WO2008139576A1 - ラクタム化合物の製造方法及びその製造中間体 - Google Patents

ラクタム化合物の製造方法及びその製造中間体 Download PDF

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WO2008139576A1
WO2008139576A1 PCT/JP2007/059545 JP2007059545W WO2008139576A1 WO 2008139576 A1 WO2008139576 A1 WO 2008139576A1 JP 2007059545 W JP2007059545 W JP 2007059545W WO 2008139576 A1 WO2008139576 A1 WO 2008139576A1
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formula
compound represented
acceptable salt
chemically acceptable
compound
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PCT/JP2007/059545
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French (fr)
Inventor
Kouji Haga
Tsuyoshi Mita
Shigeo Hirasawa
Akinori Tatara
Nobuhiro Yamanaka
Junko Yamanaka
Kotaro Okado
Seiji Niwa
Original Assignee
Ajinomoto Co., Inc.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a novel process for producing ratatam compounds and production intermediates thereof. More specifically, the present invention relates to a simple and efficient method for producing a therapeutic agent for diabetes that can be carried out under mild and safe conditions or a lactam compound as a production intermediate thereof, and a production useful for such a production method. Regarding intermediates. Background art
  • Patent Document 1 US Patent Application Publication No. 2004/004884 7 Specification
  • Patent Document 2 International Publication No. 2004/06 9 259 Refer to pamphlet
  • R represents a substituent on the benzene ring
  • R a substituent on the 9-position nitrogen
  • Z represents a halogen atom, etc.
  • the O-protected glycol represented by the formula (9) is obtained as shown in the following scheme.
  • an acid is condensed with a compound (2) using a condensing agent such as 1 [3- (dimethylamino) propyl] 1-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, and the acylated compound represented by the following formula (1 0)
  • a condensing agent such as 1 [3- (dimethylamino) propyl] 1-3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the compound represented by the formula (10) is also a compound that is difficult to handle in physical properties and difficult to isolate and purify, and is not a suitable compound as an intermediate in an industrial production method.
  • compound (1) can be expected as a useful therapeutic agent for diabetes, As a manufacturing method, economic efficiency and productivity were poor, and a new method capable of industrially manufacturing efficiently was desired.
  • the present inventors selected a cyclized product having a desired steric structure by performing an isomerization reaction after a cyclization reaction between a cyclohexane derivative and benzaldehyde.
  • This cyclized product can be selectively converted to a diacylated product using o-protected daricolic acid halide, and the diacyl product is selectively deacylated to obtain a compound of formula
  • the present invention was completed by discovering that it can be a lactam compound represented by (1).
  • the method of the present invention has a good formula for yield and quality.
  • the present invention is as follows.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Step (b) The method according to (1) above, comprising reacting a force base with a compound represented by the formula (3) or a chemically acceptable salt thereof.
  • a compound represented by formula (2) or a chemically acceptable salt thereof is represented by the following formula (5): (Five)
  • the method according to (1) above which is obtained by a method comprising a step of reacting a compound represented by the above or a chemically acceptable salt thereof with benzaldehyde.
  • the compound represented by formula (2) or a chemically acceptable salt thereof is isomerized in a solvent containing an alcohol having 2 to 4 carbon atoms, and the compound represented by formula (2) or the chemically acceptable salt thereof is obtained.
  • a method comprising the step of converting to a salt.
  • Step (d) is a compound represented by the formula (2) or a chemically acceptable product thereof:
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a compound represented by formula (2) is reacted with acetoxyacetyl chloride to obtain a compound in which R 1 in formula (3) represents a methyl group, and the compound represented by formula (3) is filtered. After recovery by separation, it is reacted with a metal alkoxide and expressed by the formula (1).
  • the manufacturing method as described in said (1) including converting into the compound made.
  • a compound represented by the formula (6) is obtained by reacting a salt of a chemical compound of the formula (5) with a chemically acceptable acid and benzaldehyde under neutralization conditions. And converting the compound represented by the formula (6) into a compound represented by the formula (2) in a 2-propanol solvent, the production method according to the above (17).
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts such as inorganic acid salts, organic acid salts, and sulfonic acid salts; alkali metal salts, alkaline earth metal salts, metal salts, ammonium salts, and the like.
  • Base addition salts examples of inorganic acid salts include hydrochloric acid salts, hydrobromide salts, sulfate salts, and phosphate salts.
  • examples of the organic acid salt include carbonate, acetate, benzoate, oxalate, maleate, fumarate, tartrate, kenate, and the like.
  • Examples of the sulfonate include methanesulfonate, benzenesulfonate, and p-toluenesulfonate.
  • Examples of the alkali metal salt include sodium salt, potassium salt, lithium salt and the like.
  • Examples of alkaline earth metal salts include calcium salts, A magnesium salt etc. are mentioned.
  • Examples of the metal salt include an aluminum salt.
  • the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes hydrates and solvates thereof.
  • Compound (1) is preferably not in the form of a salt.
  • Chemically acceptable salts include salts with chemically acceptable acids and salts with chemically acceptable bases.
  • Salts with chemically acceptable acids include inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, etc.), organic carboxylic acids (eg, carbonic acid, acetic acid, citric acid, benzoic acid) Acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, trifluoroacetic acid, tannic acid, butyric acid, decanoic acid, salicylic acid, lactic acid, oxalic acid, mandelic acid, phosphoric acid, etc.), organic sulfonic acid (for example, methanesulfonic acid, salts with p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, etc.).
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, etc.
  • organic carboxylic acids eg, carbonic acid, acetic acid
  • Salts with chemically acceptable bases include alkali metal salts (for example, sodium salts, potassium salts, lithium salts), alkaline earth metal salts (for example, calcium salts, magnesium salts, etc.), metal salts ( For example, aluminum salts, etc.
  • alkali metal salts for example, sodium salts, potassium salts, lithium salts
  • alkaline earth metal salts for example, calcium salts, magnesium salts, etc.
  • metal salts For example, aluminum salts, etc.
  • the compounds represented by formulas (2), (3), (3a), (5), (6) or chemically acceptable salts thereof hereinafter referred to as “compound (2 ) ”(Sometimes referred to as“) ” also includes hydrates and solvates thereof.
  • the present invention is a process for producing a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises the following steps (a) and (b): Is the method.
  • Step (a) is a step of converting the compound represented by the formula (2) or a chemically acceptable salt thereof into the compound represented by the formula (3) or a chemically acceptable salt thereof.
  • step (b) the compound represented by formula (3) or a chemically acceptable salt thereof is converted to a compound represented by formula (1) or a chemically acceptable salt thereof. It is.
  • the step (a) is a step of acylating the cyclized product represented by the formula (2) to obtain a diacyl isomer represented by the formula (3), and the step (b) Then, this diacylated compound is deacylated to obtain the ratatam compound represented by the formula (1).
  • step (a) the O-protected glycolic acid halide (XCOCH 2 OCORi) represented by the formula (4) is preferably used in the presence of a base in an amount of 2 equivalents or more based on the cyclized product (2).
  • the diacylated compound represented by formula (3) can be obtained with good selectivity.
  • the compound represented by formula (3) is easy to handle in terms of physical properties and easy to be isolated and purified, and can be obtained in good yield and quality.
  • the present compound (3) can be suitably isolated and purified by obtaining it as a solid by filtration separation.
  • R 1 in the O-protected glycolic acid halide represented by the formula (4) represents a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group. Group, isopropyl group, normal butyl group, tert-butyl group and the like, and methyl group is most preferable.
  • X represents a halogen atom.
  • a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom are exemplified, and a chlorine atom is preferable.
  • the acid nonogenated compound is used in an amount of 2 equivalents or more with respect to the cyclized compound, but 2.25 to 2 equivalents are most preferable from the viewpoint of yield, suppression of by-products, and economics.
  • Triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, N, N-disopropyl mono-N-ethylamine and the like are used as the base, but triethylamine is most preferable.
  • the base is preferably used in an amount of 1 equivalent or more based on the acid or rogenide used.
  • the base is most preferably used in an amount of 2.45 equivalents to 2.5 equivalents based on the cyclized product.
  • the reaction solvent for the acylation includes ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxetane, esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate, hydrocarbons such as hexane and heptane, and aromatic carbonization such as toluene and xylene.
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxetane
  • esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate
  • hydrocarbons such as hexane and heptane
  • aromatic carbonization such as toluene and xylene.
  • Halogenated hydrocarbons such as hydrogen, dichloromethane, black mouth benzene, black mouth benzene, etc., -tolyls such as acetonitrile, propionitrile, amides such as N, N-d
  • Nitriles and their mixtures with hydrocarbons or aromatic hydrocarbons are preferred.
  • a solvent containing an aromatic hydrocarbon is used as a reaction solvent, the formation of reaction byproducts is particularly suppressed, which is preferable.
  • a mixture of aromatic hydrocarbons and nitriles thereof is preferable.
  • the aromatic hydrocarbon toluene is preferable, and a mixture of toluene and acetonitrile is particularly preferable.
  • the order in which the raw materials and reagents are added is not particularly limited, but it is preferable to add the acid halide of formula (4), the cyclized form of formula (2) and the base in this order from the viewpoint of yield and suppression of side reactions. .
  • the reaction temperature is between 0 ° C and the boiling point of the reaction mixture. 10 ° C or more is preferable, and 35 ° C to 45 ° C is most preferable.
  • the base dropping time is preferably 1 hour or more.
  • the reaction time depends on the type of solvent and the temperature, but is generally 1 to 24 hours.
  • R 1 is preferably methyl ((1R, 8R, 10R) -5,9-bis (2-acetoxycetyl) -8-phenyl-2,5,9- Triazatricyclo [8. 4. 0. 0 3 ' 7 ] tetradeca-3 (7) -en-6-one).
  • step (b) will be described.
  • step (a) When the diacylated compound obtained in step (a) is treated with a base, the terminal acyl group of the acyloxy-terminated cetyl group introduced at the 9-position is removed, and at the same time, the acylo compound introduced at the 5-position is removed. The entire xiacetyl group is also removed, and a lactam compound represented by the formula (1) is obtained. That is, compound (1) can be easily produced with good yield and quality by going from (2) to (3).
  • Solvents for base treatment include alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, water, mixtures of alcohols and water, aromatic hydrocarbons such as toluene, hydrocarbons such as hexane and heptane, alcohols and toluene, etc. Aromatic hydrocarbons and mixtures with hydrocarbons such as hexane and heptane are used. It is particularly preferable to use a mixture of toluene and alcohols.
  • metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide
  • metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.
  • Metal alkoxides are preferable, and metal alkoxide is preferable, and sodium methoxide is particularly preferable.
  • Metal hydroxide is also preferred, and potassium hydroxide is particularly preferred.
  • Sodium methoxide may be used in its methanol solution.
  • the amount of the base is not particularly limited. However, when a metal alkoxide is used as the base and a solvent containing an alcohol is used as a reaction solvent, 0.1 to 1 equivalent is preferable with respect to the diacylated compound (3). From the viewpoint of suppressing side reactions and from the economical viewpoint, the equivalent of 0.2 to 0.3 is most preferable.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and the boiling point of the reaction mixture. 25-60 ° C is preferred, and 45 ° C-55 ° C is most preferred.
  • the reaction time depends on the type of solvent and the temperature, but is generally 1 to 24 hours.
  • the reaction After completion of the reaction, if the reaction is carried out using only alcohols as a solvent, it is concentrated under reduced pressure, or a poor solvent such as water is added without concentration under reduced pressure, and then the precipitate is separated by filtration to obtain the target product as a solid It is possible to obtain.
  • the compound (1) is obtained by cooling the mixture as it is from room temperature to 0 ° C and then separating the precipitated solid by filtration. Is possible. At this time, the obtained solid can be a solvate of the reaction solvent used, but can be converted to a non-solvate form by adding water or drying.
  • the compound represented by the formula (1) when toluene or a mixed solvent containing toluene is used as the reaction solvent, the compound represented by the formula (1) can be obtained as a toluene solvate. In this case, it is suspended in water after filtration and separated by filtration, or dried again. Alternatively, the toluene product is suspended in a solvent containing water without drying and concentrated under reduced pressure, followed by filtration to separate the toluene product. Can be a free body. 2.
  • the method for producing the hatched product represented by the formula (2) in the present invention will be described.
  • the cyclized product is produced by two steps, a cyclization reaction and an isomerization reaction, as shown in the following formula.
  • the cyclization reaction is performed using a cyclohexane derivative represented by the formula (5) or a chemically acceptable salt thereof, a benzaldehyde, methanol or the like, and the cyclized product is represented by the formula (2).
  • a solvent such as methanol used in the cyclization reaction is removed.
  • the cyclohexane derivative represented by the formula (5) may be a free form or a chemically acceptable salt, but for ease of handling, a salt with a chemically acceptable acid is preferable. Particularly preferred is hydrochloride.
  • This cyclization reaction is preferably carried out under neutralization conditions when it is carried out using a salt with a chemically acceptable acid.
  • the neutralization condition refers to a condition in which when the compound (5) to be used is a salt with a chemically acceptable acid, an equivalent or small deficiency of the acid group with the acid is added to the reaction mixture. means.
  • the equivalent or small deficiency of the base is preferably 0.95 to 1.0 equivalent, particularly preferably an equivalent base.
  • Examples of the base to be neutralized when the compound represented by the formula (5) is a salt with an acid include the above-mentioned bases.
  • Metal alkoxide is preferable, and sodium methoxide is particularly preferable.
  • Metal hydroxides are also preferable, and potassium hydroxide is particularly preferable. , '
  • the ratio of the compound represented by the formula (5) to benzaldehyde is not particularly limited, but from an economic viewpoint, a molar ratio of 1: 0.8 to 1: 1.2 is preferable, and a molar ratio of 1: 1. 05-1: 1.15.
  • the reaction temperature is between 0 ° C and the boiling point of the reaction mixture. Preferably 40 ° C to the boiling point of the reaction mixture, more preferably 55 ° C to 65 ° C is used.
  • the reaction time depends on the temperature, but is generally 0.5 to 24 hours.
  • reaction solvent a solvent containing methanol is preferable, and methanol is particularly preferable.
  • the (1R, 8S, 10R) -form compound (6) to be subjected to this reaction is usually a mixture with the (1R, 8R, 10R) -form compound (2), but is not limited thereto.
  • a pure compound (6) obtained by isolation and purification can also be used.
  • alcohols having 1 to 6 carbon atoms aromatic hydrocarbons such as toluene, hydrocarbons such as hexane and heptane, and mixtures thereof can be used.
  • a solvent containing 4 alcohols is preferred.
  • ethanol, 2-propanol, and 1-propanol are preferable, and 2-propanol is most preferable.
  • the compound represented by the formula (2) has 2 to 4 carbon atoms such as propanol.
  • the solubility in alcohol is lower than that of the compound represented by the formula (6), and a high isomerization reaction yield can be obtained by using these as a solvent.
  • the solvent at the time of the cyclization reaction is not a preferable solvent for isomerization, it is preferable to perform the isomerization reaction by substituting these solvents with low solubility.
  • an acid or the like examples include inorganic acids (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.), organic acids (for example, acetic acid, camphorsulfonic acid, monotoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, benzoic acid, pivalic acid, malon.
  • inorganic acids for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • organic acids for example, acetic acid, camphorsulfonic acid, monotoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, benzoic acid, pivalic acid, malon.
  • Lewis acids eg, copper (II) triflate, scandium triflate, trifluoride
  • Boron ether complex trimethyl borate, titanium tetraisopropoxide
  • cuprous bromide, cupric bromide, palladium acetate and the like and sulfuric acid, hydrochloric acid and acetic acid are preferable, and acetic acid is most prefer
  • the amount of the acid and the like is preferably 0.01 to 100 mol% based on the compound (5) which is a raw material for the cyclization reaction, and is particularly a catalyst from the viewpoint of yield, suppression of by-products, and economics. Most preferably, an amount, more specifically 2-5 mol%, is used.
  • the isomerization time depends on the temperature, it is generally 6 to 24 hours.
  • the temperature of the isomerization is carried out between 0 ° C. and the boiling point of the reaction mixture.
  • 40 ° C to the boiling point of the reaction mixture more preferably 55 ° C to 65 ° C is used.
  • the product After isomerization, the product can be cooled to room temperature to 0 ° C, and the precipitated solid can be separated by filtration to obtain the desired product as crystals.
  • the content (%) of the obtained target product was obtained by comparing the HPLC area with the standard product.
  • Example 1 Compound (1) ((1R, 8R, 10R) -9- (2-Hydroxyacetyl) -8-phenyl-2,5,9-triazatricyclo [8.4.0.0 3 ' 7 ] Synthesis of tetradeca-3 (7) -en-6-one)
  • EtOOC COOK + e To a 150 L reactor equipped with a stirrer were added 29.3 L of methyl acetate, 4500 g (26.44 mol) of monoethyl sterol potassium salt of malonate, and 3690 g (26.44 mol) of glycine ethyl ester hydrochloride. 2.25 L of methyl acetate was used for washing. The mixture was heated to 32 ° C, and 5490 g (content 99.4%, 26.45 mol) of dicyclohexyl carbonate was dissolved in 2.51 L of methyl acetate and added over 1 hour and 19 minutes. For washing, 0.90 L of methyl acetate was used. After stirring at 30 ° C for 20 hours, the precipitated solid was separated by a centrifuge and washed with 18 L of methyl acetate at 30 ° C.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure until the liquid volume reached 27.3 L, then 22.5 L of methanol was added, and the filtrate was concentrated under reduced pressure until the liquid volume reached 13.5 L. Further, 22.5 L of methanol was added, and after concentration under reduced pressure until the liquid volume became 15 L, 31.06 L of methanol was added. To this solution was added 5.48 L (26.98 mol) of a 28% sodium methoxide / methanol solution at 60 ° C, and the mixture was washed with 10.62 L of methanol. The mixture was stirred at 64 ° C for 5 hours, cooled to 30 ° C, and 15.96 L (31.89 mol) of 2M hydrochloric acid was added.
  • the precipitated solid was separated with a centrifuge and washed with 21.31 L of a 30 ° C aqueous methanol solution (70% v / v). The obtained wet solid was dried under reduced pressure at 60 ° C. for 19 hours to obtain 3487 g of the title compound.
  • the operation of adding 260 mL of 2-propanol and concentrating under reduced pressure was performed in three steps, and then the liquid volume was adjusted to about llOniL.
  • the obtained liquid was kept at 50 ° C for 1 hour, cooled to 10 ° C over about 4 hours, and further kept at 10 ° C for about 10 hours.
  • the precipitated solid was filtered and washed with 84.9 mL of 2-propanol cooled to 10 ° C.
  • the obtained wet solid was dried under reduced pressure at 60 ° C. to obtain 21.40 g (content 88.3 ° /., Yield 61.8 ° /.) Of the title compound (2).
  • the (1R, 8S, 10R) form (6) was 0.17% of the title compound (2) by HPLC area ratio.
  • Acetonitrile was distilled off under reduced pressure, followed by extraction with ethyl acetate, and the organic layer was washed with an aqueous sodium bicarbonate solution (6.9 wt%) and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the concentrated solution and concentrated under reduced pressure twice, and then ethyl acetate was added so that the liquid volume became about llOmL. After raising the temperature to 55 ° C, add 18 mg of seed crystals of the title compound (for example, obtained in the same manner as this method without using seed crystals), hold at 55 ° C for 1 hour, 123 mL of heptane (containing 5% 2-propanol) was added dropwise over 1 hour.
  • 3 ⁇ 4 Lu R (300MHz, DMS0-d 6 ) ⁇ : 0.50-2, 72 (9H, m), 3.75-4.05 (4 ⁇ , m), 4.42 (lH, m), 4.72 (1 ⁇ , m), 5.54 (1H , s), 6.74 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.22- 7.37 (5H, m).
  • Step 1 (1R, 8R, 10R) —8-phenyl-2-, 5,9-triazatricyclo [8.4.0.0 3 ' 7 ] tetrade force-3 (7) -en-6-one (2 )
  • Acetonitrile (97 L) was added thereto, the temperature was raised to 40 ° C, and 169.40 kg (1674 mol) of triethylamine was added dropwise at 38 to 43 ° C over 3 hours and 15 minutes. After stirring at 40 ° C for 1 hour, 581 L of water was added in about 1 hour to stop the reaction. Cooled to 10 ° C over about 5 hours,-held at 10 ° C for about 10.5 hours.
  • the precipitated solid was filtered, washed with 387L of toluene and then with 387L of water.
  • the obtained wet solid was dried under reduced pressure at 60 ° C. to obtain 294.1 kg (content 97.6%) of the title compound (3a).
  • Etanoru 258L Toruen compound obtained in Step 2 in 1548L (3 a) 293.34g (content 97.6%, 592.3mol) was added to, 5 0 ° was warmed 28% sodium methoxide / methanol solution 30.1L to C (148. lmol) was added in about 1 hour. Stir at 50 ° C for 5 hours Thereafter, it was cooled to 10 ° C over about 4.5 hours, and further maintained at 10 ° C for about 11 hours. The precipitated solid was filtered and washed with 574 L of toluene. The obtained wet solid was added to 881 L of water, heated to 50 ° C., and 430 L of ethanol was added, followed by concentration under reduced pressure.
  • Acetoxy acetyl chloride mouth 66.73g (488.8mmol) in toluene 355mL at 25 ° C Then, the temperature was raised to 30 ° C (1R, 8R, 10R) -8-Fall-2, 5, 9 -Triazatricyclo [8.4.0.03,7] tetradec-3 (7) -en-6-one (2) 63.60 g (content 96.8%, 217.3 mmol) was added. After adding 31 mL of acetonitrile, the temperature was raised to 40 ° C. Triethylamine 53.84 g (532. lmmol) was added dropwise at 40 to 41 ° C. over 3 hours and 20 minutes.
  • the precipitated solid was filtered and washed with 186 mL of toluene.
  • 260 mL of water and 130 mL of ethanol were added, and the mixture was heated to 50 ° C. and concentrated under reduced pressure.
  • 109 mL of water meter was added in two portions and concentrated under reduced pressure until the liquid volume became 378 g.
  • 16 mL of water was added to adjust the liquid volume to 394 g. It was cooled to 25 ° C over about 30 minutes, and further maintained at 25 ° C for about 30 minutes.
  • the precipitated solid was filtered, washed with 173 mL of water, and dried under reduced pressure to obtain 61.57 g (content 97.5%) of the title compound (1).
  • the present invention provides a production method suitable for mass synthesis of lactam derivatives.
  • a cyclized product that is stereoselectively intermediate can be obtained, and a lactam that is a target compound with high yield and high purity via a dialylated product.
  • Derivatives can be produced.

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Abstract

本発明は、ラクタム化合物の新規な製造法およびその製造中間体に関する。さらに詳しくは、本発明は、穏和で安全な条件で実施できる糖尿病治療薬あるいはその製造中間体としてのラクタム化合物の簡便な製造法、およびそのような製造法に有用な製造中間体に関する。

Description

明 細 書 ラクタム化合物の製造方法及びその製造中間体 技術分野
本発明は、 ラタタム化合物の新規な製造法およびその製造中間体に関する。 さ らに詳しくは、 本発明は、 穏和で安全な条件で実施できる糖尿病治療薬あるいは その製造中間体としてのラクタム化合物の簡便な、 効率的な製造法、 およびその ような製造法に有用な製造中間体に関する。 背景技術
糖尿病は、 近年、 著しく増加している生活習'置病であり、 その治療剤の開発が 盛んに行われている。 例えば下記式 （1) で表される化合物は公知化合物であり、 優れた糖輸送増強作用、 血糖降下作用を有することが報告されている。 （特許文 献 1 ：米国特許出願公開第 2004/004884 7号明細書；特許文献 2 ：国 際公開第 2004/06 9 2 59号パンフレツト参照）
Figure imgf000002_0001
ところで式 (1) を含む、 下記一般式 (7) で表される化合物類の合成法とし て下記スキームに示す方法が示されている。 （例えば、 特許文献 1、 および：特 許文献 3 ：国際公開第 200 2/0441 80号パンフレツト参照）
Figure imgf000003_0001
(5) (8) (7)
(式中 Rはベンゼン環上の置換基、 R，は 9位窒素上置換基を示し、 Zはハロゲン 原子などを示す。 )
すなわち式 （5) で表されるシクロへキサン誘導体と芳香族アルデヒドを反応 させ環化体 ( 8 ) を得た後アルキル化、 ァシル化などを行うことにより化合物 (7) を得ている。 し力 しながら、 これらは式 （1) の化合物の工業的製造方法 とするには課題があった。
例えば、 式 (8) において Rが Hを表す化合物である化合物 (2) から、 化合 物 （1) を得るには、 下記スキームに示すように式 （9) で表される O—保護グ リコール酸を例えば 1一 [3— (ジメチルァミノ) プロピル]一 3—ェチルカルボ ジイミド塩酸塩のような縮合剤を用いて、 化合物 （2) と縮合して下記式 （1 0 ) で表されるァシル化体を得た後に脱保護する方法がある。
Figure imgf000003_0002
し力 し、 この縮合反応では縮合剤および （9) を大過剰に使用しないと十分な 速度で反応が進行せず、 工業的規模で製造するにはより安価な効率的な方法が望 まれる。
又、 O—保護ダリコール酸から容易に得られる O—保護グリコール酸ハロゲン 化物を 1当量または小過剰量用いて化合物 （2) をァシル化する方法もある。 し かし、 化合物 （10) の他に下記式 （3) で表されるジァシル化体と下記式 （1 1) で表されるモノァシルイ匕合物も得られるため、 所望する化合物 （10) の収 率が低いという難点があることがわかった。
Figure imgf000004_0001
(3 a) R1=CH3 ( 1 -り
(式中、 R1は炭素数 1から 6のアルキル基を表す。 )
又、 式 （10) で表される化合物は物性的に取り扱いにくく単離精製が困難な 化合物でもあり、 工業的製造方法の中間体として好適な化合物ではない。
一方、 上記化合物 （2) の製造にも課題がある。
式 （1) の化合物を得るための中間体である式 （2) で表される（1R，8R, 10R) - 8 -フエニル- 2， 5, 9-トリァザトリシクロ [8.4.0.03'7]テトラデカ -3(7) _ェン- 6-ォ ンは、 特許文献 1に記載の方法に従い合成することができる。 しかし置換基を有 さないベンズアルデヒドと化合物 (5) との環化反応においては、 芳香環上に置 換基をもつベンズアルデヒドと異なり、 下記式 （6) で表される（1R，8S, 10R)体 との立体選択性は良好ではなく、 必要な立体ィ匕学構造を有する（1R,8R，10R) 体 (2) を収率良く得ることは困難である。
Figure imgf000004_0002
このように化合物 （ 1 ) は有用な糖尿病治療薬として期待できるものの従来の 製造方法では経済性、 生産性が悪く、 工業的に効率良く製造し得る新しい方法が 望まれていた。
発明の開示
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 シクロへキサン誘 導体とベンズアルデヒドの環化反応後に、 異性化反応を行うことにより所望の立 体構造を有する環化体を選択的に得ることができ、 この環化体を o—保護ダリコ ール酸ハロゲン化物を用いて選択的にジァシル化体とすることができ、 さらにこ のジァシル体を選択的に脱ァシル化して式 （1) で表されるラクタム化合物とで きることを見出し、 本発明を完成した。 本発明の方法は、 収率、 品質よく式
(1) で表されるラタタム化合物を製造することを可能にし、 極めて有用である。 即ち本発明は以下の通りである。
(1) 下記式 （1) ：
Figure imgf000005_0001
(1)
で表される化合物又はその医薬的に許容されうる塩を製造する方法であって、
(a) 下記式 (2) ：
Figure imgf000005_0002
で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩を、 下記式 （3)
Figure imgf000006_0001
(3)
(式中、 R1は炭素数 1力 ら 6のアルキル基を表す。 )
で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩に変換する工程；及び
(b) 式 （3) で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩を式 （1) で表される化合物又はその医薬的に許容されうる塩に変換する工程；
を含む方法。
(2) 式 （3) 中、 R1がメチル基である、 上記 （1) に記載の方法。
(3) 工程 (a) 力 式 （2) で表される化合物又はその化学的に許容されう る塩と、 下記式 （4) ：
XCOCH^COR1
(4)
(式中、 X はハロゲン原子を表し、 R1は炭素数 1から 6のアルキル基を表 す。 ） で表される化合物を反応させることを含む、 上記 （1) に記載の方法。
(4) 式 （2) で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩と、 式
(4) で表される化合物との反応において、 トルエンを含む溶媒を用いる、 上記
(3) に記載の方法。 ，
(5) 式 （2) で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩と、 式
(4) で表される化合物との反応を、 塩基存在下で行う、 上記 （3) に記載の方 法。
(6) 工程 (a) によって得られる式 (3) で表される化合物又はその化学的 に許容されうる塩を回収して、 工程 （b) に供与する、 上記 （1) に記載の方法。
(7) 回収が、 濾過分離による式 （3) で表される化合物又はその化学的に許 容されうる塩の精製工程を含む、 上記 （6) に記載の方法。 (8) 工程 (b) 力 塩基と式 （3) で表される化合物又はその化学的に許容 されうる塩とを反応させることを含む、 上記 （1) に記載の方法。
(9) 塩基が金属アルコキシドである、 上記 （8) に記載の方法。
(10) 金属アルコキシドと式 （3) で表される化合物又はその化学的に許容 されうる塩との反応において、 トルエン及びアルコール類を含む溶媒を用いる上 記 （9) に記載の方法。
(11) 式 （2) で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩が、 下 記式 （5) ：
Figure imgf000007_0001
(5)
で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩とベンズアルデヒドとを反応 させる工程を含む方法により得られる、 上記 （1) に記載の方法。
(12) 反応が、 式 （5) で表される化合物の化学的に許容されうる酸類の塩 を用いて中和条件下で行われる、 上記 （11) に記載の方法。
(13) 式 （2) ：
Figure imgf000007_0002
で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩の製造方法であって、式
Figure imgf000007_0003
(6)
で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩を炭素数 2から 4のアルコー ルを含む溶媒中で異性化し、 式 （2) で表される化合物又はその化学的に許容さ れぅる塩に変換する工程を含む方法。
(1 ) 下記式 （1) ：
Figure imgf000008_0001
(1)
で示される化合物又はその医薬的に許容されうる塩を製造する方法であって、 (c) 式 （6) ：
Figure imgf000008_0002
(6)
で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩を炭素数 2から 4のアルコ ールを含む溶媒中で異性化し、 式 （2) ：
Figure imgf000008_0003
(2) で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩に変換する工程；及び、
(d) 式 （2) で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩を式 (1) で表されるィ匕合物又はその医薬的に許容される塩に変換する工程； を含む方法。
(1 5) 異性化が、 酸存在下で行われる、 上記 （1 3) または （14) に記載 の方法。
(16) 異性化が、 2—プロパノール溶媒中で行われる、 上記 （13) または (14) に記載の方法。
(1 7) 式 (6) で表される化合物が、 式 (5) ：
Figure imgf000009_0001
で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩とベンズアルデヒドとを反応 させる工程を含む方法により得られる、 上記 （13) または （14) に記載の方 法。
(18) 反応が、 式 （5) で表される化合物の化学的に許容されうる酸類の塩 を用いて中和条件下で行われる、 上記 （17) に記載の方法。
(19) 工程 (d) が、 式 (2) で表される化合物又はその化学的に許容され うる ：
Figure imgf000009_0002
(式中、 R1は炭素数 1から 6のアルキル基を表す。 )
で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩に変換する工程を含む、 上記
(14) に記載の方法。
(20) 式 (2) で表される化合物をァセトキシァセチルクロライドと反応さ せて式 （3) の R1がメチル基を表す化合物とし、 該式 （3) で表される化合物 を濾過分離により回収したのちに、 金属アルコキシドと反応させて式 （1) で表 される化合物に変換することを含む、 上記 （1) に記載の製造方法。
(21) 式 （5) で表される化^ ·物の化学的に許容される酸類との塩とベンズ アルデヒドを中和条件下で反応させて、 式 （6) で表される化合物を得て、 該式 (6) で表される化合物を 2—プロパノール溶媒中、 式 （2) で表される化合物 に変換することを含む、 上記 （1 7) に記載の製造方法。
：
Figure imgf000010_0001
(3)
(式中、 R1は炭素数 1から 6のアルキル基を表す。 ）
で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩。
(23) 式 （3) において、 R1がメチル基である、 上記 （22) に記載の化 合物又はその化学的に許容されうる塩。 発明を実施するための最良の形態
上述の （1) 〜 （23) の可能な組み合わせは好ましく、 又、 本明細書に記載 された複数の好ましい実施形態を、 組み合わせた実施形態は好ましい。
本発明において、 医薬的に許容されうる塩としては、 無機酸塩、 有機酸塩、 ス ルホン酸塩などの酸付加塩；アルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 金属塩、 ァ ンモニゥム塩などの塩基付加塩が挙げられる。 無機酸塩としては、 例えば、 塩酸 塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などが挙げられる。 有機酸塩としては、 例 えば、 炭酸塩、 酢酸塩、 安息香酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩などが挙げられる。 スルホン酸塩としては、 例えば、 メタ ンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩などが挙げ られる。 アルカリ金属塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウ ム塩などが挙げられる。 アルカリ土類金属塩としては、 例えば、 カルシウム塩、 マグネシウム塩などが挙げられる。 金属塩としては、 例えば、 アルミニウム塩な どが挙げられる。
式 （1) で表される化合物又はその医薬的に許容されうる塩 （以下、 「化合物 (1) 」 と称することもある） には、 それらの水和物、 溶媒和物も含まれる。 化合物 （1) は塩の形態をとらないものが好ましい。
化学的に許容されうる塩には、 化学的に許容されうる酸類との塩と化学的に許 容されうる塩基類との塩が含まれる。
化学的に許容されうる酸類との塩としては、 無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 硝酸、 臭化水素酸、 等） 、 有機カルボン酸 （例えば、 炭酸、 酢酸、 クェン 酸、 安息香酸、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 コハク酸、 トリフルォロ酢酸、 タンニン酸、 酪酸、 デカン酸、 サリチル酸、 乳酸、 シユウ酸、 マンデル酸、 リン ゴ酸等） 、 有機スルホン酸 （例えば、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン 酸、 ベンゼンスルホン酸等） との塩などが挙げられる。
化学的に許容されうる塩基類との塩としては、 アルカリ金属塩 （例えばナトリ ゥム塩、 カリウム塩、 リチウム塩等） 、 アルカリ土類金属塩 （例えばカルシウム 塩、 マグネシウム塩等） 、 金属塩 （例えばアルミニウム塩等） などが挙げられる 式 （2) 、 (3) 、 (3a) 、 (5) 、 (6) で示される化合物又はその化学 的に許容されうる塩 （以下、 それぞれ 「化合物 （2) 」 等と称することもある） には、 それらの水和物、 溶媒和物も含まれる。
1. ラタタム化合物 (1) の製造方法
本発明は式 （1) で示される化合物又はその医薬的に許容されうる塩を製造 する方法であって、 以下の工程 （a) および （b) を用いることを特徴とするラ クタム化合物の製造方法である。
工程 (a) は式 （2) で示される化合物又はその化学的に許容されうる塩を式 (3) で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩に変換する工程である。 また、 工程 (b) は、 式 （3) で示される化合物又はその化学的に許容されうる 塩を式 （1) で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩に変換する工程 である。
すなわち、 次式に示すように、 工程 （a) は、 式 （2) で表される環化体をァ シル化して式 （3) で示されるジァシルイヒ体を得る工程であり、 工程 （b).では このジァシル化体.を脱ァシル化して式 （1) で表されるラタタム化合物を得るェ 程である。
Figure imgf000012_0001
(2) (3) (1) ここで、 化合物 （2) 、 (3) はそれぞれ塩の形態をとらないものが好ましい。 以下、 好ましい実施形態について更に詳細に記載する。
(工程 (a) )
工程 （a) では、 好ましくは塩基の存在下で式 （4) で表される O—保護グ リコール酸ハロゲン化物 （XCOCH2OCORi) を環化体 （2) に対して 2当量以 上用いてァシル化することにより式 （3) で表されるジァシル化体が選択性よ く得られる。
式 （3) で表される化合物は物性的に取り扱い易く単離精製が容易であり良 好な収率および品質で得ることができる。 例えば、 本化合物 （3) は濾過分離 により固体として取得することにより好適に単離精製できる。
式 （4) で表される O—保護グリコール酸ハロゲン化物の R1は炭素数 1〜6 の直鎖、 分岐鎖あるいは環状のアルキル基を示し、 具体的にはメチル基、 ェチル 基、 ノルマルプロピル基、 イソプロピル基、 ノルマルプチル基、 ターシヤリブチ ル基等があげられるが、 メチル基が最も好ましい。 また Xはハロゲン原子を示す 力 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子があ げられ、 塩素原子が好ましい。 酸ノヽロゲン化物は環化体に対して 2当量以上用いられるが収率、 副生物の抑制、 経済的な観点から 2. 25〜2. 当量が最も好ましい。
塩基としてはトリエチルァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリン、 N， N- ジィソプロピル一 N—ェチルァミン等が用いられるがトリェチルァミンが最も好 ましい。
塩基は、 用いられる酸ノ、ロゲン化物に対して 1当量以上を用いるのが好ましい。 酸ハロゲン化物が環化体に対して、 2. 25〜2. 4当量用いられる場合、 塩基は環化 体に対して 2. 45当量〜 2. 5当量用いられるのが最も好ましい。
ァシル化の反応溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1，2-ジメト キシェタン等のエーテル類、 酢酸ェチル、 酢酸イソプロピル等のエステル類、 へ キサン、 ヘプタン等の炭化水素、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素、 ジク ロロメタン、 クロ口ホルム、 クロ口ベンゼン等のハロゲン化炭化水素、 ァセトニ トリル、 プロピオ二トリル等の-トリル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N 一メチルピロリ ドン等のアミ ド類、 およびこれらの混合物が用いられる。
二トリル類、 およびその炭化水素または芳香族炭化水素との混合物が好ましい。 又、 芳香族炭化水素を含む溶媒を反応溶媒として用いると、 反応副生成物の生 成が特に抑制され好ましい。 特に芳香族炭化水素およびその二トリル類との混合 物が好ましく、 芳香族炭化水素としてはトルエンが好ましく、 特にトルエンとァ セトニトリルの混合物が最も好ましい。
原料及び試薬の投入順序については特に限定はしないが式 （4 ) の酸ハロゲン 化物、 式 （2 ) の環化体、 塩基の順に投入する方が収率、 副反応の抑制の観点か ら好ましい。
反応温度は 0°Cから反応混合物の沸点までの間で行なわれる。 10°C以上が好ま しく、 35°C〜45°Cが最も好ましい。
塩基の滴下時間は 1時間以上が好ましい。 反応時間は、 溶媒の種類や温度に依 存するが、 概ね 1〜24時間である。
反応終了後は水を加えて過剰の酸塩化物を不活性化させ反応を停止させる。 その後反応溶媒を減圧濃縮等によって除去後、 反応生成物は酢酸ェチル等によ つて抽出される。 抽出後の溶液に貧溶媒、 例えばヘプタン等を加えて式 （3 ) の 化合物を析出させて、 これを濾過分離して目的物の結晶を得ることが可能である。 または反応を停止後、 反応溶媒をエタノール等に置換した後に貧溶媒、 例えば 水等を加えて晶析し、 これを濾過分離して目的物の結晶を得ることが可能である。 反応を-トリル類と炭化水素または芳香族炭化水素との混合物中でおこなった 場合は、 水を加えて反応を停止後、 そのまま析出している固体を濾過分離して目 的物の結晶を得ることが可能である。 この方法は、 溶媒抽出や溶媒濃縮操作など の煩雑な操作を一切必要としないことから工業ィ匕プロセスとして有用である。 ト ルェンとァセトニトリルの混合物はこの観点からも反応溶媒として好ましい。 なお、 上記のようにして得られる式 （3 ) で表される化合物は新規であり、 式 ( 1 ) で表される最終生成物を製造する中間体として有用である。 したがって、 本発明は、 このような中間体をも提供するものである。 なお、 式 （3 ) 中、 R 1 は、 メチルが好ましい （（1R，8R， 10R)- 5, 9-ビス（2-ァセトキシァセチル） - 8-フエ -ル- 2, 5, 9-トリァザトリシクロ [8. 4. 0. 03'7]テトラデカ- 3 (7) -ェン -6-オン） 。
(工程 ( b ) )
つぎに、 工程 （b ) について説明する。
工程 ( a ) で得られるジァシル化体について塩基で処理を行うと 9位に導入さ れたァシルォキシ了セチル基の末端のァシル基が除去されるのと同時に、 5位に 導入されたァシルォキシァセチル基全体も除去され、 式 ( 1 ) で表されるラクタ ム化合物が得られる。 すなわち （2 ) から （3 ) を経由することにより良好な収 率および品質で簡便に化合物 （1 ) を製造することができる。
塩基処理における溶媒としてはメタノール、 エタノール、 2—プロパノール等 のアルコール類、 水、 アルコール類と水の混合物、 トルエン等の芳香族炭化水素、 へキサン、 ヘプタン等の炭化水素、 アルコール類とトルエン等の芳香族炭化水素 やへキサン、 ヘプタン等の炭化水素との混合物等が用いられる。 トルエンとアル コール類との混合物を用いるのが特に好ましい。 塩基として、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド等の金属アルコキ シド、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等の金属ヒドロキシ ド、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸 水素カリウム等の金属力ルポネート、 などが挙げられるが、 金属アルコキシドが 好ましく特にナトリウムメトキシドが好ましい。 又、 金属ヒドロキシドも好まし く特に水酸ィ匕カリウムが好ましい。 ナトリウムメトキシドはそのメタノール溶液 を用いてもよい。
塩基の量は特に限定はないが、 塩基として金属アルコキシドを用い反応溶媒と して'アルコール類を含有する溶媒を用いた場合、 ジァシル化体 （3 ) に対して 0. 1〜1当量が好ましく、 副反応の抑制の観点及び経済的な観点から 0. 2〜0. 3当 量が最も好ましい。
原科及び試薬の投入順序については特に限定はない。
反応温度は 0°Cから反応混合物の沸点までの間で行なわれる。 25〜60°Cが好ま しく 45°C〜55°Cが最も好ましい。
反応時間は、 溶媒の種類や温度に依存するが、 概ね 1〜24時間である。
反応終了後、 反応をアルコール類のみを溶媒として行った場合は減圧濃縮し、 ま たは減圧濃縮せずに貧溶媒、 例えば水等を加えた後に析出物を濾過分離して目的 物を固体として得ることが可能である。
反応をアルコール類と炭化水素または芳香族炭化水素との混合物中でおこなつ た場合はそのまま室温〜 0°Cまで冷却後、 析出している固体を濾過分離すること により化合物 （1 ) を得ることが可能である。 この際、 得られる固体は使用した 反応溶媒の溶媒和物となりうるが、 水の添加や乾燥等の工程により、 溶媒和物で ない形態に変換することが可能である。
例えば、 反応溶媒としてトルエンあるいはトルエンを含む混合溶媒を用いた場 合、 式 （1 ) で表される化合物がトルエン和物として得られうる。 この場合は、 乾燥後水に懸濁させ濾過分離して再度乾燥させたり、 あるいは、 トルエン和物を 乾燥せずに水を含む溶媒に懸濁させ減圧濃縮後濾過分離して、 トルエン和物をフ リー体にすることができる。 2. 環化体 （2) の製造方法
本発明における式 （2) で表される獰化体の製造方法にについて説明する。 当 該環化体は、 次式に示すように、 環化反応と異性化反応の 2つの工程により製造 される。
Figure imgf000016_0001
以下、 好ましい実施形態について更に詳細に記載する。
環化反応は、 式（5)で表されるシクロへキサン誘導体又はその化学的に許容さ れうる塩、 ベンズアルデヒド、 メタノール等の溶媒を用いて行われ、 環化体を式 (2) で表される（1R,8R，10R)体と式 （6) で表される（1R， 8S， 10R)体の混合物と して与える。 異性化反応は、 環化反応で用いたメタノール等の溶媒を
(1R，8R，10R)体 （2) の溶解度が低い溶媒に置換し、 酸等を加えて（1R,8S， 10R)体 (6) を（1R，8R, 10R)体 （2) に異性化することにより特に好適に行われ、 式 (2) で表される環化体を選択的に得ることができる。
(環化反応）
環化反応について説明する。 式（5)で表されるシクロへキサン誘導体はフリー 体であっても化学的に許容されうる塩であってもよいが、 取り扱いやすさからは、 化学的に許容されうる酸類との塩が好ましく、 特に塩酸塩が好ましい。
本環化反応は、 化学的に許容されうる酸類との塩を用いて行う場合には、 中和 条件下で行うのが好ましい。 ここで中和条件とは、 用いられる化合物 （5) が化 学的に許容されうる酸類との塩である場合に、 該酸類と当量ないし小不足量の塩 基を反応混合物に加えた条件を意味する。 当量ないし小不足量の塩基としては、 0.95〜： 1.0当量が好ましく、 特に当量の塩基が好ましい。 式 （5 ) で表される化合物と塩を形成する酸類を反応混合物中で塩基によって 中和した場合、 中和後または異性化反応時の溶媒置換前に、 中和で生じた塩を濾 過工程により除去することが好ましい。
式 （5 ) で表される化合物が酸類との塩である場合に中和する塩基としては、 例えば上述の塩基が挙げられるが、 金属アルコキシドが好ましく特にナトリウム メトキシドが好ましい。 又、 金属ヒドロキシドも好ましく特に水酸化カリゥムが 好ましい。 ， '
式 （5 ) で表される化合物とベンズアルデヒ ドの比率には特に限定はないが、 経済的観点からはモル比 1： 0. 8〜1： 1. 2が好ましく、 さらに好ましくはモル比 1： 1. 05〜1： 1. 15である。
反応温度は 0°Cから反応混合物の沸点までの間で行なわれる。 好ましくは 40°C 〜反応混合物の沸点、 さらに好ましくは 55°C〜65°Cが用いられる。
反応時間は温度等に依存するが、 概ね 0. 5〜24時間である。
反応溶媒としてはメ.タノールを含有する溶媒が好ましく、 特にメタノールが好 ましい。
(異性化反応）
次に、 式 （6 ) で表される（1R，8S， 10R)体を式 （2 ) で表される（1R, 8R， 10R)体 へ変換する異性化反応について説明する。
本反応に供される（1R, 8S, 10R)体の化合物 （6 ) は、 通常、 （1R, 8R, 10R)体の化 合物 （2 ) との混合物であるが、 それに限定されない。 単離精製等により得られ た純粋な化合物 （6 ) を用いることもできる。
異性ィ匕の際に溶媒としては、 炭素数 1から 6のアルコール、 トルエン等の芳香 族炭化水素、 へキサン、 ヘプタン等の炭化水素、 およびそれらの混合物等が用い られうるが、 炭素数 2から 4のアルコールを含む溶媒が好ましい。 特にエタノー ル、 2—プロパノール、 1一プロパノールが好ましく、 2—プロパノールが最も 好ましい。 式 （2 ) で表される化合物は 2 _プロパーノール等の炭素数 2から 4 のアルコールへの溶解度が、 式 （6 ) で表される化合物に比べて低く、 これらを 溶媒として用いることにより高い異性化反応収率を得ることができる。
上記環化反応時の溶媒が異性化に好ましい溶媒でない場合、 これら溶解度が低 い溶媒に置換して異性化反応を行うのが好ましい。
異性化の際には、 酸等を加えるのが好ましい。 該酸等としては、 無機酸 （例え ば、 塩酸、 硫酸、 リン酸等） 、 有機酸 （例えば、 酢酸、 カンファースルホン酸、 一トルエンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 ギ酸、 安息香酸、 ピバリン酸、 マ ロン酸、 クェン酸、 シユウ酸、 酒石酸等） 、 酸性塩 （例えば、 ピリジニゥム p 一トルエンスルホネート、 トリメチルァミン塩酸塩等） 、 ルイス酸 （例えば、 銅 ( I I ) トリフレート、 スカンジウムトリフレート、 三フッ化ホウ素エーテル錯 体、 ホウ酸トリメチル、 チタンテトライソプロポキシド） 、 臭化第一銅、 臭化第 二銅、 酢酸パラジウム等が挙げられるが硫酸、 塩酸、 酢酸が好ましく、 酢酸が最 も好ましい。
.該酸等の量としては、 環化反応の原料である化合物 （5 ) に対して 0. 01〜100 モル％を用いるのが好ましく、 収率、 副生物の抑制、 経済的観点から特に触媒量、 より具体的には 2〜5モル％を用いるのが最も好ましい。
異性化の時間は温度等に依存するが、 概ね 6〜24時間である。
異性化の温度は 0°Cから反応混合物の沸点までの間で行なわれる。 好ましくは 40°C〜反応混合物の沸点、 さらに好ましくは 55°C~65°Cが用いられる。
異性ィ匕後は室温〜 0°Cまで冷却後、 析出している固体を濾過分離して目的物を 結晶として得ることが可能である。 実 施 例
以下、 実施例によって本発明の詳細を述べるが、 本発明は以下の実施例に限定 されるものではない。
(分析条件）
以下の実施例における分析は、 下記の測定装置を用いて、 常法に従って行った。 ( 1 ) — NMRおよび13 C— NMR 装置： ブルカー （BRUKER) AVANCE 400, あるいは、 バリ アン （VAR I AN) MERCURY300。
(2) ES I -MS
装置：サーモクエスト （Th e rmo Qu e s t) TSQ700、 ある いは、 日本ウォーターズ Z Q 2000
(3) HP LC
カラム ： GLサイエンス製 Inertsil 0DS-24.6匪 ID X 150腿、 5^ m
力ラム温度： 0°C
検出波長： UV274nm
流量： 1. OmL/min
分析条件 1
移動相 ： A液 10mM リ ン酸 （ナトリ ウム） 水溶液 [Na2HP04，NaH2P04各 5mM，pH7]/ァセトニトリル =95/5 (vol. ) B液 ァセトニトリノレ
グラジェント条件： A液/ B液 初期 100/0、 5分後 100/0、 35分後 50/50 分析条件 2
移動相 ： A液 10 リ ン酸 （ナ ト リ ウム） 水溶液 [Na2HP04，NaH2P04各 5mM,pH7]/ァセトニトリル =80/20(vol.) B液 ァセト-トリル
グラジェント条件： A液/ B液 初期 100/0、 5分後 100/0、 25分後 70/30、 40分後 30/70
なお、 合成の各工程において、 取得した目的物の含量値 (%) は HPLCのェ リァ面積を標品のものと比較することによつて得た。
(実施例 1 ) ィ匕合物 （1) ((1R,8R， 10R)- 9- (2 -ヒ ドロキシァセチル) - 8-フ ェニル -2, 5, 9-トリァザトリシクロ [8.4.0.03'7]テトラデカ- 3(7)-ェン- 6-オン） の合成
(工程 1) 4 ヒ ドロキシ- 2—ォキソ—2， 5—ジヒ ドロ— 1 H—ピロール- 3— カルボン酸 メチルエステルの合成 z ヽ ,
EtOOC COOK +
Figure imgf000020_0001
e 攪拌機を備えた 150L反応槽に、 酢酸メチル 29.3L、 マロン酸モノェチルエス テルモノカリゥム塩 4500g (26.44mol) 、 グリシンェチルエステル塩酸塩 3690g (26.44mol) を加えた。 洗い込みに酢酸メチル 2.25L を使用した。 この混合物 を 32°Cに昇温後、 ジシクロ.へキシルカルポジィミ ド 5490g (含量 99.4%， 26.45mol) を酢酸メチル 2.51Lに溶解させたものを 1時間 19分かけて加えた。 洗い込みに酢酸メチル 0.90Lを使用した。 30°Cで 20時間攪拌後析出した固体を 遠心分離機で分離し、 30°Cの酢酸メチル 18Lで洗浄した。
濾過液を液量が 27.3Lになるまで減圧濃縮後、 メタノール 22.5Lを加え、 液量 が 13.5Lになるまで減圧濃縮した。 さらにメタノール 22.5Lを加え、 液量が 15L になるまで減圧濃縮後、 メタノール 31.06Lを加えた。 この溶液に 60°Cで 28%ナ トリウムメ トキシド /メタノール溶液 5.48L (26.98mol) を加え、 メタノール 10.62L で洗い込んだ。 64°Cで 5 時間攪拌後 30°Cに冷却、 2M 塩酸 15.96L (31.89mol) を添加した。 30°Cで 16 時間攪拌後析出した固体を遠心分離機で分 離し、 30°Cのメタノール水溶液（70%v/v) 21.31L で洗浄した。 得られた湿固体を 60°Cで 19時間減圧乾燥し、 表題化合物 3487gを得た。
¾ NMR (400MHz, DMS0— d6) δ： 3.63 (s, 3H, methyl ester), 3.84 (s, 2H， 5 - CH2).
ESI-MS: m/z 158(M+H)+， 156(M- H)一
(工程 2) 4-[ (1 R, 2 R) —2-アミノシクロへキシルァミノ]- 3—ピロ リン- 2-オン塩酸塩の合成
Figure imgf000021_0001
ジメチルホルムアミ ド 4.5Lに工程 1で得られた化合物 600gを加え、 ジメチル ホルムアミド 0.3Lで洗い込んだ。 この混合物を 100°Cに昇温後水 103mLを滴下 し 10分間攪拌した。 この操作を 5バッチ行い各反応液を、 5°Cに冷却したジメ チルホルムアミド 6. OIL に加えていき 4-ヒドロキシ- 2-ォキソ -3-ピロリンの ジメチルホルムアミド溶液を得た。
Figure imgf000021_0002
ミド 0.605L で洗い込んだ。
(1R, 2R)- 1，2-ジアミノシクロへキサン 2180g (19.09mol) をジメチルホルムァ ミド 7.5Lに溶解し 6°Cに冷却後 6M塩酸 3.18L (19.09mol) を 6〜18°Cで添カロし た。 ここに上記で得た 4-ヒドロキシ- 2-ォキソ -3-ピロリン溶液のうち 18L を 滴下した。 表題化合物の種結晶 （例えば、 種結晶を用いずに本法と同様にして得 られる） 11.45g (含量 88.4°/。） を添加後残りの溶液 17Lを滴下した。 洗い込みに ジメチルホルムァミド 0.6Lを使用した。 6°Cで 1時間攪拌後トルエン 21.04Lを 45分間で滴下しさらに 21 時間攪拌した。 析出した固体を遠心分離機で分離し、 10°Cのジメチルホルムアミ ド-トルエン混合溶液 （容積比 50： 50) 12Lで洗浄、 続いてトルエン 12Lで洗浄した。 得られた湿固体を 60°Cで 16時間減圧乾燥し、 表題化合物 3924gを得た。
¾ 丽 R (400fflz, DMSO- d6): δ： 1.21 (m, 3H， cyclohexyl), 1.44(m, 1H， cyclohexyl), 1.67 (m, 2H, cyclohexyl), 1.93 (m, 1H, cyclohexyl) , 2.05 (m, 1H, cyclohexyl), 2.90 (m, 1H, 2，— H), 3.08(m， 1H, — H), 3.79 (dd, 2H, J二 16.7, 43.5Hz, 5- CH2), 4.58 (s, 1H, 3-H), 6.67 (brs, 1H， NH), 6.89 (m, 1H， NH), 8.23 (brs, 2H, NH2)
13C NMR(100MHz, DMSO— d6) : S :23.2， 23.7, 29.0， 30.6, 45.9, 53.4， 55.3， 86.6， 163.4, 176.7.
ESI- MS: m/z 196(M+H)+, 194(M - H)一 (工程 3 ) (1R， 8R， 10R)- 8 -フエニル- 2， 5， 9—トリァザトリシクロ [8.4.0.03'7] テトラデカ- 3(7)-ェン- 6-オン （2) の合成
Figure imgf000022_0001
メタノール 150mLに工程 2で得られる化合物 27.8g (含量 89.8°ん 107.7mmol) 、 28%ナトリウムメトキシド /メタノール溶液 20.7mL (102. lmmol) 、 酢酸ナトリウ ム 442mg (5.4mmol) を加え 30分間攪拌した （酸存在下での撹拌となる） 。
この混合物にベンズアルデヒド 12.0mL (118.5mmol) を加え 60°Cで 14時間加 熱攪拌したところ反応液中の（1R，8R, 10R)体 （2) と（1R,8S，10R) 体 （6) の比 カ 86:14 (HPLC エリア比， 保持時間 （2) 25.5min (6) 22.6min, 分析条件 1 ) となった。 この反応液を液量約 130mLまで減圧濃縮し、 析出した塩化ナトリ ゥムを濾過、 メタノール 42. ½Lで洗浄し、 濾過液を液量約 100mLまで減圧濃縮 した。 ·
2-プロパノール計 260mL を加え減圧濃縮する操作を 3回に分けて行った後、 液量を約 llOniLに調整した。 得られた液を 50°Cで 1時間保持し、 約 4時間かけ て 10°Cまで冷却し、 さらに 10°Cで約 10時間保持した。 析出した固体を濾過、 10°Cに冷却した 2-プロパノール 84.9mLで洗浄した。 得られた湿固体を 60°Cで 減圧乾燥し、 表題化合物 （2) 21.40g (含量 88.3°/。、 収率 61.8°/。） を得た。 (1R,8S, 10R)体 （6) は HPLCエリア比で表題化合物 （2) の 0.17%であった。
(2) ：
¾ 應 R (300fflz， DMS0-d6) δ：0.50-3.40(10H, m), 3.69 (1H, d, J=16.0Hz), 3.84(lH，d， J=16.0Hz)， 4.79 (1H, s), 6.32 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.10-7.30 (5H,m).
¾ NMR (400MHz, MeOH— d4)： δ 1.06 (1H, br - ddd) , 1.25 (3H, m)， 1.48 (1H, br - d) , 1.62(2H,br-dx2), 1.93(1H， br— ddd)， 2.38 (1H, ddd), 3.05 (1H， br - ddd) , 3.93 (IH, d, J=17.0Hz), 4.03 (IH, d, J=17.0Hz), 5.04 (IH, s), 7.23 (IH, dd), 7.31(4H, br-dd).
13C NMR(100MHz, MeOH - d4) S :24.85, 25.82, 33.86, 34.26， 47.29, 56.25， 57.93, 63.31, 101.04, 128.10, 129.12， 129.23, 1 2.63, 160.86, 179.12. ESI- MS: m/z 284 (M+H)+ , 282 (M - H)- (6) ：
¾扁 R (400MHz, MeOH-d4)： 81.14-2.06 (8H, m)， 2.67 (IH, ddd)， 3.20 (IH, br - ddd), 3.83(1H, d, J=17Hz), 3.97 (IH, d, J=17Hz), 4.67 (IH, s) , 7.21-7.60 (5H,m). ESI-MS: m/z 284 (M+H)+ , 282 (M-H) -
(工程 4 ) (1 8 101 -5，9-ビス（2-ァセトキシァセチル） -8-フエ-ル- 2,5,9-トリァザトリシクロ [8.4.0.03'7]テトラデカ- 3(7)-ェン- 6-オン ( 3 a) の合成
Figure imgf000023_0001
(2) (3 a)
ァセトニトリル 130mL に 10°Cでァセ トキシァセチルク口ライ ド 17. lmL (159. lmmol) 、 続いて工程 3で得られた化合物 （2) 19.50g (含量 92.3%， 63.5mmol) を加えた。 ここにァセトニトリル 50mL に溶解したトリェチルァミン 24mL (172.2mmol) を 10〜； 13°Cで 1時間で滴下した。 10°Cで 3 時間攪拌後水 108mL を加え反応を停止した。 減圧下でァセトニトリルを留去後酢酸ェチルで抽 出、 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液 （6.9wt%) で洗浄し減圧濃縮した。 濃縮 液に酢酸ェチルを加え減圧濃縮することを 2回繰り返した後、 液量が約 llOmLに なるように酢酸ェチルを加えた。 55°Cに昇温後表題化合物の種結晶 （例えば、 種 結晶を用いずに本法と同様にして得られる） 18mg を添加、 55°Cで 1 時間保持後、 ヘプタン （5% 2-プロパノール含有） 123mLを 1時間で滴下した。 55°Cで 1時間 保持し約 4.5時間かけて 10°Cまで冷却し、 さらに 10°Cで約 8時間保持した。 析 出した固体を濾過、 10°Cに冷却した酢酸ェチル -ヘプタン混合溶液 （容積比 40 : 60) 36raLで洗浄した。 得られた湿固体を 60°Cで減圧乾燥し、 表題化合物 （3 a) 24.12g (含量 97.0%) を得た。
¾ MR (400MHz, MeOH— d4) δ：0.76 (1Η, br-dd) , 1.14 (1H， br— dd)， 1.23(1H, br-dd), 1.34(1H, br- d)， 1.58 (2H， br— dx2)， 2.08 (1H， br— d)， 2.10 (3H, s), 2.15(3H, s), 2.59 (1H, br-dd), 2.90(1H, ddd), 4.19(1H, ddd), 4.35 (1H, d), 4.4K1H, d), 4.77 (1H, d), 5.17(1H, d), 5.17 (2H, s), 5.78(lH,br- s), 7.37 (1H, dd), 7.41(4H， m).
13C NMR (100MHz, MeOH- d4) δ :29.18， 35.09, 48.91， 56.50, 59.05, 61.04, 63.74, 64.89, 95.22, 128.92, 129.27, 129.82, 138.53, 159.77, 167.85， 169.04, 171.71， 172.30, 172.39.
ESI - MS: m/z 484(M+H)+, 482 (M-H)—
(工程 5) (1R,8R, 10R)- 9- (2 -ヒドロキシァセチル） - 8-フエニル- 2, 5， 9 -トリ ァザトリシクロ [8.4.0.03'7]テトラデカ _3 (7)-ェン- 6 -オン （1) の合成
Figure imgf000024_0001
(3 a) (1) エタノール 86mL に工程 4で得られた化合物 （3 a) 22.16g (含量 97.0%， 44.5mmol) 、 28%ナトリウムメ トキシド /メタノール溶液 1.6mL (8. Oramol) を加 え 25°Cで 1時間攪拌した。 減圧濃縮後エタノールを加え溶液重量が 58.4gにな るように調整した。 50°Cに昇温後水 109.7raLを 1時間で滴下し表題化合物 （ 1 ) の種結晶 （例えば、 種結晶を用いずに本法と同様にして得られる） 15mg を添加 した。 1時間かけて 40°Cまで冷却し 40°Cで 1時間保持後、 水 54.8mLを 1時間で 滴下した。 40°Cで 1 時間保持し 3 時間かけて 10°Cまで冷却し、 さらに 10°Cで 5.2 時間保持した。 析出した固体を濾過、 10°Cに冷却したェタノ ル-水混合溶 液 （容積比 25： 75) 30. lmLで洗浄した。 得られた湿固体を 60°Cで減圧乾燥し、 表題化合物 （1) 14.33gを得た。
¾ 羅 R (300MHz, DMS0 - d6) δ： 0.50—2, 72 (9H， m) , 3.75-4.05 (4Η, m) , 4.42(lH,m), 4.72 (1Η， m)， 5.54 (1H, s), 6.74 (1H, s)， 6.80 (1H, s), 7.22- 7.37 (5H,m).
13C NMR (150MHz, DMSO— d6) 6 :23.0, 24.9, 27.6, 33.9， 45.9, 53.8， 56.8, 59.0, 61.4， 94.5, 127.2， 127.6， 128.0, 138.9, 156.5, 171.4, 175.1.
ESI-MS: m/z 342(M+H)+ ， 340 (M - H)—
(実施例 2) 化合物 (1) ((1R，8R， 10R)- 9- (2 -ヒドロキシァセチル）_8 -フエ ニル- 2， 5， 9 -トリァザトリシクロ [8.4.0.03' 7]テトラデカ -3 (7) -ェン- 6-ォン) の 合成 その 2
(工程 1 ) (1R, 8R, 10R)— 8 -フヱニル— 2, 5， 9—トリァザトリシクロ [8.4.0.03'7] テトラデ力- 3 (7)-ェン- 6-オン （2) の合成
メタノール 1231L に 4— [ (1 R, 2 R) - 2 _アミノシク口へキシノレアミノ] - 3-ピロリン- 2-オン塩酸塩 205.24kg (885.7mol) を加えた後、 20°Cで 28°/。ナト リウムメトキシド /メタノール溶液 170.90kg (885.8mol) を 47分間で加えて中 和条件とし 15分間攪拌した。
この混合物にベンズアルデヒド 103.40kg (974.4mol) を加え 60°Cで 2時間加 熱攪拌したところ反応混合物中の（1R，8R,10R)体 （2) と（1R，8S, 10R)体 （6) の 比は 62:38 (HPLCエリア比， 保持時間 （2) 15.6min (6) 10.2min, 分析条件 2) であった。 この反応液を液量約 813L まで減圧濃縮し、 析出した塩化ナトリ ゥムを濾過、 メタノール 103Lで洗浄し、 濾過液を液量約 600Lまで減圧濃縮した。
2一プロパノール計 2052Lを加え減圧濃縮する操作を 5回に分けて行った後 2 一プロパノール 205L を加えて液量を約 1192L に調整した。 酢酸 1.60kg (26.6mol) を加え 60°Cで 19 時間加熱攪拌したところ反応混合物中の (1R,8R, 10R)体 (2) と（1R，8S，10R)体 (6) の比は 96:4 (HPLCエリア比， 分析 条件 2) となった。 得られた混合物を約 5.5 時間かけて 10°Cまで冷却し、 さら に 10°Cで約 16 時間保持した。 析出した固体を濾過、 5°Cに冷却した 2—プロパ ノール 513Lで洗浄した。 得られた湿固体を 60〜80°Cで減圧乾燥し、 表題化合物
( 2 ) 199.9kg (含量 96.8°/。、 収率 77.1%) を得た。 (1R, 8S, 10R)体 (6) は HPLC エリア比で表題化合物 （2) の 0.1%であった。
NMRで表題化合物 （2) であることを確認した。 (工程 2) (1R，8R， 10R)- 5, 9-ビス（2-ァセトキシァセチル） - 8-フエ二ル-
2,5,9-トリァザトリシクロ [8.4.0.03' 7]テトラデカー 3 (7)-ェン- 6-オン （3 a) の合成
トルエン 1162Lに 30°Cでァセトキシァセチルク口ライド 209.90kg (l537mol) 、 続いて工程 1で得られた化合物 （2) 199.42kg (含量 96.8%， 681.4mol) を加え た。 ここにァセトニトリル 97L を加えた後 40°Cに昇温し、 トリェチルァミン 169.40kg (1674mol) を 38〜43°Cで 3時間 15分で滴下した。 40°Cで 1時間攪拌 後水 581Lを約 1時間で加え反応を停止した。 約 5時間かけて 10°Cまで冷却し、 - さらに 10°Cで約 10.5時間保持した。 析出した固体を濾過、 トルエン 387レ 続い て水 387L で洗浄した。 得られた湿固体を 60°Cで減圧乾燥し、 表題化合物 （3 a) 294.1kg (含量 97.6%) を得た。
NMRで表題化合物 （3 a) であることを確認した。
(工程 3) (1R，8R，10R)- 9- (2 -ヒドロキシァセチル） - 8-フエニル- 2， 5， 9 -ト リアザトリシクロ [8.4.0.03' 7]テトラデカ- 3(7)-ェン- 6-オン （1) の合成
(湿結晶の取得）
ェタノール 258L、 トルェン 1548L に工程 2で得られた化合物 （ 3 a) 293.34g (含量 97.6%， 592.3mol) を加えた後、 50°Cに昇温し 28%ナトリウムメトキシド / メタノール溶液 30.1L (148. lmol) を約 1時間で加えた。 50°Cで 5時間攪拌した 後、 約 4.5時間かけて 10°Cまで冷却し、 さらに 10°Cで約 11時間保持した。 析出 した固体を濾過、 トルエン 574Lで洗浄した。 得られた湿固体を水 881Lに加え、 50°Cに昇温後ェタノール 430L加えた後減圧濃縮を行なった。 途中で水計 431Lを 2回に分けて加え液量が 1084Lになるまで減圧濃縮した。 さらに水 144Lを加え 液量を約 1228Lに調整した。 約 2.5時間かけて 25°Cまで冷却し、 さらに 25°Cで 約 60時間保持した。 析出した固体を濾過、 水 574Lで洗浄し表題化合物 （1) の 湿結晶 209.2kg (含量 91.5%) を得た。
(精晶析）
上記と同様にして得た湿結晶 104.96kg (含量 91.3%, 水分 9.15kg) を 40°Cで ェタノール 190.8L、 水 95.4Lに加え 70°Cに昇温し溶解させた。 フィルタ一濾過 を行い 70°Cのエタノール一水 2:1混合液 71.6Lで洗浄した。 64°Cの濾過液に水 214.7L を加え約 1時間で 40°Cまで冷却した。 本表題化合物 （1) の種結晶 0.047kgを加え 40°Cで約 2時間保持した後約 1時間かけて水 262.4Lを滴下した < 40°Cで約 1時間保持した後 10°Cまで 6時間 45分かけて冷却し、 さらに 10°Cで約 9時間保持した。 析出した固体を濾過、 水 238.5Lで洗浄後、 50°C， 2kPaで 3時 間減圧乾燥し、 表題化合物 （1) 96.6kg (含量 98.1%) を得た。
丽 Rで表題化合物 （1) であることを確認した。
(実施例 3) 化合物 （1) ((1R，8R, 10R)- 9- (2-ヒドロキシァセチル) - 8-フエ エル- 2， 5, 9 -トリァザトリシクロ [8.4.0.03' 7]テトラデカ- 3 (7) -ェン- 6 -ォン) の 合成 その 3
(工程 1 ) (1R, 8R， 10R) -5, 9_ビス（2-ァセ トキシァセチル） -8-フエ二ル- 2， 5， 9—トリァザトリシクロ [8.4.0.03' 7]テトラデカ- 3(7)-ェン- 6 -オン (3 a) の合成
トルエン 355mLに 25°Cでァセトキシァセチルク口ライ ド 66.73g (488.8mmol) 続いて 30°Cに昇温し（1R,8R， 10R)- 8 -フヱ-ル- 2, 5， 9 -トリァザトリシクロ [8.4.0.03,7]テトラデカ- 3(7) -ェン- 6-オン （ 2 ) 63.60g (含量 96.8%， 217.3mmol) を加えた。 ここにァセトニトリル 31mL を加えた後 40°Cに昇温し、 トリェチルァミン 53. 84g (532. lmmol) を 40〜41°Cで 3時間 20分かけて滴下し た。 40°Cで 1時間攪拌後水 185mLを約 1. 5時間で加え反応を停止した。 約 4時間 かけて 10°Cまで冷却し、 さらに 10°Cで約 11時間保持した。 析出した固体を濾過、 トルエン l30mL、 続いて水 125mLで洗浄しだ。 得られた湿固体を 60°Cで減圧乾燥 し、 表題化合物 （3 a ) 102. 19g (含量 87. 5°/o) を得た。
顺 Rで表題化合物 （3 a ) であることを確認した。
(工程 2 ) (1 , 8R, 10R)- 9- (2-ヒドロキシァセチル )-8 -フエ二ル- 2， 5， 9-ト リアザトリシクロ [8. 4. 0. 03' 7]テトラデカ- 3 (7) -ェン- 6-オン ( 1 ) の合成
ェタノール 80mL、 トルェン 475mLに 25°Cで工程 1で得られた化合物 （3 a ) 40. 00g (含量 87. 5%, 72. 4mmol) を加えた後、 28°/。ナトリウムメ トキシド /メタノ ール溶液 8. 75g (45. 4mmol) を加えた。 さらに工程 1で得られた化合物 60. 00g (含量 87. 5°ん 108. 6mmol) を 50分間で加えた。 50°Cに昇温し 50°Cで 5時間攪拌 した後、 約 6時間かけて 10°Cまで冷却し、 さらに 10°Cで約 6時間保持した。 析' 出した固体を濾過、 トルエン 186mLで洗浄した。 得られた湿面体に水 260mL、 ェ タノール 130mLを加え、 50°Cに昇温し減圧濃縮を行なった。 途中で水計 109mLを 2回に分けて加え、 液量が 378gになるまで減圧濃縮した。 さらに水 16mLを加え 液量を 394gに調整した。 約 30分かけて 25°Cまで冷却し、 さらに 25°Cで約 30分 間保持した。 析出した固体を濾過、 水 173mLで洗浄後減圧乾燥を行い表題化合物 ( 1 ) 61. 57g (含量 97. 5%) を得た。
NMRで表題化合物 ( 1 ) であることを確認した。 産業上の利用可能性
本発明はラクタム誘導体の大量合成に適した製造方法を提供する。 本発明の製 造方法を用レ、ることにより、 立体選択的に中間体である環化体を得ることができ 、 ジアル化体を経由することにより収率よく高純度で目的化合物であるラクタム 誘導体を製造することができる。

Claims

請求の範囲
1. 下記式 （1) ：
Figure imgf000029_0001
(1)
で表される化合物又はその医薬的に許容されうる塩を製造する方法であって、
(a) 下記式 （2) ：
Figure imgf000029_0002
(式中、 R1は炭素数 1から 6のアルキル基を表す。 )
で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩に変換する工程；及び
(b) 式 （3) で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩を式 (1) で表される化合物又はその医薬的に許容されうる塩に変換する工程； を含む方法。
2. 式 （3) 中、 R1がメチル基である、 前記請求項 1に記載の方法。
3. 工程 (a) 力 式 （2) で表される化合物又はその化学的に許容されう る塩と、 下記式 （4) ：
XCOCi^OCOR1
(4)
(式中、 X はハロゲン原子を表し、 R1は炭素数 1から 6のアルキル基を表 す。 ；)' で表される化合物を反応させることを含む、 前記請求項 1 に記載の方 法。
4. 式 （2) で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩と、 式 (4) で表される化合物との反応において、 トルエンを含む溶媒を用いる、 前 記請求項 3に記載の方法。
5. 式 （2) で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩と、 式 (4) で表される化合物との反応を、 塩基存在下で行う、 前記請求項 3に記載 の方法。
6. 工程 (a) によって得られる式 (3) で表される化合物又はその化学的 に許容されうる塩を回収して、 工程 （b) に供与する、 前記請求項 1に記載の 方法。
7. 回収が、 濾過分離による式 （3) で表される化合物又はその化学的に許 容されうる塩の精製工程を含む、 前記請求項 6に記載の方法。
8. 工程 （b) 力 S、 塩基と式 （3) で表される化合物又はその化学的に許容 されうる塩とを反応させることを含む、 前記請求項 1に記載の方法。
9. 塩基が金属アルコキシドである、 前記請求項 8に記載の方法。
10. 金属アルコキシドと式 （3) で表される化合物又はその化学的に許容 されうる塩との反応において、 トルエン及ぴアルコール類を含む溶媒を用いる 前記請求項 9に記載の方法。
11. 式 （2) で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩が、 下記 式 （5) ：
Figure imgf000031_0001
(5)
で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩とベンズアルデヒドとを反 応させる工程を含む方法により得られる、 前記請求項 1に記載の方法。
12. 反応が、 式 （5) で表される化合物の化学的に許容されうる酸類の塩 を用いて中和条件下で行われる、 前記請求項 11に記載の方法。
3. 式 (2)
Figure imgf000031_0002
(2)
で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩の製造方法であって、式 (6) ：
Figure imgf000031_0003
(6)
で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩を炭素数 2から 4のアルコ ールを含む溶媒中で異性化し、 式 （2) で表される化合物又はその化学的に許 容されうる塩に変換する工程を含む方法。
14 · 下記式 （ 1 ) ：
Figure imgf000031_0004
で示される化合物又はその医薬的に許容されうる塩を製造する方法であって、
(c) 式 （6) ：
Figure imgf000032_0001
(6)
で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩を炭素数 2から 4のアルコ ールを含む溶媒中で異性化し、 式 （2) ：
Figure imgf000032_0002
(2) で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩に変換する工程；及び、
(d) 式 （2) で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩を式 (1) で表される化合物又はその医薬的に許容される塩に変換する工程； を含む方法。
15. 異性化が、 酸存在下で行われる、 前記請求項 13または 14記載の方 法。
16. 異性化が、 2—プロパノール溶媒中で行われる、 前記請求項 13また は 14に記載の方法。
17 式 (6) で表される化合物が、 式 (5)
Figure imgf000032_0003
(5)
で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩とベンズアルデヒドとを反 応させる工程を含む方法により得られる、 前記請求項 13または 14に記載の 方法。
18. 反応が、 式 （5) で表される化合物の化学的に許容されうる酸類の塩 を用いて中和条件下で行われる、 前記請求項 1 7に記載の方法。
1 9. 工程 （d) 力 式 （2) で表される化合物又はその化学的に許容され うる塩を、 下記式 （3) ：
Figure imgf000033_0001
(3)
(式中、 R1は炭素数 1カゝら 6のアルキル基を表す。 ）
で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩に変換する工程を含む、 前 記請求項 14に記載の方法。
20. 式 （2) で表される化合物をァセトキシァセチルクロライドと反応さ せて式 (3) の R1がメチル基を表す化合物とし、 該式 (3) で表される化合 物を濾過分離により回収したのちに、 金属アルコキシドと反応させて式 （1) で表される化合物に変換することを含む、 請求項 1記載の製造方法。
21. 式 （5) で表される化合物の化学的に許容される酸類との塩とベンズ アルデヒドを中和条件下で反応させて、 式 （6) で表される化合物を得て、 該 式 （6) で表される化合物を 2—プロパノール溶媒中、 式 （2) で表される化 合物に変換することを含む、 請求項 17記載の製造方法。
22. 式 （3)
Figure imgf000033_0002
(式中、 R1は炭素数 1カ ら 6のアルキル基を表す。 )
で表される化合物又はその化学的に許容されうる塩。
23. 式 （3) において、 R1がメチル基である、 前記請求項 22に記載の 化合物又はその化学的に許容されうる塩。
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WO2006118341A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Ajinomoto Co., Inc. 新規ラクタム化合物

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