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1),

С₂0Н₂₂ЩО₂, масс-спектр: т/ζ = 351 (М+Н⁺);

(54) трифторацетат 3-Ζ-[1-(4- циклогексиламинометилфениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-[циклогексил-(Жтретбутилоксикарбониламинометил]анилина, ^С24^Н28^N4^О2^, масс-спектр: т/ζ = 405 (М+Н⁺);

(55) трифторацетат 3^-[1-(4-изопропиламинометилфениламино)-1-метилметилен]-5амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(Жизопропил-Жтретбутилоксикарбониламинометил)анилина,

С21Н24N4О2, масс-спектр: т/ζ = 365 (М + Н⁺);

(56) трифторацетат 3-Ζ-[ 1-(4-трифторметоксифениламино)-1-метилметилен]-5-амидо2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-трифторметоксианилина, ^С1₈Н14Ез^Оз, масс-спектр: т/ζ = 377 (М');

(57) 3-2-[1-(4-дифторметоксифениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-дифторметоксианилина,

Ко-значение: 0,5 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С₁₈Н!5Р2^Оз, масс-спектр: т/ζ = 359 (М+Н⁺);

(58) 3-Ζ-[1 -(4-бром-3-хлорфениламино)-1 метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4 (2) смолы и 4-бром-3-хлоранилина,

С₁₇Н₁3ВгСШ3О2, масс-спектр: т/ζ - 405/407/409 (М⁺/М+2⁺/М + 4 ⁺ );

(59) 3-Ζ-[1 -(4-трифторметил-3-бромфениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-трифторметил-3-броманилина, ^?18^413^3гВ3^43^°2.

масс-спектр: т/ζ = 439/441 (М⁺/М + 2⁺);

(60) 3 -Ζ- [ 1 -(4-хлорфениламино)метилен]5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(1) смолы и 4-хлоранилина, С₁₆Н₁₂СШ₃О2, масс-спектр: т/ζ = 312/314 (М⁺);

(61) 3-Ζ-[1-(3 -бромфениламино)-1метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 3-броманилина, ^С1₇Н14ВГ^О2, масс-спектр: т/ζ = 371/373 (М⁺);

(62) 3-Ζ-[1-(3 -хлорфениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 3-хлоранилина,

С1₇Н_ИСШ3О2, масс-спектр: т/ζ = 327/329 (М⁺);

(63) 3 -Ζ-[1 -(2-хлорфениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4 (2) смолы и 2-хлоранилина, ^С1₇Н!4СШ3О2, масс-спектр: т/ζ = 327/329 (М⁺);

(64) 3 -Ζ- [ 1 -(4-бром-3 -метилфениламино)1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-бром-3-метиланилина,

К-значение: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр: т/ζ = 385/387 (М⁺);

(65) 3 -Ζ-[1 -(4-бром-3 -метоксифениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-бром-3-метоксианилина,

К_о-значение: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1) ^С18Н)6Вг^О3, масс-спектр: т/ζ = 401/403 (М⁺);

(66) 3-Ζ-[1 -(4-фтор-3 -нитрофениламино)-1 метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-фтор-3-нитроанилина,

Ко-значение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

СпН^^О^ масс-спектр: т/ζ = 356 (М');

(67) 3 -Ζ-[1 -(4-бром-3 -нитрофениламино)-

1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон: получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-бром-3-нитроанилина, К_о-значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), С1₇Н_пВг^О4, масс-спектр: т/ζ = 416/418 (М');

(68) 3 -Ζ-[1 -(4-этил-3-нитрофениламино)-1метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4 (2) смолы и 4-этил-3-нитроанилина, К_о-значение: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С19^Н18^N4^О4^, масс-спектр: т/ζ = 366 (М');

(69) 3-Ζ-| 1-(4-хлор-3-нитрофениламино) -

1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон: получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-хлор-3-нитроанилина,

СПН13СШ4О4, масс-спектр: т/ζ = 371/373 (М');

(70) 3 -Ζ-[ 1 -(3-нитрофениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 3-нитроанилина, ^С17^Н14^N4^О4^, масс-спектр: т/ζ = 338 (М+Н⁺);

(71) 3 -Ζ- [ 1 -(4-метил-3 -нитрофениламино)-

1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон: получение: из полученной согласно примеру 4 (2) смолы и 4-метил-3-нитроанилина, К_о-значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С18^Н16^N4^О4^, масс-спектр: т/ζ = 352 (М');

(72) 3 -Ζ-[ 1 -(4-бром-3 -метоксикарбонилфениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4 (2) смолы и этилового эфира 2-бром-5аминобензойной кислоты,

К_о-значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С1₉Н16Вг^О4, масс-спектр: т/ζ = 429/431 (М+Н⁺);

(73) 3 -Ζ- [ 1 -(4-карбамоилфениламино)-1метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-аминобензамида, ^(-значение: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С18^Η16^N4^О3^, масс-спектр: т/ζ = 336 (М');

(74) 3 -Ζ- [ 1 -(4-пиперидинокарбонилфениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4 (2) смолы и 1-(4-аминобензоил)пиперидина,

К-значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С2эН24ЩОэ, масс-спектр: т/ζ = 404 (М);

(75) трифторацетат 3-Ζ-| 1-(4-(2-(диэтиламиноэтилкарбамоилфениламино))-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-амино-Ы-[2-(диэтиламино)этил]бензамида,

Ягзначение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С24Н29^Оэ, масс-спектр: т/ζ = 436 (М+Н⁺);

(76) 3 -Ζ- [ 1 -(4-трифторметилфениламино)1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-трифторметиланилина, ^С18^Н1-'|р3^3^О2масс-спектр: т/ζ = 361 (М⁺);

(77) 3 -Ζ - [ 1 -(3 -гидроксиметилфениламино)-

1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон: получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 3-аминобензилового спирта, С^НпЩОэ, масс-спектр: т/ζ = 323 (М⁺);

(78) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(гидроксикарбонилфениламино))-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-аминобензойной кислоты, ^{-значение: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), ^С18^Н15Нэ^О4, масс-спектр: т/ζ = 336 (М+Н⁺);

(79) 3 -Ζ- [ 1 -(4-этоксикарбонилметил-3-нитрофениламино)- 1-метилметилен]-5-амидо-2индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4 (2) смолы и этилового эфира 4-амино-2нитрофенилуксусной кислоты,

Я_гзначение: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С21^Н20Х4^О6, масс-спектр: т/ζ = 424 (М⁺);

(80) 3 -Ζ - [ 1 - (3 -метоксикарбонил-4-метилфениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4 (2) смолы и метилового эфира 3-амино6-метилбензойной кислоты,

Я_гзначение: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^0^9^3^ масс-спектр: т/ζ = 365 (М⁺);

(81) 3 -Ζ- [ 1 - (3 -диэтилкарбамоил-4-метилфениламино)-1 -метилметилен]-5 -амидо -2-индо линон:

получение: из полученной согласно примеру 4 (2) смолы и диэтиламида 3-амино-6метилбензойной кислоты,

К-значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С23Н26^Оэ, масс-спектр: т/ζ = 406 (М⁺);

(82) 3 -Ζ- [ 1 -(3 -этилкарбамоил-4-метилфениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и этиламида 3-амино-6метилбензойной кислоты,

Я_£-значение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С21Н22ЩО3, масс-спектр: т/ζ = 378 (М⁺);

(83) 3 -Ζ- [ 1 - (3 -сульфамоил-4-метилфениламино)-1 -метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4 (2) смолы и амида 3-амино-6метилфенилсульфокислоты,

Я_£-значение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С18^Η18^N4^О4^^, масс-спектр: т/ζ = 386 (М⁺);

(84) 3 -Ζ- [ 1 -(3 -ацетиламино-4-метилфениламино)-1 -метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-амино-2-ацетиламинотолуола,

К-значение: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С20^Η20^N4^О3^, масс-спектр: т/ζ = 364 (М⁺);

(85) трифторацетат 3^-[1-(4-(2-диметиламиноэтоксифениламино))-1-метилметилен]5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(2-диметиламиноэтокси) анилина,

К-значение: 0,10 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), ^С21^Η24^N4^О3^, масс-спектр: т/ζ = 380 (М⁺);

(86) трифторацетат 3^-[1-(4-(2-пиперидиноэтоксифениламино))-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(2-пиперидиноэтокси)анилина,

К-значение: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1),

С24Н28ЩО3, масс-спектр: т/ζ = 420 (М⁺);

(87) трифторацетат 3^-[1-(4-(3-диметиламинопропоксифениламино))-1-метилметилен]5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(3-диметиламинопропокси) анилина,

К^-значение: 0,10 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), ^С22^Η26^N4^О3^, масс-спектр: т/ζ = 394 (МД);

(88) трифторацетат 3-Ζ-| 1-(4-(3-пиперидинопропокси)фениламино)-1-метилметилен]-5амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(3-пиперидинопропокси) анилина,

К-значение: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), ^С25^Η30^N4^О3^, масс-спектр: т/ζ = 434 (М');

(89) трифторацетат 3^-[1-(4-(3-(№бензил№метиламино)пропокси)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-[3-(№бензил-Иметиламино)пропокси]анилина,

К-значение: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), ^С28^Η30^N4^О3^, масс-спектр: т/ζ = 470 (М');

(90) трифторацетат 3^-[1-(4-(№бензиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(1) смолы и 4-(№бензил-И-третбутоксикарбониламинометил)анилина, ^С24^Η22^N4^О2^, масс-спектр: т/ζ = 399 (М+Н⁺);

(91) трифторацетат 3^-[1-(4-(№(4-хлорбензил)аминометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(№(4-хлорбензил-И-третбутоксикарбониламинометил))анилина,

К-значение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С25Н23СШ4О2, масс-спектр: т/ζ = 446/448 (МД);

(92) трифторацетат 3-Ζ-[1-(4-(Ν-(3,4,5триметоксибензил)-№метиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-[Ν-(3,4,5триметоксибензил)-Н-метиламинометил]анилина,

С29Н₃2^О5, масс-спектр: т/ζ = 516 (МД);

(93) трифторацетат 3-Ζ-[1-(4-(Ν-(3,4диметоксибензил)-И-метиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-[Ы-(3,4-диметоксибензил)Ν-метиламинометил] анилина,

Назначение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С28^Η30^N4^О4^, масс-спектр: т/ζ = 486 (М⁺);

(94) трифторацетат 3-Ζ-[1-(4-(Ν-(3,4диметоксибензил )-Ν -этиламинометил) фениламино)-1 -метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-[Ы-(3,4-диметоксибензил)Ν-этиламинометил] анилина,

К_£-значение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С29^Η32^N4^О4^, масс-спектр: т/ζ = 500 (М⁺);

(95) трифторацетат 3^-[1-(4-(№бензил-Иэтиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-[№бензил-И-этиламинометил]анилина,

К_£-значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С27^Η28^N4^О2^, масс-спектр: т/ζ = 440 (М⁺);

(96) трифторацетат 3^-[1-(4-(№бензил-Иметиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-[№бензил-Иметиламинометил]анилина,

К_£-значение: 0,55 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С26^Н26^N4^О2^, масс-спектр: т/ζ = 426 (М⁺);

(97) трифторацетат 3^-[1-(4-(№бензил-Иметиламинометил)фениламино)-1-этилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(3) смолы и 4-[№бензил-Иметиламинометил]анилина,

К_£-значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С2₇Н28^О2, масс-спектр: т/ζ = 440 (М⁺);

(98) трифторацетат 3^-[1-(4-(№бензил-Иметиламинометил)фениламино)-1-пропилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(4) смолы и 4-[№бензил-И-метиламинометил]анилина,

С28Н₃0^О2, масс-спектр: т/ζ = 454 (М⁺);

(99) трифторацетат 3-Ζ-[1-(4-(Ν-(4хлорбензил )-Ν-метиламинометил) фениламино)1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-[Ы-(4-хлорбензил)-Мметиламинометил] анилина, ^(-значение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С26^Н25^С1У-|^О2.

масс-спектр: т/ζ = 460/462 (М^);

(100) трифторацетат 3-Ζ-[1-(4-(Ν-(3хлорбензил)-Ы-метиламинометил)фениламино)1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-[Ы-(3-хлорбензил)-Мметиламинометил]анилина,

Е_гзначение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С26^Н25^С1+'|^О2· масс-спектр: т/ζ = 460/462 (М');

(101) трифторацетат 3-Ζ-[1-(4-(Ν-(2,6дихлорбензил)-Ы-метиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-[№(2,6-дихлорбензил)-№ метиламинометил]анилина,

К-значение: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С26^Н24^С12^N4^О2^, масс-спектр: т/ζ = 494/496/498 (М + 2⁺/М+4⁺);

(102) трифторацетат 3-Ζ-[1-(4-(Ν-(4трифторметилбензил)-№метиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-[Ν-(4трифторметилбензил)-№метиламинометил]анилина,

К-значение: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С2^_Н2.'+.1+'|^О2· масс-спектр: т/ζ = 494 (М⁺);

(103) трифторацетат 3^-[1-(4-(№бензил№изопропиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(№бензил-№ изопропиламинометил) анилина,

Е_гзначение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С28^Η30^N4^Ο2^, масс-спектр: т/ζ = 454 (М⁺);

(104) трифторацетат 3^-[1-(4-(№бензил№трет-бутиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(№бензил-№третбутиламинометил)анилина,

К-значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр: т/ζ = 468 (М⁺);

(105) трифторацетат 3-Ζ-| 1-(4-^-бензил№метиламинометил)фениламино)-1 -метилметилен]-5 -амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(1) смолы и 4-(№бензил-№метиламинометил)анилина,

С25Н24^О2, масс-спектр: т/ζ = 413 (М+Н⁺);

(106) трифторацетат 3^-[1-(4-(№бензил№этиламинометил)фениламино)-1 -метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(1) смолы и 4-(№бензил-№ этиламинометил)анилина, ^С26^Η26^N4^Ο2^, масс-спектр: т/ζ = 427 (М + Н⁺);

(107) трифторацетат 3^-[1-(4-(диизо- пропиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(диизопропиламинометил)анилина,

К-значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), ^С24Ηзο^N4^Ο2^, масс-спектр: т/ζ = 406 (М⁺);

(108) трифторацетат 3^-[1-(4-(ди-н- пропиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(ди-н-пропиламинометил)анилина,

С2эН28^О2, масс-спектр: т/ζ = 393 (М + Н⁺);

(109) трифторацетат 3^-[1-(4-(диизо- бутиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(диизобутиламинометил)анилина,

К-значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С26^Η34^N4^Ο2^, масс-спектр: т/ζ = 434 (М⁺);

(110) трифторацетат 3-Ζ-[1-(4-(2,3,4,5тетрагидробензо(Л)азепин-3-илметил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(2,3,4,5-тетрагидробензо (Л)азепин-3 -илметил)анилина,

К-значение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С28Н28^О2, масс-спектр: т/ζ = 452 (М⁺);

(111) трифторацетат 3-Ζ-[1-(4-(1,3дигидроизоиндол-2-илметил)фениламино)-1метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(1,3-дигидроизоиндол-2илметил)анилина, ^(-значение: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С26^Н24^N4^О2^, масс-спектр: т/ζ = 425 (М+Н⁺);

(112) трифторацетат 3-Ζ-[1-(4-(6,7диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2илметил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(6,7-диметокси-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-илметил)анилина, ф-значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С29^Н30^N4^О4^, масс-спектр: т/ζ = 499 (М+Н⁺);

(113) трифторацетат 3-Ζ-[1-(4-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-илметил)фениламино) -1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-илметил)анилина;

(114) трифторацетат 3-Ζ-[1-(4-(Ν(этоксикарбонилметил)-Ы-бензиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(№(этоксикарбонилметил) №бензиламинометил)анилина, ^(-значение: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С29^Н30^N4^О4^, масс-спектр: т/ζ = 498 (М⁺);

(115) трифторацетат 3-Ζ-[1-(4-(Ν-(2гидроксиэтил)-Ы-бензиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(№(2-гидроксиэтил)-Ыбензиламинометил)анилина,

К_гзначение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С2₇Н28ШО3, масс-спектр: т/ζ = 456 (М⁺);

(116) трифторацетат 3-Ζ-[1-(4-(Ν-(1этилпентил )-Ν-( пиридин-2 -илметил)-аминометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-[№(1-этилпентил)-Ы-(пиридин-2-илметил)-аминометил]анилина,

К_гзначение: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С31^Н37^N5^О2^, масс-спектр: т/ζ = 511 (М⁺);

(117) 3-Ζ-| 1 -(4-(пиперидинометил)-3-нитрофениламино)- 1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(пиперидинометил)-3нитроанилина,

К_гзначение: 0,70 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С23^Н25^N5^О4^, масс-спектр: т/ζ = 436 (М+Н⁺);

(118) трифторацетат 3^-[1-(4-(№фенетил№метиламинометил)фениламино)-1 -метилметилен]-5 -амидо-2-индолинона:

получение: из полученной согласно примеру 4(2) смолы и 4-(№фенетил-Ы-метиламинометил)анилина, ф-значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С2₇Н28^О2, масс-спектр: т/ζ = 441 (М+Н⁺);

(119) 3^-[1-(4-(№фенетил-Ы-этиламинометил)фениламино)-1 -метилметилен]-5 -амидо2-индолинон;

(120) 3^-[1-(4-(№(3,4-дигидроксифенетил)-Ы-метиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(121) 3^-[1-(4-(№(3,4,5-триметоксифенетил)-Ы-метиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(122) 3 -Ζ-[1 -(4-(Ν-(3,4-диметоксифенетил)№метиламинометил)фениламино)-1 -метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(123) 3^-[1-(4-(№(4-нитрофенетил)-Ы-метиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]5-амидо-2-индолинон;

(124) 3-Ζ-[1-(4-(Ν-фенетил-Ы-бензиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

03^32^02, масс-спектр: т/ζ = 517 (М + Н⁺),

К^-значение: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1);

(125) 3^-[1-(4-(К-фенетил-М-циклогексиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5амидо-2-индолинон;

(126) 3-Ζ-[1-(4-(Ν-(4 -нитро фенетил )-Ν изопропиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(127) 3^-[1-(4-(№(2-(пиридин-2-ил)этил)№метиламинометил)фениламино)-1 -метилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:

С26Н2₇N5О2, масс-спектр: т/ζ = 441 (М⁺), ^-значение: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1);

(128) 3^-[1-(4-(№(2-(пиридин-4-ил)этил)№метиламинометил)фениламино)-1 -метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(129) 3 -Ζ - [ 1 -(4 -(Ν-(пиридин-2-илметил )-Νметиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(130) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(Ν-(пиридин-3-илметил)-Лметиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(131) 3^-[1-(4-(К-(пиридин-4-илметил)-Мметиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(132) 3 -Ζ - [ 1 -(4 -(дибензиламинометил) фе ниламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

^С32^Н30^N4^О2^, масс-спектр: т/ζ = 503 (М+Н⁺),

Н_гзначение: 0,47 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1);

(133) 3-2-[1-(4-(№(4-нитробензил)-№пропиламинометил)фениламино)-1 -метилметилен]5-амидо-2-индолинон;

(134) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№бензил-№(3 -цианопропиламинометил)фениламино))-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(135) 3 -Ζ-[1 -(4-(№бензил^-аллиламино метил) фениламино)-1 -метилметилен]-5 -амидо 2-индолинон:

^С28^Н26^N4^О2^, масс-спектр: т/ζ = 451 (М+Н⁺),

К-значение: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1);

(136) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(имидазол-1 -илметил)фениламино)-1-метилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:

^С21^Н20^N6^О2^, масс-спектр: т/ζ = 389 (М+Н⁺),

Назначение: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1);

(137) 3-Ζ-[ 1 -(4-(имидазол-2-иламинометил) фениламино) - 1-метилметилен]-5 -амидо-2индолинон;

(138) 3 -Ζ-[ 1-(4-^-бензил-№(2,2,2-трифторэтил)аминометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(139) 3^-[1-(4-(№(бензо(1,3)диоксол-5илметил)-№метиламинометил)фениламино)-1метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

^С27^Н26^N4^О4^, масс-спектр: т/ζ = 470 (М+Н⁺),

К-значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1);

(140) 3-Ζ-[1-(4-(7-хлор-2,3,4,5-тетрагидробензо(й)азепин-3-илметил)фениламино)-1-метилметилен]-5 -амидо-2-индолинон;

(141) 3-Ζ-[1-(4-(7,8 -дихлор-2,3,4,5-тетрагидробензо(й)азепин-3 -илметил)фениламино)-1 метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(142) 3^-[1-(4-(7-бром-2,3,4,5-тетрагидробензо(й)азепин-3-илметил)фениламино)-1 метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(143) 3^-[1-(4-(7-фтор-2,3,4,5-тетрагидробензо(й)азепин-3-илметил)фениламино)-1-метилметилен]-5 -амидо-2-индолинон;

(144) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрагидробензо(й)азепин-3 -илметил)фениламино)-1 метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(145) 3-Ζ-[1-(4-(7 -метил-2,3,4,5 -тетрагидробензо(й)азепин-3-илметил)фениламино)-1метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(146) 3^-[1-(4-(7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрагидробензо(й)азепин-3-илметил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(147) 3^-[1-(4-(6,7-дихлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)фениламино)-1метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(148) 3 -Ζ - [ 1 - (4 - (6,7 - диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)фениламино)-1метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(149) 3^-[1-(4-(6,7-дифтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)фениламино)-1метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

С2?Н26^О2 масс-спектр: т/ζ = 439 (М+Н⁺),

Назначение: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1);

(150) 3^-[1-(4-(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(151) 3^-[1-(4-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(152) 3 -Ζ-[ 1-(4-(6-метокси- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)фениламино)-1метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(153) 3-Ζ-[1-(4-(7 -метокси- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-илметил)фениламино)-1метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(154) 3-Ζ-| 1-(4-(2,3,4,5-тетрагидроазепино(4,5-Ь)пиразин-3 -илметил)фениламино)-1 метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(155) 3^-[1-(4-(7-амино-2,3,4,5-тетрагидроазепино(4,5-Ь)пиразин-3-илметил)фениламино)-1 -метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(156) 3^-[1-(4-(2-амино-5,6,7,8-тетрагидроазепино(4,5 -й)тиазол-6-илметил) фениламино)-1 -метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(157) 3-Ζ-[ 1-(4-(5,6,7,8-тетрагидроазепино (4,5 -й)тиазол-6 -илметил) фениламино) - 1-ме тилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(158) 3 -Ζ-[ 1 -(пиридин-2-иламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(159) 3 -Ζ - [ 1 -(тиазол-2-иламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(160) 3 -Ζ-[ 1-(бензимидазол-2-иламино)-1 метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(161) 3 -Ζ - [ 1 -(5-метилизоксазол-3-иламино)-1 -метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(162) 3 -Ζ-[ 1-(имидазол-2-иламино)-1 -метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(163) 3-Ζ-[ 1 -(5-метилпиридин-2-иламино)1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(164) 3 -Ζ-[ 1 -(5-бромпиридин-2-иламино)1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(165) 3 -Ζ-[ 1-(5 -хлорпиридин-2-иламино)-1 метилметилен]-5-амидо-2-индолинон;

(166) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№бутил-№метиламинометил)фениламино)- 1-метилметилен]-5-амидо-2индолинон:

С2₃Н28^О2, масс-спектр: т/ζ = 392 (М⁺);

(167) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№изобутиламинометил) фениламино)-1 -метилметилен]-5 -амидо -2-индо линон:

^С22Н26^О2, масс-спектр: т/ζ = 378 (М⁺);

(168) 3-Ζ-[1 -(4-(№циклогексилметиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:

^С25^Н ₃0'к-'|^О2масс-спектр: т/ζ = 418 (М'),

К-значение: 0,26 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1).

Пример 2.

3-Ζ-[1 -(4-диэтилкарбамоилфениламино)-1 метилметилен]-5-амидо-2-индолинон г смолы, полученной согласно примеру 4б подвергают аналогично примеру 1 взаимодействию с 2 г этилового эфира 4аминобензойной кислоты в диметилформамиде при 110°С. Влажную насыщенную смолу суспендируют в 15 мл диоксана и 15 мл метанола и перемешивают в течение 40 ч с 12 мл 1н. едкого натра. Затем нейтрализуют разбавленной соляной кислотой и промывают метиленхлоридом, метанолом и диметилформамидом. После этого 300 мг смолы суспендируют в 3 мл диметилформамида и затем в течение 40 ч выдерживают при комнатной температуре вместе с 0,2 мл диэтиламина, 0,5 г ТБТУ (тетрафторборат Обензотриазол-1-ил-ДД№,№-1 -тетраметилуро ния) и 0,8 мл Ν-этилдиизопропиламина. В завершение продукт аналогично примеру 1 отщепляют от смолы.

Выход: 61 мг,

С22Н24^О₃, масс-спектр: т/ζ = 392 (М').

(1) 3 -Ζ- [ 1 -(4-бензилкарбамоилфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: аналогично примеру 2 взаимодействием с бензиламином,

С25Н22^О₃, масс-спектр: т/ζ = 426 (М ⁺ );

(2) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(№метоксикарбонилметилкарбамоил)фениламино)-1-фенилметилен]-5амидо-2-индолинон:

получение: аналогично примеру 2 взаимодействием с этиловым эфиром глицина,

К-значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр: т/ζ = 408 (М⁺);

(3) 3 -Ζ- [ 1 -(4-диметилкарбамоилфениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: аналогично примеру 2 взаимодействием с диметиламином,

Назначение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С20Н20^О₃, масс-спектр: т/ζ = 364 (М');

(4) трифторацетат 3-Ζ-| 1-(4-(^-(2-пиперидиноэтил)карбамоил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: аналогично примеру 2 взаимодействием с 1-(2-аминоэтил)пиперидином,

К_£-значение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1),

С25Н29^О₃, масс-спектр: т/ζ = 448 (М⁺);

(5) трифторацетат 3^-[1-(4-(№метилпиперазинокарбамоил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: аналогично примеру 2 взаимодействием с Ν-метилпиперазином,

К_£-значение: 0,40 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), ^С23^Н25^N5^О3 масс-спектр: т/ζ = 419 (М⁴);

(6) трифторацетат 3^-[1-(4-(Щ2-диэтиламиноэтил)-И-метилкарбамоил)фениламино)-1фенилметилен]-5-амидо-2-индолинона:

получение: аналогично примеру 2 взаимодействием с Д№диэтил-№-метилэтилендиамином,

К_£-значение: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), ^С25^Н31^N5^О3^, масс-спектр: т/ζ = 449 (М⁴);

(7) 3^-[1-(4-(бутилкарбамоил)фениламино)-1-фенилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: аналогично примеру 2 взаимодействием с бутиламином, К_£-значение: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 4:1), ^С22Н24^О₃, масс-спектр: т/ζ = 392 (М').

Пример 3.

3-Ζ-[1-(4-(Ν-метил-Ν-бензоиламино) фе ниламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон

4,5 г полученной согласно примеру 4б смолы подвергают аналогично примеру 1 взаимодействию с 3,4 г (4-(9Н-флуорен-9илметоксикарбонил)метиламино)анилина в диметилформамиде. Затем 9Н-флуорен-9-илметоксикарбонильную группу отщепляют с помощью 40 мл 30%-ного пиперидина в диметилформамиде и смолу несколько раз промывают. После этого 400 мг смолы суспендируют в 4 мл диметилформамида и 0,3 мл триэтиламина и в течение 1 ч подвергают взаимодействию с 0,3 мл бензоилхлорида при комнатной температуре. В завершение продукт аналогично примеру 1 отщепляют от смолы с помощью трифторуксусной кислоты.

Выход: 25 мг,

К_£-значение: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), ^С3сН24^О₃, масс-спектр: т/ζ = 426 (М').

Аналогично примеру 3 получают следующие соединения:

(1) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(№метил-№пропиониламино)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2индолинон:

получение: аналогично примеру 3 взаимодействием с хлорангидридом пропионовой кислоты,

К-значение: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С21Н22^О3, масс-спектр: т/ζ = 378 (М ⁺ );

(2) 3-Ζ-[1-(4-(Ν-метил-Ν-бутириламино)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2индолинон:

получение: аналогично примеру 3 взаимодействием с хлорангидридом масляной кислоты,

К-значение: 0,28 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С22Н24^О3, масс-спектр: т/ζ - 392 (М');

(3) 3-Ζ-| 1-(4-(№метил-№этансульфониламино)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо2-индолинон:

получение: аналогично примеру 3 взаимодействием с хлорангидридом этансульфокислоты,

Ο₀Η₂₂Ν₄0₄8, масс-спектр: т/ζ = 413 (М');

(4) 3-Ζ-| 1-(4-№метил-№пропансульфониламино)фениламино-1-метилметилен]-5-амидо-2индолинон:

получение: аналогично примеру 3 взаимодействием с хлорангидридом пропансульфокислоты,

К-значение: 0,31 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

Ο)Η₂₄Ν₄0₄8, масс-спектр: т/ζ = 451 (М+№1');

(5) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№метил-№фенилсульфониламино)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо2-индолинон:

получение: аналогично примеру 3 взаимодействием с хлорангидридом фенилсульфокислоты,

К-значение: 0,46 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

Ο₄Η₂₂Ν₄0₄8, масс-спектр: т/ζ = 462 (М⁺);

(6) 3-Ζ-[ 1 -(4-(№метил-№ацетиламино)фениламино)-1-метилметилен]-5 -амидо-2-индолинон:

получение: аналогично примеру 3 взаимодействием с ацетилхлоридом, К-значение: 0,20 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С20Н20^О3, масс-спектр: т/ζ = 364 (М⁺);

(7) 3^-[1-(4-(№метил-№фенилметилсульфониламино)фениламино)-1-метилметилен]-5амидо-2-индолинон:

получение: аналогично примеру 3 взаимодействием с хлорангидридом фенилметансульфокислоты,

В_£-значение: 0,43 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1),

С₂₅Н₂^₄О₄8, масс-спектр: т/ζ = 364 (М-Н⁺).

Пример 4.

Метиловый эфир 3^-[1-(4-(№6ензил-№ метиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-2-индолинон-5-карбоновой кислоты

8,0 г (28 ммолей) метилового эфира 1ацетил-3 -(1 -этоксиметилметилен)-2-индолинон5-карбоновой кислоты растворяют в 60 мл диметилформамида и в течение 6 ч перемешивают при 80°С с 6,3 г (28 ммолей) 4-(№бензил-№ метиламинометил) анилина. Затем добавляют 30 мл концентрированного аммиака и выдерживают в течение 2 ч при 45°С. После этого раствор упаривают и остаток промывают этанолом и простым эфиром. В завершение хроматографируют в небольшой селикагельной колонке с помощью этилового эфира уксусной кислоты/этанола в соотношении 9:1.

Выход: 8,6 г (70% от теории),

I 150-152°С, ^С27^Η27^N3^О3^, масс-спектр: т/ζ = 442 (М⁺).

Аналогично примеру 4 получают следующие соединения:

(1) метиловый эфир 3-Ζ-[ 1-(4-пиперидинометилфениламино)-1-метилметилен]-2-индолинон-5-карбоновой кислоты:

С24Й27^О2, масс-спектр: т/ζ = 406 (М+Н⁺);

(2) метиловый эфир 3^-[1-(4-бромфениламино)-1-метилметилен]-2-индолинон-5карбоновой кислоты:

адцВгЦА, масс-спектр: т/ζ = 386/388 (М⁺);

(3) метиловый эфир 3^-[1-(4-хлор- фениламино)-1-метилметилен]-2-индолинон-5карбоновой кислоты:

С₁8Н₁5СМО3, масс-спектр: т/ζ = 342/344 (М⁺);

(4) метиловый эфир 3^-[1-(4-(№метил-№ метилсульфониламино)фениламино)-1-этилметилен]-2-индолинон-5-карбоновой кислоты:

^С20^Η21^N3^О5^8, масс-спектр: т/ζ = 415 (М⁺);

(5) метиловый эфир 3-Ζ-[1-(4-(2,3,4,5тетрагидробензо(й)азепин-3-илметил)фениламино)-1-метилметилен]-2-индолинон-5-карбоновой кислоты:

С29Η29NзО2, масс-спектр: т/ζ = 467 (М⁺).

Пример 5.

3-Ζ-[1-(4-(Ν-бензил-Ν-метиламинометил) фениламино)-1 -метилметилен]-2-индолинон-5карбоновая кислота

2,3 г ( 5 ммолей) метилового эфира 3-Ζ-[1(4-(№бензил^-метиламинометил) фенилами51 но)-1-метилметилен]-2-индолинон-5-карбоновой кислоты растворяют в 50 мл метанола и 50 мл диоксана и в течение 1 ч перемешивают при 70°С с 25 мл 1н. едкого натра. Затем нейтрализуют с помощью 25 мл 1н. соляной кислоты и концентрируют досуха. Остаток несколько раз промывают водой и сушат.

Выход: 1,9 г (85% от теории),

С.,.1 |;,\_;О_;, масс-спектр: т/ζ = 428 (М+Н⁺).

(1) 3 -Ζ- [1-(4-(пиперидинометил)фениламино)-1 -метилметилен]-2-индолинон-5-карбоновая кислота:

^С23^Н25^N3^О3^, масс-спектр: т/ζ = 392 (М+Н⁺);

(2) 3 -Ζ-[ 1 -(4-бромфениламиино)-1-метилметилен]-2-индолинон-5-карбоновая кислота:

(3) 3 -Ζ- [ 1 -(4-хлорфениламиино)-1-метилметилен]-2-индолинон-5-карбоновая кислота:

С17Н13СШ2О3, масс-спектр: т/ζ = 327/329 (М-Н⁺);

(4) 3^-[1-(4-(№метил-№метилсульфониламино)фениламиино)-1-метилметилен]-2-индолинон-5-карбоновая кислота:

С₁₉Н₁₉^О₅8, масс-спектр: т/ζ = 401 (М⁴);

(5) 3-Ζ-| 1-(4-(2,3,4,5-тетрагидробензо(б) азепин-3-илметил)фениламино)-1-метилметилен]-2-индолинон-5 -карбоновая кислота:

С28Н27^О3, масс-спектр: т/ζ = 453 (М⁴).

Пример 6.

3-Ζ-[1 -(4-(№бензил-№метиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-2-индолинон-5-диэтилкарбамоил-2-индолинон

0,3 г 3^-[1-(4-(№бензил-№метиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-2-индолинон-5-карбоновой кислоты растворяют с 1,2 г Νэтилдиизопропилэтиламина в 8 мл диметилформамида. Затем добавляют 0,1 г диэтиламина и 0,4 г ТБТУ (тетрафторборат О-бензотриазол1-ил-ННИ,И-тетраметилурония) и перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. После этого концентрируют и остаток суспендируют в воде и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу концентрируют и хроматографируют в силикагельной колонке с помощью метиленхлорида/этанола в соотношении 19:1.

Выход: 0,2 г (68% от теории),

Ку-значение: 0,36 (силикагель, метиленхлорид/этанол в соотношении 19:1), ^С30^Н34^N4^О2^, масс-спектр: т/ζ = 482 (М⁴).

Аналогично примеру 6 получают следующие соединения: (1) 3-Ζ-[ 1-(4-(пиперидинометил)фениламино)-1-метилметилен]-2-индолинон-5-диэтилкарбамоил-2-индолинон:

получение: из полученного согласно примеру 5(1) соединения и диэтиламина, ^С27^Н34^N4^О2^, масс-спектр: т/ζ = 446 (М⁴);

(2) 3 -Ζ-[ 1 -(4-(№метил-№метилсульфониламино)фениламино)-1-метилметилен]-2-индолинон-5-диэтилкарбамоил-2-индолинон:

получение: из полученного согласно примеру 5(4) соединения и диэтиламина,

С23Н28^О4^, масс-спектр: т/ζ = 457 (М4Н⁴);

(3) 3^-[1-(4-(2,3,4,5-тетрагидробензо(б)азепин-3-илметил)фениламино)-1-метилметилен]-5диэтилкарбамоил-2-индолинон;

(4) 3^-[1-(4-(2,3,4,5-тетрагидробензо(б) азепин-3-илметил)фениламино)-1-метилметилен]-5 -диметилкарбамоил-2-индолинон;

(5) 3^-[1-(4-(№фенилметил-№метиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-метилкарбамоил-2-индолинон;

(6) 3^-[1-(4-(№фенилметил-№метиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-диметилкарбамоил-2-индолинон;

(7) 3^-[1-(4-(№фенилметил-№метиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-диэтилкарбамоил-2-индолинон;

(8) 3^-[1-(4-(№фенилметил-№метиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-пропилкарбамоил-2-индолинон;

(9) 3 -Ζ - [ 1 -(4-(N-фенилметил-Ν-метиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5дипропилкарбамоил-2-индолинон;

(10) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(диметиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5 -метилкарбамоил2-индолинон;

(11) 3^-[1-(4-(диметиламинометил)фениламино)-1 -метилметилен]-5-диметилкарбамоил2-индолинон;

(12) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(диметиламинометил)фениламино)-1 -метилметилен]-5-диэтилкарбамоил-2индолинон;

(13) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(диметиламинометил)фениламино)-1 -метилметилен]-5-пропилкарбамоил-2индолинон;

(14) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(диметиламинометил)фениламино)-1 -метилметилен]-5-дипропилкарбамоил2-индолинон;

(15) 3 -Ζ- [ 1 - (3 -(диметиламинометил)фениламино)-1 -метилметилен]-5-метилкарбамоил-2индолинон;

(16) 3 -Ζ- [ 1 - (3 -(диметиламинометил)фениламино)-1 -метилметилен]-5-диметилкарбамоил2-индолинон;

(17) 3 -Ζ- [1-(3 -(диметиламинометил)фениламино)-1 -метилметилен]-5-диэтилкарбамоил-2индолинон;

(18) 3 -Ζ- [ 1 - (3 -(диметиламинометил)фениламино)-1 -метилметилен]-5-пропилкарбамоил-2индолинон;

(19) 3 -Ζ- [ 1 - (3 -(диметиламинометил)фениламино)-1 -метилметилен]-5-дипропилкарбамоил2-индолинон;

(20) 3 -Ζ - [ 1 -(4-хлорфениламино)-1-метилметилен]-5 -метилкарбамоил-2-индолинон;

(21) 3 -Ζ- [ 1 -(4-хлорфениламино)-1-метилметилен]-5-диметилкарбамоил-2-индолинон;

(22) 3 -Ζ- [ 1 -(4-хлорфениламино)-1-метилметилен]-5 -диэтилкарбамоил-2-индолинон;

(23) 3 -Ζ- [ 1 -(4-хлорфениламино)-1-метилметилен]-5-пропилкарбамоил-2-индолинон;

(24) 3 -Ζ- [ 1 -(4-хлорфениламино)-1-метилметилен]-5 -дипропилкарбамоил-2-индолинон;

(25) 3 -Ζ-[ 1 -фениламино-1 -метилметилен]5-метилкарбамоил-2-индолинон;

(26) 3 -Ζ-[ 1 -фениламино-1 -метилметилен]5-диметилкарбамоил-2-индолинон;

(27) 3 -Ζ-[ 1 -фениламино-1 -метилметилен]5-диэтилкарбамоил-2-индолинон.

Пример 7.

3-Ζ-[1 -(4-метил-3-аминофениламино)-1метилметилен]-5-амидо-2-индолинон

130 мг 3-Ζ-| 1-(4-метил-3-нитрофениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинона растворяют в 9 мл метанола и гидрируют при комнатной температуре в присутствии 50 мг никеля Ренея и давлении водорода 3 бара. Затем катализатор отфильтровывают и раствор концентрируют.

Выход: 97 мг (70% от теории),

К-значение: 0,60 (силикагель, метиленхлорид/этанол в соотношении 4:1),

СЛНД масс-спектр: т/ζ = 322 (М').

Аналогично примеру 7 получают следующее соединение:

(1) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(пиперидинометил)-3 -аминофениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон:

получение: из 3^-[1-(4-(пиперидинометил)-3 -нитрофениламино)-1 -метилметилен]-5 -амидо-2-индолинона,

К-значение: 0,15 (силикагель, метиленхлорид/этанол в соотношении 9:1),

023^7^5¾ масс-спектр: т/ζ = 406 (М+Н⁺).

Пример 8.

Ампула с сухим препаратом, содержащим 75 мг активного вещества из расчета на 10 мл

Состав:

Активное вещество 75,0 мг

Маннит 50,0 мг

Вода для инъекционных целей до 10,0 мл

Получение: Активное вещество и маннит растворяют в воде. После заполнения ампулы проводят сушку вымораживанием. Для приготовления готового к использованию раствора разбавляют специальной водой для инъекционных целей.

Пример 9.

Ампула с сухим препаратом, содержащим 35 мг активного вещества из расчета на 2 мл

Состав:

Активное вещество 35,0 мг

Маннит 100,0 мг

Вода для инъекционных целей до 2,0 мл

Пример 10.

Таблетка, содержащая 50 мг активного вещества

Состав:
Активное вещество	50,0 мг
Молочный сахар	98,0 мг
Кукурузный крахмал	50,0 мг
Поливинилпирролидон	15,0 мг
Стеарат магния	2,0 мг 215,0 мг

Получение: Ингредиенты (1), (2) и (3) смешивают и гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют таблетки в форме биплана с односторонней фасеткой и насечкой с обеих сторон. Диаметр таблеток: 9 мм.

Пример 11.

Таблетка, содержащая 350 мг активного вещества

Состав:
Активное вещество	350,0 мг
Молочный сахар	136,0 мг
Кукурузный крахмал	80,0 мг
Поливинилпирролидон	30,0 мг
Стеарат магния	4,0 мг 600,0 мг
Получение: Ингредиенты (1),	(2) и (

смешивают и гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют таблетки в форме биплана с односторонней фасеткой и насечкой с обеих сторон. Диаметр таблеток 12 мм.

Пример 12.

Капсулы, содержащие 50 мг активного ве щества

Состав:

Активное вещество 50,0 мг

Кукурузный крахмал высушенный 58,0 мг

Молочный сахар порошкообразный 50,0 мг

Стеарат магния 2,0 мг

160,0 мг

Получение: Ингредиент (1) растирают вместе с ингредиентом (3). Эту растертую массу добавляют при интенсивном перемешивании к смеси из ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь с помощью соответствующего дозирующего устройства расфасовывают в капсулы размером 3 с твердым желатиновым покрытием.

Пример 13.

Капсулы, содержащие 350 мг активного вещества

Состав:

Активное вещество 350,0 мг

Кукурузный крахмал высушенный 46,0 мг

Молочный сахар порошкообразный 30,0 мг

Стеарат магния 4,0 мг

430,0 мг

Получение: Ингредиент (1) растирают вместе с ингредиентом (3). Эту растертую массу добавляют при интенсивном перемешивании к смеси из ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь с помощью соответствующего дозирующего устройства расфасовывают в капсулы размером 0 с твердым желатиновым покрытием.

Пример 14.

Суппозитории, содержащие 100 мг активного вещества

Состав одной свечи:

Активное вещество 100,0 мг

Полиэтиленгликоль (мол. масса 1500) 600,0 мг

Полиэтиленгликоль (мол. масса 6000) 460,0 мг

Полиэтиленсорбитанмоностеарат 840,0 мг 2000,0 мг

Получение: Полиэтиленгликоль расплавляют совместно с полиэтиленсорбитанмоностеаратом. При температуре 40°С измельченную активную субстанцию диспергируют в расплаве до достижения гомогенности. Затем охлаждают до 38°С и разливают в предварительно слегка охлажденные формы.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Замещенные индолиноны общей формулы в которой

X обозначает атом кислорода или серы,

Κι обозначает атом водорода, С1-С₄алкоксикарбонильную или С₂-С₄алканоильную группу,

К₂ обозначает карбокси- или С1-С₄алкоксикарбонильную группу либо необязательно замещенную одной или двумя С₁-С₃алкильными группами аминокарбонильную группу, при этом заместители могут быть идентичными или разными,

К₃ обозначает атом водорода или С1С6алкильную группу, которая начиная с положения 2 по отношению к атому углерода группы Κ₃-ί.'(Κ.·|ΝΚ₅)= может быть замещена атомом фтора, хлора либо брома, гидрокси-, С1-С₃алкокси-, С1-С₃алкилсульфенильной, С1-С₃алкилсульфинильной, С₁-С₃алкилсульфонильной, фенилсульфенильной, фенилсульфинильной, фенилсульфонильной, амино-, С₁-С₃алкиламино-, ди(С1-С3алкил)амино-, С2-С5алкано иламино- или Ж(С1-С₃алкиламино)-С₂-С₅алканоиламиногруппой,

К₄ обозначает атом водорода, С1С₆алкильную группу или необязательно замещенную С1-С₃алкильной группой С₅-С₇циклоалкильную группу, в которой метиленовая группа в положении 3 либо 4 по отношению к атому углерода группы Κ₃-Ο(Κ4ΝΚ.5)= может быть заменена на необязательно замещенную С1-С3алкильной группой иминогруппу, или обозначает фенильную или нафтильную группу, которые могут быть замещены атомом фтора, хлора, брома либо иода, необязательно замещенной 1-3 атомами фтора метоксигруппой,

С₂-С₃алкоксигруппой, которая в положении 2 либо 3 может быть замещена С1С3алкиламино-, ди(С1-С3алкил)амино- или 5-7членной циклоалкилениминогруппой, при этом дополнительно один алкильный фрагмент в вышеназванных алкиламино- и диалкиламиногруппах может быть соответственно замещен фенильной группой, трифторметильной, амино-, С₁-С₃алкиламино-, ди(С1-С3алкил)амино-, С2-С5алканоиламино-, Ж(С1 -С₃алкил)-С₂-С₅алканоиламино-, С1-С₅алкилсульфониламино-, Ж(С1-С₃алкил)С1 -С₅алкилсульфониламино-, фенилсульфониламино-, Ν-(Οι -С₃алкил)фенилсульфониламино-, аминосульфонильной, С1 -С₃алкиламиносульфонильной или ди(С1-С₃алкил)аминосульфонильной группой, при этом дополнительно один алкильный фрагмент в вышеназванных алкиламино- и диалкиламиногруппах может быть соответственно замещен фенильной группой, карбонильной группой, замещенной гидрокси-, С1-С₃алкокси-, амино-, С1-С₃алкиламиноили Ж(С1 -С₅алкил)-С1 -С₃алкиламиногруппой, при этом дополнительно один алкильный фрагмент в вышеназванных группах может быть соответственно замещен карбокси-, С1-С₃алкоксикарбонильной либо фенильной группой или в положении 2 либо 3 ди(С1-С3алкил)аминопиперазиновой, Ж(С1 -С₃алкил)пиперазиновой или 5-7-членной циклоалкилениминогруппой,

С1-С₃алкильной группой, замещенной амино-, С1-С₇алкиламино-, С₅-С₇циклоалкиламино-, С₅-С₇циклоалкил-С1-С₃алкиламино- либо фенил-С₁-С₃алкиламиногруппой, которые дополнительно у атома аминового азота могут быть замещены соответственно С₁-С₃алкильной группой, в которой атомы водорода частично либо полностью заменены на атомы фтора, С5С7циклоалкильной, С2-С4алкенильной или С1С4алкильной группой, при этом указанный выше С1-С₄алкильный заместитель дополнительно может быть замещен соответственно циано-, карбокси-, С₁-С₃алкоксикарбонильной, пиридильной, имидазолильной, бензо[1,3]диоксолили фенильной группой, при этом фенильная группа может быть одно-, дву- либо тризамещенной атомами фтора, хлора или брома, ме5Ί тильной, метокси-, трифторметильной, цианолибо нитрогруппой и заместители могут быть идентичными или разными, или же в положении 2, 3 либо 4 может быть замещен гидроксигруппой,

С1-С₃алкильной группой, которая может быть замещена гидрокси-, карбокси-, тиоморфолиновой, 1-оксидотиоморфолиновой, 1,1диоксидотиоморфолиновой, пиперазиновой, Ν(С1-С₃алкил)пиперазиновой либо Ν-фенилпиперазиновой группой, 5-7-членной циклоалкенилениминогруппой либо 4-7-членной циклоалкилениминогруппой, при этом вышеназванные 57-членные циклоалкилениминогруппы могут быть замещены одной либо двумя С₁С₃алкильными группами, С₅-С₇циклоалкильной либо фенильной группой, С₁-С₃алкил-, С₅С₇ циклоалкил-, фенил-, карбокси- либо С₁С4алкоксикарбонильной группой и гидроксигруппой, а одна смежная с атомом азота метиленовая группа в составе вышеназванных циклоалкилениминогрупп может быть заменена на карбонильную группу,

С₁-С₃алкильной группой, замещенной 5-7членной циклоалкилениминогруппой, при этом с вышеназванными 5-7-членными циклоалкилениминогруппами через 2 смежных атома углерода сконденсирована необязательно одно- либо двузамещенная атомами фтора, хлора или брома, метальными или метоксигруппами фенильная группа, где заместители могут быть идентичными либо разными, или необязательно замещенная атомом фтора, хлора, брома либо иода, метильной, метокси- либо аминогруппой оксазоловая, имидазоловая, тиазоловая, пиридиновая, пиразиновая или пиримидиновая группа, при этом указанные выше однозамещенные фенильные группы дополнительно могут быть замещены атомом фтора, хлора либо брома, метильной, метокси- либо нитрогруппой, или обозначает 5-членную гетероароматическую группу, содержащую иминогруппу, один атом кислорода либо серы или иминогруппу, один атом кислорода либо серы и один либо два атома азота, или обозначает 6-членную гетероароматическую группу, содержащую один, два либо три атома азота, при этом вышеуказанные 5- и 6-членные гетероароматические группы дополнительно могут быть замещены атомом хлора либо брома или метильной группой или с указанными 5- и 6-членными гетероароматическими группами через два смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное кольцо, и

К₅ обозначает атом водорода или С1С₃алкильную группу, при условии, что когда X обозначает атом кислорода и Щ и К₅ каждый обозначает атом водорода, К4 не может означать фенильную группу, которая замещена С₄-С₃алкиламино, ди(С1-С₃алкил)амино, С1-С₅алкилсульфониламино, фенилсульфониламино, аминосульфонил, С₁-С₃алкиламиносульфонил, ди(С1-С₃алкил)аминосульфонил или №(С1-С₅алкил)-С₁-С₃алкиламинокарбонильной группой, при этом имеющиеся карбокси-, аминоили иминогруппы могут быть замещены отщепляемыми в физиологических условиях группами, их энантиомеры и/или диастереомеры и их соли.
2. Замещенные индолиноны общей формулы I по п.1, в которых

X обозначает атом кислорода,

К! обозначает атом водорода,

К₂ обозначает аминокарбонильную группу,

К₃ обозначает атом водорода или С1С₄алкильную группу, которая начиная с положения 2 по отношению к атому углерода группы Κ₃-Ο(Κ.₄ΝΡ₃)= может быть замещена атомом хлора либо брома или фенилсульфонильной группой,

К₄ обозначает атом водорода, С₁С3алкильную группу или необязательно замещенную метильной группой циклопентильную либо циклогексильную группу, при этом в циклопентильной и циклогексильной группах метиленовая группа в положении 3 либо 4 по отношению к атому углерода группы К₃Ο(Ρ.₄ΝΡ₃)= может быть заменена на необязательно замещенную метильной группой иминогруппу, или обозначает фенильную группу, которая может быть замещена атомом фтора, хлора, брома либо иода, необязательно замещенной 1-3 атомами фтора метоксигруппой,

С₂-С₃алкоксигруппой, замещенной в положении 2 либо 3 метиламино-, диметиламиноили 5-7-членной циклоалкилениминогруппой, при этом дополнительно одна метильная группа в составе вышеназванных аминогрупп может быть соответственно замещена фенильной группой, трифторметильной, амино-, С2-С5алканоиламино-, №(С1-С₃алкил)-С₂-С₅алканоиламино-, С1-С₅алкилсульфониламино-, №(С₄-С₃алкил)-С1-С5алкилсульфониламино-, фенилсульфониламино-, Ν-(Οι-С₃алкил)фенилсульфониламино- или аминосульфонильной группой, при этом дополнительно один алкильный фрагмент в вышеназванных алкиламино- и диалкиламиногруппах может быть соответственно замещен фенильной группой, карбонильной группой, замещенной гидрокси-, С1-С₃алкокси-, амино-, С₄-С₃алкиламиноили Ν-(Οι-С₅алкил)-С₁ -С₃алкиламиногруппой, при этом дополнительно один алкильный фрагмент в вышеназванных группах может быть соответственно замещен карбокси-, С₁-С₃алкоксикарбонильной либо фенильной группой или в положении 2 либо 3 -ди(С₁С₃алкил)амино-, пиперазиновой, №(С₄-С₃алкил)пиперазиновой или 5-7-членной циклоалкилениминогруппой,

С1-С₃алкильной группой, замещенной амино-, С1-С₇алкиламино-, С₅-С₇циклоалкиламино-, С₅С7циклоалкил-С1-С3алкиламино- либо фенил-С1С₃алкиламиногруппой, которые дополнительно у атома аминового азота могут быть замещены соответственно С1-С₃алкильной группой, в которой атомы водорода частично либо полностью замещены на атомы фтора, С5-С7циклоалкильной, С2С₄алкенильной или С1-С₄алкильной группой, при этом указанный выше С1-С₄алкильный заместитель дополнительно может быть замещен соответственно циано-, карбокси-, С₁С₃алкоксикарбонильной, пиридильной, имидазолильной, бензо[1,3]диоксол- или фенильной группой, при этом фенильная группа может быть однозамещенной атомом фтора, хлора либо брома, метильной, метокси-, циано-, трифторметильной либо нитрогруппой или дву- либо тризамещенной атомами фтора, хлора либо брома, метильными либо метоксигруппами и заместители могут быть идентичными или разными, или в положении 2, 3 либо 4 может быть замещен гидроксигруппой,

С1-С₃алкильной группой, которая может быть замещена гидрокси-, карбокси-, тиоморфолиновой, 1 -оксидотиоморфолиновой, 1, 1 -дио-ксидотиоморфолиновой, пиперазиновой, №(С1-С₃алкил)пиперазиновой либо Ν-фенилпиперазиновой группой, 5-7-членной циклоалкенилениминогруппой либо 4-7-членной циклоалкилениминогруппой, при этом вышеназванные 5-7-членные циклоалкилениминогруппы могут быть замещены одной либо двумя С.'|-С₃,алкильными группами, циклогексильной либо фенильной группой, С1-С3алкил-, циклогексил-, фенил-, карбокси- либо С1-С4алкоксикарбонильной группой и гидроксигруппой, а одна смежная с атомом азота метиленовая группа в составе вышеназванных циклоалкилениминогрупп может быть заменена на карбонильную группу,

С₁-С₃алкильной группой, замещенной 5-7членной циклоалкилениминогруппой, при этом с вышеназванными 5-7-членными циклоалкилениминогруппами через 2 смежных атома углерода может быть сконденсирована необязательно однолибо двузамещенная атомами фтора, хлора либо брома, метильными либо метоксигруппами фенильная группа, где заместители могут быть идентичными либо разными, или необязательно замещенная аминогруппой пиразиновая или тиазоловая группа, при этом дополнительно вышеуказанные однозамещенные фенильные группы могут быть замещены атомом фтора, хлора либо брома, метильной, метокси- либо нитрогруппой, или обозначает необязательно замещенную атомом хлора либо брома или метильной группой пиридильную группу, или обозначает необязательно замещенную метильной группой оксазолильную, изоксазолильную, имидазолильную или тиазолильную группу, с которой через 2 смежных атома углерода может быть сконденсировано фенильное кольцо, и

К₅ обозначает атом водорода или С_£С₃алкильную группу, при условии, что когда X обозначает атом кислорода и К и К₅ каждый обозначает атом водорода, К₄ не может означать фенильную группу, которая замещена С_£С₅алкилсульфониламино, фенилсульфониламино, аминосульфонил или №(С1-С₅алкил)-С1-С₃алкиламинокарбонильной группой, их энантиомеры и/или диастереомеры и их соли.
3. Замещенные индолиноны общей формулы I по п. 1 или 2, в которых К₂ находится в положении 5, их энантиомеры и/или диастереомеры и их соли.
4. Замещенные индолиноны общей формулы I по п.1, в которых

X обозначает атом кислорода,

К.! обозначает атом водорода,

К₂ в положении 5 обозначает аминокарбонильную группу,

К₃ обозначает атом водорода или С1С4алкильную группу, которая в концевом положении может быть замещена атомом хлора либо брома или фенилсульфонильной группой,

К₄ обозначает атом водорода, С1-С₃алкильную группу или необязательно замещенную метильной группой циклопентильную либо циклогексильную группу, при этом в циклогексильной группе метиленовая группа в положении 4 по отношению к атому углерода группы К₃-С(К4ЧН₅)= может быть заменена на необязательно замещенную метильной группой иминогруппу, или обозначает фенильную группу, которая может быть замещена атомом фтора, хлора, брома либо иода;

метильной либо этильной группой, которые могут быть замещены соответственно С₁-С₃алкиламино-, ди(С₁-С₃алкил)амино-, тиоморфолиновой, 1-оксидотиоморфолиновой, 1,1-диоксидотиоморфолиновой, Ν-фенилпиперазиновой, 5-6членной циклоалкенилениминогруппой либо 5-7членной циклоалкилениминогруппой, при этом вышеназванные 5-7-членные циклоалкилениминогруппы могут быть замещены одной либо двумя метильными группами, циклогексильной либо фенильной группой, метильной, циклогексильной либо фенильной группой и гидроксигруппой, или метильной либо этильной группой, которые могут быть соответственно замещены фенильной группой, замещенной 5-7-членной циклоалкилениминогруппой, при этом дополнительно с указанными выше циклоалкилениминогруппами через 2 смежных атома углерода сконденсировано фенильное кольцо, метильной либо этильной группой, замещенных амино-, метиламино- либо этиламиногруппой, которые дополнительно у атома аминового азота замещены соответственно бензильной либо фенилэтильной группой, при этом фенильный фрагмент в составе вышеназванных групп может быть соответственно однозамещенным атомом фтора, хлора либо брома, метильной, метокси-, циано-, трифторметильной либо нитрогруппой или может быть двуили тризамещенным атомами фтора, хлора либо брома, метильными либо метоксигруппами и заместители могут быть идентичными или разными, при этом дополнительно указанные выше однозамещенные фенильные группы могут быть замещены атомом фтора, хлора либо брома, метильной, метокси- либо нитрогруппой, и

К₅ обозначает атом водорода или С1С₄алкильную группу, их энантиомеры и/или диастереомеры и их соли.
5. Замещенные индолиноны общей формулы I по п.1, в которых

X обозначает атом кислорода,

К₁ обозначает атом водорода,

К₂ в положении 5 обозначает аминокарбонильную группу,

К₃ обозначает атом водорода или С₁С4алкильную группу,

К₄ обозначает фенильную группу, которая может быть замещена атомом фтора, хлора, брома либо иода, метильной либо этильной группой, которые могут быть замещены соответственно С₁ С₃алкиламино-, ди(С1-С₃алкил)амино-, тиоморфолиновой, 1-оксидотиоморфолиновой, 1,1-диоксидотиоморфолиновой, Ν-фенилпиперазиновой, 5-6членной циклоалкенилениминогруппой либо 5-7членной циклоалкилениминогруппой, при этом вышеназванные 5-7-членные циклоалкилениминогруппы могут быть замещены одной либо двумя метильными группами, циклогексильной либо фенильной группой, метильной, циклогексильной либо фенильной группой и гидроксигруппой, или метильной либо этильной группой, которые могут быть соответственно замещены фенильной группой, замещенной в положении 4, 5-7-членной циклоалкилениминогруппой, при этом дополнительно с указанными выше циклоалкилениминогруппами через 2 смежных атома углерода сконденсировано фенильное кольцо, метильной либо этильной группой, замещенных амино-, метиламино- либо этиламиногруппой, которые дополнительно у атома аминового азота замещены бензильной группой и в которых фенильный фрагмент может быть однозамещенным атомом фтора, хлора либо брома, метильной, метокси-, циано-, трифторметильной либо нитрогруппой, двузамещенным метильными либо метоксигруппами или тризамещенным метильными либо метоксигруппами и заместители могут быть идентичными или разными, при этом дополнительно вышеуказанные однозамещенные фенильные группы могут быть замещены атомом фтора, хлора либо брома, метильной, метокси- либо нитрогруппой, и

К₅ обозначает атом водорода или С1С4алкильную группу, их энантиомеры и/или диастереомеры и их соли.
6. Замещенные индолиноны общей формулы I по п. 1 из группы, включающей (а) 3-Ζ61-(4-пиперидинометилфениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (б) 3 -Ζ- [ 1 -(4-бромфениламино)-1 -метилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (в) 3-Ζ61-(4-пиперидинометилфениламино)-1-бутилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (г) 3 -Ζ- [ 1 -(4-хлорфениламино)-1 -метилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (д) 3 -Ζ-( 1 -фениламинометилен)-5 -амидо-2индолинон, (е) 3^-[1-(4-(Ы-бензил-Ы-метиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2индолинон, (ж) 3 -Ζ-[ 1-(4-(Ы-(4-хлорбензил)аминометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2индолинон, (з) 3 -Ζ- [ 1 -(4-(Ы-бензил-Ы-этиламинометнл) фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (и) 3^-[1-(4-(Ы-бензиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон, (к) 3^-[1-(4-(Ы-бензил-№метиламинометил)фениламино)метилен]-5-амидо-2-индолинон, (л) 3-Ζ-[1-(4-(2,3,4,5-тетрагндробензо(ά) азепин-3-илметил)фениламино)-1-метилметилен]5-амидо-2-индолинон, (м) 3 -Ζ- [ 1 -(4-пиперндинометнл-3 -нитрофениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2-индолинон и (н) 3 -Ζ- [ 1 -(4-метил-3 -нитрофениламино)-1 метилметилен]-5-амидо-2-индолинон, а также их энантиомеры и/или диастереомеры и их соли.
7. 3^-[1-(4-(Ы-бензил-№метиламинометил)фениламино)-1-метилметилен]-5-амидо-2индолинон и его соли.
8. 3-Ζ-[1-(4-(2,3,4,5-тетрагндробензо(ά)азепин-3 -илметил)фениламино)-1 -метилметилен] -5амидо-2-индолинон и его соли.
9. Физиологически приемлемые соли соединений по любому из пп.1-8.
10. Лекарственные средства, содержащие в своем составе соединение по любому из пп.1-8 или соль по п.9 при необходимости наряду с одним либо несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
11. Применение соединения по любому из пп.1-8 или соли по п.9 для изготовления соответствующего лекарственного средства, предназначенного для лечения избыточной или аномальной пролиферации клеток.
12. Способ получения лекарственного средства по п.10, отличающийся тем, что соединение по любому из пп.1-8 или соль по п.9 нехимическим путем вводят в один либо несколько инертных носителей и/или растворителей.