KR20010043973A - 치환된 인돌리논, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

치환된 인돌리논, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR20010043973A
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라이너 발터
볼프강 그렐
멜 야코부스 체. 아. 판
노르베르트 레데만
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클래스 하인츠-게르트
베링거 잉겔하임 파르마 카게
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Abstract

본 발명은 유용한 약리학적 특성, 특히 각종 키나아제와 사이클린/CDK 복합체 및 각종 종양 세포의 증식에 대한 억제 작용을 갖는 화학식 I의 치환된 인돌리논, 이의 이성체 및 이의 염, 특히 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1내지 R5및 X는 제1항에 정의한 바와 같다.

Description

치환된 인돌리논, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 {Substituted indolinones, the production thereof and their use as medicaments}
본 발명은 신규한 화학식 I의 인돌리논, 이의 이성체 및 이의 염, 특히 유용한 특성을 갖는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
X는 산소원자 또는 황원자이고,
R1은 수소원자, C1-4알콕시카보닐 또는 C2-4알카노일 그룹이며,
R2는 카복시 그룹 또는 C1-4알콕시카보닐 그룹이거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 C1-3알킬 그룹으로 임의로 치환된 아미노카보닐 그룹이고,
R3은 수소원자이거나, R3-C(R4NR5)= 그룹의 탄소원자를 기준으로 하여 2위치가 불소, 염소 또는 브롬 원자, 하이드록시, C1-3알콕시, C1-3알킬설페닐, C1-3알킬설피닐, C1-3알킬설포닐, 페닐설페닐, 페닐설피닐, 페닐설포닐, 아미노, C1-3알킬아미노, 디-(C1-3알킬)아미노, C2-5알카노일아미노 또는 N-(C1-3알킬아미노)-C2-5알카노일아미노 그룹으로 치환될 수 있는 C1-6알킬 그룹이며,
R4는 수소원자; C1-6알킬 그룹; 또는 R3-C(R4NR5)= 그룹의 탄소원자를 기준으로 하여 3 또는 4위치의 메틸렌 그룹이 C1-3알킬 그룹으로 임의로 치환된 이미노 그룹으로 치환될 수 있는 C1-3알킬 그룹으로 임의로 치환된 C5-7사이클로알킬 그룹;
치환체로서의
불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해,
1 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 메톡시 그룹에 의해,
2 또는 3위치가 C1-3알킬아미노, 디-(C1-3알킬)아미노 또는 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환될 수 있는 C2-3알콕시(여기서, 추가로 알킬아미노 그룹과 디알킬아미노 그룹의 알킬 잔기는 페닐 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해,
트리플루오로메틸, 아미노, C1-3알킬아미노, 디-(C1-3알킬)아미노, C2-5알카노일아미노, N-(C1-3알킬)-C2-5알카노일아미노, C1-5알킬설포닐아미노, N-(C1-3알킬)-C1-5알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, N-(C1-3알킬)페닐설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-3알킬아미노설포닐 또는 디(C1-3알킬)아미노설포닐 그룹(여기서, 추가로 알킬아미노 그룹과 디알킬아미노 그룹의 알킬 잔기는 페닐 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해,
하이드록시, C1-3알콕시, 아미노, C1-3알킬아미노 또는 N-(C1-5알킬)-C1-3알킬아미노 그룹으로 치환된 카보닐 그룹[여기서, 추가로 이들 그룹 중의 알킬 잔기는 카복시, C1-3알콕시카보닐 또는 페닐 그룹으로 치환되거나, 2 또는 3위치가 디-(C1-3알킬)아미노, 피페라지노, N-(C1-3알킬)피페라지노 또는 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환될 수 있다]에 의해,
수소원자가 불소원자로 전부 또는 일부 치환된 C1-3알킬 그룹, 또는 C5-7사이클로알킬, C2-4알케닐 또는 C1-4알킬 그룹으로 아미노 질소원자가 추가로 치환될 수 있는 아미노, C1-7알킬아미노, C5-7사이클로알킬아미노, C5-7사이클로알킬-C1-3알킬아미노 또는 페닐-C1-3알킬아미노 그룹으로 치환된 C1-3알킬 그룹[여기서, C1-4알킬 치환체는, 각각의 경우, 시아노, 카복시, C1-3알콕시카보닐, 피리딜, 이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔 또는 페닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다(여기서, 페닐 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로 그룹으로 동일하거나 상이하게 치환될 수 있거나, 2, 3 또는 4위치가 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있다)]에 의해,
하이드록시, 카복시, 티오모르폴리노, 1-옥시도-티오모르폴리노, 1,1-디옥시도-티오모르폴리노, 피페라지노, N-(C1-3알킬)피페라지노 또는 N-페닐-피페라지노 그룹, 5 내지 7원 사이클로알케닐렌이미노 그룹 또는 4 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환될 수 있는 C1-3알킬 그룹(여기서, 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹은 1 또는 2개의 C1-3알킬 그룹, C5-7사이클로알킬 또는 페닐 그룹, C1-3알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐, 카복시 또는 C1-4알콕시-카보닐 그룹 및 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있고, 사이클로알킬렌이미노 그룹에서 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹은 카보닐 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해, 또는
5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환된 C1-3알킬 그룹에 의해
치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹(여기서, 페닐 그룹은 임의로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸 또는 메톡시 그룹으로 동일하거나 상이하게 일치환 또는 이치환될 수 있고, 임의로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 메틸, 메톡시 또는 아미노 그룹으로 치환될 수 있는 옥사졸로, 이미다졸로, 티아졸로, 피리디노, 피라지노 또는 피리미디노 그룹은 2개의 인접 탄소원자를 통해 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹에 융합될 수 있고, 앞에서 언급한 일치환된 페닐 그룹들은 추가로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 메톡시 또는 니트로 그룹으로 치환될 수 있다);
이미노 그룹을 함유하거나, 산소원자, 황원자 또는 이미노 그룹을 함유하거나, 산소원자 또는 황원자와 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 그룹; 또는
1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 그룹(여기서, 5 및 6원 헤테로방향족 그룹은 추가로 염소원자, 브롬 원자 또는 메틸 그룹으로 치환될 수 있거나, 페닐 환은 2개의 인접 탄소원자를 통해 5 또는 6원 헤테로방향족 그룹에 융합될 수 있다)이고,
R5는 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹이다.
R1이 수소원자 또는 프로드럭 그룹인 상기 화학식 I의 화합물은 유용한 약리학적 특성, 특히 각종 키나아제, 구체적으로는 CDK(CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 및 CDK9)와 이의 특정 사이클린(A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I 및 K) 및 바이러스성 사이클린(문헌 참조; L. Mengtao in J. Virology 71(3), 1984-1991(1997))과의 복합체에 대한 억제 효과를 가지며, R1이 수소원자 또는 프로드럭 그룹이 아닌 화학식 I의 다른 화합물은 위에서 언급한 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 생성물이다.
따라서, 본 발명은 위의 화학식 I의 화합물, 약리학적 활성 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이며, 여기서, R1이 수소원자 또는 프로드럭 그룹인 화학식 I의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 갖는다.
또한, 화학식 I의 화합물에 존재하는 카복시, 아미노 또는 이미노 그룹은 생체내에서 분해될 수 있는 그룹으로 치환될 수 있다.
앞서 언급한 알콕시카보닐 및 알카노일 그룹 이외에, 생체내에서 분해될 수 있는 그룹으로는 아실 그룹, 예를 들면, 벤조일, 피리디노일, 펜타노일 또는 헥사노일 그룹, 알릴옥시카보닐 그룹, C1-16알콕시카보닐 그룹, 예를 들면, 펜톡시카보닐, 헥실옥시카보닐, 옥틸옥시카보닐, 노닐옥시카보닐, 데실옥시카보닐, 운데시옥시카보닐, 도데실옥시카보닐 또는 헥사데실옥시카보닐 그룹, 페닐-C1-6알콕시카보닐 그룹, 예를 들면, 벤질옥시카보닐, 페닐에톡시카보닐 또는 페닐프로폭시카보닐 그룹, C1-3알킬설포닐-C2-4알콕시카보닐, C1-3알콕시-C2-4알콕시-C2-4알콕시카보닐 또는 RcCO-O-(RdCRe)-O- 그룹(여기서, Rc는 C1-8알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3알킬 그룹이고, Re는 수소원자, C1-3알킬, C5-7사이클로알킬 또는 페닐 그룹이며, Rd는 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹이다)이 포함되며, 언급한 에스테르 그룹은 또한 생체내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹으로서 사용될 수 있다.
그러나, 바람직한 화학식 I의 화합물은
X가 산소원자이고,
R1이 수소원자이며,
R2가 아미노카보닐 그룹이고,
R3이 수소원자이거나, R3-C(R4NR5)= 그룹의 탄소원자를 기준으로 하여 2위치가 염소원자, 브롬 원자 또는 페닐설포닐 그룹으로 치환될 수 있는 C1-4알킬 그룹이며,
R4가 수소원자; C1-3알킬 그룹; 또는 메틸 그룹으로 임의로 치환되는 한편, R3-C(R4NR5)= 그룹의 탄소원자를 기준으로 하여 3 또는 4위치의 메틸렌 그룹이 메틸 그룹으로 임의로 치환된 이미노 그룹으로 치환될 수 있는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 그룹;
치환체로서의
불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해,
1 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 메톡시 그룹에 의해,
2 또는 3위치가 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환된 C2-3알콕시(여기서, 추가로 아미노 그룹의 메틸 그룹은 페닐 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해,
트리플루오로메틸, 아미노, C2-5알카노일아미노, N-(C1-3알킬)-C2-5알카노일아미노, C1-5알킬설포닐아미노, N-(C1-3알킬)-C1-5알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, N-(C1-3알킬)페닐설포닐아미노 또는 아미노설포닐 그룹(여기서, 추가로 알킬아미노 그룹과 디알킬아미노 그룹의 알킬 잔기는 페닐 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해,
하이드록시, C1-3알콕시, 아미노, C1-3알킬아미노 또는 N-(C1-5알킬)-C1-3알킬아미노 그룹으로 치환된 카보닐 그룹[여기서, 추가로 이들 그룹 중의 알킬 잔기는 카복시, C1-3알콕시카보닐 또는 페닐 그룹으로 치환되거나, 2 또는 3위치가 디-(C1-3알킬)아미노, 피페라지노, N-(C1-3알킬)피페라지노 또는 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환될 수 있다]에 의해,
수소원자가 불소원자로 전부 또는 일부 치환된 C1-3알킬 그룹, 또는 C5-7사이클로알킬, C2-4알케닐 또는 C1-4알킬 그룹으로 아미노 질소원자가 추가로 치환될 수 있는 아미노, C1-7알킬아미노, C5-7사이클로알킬아미노, C5-7사이클로알킬-C1-3알킬아미노 또는 페닐-C1-3알킬아미노 그룹으로 치환된 C1-3알킬 그룹[여기서, C1-4알킬 치환체는, 각각의 경우, 시아노, 카복시, C1-3알콕시카보닐, 피리딜, 이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔 또는 페닐 그룹으로 추가로 치환될 수 있다(여기서, 페닐 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 니트로 그룹으로 일치환될 수 있거나, 불소, 염소, 브롬 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹으로 동일하거나 상이하게 이치환 또는 삼치환될 수 있거나, 2, 3 또는 4위치가 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있다)]에 의해,
하이드록시, 카복시, 티오모르폴리노, 1-옥시도-티오모르폴리노, 1,1-디옥시도-티오모르폴리노, 피페라지노, N-(C1-3알킬)피페라지노 또는 N-페닐-피페라지노 그룹, 5 내지 7원 사이클로알케닐렌이미노 그룹 또는 4 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환될 수 있는 C1-3알킬 그룹(여기서, 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹은 1 또는 2개의 C1-3알킬 그룹, 사이클로헥실 또는 페닐 그룹, C1-3알킬, 사이클로헥실, 페닐, 카복시 또는 C1-4알콕시-카보닐 그룹 및 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있고, 사이클로알킬렌이미노 그룹에서 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹은 카보닐 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해, 또는
5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환된 C1-3알킬 그룹에 의해
치환된 페닐 그룹(여기서, 페닐 그룹은 임의로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹으로 동일하거나 상이하게 일치환 또는 이치환될 수 있고, 임의로 아미노 그룹으로 치환될 수 있는 피라지노 또는 티아졸로 그룹은 2개의 인접 탄소원자를 통해 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹에 융합될 수 있고, 추가로 일치환된 페닐 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 메톡시 또는 니트로 그룹으로 치환될 수 있다);
염소원자, 브롬 원자 또는 메틸 그룹으로 임의로 치환된 피리딜 그룹; 또는
메틸 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴 또는 티아졸릴 그룹(여기에 페닐 환이 2개의 인접 탄소원자를 통해 융합될 수 있다)이고,
R5가 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹인 화합물,
특히, R1내지 R3및 R5가 위에서 정의한 바와 같고,
R4가 수소원자; C1-6알킬 그룹; 또는 R3-C(R4NR5)= 그룹의 탄소원자를 기준으로 하여 3 또는 4위치의 메틸렌 그룹이 C1-3알킬 그룹으로 임의로 치환된 이미노 그룹으로 치환될 수 있는 C1-3알킬 그룹으로 임의로 치환된 C5-7사이클로알킬 그룹; 치환체로서의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해, C1-3알콕시, 아미노, C1-3알킬아미노, 디-(C1-3알킬)아미노, C2-5알카노일아미노, N-(C1-3알킬)-C2-5알카노일아미노, C1-5알킬설포닐아미노, N-(C1-3알킬)-C1-5알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노 또는 N-(C1-3알킬)페닐설포닐아미노 그룹에 의해, 또는 C1-5알킬아미노, 디(C1-5알킬)아미노, 티오모르폴리노, 1-옥시도-티오모르폴리노, 1,1-디옥시도-티오모르폴리노, 피페라지노, N-(C1-3알킬)피페라지노, N-페닐피페라지노, C5-7사이클로알케닐렌이미노 그룹 또는 C4-7사이클로알킬렌이미도 그룹으로 치환될 수 있는 C1-3알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹(여기서, C5-7사이클로알킬렌이미도 그룹은 1 또는 2개의 C1-3알킬로 치환되거나, C5-7사이클로알킬 또는 페닐 그룹으로 치환되거나, C1-3알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐, 카복시 또는 C1-4알콕시카보닐로 치환되거나, 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있다)인 화합물, 이의 이성체 및 이의 염이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1내지 R5가 위에서 정의한 바와 같고, R2가 5위치에 존재하는 화합물,
특히,
X가 산소원자이고,
R1이 수소원자이며,
R2가 5위치에 존재하는 아미노카보닐 그룹이고,
R3이 수소원자이거나, 염소원자, 브롬 원자 또는 페닐설포닐 그룹으로 말단치환될 수 있는 C1-4알킬 그룹이며,
R4가 수소원자; C1-3알킬 그룹; 또는 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 그룹(여기서, 사이클로헥실 그룹에서 R3-C(R4NR5)= 그룹의 탄소원자를 기준으로 하여 4위치의 메틸렌 그룹은 메틸 그룹으로 임의로 치환된 이미노 그룹으로 치환될 수 있다);
치환체로서의
불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해,
각각의 경우, C1-3알킬아미노, 디-(C1-3알킬)아미노, 티오모르폴리노, 1-옥시도-티오모르폴리노, 1,1-디옥시도-티오모르폴리노, N-페닐-피페라지노, 5 또는 6원 사이클로알케닐렌이미노 그룹 또는 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환될 수 있는 메틸 또는 에틸 그룹(여기서, 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹은 1 또는 2개의 메틸 그룹으로 치환되거나, 사이클로헥실 또는 페닐 그룹으로치환되거나, 메틸, 사이클로헥실 또는 페닐 그룹으로 치환되거나, 하이드록실 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해,
5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환된 페닐 그룹으로 치환될 수 있는 메틸 또는 에틸 그룹(여기서, 추가로 페닐 환은 인접한 2개의 탄소원자를 통해 사이클로알킬렌이미노 그룹에 융합된다)에 의해, 또는
각각 아미노 질소원자가 벤질 또는 페닐에틸 그룹으로 추가로 치환된, 아미노, 메틸아미노 또는 에틸아미노 그룹으로 치환된 메틸 또는 에틸 그룹에 의해
치환될 수 있는 페닐 그룹(여기서, 이들 그룹의 페닐 잔기는 불소원자, 염소원자, 브롬 원자, 또는 메틸, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 니트로 그룹으로 일치환되거나, 불소원자, 염소원자, 브롬 원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹으로 동일하거나 상이하게 이치환 또는 삼치환될 수 있으며, 일치환된 페닐 그룹은 추가로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 메톡시 또는 니트로 그룹으로 치환될 수 있다)이고,
R5가 수소원자 또는 C1-4알킬 그룹인 화합물,
가장 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
X가 산소원자이고,
R1이 수소원자이며,
R2가 5위치에 존재하는 아미노카보닐 그룹이고,
R3이 수소원자 또는 C1-4알킬 그룹이며,
R4가
치환체로서의
불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해,
각각의 경우, C1-3알킬아미노, 디-(C1-3알킬)아미노, 티오모르폴리노, 1-옥시도-티오모르폴리노, 1,1-디옥시도-티오모르폴리노, N-페닐-피페라지노, 5 또는 6원 사이클로알케닐렌이미노 그룹 또는 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환될 수 있는 메틸 또는 에틸 그룹(여기서, 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹은 1 또는 2개의 메틸 그룹으로 치환되거나, 사이클로헥실 또는 페닐 그룹으로 치환되거나, 메틸, 사이클로헥실 또는 페닐 그룹으로 치환되거나, 하이드록실 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해,
4위치가 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환된 페닐 그룹으로 치환될 수 있는 메틸 또는 에틸 그룹(여기서, 추가로 페닐 환은 인접한 2개의 탄소원자를 통해 앞에서 언급한 사이클로알킬렌이미노 그룹에 융합된다)에 의해, 또는
각각 아미노 질소원자가 벤질 또는 페닐에틸 그룹으로 추가로 치환된, 아미노, 메틸아미노 또는 에틸아미노 그룹으로 치환된 메틸 또는 에틸 그룹에 의해
치환될 수 있는 페닐 그룹(여기서, 이들 그룹의 페닐 잔기는 불소원자, 염소원자, 브롬 원자, 또는 메틸, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 니트로 그룹으로 일치환되거나, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹으로 동일하거나 상이하게 이치환 또는 삼치환될 수 있으며, 일치환된 페닐 그룹은 추가로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 메톡시 또는 니트로 그룹으로 치환될 수 있다)이고,
R5가 수소원자 또는 C1-4알킬 그룹인 화합물,
특히 바람직한 화합물의 예로는 다음의 화합물들을 들 수 있다:
(a) 3-Z-[1-(4-피페리디노메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
(b) 3-Z-[1-(4-브로모-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
(c) 3-Z-[1-(4-피페리디노메틸-페닐아미노)-1-부틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
(d) 3-Z-[1-(4-클로로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
(e) 3-Z-(1-페닐아미노-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논,
(f) 3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
(g) 3-Z-[1-(4-(N-(4-클로로벤질)-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
(h) 3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-에틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
(i) 3-Z-[1-(4-(N-벤질-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
(j) 3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
(k) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
(l) 3-Z-[1-(4-피페리디노메틸-3-니트로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 및
(m) 3-Z-[1-(4-메틸-3-니트로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논과 이의 이성체 및 이의 염.
본 발명에 따르면, 신규한 화합물은 예를 들면, 문헌으로부터 원칙적으로 공지되어 있는 다음의 방법에 따라 수득할 수 있다:
a. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 아민과 반응시키고, 필요에 따라, 후속적으로 락탐 그룹의 질소원자에 사용되는 보호그룹을 절단하거나 수득한 화합물을 고체상으로부터 절단하는 방법.
위의 화학식 II 및 III에서,
X 및 R3은 위에서 정의한 바와 같고,
R2'는 위의 R2에서 정의한 바와 같으며,
R4 및 R5는 위에서 정의한 바와 같고,
R6은 수소원자이거나, 락탐 그룹의 질소원자에 대한 보호 그룹이며,
단 R2' 및 R6그룹 중의 하나는 스페이서(spacer)를 통해 임의로 형성된 고체상과의 결합일 수 있고,
나머지 R2' 또는 R6그룹은 위에서 정의한 바와 같으며,
Z1은 할로겐 원자, 하이드록시, 알콕시 또는 아르알콕시 그룹, 예를 들면, 염소원자, 브롬 원자, 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시 그룹이다.
락탐 그룹의 질소원자에 적합한 보호 그룹은, 예를 들면, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 3급 부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐 그룹일 수 있고, 적절한 고체상은, 예를 들면, 바람직하게는 아미노 그룹을 통해 결합이 이루어지는 4-(2',4'-디메톡시페닐아미노메틸)-페녹시 수지 또는 바람직하게는 2,5-디메톡시-4-하이드록시벤질 유도체와 같은 중간체를 통해 결합이 이루어지는 p-벤질옥시벤질알콜 수지와 같은 수지일 수 있다.
반응은 임의로, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민 또는 탄산수소나트륨과 같은 불활성 염기의 존재하에 20 내지 175℃의 온도에서 디메틸포름아미드, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 메틸렌 클로라이드 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 속에서 적절하게 수행되며, 사용된 모든 보호 그룹은 아미드 교환반응의 결과로서 동시에 절단할 수 있다.
화학식 II의 화합물에서 Z1이 할로겐 원자인 경우, 반응을 20 내지 120℃의 온도에서 불활성 염기의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 II의 화합물에서 Z1이 하이드록시, 알콕시 또는 아르알콕시 그룹인 경우, 반응을 20 내지 200℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
필요에 따라, 사용되는 모든 보호 그룹을 후속적으로 절단하는 공정은 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 50℃의 온도에서 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 염기의 존재하에 수성 또는 알콜성 용액(예를 들면, 메탄올/물, 에탄올/물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물, 디옥산/물, 디메틸포름아미드/물, 메탄올 또는 에탄올) 속에서 가수분해에 의해 수행하는 것이 적당하며, 또는 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 50℃의 온도에서 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 및 이의 혼합물과 같은 용매 또는 사용되는 과량의 아민 속에서 암모니아, 메틸아민, 부틸아민, 디메틸아민 또는 피페리딘과 같은 유기 염기를 사용한 아미드교환반응에 의해 수행하는 것이 더욱 유리하다.
사용되는 모든 고체상은 0 내지 35℃, 바람직하게는 주위 온도에서 트리플루오로아세트산과 물을 사용하여 절단하는 것이 바람직하다.
b. 화학식 IV의 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 화학식 V의 아민을 사용하여 아미드화시켜 R2가 상기한 아미노카보닐 그룹들 중의 하나인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
위의 화학식 IV 및 V에서,
R1및 R3은 위에서 정의한 바와 같고,
R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹이다.
아미드화는, 임의로, 무기 염기 또는 3급 유기 염기의 존재하에, 바람직하게는 20℃ 내지 사용되는 용매의 비점 온도에서, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 속에서 수행하는 것이 바람직하다. 아미드화는 바람직하게는 탈수제의 존재하에, 예를 들면, 이소부틸 클로로포르메이트, 테트라에틸 오르토카보네이트, 트리메틸 오르토아세테이트, 2,2-디메톡시프로판, 테트라메틸옥시실란, 티오닐클로라이드, 트리메틸클로로실란, 삼염화인, 오산화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시숙신이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/1-하이드록시-벤조트리아졸, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트/1-하이드록시-벤조트리아졸, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소의 존재하에 임의로, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민과 같은 염기를 첨가하여 적절하게는 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도에서 상응하는 산을 사용하여 수행하고, 아실화는 0 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도에서 임의로 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3급 유기 염기의 존재하에 무수물, 에스테르, 이미다졸라이드 또는 할라이드와 같은 상응하는 반응성 화합물을 사용하여 수행한다.
본 발명에 따라 알콕시카보닐 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 이를 상응하는 카복시 화합물로 전환시킬 수 있거나, 아미노 또는 알킬아미노 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 이를 알킬화 또는 반응성 알킬화에 의해 상응하는 알킬아미노 또는 디알킬아미노 화합물로 전환시킬 수 있거나, 아미노 또는 알킬아미노 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 이를 아실화에 의해 상응하는 아실 화합물로 전환시킬 수 있거나, 카복시 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 이를 에스테르화 또는 아미드화에 의해 상응하는 에스테르 또는 아미노카보닐 화합물로 전환시킬 수 있거나, 니트로 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 이를 환원에 의해 상응하는 아미노 화합물로 전환시킬 수 있다.
후속적인 가수분해 반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 50℃의 온도에서 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산과 같은 산의 존재하에 또는 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 염기의 존재하에 수성 용매 속에서, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물 속에서 수행하는 것이 바람직하다.
후속적인 환원적 알킬화 반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 80℃의 온도에서 촉매에 의해 활성된 수소(예를 들면, 라니 니켈, 백금 또는 백금/카르콜 존재하의 수소)의 존재하에 또는 금속 수화물(예를 들면, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 또는 수소화알루미늄리튬)의 존재하에 임의로 염산과 같은 산을 첨가하여 메탄올, 메탄올/물, 메탄올/물/암모니아, 에탄올 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 속에서 수행하는 것이 바람직하다.
후속적인 알킬화 반응은 바람직하게는 20℃ 내지 사용되는 용매의 비점 온도에서, 임의로, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 3급 유기 염기 또는 무기 염기의 존재하에, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디옥산, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 속에서 알킬 할라이드 또는 디알킬설페이트(예를 들면, 메틸 요오다이드, 디메틸설페이트 또는 프로필 브로마이드)와 같은 알킬화제를 사용하여 수행한다.
후속적인 아실화 반응은 바람직하게는 20℃ 내지 사용되는 용매의 비점 온도에서, 임의로 무기 염기 또는 3급 유기 염기의 존재하에 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드 또는 디메틸 포름아미드와 같은 용매 속에서 수행하는 것이 바람직하다. 아실화는 적절하게는 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도에서, 임의로, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민과 같은 염기를 첨가하여, 바람직하게는 탈수제의 존재하에, 예를 들면, 이소부틸 클로로포르메이트, 테트라에틸 오르토카보네이트, 트리메틸 오르토아세테이트, 2,2-디메톡시프로판, 테트라메톡시실란, 티오닐클로라이드, 트리메틸클로로실란, 삼염화인, 오산화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시숙신이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/1-하이드록시-벤조트리아졸, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트/1-하이드록시-벤조트리아졸, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/사염화탄소의 존재하에 상응하는 산을 사용하여 수행하며, 아실화 반응은 0 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도에서, 임의로, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민 또는 N-메틸-모르폴린과 같은 3급 유기 염기의 존재하에 무수물, 에스테르, 이미다졸 또는 할라이드와 같은 상응하는 반응성 화합물을 사용하여 수행한다.
후속적인 에스테르화 반응 또는 아미드화 반응은 위에 기재한 바와 같이 상응하는 반응성 카복실산 유도체를 상응하는 알콜 또는 아민과 반응시켜 수행하는 것이 적합하다.
후속적인 니트로 그룹의 환원 반응은 수소분해에 의해, 예를 들면, 0 내지 50℃의 온도와 1 내지 7bar의 수소압, 바람직하게는 주위 온도와 3 내지 5bar의 수소압에서, 임의로 염산 또는 빙초산과 같은 산을 첨가하여 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/아세톤 또는 빙초산과 같은 용매 속에서 팔라듐/카르콜 또는 라니 니켈과 같은 촉매의 존재하에서 수소를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
위에 기재한 반응들에서, 카복시, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹과 같은 존재하는 모든 반응성 그룹은 반응 후 다시 분해되는 통상의 보호 그룹으로 반응 동안 보호시킬 수 있다.
예를 들면, 카복시 그룹을 위한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 메틸, 에틸, 3급 부틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹일 수 있고, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹을 위한 보호 그룹은 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 3급 부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹일 수 있으며, 추가로 아미노 그룹을 위한 보호 그룹은 프탈릴 그룹일 수 있다.
사용되는 모든 보호 그룹은, 임의로, 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 50℃의 온도에서 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산과 같은 산의 존재하에 또는 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 염기의 존재하에 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물과 같은 수성 용매 속에서 가수분해에 의해 후속적으로 절단된다.
그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은 예를 들면, 수소분해, 즉 0 내지 50℃의 온도와 1 내지 7bar의 수소압, 바람직하게는 주위 온도와 3 내지 5bar의 수소압에서, 임의로 염산 또는 빙초산과 같은 산을 첨가하여 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/아세톤 또는 빙초산과 같은 적당한 용매 속에서 팔라듐/카르콜과 같은 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 절단한다.
메톡시벤질 그룹은 또한 0 내지 50℃, 바람직하게는 주위 온도에서 메탈렌 클로라이드, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/물과 같은 용매 속에 세륨(IV) 암모늄 니트레이트와 같은 산화제의 존재하에서 절단할 수 있다.
그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 아니졸의 존재하에 트리플루오로아세트산 속에서 절단하는 것이 바람직하다.
3급 부틸 또는 3급 부틸옥시카보닐 그룹은 임의로 메틸렌 클로라이드, 디옥산, 에틸 아세테이트 또는 에테르와 같은 용매를 사용하여 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리하여 절단하는 것이 바람직하다.
프탈릴 그룹은 20 내지 50℃의 온도에서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔/물 또는 디옥산과 같은 용매 속에서 메틸아민, 에틸아민 또는 n-부틸아민과 같은 1급 아민 또는 하이드라진의 존재하에 분해하는 것이 바람직하다.
또한, 수득된 화학식 I의 키랄 화합물은 이의 에난티오머 및/또는 부분입체이성체로 분해시킬 수 있다.
따라서, 예를 들면, 라세미체로서 수득된 화학식 I의 화합물은 자체에 공지된 방법(문헌 참조; Allinger N. L. 및 Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)으로 이들의 광학 대장체로 분리할 수 있고, 2개 이상의 비대칭 탄소원자를 갖는 화학식 I의 화합물은 이의 물리화학적 차이를 기초로 하여 자체에 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화를 사용하여 이의 부분입체이성체로 분할시킬 수 있으며, 이들 화합물이 라세미 형태로 수득되는 경우에는 이들을 후속적으로 상기한 바와 같이 에난티오머로 분할시킬 수 있다.
에난티오머는 키랄 상에서의 컬럼 분리 또는 광학 활성 용매로부터의 재결정화에 의해, 또는 라세미 화합물을 포함하는 에스테르 또는 아미드, 특히 이의 산과 활성화된 유도체 또는 알콜과 같은 염 또는 유도체를 형성하는 임의의 활성 물질과 반응시키고 예를 들면, 이렇게 하여 수득된 염 또는 유도체의 부분입체이성체 혼합물을 이들의 용해도 차이를 기준으로 하여 분리함으로써 분리하는 것이 바람직하며, 유리 대장체는 적절한 시약의 작용으로 순수한 부분입체이성체 염 또는 유도체로부터 분리시킬 수 있다. 통상적으로 사용되는 광학 활성 산은, 예를 들면, 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르설폰산, 글루탐산, 아스파르트산, N-아세틸-아스파르트산 또는 퀸산의 D형 및 L형이다. 광학 활성 알콜의 예로는 (+) 또는 (-)-멘톨을 들 수 있고, 아미드 중의 광학 활성 아실 그룹의 예로는 (+) 또는 (-)-멘틸옥시카보닐 그룹을 들 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 무기산 또는 유기산을 사용하여, 염, 특히 약제학적 용도를 위한 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 목적으로 사용가능한 산으로는 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산 또는 메탄설폰산이 포함된다.
또한, 신규한 화학식 I의 화합물이 카복시 그룹을 함유하는 경우, 이들을 경우에 따라 후속적으로 무기 염기 또는 유기 염기를 사용하여 염, 특히 약제학적 용도를 위한 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 목적으로 적합한 염기로는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아르기닌, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민이 포함된다.
출발 물질로서 사용되는 화학식 I 내지 화학식 V의 화합물은 몇몇 경우 문헌에 공지되어 있거나 실시예에 기재되어 있다.
앞서 언급한 바와 같이, R1이 수소원자 또는 프로드럭 그룹인 신규한 화학식 I의 화합물은 유용한 약리학적 특성, 특히 다양한 키나아제 및 사이클린/CDK 복합체와 배양한 사람 종양 세포의 증식을 억제하는 효과를 가지며, 경구투여시 사람 종양 세포로 감염시킨 누드 마우스에서 종양 성장을 억제하는 효과를 갖는다.
예를 들면, 표 1에 열거된 화합물들에 대해 다음과 같이 생물학적 특성을 시험한다.
시험 1
시험관내 사이클린/CDK 효소 활성의 억제
과량의 재조합 바쿨로바이러스(baculovirus)로 감염시킨 하이 파이브(High Five)TM곤충 세포(BTI-TN-5B1-4)를 사용하여 활성 사람 사이클린/CDK 완전효소를 제조한다. 2개의 촉진체(폴리헤드린 강화제 촉진체, P10 강화제 촉진체)를 함유하는 바쿨로바이러스 벡터를 사용함으로써, 상응하는 His6-표지된 CDK 아단위(예를 들면, CDK4 또는 CDK6)를 갖는 GST-표지된 사이클린(예를 들면, 사이클린 D1 또는 사이클린 D3)이 동일 세포 내에 발현된다. 활성 완전효소를 글루타티온 세파로즈 상에서 친화력 크로마토그래피로 분리시킨다. 재조합 GST-표지된 pRB(aa 379-928)을 이. 콜리(E. coli)에서 생성시켜 글루타티온 세파로즈 상에서 친화력 크로마토그래피로 정제한다.
키나아제 분석에 사용되는 기질은 특정 키나아제에 따라 다르다. 히스톤 H1(제조원; Sigma)을 사이클린 E/CDK2, 사이클린 A/CDK2, 사이클린 B/CDK1 및 v-사이클린/CDK6용 기질로서 사용한다. GST-표지된 pRB(aa 379-928)을 사이클린 D1/CDK4, 사이클린 D3/CDK4, 사이클린 D1/CDK6 및 사이클린 D3/CDK6용 기질로서 사용한다.
재조합 바쿨로바이러스 또는 재조합 키나아제(용해물을 정제하여 수득함)로 감염된 곤충 세포의 용해물을 1% DMSO(디메틸 설폭사이드) 용액 속에서 다양한 농도의 억제제를 포함하는 적절한 기질의 존재하에서 방사표지된 ATP와 함께 30℃에서 45분 동안 항온처리한다. 관련 방사능을 갖는 기질 단백질을 발수성 PVDF 다중웰 미세적정판(밀리포어) 속의 5% TCA(트리클로로아세트산) 또는 와트만 P81 필터 상의 0.5% 인산 용액을 사용하여 침전시킨다. 섬휘액을 첨가한 후, 웰라스(Wallace) 1450 마이크로베타 액체 섬휘 계수기에서 방사능을 측정한다. 각각의 기질 농도에 대하여 2회 측정한다: 효소 억제에 대한 IC50값을 계산한다.
시험 2
배양된 사람 종양 세포의 증식 억제
평활근육종 종양 세포주 SK-UT-1B의 세포(입수처; American Type Culture Collection(ATCC))를 비필수 아미노산(제조원; Gibco)을 포함하는 최소 필수 매질(Minimum Essential Medium) 속에서 배양하고 나트륨 피루베이트(1mmol), 글루타민(2mmol) 및 10% 송아지 태아 혈청(제조원; Gibco)을 보충하여 로그-성장기 동안 수집한다. 이어서, SK-UT-1B 세포를 웰 1개당 4000개의 세포에 해당하는 밀도로 사이토스타(Cytostar)R다중웰 플레이트(제조원; Amersham)에 가하여 항온처리기 속에서 밤새 항온처리한다. 다양한 농도의 화합물(DMSO에 용해시킴, 최종 농도 : ＜1%)을 세포에 가한다. 48시간 동안 항온처리한 후,14C-티미딘(제조원; Amersham)을 각 웰에 가하여 24시간 더 항온처리한다. S기에서의 세포 수를 나타내는, 억제제의 존재하에서 종양세포로 혼입된14C-티미딘의 양을 웰라스 1450 마이크로베타 액체 섬휘 계수기에서 측정한다. 증식 억제(즉, 혼입된14C-티미딘의 억제)에 대한 IC50값을 계산하여, 이를 배우 방사량에 대해 보정한다. 모든 측정은 2회 수행한다.
시험 3
종양을 갖고 있는 누드 마우스에 미치는 생체내 효과
0.1㎖ 용량 중의 106세포[SK-UT-1B, 즉 비-소세포 폐종양 NCI-H460(입수처; ATCC)]를 수컷 및/또는 암컷 누드 마우스에 피하주사(NMRI nu/nu; 25 내지 35g, N=10 내지 20)하거나, SK-UT-1B 또는 NCI-H460 세포 덩어리의 작은 단편을 피하이식한다. 주사 또는 이식한지 1주 내지 3주 후, 키나아제 억제제를 2 내지 4주 동안 (식도관을 통해) 매일 경구투여한다. 종양의 크기는 디지탈 슬라이딩 게이지를 사용하여 1주당 3회 측정한다. 키나아제 억제제가 종양 성장에 미치는 효과는, 위약으로 처리한 대조군과 비교한 억제율(%)로서 결정한다.
다음의 표 2는 시험관내 시험 2에서 수득한 결과를 나타낸다.
화합물(실시예 번호) SKUT-1B 증식 억제IC50[:M]
1(11) 0.032
1(8) 0.060
1(26) 0.036
1(3) 0.040
1(1) 0.100
1(96) 0.005
1(91) 0.010
1(95) 0.008
1(51) 0.013
1(105) 0.019
1(110) 0.020
1(117) 0.020
1(71) 0.030
이들의 생물학적 특성 측면에서, 신규한 화학식 I의 화합물, 이의 이성체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 과도한 또는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하는데 적합하다.
이러한 질환에는 바이러스 감염(예를 들면, HIV 및 카포시육종); 염증 및 자가 면역 질환(결장염, 관절염, 알츠하이머 질환, 사구체신염 및 외상 치유); 세균, 진균 및/또는 기생충 감염; 백혈병, 림프육종 및 고형 종양; 피부 질환(예를 들면, 건선); 골 질환; 심혈관계 질환(예를 들면, 재발협착증 및 비대증)이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 이들은 또한 방사선, UV 처리 및/또는 세포 증식 억제 치료에 의해 야기되는 DNA 손상으로부터 증식 세포(예를 들면, 모발, 장관, 혈액 및 선조 세포)를 보호하는데에도 유용하다.
신규한 화합물은 상기한 질환을 임의로, 다른 세포성장 억제제와 같은 기타의 최첨단 기술의 화합물과 함께 단기 또는 장기 치료하는데 사용할 수 있다.
이러한 효과를 성취하는데 요구되는 투여량은, 정맥내 투여시에는 적절하게는 0.1 내지 30㎎/㎏, 바람직하게는 0.3 내지 10㎎/㎏이고, 경구 투여시에는 0.1 내지 100㎎/㎏, 바람직하게는 0.3 내지 30㎎/㎏이며, 각각의 경우, 1일 1 내지 4회 투여한다. 이를 위해, 본 발명에 따라 제조한 화학식 I의 화합물을, 임의로, 다른 활성 성분과 함께, 하나 이상의 통상의 불활성 담체 및/또는 희석제(예를 들면, 옥수수 전분, 락토오즈, 글루코즈, 미세결정성 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로즈, 경질 지방과 같은 지방 성분 또는 이들의 혼합물)를 함께 사용하여 제형화시킴으로써, 순수 정제 또는 피복정제, 캡슐제, 산제, 현탁제 또는 좌제와 같은 통상의 생약 제제를 제조할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
실시예 I
메틸-1-아세틸-2-인돌리논-5-카복실레이트
메틸-2-인돌리논-5-카복실레이트[문헌(참조; Ogawa, Hidenori et al., Chem. Pharm. Bull 36, 2253-2258, 1998))과 유사하게 제조함] 10.5g을 아세트산 무수물 30㎖ 속에서 140℃에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 이들 혼합물을 방치하여 냉각시키고 빙수에 부은 다음 침전물을 흡인여과시킨다. 생성물을 물로 1회 이상 세척한 다음 메틸렌 클로라이드에 용해시켜 황산나트륨으로 건조시키고 증발하여 농축시킨다.
수율 : 11g(이론치의 86%)
Rf값 : 0.63(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 50:1).
실시예 II
메틸-1-아세틸-3-(1-에톡시-1-부틸-메틸렌)-2-인돌리논-5-카복실레이트
메틸-1-아세틸-2-인돌리논-5-카복실레이트 11g을 아세트산 무수물 110㎖와 트리에틸 오르토발레레이트 30㎖ 속에서 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 회전식 증발법으로 농축시키고, 수득된 잔류물을 에테르로 세척하여 흡인여과시킨다.
수율 : 11.5g(이론치의 67%)
Rf값 : 0.55(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:5:1).
다음의 화합물은 실시예 II와 동일하게 제조한다 :
(1) 메틸-1-아세틸-3-(1-에톡시-메틸렌)-2-인돌리논-5-카복실레이트
메틸-1-아세틸-2-인돌리논-5-카복실레이트와 트리메틸 오르토포르메이트로부터 제조함.
(2) 메틸-1-아세틸-3-(1-에톡시-1-메틸-메틸렌)-2-인돌리논-5-카복실레이트
메틸-1-아세틸-2-인돌리논-5-카복실레이트와 트리에틸 오르토아세테이트로부터 제조함.
(3) 메틸-1-아세틸-3-(1-에톡시-1-에틸-메틸렌)-2-인돌리논-5-카복실레이트
메틸-1-아세틸-2-인돌리논-5-카복실레이트와 트리에틸 오르토프로피오네이트로부터 제조함.
실시예 III
링크 수지(Rink resin: MBHA 수지, 제조원; Novobiochem) 28.0g을 디메틸포름아미드 330㎖ 속에서 팽윤시킨다. 이어서, 디메틸 포름아미드 중의 30% 피페리딘 330㎖를 가하여 이들 혼합물을 7분 동안 진탕시켜 9H-플루오렌-9-일-메톡시카보닐 그룹을 분해시킨다. 그후, 수지를 디메틸 포름아미드로 수회 세척한다. 최종적으로, 디메틸포름아미드 300㎖ 중의 2-인돌리논-5-카복실산[문헌(참조; Ogawa, Hidenori et al., Chem. Pharm. Bull 36, 2253-2258, 1998)과 유사하게 제조함] 7.3g, 하이드록시벤조트리아졸 5.6g, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 13.3g 및 N-에틸-디이소프로필아민 5.7㎖를 가하여 이들 혼합물을 1시간 동안 진탕시킨다. 용액을 흡인여과시키고 수지를 디메틸포름아미드 300㎖로 5회 세척하고 메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 이를 건조하기 위해, 수지에 질소를 취입시킨다.
수율 : 하전된 수지 20g.
실시예 IV
실시예 III에서 수득한 하전된 수지 0.4g을 아세트산 무수물 2.5㎖와 함께 90℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 트리메틸 오르토발레레이트 2.5㎖를 가하여 이들 혼합물을 110℃에서 추가로 3시간 동안 진탕시킨다. 그후, 수지를 흡인여과시키고 디메틸포름아미드, 메탄올 및 메틸렌 클로라이드로 순차적으로 세척한다.
수율 : 습윤 수지 0.6g.
다음의 하전된 수지는 실시예 IV와 동일하게 제조한다 :
(1) 실시예 I의 생성물과 트리에틸 오르토포르메이트를 반응시켜 3-Z-(1-에톡시-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논으로 하전된 수지.
(2) 실시예 I의 생성물과 트리메틸 오르토포르메이트를 반응시켜 3-Z-(1-메톡시-1-메틸-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논으로 하전된 수지.
(3) 실시예 I의 생성물과 트리메틸 오르토프로피오네이트를 반응시켜 3-Z-(1-메톡시-1-에틸-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논으로 하전된 수지.
(4) 실시예 I의 생성물과 트리메틸 오르토부티레이트를 반응시켜 3-Z-(1-메톡시-1-프로필-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논으로 하전된 수지.
(5) 실시예 I의 생성물과 3,3,3-트리에톡시프롭-1-엔을 반응시켜 3-Z-(1-메톡시-1-에테닐-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논으로 하전된 수지.
(6) 실시예 I의 생성물과 트리메틸 4-브로모-오르토부티레이트를 반응시켜 3-Z-(1-메톡시-1-(3-브로모-프로필)-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논으로 하전된 수지.
(7) 실시예 I의 생성물과 트리에틸 3-페닐설포닐-오르토프로피오네이트를 반응시켜 3-Z-(1-메톡시-1-(2-페닐설포닐-에틸)-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논으로 하전된 수지.
실시예 V
4-(N-에틸-아미노메틸)-니트로벤젠
4-니트로벤질브로마이드 6g을 에탄올 25㎖에 용해시키고 에탄올성 에틸아민 용액 25㎖와 혼합하여 2시간 동안 환류시킨다. 이어서, 용액을 회전식 증발법으로 농축시키고, 수득된 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 묽은 수산화나트륨 용액으로 세척한다. 그후, 유기상을 증발하여 농축시킨다.
수율 : 2.3g(이론치의 46%)
Rf값 : 0.20(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1).
다음의 화합물은 실시예 V와 유사하게 제조한다 :
4-[N-(4-클로로페닐-메틸)-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-(N-사이클로헥실-아미노메틸)-니트로벤젠,
4-(N-이소프로필-아미노메틸)-니트로벤젠,
4-(N-부틸-아미노메틸)-니트로벤젠,
4-(N-메톡시카보닐메틸-아미노메틸)-니트로벤젠,
4-(N-벤질-아미노메틸)-니트로벤젠,
4-(피롤리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(모르폴리노-메틸)-니트로벤젠,
4-(피페리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(헥사메틸렌이미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(4-하이드록시-피페리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(4-메틸-피페리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(4-에틸-피페리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(4-이소프로필-피페리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(4-페닐-피페리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(4-벤질-피페리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(4-에톡시카보닐-피페리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(디메틸아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(디-n-프로필아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(4-3급 부톡시카보닐-피페라지노-메틸)-니트로벤젠,
3-(디메틸아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(2-디에틸아미노-에틸)-니트로벤젠,
4-(2-모르폴리노-에틸)-니트로벤젠,
4-(2-피롤리디노-에틸)-니트로벤젠,
4-(2-피페리디노-에틸)-니트로벤젠,
4-(N-에틸-N-벤질-아미노메틸)-니트로벤젠,
4-(N-n-프로필-N-벤질-아미노메틸)-니트로벤젠,
4-[N-메틸-N-(4-클로로페닐메틸)-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-[N-메틸-N-(4-브로모페닐메틸)-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-[N-메틸-N-(3-클로로페닐메틸)-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-[N-메틸-N-(3,4-디메톡시페닐메틸)-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-[N-메틸-N-(4-메톡시페닐메틸)-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-벤질-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(4-클로로페닐메틸)-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-(2,6-디메틸-피페리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(티오모르폴리노-메틸)-니트로벤젠,
4-(S-옥시도-티오모르폴리노-메틸)-니트로벤젠,
4-(S,S-디옥시도-티오모르폴리노-메틸)-니트로벤젠,
4-(아제티디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(2,5-디하이드로피롤-1-일-메틸)-니트로벤젠,
4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일-메틸)-니트로벤젠,
4-(2-메톡시카보닐-피롤리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(3,5-디메틸-피페리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-(4-페닐-피페라지닐-메틸)-니트로벤젠,
4-(4-페닐-4-하이드록시-피페리디노-메틸)-니트로벤젠,
4-[N-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-N-메틸-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-[N-(3,4-디메톡시-벤질)-N-에틸-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-[N-(3-클로로벤질)-N-메틸-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-[N-(2,6-디클로로벤질)-N-메틸-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)-N-메틸-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-(N-벤질-N-이소프로필-아미노메틸)-니트로벤젠,
4-(N-벤질-N-3급 부틸-아미노메틸)-니트로벤젠,
4-(디이소프로필아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(디-n-프로필아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(디이소부틸아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-니트로벤젠,
4-(2,3-디하이드로-이소인돌-2-일-메틸)-니트로벤젠,
4-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-니트로벤젠,
4-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-니트로벤젠,
4-[N-(2-하이드록시에틸)-N-벤질-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-[N-(1-에틸-펜틸)-N-(피리딘-2-일-메틸)-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-(N-펜에틸-N-메틸-아미노메틸)-니트로벤젠,
4-[N-(3,4-디하이드록시-펜에틸]-N-메틸-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-[N-(3,4,5-트리메톡시-펜에틸]-N-메틸-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-[N-(3,4-디메톡시-펜에틸]-N-메틸-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-[N-(4-니트로-펜에틸]-N-메틸-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-(N-펜에틸-N-벤질-아미노메틸)-니트로벤젠,
4-(N-펜에틸-N-사이클로헥실-아미노메틸)-니트로벤젠,
4-[N-(2-(피리딘-2-일)-에틸)-N-메틸-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-[N-(2-(피리딘-4-일)-에틸)-N-메틸-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-[N-(피리딘-4-일-메틸)-N-메틸-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-(디벤질아미노-메틸)-니트로벤젠,
4-[N-(4-니트로-벤질)-N-프로필-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-[N-벤질-N-(3-시아노-프로필)-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-(N-벤질-N-알릴-아미노메틸)-니트로벤젠,
4-[N-(벤조(1,3)디옥솔-5-일-메틸)-N-메틸-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-(7-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-니트로벤젠,
4-(7,8-디클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-니트로벤젠,
4-(7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-니트로벤젠,
4-(7-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-니트로벤젠,
4-(7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-니트로벤젠,
4-(6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-니트로벤젠,
4-(6,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-니트로벤젠,
4-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-니트로벤젠,
4-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-니트로벤젠,
4-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-니트로벤젠,
4-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-니트로벤젠,
4-(2,3,4,5-테트라하이드로-아제피노(4,5-b)피라진-3-일-메틸)-니트로벤젠,
4-(7-아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-아제피노(4,5-b)피라진-3-일-메틸)-니트로벤젠,
4-(2-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-아제피노(4,5-d)티아졸-6-일-메틸)-니트로벤젠,
4-(5,6,7,8-테트라하이드로-아제피노(4,5-d)티아졸-6-일-메틸)-니트로벤젠.
실시예 VI
4-(N-에틸-N-3급 부톡시카보닐-아미노메틸)-니트로벤젠
4-(N-에틸-아미노메틸)-니트로벤젠 2.2g을 에틸 아세테이트 50㎖에 용해시키고 디-3급 부틸-디카보네이트 2.6g과 함께 주위 온도에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 이들 용액을 물로 세척하고 증발농축시킨다.
수율 : 3.4g(이론치의 97%)
Rf값 : 0.90(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1).
다음의 화합물은 실시예 VI와 유사하게 제조한다 :
4-[N-(4-클로로페닐메틸)-N-3급 부톡시카보닐-아미노메틸]-니트로벤젠,
4-(N-사이클로헥실-N-3급 부톡시카보닐-아미노메틸)-니트로벤젠,
4-(N-이소프로필-N-3급 부톡시카보닐-아미노메틸)-니트로벤젠,
4-(N-부틸-N-3급 부톡시카보닐-아미노메틸)-니트로벤젠,
4-(N-메톡시카보닐메틸-N-3급 부톡시카보닐-아미노메틸)-니트로벤젠,
4-(N-벤질-N-3급 부톡시카보닐-아미노메틸)-니트로벤젠,
4-(N-에틸-N-3급 부톡시카보닐-아미노메틸)-니트로벤젠.
실시예 VII
4-(N-에틸-N-3급 부톡시카보닐-아미노메틸)아닐린
4-(N-에틸-N-3급 부톡시카보닐-아미노메틸)-니트로벤젠 6.4g을 메탄올 60㎖에 용해시키고 3bar, 주위 온도에서 라니 리켈 1.5g을 사용하여 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과제거하고 용액을 증발시킨다.
수율 : 4.78g
Rf값 : 0.70(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 50:1).
다음의 화합물은 실시예 VII와 유사하게 제조한다 :
4-[N-(4-클로로페닐메틸)-N-3급 부톡시카보닐-아미노메틸]-아닐린,
4-(N-사이클로헥실-N-3급 부톡시카보닐-아미노메틸)-아닐린,
4-(N-이소프로필-N-3급 부톡시카보닐-아미노메틸)-아닐린,
4-(N-부틸-N-3급 부톡시카보닐-아미노메틸)-아닐린,
4-(N-메톡시카보닐메틸-N-3급 부톡시카보닐-아미노메틸)-아닐린,
4-(N-벤질-N-3급 부톡시카보닐-아미노메틸)-아닐린,
4-(피롤리디노-메틸)-아닐린,
4-(모르폴리노-메틸)-아닐린,
4-(피페리디노-메틸)-아닐린,
4-(헥사메틸렌이미노-메틸)-아닐린,
4-(4-하이드록시-피페리디노-메틸)-아닐린,
4-(4-메틸-피페리디노-메틸)-아닐린,
4-(4-에틸-피페리디노-메틸)-아닐린,
4-(4-이소프로필-피페리디노-메틸)-아닐린,
4-(4-페닐-피페리디노-메틸)-아닐린,
4-(4-벤질-피페리디노-메틸)-아닐린,
4-(4-에톡시카보닐-피페리디노-메틸)-아닐린,
4-(디메틸아미노-메틸)-아닐린,
4-(디-n-프로필아미노-메틸)-아닐린,
4-(4-3급 부톡시카보닐-피페라지노-메틸)-아닐린,
3-(디메틸아미노-메틸)-아닐린,
4-(2-디에틸아미노-에틸)-아닐린,
4-(2-모르폴리노-에틸)-아닐린,
4-(2-피롤리디노-에틸)-아닐린,
4-(2-피페리디노-에틸)-아닐린,
4-(N-에틸-N-벤질-아미노메틸)-아닐린,
4-(N-프로필-N-벤질-아미노메틸)-아닐린,
4-(N-메틸-N-(4-클로로페닐메틸)-아미노메틸)-아닐린,
4-(N-메틸-N-(4-브로모페닐메틸)-아미노메틸)-아닐린,
4-(N-메틸-N-(3-클로로페닐메틸)-아미노메틸)-아닐린,
4-(N-메틸-N-(3,4-디메톡시페닐메틸)-아미노메틸)-아닐린,
4-(N-메틸-N-(4-메톡시페닐메틸)-아미노메틸)-아닐린,
4-[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-벤질-아미노메틸]-아닐린,
4-[N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-(4-클로로페닐메틸)-아미노메틸]-아닐린,
4-(2,6-디메틸-피페라지노-메틸)-아닐린,
4-(티오모르폴리노-메틸)-아닐린,
4-(S-옥시도-티오모르폴리노-메틸)-아닐린,
4-(S,S-디옥시도-티오모르폴리노-메틸)-아닐린,
4-(아제티디노-메틸)-아닐린,
4-(2,5-디하이드로피롤-1-일-메틸)-아닐린,
4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일-메틸)-아닐린,
4-(2-메톡시카보닐-피롤리디노-메틸)-아닐린,
4-(3,5-디메틸-피페리디노-메틸)-아닐린,
4-(4-페닐-피페라지노-메틸)-아닐린,
4-(4-페닐-4-하이드록시-피페리디노-메틸)-아닐린,
4-[N-(3,4,5-트리메톡시벤질)-N-메틸-아미노메틸]-아닐린,
4-[N-(3,4-디메톡시벤질)-N-에틸-아미노메틸]-아닐린,
4-(N-벤질-N-에틸-아미노메틸)-아닐린,
4-[N-(3-클로로벤질)-N-메틸-아미노메틸]-아닐린,
4-[N-(2,6-디클로로벤질)-N-메틸-아미노메틸]-아닐린,
4-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)-N-메틸-아미노메틸]-아닐린,
4-(N-벤질-N-이소프로필-아미노메틸)-아닐린,
4-(N-벤질-N-3급 부틸-아미노메틸)-아닐린,
4-(디이소프로필아미노-메틸)-아닐린,
4-(디-n-프로필아미노-메틸)-아닐린,
4-(디이소부틸아미노-메틸)-아닐린,
4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-아닐린,
4-(2,3-디하이드로-이소인돌-2-일-메틸)-아닐린,
4-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-아닐린,
4-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-아닐린,
4-[N-(2-하이드록시에틸)-N-벤질-아미노메틸]-아닐린,
4-[N-(1-에틸-펜틸)-N-(피리딘-2-일-메틸)-아미노메틸]-아닐린,
4-(N-펜에틸-N-메틸-아미노메틸)-아닐린,
4-[N-(3,4-디하이드록시-펜에틸)-N-메틸-아미노메틸]-아닐린,
4-[N-(3,4,5-트리메톡시-펜에틸)-N-메틸-아미노메틸]-아닐린,
4-[N-(3,4-디메톡시-펜에틸)-N-메틸-아미노메틸]-아닐린,
4-[N-(4-니트로-펜에틸)-N-메틸-아미노메틸]-아닐린,
4-(N-펜에틸-N-벤질-아미노메틸)-아닐린,
4-(N-펜에틸-N-사이클로헥실-아미노메틸)-아닐린,
4-[N-(2-(피리딘-2-일)-에틸)-N-메틸-아미노메틸]-아닐린,
4-[N-(2-(피리딘-4-일)-에틸)-N-메틸-아미노메틸]-아닐린,
4-[N-(피리딘-4-일-메틸)-N-메틸-아미노메틸]-아닐린,
4-(디벤질아미노-메틸)-아닐린,
4-[N-(4-니트로-벤질)-N-프로필-아미노메틸]-아닐린,
4-[N-벤질-N-(3-시아노-프로필)-아미노메틸]-아닐린,
4-(N-벤질-N-알릴-아미노메틸)-아닐린,
4-[N-벤질-N-(2,2,2-트리플루오로메틸)-아미노메틸]-아닐린,
4-[N-(벤조(1,3)디옥솔-5-일-메틸)-N-메틸-아미노메틸]-아닐린,
4-(7-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-아닐린,
4-(7,8-디클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-아닐린,
4-(7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-아닐린,
4-(7-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-아닐린,
4-(7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-아닐린,
4-(6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-아닐린,
4-(6,7-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-아닐린,
4-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-아닐린,
4-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-아닐린,
4-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-아닐린,
4-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-아닐린,
4-(2,3,4,5-테트라하이드로-아제피노(4,5-b)피라진-3-일-메틸)-아닐린,
4-(7-아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-아제피노(4,5-b)피라진-3-일-메틸)-아닐린,
4-(2-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-아제피노(4,5-d)티아졸-6-일-메틸)-아닐린,
4-(5,6,7,8-테트라하이드로-아제피노(4,5-d)티아졸-6-일-메틸)-아닐린.
최종 생성물의 제조방법 :
실시예 1
3-Z-(1-페닐아미노-1-부틸-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV에 따라 제조한 수지 600g을 디메틸포름아미드 3㎖에 현탁시켜 70℃에서 10시간 동안 아닐린 0.4g과 함께 진탕시킨다. 이어서, 이들 혼합물을 여과시키고, 수지를 메틸렌 클로라이드, 메탄올 및 디메틸포름아미드로 수회 세척한다. 그후, 메탄올성 암모니아 3㎖를 2시간 동안 가하여 아세틸 그룹을 분해한다. 최종적으로, 디메틸포름아미드와 메틸렌 클로라이드로 더욱 세척한 후, 메틸렌 클로라이드 중의 10% 트리플루오로아세트산 4㎖를 90분에 걸쳐 가하고, 수지를 분리하며, 용액을 증발농축시킨다. 수득한 잔류물을 소량의 1N 수산화나트륨 용액에 용해시키고 소량의 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 회전식 증발법으로 농축시킨다.
수율 : 37㎎
Rf값 : 0.6(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C20H21N3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 335 (M+)
다음의 화합물은 실시예 1과 유사하게 제조한다 :
(1) 3-Z-(1-페닐아미노-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(1)에 따르는 수지와 아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.59(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C16H13N3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 279 (M+)
(2) 3-Z-[1-(4-메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-메틸아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.44(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C18H17N3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 307 (M+)
(3) 3-Z-[1-(4-클로로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-클로로아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.45(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C17H14ClN3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 327/329 (M+)
(4) 3-Z-[1-(4-에틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-에틸아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.43(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C19H19N3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 321 (M+)
(5) 3-Z-[1-(4-메톡시-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 메톡시아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.46(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C18H17N3O3
질량 스펙트럼 : m/z = 323 (M+)
(6) 3-Z-[1-(4-요오도-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-요오도아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.36(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C17H14IN3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 419 (M+)
(7) 3-Z-[1-(4-플루오로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-플루오로아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.60(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C17H14FN3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 311 (M+)
(8) 3-Z-[1-(4-브로모-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-브로모아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.53(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C17H14BrN3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 371/373 (M+)
(9) 3-Z-(1-페닐아미노-1-메틸-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.58(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C17H15N3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 293 (M+)
(10) 3-Z-(1-아미노-1-메틸-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 암모니아로부터 제조함.
Rf값 : 0.23(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C11H11N3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 217 (M+)
(11) 3-Z-[1-(4-피페리디노메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-(피페리디노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.31(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C23H26N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 390 (M+)
(12) 3-Z-[1-(4-피롤리디노메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-피롤리디노메틸-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.20(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C22H24N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 376 (M+)
(13) 3-Z-[1-(4-디프로필아미노메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 II(2)에 따르는 수지와 디프로필아미노메틸-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.71(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C24H30N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 406 (M+)
(14) 3-Z-[1-[4-(2-피페리디노에틸)-페닐아미노]-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-(2-피페리디노에틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.38(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C24H28N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 404 (M+)
(15) 3-Z-[1-[4-(2-디에틸아미노에틸)-페닐아미노-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-(디에틸아미노에틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.33(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C23H28N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 393 (M+)
(16) 3-Z-[1-(4-헥사메틸렌이미노메틸-페닐아미노-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-헥사메틸렌이미노메틸-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.34(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C24H28N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 404 (M+)
(17) 3-Z-[1-[4-(N-메틸-N-메탄설포닐-아미노)-페닐아미노]-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-(N-메틸-N-메탄설포닐-아미노)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.36(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C19H20N4O4S
질량 스펙트럼 : m/z = 400 (M+)
(18) 3-Z-[1-(4-메탄설포닐아미노-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-메탄설포닐아미노-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.31(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C18H18N4O4S
질량 스펙트럼 : m/z = 386 (M+)
(19) 3-Z-[1-(4-브로모페닐아미노)-1-에틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(3)에 따르는 수지와 4-브로모아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.52(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C18H16BrN3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 385/387 (M+/M+2+)
(20) 3-Z-[1-(4-피페리디노메틸-페닐아미노)-1-에틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(3)에 따르는 수지와 4-피페리디노메틸-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.42(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C24H28N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 404 (M+)
(21) 3-Z-[1-(4-피페리디노메틸-페닐아미노)-1-프로필-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(4)에 따르는 수지와 4-피페리디노메틸-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.49(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C25H30N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 418 (M+)
(22) 3-Z-[1-(4-브로모페닐아미노)-1-프로필-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(4)에 따르는 수지와 4-브로모아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.53(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C19H18BrN3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 399/401 (M+/M+2+)
(23) 3-Z-[(4-브로모페닐아미노)-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(1)에 따르는 수지와 4-브로모아닐린으로부터 제조함.
C16H12BrN3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 357/359 (M+/M+2+)
(24) 3-Z-[(4-피페리디노메틸-페닐아미노)-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(1)에 따라 제조한 수지와 4-피페리디노메틸-아닐린으로부터 제조함.
C22H24N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 376 (M+)
(25) 3-Z-[1-(4-브로모페닐아미노)-1-부틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV에 따르는 수지와 4-브로모아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.53(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C20H20BrN3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 413/415 (M+/M+2+)
(26) 3-Z-[1-(4-피페리디노메틸-페닐아미노)-1-부틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV에 따르는 수지와 4-피페리디노메틸-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.48(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C26H32N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 432 (M+)
(27) 3-Z-[1-(4-피페리디노메틸-페닐아미노)-1-에테닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(5)에 따르는 수지와 4-피페리디노메틸-아닐린으로부터 제조함.
(28) 3-Z-[1-(4-피페리디노메틸-페닐아미노)-1-(3-브로모프로필)-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(6)에 따르는 수지와 4-피페리디노메틸-아닐린으로부터 제조함.
(29) 3-Z-[1-(4-피페리디노메틸-페닐아미노)-1-(2-페닐설포닐에틸)-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(7)에 따르는 수지와 4-피페리디노메틸-아닐린으로부터 제조함.
(30) 3-Z-[1-[4-(2,6-디메틸피페리디노메틸)-페닐아미노]-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-(2,6-디메틸피페리디노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
(31) 3-Z-[1-(4-티오모르폴리노메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-티오모르폴리노메틸-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.53(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C22H24N4O2S
질량 스펙트럼 : m/z = 408 (M+)
(32) 3-Z-[1-(4-티오모르폴리노-S-옥시도-메틸)-페닐아미노]-1-메틸-메틸렌] -5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-(티오모르폴리노-S-옥시도-메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.21(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C22H24N4O3S
질량 스펙트럼 : m/z = 424 (M+)
(33) 3-Z-[1-[4-(티오모르폴리노-S,S-디옥시도-메틸)-페닐아미노]-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-(티오모르폴리노-S,S-디옥시도-메틸)-아닐린으로부터 제조함.
(34) 3-Z-[1-(4-아제티디노메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-아제티디노메틸-아닐린으로부터 제조함.
(35) 3-Z-[1-[4-(2,5-디하이드로피롤-1-일-메틸)-페닐아미노]-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-(2,5-디하이드로피롤-1-일-메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.10(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C22H22N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 375 (M+H)+
(36) 3-Z-[1-[4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-(3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일-메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.20(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C23H24N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 389 (M+H)+
(37) 3-Z-[1-[4-(2-에톡시카보닐-피롤리디노메틸)-페닐아미노]-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-(2-에톡시카보닐-피롤리디노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C24H26N4O4
질량 스펙트럼 : m/z = 435 (M+H)+
(38) 3-Z-[1-[4-(3,5-디메틸-피페리디노메틸)-페닐아미노]-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-(3,5-디메틸-피페리디노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.16(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C25H30N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 418 (M+)
(39) 3-Z-[1-[4-(4-페닐-피페라지닐메틸)-페닐아미노]-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-(4-페닐-피페라지닐메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C28H29N5O2
질량 스펙트럼 : m/z = 468 (M+H)+
(40) 3-Z-[1-[4-(4-페닐-4-하이드록시-피페리디닐메틸)-페닐아미노]-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논-트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-(4-페닐-4-하이드록시-피페리디닐메틸)-아닐린으로부터 제조함.
C29H30N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 483 (M+H)+
(41) 3-Z-[1-(3-메톡시-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 3-메톡시-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C18H17N3O3
질량 스펙트럼 : m/z = 323 (M+)
(42) 3-Z-[1-(3-에톡시카보닐-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 에틸 3-아미노-벤조에이트로부터 제조함.
C20H19N3O4
질량 스펙트럼 : m/z = 365 (M+)
(43) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-디메틸아미노메틸-아닐린으로부터 제조함.
C20H22N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 351 (M+H)+
(44) 3-Z-[1-[4-(4-사이클로헥실-피페리디닐메틸)-페닐아미노]-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-(4-사이클로헥실-피페리디닐메틸)-아닐린으로부터 제조함.
(45) 3-Z-[1-(4-모르폴리닐-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-모르폴리닐-아닐린으로부터 제조함.
C21H22N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 378 (M+)
(46) 3-Z-[1-(N-메틸-피페리딘-4-일아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-아미노-N-메틸-피페리딘으로부터 제조함.
C17H22N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 314 (M+)
(47) 3-Z-[1-(4-메틸사이클로헥실아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-메틸-사이클로헥실아민으로부터 제조함.
C18H23N3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 313 (M+)
(48) 3-Z-(1-사이클로펜틸아미노-1-메틸-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 사이클로펜틸아민으로부터 제조함.
Rf값 : 0.70(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C16H19N3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 285 (M+)
(49) 3-Z-(1-이소프로필아미노-1-메틸-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 이소프로필아민으로부터 제조함.
C14H17N3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 259 (M+)
(50) 3-Z-[1-(4-에톡시카보닐메틸아미노메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-(에톡시카보닐메틸-N-3급 부틸옥시카보닐-아미노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
C21H22N4O4
질량 스펙트럼 : m/z = 394 (M+)
(51) 3-Z-[1-(4-벤질아미노메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-(N-벤질-N-3급 부틸옥시카보닐-아미노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.24(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C25H24N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 412 (M+)
(52) 3-Z-[1-(4-부틸아미노메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-(N-부틸-N-3급 부틸옥시카보닐-아미노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C22H26N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 378 (M+)
(53) 3-Z-[1-(4-에틸아미노메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-(N-에틸-N-3급 부틸옥시카보닐-아미노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.20(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C20H22N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 351 (M+H+)
(54) 3-Z-[1-(4-사이클로헥실아미노메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-(사이클로헥실-(N-3급 부틸옥시카보닐-아미노-메틸)-아닐린으로부터 제조함.
C24H28N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 405 (M+)
(55) 3-Z-[1-(4-이소프로필아미노메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에 따르는 수지와 4-(N-이소프로필-N-3급 부틸옥시카보닐-아미노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
C21H24N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 365 (M+)
(56) 3-Z-[1-(4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-트리플루오로메톡시-아닐린으로부터 제조함.
C18H14F3N3O3
질량 스펙트럼 : m/z = 377 (M+)
(57) 3-Z-[1-(4-디플루오로메톡시-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-디플루오로메톡시-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.5(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C18H15F2N3O3
질량 스펙트럼 : m/z = 359 (M+H)+
(58) 3-Z-[1-(4-브로모-3-클로로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-브로모-3-클로로-아닐린으로부터 제조함.
C17H13BrClN3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 405/407/409 (M+/M+2+/M+4+)
(59) 3-Z-[1-(4-트리플루오로메틸-3-브로모-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-트리플루오로메틸-3-브로모-아닐린으로부터 제조함.
C18H13BrF3N3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 439/441 (M+/M+2+)
(60) 3-Z-[1-(4-클로로-페닐아미노)-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(1)에서 제조한 수지와 4-클로로아닐린으로부터 제조함.
C16H12ClN3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 312/314 (M+)
(61) 3-Z-[1-(3-브로모-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 3-브로모-아닐린으로부터 제조함.
C17H14BrN3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 371/373 (M+)
(62) 3-Z-[1-(3-클로로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 3-클로로-아닐린으로부터 제조함.
C17H14ClN3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 327/329 (M+)
(63) 3-Z-[1-(2-클로로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 2-클로로-아닐린으로부터 제조함.
C17H14ClN3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 327/329 (M+)
(64) 3-Z-[1-(4-브로모-3-메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-브로모-3-메틸-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.60(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C18H16BrN3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 385/387 (M+)
(65) 3-Z-[1-(4-브로모-3-메톡시-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-브로모-3-메톡시-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.60(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C18H16BrN3O3
질량 스펙트럼 : m/z = 401/403 (M+)
(66) 3-Z-[1-(4-플루오로-3-니트로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-플루오로-3-니트로-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C17H13FN4O4
질량 스펙트럼 : m/z = 356 (M+)
(67) 3-Z-[1-(4-브로모-3-니트로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-브로모-3-니트로-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.65(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C17H13BrN4O4
질량 스펙트럼 : m/z = 416/418 (M+)
(68) 3-Z-[1-(4-에틸-3-니트로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에 따라 제조한 수지와 4-에틸-3-니트로-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.70(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C19H18N4O4
질량 스펙트럼 : m/z = 366 (M+)
(69) 3-Z-[1-(4-클로로-3-니트로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-클로로-3-니트로-아닐린으로부터 제조함.
C17H13ClN4O4
질량 스펙트럼 : m/z = 371/373 (M+)
(70) 3-Z-[1-(3-니트로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 3-니트로-아닐린으로부터 제조함.
C17H14N4O4
질량 스펙트럼 : m/z = 338 (M+H)+
(71) 3-Z-[1-(4-메틸-3-니트로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-메틸-3-니트로-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C18H16N4O4
질량 스펙트럼 : m/z = 352 (M+)
(72) 3-Z-[1-(4-브로모-3-메톡시카보닐-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 메틸-2-브로모-5-아미노벤조에이트로부터 제조함.
Rf값 : 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C19H16BrN3O4
질량 스펙트럼 : m/z = 429/431 (M+H)+
(73) 3-Z-[1-(4-카바모일-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-아미노벤즈아미드로부터 제조함.
Rf값 : 0.20(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C18H16N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 336 (M+)
(74) 3-Z-[1-(4-(피페리디노-카보닐)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 1-(4-아미노-벤조일)-피페리딘으로터 제조함.
Rf값 : 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C23H24N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 404 (M+)
(75) 3-Z-[1-(4-(2-디에틸아미노)-에틸-카바모일)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-아미노-N-[2-(디에틸아미노)-에틸]벤즈아미드로부터 제조함.
Rf값 : 0.30(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C24H29N5O3
질량 스펙트럼 : m/z = 436 (M+H+)
(76) 3-Z-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-트리플루오로메틸-아닐린으로부터 제조함.
C18H14F3N3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 361 (M+)
(77) 3-Z-[1-(3-하이드록시메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 3-아미노벤질알콜로부터 제조함.
C18H17N3O3
질량 스펙트럼 : m/z = 323 (M+)
(78) 3-Z-[1-(4-(하이드록시카보닐-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-아미노벤조산으로부터 제조함.
Rf값 : 0.20(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C18H15N3O4
질량 스펙트럼 : m/z = 336 (M-H)+
(79) 3-Z-[1-(4-에톡시카보닐메틸-3-니트로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 에틸-4-아미노-2-니트로-페닐아세테이트로부터 제조함.
Rf값 : 0.70(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C21H20N4O6
질량 스펙트럼 : m/z = 424 (M+)
(80) 3-Z-[1-(3-메톡시카보닐-4-메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 메틸-3-아미노-6-메틸-벤조에이트로부터 제조함.
Rf값 : 0.70(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C20H19N3O4
질량 스펙트럼 : m/z = 365 (M+)
(81) 3-Z-[1-(3-디에틸카바모일-4-메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 3-아미노-6-메틸-벤조산 디에틸아미드로부터 제조함.
Rf값 : 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C23H26N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 406 (M+)
(82) 3-Z-[1-(3-에틸카바모일-4-메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 3-아미노-6-메틸-벤조산 에틸아미드로부터 제조함.
Rf값 : 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C21H22N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 378 (M+)
(83) 3-Z-[1-(3-설파모일-4-메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 3-아미노-6-메틸-페닐설폰산 아미드로부터 제조함.
Rf값 : 0.30(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C18H18N4O4S
질량 스펙트럼 : m/z = 386 (M+)
(84) 3-Z-[1-(3-아세틸아미노-4-메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-아미노-2-아세틸아미노-톨루엔으로부터 제조함.
Rf값 : 0.65(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C20H20N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 364 (M+)
(85) 3-Z-[1-(4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-(2-디메틸아미노-에톡시)아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.10(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C21H24N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 380 (M+)
(86) 3-Z-[1-(4-(2-피페리디노-에톡시)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-(2-피페리디노-에톡시)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.70(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C24H28N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 420 (M+)
(87) 3-Z-[1-(4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.10(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C22H26N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 394 (M+)
(88) 3-Z-[1-(4-(3-피페리디노-프로폭시)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-(3-피페리디노-프로폭시)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.20(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C25H30N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 434 (M+)
(89) 3-Z-[1-(4-(3-(N-벤질-N-메틸아미노)-프로폭시)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-[3-(N-벤질-N-메틸아미노)-프로폭시]-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.60(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C28H30N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 470 (M+)
(90) 3-Z-[1-(4-(N-벤질-아미노메틸)-페닐아미노)-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(1)에서 제조한 수지와 4-(N-벤질-N-3급 부톡시카보닐-아미노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
C24H22N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 399 (M+H+)
(91) 3-Z-[1-(4-(N-(4-클로로벤질)-아미노메틸)페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-[N-(4-클로로벤질-N-3급 부톡시카보닐-아미노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C25H23ClN4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 446/448 (M+)
(92) 3-Z-[1-(4-(N-(3,4,5-트리메톡시벤질)-N-메틸-아미노메틸)페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-[N-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-N-메틸-아미노메틸]-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C29H32N4O5
질량 스펙트럼 : m/z = 516 (M+)
(93) 3-Z-[1-(4-(N-(3,4-디메톡시-벤질)-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-[N-(3,4-디메톡시-벤질)-N-메틸-아미노메틸]-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C28H30N4O4
질량 스펙트럼 : m/z = 486 (M+)
(94) 3-Z-[1-(4-(N-(3,4-디메톡시-벤질)-N-에틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-[N-(3,4-디메톡시-벤질)-N-에틸-아미노메틸]-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C29H32N4O4
질량 스펙트럼 : m/z = 500 (M+)
(95) 3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-에틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(3)에 따라 제조한 수지와 4-(N-벤질-N-에틸-아미노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C27H28N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 440 (M+)
(96) 3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-(N-벤질-N-메틸-아미노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.55(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C26H26N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 426 (M+)
(97) 3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-에틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(3)에서 제조한 수지와 4-(N-벤질-N-메틸-아미노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C27H28N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 440 (M+)
(98) 3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-프로필-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(4)에 따라 제조한 수지와 4-(N-브로모-N-메틸-아미노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C28H30N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 454 (M+)
(99) 3-Z-[1-(4-(N-(4-클로로벤질)-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-[N-(4-클로로벤질)-N-메틸-아미노메틸]-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C26H25ClN4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 460/462 (M+)
(100) 3-Z-[1-(4-(N-(3-클로로벤질)-N-메틸-아미노메틸)페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-[N-(3-클로로벤질)-N-메틸-아미노메틸]-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C26H25ClN4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 460/462 (M+)
(101) 3-Z-[1-(4-(N-2,6-디클로로벤질)-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-[N-(2,6-디클로로벤질)-N-메틸-아미노메틸]-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.38(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C26H24Cl2N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 494/496/498 (M+2+/M+4+)
(102) 3-Z-[1-(4-(N-(4-트리플루오로메틸벤질)-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-[N-(4-트리플루오로메틸벤질)-N-메틸-아미노메틸]-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.38(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C27H25F3N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 494 (M+)
(103) 3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-이소프로필-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-(N-벤질-N-이소프로필-아미노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C28H30N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 454 (M+)
(104) 3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-3급 부틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-(N-벤질-N-3급 부틸-아미노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C29H32N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 468 (M+)
(105) 3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-메틸렌]-5-아미도 -2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(1)에서 제조한 수지와 4-(N-벤질-N-메틸-아미노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
C25H24N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 413 (M+H+)
(106) 3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-에틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(1)에서 제조한 수지와 4-(N-부틸-N-에틸-아미노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
C25H26N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 427 (M+H+)
(107) 3-Z-[1-(4-(디이소프로필아미노-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-(디이소프로필아미노-메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C24H30N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 406 (M+)
(108) 3-Z-[1-(4-(디-n-프로필아미노-메틸)-페닐아미노)-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-(디-n-프로필아미노-메틸)-아닐린으로부터 제조함.
C23H28N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 393 (M+H+)
(109) 3-Z-[1-(4-(디이소부틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-(디이소부틸아미노-메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C26H34N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 434 (M+)
(110) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.30(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C28H28N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 452 (M+)
(111) 3-Z-[1-(4-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일-메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.35(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C26H24N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 425 (M+H+)
(112) 3-Z-[1-(4-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C29H30N4O4
질량 스펙트럼 : m/z = 499 (M+H+)
(113) 3-Z-[1-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-아닐린으로부터 제조함.
(114) 3-Z-[1-(4-(N-(에톡시카보닐메틸)-N-벤질-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-[N-(에톡시카보닐메틸)-N-벤질-아미노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.60(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C29H30N4O4
질량 스펙트럼 : m/z = 498 (M+)
(115) 3-Z-[1-(4-(N-(2-하이드록시에틸)-N-벤질-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-[N-(2-하이드록시에틸)-n-벤질-아미노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C27H28N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 456 (M+)
(116) 3-Z-[1-(4-(N-(1-에틸-펜틸)-N-(피리딘-2-일-메틸)-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-[N-(1-에틸-펜틸)-N-(피리딘-2-일-메틸)-아미노메틸]-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.45(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C31H37N5O2
질량 스펙트럼 : m/z = 511 (M+)
(117) 3-Z-[1-(4-(피페리디노-메틸)-3-니트로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-(피페리디노-메틸)-3-니트로-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.70(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C23H25N5O4
질량 스펙트럼 : m/z = 436 (M+H+)
(118) 3-Z-[1-(4-(N-펜에틸-N-메틸-아미노메틸)페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
실시예 IV(2)에서 제조한 수지와 4-(N-펜에틸-N-메틸-아미노메틸)-아닐린으로부터 제조함.
Rf값 : 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C27H28N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 441 (M+H+)
(119) 3-Z-[1-(4-(N-펜에틸-N-에틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(120) 3-Z-[1-(4-(N-(3,4-디하이드록시-펜에틸)-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(121) 3-Z-[1-(4-(N-(3,4,5-테트라메톡시-펜에틸)-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(122) 3-Z-[1-(4-(N-(3,4-디메톡시-펜에틸)-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(123) 3-Z-[1-(4-(N-(4-니트로-펜에틸)-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(124) 3-Z-[1-(4-(N-펜에틸-N-벤질-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C33H32N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 517 (M+H+)
Rf값 : 0.43(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(125) 3-Z-[1-(4-(N-펜에틸-N-사이클로헥실-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(126) 3-Z-[1-(4-(N-(4-니트로-펜에틸)-N-이소프로필-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(127) 3-Z-[1-(4-(N-(2-(피리딘-2-일)-에틸)-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C26H27N5O2
질량 스펙트럼 : m/z = 441 (M+)
Rf값 : 0.51(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
(128) 3-Z-[1-(4-(N-(2-피리딘-4-일)-에틸)-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(129) 3-Z-[1-(4-(N-(피리딘-2-일-메틸)-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(130) 3-Z-[1-(4-(N-(피리딘-3-일-메틸)-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(131) 3-Z-[1-(4-(N-피리딘-4-일-메틸)-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(132) 3-Z-[1-(4-(디벤질아미노-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C32H30N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 503 (M+H+)
Rf값 : 0.47(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(133) 3-Z-[1-(4-(N-(4-니트로-벤질)-N-프로필-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(134) 3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-(3-시아노-프로필)-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(135) 3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-알릴-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C28H26N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 451 (M+H+)
Rf값 : 0.53(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(136) 3-Z-[1-(4-(이미다졸-1-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C21H20N6O2
질량 스펙트럼 : m/z = 389 (M+H+)
Rf값 : 0.20(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
(137) 3-Z-[1-(4-(이미다졸-2-일-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(138) 3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(139) 3-Z-[1-(4-(N-(벤조(1,3)디옥솔-5-일-메틸)-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C27H26N4O4
질량 스펙트럼 : m/z = 470 (M+H+)
Rf값 : 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(140) 3-Z-[1-(4-(7-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(141) 3-Z-[1-(4-(7,8-디클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(142) 3-Z-[1-(4-(7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(143) 3-Z-[1-(4-(7-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(144) 3-Z-[1-(4-(7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(145) 3-Z-[1-(4-(7-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(146) 3-Z-[1-(4-(7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(147) 3-Z-[1-(4-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(148) 3-Z-[1-(4-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(149) 3-Z-[1-(4-(6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C27H26N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 439 (M+H+)
Rf값 : 0.43(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
(150) 3-Z-[1-(4-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(151) 3-Z-[1-(4-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(152) 3-Z-[1-(4-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(153) 3-Z-[1-(4-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(154) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-테트라하이드로-아제피노(4,5-b)피라진-3-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(155) 3-Z-[1-(4-(7-아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-아제피노(4,5-b)피라진-3-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(156) 3-Z-[1-(4-(2-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-아제피노(4,5-d)티아졸-6-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(157) 3-Z-[1-(4-(5,6,7,8-테트라하이드로-아제피노(4,5-d)티아졸-6-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(158) 3-Z-[1-(피리딘-3-일-아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(159) 3-Z-[1-(티아졸-2-일-아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(160) 3-Z-[1-(벤즈이미다졸-2-일-아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(161) 3-Z-[1-(5-메틸-이속사졸-3-일-아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(162) 3-Z-[1-(이미다졸-2-일-아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(163) 3-Z-[1-(5-메틸-피리딘-2-일-아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(164) 3-Z-[1-(5-브로모-피리딘-2-일-아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(165) 3-Z-[1-(2-클로로-피리딘-5-일-아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
(166) 3-Z-[1-(4-(N-부틸-N-메틸-아미노에틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C23H28N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 392 (M+)
(167) 3-Z-[1-(4-(N-이소부틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C22H26N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 378 (M+)
(168) 3-Z-[1-(4-(N-사이클로헥실메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
C25H30N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 418
Rf값 : 0.26(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
실시예 2
3-Z-[1-(4-디에틸카바모일-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IVb에서 제조된 수지 2g을 실시예 1과 유사하게 110℃에서 디메틸포르아미드 중의 에틸-4-아미노벤조에이트 2g과 반응시킨다. 습윤 하전 수지를 디옥산 15㎖와 메탄올 15㎖에 현탁시키고 1N 수산화나트륨 용액 12㎖와 함께 40시간 동안 교반한다. 이어서, 이들 혼합물을 묽은 염산으로 중화시키고 메틸렌 클로라이드, 메탄올 및 디메틸포름아미드로 세척한다. 그후, 수지 300mg을 디메틸포름아미드 3㎖에 현탁시키고 디에틸아민 0.2㎖, TBTU(O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우라늄-테트라플루오로보레이트) 0.5g 및 N-에틸-디이소프로필아민 0.8㎖와 함께 주위 온도에서 40시간 동안 정치시킨다. 최종적으로, 수득한 생성물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 수지로부터 분리시킨다.
수율 : 61㎎
Rf값 : 0.30(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C22H24N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 392 (M+)
다음의 화합물은 실시예 2와 유사하게 제조한다 :
(1) 3-Z-[1-(4-벤질카바모일-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
벤질아민을 사용하여 실시예 2와 유사하게 제조함.
Rf값 : 0.30(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C25H22N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 426 (M+)
(2) 3-Z-[1-(4-(N-메톡시카보닐메틸-카바모일)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
글리신에틸 에스테르를 사용하여 실시예 2와 유사하게 제조함.
Rf값 : 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C21H20N4O5
질량 스펙트럼 : m/z = 408 (M+)
(3) 3-Z-[1-(4-디메틸카바모일-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
디메틸아민을 사용하여 실시예 2와 유사하게 제조함.
Rf값 : 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C20H20N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 364 (M+)
(4) 3-Z-[1-(4-(N-(2-피페리디노-에틸)-카바모일)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
1-(2-아미노-에틸)-피페리딘을 사용하여 실시예 2와 유사하게 제조함.
Rf값 : 0.30(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C25H29N5O3
질량 스펙트럼 : m/z = 448 (M+H+)
(5) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-피페라지노-카바모일)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
N-메틸-피페라진을 사용하여 실시예 2와 유사하게 제조함.
Rf값 : 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C23H25N5O3
질량 스펙트럼 : m/z = 419 (M+)
(6) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디에틸아미노-에틸)-N-메틸-카바모일)-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 트리플루오로아세테이트
N,N-디에틸-N'-메틸-에틸렌디아민을 사용하여 실시예 2와 유사하게 제조함.
Rf값 : 0.20(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C25H31N5O3
질량 스펙트럼 : m/z = 449 (M+)
(7) 3-Z-[1-(4-부틸카바모일-페닐아미노)-1-페닐-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
부틸아민을 사용하여 실시예 2와 유사하게 제조함.
Rf값 : 0.80(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1)
C22H24N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 392 (M+)
실시예 3
3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-벤조일-아미노)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
실시예 IVb에 따라 제조된 수지 4.5g을 실시예 1과 유사하게 디메틸포름아미드 중의 4-(9H-플루오렌-9-일-메톡시카보닐)-메틸아미노)-아닐린 3.4g과 반응시킨다. 이어서, 9H-플루오렌-9-일-메톡시카보닐 그룹을 디메틸포름아미드 중의 30% 피페리딘 40㎖로 분해시키고 수지를 수회 세척한다. 그후, 수지 400mg을 디메틸포름아미드 4㎖와 트리에틸아민 0.3㎖에 현탁시키고 주위 온도에서 1시간 동안 벤조일클로라이드 0.3㎖와 반응시킨다. 최종적으로, 생성물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 트리플루오로아세트산을 사용하여 수지로부터 분리시킨다.
수율 : 25mg
Rf값 : 0.51(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C30H24N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 426 (M+)
다음의 화합물은 실시예 3과 유사하게 제조한다 :
(1) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-프로피오닐-아미노)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
프로피온산 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조함.
Rf값 : 0.52(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C21H22N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 378 (M+)
(2) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-부티릴-아미노)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
부티르산 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조함.
Rf값 : 0.28(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C22H24N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 392 (M+)
(3) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-에탄설포닐-아미노)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
에탄설폰산 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조함.
Rf값 : 0.30(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C20H22N4O4S
질량 스펙트럼 : m/z = 413 (M-H+)
(4) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-프로판설포닐-아미노)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
프로판설폰산 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조함.
Rf값 : 0.31(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C21H24N4O4S
질량 스펙트럼 : m/z = 451 (M+Na+)
(5) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-페닐설포닐아미노)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
페닐설폰산 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조함.
Rf값 : 0.46(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C24H22N4O4S
질량 스펙트럼 : m/z = 462 (M+)
(6) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-아세틸-아미노)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
아세틸클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조함.
Rf값 : 0.20(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C20H20N4O3
질량 스펙트럼 : m/z = 364 (M+)
(7) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-페닐메틸설포닐-아미노)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
페닐메탄설폰산 클로라이드를 사용하여 실시예 3과 유사하게 제조함.
Rf값 : 0.43(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C25H24N4O4S
질량 스펙트럼 : m/z = 475 (M-H+)
실시예 4
메틸-3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실레이트
메틸-1-아세틸-3-(1-에톡시-1-메틸-메틸렌)-2-인돌리논-5-카복실레이트 8.0g(28mmol)을 디메틸포름아미드 60㎖에 용해시키고 4-(N-벤질-N-메틸-아미노메틸)-아닐린 6.3g(28mmol)과 함께 80℃에서 6시간 동안 교반한다. 이어서, 진한 암모니아 30㎖를 가하여 이들 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 정치시킨다. 이들 용액을 증발시키고 잔류물을 에탄올과 에테르로 세척한다. 그후, 이를 소규모 실리카겔 컬럼 상에서 에틸 아세테이트/에탄올(9:1)로 크로마토그래피한다.
수율 : 8.6g(이론치의 70%)
융점 : 150 내지 152℃
C27H27N3O3
질량 스펙트럼 : m/z = 442 (M+)
다음의 화합물은 실시예 4와 유사하게 제조한다 :
(1) 메틸-3-Z-[1-(4-(피페리디노-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실레이트
C24H27N3O3
질량 스펙트럼 : m/z = 406 (M+H+)
(2) 메틸-3-Z-[1-(4-브로모-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실레이트
C18H15BrN2O3
질량 스펙트럼 : m/z = 386/388 (M+)
(3) 메틸-3-Z-[1-(4-클로로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실레이트
C18H15ClN2O3
질량 스펙트럼 : m/z = 342/344 (M+)
(4) 메틸-3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-메틸설포닐-아미노)-페닐아미노)-1-에틸-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실레이트
C20H21N3O5S
질량 스펙트럼 : m/z = 415 (M+)
(5) 메틸-3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실레이트
C29H29N3O2
질량 스펙트럼 : m/z = 467 (M+)
실시예 5
3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실산
메틸-3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실레이트 2.3g(5mmol)을 메탄올 50㎖와 디옥산 50㎖에 용해시키고 1N 수산화나트륨 용액 25㎖와 함께 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 이들 혼합물을 1N 염산 25㎖로 중화시키고 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 물로 수회 세척한 다음 건조시킨다.
수율 : 1.9g(이론치의 85%)
C26H25N3O3
질량 스펙트럼 : m/z = 428 (M+H+)
다음의 화합물은 실시예 5와 유사하게 제조한다 :
(1) 3-Z-[1-(4-(피페리디노-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실산
C23H25N3O3
질량 스펙트럼 : m/z = 392 (M+H+)
(2) 3-Z-[1-(4-브로모-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실산
(3) 3-Z-[1-(4-클로로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실산
C17H13ClN2O3
질량 스펙트럼 : m/z = 327/329 (M-H+)
(4) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-메틸설포닐-아미노)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실산
C19H19N3O5S
질량 스펙트럼 : m/z = 401 (M+)
(5) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실산
C28H27N3O3
질량 스펙트럼 : m/z = 453 (M+)
실시예 6
3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-2-인돌리논-5-디에틸카바모일-2-인돌리논
3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-2-인돌리논-5-카복실산 0.3g을 디메틸포름아미드 8㎖ 중의 N-에틸-디이소프로필에틸아민 1.2g에 용해시킨다. 그후, 디에틸아민 0.1g과 TBTU(O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트) 0.4g을 가하고 이들 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 증발시키고, 잔류물을 물에 현탁시킨 다음 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 증발시키고 실라카겔 컬럼 상에서 메틸렌 클로라이드/에탄올(19:1)로 크로마토그래피한다.
수율 : 0.2g(이론치의 68%)
Rf값 : 0.36(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올=19:1)
C30H34N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 482 (M+)
다음의 화합물은 실시예 6과 유사하게 제조한다 :
(1) 3-Z-[1-(4-(피페리디노-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-2-인돌리논-5-디에틸카바모일-2-인돌리논
실시예 5(1)에서 제조된 화합물과 디에틸아민으로부터 제조함.
C27H34N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 446 (M+)
(2) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-메틸설포닐-아미노)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-2-인돌리논-5-디에틸카바모일-2-인돌리논
실시예 5(4)에서 제조된 화합물과 디에틸아민으로부터 제조함.
C23H28N4O4S
질량 스펙트럼 : m/z = 457 (M+H+)
(3) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-디에틸카바모일-2-인돌리논
(4) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-디메틸카바모일-2-인돌리논
(5) 3-Z-[1-(4-(N-페닐메틸-N-메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-메틸카바모일-2-인돌리논
(6) 3-Z-[1-(4-(N-페닐메틸-N-메틸아미노-메틸)페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-디메틸카바모일-2-인돌리논
(7) 3-Z-[1-(4-(N-페닐메틸-N-메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-디에틸카바모일-2-인돌리논
(8) 3-Z-[1-(4-(N-페닐메틸-N-메틸아미노-메틸)페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-프로필카바모일-2-인돌리논
(9) 3-Z-[1-(4-(N-페닐메틸-N-메틸아미노-메틸)페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-디프로필카바모일-2-인돌리논
(10) 3-Z-[1-(4-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-메틸카바모일-2-인돌리논
(11) 3-Z-[1-(4-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-디메틸카바모일-2-인돌리논
(12) 3-Z-[1-(4-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-디에틸카바모일-2-인돌리논
(13) 3-Z-[1-(4-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-프로필카바모일-2-인돌리논
(14) 3-Z-[1-(4-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-디프로필카바모일-2-인돌리논
(15) 3-Z-[1-(3-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-메틸카바모일-2-인돌리논
(16) 3-Z-[1-(3-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-디메틸카바모일-2-인돌리논
(17) 3-Z-[1-(3-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-디에틸카바모일-2-인돌리논
(18) 3-Z-[1-(3-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-프로필카바모일-2-인돌리논
(19) 3-Z-[1-(3-(디메틸아미노-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-디프로필카바모일-2-인돌리논
(20) 3-Z-[1-(4-클로로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-메틸카바모일-2-인돌리논
(21) 3-Z-[1-(4-클로로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-디메틸카바모일-2-인돌리논
(22) 3-Z-[1-(4-클로로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-디에틸카바모일-2-인돌리논
(23) 3-Z-[1-(4-클로로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-프로필카바모일-2-인돌리논
(24) 3-Z-[1-(4-클로로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-디프로필카바모일-2-인돌리논
(25) 3-Z-(1-페닐아미노-1-메틸-메틸렌)-5-메틸카바모일-2-인돌리논
(26) 3-Z-(1-페닐아미노-1-메틸-메틸렌)-5-디메틸카바모일-2-인돌리논
(27) 3-Z-(1-페닐아미노-1-메틸-메틸렌)-5-디에틸카바모일-2-인돌리논.
실시예 7
3-Z-[1-(4-메틸-3-아미노-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논
3-Z-[1-(4-메틸-3-니트로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 130mg을 메탄올 9㎖에 용해시켜 3bar의 수소압 하에 주위 온도에서 50mg의 라니 니켈을 사용하여 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 용액을 증발시킨다.
수율 : 97mg(이론치의 70%)
Rf값 : 0.60(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 4:1)
C18H18N4O2
질량 스펙트럼 : m/z = 332 (M+)
다음의 화합물은 실시예 7과 유사하게 제조한다 :
(1) 3-Z-[1-(4-(피페리디노-메틸)-3-아미노-페닐아미노)-1-메틸-메틸린]-5-아미도-2-인돌리논
3-Z-[1-(4-(피페리디노-메틸)-3-니트로-페닐아미노)-1-메틸-메틸린]-5-아미도-2-인돌리논으로부터 제조함.
Rf값 : 0.15(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 9:1)
C23H27N5O2
질량 스펙트럼 : m/z = 406 (M+H+)
실시예 8
10㎖당 활성 성분 75㎎을 함유하는 무수 앰플
조성 :
활성 성분 75.0㎎
만니톨 50.0㎎
주입용 물 더해서 10㎖가 되도록
제조방법 :
활성 성분과 만니톨을 물에 용해시킨다. 이를 포장한 후, 용액을 동결건조시킨다. 바로 사용할 수 있는 용액을 제조하기 위해, 생성물을 주입용 물에 용해시킨다.
실시예 9
2㎖당 활성 성분 35㎎을 함유하는 무수 앰플
조성 :
활성 성분 35.0㎎
만니톨 100.0㎎
주입용 물 더해서 2.0㎖가 되도록
제조방법 :
활성 성분과 만니톨을 물에 용해시킨다. 이를 포장한 후, 용액을 동결건조시킨다.
바로 사용할 수 있는 용액을 제조하기 위해, 생성물을 주입용 물에 용해시킨다.
실시예 10
활성 성분 50㎎을 함유하는 정제
조성 :
(1) 활성 성분 50.0㎎
(2) 락토즈 98.0㎎
(3) 옥수수 전분 50.0㎎
(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0㎎
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0㎎
215.0㎎
제조방법 :
성분(1), 성분(2) 및 성분(3)을 함께 혼합하여 성분(4)의 수용액과 함께 과립화시킨다. 건조시킨 과립화 물질에 성분(5)를 가한다. 이들 혼합물로부터, 정제를 압축시키고 양면이 평면으로 되도록 하되 한면에는 분할 노치가 새겨지도록 만든다.
정제의 직경 : 9mm
실시예 11
활성 성분 350㎎을 함유하는 정제
조성 :
(1) 활성 성분 350.0㎎
(2) 락토즈 136.0㎎
(3) 옥수수 전분 80.0㎎
(4) 폴리비닐피롤리돈 30.0㎎
(5) 마그네슘 스테아레이트 4.0㎎
600.0㎎
제조방법 :
성분(1), 성분(2) 및 성분(3)을 함께 혼합하여 성분(4)의 수용액과 함께 과립화시킨다. 건조시킨 과립화 물질에 성분(5)를 가한다. 이들 혼합물로부터, 정제를 압축시키고 양면이 평면으로 되도록 하되 한면에는 분할 노치가 새겨지도록 만든다.
정제의 직경 : 12mm
실시예 12
활성 성분 50㎎을 함유하는 캡슐제
조성 :
(1) 활성 성분 50.0㎎
(2) 건조시킨 옥수수 전분 58.0㎎
(3) 분말상 락토즈 50.0㎎
(4) 마그네슘 스테아레이트 2.0㎎
160.0㎎
제조방법 :
성분(1)을 성분(3)으로 연마한다. 이들 연마물을 격렬하게 혼합하면서 성분(2)와 성분(4)의 혼합물에 가한다.
이들 분말 혼합물을 캡슐 충전기 속에서 3크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 13
활성 성분 350㎎을 함유하는 캡슐제
조성 :
(1) 활성 성분 350.0㎎
(2) 건조시킨 옥수수 전분 46.0㎎
(3) 분말상 락토즈 30.0㎎
(4) 마그네슘 스테아레이트 4.0㎎
430.0㎎
제조방법 :
성분(1)을 성분(3)으로 연마한다. 이들 연마물을 격렬하게 혼합하면서 성분(2)와 성분(4)의 혼합물에 가한다.
이들 분말 혼합물을 캡슐 충전기 속에서 0크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 14
활성 성분 100㎎을 함유하는 좌제
1. 좌제는 다음의 성분을 포함한다:
활성 성분 100.0㎎
폴리에틸렌글리콜(분자량 1500) 600.0㎎
폴리에틸렌글리콜(분자량 6000) 460.0㎎
폴리에틸렌소르비탄 모노스테아레이트 840.0㎎
2,000㎎
제조방법 :
폴리에틸렌글리콜을 폴리에틸렌소르비탄 모노스테아레이트와 함께 용융시킨다. 분쇄된 활성 성분을 40℃ 용융물 속에 균일하게 분산시킨다. 이들 용융물을 38℃로 냉각시켜 예비냉각된 좌제 금형에 붓는다.

Claims (13)

  1. 화학식 I의 치환된 인돌리논, 이의 이성체 및 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    X는 산소원자 또는 황원자이고,
    R1은 수소원자, C1-4알콕시카보닐 또는 C2-4알카노일 그룹이며,
    R2는 카복시 그룹 또는 C1-4알콕시카보닐 그룹이거나, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 C1-3알킬 그룹으로 임의로 치환된 아미노카보닐 그룹이고,
    R3은 수소원자이거나, R3-C(R4NR5)= 그룹의 탄소원자를 기준으로 하여 2위치가 불소, 염소 또는 브롬 원자, 하이드록시, C1-3알콕시, C1-3알킬설페닐, C1-3알킬설피닐, C1-3알킬설포닐, 페닐설페닐, 페닐설피닐, 페닐설포닐, 아미노, C1-3알킬아미노, 디-(C1-3알킬)아미노, C2-5알카노일아미노 또는 N-(C1-3알킬아미노)-C2-5알카노일아미노 그룹으로 치환될 수 있는 C1-6알킬 그룹이며,
    R4는 수소원자; C1-6알킬 그룹; 또는 R3-C(R4NR5)= 그룹의 탄소원자를 기준으로 하여 3 또는 4위치의 메틸렌 그룹이 C1-3알킬 그룹으로 임의로 치환된 이미노 그룹으로 치환될 수 있는 C1-3알킬 그룹으로 임의로 치환된 C5-7사이클로알킬 그룹;
    치환체로서의
    불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해,
    1 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 메톡시 그룹에 의해,
    2 또는 3위치가 C1-3알킬아미노, 디-(C1-3알킬)아미노 또는 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환될 수 있는 C2-3알콕시(여기서, 추가로 알킬아미노 그룹과 디알킬아미노 그룹의 알킬 잔기는 페닐 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해,
    트리플루오로메틸, 아미노, C1-3알킬아미노, 디-(C1-3알킬)아미노, C2-5알카노일아미노, N-(C1-3알킬)-C2-5알카노일아미노, C1-5알킬설포닐아미노, N-(C1-3알킬)-C1-5알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, N-(C1-3알킬)페닐설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-3알킬아미노설포닐 또는 디(C1-3알킬)아미노설포닐 그룹(여기서, 추가로 알킬아미노 그룹과 디알킬아미노 그룹의 알킬 잔기는 페닐 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해,
    하이드록시, C1-3알콕시, 아미노, C1-3알킬아미노 또는 N-(C1-5알킬)-C1-3알킬아미노 그룹으로 치환된 카보닐 그룹[여기서, 추가로 이들 그룹 중의 알킬 잔기는 카복시, C1-3알콕시카보닐 또는 페닐 그룹으로 치환되거나, 2 또는 3위치가 디-(C1-3알킬)아미노, 피페라지노, N-(C1-3알킬)피페라지노 또는 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환될 수 있다]에 의해,
    수소원자가 불소원자로 전부 또는 일부 치환된 C1-3알킬 그룹, 또는 C5-7사이클로알킬, C2-4알케닐 또는 C1-4알킬 그룹으로 아미노 질소원자가 추가로 치환될 수 있는 아미노, C1-7알킬아미노, C5-7사이클로알킬아미노, C5-7사이클로알킬-C1-3알킬아미노 또는 페닐-C1-3알킬아미노 그룹으로 치환된 C1-3알킬 그룹[여기서, C1-4알킬 치환체는, 각각의 경우, 시아노, 카복시, C1-3알콕시카보닐, 피리딜, 이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔 또는 페닐 그룹으로 추가로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다(여기서, 페닐 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로 그룹으로 동일하거나 상이하게 치환될 수 있거나, 2, 3 또는 4위치가 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있다)]에 의해,
    하이드록시, 카복시, 티오모르폴리노, 1-옥시도-티오모르폴리노, 1,1-디옥시도-티오모르폴리노, 피페라지노, N-(C1-3알킬)피페라지노 또는 N-페닐-피페라지노 그룹, 5 내지 7원 사이클로알케닐렌이미노 그룹 또는 4 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환될 수 있는 C1-3알킬 그룹(여기서, 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹은 1 또는 2개의 C1-3알킬 그룹, C5-7사이클로알킬 또는 페닐 그룹, C1-3알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐, 카복시 또는 C1-4알콕시-카보닐 그룹 및 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있고, 사이클로알킬렌이미노 그룹에서 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹은 카보닐 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해, 또는
    5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환된 C1-3알킬 그룹에 의해
    치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹(여기서, 페닐 그룹은 임의로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸 또는 메톡시 그룹으로 동일하거나 상이하게 일치환 또는 이치환될 수 있고, 임의로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 메틸, 메톡시 또는 아미노 그룹으로 치환될 수 있는 옥사졸로, 이미다졸로, 티아졸로, 피리디노, 피라지노 또는 피리미디노 그룹은 2개의 인접 탄소원자를 통해 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹에 융합될 수 있고, 앞에서 언급한 일치환된 페닐 그룹들은 추가로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 메톡시 또는 니트로 그룹으로 치환될 수 있다);
    이미노 그룹을 함유하거나, 산소원자, 황원자 또는 이미노 그룹을 함유하거나, 산소원자 또는 황원자와 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 그룹; 또는
    1, 2 또는 3개의 질소원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 그룹(여기서, 5 및 6원 헤테로방향족 그룹은 추가로 염소원자, 브롬 원자 또는 메틸 그룹으로 치환될 수 있거나, 페닐 환은 2개의 인접 탄소원자를 통해 5 또는 6원 헤테로방향족 그룹에 융합될 수 있다)이고,
    R5는 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹이며,
    존재하는 모든 카복시, 아미노 또는 이미노 그룹은 생체 내에서 절단될 수 있는 그룹으로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 산소원자이고,
    R1이 수소원자이며,
    R2가 아미노카보닐 그룹이고,
    R3이 수소원자이거나, R3-C(R4NR5)= 그룹의 탄소원자를 기준으로 하여 2위치가 염소원자, 브롬 원자 또는 페닐설포닐 그룹으로 치환될 수 있는 C1-4알킬 그룹이며,
    R4가 수소원자; C1-3알킬 그룹; 또는 메틸 그룹으로 임의로 치환되는 한편, R3-C(R4NR5)= 그룹의 탄소원자를 기준으로 하여 3 또는 4위치의 메틸렌 그룹이 메틸 그룹으로 임의로 치환된 이미노 그룹으로 치환될 수 있는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 그룹;
    치환체로서의
    불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해,
    1 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 메톡시 그룹에 의해,
    2 또는 3위치가 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환된 C2-3알콕시(여기서, 추가로 아미노 그룹의 메틸 그룹은 페닐 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해,
    트리플루오로메틸, 아미노, C2-5알카노일아미노, N-(C1-3알킬)-C2-5알카노일아미노, C1-5알킬설포닐아미노, N-(C1-3알킬)-C1-5알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, N-(C1-3알킬)페닐설포닐아미노 또는 아미노설포닐 그룹(여기서, 추가로 알킬아미노 그룹과 디알킬아미노 그룹의 알킬 잔기는 페닐 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해,
    하이드록시, C1-3알콕시, 아미노, C1-3알킬아미노 또는 N-(C1-5알킬)-C1-3알킬아미노 그룹으로 치환된 카보닐 그룹[여기서, 추가로 이들 그룹 중의 알킬 잔기는 카복시, C1-3알콕시카보닐 또는 페닐 그룹으로 치환되거나, 2 또는 3위치가 디-(C1-3알킬)아미노, 피페라지노, N-(C1-3알킬)피페라지노 또는 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환될 수 있다]에 의해,
    수소원자가 불소원자로 전부 또는 일부 치환된 C1-3알킬 그룹, 또는 C5-7사이클로알킬, C2-4알케닐 또는 C1-4알킬 그룹으로 아미노 질소원자가 추가로 치환될 수 있는 아미노, C1-7알킬아미노, C5-7사이클로알킬아미노, C5-7사이클로알킬-C1-3알킬아미노 또는 페닐-C1-3알킬아미노 그룹으로 치환된 C1-3알킬 그룹[여기서, C1-4알킬 치환체는, 각각의 경우, 시아노, 카복시, C1-3알콕시카보닐, 피리딜, 이미다졸릴, 벤조[1,3]디옥솔 또는 페닐 그룹으로 추가로 치환될 수 있다(여기서, 페닐 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 니트로 그룹으로 일치환될 수 있거나, 불소, 염소, 브롬 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹으로 동일하거나 상이하게 이치환 또는 삼치환될 수 있거나, 2, 3 또는 4위치가 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있다)]에 의해,
    하이드록시, 카복시, 티오모르폴리노, 1-옥시도-티오모르폴리노, 1,1-디옥시도-티오모르폴리노, 피페라지노, N-(C1-3알킬)피페라지노 또는 N-페닐-피페라지노 그룹, 5 내지 7원 사이클로알케닐렌이미노 그룹 또는 4 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환될 수 있는 C1-3알킬 그룹(여기서, 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹은 1 또는 2개의 C1-3알킬 그룹, 사이클로헥실 또는 페닐 그룹, C1-3알킬, 사이클로헥실, 페닐, 카복시 또는 C1-4알콕시-카보닐 그룹 및 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있고, 사이클로알킬렌이미노 그룹에서 질소원자에 인접한 메틸렌 그룹은 카보닐 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해, 또는
    5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환된 C1-3알킬 그룹에 의해
    치환된 페닐 그룹(여기서, 페닐 그룹은 임의로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸 또는 메톡시 그룹으로 동일하거나 상이하게 일치환 또는 이치환될 수 있고, 임의로 아미노 그룹으로 치환될 수 있는 피라지노 또는 티아졸로 그룹은 2개의 인접 탄소원자를 통해 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹에 융합될 수 있고, 추가로 일치환된 페닐 그룹은 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 메톡시 또는 니트로 그룹으로 치환될 수 있다);
    염소원자, 브롬 원자 또는 메틸 그룹으로 임의로 치환된 피리딜 그룹; 또는
    메틸 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴 또는 티아졸릴 그룹(여기에 페닐 환이 2개의 인접 탄소원자를 통해 융합될 수 있다)이고,
    R5가 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹인 화학식 I의 치환된 인돌리논, 이의 이성체 및 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, R5가 5위치에 존재하는 화학식 I의 치환된 인돌리논, 이의 이성체 및 이의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    X가 산소원자이고,
    R1이 수소원자이며,
    R2가 5위치에 존재하는 아미노카보닐 그룹이고,
    R3이 수소원자이거나, 염소원자, 브롬 원자 또는 페닐설포닐 그룹으로 말단치환될 수 있는 C1-4알킬 그룹이며,
    R4가 수소원자; C1-3알킬 그룹; 또는 메틸 그룹으로 임의로 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 그룹(여기서, 사이클로헥실 그룹에서 R3-C(R4NR5)= 그룹의 탄소원자를 기준으로 하여 4위치의 메틸렌 그룹은 메틸 그룹으로 임의로 치환된 이미노 그룹으로 치환될 수 있다);
    치환체로서의
    불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해,
    각각의 경우, C1-3알킬아미노, 디-(C1-3알킬)아미노, 티오모르폴리노, 1-옥시도-티오모르폴리노, 1,1-디옥시도-티오모르폴리노, N-페닐-피페라지노, 5 또는 6원 사이클로알케닐렌이미노 그룹 또는 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환될 수 있는 메틸 또는 에틸 그룹(여기서, 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹은 1 또는 2개의 메틸 그룹으로 치환되거나, 사이클로헥실 또는 페닐 그룹으로치환되거나, 메틸, 사이클로헥실 또는 페닐 그룹으로 치환되거나, 하이드록실 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해,
    5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환된 페닐 그룹으로 치환될 수 있는 메틸 또는 에틸 그룹(여기서, 추가로 페닐 환은 인접한 2개의 탄소원자를 통해 사이클로알킬렌이미노 그룹에 융합된다)에 의해, 또는
    각각 아미노 질소원자가 벤질 또는 페닐에틸 그룹으로 추가로 치환된, 아미노, 메틸아미노 또는 에틸아미노 그룹으로 치환된 메틸 또는 에틸 그룹에 의해
    치환될 수 있는 페닐 그룹(여기서, 이들 그룹의 페닐 잔기는 불소원자, 염소원자, 브롬 원자, 또는 메틸, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 니트로 그룹으로 일치환되거나, 불소원자, 염소원자, 브롬 원자, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹으로 동일하거나 상이하게 이치환 또는 삼치환될 수 있으며, 일치환된 페닐 그룹은 추가로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 메틸, 메톡시 또는 니트로 그룹으로 치환될 수 있다)이고,
    R5가 수소원자 또는 C1-4알킬 그룹인 화학식 I의 치환된 인돌리논, 이의 이성체 및 이의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    X가 산소원자이고,
    R1이 수소원자이며,
    R2가 5위치에 존재하는 아미노카보닐 그룹이고,
    R3이 수소원자 또는 C1-4알킬 그룹이며,
    R4가
    치환체로서의
    불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해,
    각각의 경우, C1-3알킬아미노, 디-(C1-3알킬)아미노, 티오모르폴리노, 1-옥시도-티오모르폴리노, 1,1-디옥시도-티오모르폴리노, N-페닐-피페라지노, 5 또는 6원 사이클로알케닐렌이미노 그룹 또는 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환될 수 있는 메틸 또는 에틸 그룹(여기서, 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹은 1 또는 2개의 메틸 그룹으로 치환되거나, 사이클로헥실 또는 페닐 그룹으로 치환되거나, 메틸, 사이클로헥실 또는 페닐 그룹으로 치환되거나, 하이드록실 그룹으로 치환될 수 있다)에 의해,
    4위치가 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹으로 치환된 페닐 그룹으로 치환될 수 있는 메틸 또는 에틸 그룹(여기서, 추가로 페닐 환은 인접한 2개의 탄소원자를 통해 앞에서 언급한 사이클로알킬렌이미노 그룹에 융합된다)에 의해, 또는
    각각 아미노 질소원자가 벤질 또는 페닐에틸 그룹으로 추가로 치환된, 아미노, 메틸아미노 또는 에틸아미노 그룹으로 치환된 메틸 또는 에틸 그룹에 의해
    치환될 수 있는 페닐 그룹(여기서, 이들 그룹의 페닐 잔기는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 메틸, 메톡시, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 니트로 그룹으로 일치환되거나, 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹으로 동일하거나 상이하게 이치환 또는 삼치환될 수 있으며, 일치환된 페닐 그룹은 추가로 불소, 염소 또는 브롬 원자, 또는 메틸, 메톡시 또는 니트로 그룹으로 치환될 수 있다)이고,
    R5가 수소원자 또는 C1-4알킬 그룹인 화학식 I의 치환된 인돌리논, 이의 이성체 및 이의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    (a) 3-Z-[1-(4-피페리디노메틸-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
    (b) 3-Z-[1-(4-브로모-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
    (c) 3-Z-[1-(4-피페리디노메틸-페닐아미노)-1-부틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
    (d) 3-Z-[1-(4-클로로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
    (e) 3-Z-(1-페닐아미노-메틸렌)-5-아미도-2-인돌리논,
    (f) 3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
    (g) 3-Z-[1-(4-(N-(4-클로로벤질)-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
    (h) 3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-에틸-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
    (i) 3-Z-[1-(4-(N-벤질-아미노메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
    (j) 3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-메틸-아미노메틸)-페닐아미노)-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
    (k) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논,
    (l) 3-Z-[1-(4-피페리디노메틸-3-니트로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 및
    (m) 3-Z-[1-(4-메틸-3-니트로-페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 치환된 인돌리논, 이의 이성체 및 이의 염.
  7. 3-Z-[1-(4-(N-벤질-N-메틸-아미노메틸)페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 및 이의 염.
  8. 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-테트라하이드로-벤조(d)아제핀-3-일-메틸)페닐아미노)-1-메틸-메틸렌]-5-아미도-2-인돌리논 및 이의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제9항에 따르는 염과 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물.
  11. 과도한 세포 증식 또는 이상 세포 증식을 치료하는 데 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 적어도 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제9항에 따르는 염의 용도.
  12. 제1항 내지 제8항 중의 적어도 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제9항에 따르는 염이 비-화학적 방법으로 하나 이상의 불활성 담체/또는 희석제에 혼입됨을 특징으로 하는, 제10항에 따르는 약제학적 조성물의 제조방법.
  13. (a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라, 락탐 그룹의 질소원자에 사용된 보호 그룹을 절단하거나 수득한 화합물을 고체상으로부터 절단하거나,
    (b) 화학식 IV의 화합물 또는 이의 반응성 유도체를 화학식 V의 아민으로 아미드화시켜, R2가 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에서 언급한 아미노카보닐 그룹 중의 하나인 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    경우에 따라, 후속적으로, 이렇게 하여 수득한 알콕시카보닐 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 가수분해하여 상응하는 카복시 화합물로 전환시키거나,
    수득한 아미노 또는 알킬아미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 알킬화 또는 환원적 알킬화하여 상응하는 알킬아미노 또는 디알킬아미노 화합물로 전환시키거나,
    수득한 아미노 또는 알킬아미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 아실화하여 상응하는 아실 화합물로 전환시키거나,
    수득한 카복시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 에스테르화 또는 아미드화하여 상응하는 에스테르 또는 아미노카보닐 화합물로 전환시키거나,
    수득한 니트로 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 환원시켜 상응하는 아미노 그룹으로 전환시키거나,
    필요에 따라, 반응 그룹을 보호하기 위해 반응 동안 사용된 보호 그룹을 절단하거나,
    수득한 화학식 I의 화합물을 이의 입체이성체로 분할하거나,
    수득한 화학식 I의 화합물을 이의 염으로, 보다 특히 약제학적 용도를 위한, 무기 산 또는 염기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    화학식 III
    위의 화학식 II 및 III에서,
    X 및 R3내지 R5는 제1항 내지 제8항에서 정의한 바와 같고,
    R2'는 제1항 내지 제8항에서 R2에 대해 정의한 바와 같으며,
    R6은 수소원자이거나, 락탐 그룹의 질소원자에 대한 보호 그룹이고,
    단 R2' 및 R6중의 하나는 스페이서를 통해 임의로 형성된 고체상과의 결합이며, 나머지 R2' 또는 R6그룹은 위에서 정의한 바와 같고,
    Z1은 할로겐 원자, 하이드록시, 알콕시 또는 아르알콕시 그룹이다.
    화학식 IV
    화학식 V
    위의 화학식 IV 및 V에서,
    R1및 R3은 제1항 내지 제6항에서 정의한 바와 같고,
    R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹이다.
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