JP5404414B2 - (r)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1h−3−ベンゾアゼピンおよびその中間体を調製するための方法 - Google Patents
(r)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1h−3−ベンゾアゼピンおよびその中間体を調製するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5404414B2 JP5404414B2 JP2009540272A JP2009540272A JP5404414B2 JP 5404414 B2 JP5404414 B2 JP 5404414B2 JP 2009540272 A JP2009540272 A JP 2009540272A JP 2009540272 A JP2009540272 A JP 2009540272A JP 5404414 B2 JP5404414 B2 JP 5404414B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- acid
- amide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- CASIMBRPWDCQJE-UHFFFAOYSA-N CC(CNC(Cc(cc1)ccc1Cl)=O)O Chemical compound CC(CNC(Cc(cc1)ccc1Cl)=O)O CASIMBRPWDCQJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMMGGYIXPZKRMM-UHFFFAOYSA-N CC(CNCCc(cc1)ccc1Cl)Cl Chemical compound CC(CNCCc(cc1)ccc1Cl)Cl IMMGGYIXPZKRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URWKQIHYBHDHPD-UHFFFAOYSA-N CC(CNCCc(cc1)ccc1Cl)O Chemical compound CC(CNCCc(cc1)ccc1Cl)O URWKQIHYBHDHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCYURONFLTYKSM-UHFFFAOYSA-N CC1OC(Cc(cc2)ccc2Cl)=NC1 Chemical compound CC1OC(Cc(cc2)ccc2Cl)=NC1 LCYURONFLTYKSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N C[C@@H]1c2cc(Cl)ccc2CCNC1 Chemical compound C[C@@H]1c2cc(Cl)ccc2CCNC1 XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明は、一般に、例えば、肥満の治療に有用なセロトニン−2C(5−HT2C)受容体アゴニストである、(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン、およびその固体の形態の調製のための方法および中間体に関する。
セロトニン(5−HT)神経伝達は、健康および精神医学的障害の両方における多くの生理プロセスで重要な役割を果たす。例えば、5−HTは、摂食行動の調節に関係している。5−HTは、膨満感または満腹感を引き起こすことによって、摂食をより早期に停止し、より少ないカロリーが摂取されるように作用するものと考えられる。d−フェンフルラミンの摂食の抑制および抗肥満作用において、5−HT2C受容体に対する5−HTの刺激作用が重要な役割を果たすことが明らかにされている。5−HT2C受容体は、脳中(特に、辺縁系構造、垂体外経路、視床および視床下部、即ち、PVNおよびDMHにおいて、および主として脈絡叢)において高濃度で発現され、末梢組織中では低濃度で発現されるか、または存在しないので、選択的5−HT2C受容体アゴニストは、より有効で、安全な抗肥満薬であり得る。また、5−HT2Cノックアウトマウスは、認知障害およびてんかんへの易罹患性を伴い、過体重である。したがって、5−HT2C受容体は、肥満、精神医学的、およびその他の障害の治療のための広く認められている受容体ターゲットとして認識されている。
(1) 式1−3のアミド化合物
を調製するための方法であって、カップリング試薬の存在下、式1−1のフェニル酢酸誘導体化合物
またはその塩(式中、Lgは脱離基である)を、式1−2のアミン化合物
またはその塩と反応させて、該式1−3のアミド化合物を得ることを含む、方法。
(2) LgがOHである、項目1に記載の方法。
(3) 前記カップリング試薬が、フェニルボロン酸、ホウ酸、またはその混合物を含む、項目1または2に記載の方法。
(4) 前記カップリング試薬が2,5,6−トリフルオロフェニルボロン酸を含む、項目1または2に記載の方法。
(5) 前記カップリング試薬が、ホウ素含有酸、カルボジイミド、またはケタールを含む、項目1または2に記載の方法。
(6) 前記カルボジイミドが1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(EDC)である、項目5に記載の方法。
(7) 前記ケタールが、式
[式中、R 1 、R 2 、R 3 、およびR 4 は、C 1〜6 アルキルである]
を有する、項目5に記載の方法。
(8) R 1 、R 2 、R 3 、およびR 4 が、独立に、メチルおよびエチルから選択される、項目7に記載の方法。
(9) 前記ケタールが2,2−ジメトキシプロパンを含む、項目5に記載の方法。
(10) 前記反応が酸触媒の存在下で実施される、項目7から9のいずれか一項に記載の方法。
(11) 前記触媒がスルホン酸を含む、項目7から9のいずれか一項に記載の方法。
(12) 前記触媒が、場合により置換されているアリールスルホン酸を含む、項目7から9のいずれか一項に記載の方法。
(13) 前記触媒がp−トルエンスルホン酸を含む、項目7から9のいずれか一項に記載の方法。
(14) Lgがハロである、項目1に記載の方法。
(15) 前記カップリング試薬が塩基を含む、項目1または14に記載の方法。
(16) 前記塩基がトリ(C 1〜6 )アルキルアミンを含む、項目15に記載の方法。
(17) 前記塩基がトリエチルアミンである、項目15に記載の方法。
(18) 式1−4のジヒドロオキサゾール化合物
またはその塩をさらに得る、項目1に記載の方法。
(19) 前記式1−1のフェニル酢酸誘導体化合物対前記カップリング試薬のモル比が、約1:1〜約20:1である、項目1から18のいずれか一項に記載の方法。
(20) 前記反応が溶媒の存在下で実施される、項目1から18のいずれか一項に記載の方法。
(21) 前記溶媒が、芳香族溶媒またはアルコール溶媒である、項目20に記載の方法。
(22) 前記溶媒がトルエンを含む、項目20に記載の方法。
(23) 前記溶媒が、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールを含む、項目20に記載の方法。
(24) 前記反応がほぼ室温で実施される、項目1から23のいずれか一項に記載の方法。
(25) 前記反応が高温で実施される、項目1から23のいずれか一項に記載の方法。
(26) 前記高温が約80℃〜約140℃である、項目25に記載の方法。
(27) 式1−3のアミド化合物
を調製するための方法であって、少なくとも1種のホウ素含有酸の存在下、トルエンを含む溶媒中、高温で、式1−1のフェニル酢酸誘導体化合物
またはその塩(式中、LgはOHである)を、式1−2のアミン化合物
またはその塩と反応させて、該式1−3のアミド化合物を得ることを含む、方法。
(28) 前記反応が、フェニルボロン酸、ホウ酸、またはその混合物の存在下で実施される、項目27に記載の方法。
(29) 前記反応が、2,5,6−トリフルオロフェニルボロン酸の存在下で実施される、項目27に記載の方法。
(30) 式1−3のアミド化合物
を調製するための方法であって、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩の存在下、イソプロピルアルコールを含む溶媒中、ほぼ室温で、式1−1のフェニル酢酸誘導体化合物
またはその塩(式中、LgはOHである)を、式1−2のアミン化合物
またはその塩と反応させて、該式1−3のアミド化合物を得ることを含む、方法。
(31) 式1−4のジヒドロオキサゾール化合物
またはその塩をさらに得る、項目30に記載の方法。
(32) 式1−3のアミド化合物
を調製するための方法であって、2,2−ジメトキシプロパンの存在下、アルコール溶媒中、場合により酸触媒の存在下、式1−1のフェニル酢酸誘導体化合物
またはその塩(式中、LgはOHである)を、式1−2のアミン化合物
またはその塩と反応させて、該式1−3のアミド化合物を得ることを含む、方法。
(33) 式1−4のジヒドロオキサゾール化合物
(34) 前記式1−2のアミン化合物、またはその塩と反応させる前に、前記2,2−ジメトキシプロパンを前記式1−1のフェニル酢酸誘導体化合物と組み合わせることをさらに含む、項目32または33に記載の方法。
(35) 前記組み合わせることが、2−(4−クロロフェニル)酢酸メチルエステルをもたらす、項目34に記載の方法。
(36) 前記組み合わせることが高温で実施される、項目34に記載の方法。
(37) 前記高温が約60℃〜約120℃である、項目36に記載の方法。
(38) 前記式1−1のフェニル酢酸誘導体化合物の前記2−(4−クロロフェニル)酢酸メチルエステルへの変換が、約90%以上である、項目32から37のいずれか一項に記載の方法。
(39) 式2−1のアミノアルコール化合物
またはその塩を調製するための方法であって、式1−3のアミド化合物
を還元剤と反応させて、該式2−1のアミノアルコール化合物、またはその塩を得ることを含む、方法。
(40) 式1−4のジヒドロオキサゾール化合物
またはその塩を前記還元剤と反応させることをさらに含む、項目39に記載の方法。
(41) 前記還元剤が、ボラン、ジアルキルボラン、アルカリ金属トリアルキルボロンハイドライド、アルカリ金属アルミニウムハイドライド、アルカリ金属ボロハイドライド、アルカリ金属トリアルコキシアルミニウムハイドライド、ジアルキルアルミニウムハイドライド、または場合により触媒の存在下におけるH 2 を含む、項目39または40に記載の方法。
(42) 前記還元剤がBH 3 を含む、項目39または40に記載の方法。
(43) 前記BH 3 が、その場で生成される、項目42に記載の方法。
(44) 前記還元剤が、ボランテトラヒドロフラン錯体を含む、項目39または40に記載の方法。
(45) 前記還元剤が、ボランメチルスルフィド錯体を含む、項目39または40に記載の方法。
(46) 前記還元剤が、前記式1−3のアミド化合物の量に対してモル過剰で提供される、項目39から45のいずれか一項に記載の方法。
(47) 前記還元剤対前記式1−3のアミド化合物のモル比が約1:1〜約10:1である、項目39から45のいずれか一項に記載の方法。
(48) 前記還元剤対前記式1−3のアミド化合物のモル比が約1:1〜約5:1である、項目39から45のいずれか一項に記載の方法。
(49) 前記還元剤対前記式1−3のアミド化合物のモル比が約3.5:1である、項目39から45のいずれか一項に記載の方法。
(50) 前記還元剤が、ヨウ素の存在下でNaBH 4 を含む、項目39または40に記載の方法。
(51) NaBH 4 対ヨウ素対前記式1−3のアミド化合物のモル比が、約10:1:1である、項目50に記載の方法。
(52) NaBH 4 対ヨウ素対前記式1−3のアミド化合物のモル比が、約5:1:1である、項目50に記載の方法。
(53) NaBH 4 対ヨウ素対前記式1−3のアミド化合物のモル比が、約2.5:1:1である、項目50に記載の方法。
(54) 前記反応が高温で実施される、項目39から53のいずれか一項に記載の方法。
(55) 前記高温が約30℃〜約80℃である、項目54に記載の方法。
(56) 前記高温が約40℃〜約70℃である、項目54に記載の方法。
(57) 前記高温が約50℃〜約60℃である、項目54に記載の方法。
(58) 前記式1−3のアミド化合物の前記式2−1のアミノアルコール化合物、またはその塩への変換が、約90%以上である、項目39から57のいずれか一項に記載の方法。
(59) 前記式1−3のアミド化合物が、項目1から38のいずれか一項に記載の方法によって調製される、項目39から58のいずれか一項に記載の方法。
(60) 式2−1のアミノアルコール化合物
またはその塩を調製するための方法であって、
a)カップリング試薬の存在下、式1−1のフェニル酢酸誘導体化合物
またはその塩(式中、Lgは脱離基である)を、式1−2のアミン化合物
またはその塩と反応させて、式1−3のアミド化合物および場合により式1−4のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩
を得るステップと、
b)該式1−3のアミド化合物および場合により該式1−4のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩を還元剤と反応させて、該式2−1のアミノアルコール化合物、またはその塩を得るステップと
を含む方法。
(61) 式1−3:
の化合物。
(62) 実質的に単離された、項目61に記載の化合物。
(63) 式1−4:
の化合物またはその塩。
(64) 実質的に単離された、項目63に記載の化合物、またはその塩。
(65) 項目61または63に記載の化合物、またはその塩を含む組成物。
(66) 式1−3の化合物および式1−4の化合物、またはこれらの塩
を含む組成物。
(67) 式3−5の化合物
を調製するための方法であって、
a)カップリング試薬の存在下、式1−1のフェニル酢酸誘導体化合物
またはその塩(式中、Lgは、脱離基である)を、式1−2のアミン化合物
またはその塩と反応させて、式1−3のアミド化合物および場合により式1−4のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩
を得るステップと;
b)該式1−3のアミド化合物および場合により該式1−4のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩を還元剤と反応させて、式2−1のアミノアルコール化合物
またはその塩を得るステップと;
c)該式2−1のアミノアルコール化合物、またはその塩を、塩素化試薬と反応させて、式3−1のジクロロ化合物
またはその塩を得るステップと;
d)該式3−1のジクロロ化合物を環化試薬と反応させて、式3−2の3−ベンゾアゼピン化合物
を得るステップと;
e)該式3−2の3−ベンゾアゼピン化合物をL−(+)−酒石酸と接触させて、式3−3の酒石酸塩
を得るステップと;
f)該式3−3の酒石酸塩を塩基と反応させて、式3−4の光学的に活性な化合物
を得るステップと;
g)該式3−4の光学的に活性な化合物をHClと反応させて、該式3−5の化合物を得るステップと
を含む方法。
を有することができる。ある実施形態では、R1、R2、R3、およびR4は、独立に、メチルおよびエチルから選択される。さらに他の実施形態では、このケタールは2,2−ジメトキシプロパンを含む。ある実施形態では、カップリング試薬が少なくとも1種のケタールを含む場合、LgはOHである。
a)カップリング試薬の存在下、式1−1のフェニル酢酸誘導体化合物、またはその塩を、式1−2のアミン化合物、またはその塩と反応させて、式1−3のアミド化合物および場合により式1−4のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩を得るステップと;
b)式1−3のアミド化合物および場合により式1−4のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩を還元剤と反応させて、式2−1のアミノアルコール化合物、またはその塩を得るステップと;、
c)式2−1のアミノアルコール化合物、またはその塩を、塩素化試薬と反応させて、式3−1のジクロロ化合物
2−(4−クロロフェニル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド(1−3)の調製
ディーンスターク凝縮器付き三口円底(500mL)フラスコにトルエン(50mL)を充填する。4−クロロフェニル酢酸(51.2g、300mmol)、続いて2,5,6−トリフルオロフェニルボロン酸(30mmol、5.28g)および1−アミノプロパン−2−オール(24.8g、330mmol)を添加した。反応フラスコを120℃で23時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、溶媒を除去して、白色固体として粗生成物を得た。次いで、粗生成物に水(120mL)を加えた。得られた生成物をろ過し、真空オーブン中で一晩乾燥させて、白色固体として純粋な生成物62.5gを得た(収率91.5%)。
還流凝縮器およびマグネティックスターラーを装備した100mL丸底フラスコに、2−(4−クロロフェニル)酢酸5g(0.029モル、1.0当量)およびp−トルエンスルホン酸(PTSA)0.279g(1.5mmol、0.05当量)を充填した。フラスコにメタノール(25mL)、続いて2,2−ジメトキシプロパン(DMP)3.4mL(0.029モル、1.0当量)を添加した。得られた混合物を加熱還流し、中間体2−(4−クロロフェニル)酢酸メチルエステルへの変換率が95%を超えるまで維持した(約4時間)。このメチルエステル中間体は単離しなかった。
1H NMR(400 MHz,DMSO d6,δ):8.06(s,1H),7.38(d,2H),7.30(d,2H),4.71(d,1H),3.64(m,1H),3.45(s,2H),3.02(m,2H),1.02(d,3H).
LCMS:455−457(2M+H),228−230(MH),210−212(MH−H2O),125−127。
2−(4−クロロフェニル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド(1−3)および2−(4−クロロベンジル)−5−メチル−4,5−ジヒドロオキサゾール(1−4)の調製
LC/MS API 150 EX LC/MS,Prevail(商標) カラム C18,5μm,4.6 mm/250 mm,5分操作:保持時間:1.68分,水中のアセトニトリル勾配(0.01% TFA),5−95%; 455−457(2M+H),228−230(MH),210−212(MH−H2O),125−127。
LCMS API 150 EX LC/MS,Prevail(商標) カラム C18,5μm,4.6 mm/250 mm,5分操作:保持時間:1.81分,水中のアセトニトリル勾配(0.01% TFA),5−95%; 210−212(MH),129,125−127。
1−(4−クロロフェネチルアミノ)プロパン−2−オール(2−1)塩酸塩の調製
凝縮器を装備した150mL丸底フラスコに、2−(4−クロロフェニル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド10g(0.044モル、1.0当量)、続いて、2.0M BH3/THF 77mL(0.154モル、3.5当量)を充填した。反応内容は発泡し、反応の完了がLC/MSで98%を超えるまで還流で約6時間維持した。次いで、反応混合物にメタノール10mLを添加して、メタノールの最初の4mLでかなり激しい排気が生じて、過剰なボランをクエンチした。反応混合物の溶媒を初期の容量の約20%以上に到るまで蒸留し、メタノール100mLを添加し、続いて蒸留して、油に到った。次いで、反応容器に37%HCl 50mL(5倍容量)を充填して、白色固体を沈殿させ、これをろ過し、70℃の真空オーブン中で乾燥させて、HCl塩として白色粉末生成物8.25gを得た(収率75%)。
凝縮器および次亜塩素酸ナトリウム水溶液スクラバーにつながるガス排出口を装備した200mL丸底フラスコに、2−(4−クロロフェニル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド10g(0.044モル、1.0当量)、続いてTHF 77mLを充填して、透明な溶液となった。この混合物に10.0M(0.154モル、3.5当量)ボランメチルスルフィド錯体15.4mLを滴下で添加して、激しい発泡が生じた。この反応を98%の反応完了がLCMSで確認されるまで還流に維持した(約6時間)。ボランの添加が終了した後、約2時間で白色固体が沈殿を開始した。この反応をメタノール10mLでクエンチし、メタノールの最初4mLで激しい排気が生じた。次いで、得られた混合物を約1時間還流し、次いで、元の容量の約20%まで濃縮した。メタノール(100ml)を添加し、混合物を約1時間還流し、次いで、白色固体の残渣まで濃縮した。この残渣に0℃で濃HCl(37%、5mL)を添加した(発熱性)。得られた混合物をろ過し、ろ過した白色固体を真空オーブン中、70℃で一定の重量まで(約5〜7時間)、次いで室温で一晩乾燥させて、白色固体として粗生成物11.5g(約104%)を得た。次いで、この固体を濃HCl(20mL)中に部分的に溶解した。得られた混合物をろ過して、乾燥後0.87gの白色固体を得た。水約5mLを加えた後、この母液は、追加の白色固体(乾燥後7.87g)を沈殿して、合わせた収量8.74g(80%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO d6,δ):9.21(s,1H),8.87(s,1H),7.42(d,2H),7.32(d,2H),5.43(d,1H),4.04(m,1H),3.15(m,2H),3.02(m,3H),2.8(m,1H),1.13(d,3H).
LCMS:427−429(2M+H),214−216(MH),196−198(MH−H2O),139−141。
1−(4−クロロフェネチルアミノ)プロパン−2−オール(2−1)の調製
LCMS API 150 EX LC/MS,Prevail(商標) カラム C18,5μm,4.6 mm/250 mm,5分操作:保持時間:1.81分,水中のアセトニトリル勾配(0.01% TFA),5−95%; 427−429(2M+H),214−216(MH),196−198(MH−H2O),139−141。
2−クロロ−N−(4−クロロフェネチル)プロパン−1−アミン(3−1)塩酸塩の調製
25mL三口丸底フラスコ中に、トルエン3.7mL(1.85容量)およびN,N−ジメチルアセトアミド(0.2346mL、2.504mmol)中に1−(4−クロロフェネチルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(2.088g、8.346mmol)を懸濁させた。得られた乳状白色スラリーを油浴中で50℃に加熱した。窒素ブランケット下、容器に塩化チオニル(0.7737mL、10.60mmol)をシリンジを介して充填し、同時に、撹拌したこの反応混合物を50℃から60℃の間に維持した。この混合物は、添加中に黄色になり、次いで、60〜65℃で2.5時間加熱した後、15℃まで冷却した。得られたベージュ色のスラッジをトルエン10mL(5倍容量)に懸濁させ、吸込ろ過し、トルエン20mL(10容量)で洗浄した。洗浄した固体をフィルター上で2.5日にわたり吸引乾燥させた。薄いベージュ色の固体を50mL丸底フラスコに移し、イソプロピルアルコール(IPA)4mL(2倍容量)および水0.4mL(0.2倍容量)中に懸濁させた。この混合物を87℃の油浴中で加熱還流し、次いで、1時間後、室温まで冷却させておいた。次いで、この混合物を氷水浴中で10℃までさらに冷却し、10℃から15℃の間に1.5時間維持し、塩/氷水浴(0℃から3℃の間の)中で冷却し、この温度をさらに1.5時間維持した。得られたスラリーをブフナー漏斗中で吸込ろ過し、ろ過した固体を結晶化フラスコのIPAリンス液15mLで洗浄した。得られたケークをフィルタープレート上で吸引乾燥し、次いで、60℃で一晩真空乾燥して、白色固体HCl塩として最終生成物1.924gを得た(収量85.82%)。
1−(4−クロロフェネチルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(1.254g、5.013mmol)を含む15mL三口丸底フラスコに、塩化チオニル(約0.7mL)をシリンジを介して(徐々に)添加して、固体を懸濁させた。次いで、混合物を油浴中で50℃まで加熱した。次いで、総量3.659mL(50.13mmol)のための追加の塩化チオニルを添加した。黄色がかった透明な溶液を油浴中で62℃に加熱し、この温度を2時間維持した後、氷水浴中で17℃まで冷却した。得られたスラリーをブフナー漏斗を介して吸込ろ過し、ろ過した固体をIPAで洗浄した。このケークを60℃で真空乾燥させた(0.812g、HPLC純度99.87%)。この母液は、多量の眼に見える固体を有しており、ブフナー漏斗中で吸込ろ過した。このケークをIPA 10mLで洗浄し、60℃で真空乾燥させて、HCl塩として追加の0.124gを得た(合わせた総最終生成物0.936g(収量69.52%))。
1H NMR(400 MHz,DMSO d6,δ):9.55(s,1H),9.15(s,1H),7.42(d,2H),7.32(d,2H),4.58(m,1H),3.45(m,2H),3.25(m,2H),3.02(m,2H),1.56(d,3H).
LCMS:232−234(MH),139−141,103。
2−クロロ−N−(4−クロロフェネチル)プロパン−1−アミン(3−1)塩酸塩の代替調製
2−(4−クロロフェニル)酢酸(1.9kg、11.1モル、1.00当量)、トルエン(1L)、フェニルボロン酸(67g、549mmol、0.049当量)、およびホウ酸(68g、1.10モル.0.099当量)を20Lジャケット付き反応器に、指定された順序で充填した。得られた混合物を撹拌しながら40℃まで加熱した後、1−アミノ−2−プロパノール(908g、12.09モル、1.085当量)およびトルエン(1L)を添加した。次いで、反応混合物を還流まで加熱し、同時に、水の副産物をディーン・スタークトラップ中で除去した。還流および水の除去を2−(4−クロロフェニル)酢酸の変換率が98%を超えるまで継続した。このような変換は、通常、8〜12時間の還流で達成された。ディーン・スタークトラップ中で除去された水の副産物は、総計265mL(14.72モル)になった。反応混合物を60〜70℃に冷却した後、5重量%炭酸水素ナトリウム(2L)水溶液を徐々に添加し、同時に、この反応混合物を60〜70℃に維持した。次いで、水(10mL)を徐々に添加し、同時に、撹拌したこの反応混合物を≧50℃に維持した。この希釈した反応混合物を30℃まで冷却し、この温度で30分間撹拌した。得られた固体沈殿をろ過し、50℃で48時間真空乾燥させて、2−(4−クロロフェニル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド(2.356kg、純度について無補正の収量92.9%、HPLCピーク面積による純度90.12%)を得た。
2−(4−クロロフェニル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)アセトアミド(5.0g、21.96mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(THF、7.5mL)、および水素化ホウ素ナトリウム(1.662g、43.9mmol、2.00当量)を100mL丸底フラスコに充填した。得られた撹拌した白色懸濁液を−10℃まで冷却し、ヨウ素(5.574g、21.96mmol、1.00当量)のTHF(10mL)溶液を30分間にわたって滴下で添加し、同時に、この反応懸濁液の冷却を継続した。この添加中、水素ガスが発生した。添加後、こげ茶色の反応懸濁液を、2−(4−クロロフェニル)−N−(2−ヒドロキシプロピル)アセトアミドの変換が実質的に完了するまで70℃に加熱し、撹拌した。このような変換は、70℃で3.5時間で達成された。反応混合物を0℃まで冷却し、メタノール(15mL)を、撹拌した反応混合物を外部冷却で約0℃に維持するのに十分緩徐に添加した。メタノールの添加には、最初はかなり激しいガスの放出が伴って起こった。得られた混合物を65℃で0.5時間加熱した後、溶媒を真空下で蒸発した。白色スラリーの残渣に、50重量%NaOH水溶液(15mL、286mmol、13当量)を添加し、同時に、この撹拌した生成物の混合物を0℃に維持した。得られた混合物を撹拌しながら80℃で1.5時間加熱した。このような加熱の0.5時間後、緩やかな発泡が停止し、2つの透明な均一層の混合物が得られた。トルエン(20mL)を添加し、得られた混合物を50℃で加熱し、撹拌して、生成物をトルエン中に抽出した。下部の水層を排出し、上部の有機層を水(15mL部分2回)で洗浄した。洗浄した有機層を真空下、60℃で蒸発させて乾燥した。60℃における蒸発残渣の真空乾燥を2時間継続して、オフホワイトの固体として中間体1−(4−クロロフェネチルアミノ)−プロパン−2−オール(4.23g、収率90.1%、HPLCピーク面積による純度96.17%)を得た。丸底フラスコ中の中間体1−(4−クロロフェネチルアミノ)プロパン−2−オールに、トルエン(20mL)を添加した。(当業者であれば、トルエンの大部分の蒸発をすることなく、水の共沸除去によって、トルエン中の中間体1−(4−クロロフェネチルアミノ)プロパン−2−オールの実質的に水を含まない同じ混合物を得ることができる)。
(R,S)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン(3−2)の調製
(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン(3−3)のL−(+)−酒石酸塩の調製
この蒸留残渣(実施例7からの遊離塩基としての粗製の8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン)をアセトン(0.400kg)中に溶解した。得られた溶液を排出し、秤量して、8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピンの含量をHPLCによってアッセイした。このアッセイの結果を使用して、アセトン、L−酒石酸、および水の充填量を計算した。以下に示した量は種結晶を添加する前の、8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン:アセトン:L−酒石酸:水の目標とするモル比、1.00:9.6:0.25:3.6を得るための典型的なものである。この反応器に追加のアセトン(1.415Kg)を添加し、撹拌した反応器内容物を47〜52℃に加熱した。得られた溶液にL−酒石酸(0.1223kg、0.815モル、0.219当量)の純水(0.211kg)溶液を5〜15分にわたって一定の速度で添加した。添加の間、低粘度の懸濁液が形成されたが、次いで、この混合物の温度を50℃に回復させると再溶解した。この50℃の溶液に半酒石酸塩種結晶(0.80g)を添加して、核形成を開始した。核形成を47〜52℃で撹拌しながら2〜3時間継続した。この反応器にアセトン(0.473kg)を添加し、同時に、撹拌した反応器内容物を50℃に維持した。得られた懸濁液を3〜5時間にわたって0〜5℃まで徐々に冷却した。撹拌を0℃でさらに1〜3時間継続した。得られた白色沈殿を中位から微細なろ材により回収し、次いで、アセトン(0.900kg)と純水(0.054kg)の混合物で洗浄した。この湿潤ケークのエナンチオマー過剰率(ee)を測定した。
(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン(3−5)の塩酸塩の調製
オーバーヘッドスターラーおよび窒素注入口を装備した反応器に、8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピニウム半酒石酸塩(水7.5重量%を含む1.00kg、1.71モル、0.500当量)、炭酸カリウム(0.508kg、3.68モル、1.076当量)、酢酸エチル(2.68kg)、および純水(2.68kg)を指定された順序で充填した。得られた混合物を20〜25℃で30〜40分間撹拌し、次いで、相(複数)を0.5〜1時間にわたって分離させておいた。下(水)相を廃棄物処理に排出した。この反応器に純水(2.68kg)を加え、得られた混合物を10〜20分間激しく撹拌した。この相(複数)を1〜1.5時間にわたって分離させておいた。この下(水)相を廃棄物処理に排出した。40〜45℃の温度のこの反応器内容物について、この溶媒を153トルから46トルに低下する圧力において、減圧蒸留によって除去した。この残渣を20〜25℃まで冷却した。この反応器に酢酸エチル(3.81kg)を充填し、この蒸留残渣を撹拌しながら溶解した。得られた溶液の含水量がカール・フィッシャー分析法によって<0.8重量%であることを確認した。この溶液をポリッシングフィルターを介してろ過した。この反応器を予めカール・フィッシャー分析法で<0.05重量%の含水量を有することが立証された酢酸エチル(2.33kg)で、フィルターを通して洗浄した。この溶液のおよび洗浄用のろ液の両方を反応器に戻した。反応器に純水(39.9g)を加えた。撹拌した反応器内容物を0〜5℃まで冷却し、次いで、HClガス(19.0g、0.521モル、0.153当量)を添加し、同時に、撹拌した反応器内容物を0〜5℃に維持した。(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン半水和物種結晶(1.33g)を撹拌した反応器内容物に添加して、0〜5℃で核形成を開始させた。HClガス(107.6g、2.95モル、0.864当量)を、一定の速度で少なくとも1.5〜2時間にわたって反応器に充填し、同時に、撹拌した反応器内容物を0〜5℃に維持した。得られた懸濁液を0〜5℃で2時間撹拌した。得られた白色沈殿を中位から微細なろ材により回収した。この反応器、次いでろ過した固体生成物を酢酸エチル(1.33kg)で洗浄した。この湿潤ケーク(約867g)を減圧下、33〜37℃で、20時間またはケーク温度が4時間安定であるまでの、いずれか早く起こったほうで乾燥させた。(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピン半水和物塩酸塩(含水量3.7重量%、クロライド含量14.7%、ROI<0.01%、ee>99.6%、HPLC純度>99%、および不適切な異性体含量<0.1%)は、約741gの収量で得られた(89.9%)。
Claims (64)
- LgがOHである、請求項1に記載の方法。
- 前記カップリング試薬が、フェニルボロン酸、ホウ酸、またはその混合物を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記カップリング試薬が2,5,6−トリフルオロフェニルボロン酸を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記カップリング試薬が、ホウ素含有酸、カルボジイミド、またはケタールを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記カルボジイミドが1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(EDC)である、請求項5に記載の方法。
- R1、R2、R3、およびR4が、独立に、メチルおよびエチルから選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記ケタールが2,2−ジメトキシプロパンを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記反応が酸触媒の存在下で実施される、請求項7から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記触媒がスルホン酸を含む、請求項7から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記触媒が、場合により置換されているアリールスルホン酸を含む、請求項7から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記触媒がp−トルエンスルホン酸を含む、請求項7から9のいずれか一項に記載の方法。
- Lgがハロである、請求項1に記載の方法。
- 前記カップリング試薬が塩基を含む、請求項1または14に記載の方法。
- 前記塩基がトリ(C1〜6)アルキルアミンを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記塩基がトリエチルアミンである、請求項15に記載の方法。
- 前記式1−1のフェニル酢酸誘導体化合物対前記カップリング試薬のモル比が、1:1〜20:1である、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応が溶媒の存在下で実施される、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒が、芳香族溶媒またはアルコール溶媒である、請求項20に記載の方法。
- 前記溶媒がトルエンを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記溶媒が、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールを含む、請求項20に記載の方法。
- 前記反応が室温で実施される、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応が80℃〜140℃で実施される、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応が、フェニルボロン酸、ホウ酸、またはその混合物の存在下で実施される、請求項26に記載の方法。
- 前記反応が、2,5,6−トリフルオロフェニルボロン酸の存在下で実施される、請求項26に記載の方法。
- 前記式1−2のアミン化合物、またはその塩と反応させる前に、前記2,2−ジメトキシプロパンを前記式1−1のフェニル酢酸誘導体化合物と組み合わせることをさらに含む、請求項31または32に記載の方法。
- 前記組み合わせることが、2−(4−クロロフェニル)酢酸メチルエステルをもたらす、請求項33に記載の方法。
- 前記組み合わせることが60℃〜120℃で実施される、請求項34に記載の方法。
- 前記式1−1のフェニル酢酸誘導体化合物の前記2−(4−クロロフェニル)酢酸メチルエステルへの変換が、90%以上である、請求項31から35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記還元剤が、ボラン、ジアルキルボラン、アルカリ金属トリアルキルボロンハイドライド、アルカリ金属アルミニウムハイドライド、アルカリ金属ボロハイドライド、アルカリ金属トリアルコキシアルミニウムハイドライド、ジアルキルアルミニウムハイドライド、または場合により触媒の存在下におけるH2を含む、請求項37または38に記載の方法。
- 前記還元剤がBH3を含む、請求項37または38に記載の方法。
- 前記BH3が、その場で生成される、請求項40に記載の方法。
- 前記還元剤が、ボランテトラヒドロフラン錯体を含む、請求項37または38に記載の方法。
- 前記還元剤が、ボランメチルスルフィド錯体を含む、請求項37または38に記載の方法。
- 前記還元剤が、前記式1−3のアミド化合物の量に対してモル過剰で提供される、請求項37から43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記還元剤対前記式1−3のアミド化合物のモル比が1:1〜10:1である、請求項37から43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記還元剤対前記式1−3のアミド化合物のモル比が1:1〜5:1である、請求項37から43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記還元剤対前記式1−3のアミド化合物のモル比が3.5:1である、請求項37から43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記還元剤が、ヨウ素の存在下でNaBH4を含む、請求項37または38に記載の方法。
- NaBH4対ヨウ素対前記式1−3のアミド化合物のモル比が、10:1:1である、請求項48に記載の方法。
- NaBH4対ヨウ素対前記式1−3のアミド化合物のモル比が、5:1:1である、請求項48に記載の方法。
- NaBH4対ヨウ素対前記式1−3のアミド化合物のモル比が、2.5:1:1である、請求項48に記載の方法。
- 前記反応が30℃〜80℃で実施される、請求項37から51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応が40℃〜70℃で実施される、請求項52に記載の方法。
- 前記反応が50℃〜60℃で実施される、請求項52に記載の方法。
- 前記式1−3のアミド化合物の前記式2−1のアミノアルコール化合物、またはその塩への変換が、90%以上である、請求項37から54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式1−3のアミド化合物が、請求項1から36のいずれか一項に記載の方法によって調製される、請求項37から55のいずれか一項に記載の方法。
- 式2−1のアミノアルコール化合物
a)カップリング試薬の存在下、式1−1のフェニル酢酸誘導体化合物
b)該式1−3のアミド化合物および場合により該式1−4のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩を還元剤と反応させて、該式2−1のアミノアルコール化合物、またはその塩を得るステップと
を含む方法。 - 単離された、請求項58に記載の化合物。
- 単離された、請求項60に記載の化合物、またはその塩。
- 請求項58または60に記載の化合物、またはその塩を含む組成物。
- 式3−5の化合物
a)カップリング試薬の存在下、式1−1のフェニル酢酸誘導体化合物
b)該式1−3のアミド化合物および場合により該式1−4のジヒドロオキサゾール化合物、またはこれらの塩を還元剤と反応させて、式2−1のアミノアルコール化合物
c)該式2−1のアミノアルコール化合物、またはその塩を、塩素化試薬と反応させて、式3−1のジクロロ化合物
d)該式3−1のジクロロ化合物を環化試薬と反応させて、式3−2の3−ベンゾアゼピン化合物
e)該式3−2の3−ベンゾアゼピン化合物をL−(+)−酒石酸と接触させて、式3−3の酒石酸塩
f)該式3−3の酒石酸塩を塩基と反応させて、式3−4の光学的に活性な化合物
g)該式3−4の光学的に活性な化合物をHClと反応させて、該式3−5の化合物を得るステップと
を含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US87303606P | 2006-12-05 | 2006-12-05 | |
US60/873,036 | 2006-12-05 | ||
PCT/US2007/024900 WO2008070111A2 (en) | 2006-12-05 | 2007-12-04 | Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010511711A JP2010511711A (ja) | 2010-04-15 |
JP5404414B2 true JP5404414B2 (ja) | 2014-01-29 |
Family
ID=39322362
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009540272A Expired - Fee Related JP5404414B2 (ja) | 2006-12-05 | 2007-12-04 | (r)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1h−3−ベンゾアゼピンおよびその中間体を調製するための方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8299241B2 (ja) |
EP (1) | EP2099743B1 (ja) |
JP (1) | JP5404414B2 (ja) |
CN (1) | CN101547892B (ja) |
CA (1) | CA2670285A1 (ja) |
ES (1) | ES2522587T3 (ja) |
HK (1) | HK1133635A1 (ja) |
SG (1) | SG177128A1 (ja) |
WO (1) | WO2008070111A2 (ja) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2332919A3 (en) | 2003-06-17 | 2011-10-19 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing 3-benzazepines |
CN102627607A (zh) * | 2004-12-23 | 2012-08-08 | 艾尼纳制药公司 | 5HT2c受体调节剂组合物和使用方法 |
CA2646044A1 (en) | 2006-04-03 | 2007-10-25 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto |
WO2008070111A2 (en) | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof |
EP2288585A1 (en) | 2008-03-04 | 2011-03-02 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine |
WO2010148207A2 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists |
US9045431B2 (en) | 2010-06-02 | 2015-06-02 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists |
EP2611781A1 (en) * | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Fast-dissolve dosage forms of 5-ht2c agonists |
US9365521B2 (en) | 2010-09-01 | 2016-06-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-hygroscopic salts of 5-HT2C agonists |
KR20180094131A (ko) * | 2010-09-01 | 2018-08-22 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 신장 손상을 갖는 개체에 대한 로카세린의 투여 |
JP2013539470A (ja) | 2010-09-01 | 2013-10-24 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ロルカセリンと光学活性な酸との塩 |
SG10201506874UA (en) | 2010-09-01 | 2015-10-29 | Arena Pharm Inc | Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management |
WO2012030953A1 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level |
MX2015004532A (es) | 2012-10-09 | 2016-01-20 | Arena Pharm Inc | Metodo de control del peso. |
CN105431415A (zh) * | 2013-05-20 | 2016-03-23 | 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 | 通过烯烃的弗瑞德-克来福特烷基化进行的8-氯-3-苯并[d]氮杂*的新合成方法 |
CN103333111A (zh) * | 2013-06-14 | 2013-10-02 | 苏州汇和药业有限公司 | 氯卡色林盐酸盐的制备方法 |
CN105517994A (zh) | 2013-06-21 | 2016-04-20 | 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 | 通过α-取代的苯乙烯类的不对称还原制备手性1-甲基-2,3,4,5-1H-苯并二氮杂*类 |
CN103601645B (zh) * | 2013-11-07 | 2016-05-25 | 上海适济生物科技有限公司 | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 |
IN2013MU03565A (ja) * | 2013-11-13 | 2015-07-24 | Cadila Healthcare Ltd | |
CN103755636B (zh) * | 2014-01-20 | 2016-08-31 | 中国计量学院 | 氯卡色林消旋体衍生物的合成方法 |
EP2924024A3 (en) * | 2014-03-21 | 2016-01-20 | Medichem, S.A. | Solid forms of lorcaserin hydrochloride |
WO2015170346A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine its enantiomers |
CN104130188B (zh) * | 2014-08-05 | 2016-08-31 | 南京工业大学 | 8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的制备方法 |
WO2016068453A1 (en) * | 2014-10-27 | 2016-05-06 | Dong-A St Co., Ltd. | Compound having gpr119 agonistic activity, method for preparing the same, and pharmaceutical composition including the same as effective component |
KR101726819B1 (ko) * | 2014-10-27 | 2017-04-13 | 동아에스티 주식회사 | Gpr119 작용 활성을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 |
TW201618787A (zh) | 2014-10-30 | 2016-06-01 | 艾尼納製藥公司 | 組合物及方法 |
CN105693610B (zh) * | 2014-11-28 | 2019-01-11 | 国药集团宜宾制药有限责任公司 | 氯卡色林中间体的制备方法 |
CN106478506B (zh) * | 2016-09-30 | 2019-03-15 | 山东科兴生物制品有限公司 | 半水绿卡色林盐酸盐的制备方法 |
CN108358796B (zh) * | 2018-02-23 | 2021-03-23 | 广州同隽医药科技有限公司 | 一种绿卡色林关键中间体ⅰ的制备方法 |
Family Cites Families (86)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2900415A (en) * | 1954-12-14 | 1959-08-18 | Lakeside Lab Inc | Synthesized antispasmodic compounds |
CH481110A (de) * | 1967-02-17 | 1969-11-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen |
CH498122A (de) | 1968-02-09 | 1970-10-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates |
CH500194A (de) | 1968-02-15 | 1970-12-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroazepinderivaten |
US4233217A (en) * | 1968-03-11 | 1980-11-11 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines |
GB1268243A (en) | 1968-03-11 | 1972-03-22 | Wallace & Tiernan Inc | 0,2,4,5,-tetrahydro-3h,3-benzazepines |
FR314F (ja) | 1968-03-22 | 1970-05-25 | ||
FR7736M (ja) | 1968-09-02 | 1970-03-09 | ||
US3716639A (en) * | 1970-03-11 | 1973-02-13 | Ciba Geigy Corp | Anorexigenic tetrahydrobenzazepines |
US4210749A (en) * | 1974-11-12 | 1980-07-01 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines |
SE7510988L (sv) | 1975-10-01 | 1977-04-02 | Draco Ab | Nya farmaceutiskt aktiva foreningar |
US4111957A (en) | 1977-02-02 | 1978-09-05 | Smithkline Corporation | Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
US4108989A (en) * | 1977-04-01 | 1978-08-22 | Smithkline Corporation | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones |
CA1090797A (en) | 1978-06-20 | 1980-12-02 | Kenneth G. Holden | Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h- 3-benzazepine compounds |
AU515236B2 (en) | 1978-06-26 | 1981-03-26 | Smithkline Corporation | Substituted-1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-14-3 benzazepine derivatives |
ZA792785B (en) | 1978-07-07 | 1980-08-27 | Smithkline Corp | Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines |
IE50355B1 (en) | 1979-10-20 | 1986-04-02 | Wyeth John & Brother Ltd | Morpholine derivatives |
JPS56122367A (en) * | 1980-03-03 | 1981-09-25 | Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co Ltd | Preparation of 2-alkyl-2-oxazolines or 2-alkyl-2-oxazines |
ZA827887B (en) | 1981-11-27 | 1983-11-30 | Smithkline Beckman Corp | Pharmaceutical compositions and method of producing alpha2 antagonism |
EP0161350A1 (en) | 1981-11-27 | 1985-11-21 | Smithkline Beckman Corporation | Process for preparing benzazepines |
FR2518544A1 (fr) | 1981-12-22 | 1983-06-24 | Lipha | Benzodiazepines-1,3 thione-2, procede de preparation et medicament les contenant |
FR2525603A1 (fr) | 1982-04-27 | 1983-10-28 | Adir | Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolinines, leur preparation et leur application en therapeutique |
US4988690A (en) | 1982-06-14 | 1991-01-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof |
DE3418270A1 (de) * | 1984-05-17 | 1985-11-21 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
US4541954A (en) * | 1984-09-05 | 1985-09-17 | Smithkline Beckman Corporation | Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine |
EP0204349A3 (de) | 1985-06-01 | 1990-01-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US4762845A (en) * | 1986-05-21 | 1988-08-09 | Abbott Laboratories | 7-(3-Substituted imino-1-pyrrolidinyl)-quinolone-3-carboxylic acids |
EP0285287A3 (en) | 1987-03-23 | 1990-08-16 | Smithkline Beecham Corporation | 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders |
US5015639A (en) * | 1987-03-27 | 1991-05-14 | Schering Corporation | Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ZA882080B (en) | 1987-03-27 | 1989-04-26 | Schering Corp | Substituted benzazepines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5247080A (en) * | 1987-03-27 | 1993-09-21 | Schering Corporation | Substituted benzazepines useful as intermediates for producing pharmaceutically active compounds |
AU1700688A (en) | 1987-04-09 | 1988-11-04 | Smithkline Beckman Corporation | Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines |
US4957914A (en) * | 1987-05-15 | 1990-09-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1,9-alkano-bridged-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
US5422355A (en) * | 1989-06-02 | 1995-06-06 | John Wyeth & Brother, Limited | Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines |
US5178786A (en) * | 1989-08-04 | 1993-01-12 | The Lubrizol Corporation | Corrosion-inhibiting compositions and functional fluids containing same |
WO1991019698A1 (en) | 1990-06-15 | 1991-12-26 | Schering Corporation | 8-lower alkyl-5-cycloalkyl or 5-cycloalkenyl substitued benzazepines and pharmaceutical compositions containing them |
US5275915A (en) * | 1991-06-05 | 1994-01-04 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Developer for light-sensitive material |
JPH06508352A (ja) | 1991-06-21 | 1994-09-22 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 門脈圧亢進症および片頭痛の治療用のテトラヒドロベンズアゼピン誘導体の使用 |
EP0558824A1 (en) * | 1992-02-04 | 1993-09-08 | Duphar International Research B.V | Method for the preparation of vicinal aminoalcohols and optically active O-protected derivatives thereof |
US5241065A (en) | 1992-02-25 | 1993-08-31 | Schering Corporation | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity |
JPH05339263A (ja) | 1992-06-08 | 1993-12-21 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
JPH06298746A (ja) | 1993-04-19 | 1994-10-25 | Showa Denko Kk | 環状イミド酸エステルの製造法 |
ZA944513B (en) * | 1993-06-23 | 1996-01-16 | Cambridge Neuroscience Inc | Sigma receptor ligands |
US5387685A (en) * | 1993-07-16 | 1995-02-07 | American Cyanamid Co | MDR reversal agents |
GB9322976D0 (en) * | 1993-11-08 | 1994-01-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
DE4419247A1 (de) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie |
DE4419315A1 (de) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
DE4419246A1 (de) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
DE4427838A1 (de) | 1994-08-05 | 1996-02-08 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE4429079A1 (de) | 1994-08-17 | 1996-02-22 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JPH08134048A (ja) | 1994-11-08 | 1996-05-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | オキサゾリン類の製造法 |
GB9508622D0 (en) | 1995-04-28 | 1995-06-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agants |
JPH0930960A (ja) | 1995-07-18 | 1997-02-04 | Takasago Internatl Corp | 真菌感染症治療剤 |
CA2190708A1 (en) * | 1995-12-08 | 1997-06-09 | Johannes Aebi | Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds |
US5892116A (en) | 1996-01-03 | 1999-04-06 | Georgetown University | Gelators |
US5925651A (en) * | 1996-04-03 | 1999-07-20 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
US5691362A (en) * | 1996-06-05 | 1997-11-25 | Schering-Plough Corporation | Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists |
WO1998006701A1 (en) | 1996-08-15 | 1998-02-19 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
EP0973778A1 (en) | 1997-03-07 | 2000-01-26 | Novo Nordisk A/S | 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO 3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE |
DE19824922A1 (de) * | 1998-06-04 | 1999-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
EP0987235B1 (en) | 1998-08-25 | 2003-03-12 | MERCK PATENT GmbH | Method for the conversion of arenes or alkenes with iodoalkenes, aryl iodides or arenediazonium salts |
ATE254614T1 (de) * | 1999-08-06 | 2003-12-15 | Hoffmann La Roche | Tetrahydro-benzo(d)azepine und deren verwendung als metabotrope glutamatrezeptor-antagonisten |
EP1074549B1 (en) | 1999-08-06 | 2003-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors |
DE10003708A1 (de) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Solvent Innovation Gmbh | Neuartige chirale ionische Flüssigkeiten und Verfahren zu ihrer Darstellung in enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Form |
US6414164B1 (en) * | 2000-07-12 | 2002-07-02 | International Business Machines Corporation | Synthesis of soluble derivatives of sexithiophene and their use as the semiconducting channels in thin-film filed-effect transistors |
DE60132235T2 (de) | 2000-11-14 | 2009-05-07 | Smithkline Beecham P.L.C., Brentford | Tetrahydrobenzazepin-derivate zur verwendung als dopamin-d3-rezeptor-modulatoren (antipsychotische mittel) |
GB0030710D0 (en) | 2000-12-15 | 2001-01-31 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
JP3589450B2 (ja) * | 2001-03-13 | 2004-11-17 | 独立行政法人 科学技術振興機構 | アミド脱水縮合触媒として有用なパーフルオロアルキルフェニルホウ酸 |
WO2002074746A1 (fr) | 2001-03-16 | 2002-09-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de benzazepine |
US6825198B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
AU2002356525A1 (en) | 2001-09-24 | 2003-04-07 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Substituted amines for the treatment of neurological disorders |
CA2473740A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | David Solow-Cordero | Methods of treating conditions associated with an edg receptor |
WO2003077847A2 (en) * | 2002-03-12 | 2003-09-25 | Merck & Co., Inc. | Substituted amides |
US6953787B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5HT2C receptor modulators |
US7067661B2 (en) * | 2002-09-04 | 2006-06-27 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
GB0224557D0 (en) | 2002-10-22 | 2002-11-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
CN1805938B (zh) * | 2003-06-17 | 2010-06-16 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物 |
EP2332919A3 (en) | 2003-06-17 | 2011-10-19 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing 3-benzazepines |
WO2005042491A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases |
US20070275949A1 (en) | 2003-10-22 | 2007-11-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2C Receptor Associated Diseases |
WO2006013209A2 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-09 | Genmedica Therapeutics Sl | Compounds for inhibiting copper-containing amine oxidases and uses thereof |
WO2006043710A1 (ja) | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. | 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法 |
DK1838677T3 (da) | 2004-12-21 | 2010-01-11 | Arena Pharm Inc | Krystallinske former af (R)-8-chlor-1.methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinhydrochlorid |
CN102627607A (zh) | 2004-12-23 | 2012-08-08 | 艾尼纳制药公司 | 5HT2c受体调节剂组合物和使用方法 |
CA2646044A1 (en) | 2006-04-03 | 2007-10-25 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto |
WO2008070111A2 (en) | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof |
-
2007
- 2007-12-04 WO PCT/US2007/024900 patent/WO2008070111A2/en active Application Filing
- 2007-12-04 ES ES07867623.6T patent/ES2522587T3/es active Active
- 2007-12-04 US US12/517,625 patent/US8299241B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-04 CN CN200780045133.9A patent/CN101547892B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-04 CA CA002670285A patent/CA2670285A1/en not_active Abandoned
- 2007-12-04 SG SG2011087202A patent/SG177128A1/en unknown
- 2007-12-04 EP EP07867623.6A patent/EP2099743B1/en active Active
- 2007-12-04 JP JP2009540272A patent/JP5404414B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-01-27 HK HK10100875.8A patent/HK1133635A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2008070111A2 (en) | 2008-06-12 |
US8299241B2 (en) | 2012-10-30 |
SG177128A1 (en) | 2012-01-30 |
ES2522587T3 (es) | 2014-11-17 |
HK1133635A1 (en) | 2010-04-01 |
JP2010511711A (ja) | 2010-04-15 |
EP2099743A2 (en) | 2009-09-16 |
WO2008070111A3 (en) | 2008-08-07 |
US20100305316A1 (en) | 2010-12-02 |
EP2099743B1 (en) | 2014-08-27 |
CA2670285A1 (en) | 2008-06-12 |
CN101547892A (zh) | 2009-09-30 |
CN101547892B (zh) | 2014-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5404414B2 (ja) | (r)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1h−3−ベンゾアゼピンおよびその中間体を調製するための方法 | |
US9102627B2 (en) | Processes for preparing 3-benzazepines | |
US8952197B2 (en) | Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists | |
EP2332920A2 (en) | Processes for preparing 3-benzazepines | |
EA016675B1 (ru) | Способы получения фенилпиразолов и кристаллическая форма производного фенилпиразола | |
EP1568689A1 (en) | Process for the preparation of the 2-oxoindole derivative, Ropinirole | |
AU2012200805A1 (en) | Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5HT2C receptor associated diseases | |
WO2008139576A1 (ja) | ラクタム化合物の製造方法及びその製造中間体 | |
JP2001019676A (ja) | 環状アミノ化合物の製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111117 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20121011 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121126 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130225 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130304 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130430 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131003 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131029 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |