SK18222000A3 - Substituované indolinóny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Description

Vynález sa týka substituovaných indolinónov, spôsobu ich prípravy, farmaceutického prostriedku s ich obsahom a ich použitia ako lieku.

Doterajší stav techniky

WO 96/40116 opisuje indolinónové zlúčeniny schopné modulovať, regulovať a/alebo inhibovať signálnu transdukciu tyrozín kinázy. Zlúčeniny podľa tohto spisu sú použiteľné na liečenie chorôb spojených s neregulovanou TKS transdukciou, ktoré zahrnujú choroby spojené s bunkovou proliferáciou, ako sú napríklad rakovina, ateroskleróza, artridída a restenóza a choroby metabolizmu, ako je diabetes.

WO 98/07695 opisuje indolinónové zlúčeniny schopné modulovať, regulovať a/alebo inhibovať signálnu transdukciu proteín kinázy. Zlúčeniny podľa tohto spisu sú užitočné na liečenie chorôb spojených s neregulovanou signálnou transdukciou proteín kinázy, ktoré zahrnujú choroby spojené s bunkovou proliferáciou, ako je napríklad rakovina, ateroskleróza, artritída a restenóza a choroby metabolizmu, ako je diabetes. Opisuje sa aj spôsob výroby týchto zlúčenín, ako aj nové indolinónové zlúčeniny rozpustné vo vode a spôsob ich výroby.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú substituované indolinóny všeobecného vzorca I (l)

x

• · • · • ···	·· • · • ·	• · • · •	·· • · • t
	• ·	•	• ·
·· ··	··	····	··

ich izoméry, soli, najmä fyziologicky prijateľné soli s cennými vlastnosťami.

Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená atóm vodíka alebo zvyšok prekurzora, majú cenné farmakologické vlastnosti, osobitne inhibujúci účinok na rôzne kinázy, predovšetkým na komplexy CDK (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 a CDK9) so špecifickými cyklínmi (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I a K) a na vírusové cyklíny (pozri L. Mengtao, J. Virology 71 (3), 1984-1991 (1997), a ostatné zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ nie je atóm vodíka a nie je zvyškom prekurzora, sú cennými medziproduktami na prípravu vyššie uvedených zlúčenín.

Vynález teda poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, pričom zlúčeniny, v ktorých R¹ znamená atóm vodíka alebo zvyšok prekurzora, majú cenné farmakologické vlastnosti, liečivá obsahujúce farmakologicky účinné zlúčeniny, ich použitie a spôsoby ich prípravy.

V uvedenom všeobecnom vzorci I

X je atóm kyslíka alebo síry,

R¹ je atóm vodíka, CM-alkoxykarbonylová skupina alebo C2-4-alkanoylová skupina, R² je karboxyskupina alebo Ci-4-alkoxy-karbonylová skupina alebo aminokarbonylová skupina voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma Ci-3-alkylovými skupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne,

R³ je atóm vodíka alebo Ci-6-alkylová skupina, ktorá od polohy 2 vzhľadom na atóm uhlíka skupiny R³-C(R⁴NR⁵)= môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, Ci.3-alkoxyskupinou, Ci-3-alkylsulfenylovou skupinou, C1-3alkylsulfinylovou skupinou, Ci.₃-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfenylovou skupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, aminoskupinou, Cvs-alkylaminoskupinou, di-(Ci.₃-alkyl)-aminoskupinou, C2-5-alkanoylaminoskupinou alebo A/-(Ci-₃-alkylamino)-C2-5-alkanoylaminoskupinou,

R⁴ je atóm vodíka, Ci-6-alkylová skupina alebo Cs-7-cykloalkylová skupina voliteľne substituovaná Ci.₃-alkylovou skupinou, v ktorej jedna metylénová skupina v polohe alebo 4 vzhľadom na atóm uhlíka skupiny R³-C(R⁴NR⁵)= môže byť nahradená iminoskupinou, ktorá je voliteľne substituovaná Ci.₃-alkylovou skupinou, fenylová alebo naftylová skupina, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, • · ·· ·· ·· • ···· ··· ··· · · · · ·

-3metoxyskupinou voliteľne substituovanou 1 až 3 atómami fluóru, C2-3-alkoxyskupinou, ktorá v polohe 2 alebo 3 môže byť substituovaná C1.3alkylaminoskupinou, di-(Ci.₃-alkyl)-aminoskupinou alebo 5- až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, pričom alkylová časť v uvedených alkylaminoskupinách a dialkylaminoskupinách môže byť dodatočne substituovaná fenylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, aminoskupinou, Ci-3-alkylaminoskupinou, di-(C-i_3-alkyl)aminoskupinou, C2-5-alkanoylaminoskupinou, /V-(Ci.₃-alkyl)-C2-5-alkanoylaminoskupinou, Ci-5-alkylsulfonylaminoskupinou, A/-(Ci-3-alkyl)-Ci-5-alkylsulfonylaminoskupinou, fenylsulfonylaminoskupinou, /V-(Ci-3-alkyl)-fenylsulfonylaminoskupinou, aminosulfonylovou skupinou, Ci-3-alkylaminosulfonylovou skupinou alebo di-(Ci_3alkyl)-aminosulfonylovou skupinou, pričom alkylová časť v uvedených alkyl-aminoskupinách a dialkylaminoskupinách môže byť substituovaná fenylovou skupinou, karbonylovou skupinou, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, Ci-3-alkoxyskupinou, aminoskupinou, Ci-3-alkylaminoskupinou alebo A/-(Ci-5-alkyl)-Ci_₃alkylaminoskupinou, pričom alkylová časť v uvedených skupinách môže byť dodatočne substituovaná karboxyskupinou, Ci-3-alkoxykarbonylovou alebo fenylovou skupinou, alebo v polohe 2 alebo 3 môže byť substituovaná di-(Ci-3-alkyl)aminoskupinou, piperazínovou skupinou, /V-(Ci-3-alkyl)-piperazínovou alebo 5 až 7člennou cykloalkyléniminoskupinou,

Ci-3-alkylovou skupinou, ktorá je substituovaná aminoskupinou, Ci-7-alkylaminoskupinou, Cs-ľ-cykloalkylaminoskupinou, C₅-7-cykloalkyl-Ci-3-alkylaminoskupinou alebo fenyl-Ci-3-alkylaminoskupinou, ktoré môžu byť na atóme dusíka amínu dodatočne substituované Ci-3-alkylovou skupinou, v ktorej atómy vodíka sú čiastočne alebo úplne nahradené atómami fluóru, C5.7-cykloalkylovou skupinou, C2-4-alkenylovou skupinou alebo Ci^-alkylovou skupinou, pričom uvedený Cmalkylový substituent môže byť substituovaný kyanoskupinou, karboxyskupinou, C1.3alkoxykarbonylovou skupinou, pyridylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, benzo[1,3]dioxolovou alebo fenylovou skupinou, pričom fenylová skupina môže byť mono-, di- alebo trisubstituovaná atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou skupinou, metoxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou a substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo v polohe 2, 3 alebo 4 môže byť substituovaná hydroxyskupinou, ·· ·· • ·

-4·· ··· • · • 99 • · ·· ·· ····

Ci.3-alkylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, tiomorfolínovou skupinou, 1-oxido-tiomorfolínovou skupinou, 1,1-dioxidotiomorfolínovou skupinou, piperazínovou skupinou, /V-(Ci-3-alkyl)-piperazínovou alebo N-fenyl-piperazínovou skupinou, 5- až 7-člennou cykloalkenyléniminoskupinou alebo 4- až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, pričom uvedené 5- až 7členné cykloalkyléniminoskupiny môžu byť substituované jednou alebo dvoma C1.3alkylovými skupinami, Cs-ľ-cykloalkylovou alebo fenylovou skupinou, Ci-3-alkoxykarbonylovou skupinou a hydroxyskupinou, a v uvedených cykloalkyléniminoskupinách metylénová skupina susediaca s atómom dusíka môže byť nahradená karbonylovou skupinou,

Ci-3-alkylovou skupinou, ktorá je substituovaná 5- až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, pričom na uvedené 5- až 7-členné cykloalkyléniminoskupiny je cez 2 susedné atómy uhlíka nakondenzovaná fenylová skupina, ktorá je voliteľne monoalebo disubstituovaná atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovými skupinami alebo metoxyskupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo oxazolová skupina, imidazolová skupina, tiazolová skupina, pyridínová skupina, pyrazínová skupina alebo pyrimidínová skupina voliteľne substituovaná atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo aminoskupinou, pričom uvedené monosubstituované fenylové skupiny môžu byť dodatočne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo nitroskupinou,

5- členná heteroaromatická skupina, ktorá obsahuje iminoskupinu, atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo iminoskupinu, atóm kyslíka alebo atóm síry a jeden alebo dva atómy dusíka, alebo

6- členná heteroaromatická skupina, ktorá obsahuje jeden, dva alebo tri atómy dusíka, pričom uvedené 5- a 6-členné heteroaromatické skupiny môžu byť dodatočne substituované atómom chlóru alebo atómom brómu alebo metylovou skupinou, alebo na uvedené 5- a 6-členné heteroaromatické skupiny cez 2 susedné atómy uhlíka môže byť nakondenzované fenylové jadro, a

R⁵ je atóm vodíka alebo Ci-3-alkylová skupina.

• ·· • · · • ···	• e • · • ·	·· • · •	·· • •	• · •
• · · ··· ··	• · ··	• ····	• ··	• •

Karboxyskupiny, amínoskupiny alebo iminoskupiny prítomné v zlúčenine všeobecného vzorca I môžu byť ďalej substituované zvyškami odštiepiteľnými in vivo.

Okrem už uvedených alkoxykarbonylových a alkanoylových skupín prichádzajú do úvahy in vivo odštiepiteľné zvyšky, napríklad acylová skupina, ako napríklad benzoylová skupina, pyridinoylová skupina, pentanoylová skupina alebo hexanoylová skupina, alyloxykarbonylová skupina, Cí-16-alkoxykarbonylová skupina ako je napríklad pentoxykarbonylová skupina, hexyloxykarbonylová skupina, oktyloxykarbonylová skupina, nonyloxykarbonylová skupina, decyloxykarbonylová skupina, undecyloxykarbonylová skupina, dodecyloxykarbonylová alebo hexadecyloxykarbonylová skupina, fenyl-C-i-6-alkoxykarbonylová skupina ako je napríklad benzyloxykarbonylová skupina, fenyletoxykarbonylová skupina alebo fenylpropoxykarbonylová skupina, Ci-3-alkylsulfonyl-C2-4-alkoxykarbonylová skupina, Ci-3-alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxykarbonylová skupina alebo R^cCO-O-(R^dCR^e)-OCO skupina, v ktorej

R^c je Ci-6-alkylová skupina, Cs-rcykloalkylová skupina, fenylová skupina alebo fenyl-Ci-3-alkylová skupina,

R^e je atóm vodíka, Ci-₃-alkylová skupina, Cs-7-cykloalkylová skupina alebo fenylová skupina a

R^d je atóm vodíka alebo Ci-3-alkylová skupina alebo zvyšok R^cCO-O-(R^dCR^e)-O-, pričom uvedené esterové zvyšky možno použiť aj in vivo ako skupinu prekonvertovateľnú na karboxyskupinu.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých

X je atóm kyslíka, R¹ je atóm vodíka, R² je aminokarbonylová skupina,

R³ je atóm vodíka alebo CM-alkylová skupina, ktorá od polohy 2 vzhľadom na atóm uhlíka skupiny R³-C(R⁴NR⁵)= môže byť substituovaná atómom chlóru alebo brómu alebo fenylsulfonylovou skupinou,

R⁴ je atóm vodíka, Ci-3-alkylová skupina alebo cyklopentylová alebo cyklohexylová skupina voliteľne substituovaná metylovou skupinou, pričom v cyklopentylovej a cyklohexylovej metylénová skupina v polohe 3 alebo 4 vzhľadom na atóm uhlíka ·· ·· ·· ·· • ···· ··· ··· · · · e ·

-6skupiny R³-C(R⁴NR⁵)= môže byť nahradená iminoskupinou, ktorá môže byť voliteľne substituovaná metylovou skupinou, fenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metoxyskupinou voliteľne substituovanou 1 až 3 atómami fluóru,

C2-3-alkoxyskupinou, ktorá v polohe 2 alebo 3 je substituovaná metylaminoskupinou, dimetylaminoskupinou alebo 5- až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, pričom metylová skupina v uvedených aminoskupinách môže byť dodatočne substituovaná fenylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, aminoskupinou, C₂.5-alkanoylaminoskupinou, A/-(Ci-3alkyl)-C₂.5-alkanoylaminoskupinou, Ci-s-alkylsulfonylaminoskupinou, /V-(Ci-3-alkyl)Cí-5-alkylsulfonylaminoskupinou, fenylsulfonylaminoskupinou, A/-(Ci_3-alkyl)-fenylsulfonylaminoskupinou alebo aminosulfonylovou skupinou, pričom alkylová časť v uvedených alkylaminoskupinách a dialkylaminoskupinách môže byť substituovaná fenylovou skupinou, karbonylovou skupinou, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, Ci-3-alkoxyskupinou, aminoskupinou, Ci-3-alkylaminoskupinou alebo A/-(Ci-5-alkyl)-Ci.3-alkylaminoskupinou, pričom alkylová časť uvedených skupín môže byť substituovaná dodatočne karboxyskupinou, C-i-3-alkoxykarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou alebo v polohe 2 alebo 3 môže byť substituovaná di-(Ci_₃-alkyl)aminoskupinou, piperazínovou skupinou, /V-(Ci-3-alkyl)-piperazínovou skupinou alebo 5- až 7 člennou cykloalkyléniminoskupinou,

Ci_3-alkylovou skupinou, ktorá je substituovaná aminoskupinou, Ci-7-alkylaminoskupinou, Cs-7-cykloalkylaminoskupinou, C5-7-cykloalkyl-Ci-3-alkylaminoskupinou alebo fenyl-Ci-3-alkylaminoskupinou, ktorá môže byť na atóme dusíka amínu dodatočne substituovaná Ci_3-alkylovou skupinou, v ktorej atómy vodíka sú čiastočne alebo celkom nahradené atómami fluóru, Cs-7-cykloalkylovou skupinou, C₂.4-alkenylovou skupinou alebo CM-alkylovou skupinou, pričom uvedený Cualkylový substituent môže byť dodatočne substituovaný kyanoskupinou, karboxyskupinou, Ci-3-alkoxykarbonylovou skupinou, pyridylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, benzo[1,3]dioxolovou skupinou alebo fenylovou skupinou, pričom fenylová skupina môže byť monosubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo • ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · • ··· · · · e · ··· · · · · · ··· ·· ·· ···· ··

-7brómu, metylovou skupinou, metoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou alebo nitroskupinou, alebo môže byť di- alebo trisubstituovaná atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovými skupinami alebo metoxyskupinami a substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo v polohe 2, 3 alebo 4 môžu byť substituované hydroxyskupinou,

Ci-3-alkylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, tiomorfolínovou skupinou, 1-oxido-tiomorfolínovou skupinou, 1,1dioxido-tiomorfolínovou skupinou, piperazínovou skupinou, A/-(Ci-3-alkyl)piperazínovou alebo A/-fenyl-piperazínovou skupinou, 5 až 7-člennou cykloalkenyléniminoskupinou alebo 4- až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, pričom uvedené 5 až 7-členné cykloalkyléniminoskupiny môžu byť substituované jednou alebo dvoma Ci-3-alkylovými skupinami, cyklohexylovou alebo fenylovou skupinou, C-i-3-alkylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, fenylovou skupinou, karboxyskupinou alebo Ci-4-alkoxy-karbonylovou skupinou a hydroxyskupinou a v uvedených cykloalkyléniminoskupinách metylénová skupina susediaca s atómom dusíka môže byť nahradená karbonylovou skupinou,

Ci-3-alkylovou skupinou, ktorá je substituovaná 5- až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, pričom na uvedené 5- až 7-členné cykloalkyléniminoskupiny je cez 2 susedné atómy uhlíka nakondenzovaná fenylová skupina voliteľne mono- alebo disubstituovaná atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovými skupinami alebo metoxyskupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo je nakondenzovaná pyrazínová alebo tiazolová skupina voliteľne substituovaná aminoskupinou, pričom uvedené monosubstituované fenylové skupiny môžu byť dodatočne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo nitroskupinou, pyridylová skupina voliteľne substituovaná atómom chlóru alebo brómu alebo metylovou skupinou, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, imidazolylová skupina alebo tiazolylová skupina voliteľne substituovaná metylovou skupinou a cez 2 susedné atómy uhlíka môže byť na ňu nakondenzovaná fenylové jadro, a R⁵ je atóm vodíka alebo Ci.₃-alkylová skupina,

• ·· ·· · • ···	·· • · • ·	• · • · •	·· • · • ·	• ·
• · · ··· ··	• · ··	• ·· ··	• · ··	• · ·

osobitne tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R¹ až R³ a R⁵ sú podľa uvedenej definície a

R⁴ je atóm vodíka, Ci-6-alkylová skupina alebo Cs-rcykloalkylová skupina voliteľne substituovaná Ci-3-alkylovou skupinou, v ktorej metylénová skupina v polohe 3 a 4 vzhľadom na atóm uhlíka skupiny R³-C(R⁴NR⁵)= môže byť nahradená iminoskupinou, ktorá je voliteľne substituovaná C1.3 alkylovou skupinou, fenylová alebo naftylová skupina, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, Ci.₃-alkoxyskupinou, aminoskupinou, Ci.₃-alkylaminoskupinou, di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, C₂.5-alkanoylaminoskupinou, /V-(Ci-₃alkylamino)-)-C₂-5-alkanoylaminoskupinou, Ci-s-alkylsulfonylaminoskupinou, N-(C^alkyl)-Ci_₅-alkylsulfonylaminoskupinou, fenylsulfonylaminoskupinou alebo /V-(Ci-₃alkyl)-fenylsulfonylaminoskupinou alebo Ci-3-alkylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná Ci-₅-alkylaminoskupinou, di-(Ci.₅-alkyl)-aminoskupinou, tiomorfolínovou skupinou, 1-oxido-tiomorfolínovou skupinou, 1,1-dioxido-tiomorfolínovou skupinou, piperazínovou skupinou, /V-(Ci.₃-alkyl)-piperazínovou skupinou, /V-fenylpiperazínovou skupinou, C₅.7-cykloalkenyléniminoskupinou alebo C4-7-cykloalkyléniminoskupinou, pričom uvedené C₅.7-cykloalkyléniminoskupiny môžu byť substituované jednou alebo dvomi Ci-3-alkylovými skupinami, C5.7-cykloalkylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, Ci.₃-alkylovou skupinou, C5.7-cykloalkylovou skupinou, fenylovou skupinou, karboxyskupinou alebo Ci-4-alkoxy-karbonylovou skupinou a hydroxyskupinou, ich izoméry a soli.

Osobitne výhodné sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R¹ až R⁵ sú podľa uvedenej definície a R² je v polohe 5, osobitne tie zlúčeniny, v ktorých

X je atóm kyslíka,

R¹ je atóm vodíka,

R² v polohe 5 je aminokarbonylová skupina,

R³ je atóm vodíka alebo Cm-alkylová skupina, ktorá v koncovej polohe môže byť substituovaná atómom chlóru alebo brómu alebo fenylsulfonylovou skupinou,

R⁴ je atóm vodíka, Ci-3-alkylová skupina alebo cyklopentylová alebo cyklohexylová skupina voliteľne substituovaná metylovou skupinou, pričom v cyklohexylovej

• · • · • ···	·· ·· • · · · • · ·	·· • · • ·	··
·· ··	·· ····	··	• ·

skupine metylénová skupina v polohe 4 vzhľadom na atóm uhlíka skupiny R³C(R⁴NR⁵)= môže byť nahradená iminoskupinou voliteľne substituovanou metylovou skupinou, fenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metylovou alebo etylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná Ci-3-alkylaminoskupinou, di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, tiomorfolínovou skupinou, 1-oxidotiomorfolínovou skupinou, 1,1-dioxido-tiomorfolínovou skupinou, /V-fenylpiperazínovou skupinou, 5- až 6-člennou cykloalkenyléniminoskupinou alebo 5- až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, pričom uvedené 5- až 7-členné cykloalkyléniminoskupiny môžu byť substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami, cyklohexylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, metylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou alebo fenylovou skupinou a hydroxyskupinou, alebo metylovou alebo etylovou skupinou, ktorá je substituovaná fenylovou skupinou substituovanou v polohe 4 5- až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, pričom na uvedené cykloalkyléniminoskupiny je cez 2 susedné atómu uhlíka nakondenzované fenylové jadro, metylovou alebo etylovou skupinou, ktoré sú substituované aminoskupinou, metylaminoskupinou alebo etylaminoskupinou, ktoré sú na atóme dusíka amínu dodatočne substituované benzylovou alebo fenyletylovou skupinou, pričom fenylová časť uvedených skupín môže byť monosubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou skupinou, metoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo nitroskupinou, alebo di- alebo trisubstituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovými skupinami alebo metoxyskupinami a substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, pričom uvedené monosubstituované fenylové skupiny môžu byť dodatočne substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo nitroskupinou, a

R⁵ je atóm vodíka alebo C^-alkylová skupina, ich izoméry a soli.

Celkom výhodné sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých

X je atóm kyslíka, • ·· ·· φφ·· ··· · · · · φ φφ • ··· · · · φ·

R¹ je atóm vodíka,

R² v polohe 5 je aminokarbonylová skupina,

R³ je atóm vodíka alebo Ci-₄-alkylová skupina,

R⁴ je fenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metylovou alebo etylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná Ci-3-alkylaminoskupinou, di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, tiomorfolínovou skupinou, 1-oxidotiomorfolínovou skupinou, 1,1-dioxido-tiomorfolínovou skupinou, /V-fenylpiperazínovou skupinou, 5- až 6-člennou cykloalkenyléniminoskupinou alebo 5- až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, pričom uvedené 5- až 7-členné cykloalkyléniminoskupiny môžu byť substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami, cyklohexylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, metylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou alebo fenylovou skupinou a hydroxyskupinou, alebo metylovou alebo etylovou skupinou, ktorá je substituovaná fenylovou skupinou substituovanou v polohe 4 5- až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, pričom na uvedených cykloalkyléniminoskupinách je cez 2 susedné atómy uhlíka dodatočne nakondenzované fenylové jadro, metylovou alebo etylovou skupinou, ktoré sú substituované aminoskupinou, metylaminoskupinou alebo etylaminoskupinou, ktorá je na atóme dusíka amínu dodatočne substituovaná benzylovou skupinou a vo fenylovej časti môže byť monosubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou skupinou, metoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo nitroskupinou, disubstituovaná metylovými skupinami alebo metoxyskupinami, alebo trisubstituovaná metylovými skupinami alebo metoxyskupinami a substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, pričom uvedené monosubstituované fenylové skupiny môžu byť substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo nitroskupinou, a

R⁵ je atóm vodíka alebo Ci-4-alkylová skupina, ich izoméry a soli.

Ako osobitne výhodné zlúčeniny sa uvádzajú napríklad nasledovné zlúčeniny:

·· ·· ·· ·· • ···· ··· ··· · · · · ·

-11 • ·· ·· ·· ···· ·· ··· (a) 3-Z-[1-(4-Piperidínmetylfenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón, (b) 3-Z-[1 -(4-Brómfenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón, (c) 3-Z-[1-(4-Piperidínmetylfenylamino)-1-butyl-metylén]-5-amido-2-indolinón, (d) 3-Z-[1-(4-Chlórfenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón, (e) 3-Z-(1 -Fenylaminometylén)-5-amido-2-indolinón, (f) 3-Z-[1 -(4-(/V-Benzyl-/V-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido2-indolinón, (g) 3-Z-[1 -(4-(/V-(4-Chlórbenzyl)-aminometyl)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido2-indolinón, (h) 3-Z-[1-(4-(/V-Benzyl-/V-etyl-aminometyl)-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2indolinón, (i) 3-Z-[1 -(4-(A/-Benzylaminometyl)fenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido-2-indolinón, (j) 3-Z-[1-(4-(/V-Benzyl-/\/-metyl-aminometyl)-fenylamino)-metylén]-5-amido-2indolinón, (k) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-Tetrahydro-benzo(c/)azepín-3-yl-metyl)-fenylamino)-1-metylmetylén]-5-amido-2-indolinón, (l) 3-Z-[1 -(4-Piperidínmetyl-3-nitro-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2indolinón, a (m) 3-Z-[1-(4-Metyl-3-nitro-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón, ako aj ich izoméry a soli.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť napríklad nasledujúcimi spôsobmi, v podstate známych z literatúry.

a. Na zlúčeninu všeobecného vzorca II

R³

v ktorom

·· • ···	• · • · • ·	·· • · •	·· • · · • ·
• ·	• ·	•	• ·
• ··	• ·	····	·· ·

X a R³ sú určené vyššie,

R² má významy ako R² uvedené vyššie,

R⁶ je atóm vodíka alebo ochranná skupina pre atóm dusíka v laktámovej skupine, pričom jeden zo zvyškov R² alebo R⁶ môže voliteľne znamenať aj väzbu vytvorenú cez spacer na tuhú fázu, a druhý zo zvyškov R² alebo R⁶ má vyššie uvedené významy, a Z¹ je atóm halogénu, hydroxy-, alkoxy- alebo aralkoxyskupina, napríklad atóm chlóru alebo brómu, metoxy-, etoxy- alebo benzyloxyskupina, sa pôsobí amínom všeobecného vzorca III

R⁵ /

H-N (III) \

R⁴ v ktorom

R⁴ a R⁵ sú určené vyššie, a podľa potreby nasleduje odštiepenie použitej ochrannej skupiny pre atóm dusíka v laktámovej skupine alebo od tuhej fázy.

Ako ochranná skupina pre atóm dusíka v laktámovej skupine môže byť napríklad acetylová skupina, benzoylová skupina, etoxykarbonylová skupina, tercbutyloxykarbonylová skupina alebo benzyloxykarbonylová skupina a ako tuhá fáza môže byť živica, ako je napríklad 4-(2’,4^,-dimetoxyfenylaminometyl)-fenoxy-živica, pričom väzba sa uskutoční výhodne cez aminoskupinu, alebo p-benzyloxybenzylalkoholová živica, pričom väzba sa uskutoční výhodne cez medzičlánok, ako je napríklad 2,5-dimetoxy-4-hydroxy-benzylový derivát.

Reakcia sa uskutoční výhodne v rozpúšťadle ako je napríklad dimetylformamid, toluol, acetónitril, tetrahydrofurán, dimetylsulfoxid, metylénchlorid alebo ich zmesi, voliteľne v prítomnosti inertnej zásady ako je napríklad trietylamín, W-etyldiizopropylamín alebo hydrouhličitan sodný pri teplote medzi 20 a 175 °C, pričom použitú ochrannú skupinu možno v dôsledku amidizácie zároveň odštiepiť.

Ak Z¹ znamená v zlúčenine všeobecného vzorca II atóm halogénu, potom sa reakcia uskutoční výhodne v prítomnosti inertnej zásady pri teplote medzi 20 a 120 °C.

• ·· • · • ··· • · ·	·· • · • · • · ·	·· • · • • ·	·· • · • · • ·	··
·· ··	··	····	··	··

Ak Z¹ znamená v zlúčenine všeobecného vzorca II hydroxyskupinu, alkoxyskupinu alebo aralkoxyskupinu, potom reakcia sa uskutočni výhodne pri teplote medzi 20 a 200 °C.

Voliteľné požadované následné odštiepenie použitej ochrannej skupiny sa uskutočni výhodne buď hydrolyticky vo vodnom alebo alkoholovom rozpúšťadle, napríklad v metanole/vode, etanole/vode, izopropanole/vode, tetrahydrofuráne/vode, dioxáne/vode, dimetylformamide/vode, metanole alebo etanole v prítomnosti alkalickej zásady ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný pri teplote medzi 0 a 100 °C, výhodne pri teplote medzi 10 a 50 °C, alebo výhodne amidizáciou s organickou zásadou ako je napríklad amoniak, metylamín, butylamin, dimetylamín alebo piperidín v rozpúšťadle ako je napríklad metanol, etanol, dimetylformamid a ich zmesi, alebo v nadbytku použitého amínu pri teplotách medzi 0 a 100 °C, výhodne pri teplotách medzi 10 a 50 °C.

Odštiepenie použitej tuhej fázy sa výhodne uskutočňuje s kyselinou trifluóroctovou a vodou pri teplote medzi 0 a 35 °C, výhodne pri izbovej teplote.

b. Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R² znamená jednu z vyššie uvedených aminokarbonylových skupín sa uskutoční amidizácia zlúčeniny všeobecného vzorca IV

(IV) v ktorom

R¹ a R³ až R⁵ boli určené vyššie, alebo jej reaktívneho derivátu s aminom všeobecného vzorca

H - (R⁷NR⁸) (V) ·· ··

-14v ktorom

R⁷ a R⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atómy vodíka alebo C1-3 alkylové skupiny.

Amidizácia sa uskutočňuje výhodne v rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid, dietyléter, tetrahydrofurán, toluol, dioxán, acetonitril, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid, voliteľne v prítomnosti anorganickej alebo terciámej organickej zásady, výhodne pri teplotách medzi 20 °C a teplotou varu použitého rozpúšťadla. Amidizácia sa pritom uskutočňuje so zodpovedajúcou kyselinou, výhodne v prítomnosti dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tetraetylesteru kyseliny ortouhličitej, trimetylesteru kyseliny ortooctovej, 2,2-dimetoxypropánu, tetrametoxysilánu, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Λ/,Λ/’-dicyklohexylkarbodiimidu, N,Ndicyklohexylkarbodiimidu//V-hydroxysukcinimidu, A/,/V'-dicyklohexylkarbodiimidu/1hydroxybenzotriazolu, 2-(1 H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium-tetrafluórboritanu, 2-(1 H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium-tetrafluórboritanu/lhydroxybenzotriazolu, Λ/,Λ/’-karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfínu/chloridu uhličitého, a voliteľne za pridania zásady ako je napríklad pyridín, 4-dimetylaminopyridín, A/-metylmorfolín alebo trietylamin, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 100 °C, a acylácia so zodpovedajúcou reaktívnou zlúčeninou, ako je anhydrid, ester, imidazolid alebo halogenid, voliteľne v prítomnosti terciámej organickej zásady ako je napríklad trietylamin, Netyldiizopropylamín alebo /V-metyl-morfolín pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 50 a 100 °C.

Ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I podľa vynálezu, ktorá obsahuje alkoxykarbonylovú skupinu, potom ju možno hydrolýzou prekonvertovať na zodpovedajúcu karboxyzlúčeninu, alebo ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu, potom ju možno alkyláciou alebo redukčnou alkyláciou prekonvertovať na zodpovedajúcu alkylamino- alebo dialkylaminozlúčeninu, alebo ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu, potom ju možno acyláciou prekonvertovať na zodpovedajúcu acylovú zlúčeninu, alebo ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· · · · · ·

-15ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxyskupinu, potom ju možno esterifikáciou alebo amidizáciou prekonvertovať na zodpovedajúcu esterovú alebo aminokarbonylovú zlúčeninu, alebo ak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje nitroskupinu, potom ju možno redukciou prekonvertovať na zodpovedajúcu aminozlúčeninu.

Následná hydrolýza sa uskutočňuje výhodne vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, izopropanole/vode, tetrahydrofuráne/vode alebo dioxáne/vode, v prítomnosti kyseliny ako je napríklad kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo v prítomnosti alkalickej zásady ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný pri teplotách medzi 0 a 100 ’C, výhodne pri teplotách medzi 10 a 50 °C.

Následná redukčná alkylácla sa uskutočňuje výhodne vo vhodnom rozpúšťadle ako je napríklad metanol, metanol/voda, metanol/voda/amoniak, etanol, éter, tetrahydrofurán, dioxán alebo dimetylformamid voliteľne za pridania kyseliny ako je napríklad kyselina chlorovodíková v prítomnosti katalytický excitovaného vodíka, napríklad vodíka v prítomnosti Raneyovho niklu, platiny alebo paládia/uhlia, alebo v prítomnosti kovového hydridu ako je napríklad hydrid sodno-boritý, hydrid lítno-boritý alebo hydrid lítno-hlinitý pri teplotách medzi 0 a 100 °C, výhodne pri teplotách medzi 20 a 80 °C.

Následná alkylácia sa uskutoční salkylačným činidlom ako je napríklad alkylhalogenid alebo dialkylsulfát, ako je napríklad metyljodid, dimetylsulfát alebo propylbromid, výhodne v rozpúšťadle ako je napríklad metanol, etanol, metylénchlorid, tetrahydrofurán, toluol, dioxán, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid voliteľne v prítomnosti anorganickej alebo terciárnej organickej zásady ako je napríklad trietylamín, /V-etyldiizopropylamín alebo dimetylaminopyridín, výhodne pri teplotách medzi 20 °C a bodom varu použitého rozpúšťadla.

Následná acylácia sa uskutočňuje výhodne v rozpúšťadle ako je napríklad metylénchlorid, dietyléter, tetrahydrofurán, toluol, dioxán, acetonitril, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid voliteľne v prítomnosti anorganickej alebo terciárnej organickej zásady, výhodne pri teplotách medzi 20 °C a bodom varu použitého rozpúšťadla. Acylácia sa pritom uskutočňuje so zodpovedajúcou kyselinou, výhodne v prítomnosti dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti izobutylesteru • ·

-16kyseliny chlórmravčej, tetraetylesteru kyseliny ortouhličitej, trimetylesteru kyseliny ortooctovej, 2,2-dimetoxypropánu, tetrametoxysilánu, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, /V,A/-dicyklohexylkarbodiimidu, A/,/V’-dicyklohexylkarbodiimidu//V-hydroxysukcinimidu₁ Λ/,Λ/’-dicyklohexylkarbodiimidu/1 -hydroxybenzotriazolu, 2-(1 H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórboritanu, 2-(1 H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium-tetrafluórboritanu/1 -hydroxybenzotriazolu, /V,/V-karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfínu/chloridu uhličitého, a voliteľne za pridania zásady ako je napríklad pyridín, 4dimetylaminopyridín, A/-metyl-morfolín alebo trietylamín, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 100 °C, a acylácia so zodpovedajúcou reaktívnou zlúčeninou, ako je anhydrid, ester, imidazolid alebo halogenid, voliteľne v prítomnosti terciárnej organickej zásady ako je napríklad trietylamín, Netyldiizopropylamín alebo /V-metyl-morfolín pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 50 a 100 °C.

Následná esterifikácia alebo amidizácia sa vhodne uskutočňuje reakciou reaktívneho zodpovedajúceho derivátu karboxylovej kyseliny so zodpovedajúcim alkoholom alebo aminom podľa uvedeného opisu.

Následná redukcia nitroskupiny sa uskutočňuje výhodne hydrogenolyticky, napríklad s vodíkom v prítomnosti katalyzátora ako je napríklad paládium/uhlie alebo Raneyov nikel v rozpúšťadle ako je napríklad metanol, etanol, etylester kyseliny octovej, dimetylformamid, dimetylformamid/acetón, alebo ľadová kyselina octová voliteľne za pridania kyseliny ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová pri teplotách medzi 0 a 50 °C, výhodne však pri izbovej teplote, a pri tlaku vodíka 100 až 700 kPa (1 až 7 barov) výhodne však pri tlaku 300 až 500 kPa (3 až 5 barov).

Pri vyššie opísaných reakciách možno voliteľne prítomné reaktívne skupiny, ako je napríklad karboxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina alebo iminoskupina, chrániť počas reakcie obvyklými ochrannými skupinami, ktoré sa po reakcii opäť odštiepia.

Ako ochranný zvyšok pre karboxylovú skupinu prichádza do úvahy napríklad trimetylsilylová skupina, metylová skupina, etylová skupina, ŕerc-butylová skupina, benzylová skupina alebo tetrahydropyranylová skupina a • ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • ··· · · · · · • · ··· · · · · * ··· ··· · · ··· ·· ·· ···· ·· ⁹

-17ako ochranný zvyšok pre aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo iminoskupinu prichádza do úvahy acetylová skupina, trifluóracetylová skupina, benzoylová skupina, etoxykarbonylová skupina, ŕerc-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, benzylová skupina, metoxybenzylová skupina alebo 2,4dimetoxybenzylová skupina, a pre aminoskupinu okrem toho aj ftalylová skupina.

Voliteľne následné odštiepenie použitého ochranného zvyšku sa uskutočňuje napríklad hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, izopropanole/vode, tetrahydrofuráne/vode alebo dioxáne/vode, v prítomnosti kyseliny ako je napríklad kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo v prítomnosti alkalickej zásady ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný pri teplote medzi 0 a 100 °C, výhodne však pri teplote medzi 10 a 50 °C.

Odštiepenie benzylového, metoxybenzylového alebo benzyloxykarbonylového zvyšku sa uskutočňuje napríklad hydrogenolyticky, napríklad vodíkom v prítomnosti katalyzátora ako je napríklad paládium/uhlík v rozpúšťadle ako je napríklad metanol, etanol, etylester kyseliny octovej, dimetylformamid, dimetylformamid/acetón alebo ľadová kyselina octová, voliteľne za pridania kyseliny ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo ľadová kyselina octová pri teplote medzi 0 a 50 °C, výhodne však pri izbovej teplote, a pri tlaku vodíka 100 až 700 kPa (1 až 7 barov), výhodne však pri tlaku 300 až 500 kPa (3 až 5 barov).

Odštiepenie metoxybenzylovej skupiny sa môže uskutočniť aj v prítomnosti oxidačného činidla ako je napríklad dusičnan ceričito-amónny v rozpúšťadle ako je napríklad metylénchlorid, acetonitril alebo acetonitril/voda pri teplote medzi 0 a 50 °C, výhodne však pri izbovej teplote.

Odštiepenie 2,4-dimetoxybenzylového zvyšku sa uskutočňuje výhodne v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti anizolu.

Odštiepenie ŕerc-butylového alebo ŕerc-butyloxykarbonylového zvyšku sa uskutočňuje výhodne vystavením účinkom kyseliny ako je napríklad kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková voliteľne za použitia rozpúšťadla ako je napríklad metylénchlorid, dioxán, ester kyseliny octovej alebo éter.

Odštiepenie ftalylového zvyšku sa uskutočňuje výhodne v prítomnosti hydrazínu alebo primárneho amínu ako je napríklad metylamín, etylamín alebo n-18butylamín v rozpúšťadle ako je napríklad metanol, etanol, izopropanol, toluol/voda alebo dioxán pri teplote medzi 20 a 50 °C.

Ďalej možno získané chirálne zlúčeniny všeobecného vzorca I rozdeliť na ich enantioméry a/alebo diastereoméry.

Takto možno napríklad získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa vyskytujú v racemátoch, rozdeliť podľa známych spôsobov (pozri Allinger N.L. a Eliel E. L., „Topics in Stereochemistry,,, ročník 6, Wiley Interscience, 19 71) na ich optické antipódy a zlúčeniny všeobecného vzorca I aspoň s 2 asymetrickými atómami uhlíka na základe ich fyzikálno-chemických odlišností podľa známych spôsobov, napríklad chromatograficky a/alebo frakčnou kryštalizáciou, na diastereoméry, ktoré, ak sa vyskytujú v racemickej forme, možno následne podľa uvedeného spôsobu rozdeliť na enantioméry.

Oddeľovanie enantiomérov sa výhodne uskutočňuje prostredníctvom stĺpcovej chromatografie na chirálne fázy alebo kryštalizáciou z opticky aktívneho rozpúšťadla, alebo reakciou s opticky aktívnou látkou, ktorá s racemickou zlúčeninou vytvára soli alebo deriváty ako sú napríklad estery alebo amidy, osobitne kyseliny a ich aktivované deriváty alebo alkoholy, a oddelenie takto získanej zmesi diastereomérnych solí alebo derivátov, napríklad na základe rozdielnej rozpustnosti, pričom z čistých diastereomérnych solí alebo derivátov možno pôsobením vhodných činidiel voľné antipódy uvoľniť. Osobitne výhodné, opticky aktívne kyseliny sú napríklad D- a L-formy kyseliny vínnej, kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny di-otolylvínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny mandľovej, kyseliny gáforsulfónovej, glutámovej, kyseliny /V-acetylglutámovej, kyseliny asparágovej, kyseliny /V-acetylasparágovej alebo kyseliny chinovej. Ako opticky aktívny alkohol prichádza do úvahy napríklad (+)- alebo (-)-mentol a ako opticky aktívny acylový zvyšok vamidoch prichádza do úvahy napríklad (+)- alebo (-)-mentyloxykarbonylový zvyšok.

Získané zlúčeniny vzorca I je možné prekonvertovať na ich soli, osobitne v prípade farmaceutického použitia na fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami. Ako kyselina prichádza pre tento účel do úvahy kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina ··

-19fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina maleínová alebo kyselina metánsulfónová.

Okrem toho sa dajú takto získané nové zlúčeniny vzorca I, ak obsahujú karboxyskupinu, v prípade potreby následne prekonvertovať s anorganickými alebo organickými zásadami na svoje soli, osobitne v prípade farmaceutického použitia na fyziologicky prijateľné soli. Ako zásady prichádza do úvahy napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I až V použité ako počiatočné produkty sú čiastočne známe z literatúry, alebo sa dajú získať podľa spôsobov známych v literatúre, alebo sú opísané v príkladoch.

Už vyššie bolo uvedené, že nové zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R¹ znamená atóm vodíka alebo zvyšok prekurzora, majú cenné farmakologické vlastnosti, osobitne majú inhibujúci vplyv na rôzne kinázy a komplexy cyklín/CDK, na proliferáciu kultivovaných ľudských nádorových buniek, ako aj po ústnom podaní na rast nádorov v nahých myšiach infikovaných ľudskými nádorovými bunkami.

Zlúčeniny uvedené v tabuľke 1 boli napríklad testované na nasledujúce biologické vlastnosti.

Test 1

Inhibícia enzýmu cyklín/CDK a aktivity cyklín/CDK in vitro

Hmyzie bunky High Five™ (BTI-TN-5B1-4), ktoré boli vo vysokých titroch infikované rekombinantným bakulovírusom, sa použili na produkovanie aktívnych ľudských holoenzýmov cyklín/CDK. S použitím bakulovírusového vektora, ktorý obsahoval dva promótory (polyhedrin enhancer promoter, P10-enhancer promoter) boli cyklíny označené pomocou GST (napríklad cyklín D1 alebo cyklín D3) exprimované so zodpovedajúcou CDK podjednotkou označenou pomocou His6 (napríklad pre CDK4 alebo CDK6) v tej istej bunke. Aktívny holoenzým sa vyizoloval pomocou afinitnej chromatografie na glutatión-sefaróze. Rekombinantný pRB označený pomocou GST (aa 379-928) bol produkovaný v E. coli a vyčistil sa afinitnou chromatografiou na glutatión-sefaróze.

• ·· ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • ··· · · · · í ·· · · · · ·· · • ·· ··· · · ··· ·· ·· ···· ·· ·

-20Substráty, ktoré sa použili na kinázové testy, záviseli od špecifických kináz. Histón H1 (Sigma) sa použil ako substrát pre cyklín E/CDK2, cyklín A/CDK2, cyklín B/CDK1 a v-cyklín/CDK6. pRB označený pomocou GST (aa 379-928) sa použil ako substrát pre cyklín D1/CDK4, cyklín D3/CDK4, cyklín D1/CDK6 a pre cyklín D3/CDK6.

Lyzáty hmyzích buniek infikovaných rekombínantným bakulovírusom alebo aj rekombinantné kinázy (získané z lyzátov čistením) sa inkubovali 45 minút spolu s rádioaktívne značeným ATP v prítomnosti vhodného substrátu s rôznymi koncentráciami inhibítora v 1%-nom roztoku dimetylsulfoxidu (DMSO) pri teplote 30 °C. Substrátové proteíny s asociovanou rádioaktivitou sa vyzrážali s 5%-nou kyselinou trichlóroctovou (TCA) v hydrofóbnych PVDF mikrotitračných platničkách s viacerými jamkami (Millipore) alebo s 5%-ným roztokom kyseliny fosforečnej na filtroch Whatman P81. Po pridaní scintilačnej kvapaliny sa rádioaktivita odmerala kvapalnom scintilačnom gama-počítači Wallace 1450 Microbeta. Pre každú koncentráciu látky sa urobili po dve merania; pre enzýmovú inhibíciu sa vypočítali hodnoty IC50·

Test 2

Inhibícia proliferácie kultivovaných ľudských nádorových buniek

Bunky bunkovej línie SK-UT-1B odvodené z leiomyosarkómu (získané z Američan Type Culture Collection (ATCC)) sa kultivovali v minimálnom esenciálnom médiu s neesenciálnymi aminokyselinami (Gibco) obohatenom o pyrohroznan sodný (1 mmol), glutamín (2 mmol) a 10%-né fetálne hovädzie sérum (Gibco) a získali sa v logaritmickej fáze rastu. Potom sa bunky SK-UT-1B umiestnili na mnohojamkové platničky Cytostar® (Amersham) s hustotou 4000 buniek do každej jamky a platničky sa cez noc kultivovali v inkubátore. K bunkám sa pridali rôzne koncentrácie zlúčenín (rozpustených v DMSO; konečná koncentrácia menej ako 1 %). Po 48 hodinách inkubácie sa do každej jamky pridal ¹⁴C tymidín (Amersham), a platničky sa inkubovali ďalších 24 hodín. Množstvo ¹⁴C tymidínu ktoré sa v prítomnosti inhibítora zabudovalo do nádorových buniek a ktoré znamená počet buniek v S-fáze rastu, sa odmeralo v kvapalinovom scintilačnom počítači ·· ······ · · · · · ··· ··· · · · ··· ·· ·· ···· ·· ···

-21 Wallace 1450 Microbeta. Vypočítali sa hodnoty IC50 na inhibíciu proliferácie (inhibíciu zabudovaného ¹⁴C tymidínu) s korekciou po odčítaní žiarenia pozadia.

Všetky merania boli urobené dvojmo.

Test 3

In vivo účinky na nádory na nahých myšiach

Samčím a/alebo samičím nahým myšiam (NMRI nu/nu; 25 až 35 g; N = 10 až 20) sa podkožné vpichlo 10⁶ buniek [SK-UT-1B alebo nemalobunkového pľúcneho nádoru NCI-H460 (získaných zATCC)] v objeme 0,1 ml, alebo sa podkožné implantovali malé kúsky zhlukov buniek SK-UT-1B alebo NCI-H460. Jeden až tri týždne po injekcii resp. implantácii sa počas 2 až 4 týždňov ústnou sondou denne podával inhibítor kinázy. Veľkosť nádorov sa meral trikrát týždenne digitálnym posuvným meradlom. Účinok inhibítora kinázy na rast nádoru sa vyjadroval ako percento inhibície v porovnaní s kontrolnou skupinou, ktorá bola liečená iba placebom.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené získané výsledky in vitro testu 2.

Zlúčenina (č. príkladu)	Inhibícia proliferácie buniek SK-UT-1B IC50 [μΜ]
1 (11)	0,032
1(8)	0,060
1(26)	0,036
1(3)	0,040
KD	0,100
1 (96)	0,005
1 (91)	0,010
1(95)	0,008
1(51)	0,013
1 (105)	0,019
1 (110)	0,020
1 (117)	0,020
Κ71)	0,030

• ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · ··· • ··· · · · · · ······ ···! ··· ··· · · ··· ·· ·· ···· ·· ·

-22Na základe svojich biologických vlastností sú nové zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich izoméry a ich fýziologicky prijateľné soli vhodné na liečbu ochorení, ktoré sa vyznačujú nadmerným alebo neprimeraným množením buniek.

K takým ochoreniam patria (bez nároku na úplnosť): vírusové ochorenia (napríklad HIV a Kaposiho sarkóm); zápalové a autoimúnne ochorenia (napríklad kolitída, artritída, Alzheimerova choroba, glomerulonefritída a hojenie rán); bakteriálne, plesňové a/alebo parazitárne infekcie; leukémie, lymfómy a solídne nádory; kožné ochorenia (napríklad psoriáza); kostné ochorenia; kardiovaskulárne ochorenia (napríklad restenóza a hypertrofia). Ďalej sú užitočné ako ochrana množiacich sa buniek (napríklad buniek vlasov, čreva, krvi a progenitorových buniek) pred poškodením DNA v dôsledku vystavenia účinkom žiarenia, UV svetla a/alebo cytostatickej liečby.

Tieto nové zlúčeniny možno použiť na krátkodobú alebo dlhodobú liečbu vyššie uvedených ochorení, voliteľne aj v kombinácii s inými podobnými zlúčeninami, ako sú napríklad iné cytostatiká.

Dávka potrebná na dosiahnutie zodpovedajúceho účinku je pri vnútrožilovom podaní výhodne 0,1 až 30 mg/kg, výhodne 0,3 až 10 mg/kg, a pri ústnom podaní 0,1 až 100 mg/kg, výhodne 0,3 až 30 mg/kg, vždy 1 až 4 x denne. Na tento účel sa zlúčeniny vzorca I pripravené podľa tohto vynálezu, voliteľne v kombinácii s Inými účinnými látkami, zmiešať dohromady s jedným alebo viacerými inertnými obvyklými nosičmi a/alebo riedidlami, napríklad s kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearanom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glycerínom, vodou/sorbitom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, cetylstearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo látkami s obsahom tuku ako je napríklad vazelína alebo ich vhodné zmesi, v obvyklým galenických podobách ako sú napríklad tablety, dražé, kapsuly, prášky, suspenzie, čapíky alebo roztoky na injekcie alebo infúzie.

Nasledujúce príklady majú vynález objasniť bližšie.

-23Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava 1

Metylester kyseliny 1-acetyl-2-indolinón-5-karboxylovej

10,5 g metylesteru kyseliny 2-indolinón-5-karboxylovej (pripravenej podľa Ogawa, Hidenori a spol. v Chem. Pharm. Bull. 36, 2253-2258 (1988)) sa mieša 4 hodiny v 30 ml acetanhydridu pri 140 °C. Potom sa nechá vychladnúť, prileje sa ľadová voda a zrazenina sa odsaje. Produkt sa ešte raz premyje vodou, potom sa rozmieša v metylénchloride, vysuší sa nad síranom sodným a skoncentruje sa. Výťažok: 11 g (86 % teoretickej hodnoty),

Hodnota Rf: 0,63 (silikagél), metylénchlorid/metanol = 50:1)

Príprava 2

Metylester kyseliny 1 -acetyl-3-(1 -etoxy-1 -butyl-metylén)-2-indolinón-5-karboxylovej g metylesteru kyseliny 1-acetyl-2-indolinón-5-karboxylovej sa mieša 2 hodiny v 110 ml acetanhydridu a 30 ml trietylesteru kyseliny ortovaleriánovej pri 100 °C. Potom sa skoncentruje, zvyšok sa premyje éterom a odsaje sa.

Výťažok: 11,5 g (67 % teoretickej hodnoty)

Hodnota Rf: 0,55 (silikagél, metylénchlorid/petroléter/ester kyseliny octovej = 4:5:1)

Analogicky s prípravou 2 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

(1) Metylester kyseliny 1-acetyl-3-(1-etoxymetylén)-2-indolinón-5-karboxylovej

Pripraví sa z metylesteru kyseliny 1-acetyl-2-indolinón-5-karboxylovej a trimetylesteru kyseliny ortomravčej.

(2) Metylester kyseliny 1-acetyl-3-(1 -etoxy-1 -metylmetylén)-2-indolinón-5-karboxylovej

Pripraví sa z metylesteru kyseliny 1-acetyl-2-indolinón-5-karboxylovej a trietylesteru kyseliny ortooctovej.

• ·· • · • ···	··	·· • · •	• ·
• •	• •	• •	• •
• · ·	•	•	•	•	•
·· ··	··		····		··

(3) Metylester kyseliny 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-etylmetylén)-2-indolinón-5-karboxylovej Pripraví sa zmetylesteru kyseliny 1-acetyl-2-indolinón-5-karboxylovej a trietylesteru kyseliny ortopropiónovej.

Príprava 3

28,0 g Rinkovej živice (MBHA živica, Novobiochem) sa nechá napučať v 330 ml dimetylformamidu. Potom sa pridá 330 ml 30%-ného piperidínu vdimetylformamide a trepe sa 7 minút, aby sa odštiepila 9H-fluorén-9-yl-metoxykarbonylová skupina. Pridá sa 10,5 g kyseliny 2-indolinón-5-karboxylovej (pripraví sa podľa autorov Ogawa, Hidenori a s pol., Chem. Pharm. Bull. 36, 2253-2258 (1988)), 5,6 g hydroxybenzotriazolu, 13,3 g O-(benzotriazol-1-yl)-A/,A/,A/’,/V’-tetrametyl-uróniumtetrafluórboritanu a 5,7 ml /V-etyl-diizopropylamínu v 300 ml dimetylformamidu a trepe sa 1 hodinu. Potom sa roztok odsaje a živica sa päťkrát premyje s 300 ml dimetylformamidu a trikrát s 300 ml metylénchloridu. Živica sa vysuší prebublávaním dusíka.

Príprava 4

0,4 g povlečenej živice pripravenej podľa prípravy 3 sa mieša 1 hodinu pri 90 °C s 2,5 ml acetanhydridu. Potom sa pridá 2,5 ml trimetylesteru kyseliny ortovaleriánovej a trepe sa ďalšie 3 hodiny pri 110 °C. Živica sa odsaje a premyje sa s dimetylformamidom, metanolom a napokon s metylénchloridom.

Výťažok: 0,6 g vlhkej živice

Analogicky s prípravou 4 sa pripravujú nasledujúce povlečené živice:

(1) Živica povlečená 3-Z-(1-etoxy-metylén)-5-amido-2-indolinónom reakciou produktu z prípravy 1 s trietylesterom kyseliny ortomravčej (2) Živica povlečená 3-Z-(1-metoxy-1-metylmetylén)-5-amido-2-indolinónom reakciou produktu z prípravy 1 s trimetylesterom kyseliny ortooctovej (3) Živica povlečená 3-Z-(1-metoxy-1-etyl-metylén)-5-amido-2-indolinónom reakciou produktu z prípravy 1 s trimetylesterom kyseliny ortopropiónovej

-25• ·· ·· ·· ·· ·

9 9 9 9 9 9 9 99

999 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 999 (4) Živica povlečená 3-Z-(1-metoxy-1-propylmetylén)-5-amido-2-indolinónom reakciou produktu z prípravy 1 s trimetylesterom kyseliny ortomaslovej (5) Živica povlečená 3-Z-(1-metoxy-1-etenylmetylén)-5-amido-2-indolinónom reakciou produktu z prípravy 1 s 3,3,3-trietoxyprop-1-énom (6) Živica povlečená 3-Z-[1-metoxy-1-(3-brómpropyl)metylén]-5-amido-2-indolinónom reakciou produktu z prípravy 1 s trimetylesterom kyseliny 4-bróm-ortomaslovej (7) Živica povlečená 3-Z-[1-metoxy-1-(2-fenylsulfonyletyl)metylén]-5-amido-2-indolinónom reakciou produktu z prípravy 1 s trietylesterom kyseliny 3-fenylsulfonylortopropiónovej

Príprava 5

4-(N-Etyl-aminometyl)-nitrobenzén g 4-nitrobenzylbromidu sa rozpustí v 25 ml etanolu, zmieša sa s 25 ml 10%-ného etanolového roztoku etylamínu a ohrieva sa 2 hodiny do spätného toku. Roztok sa potom skoncentruje, zvyšok sa rozmieša s metylénchloridom a premyje sa zriedeným lúhom sodným. Organická fáza sa nakoniec skoncentruje.

Výťažok: 2,3 g (46 % teoretickej hodnoty)

Hodnota Rr 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

Analogicky s prípravou 5 sa pripravujú nasledujúce zlúčeniny:

4-[/V-(4-chlórfenyl-metyl)-aminometyl]-nitrobenzén 4-(/V-cyklohexyl-aminometyl)-nitrobenzén 4-(/V-izopropyl-aminometyl)-nitrobenzén 4-(/V-butyl-aminometyl)-nitrobenzén 4-(/V-metoxykarbonylmetyl-aminometyl)-nitrobenzén 4-(A/-benzyl-aminometyl)-nitrobenzén 4-(pyrolidín-metyl)-nitrobenzén 4-(morfolín-metyl)-nitrobenzén

4-(peperidín-metyl)-nitrobenzén 4-(hexametylénimino-metyl)-nitrobenzén

-264-(4-hydroxy-peperidín-metyl)-nitrobenzén 4-(4-metyl-peperidín-metyl)-nitrobenzén 4-(4-etyl-peperidín-metyl)-nitrobenzén 4-(4-izopropyl-peperid í n-metyl )-nitrobenzén 4-(4-fenyl-peperidín-metyl)-nitrobenzén 4-(4-benzyl-peperidín-metyl)-nitrobenzén 4-(4-etoxykarbonyl-peperidín-metyl)-nitrobenzén 4-(dimetylamino-metyl)-nitrobenzén 4-(di-n-propylamino-metyl)-nitrobenzén 4-(4-ŕerc-butoxykarbonyl-piperazino-metyl)-nitrobenzén

3- (dimetylamino-metyl)-nitrobenzén

4- (2-dietylamino-etyl)-nitrobenzén 4-(2-morfolín-etyl)-nitrobenzén

4-(2-pyrolidín-etyl)-nitrobenzén 4-(2-peperidín-etyl)-nitrobenzén 4-(A/-etyl-A/-benzyl-aminometyl)-nitrobenzén 4-(A/-n-propyl-/V-benzyl-aminometyl)-nitrobenzén 4-[A/-metyl-/V-(4-chlórfenylmetyl)-aminometyl]-nitrobenzén 4-[A/-metyl-/V-(4-brómfenylmetyl)-aminometyl]-nitrobenzén 4-[A/-metyl-A/-(3-chlórfenylmetyl)-aminometyl]-nitrobenzén 4-[A/-metyl-N-(3,4-dimetoxyfenylmetyl)-aminometyl]-nitrobenzén 4-[A/-metyl-A/-(4-metoxyfenylmetyl)-aminometyl]-nitrobenzén 4-[/V-(2,2_I2-trifluóretyl)-/V-benzyl-aminometyl]-nitrobenzén 4-[/V-(2,2₁2-trifluóretyl)-/V-(4-chlórfenylmetyl)-aminometyl]-nitiObenzén 4-(2,6-dimetyl-peperidín-metyl)-nitrobenzén

4-(tiomorfolín-metyl)-nitrobenzén 4-(S-oxido-tiomorfolín-metyl)-nitrobenzén 4-(S,S-dioxido-tiomorfolín-metyl)-nitrobenzén 4-(azetidín-metyl)-nitrobenzén 4-(2,5-dihydroxypyrol-1-yl-metyl)-nitrobenzén 4-(3,6-dihydro-2H-pyridín-1-yl-metyl)-nitrobenzén 4-(2-metoxykarbonyl-pyrolidín-metyl)-nitrobenzén

• ··	··	··	·· ·
• · ·	•	•	• ·	•	•	• ·
• ···	•	•	•	•	•
• · · ·· · ··	• ··	•	• ···*	• ··	•	• ·

4-(3.5-dimetyl-peperidín-metyl)-nitrobenzén

4-(4-fenyl-piperazinyl-metyl)-nitrobenzén 4-(4-fenyl-4-hydroxy-peperidín-metyl)-nitrobenzén 4-[/V-(3,4,5-trimetoxy-benzyl)-/V-metyl-aminometyl]-nitrobenzén 4-[N-(3,4-dimetoxy-benzyl)-/V-etyl-aminometyl]-nitrobenzén 4-[N-(3-chlórbenzyl)-/V-metyl)-aminometyl]-nitrobenzén 4-[A/-(2,6-dichlórbenzyl)-N-metyl-aminometyl]-nitrobenzén 4-[/V-(4-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-aminometyl]-nitrobenzén 4-(N-benzyl-/V-izopropyl-aminometyl)-nitrobenzén 4-(/V-benzyl-/V-ŕerc-butyl-aminometyl)-nitrobenzén 4-(diizopropylamino-metyl)-nitrobenzén 4-(di-n-propylamino-metyl)-nitrobenzén 4-(diizobutylamino-metyl)-nitrobenzén

4-(2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepín-3-yl-metyl)-nitrobenzén 4-(2,3-dihydro-izoindol-2-yl-metyl)-nitrobenzén 4-(6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-nitrobenzén 4-(1,2,3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-nitrobenzén 4-[/V-(2-hydroxyetyl)-A/-benzyl-aminometyl]-nitrobenzén 4-[N-(1-etyl-pentyl)-/V-(pyridín-2-yl-metyl)-aminometyl]-nitrobenzén 4-(/V-fenetyl-N-metyl-aminometyl)-nitrobenzén 4-[/V-(3,4-dihydroxy-fenetyl)-/V-metyl-aminometyl]-nitrobenzén 4-[/V-(3,4,5-trimetoxy-fenetyl)-/V-metyl-aminometyl]-nitrobenzén 4-[/V-(3,4-dimetoxy-fenetyl)-/V-metyl-aminometyl]-nitrobenzén 4-[A/-(4-nitro-fenetyl)-/V-metyl-aminometyl]-nitrobenzén 4-(/V-fenetyl-A/-benzyl-aminometyl)-nitrobenzén 4-(N-fenetyl-A/-cyklohexyl-aminometyl]-nitrobenzén 4-[/V-(2-(pyridín-2-yl)-etyl)-N-metyl-aminometyl]-nitrobenzén 4-[N-(2-(pyridín-4-yl)-etyl)-N-metyl-aminometyl]-nitrobenzén 4-[N-(pyridín-4-yl-metyl)-N-metyl-aminometyl]-nitrobenzén 4-(dibenzylamino-metyl)-nitrobenzén

4-[N-(4-nitro-benzyl)-/V-propyl-aminometyl]-nitrobenzén

4-[A/-benzyl-A/-(3-kyano-propyl)-aminometyl]-nitrobenzén

• ·· ··	99 99 9
·· · · ·	9 9 9 9	99
• ··· 9 9	9 9 9
• · · · · ·	9 9 9 9
• · · 9 9	9 9 9
999 99 99	9999 99	999

4-(/V-benzyl-/V-alyl-aminometyl)-nitrobenzén 4-[/V-(benzo(1,3)dioxol-5-yl-metyl)-/V-metyl-aminometyl]-nitrobenzén 4-(7-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepín-3-yl-metyl)-nitrobenzén 4-(7,8-dichlór-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepín-3-yl-metyl)-nitrobenzén 4-(7-metoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepín-3-yl-metyl)-nitrobenzén 4-(7-metyl-2,3_I4₁5-tetrahydro-benzo(d)azepín-3-yl-metyl)-nitrobenzén 4-(7,8-dimetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepín-3-yl-metyl)-nitrobenzén 4-(6,7-dichlór-1,2_l3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-nitrobenzén 4-(6,7-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-nitrobenzén 4-(6-chlór-1_I2,3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-nitrobenzén 4-(7-chlór-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-nitrobenzén 4-(6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-nitrobenzén 4-(7-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-nitrobenzén 4-(2,3,4,5-tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazín-3-yl)-metyl)-nitrobenzén 4-(7-amino-2,3,4,5-tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazín-3-yl-metyl-nitrobenzén 4-(2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-azepino(4,5-d)tiazol-6-yl-metyl)-nitrobenzén 4-(5,6,7,8-tetrahydro-azepino(4,5-d tiazol-6-yl-metyl)-nitrobenzén

Príprava 6

4-(A/-etyl-/V-ŕerc-butoxykarbonyl-aminometyl)-nitrobenzén

2,2 g 4-(/V-etyl-aminometyl)nitrobenzén sa rozpustilo v 50 ml esteru kyseliny a miešalo sa pri izbovej teplote 30 minút v prítomnosti 2,6 g di-terc-butyldikarbonátu. Potom sa roztok premyje vodou a skoncentruje sa.

Výťažok: 3,4 g (97 % teoretickej hodnoty)

Hodnota Rf: 0,90 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

Analogicky s prípravou 6 sa pripravujú nasledujúce zlúčeniny:

4-[/V-(4-chlórfenylmetyl)-A/-ŕerc-butoxykarbonyl-aminometyl]-nitrobenzén 4-(/V-cyklohexyl-/V-ŕerc-butoxykarbonyl-aminometyl)-nitrobenzén 4-(/V-izopropyl-/V-ŕerc-butoxykarbonyl-aminometyl)-nitrobenzén • · ·· · · · · • ···· ··· ··· · · · · · ··· · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· ·

-294-(/V-butyl-/V-ŕerc-butoxykarbonyl-aminometyl)-nitrobenzén 4-(N-metoxykarbonylmetyl-/V-ŕerc-butoxykarbonyl-aminometyl)-nitiObenzén 4-(/V-benzyl-/V-ŕerc-butoxykarbonyl-aminometyl)-nitrobenzén 4-(/V-etyl-A/-ŕerc-butoxykarbonyl-aminometyl)-nitrobenzén

Príprava 7

4-(/V-etyl-/V-ŕerc-butoxykarbonyl-aminometyl)-anilín

6,4 g 4-(N-etyl-/V-ŕerc-butoxykarbonyl-aminometyl)-nitrobenzénu sa rozpustí v ml metanolu a hydrogenuje sa s 1,5 g Raneyovho niklu pri izbovej teplote a tlaku barov. Katalyzátor sa odfiltruje a roztok sa skoncentruje.

Výťažok: 4,78 g

Hodnota Rf: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 50:1)

Analogicky s prípravou 7 sa pripravujú nasledujúce zlúčeniny:

4-[/V-(-chlórfenylmetyl)-/\/-ŕerc-butoxykarbonyl-aminometyl]-anilín 4-(/V-cyklohexyl-/V-ŕerc-butoxykarbonyl-aminometyl)-anilín 4-(/V-izopropyl-/V-ŕerc-butoxykarbonyl-aminometyl)-anilín 4-(/V-butyl-/\/-ŕerc-butoxykarbonyl-aminometyl)-anilín 4-(A/-metoxykarbonylmetyl-A/-ŕerc-butoxykarbonyl-aminometyl)-anilín 4-(/V-benzyl-/V-terc-butoxykarbonyl-aminometyl)-anilín

4-(pyrolidín-metyl)-anilín

4-(morfolín-metyl)-anilín

4-(peperidín-metyl)-anilín

4-(hexametylénimino-metyl)-anilin

4-(4-hydroxy-peperidín-metyl)-anilín

4-(4-metyl-peperidín-metyl)-anilín

4-(4-ety l-peperid í n-mety I )-an il í n

4-(4-izopropyl-peperidín-metyl)-anilín 4-(4-fenyl-peperidín-metyl)-anilín 4-(4-benzyl-peperidín-metyl)-anilín • ·· ·· ·· ·· ··· ···· · · · • ··· · · · · ·

-304-(4-etoxykarbonyl-peperidín-metyl)-anilín 4-(dimetylamino-metyl)-anilín 4-(di-n-propylamino-metyl)-anilín 4-(4-ŕerc-butoxykarbonyl-piperazino-metyl)-anilín

3- (dimetylamino-metyl)-anilín

4- (2-dietylamino-etyl)-anilín 4-(2-morfolín-etyl)-anilín 4-(2-pyrolidín-etyl)-anilín 4-(2-peperidín-etyl)-anilín 4-(/V-etyl-/V-benzyl-aminometyl)-anilín 4-(A/-propyl-A/-benzyl-am inometyl )-a n i I ín 4-(/V-metyl-N-(4-chlórfenylmetyl)-aminometyl)-anilín 4-(N-metyl-N-(4-brómfenylmetyl)-aminometyl)-anilín 4-(/V-metyl-/V-(3-chlórfenylmetyl)-aminometyl)-anilín 4-(A/-metyl-N-(3,4-dimetoxyfenylmetyl)-aminometyl)-anilín 4-(/V-metyl-/V-(4-metoxyfenylmetyl)-aminometyl)-anilín 4-[N-(2,2₁2-trifluóretyl)-/V-benzyl-aminometyl]-anilín 4-[N-(2,2,2-trifluóretyl)-/V-(4-chlórfenylmetyl)-aminometyl]-anilín 4-(2,6-dimetyl-peperidín-metyl)-anilín

4-(tiomorfolín-metyl)-anilín 4-(S-oxido-tiomorfolín-metyl)-anilín 4-(S,S-dioxido-tiomorfolín-metyl)-anilín 4-(azetid í n-mety I )-an i I í n 4-(2,5-dihydropyrol-1-yl-metyl)-anilín 4-(3,6-dihydro-2H-pyridín-1-yl-metyl)-anilín 4-(2-metoxykarbonyl-pyrolidín-metyl)-anilín 4-(3₁5-dimetyl-peperidín-metyl)-anilín 4-(4-fenyl-piperazino-metyl)-anilín 4-(4-fenyl-4-hydroxy-peperidín-metyl)-anilín 4-[A/-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-/V-metyl-aminometyl]-anilín 4-[/V-(3,4-dimetoxybenzyl)-/V-etyl-aminometyl]-anilín 4-(N-benzyl-/V-etyl-aminometyl]-anilín ·· ·· ·· ·· • · · · · ··· ··· · · · t ·

-31 4-[/V-(3-chlórbenzyl)-A/-metyl-aminometyl]-anilín 4-[/V-(2,6-dichlórbenzyl)-N-metyl-aminornetyl]-anilín 4-[/V-(4-trifluórmetylbenzyl)-N-metyl-aminometyl]-anilín 4-(/V-benzyl-/V-izopiOpyl-aminometyl)-anilín 4-(N-benzyl-N-terc-butyl-aminometyl]-anilín 4-(diizopropylamino-metyl)-anilin 4-(di-n-propylamino-metyl)-anilín 4-(diizobutylamino-metyl)-anilín

4-(2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepín-3-yl-metyl)-anilín 4-(2,3-dihydro-izoindol-2-yl-metyl)-anilín 4-(6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-anilín 4-(1,2,3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-anilín 4-[/V-(2-hydroxyetyl)-A/-benzyl-aminometyl]-anilín 4-[N-(1-etyl-pentyl)-N-(pyridín-2-yl-metyl)-aminometyl]-anilín 4-(A/-fenetyl-/V-metyl-aminometyl)-anilín 4-[W-(3,4-dihydroxy-fenetyl)-A/-metyl-aminometyl)-anilin 4-[A/-(3,4,5-trimetoxy-fenetyl)-N-metyl-aminonietyl]-anilín 4-[N-(3,4-dimetoxy-fenetyl)-/V-metyl-aminometyl)-anilín 4-[N-(4-nitro-fenetyl)-/V-metyl-aminometyl)-anilín 4-[/V-fenetyl)-/V-benzyl-aminometyl)-anilín 4-(/V-fenetyl)-N-cyklohexyl-aminometyl)-anilín 4-[/V-(2-(pyridín-2-yl)-etyl)-A/-metyl-aminometyl)-anilín 4-[N-(2-(pyridín-4-yl)-etyl)-/V-metyl-aminometyl)-anilín 4-[N-(pyridín-4-yl-metyl)-N-metyl-aminometyl]-anilín 4-(dibenzylamino-metyl)-anilín 4-[/V-(4-nitro-benzyl)-A/-propyl-aminometyl)-anilín 4-[A/-benzyl-/V-(3-kyano-propyl)-aminometyl)-anilín 4-(N-benzyl-/V-alyl-aminometyl)-anilín 4-[A/-benzyl-A/-(2,2,2-trifluóretyl)-aminometyl]-anilín 4-[N-(benzo(1,3)dioxol-5-yl-metyl)-A/-metyl-aminometyl]-anilín 4-(7-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepín-3-yl-metyl)-anilín 4-(7,8-dichlór-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepín-3-yl-metyl-anilin • · ·· ·· ·· • · · · · · «·· · · · ·

-324-(7-metoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(cl)azepín-3-yl-metyl)-anilín 4-(7-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepín-3-yl-metyl)-anilín 4-(7,8-dimetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepín-3-yl-metyl)-anilín 4-(6,7-dichlór-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-anilín 4-(6,7-dimetyl-1_I2,3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-anilín 4-(6-chlór-1_l2,3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-anilín 4-(7-chlór-1_l2,3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-anilín 4-(6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-anilín 4-(7-metoxy-1_I2,3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-anilín 4-(2,3,4,5-tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazín-3-yl-metyl)-anilín 4-(7-amino-2,3,4,5-tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazín-3-yl-metyl)-anilín 4-(2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-azepino(4,5-d)tiazol-6-yl-metyl)-anilín 4-(5,6,7,8-tetrahydro-azepino(4,5-d)tiazol-6-yl-metyl)-anilín.

Príprava koncových produktov

Príklad 1

3-Z-(1-fenylamino-1-butyl-metylén)-5-amido-2-indolinón

600 mg živice pripravenej podľa prípravy 4 sa suspenduje v 3 ml dimetylformamidu a trepe sa 10 hodín s 0,4 g anilínu pri 70 ^eC. Odfiltruje sa a živica sa viackrát premyje metylénchloridom, metanolom a dimetylformamidom. Potom sa na 2 hodiny pridajú 3 ml metanolového amoniaku, aby sa odštiepila acetylová skupina. Nakoniec sa po ďalšom premývaní dimetylformamidom a metylénchloridom pridajú počas 90 minút 4 ml 10%-nej kyseliny trifluóroctovej v metylénchloride, oddelí sa živica a roztok sa skoncentruje. Zvyšok sa rozmieša s malým množstvom 1N lúhu sodného a vyextrahuje sa malým množstvom metylénchoridu. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a skoncentruje sa.

Výťažok: 37 mg

Hodnota Rf: 0,6 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C20H21N3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 335 (M*) • ·· · · ·· · · ··· ···· · · · • ··· · · · · ·

-33··· · · · ··· ··· ai ·· ···· ·· ···

Analogicky s príkladom 1 sa pripravujú nasledujúce zlúčeniny:

(1) 3-Z-(1-Fenylamino-metylén)-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(1) a anilínu.

Hodnota Rf: 0,59 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C16H13N3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 279 (M⁺) (2) 3-Z-[1-(4-Metyl-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-metylanilínu.

Hodnota Rf: 0,44 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C18H17N3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 307 (M⁺) (3) 3-Z-[ 1 -(4-Chlór-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-chlóranilínu.

Hodnota Rf: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C17H14CIN3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 327/329 (M⁺) (4) 3-Z-[1 -(4-Etyl-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-etylanilínu.

Hodnota Rf: 0,43 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C19H19N3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 321 (M⁺) (5) 3-Z-[ 1 -(4-Metoxy-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-metoxyanilínu.

Hodnota Rf: 0,46 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C1BH17N3O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 323 (M⁺)

-34• ·· ·· ·· ·· · ··· ···· ···· • · · ·· · · · · ····*· · · · · · · · 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 ··· (6) 3-Ζ-[ 1 -(4-Jód-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-jódanilínu.

Hodnota Rf: 0,36 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C17H14IN3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 419 (M⁺) (7) 3-Z-[ 1 -(4-Fluór-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-fluóranilínu.

Hodnota Rf: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

Ci7H₁₄FN₃O₂

Hmotnostné spektrum: m/z = 311 (M⁺) (8) 3-Z-[ 1 -(4-Bróm-fenylamino)-1 -metyl-metylén)-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-brómanilínu.

Hodnota Rf: 0,53 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

Ci7Hi4BrN₃O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 371/373 (M⁺) (9) 3-Z-(1-Fenylamino-1-metyl-metylén)-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a anilínu.

Hodnota Rf: 0,58 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C17H15N3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 293 (M⁺) (10) 3-Z-(1-Amino-1-metyl-metylén)-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a amoniaku.

Hodnota Rf: 0,23 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C11H11N3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 217 (M⁺) ·· ·· ·· ·· • ···· ··· «·· · · · · ·

-35φ · · · · · · · ·· ·····* ·· ··· (11) 3-Z-[1-(4-Peperidínmetyl-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(peperidín-metyl)-anilínu. Hodnota R_f: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C23H26N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 390 (IVľ) (12) 3-Z-[1 -(4-Pyrolidínmetyl-fenylamino)-1 -metyl-metylén)-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(pyrolidín-metyl)-anilínu. Hodnota Rf: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C22H24N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 376 (M⁺) (13) 3-Z-[1-(4-Dipropylaminometylfenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 2(2) a 4-(di-n-propylamino-metyl)anilínu.

Hodnota Rf: 0,71 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C24H30N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 406 (M⁺) (14) 3-Z-[1-[4-(2-Peperidínetyl)-fenylamino]-1-metyl-metylén)-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(2-peperidín-etyl)-anilínu. Hodnota Rf: 0,38 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C24H28N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 404 (M⁺) (15) 3-Z-[1-[4-(2-Dietylaminoetyl)fenylamino]-1-metyl-metylén)-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(2-dietylaminoetyl)anilínu.

Hodnota Rf: 0,33 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C23H28N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 393 (M⁺)

-36• ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ···

999 99 · J · • · · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· · (16) 3-Z-[1 -(4-Hexametyléniminometylfenylamino)-1 -metylmetylén)-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(hexametyléniminometyl)-anilínu.

Hodnota R_f: 0,34 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C24H28N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 404 (M⁺) (17) 3-Z-[1-[4-(/V-Metyl-/V-metánsulfonylamino)fenylamino]-1-metylmetylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(/V-metyl-/V-metánsulfonylamino)-anilínu.

Hodnota Rf: 0,36 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C19H20N4O4S

Hmotnostné spektrum: m/z = 400 (M⁺) (18) 3-Z-[1 -(4-Metánsulfonylaminofenylamino)-1 -metylmetylén)-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(metánsulfonylamino)anilínu.

Hodnota Rf: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C18H18N4O4S

Hmotnostné spektrum: m/z = 386 (M⁺) (19) 3-Z-[1-(4-Brómfenylamino)-1-etyl-metylén)-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(3) a 4-brómanilínu.

Hodnota Rf: 0,52 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

Ci8Hi6BrN3O₂

Hmotnostné spektrum: m/z = 385/387 (M*/M+2⁺) (20) 3-Z-[1-(4-Peperidínmetyl-fenylamino)-1-etyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(3) a 4-(peperidín-metyl)-anilínu. Hodnota Rf: 0,42 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

• ·· ·· 9 • ···	• · • · • ·	• · • · •	·· • · • ·	• ·
• · · «·· ··	• · • ·	• ····	• · ··	··

C24H28N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 404 (M⁺) (21) 3-Z-[1 -(4-Peperidínmetyl-fenylamino)-1 -propyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(4) a 4-(peperidín-metyl)-anilínu. Hodnota Rf: 0,49 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C25H30N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 418 (M⁺) (22) 3-Z-[1-(4-Brómfenylamino)-1-propyl-metylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(4) a 4-brómanilínu.

Hodnota Rf: 0,53 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

CigHi8BrN3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 399/401 (M⁺/M+2⁺) (23) 3-Z-[(4-Brómfenylamino)-metylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(1) a 4-brómanilínu.

CieH^BrNst^

Hmotnostné spektrum: m/z = 357/359 (M⁺/M+2⁺) (24) 3-Z-[(4-Peperidínmetyl-fenylamino)-metylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(1) a 4-(peperidín-metyl)-anilínu. C22H24N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 376 (M⁺) (25) 3-Z-[ 1 -(4-Brómfenylamino)-1 -butyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4 a 4-brómanilínu. Hodnota R_f: 0,53 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) 0₂οΗ₂οΒγΝ₃02

Hmotnostné spektrum: m/z = 413/415 (M⁺/M+2⁺) (26) 3-Z-[1 -(4-Peperidínmetyl-fenylamino)-1 -butyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4 a 4-(peperidín-metyl)-anilínu. Hodnota Rf: 0,48 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C26H32N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 432 (M⁺) (27) 3-Z-[1-(4-Peperidinmetyl-fenylamino)-1-etylén-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(5) a 4-(peperidín-metyl)-anilínu.

(28) 3-Z-[1-(4-Peperidínmetylfenylamino)-1-(3-brómpropyl)metylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(6) a 4-(peperidín-metyl)-anilínu.

(29) 3-Z-[ 1 -(4-Peperidínmetyl-fenylamino)-1 -(2-fenylsulfonyletyl)-metylén]-5-amido-

2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(7) a 4-(peperidín-metyl)-anilínu.

(30) 3-Z-[1 -[4-(2,6-Dimetylpeperidínmetyl)-fenylamino]-1 -metyl-metylén]-5-amido-2indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(2,6-dimetylpeperidínmetyl)-anilínu.

(31) 3-Z-[1 -(4-Tiomorfolínmetyl-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(tiomorfolín-metyl)anilínu.

Hodnota Rf: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C22H24N4O2S

Hmotnostné spektrum: m/z = 408 (M⁺) (32) 3-Z-[1 -[(4-Tiomorfolín-S-oxid-metyl)-fenylamino]-1 -metyl-metylén]-5-amido-2- indolinón

• ·· • · • ···	·· • · • 9	·· • · •	·· 9 9 9 99 9 9 9
• · · ·	··	·· ··	99 99

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(tiomorfolín-S-oxidmetyl)-anilínu.

Hodnota Rf 0,21 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C22H24N4O3S

Hmotnostné spektrum: m/z = 425 (M+H*) (33) 3-Z-[1 -(4-Tiomorfolín-S, S-dioxid-metyl)-fenylamino]-1 -metyl-metylén]-5-amido2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(tiomorfolín-S,S-dioxidmetyl)-anilínu.

(34) 3-Z-[1 -(4-Azetidinometyl-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(azetidino-metyl)-anilínu.

(35) 3-Z-[1 -(4-(2,5-Dihydropyrol-1 -yl-metyl)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(2,5-dihydropyrol-1-ylmetyl)-anilínu.

Hodnota Rf 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C22H22N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 375 (M+H*) (36) 3-Z-[1 -[4-(3,6-Dihydro-2H-pyridín-1 -yl-metyl)-fenylamino]-1 -metyl-metylén]-5amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(3,6-dihydro-2H-pyridín-

1- yl-metyl)-anilínu.

Hodnota Rf 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C23H24N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 389 (M+H*) (37) 3-Z-[1 -[4-(2-Etoxykarbonylpyrolidínmetyl)fenylamino]-1 -metylmetylén]-5-amido-

2- indolinón

-40·· ·· ·· ·· ·

9 · · · · · ··

999 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 9999 99 999

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(2-etoxykarbonylpyrolidín-metyl)-anilínu.

Hodnota Rf: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C24H26N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 435 (M+H⁺) (38) 3-Z-[1 -[4-(3,5-Dimetyl-peperidín-metyl)-fenylamino]-1 -metyl-metylén]-5-amido-

2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(3,5-dimetyl-peperidínmetyl)-anilínu.

Hodnota R_f: 0,16 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C25H30N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 418 (M*) (39) 3-Z-[1 -[4-(4-Fenyl-piperazino-metyl)-fenylamino]-1 -metyl-metylén]-5-amido-2indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(4-fenyl-piperazinometyl)-anilínu.

Hodnota R_f: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C28H29N5O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 468 (M+H*) (40) 3-Z-[1 -[4-(4-Fenyl-4-hydroxy-peperidín-metyl)-fenylamino]-1 -metyl-metylén]-5- amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(4-fenyl-4-hydroxypeperidín-metyl)-anilínu.

C29H30N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 483 (M+H*) (41) 3-Z-[1-(3-Metoxy-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 3-metoxy-anilínu.

Hodnota Rf: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

• ·· ·· · • ···	• · •	• •	·· • · •	·· • · • ·	t • · • •
• · · • · · · ·	• ·	•	• ····	• · ··	• ···

-41 C18H17N3O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 323 (M⁺) (42) 3-Z-[1 -(3-Etoxykarbonyl-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a etylesteru kyseliny 3aminobenzoovej.

Hodnota Rf 0,49 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C20H19N3O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 365 (M⁺) (43) 3-Z-[1 -(4-Dimetylaminometyl-fenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido-2-indolinóntrifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-dimetylaminometylanilínu.

C20H22N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 351 (M+H⁺) (44) 3-Z-[1 -[4-(4-Cyklohexyl-peperidín-metyl)-fenylamino]-1 -metyl-metylén]-5-amido2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(4-cyklohexyl-peperidínmetyl)-anilínu.

(45) 3-Z-[1-(4-Morfolín-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-morfolín-anilínu. C21H22N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 378 (M⁺) (46) 3-Z-[1 -(/V-Metyl-piperidín-4-yl-amino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-amino-A/-metylpiperidínu.

C17H22N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 314 (M⁺)

• ·· • · • ···	·· ·· • · · · • · ·	·· · • · ·· • · ·
·· ··	·· ····	·· ··

(47) 3-Z-[1-(4-Metylcyklohexylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-metyl-cyklohexylamínu. C18H23N3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 313 (M⁺) (48) 3-Z-(1 -Cyklopentylamino-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a cyklopentylamínu.

Hodnota Rf: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C16H19N3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 285 (M⁺) (49) 3-Z-(1 -lzopropylamino-1 -metyl-metylén)-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a izopropylamínu.

Hodnota Rf: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) C14H17N3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 259 (M⁺) (50) 3-Z-[1 -(4-Etoxykarbonylmetylaminometylfenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(etoxykarbonylmetyl-/Vŕerc-butyloxykarbonyl-aminometyl)-anilínu.

C21H22N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 394 (M⁺) (51) 3-Z-[1 -(4-Benzylaminometyl-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 3-(/V-benzyl-/V-tercbutyloxykarbonyl-aminometyl)-anilínu.

Hodnota R_f: 0,24 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C25H24N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 412 (M⁺)

• ·· ·· · • «··	• · • ·	·· • · •	·· • ·	··
•	•
• · ·	• ·	•	•	•
··· ··	··	····	• ft		• ·

(52) 3-Ζ-[ 1 -(4-Butylaminometyl-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinóntrifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(/V-butyl-/V-tercbutyloxykarbonyl-aminometyl)-anilínu.

Hodnota R_f: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C22H26N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 378 (M⁺) (53) 3-Z-[ 1 -(4-Etylaminometyl-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinóntrifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(A/-etyl-/V-tercbutyloxykarbonyl-aminometyl)-anilínu.

Hodnota Rf: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C20H22N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 351 (M+H⁺) (54) 3-Z-[1 -(4-Cyklohexylaminometylfenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-[cyklohexyl-(A/-tercbutyloxykarbonyl-aminometylj-anilínu.

C24H28N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 405 (M+H⁺) (55) 3-Z-[1-(4-lzopropylaminometylfenylamino)-1-metylmetylén]-5-amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(/V-izopropyl-/V-ŕercbutyloxykarbonyl-aminometyl)-anilínu.

C21H24N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 365 (M+H⁺) (56) 3-Z-[1 -(4-T rifluórmetoxy-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-trifluórmetoxy-anilínu.

• 00 • · • ···	• 0 0 0 0 t	• 0 0 0 0	00 0 0 0 0	0 0
0 0 0	0 0	0	0 0
0 0 0 0	• 0	0000	00	00

C18H14F3N3O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 377 (M⁺) (57) 3-Z-[1 -(4-Difluórmetoxy-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-difluórmetoxy-anilínu. Hodnota Rf: 0,5 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) • C18H15F2N3O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 359 (M+H⁺) (58) 3-Z-[1-(4-Bróm-3-chlór-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-bróm-3-chlór-anilínu. Ci7Hi3BrCIN3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 405/407/409 (M⁺/M+2⁺/M+4⁺) (59) 3-Z-[ 1 -(4-T rifluórmetyl-3-brómfenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-trifluórmetyl-3-brómanilínu.

CieHi3BrF3N3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 439/441 (M⁺/M+2⁺) (60) 3-Z-[1 -(4-Chlór-fenylamino)-metylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(1) a 4-chlór-anilínu.

• C16H12CIN3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 312/314 (M⁺) t

(61) 3-Z-[ 1 -(3-Bróm-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 3-bróm-anilínu. C-i7Hi4BrN3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 371/373 (M⁺) (62) 3-Z-[1 -(3-Chlór-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 3-chlór-anilínu.

• ··	··	··	·· ·
·· ·	• ·	• ·	•	•	• ·
• ···	• ·	•	•	•
• · ·	• ·	•	•	•
··· ··	··	····	··		• ·

-45C17H14CIN3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 327/329 (M⁺) (63) 3-Z-[1 -(2-Chlór-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 2-chlór-anilínu. C17H14CIN3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 327/329 (M⁺) (64) 3-Z-[1 -(4-Bróm-3-metyl-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-bróm-3-metyl-anilínu. Hodnota Rf: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

CieHi6BrN3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 385/387 (M⁺) (65) 3-Z-[1 -(4-Bróm-3-metoxy-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-bróm-3-metoxy-anilínu. Hodnota Rf: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

Ci8Hi6BrN3O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 401/403 (M⁺) (66) 3-Z-[1 -(4-Fluór-3-nitro-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-fluór-3-nitro-anilínu. Hodnota Rf: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

Ci7H₁₃FN₄O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 356 (IVľ) (67) 3-Z-[1 -(4-Bróm-3-nitro-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-bróm-3-nitro-anilínu. Hodnota Rf: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

Ci7H-i3BrN4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 416/418 (M⁺)

• ·· • · • ···	·· • · • ·	·· • · •	··	• ·
• •	• •
• · ·	• ·	•	•	•
·· ··	··	····		··	• ·

(68) 3-Z-[1 -(4-Etyl-3-nitro-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-etyl-3-nitro-anilínu. Hodnota Rf: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C19H18N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 366 (M⁺) (69) 3-Z-[1-(4-Chlór-3-nitro-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-chlór-3-nitro-anilínu. C17H13CIN4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 371/373 (M⁺) (70) 3-Z-[1-(3-Nitro-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 3-nitro-anilínu. C17H14N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 338 (M+H*) (71) 3-Z-[ 1 -(4-Metyl-3-nitro-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-metyl-3-nitro-anilínu.

Hodnota Rf: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C18H16N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 352 (M*) (72) 3-Z-[1-(4-Bróm-3-metoxykarbonylfenylamino)-1-metylmetylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a metylesteru kyseliny 2bróm-5-amino-benzoovej.

Hodnota Rf: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

CigHi6BrN3O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 429/431 (M+H*) (73) 3-Z-[ 1 -(4-Karbamoyl-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-aminobenzamidu.

-47• ·· ·· ·· ·· · ··· ···· ···· • ··· · · · · · · ··· ··· · · · ··· ·· ·· ···· ·· ···

Hodnota Rf 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C18H16N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 336 (M⁺) (74) 3-Z-[1 -(4-Peperidínkarbonyl)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 1-(4-amino-benzoyl)piperidínu.

Hodnota R_f: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C23H24N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 404 (M⁺) (75) 3-Z-[1 -(4-(2-(Dietylamino)etylkarbamoyl)fenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-amino-/V-[2-(dietylamino)etylj-benzamidu.

Hodnota Rf 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C24H29N5O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 436 (M+H⁺) (76) 3-Z-[1 -(4-T rifluórmetyl-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-trifluórmetyl-anilínu. C18H14F3N3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 361 (M⁺) (77) 3-Z-[1-(3-Hydroxymetyl-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 3-aminobenzylalkoholu. C18H17N3O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 323 (M⁺) (78) 3-Z-[1 -(4-Hydroxykarbonyl-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a kyseliny 4-aminobenzoovej. Hodnota Rf: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

• ··	··	··	·· ·
·· · • ···	• •	• •	• · •	• · • ·	• ·
• · · ··· ··	• ··	•	• ····	• · ··	··

C18H15N3O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 336 (M-H⁺) (79) 3-Z-[1 -(4-Etoxykarbonylmetyl-3-nitro-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a etylesteru kyseliny 4amino-2-nitro-fenyloctovej.

Hodnota Rf: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C21H20N4O6

Hmotnostné spektrum: m/z = 424 (M*) (80) 3-Z-[1-(3-Metoxykarbonyl-4-metylfenylamino)-1-metylmetylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a metylesteru kyseliny 3amino-6-metyl-benzoovej.

Hodnota Rf: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C20H19N3O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 365 (M⁺) (81) 3-Z-[1 -(3-Dietylkarbamoyl-4-metylfenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a dietylamidu kyseliny 3amino-6-metyl-benzoovej.

Hodnota Rf: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C23H26N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 406 (M⁺) (82) 3-Z-[1 -(3-Etylkarbamoyl-4-metylfenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido-2-indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a etylamidu kyseliny 3amino-6-metyl-benzoovej.

Hodnota Rf: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

• ·· • · • e··	·· • · • ·	·· • · •	··	• ·
• •	• •
• e ·	• ·	•	•	•
• · ··	··	····		··	• ·

-49C21H22N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 378 (M⁺) (83) 3-Z-[ 1 -(3-Sulfamoyl-4-metyl-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a amidu kyseliny 3-amino-6metyl-fenylsulfónovej.

Hodnota Rf: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C18H18N4O4S

Hmotnostné spektrum: m/z = 386 (M⁺) (84) 3-Z-[1-(3-Acetylamino-4-metylfenylamino)-1-metylmetylén]-5-amido-2-indolinón Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-amino-2-acetylaminotoluolu.

Hodnota Rf: 0,65 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C20H20N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 364 (M⁺) (85) 3-Z-[1 -(4-(2-Dimetylaminoetoxy)fenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(2-dimetylamino-etoxy)anilínu.

Hodnota Rf: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C21H24N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 380 (M*) (86) 3-Z-[1 -(4-(2-Peperidínetoxy)fenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido-2-indolinóntrifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(2-peperidín-etoxy)anilínu.

Hodnota Rf: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C24H28N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 420 (M⁺)

9 99 9 9 9 999	99	99 • · •	·· • · • ·	• ·
9 9	9 9
99 99		9 9	····	·	• ·

(87) 3-Ζ-[ 1 -(4-(3-Dimetylamino-propoxy)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(3-dimetylaminopropoxy)-anilínu.

Hodnota Rf: 0,10 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C22H26N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 394 (M⁺) (88) 3-Z-[1 -(4-(3-Peperidínpropoxy)fenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(3-peperidín-propoxy)anilínu.

Hodnota Rf: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C25H30N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 434 (M⁺) (89) 3-Z-[ 1 -(4-(3-(A/-Benzyl-/V-metylamino)-propoxy)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]5-amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-[3-(/V-benzyl-/Vmetylamino)-propoxy]-anilínu.

Hodnota Rf: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C28H30N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 470 (M⁺) (90) 3-Z-[1-(4-(A/-Benzyl-aminometyl)-fenylamino)-metylén]-5-amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(1) a 4-(A/-benzyl-/V-tercbutoxkarbonyl-aminometylj-anilínu.

C24H22N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 399 (M+H⁺)

• ·· ·· · • ···	·· • · • ·	·· • · •	·· • · • ·	•
• · · ··· ··	• · ··	• ····	• · ··	•

(91) 3-Z-[1-(4-(/7-(4-Chlórbenzyl)aminometyl)fenylamino)-1-metylmetylén]-5-amido2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-[/7-(4-chlórbenzyl-/7-ŕercbutoxykarbonyl-aminometyl)-anilínu.

Hodnota R_f: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C25H23CIN4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 446/448 (M⁺) (92) 3-Z-[1 -(4-(/7-(3,4,5-Trimetoxybenzyl)-A/-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(/7-((3,4,5-trimetoxybenzyl)-/7-metyl-aminometyl]-anilínu.

Hodnota Rf: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C29H32N4O5

Hmotnostné spektrum: m/z = 516 (M⁺) (93) 3-Z-[ 1 -(4-(/7-(3,4-Dimetoxy-benzyl)-/7-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-[/7-(3,4-dimetoxy-benzyl)N-metyl-aminometylj-anilínu.

Hodnota Rf: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C28H30N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 486 (M⁺) (94) 3-Z-[1 -(4-(/7-(3,4-Dimetoxybenzyl)-/7-etylaminometyl)fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(/7-(3,4-dimetoxy-benzyl)/7-etyl-aminometyl]-anilínu.

Hodnota Rf 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C29H32N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 500 (M⁺) • ·· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · · (95) 3-Ζ-[ 1 -(4-(A/-Benzyl-N-etyl-aminometyl)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(A/-benzyl-A/-etylaminometyl)-anilínu.

Hodnota R_f: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C27H28N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 440 (M⁺) (96) 3-Z-[1 -(4-(/V-Benzyl-A/-metylaminometyl)fenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(N-benzyl-/\/-metylaminometyl)-anilínu.

Hodnota Rf: 0,55 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C26H26N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 426 (M⁺) (97) 3-Z-[1 -(4-(/V-Benzyl-/V-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1 -etyl-metylén]-5-amido2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(3) a 4-(/V-benzyl-/\/-metylaminometyl)-anilínu.

Hodnota Rf: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C27H28N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 440 (M⁺) (98) 3-Z-[1 -(4-(/V-Benzyl-/V-metylaminometyl)fenylamino)-1 -propylmetylén]-5-amido2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(4) a 4-(/V-benzyl-/V-metylamino-metyl)-anilínu.

Hodnota R_f: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C28H30N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 454 (M⁺) ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· · · · · · (99) 3-Z-[1 -(4-(/V-(4-Chlórbenzyl)-A/-metylaminometyl)fenylamino)-1 -metylmetylén]5-amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-[/V-(4-chlórbenzyl)-/Vmetyl-aminometyl)-anilínu.

Hodnota R_f: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C26H25N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 460/462 (M⁺) (100) 3-Z-[1 -(4-(A/-(3-Chlórbenzyl)-/\/-metylaminometyl)fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-[/V-(3-chlórbenzyl)l-/Vmetyl-aminometylj-anilínu.

Hodnota Rf: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C26H25CIN4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 460/462 (M⁺) (101) 3-Z-[ 1 -(4-(/7-(2,6-Dichlórbenzyl)-/V-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(/7-(2,6-dichlórbenzyl)-/7metyl-aminometyl)-anilínu.

Hodnota Rf: 0,38 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C26H24CI2N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 494/496/498 (M+2⁺/M+4⁺) (102) 3-Z-[1-(4-(/7-(4-Trifluórmetylbenzyl)-/7-metyl-aminometyl-fenylamino)-1-metylmetylén]-5-amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-[/7-(4-trifluórmetylbenzyl)A/-metyl-aminometyl)-anilínu.

Hodnota Rf: 0,38 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C27H25F3N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 494 (M⁺) (103) 3-Z-[1-(4-(/V-Benzyl-/V-izopropyl-aminometyl)-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(/V-benzyl-A/-izopropylaminometyl)-anilínu.

Hodnota R_f: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C28H30N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 454 (M⁺) (104) 3-Z-[1 -(4-(N-Benzyl-/V-ŕerc-butyl-aminometyl)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(/V-benzyl-/V-ferc-butylaminometyl)-anilínu.

Hodnota Rf 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C29H32N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 468 (M⁺) (105) 3-Z-[ 1 -(4-(A/-Benzyl-/V-metyl-aminometyl)-fenylamino)-metylén]-5-amido-2indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(1) a 4-(/V-benzyl-/V-metylaminometyl)-anilínu.

C25H24N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 413 (M+H⁺) (106) 3-Z-[1 -(4-(/V-Benzyl-/V-etylaminometyl)fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(1) a 4-(/V-benzyl-/V-etylaminometyl)-anilínu.

C26H26N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 427 (M+H⁺) (107) 3-Z-[1 -(4-(Diizopropylamino-metyl)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2indolinón-trifluóracetát • ·· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · ·

-55Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(diizopropylamino-metyl)anilínu.

Hodnota R_f: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C24H30N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 406 (M⁺) (108) 3-Z-[1 -(4-(Di-n-propylamino-metyl)-fenylamino)-metylén]-5-amido-2-indolinóntrifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(Di-n-propylamino-metyl)anilínu.

C23H28N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 393 (M+H⁺) (109) 3-Z-[1-(4-(Diizobutylamino-metyl)-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(diizobutylamino-metyl)anilínu.

Hodnota Rf 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C26H34N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 434 (M⁺) (110) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-Tetrahydro-benzo(d)azepín-3-yl-metyl)-fenylamino)-1-metylmetylén]-5-amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepín-3-yl-metyl)-anilínu.

Hodnota Rf 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C28H28N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 452 (M⁺) (111) 3-Z-[1 -(4-(1,3-Dihydroizoindol-2-yl-metylfenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido2-indolinón-trifluóracetát • ·· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · · ··· ··· ··· ··· ·· ·· ···· ·· ···

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(1,3-dihydro-izoindol-2-ylmetyl)-anilínu.

Hodnota Rf: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C26H24N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 425 (M+H⁺) (112) 3-Z-[1 -(4-(6,7-Dimetoxy-1,2,3,4-tatrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-fenylamino)-

1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(6,7-dimetoxy-1,2,3,4tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-anilínu.

Hodnota R_f: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C29H30N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 499 (M+H⁺) (113) 3-Z-[1 -(4-(1,2,3,4-Tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-fenylamino)-1-metyl- metylén]-5-amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-yl-metyl)-anilinu.

(114) 3-Z-[1-(4-(/V-(Etoxykarbonylmetyl)-/V-benzyl-aminometyl)-fenylamino)-1-metyl- metylén]-5-amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(/V-(etoxykarbonylmetyl)A/-benzyl-aminometyl)-anilínu.

Hodnota Rf: 0,60 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C29H30N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 498 (M⁺) (115) 3-Z--[1 -(4-(A/-(2-Hydroxyetyl)-/V-benzylaminometyl)fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-[/V-(2-hydroxyetyl)-/Vbenzyl-aminometyl)-anilínu.

Hodnota Rf: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C27H28N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 456 (M⁺) (116) 3-Z-[1 -(4-(/7-(1 -Etyl-pentyl)-A/-(pyridín-2-yl-metyl)-aminometyl)-fenylamino)-1 metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(/7-(1-etyl-pentyl)-/7(pyridín-2-yl-metyl)-aminometyl]-anilínu.

Hodnota Rf: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C31H37N5O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 511 (M⁺) (117) 3-Z-[1-(4-(Peperidín-metyl)-3-nitro-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2indolinón

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(peperidín-metyl)-3-nitroanilínu.

Hodnota Rf: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C23H25N5O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 436 (M+H⁺) (118) 3-Z-[1-(4-(/7-Fenetyl-/7-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5amido-2-indolinón-trifluóracetát

Pripravuje sa zo živice pripravenej podľa prípravy 4(2) a 4-(A/-fenetyl-/7-metylaminometylj-anilínu.

Hodnota Rf: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C27H28N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 441 (M+H⁺) (119) 3-Z-[1-(4-(/7-Fenetyl-/7-etylaminometyl)fenylamino)-1-metylmetylén]-5-amido2-indolinón (120) 3-Z-[1-(4-(/7-(3,4-Dihydroxy-fenetyl)-/7-metylaminometyl)fenylamino)-1-metylmetylén]-5-amido-2-indolinón

• ·· • · • ···	·· • · • ·	• e • · •	·· • · • ·	• ·
·· ··	··	····	··	··

(121) 3-Ζ-[ 1 -(4-(/7-(3,4,5-Τ rimetoxy-fenetyl)-/7-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1 metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón (122) 3-Ζ-[1 -(4-(/7-(3,4-Dimetoxy-fenetyl)-/7-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido-2-indolinón (123) 3-Z-[1 -(4-(/7-(4-Nitro-fenetyl)-/7-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido-2-indolinón (124) 3-Z-[ 1 -(4-(/7-Fenetyl-/7-benzyl-aminometyl)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5amido-2-indolinón

C33H32N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 517 (M+H⁺)

Hodnota Rf: 0,43 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) (125) 3-Z-[1-(4-(/7-Fenetyl-/7-cyklohexyl-aminometyl)-fenylamino)-1-metyl-metylén]5-amido-2-indolinón (126) 3-Z-[ 1 -(4-(/7-(4-Nitro-fenetyl)-/7-izopropyl-aminometyl)-fenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido-2-indolinón (127) 3-Z-[1-(4-(/7-(2-(Pyridín-2-yl)-etyl)-/7-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1-metylmetylén]-5-amido-2-indolinón

C26H27N5O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 441 (M⁺)

Hodnota Rf: 0,51 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1) (128) 3-Z-[1-(4-(/7-(2-Pyridín-4-yl)-etyl)-/7-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1-metylmetylén]-5-amido-2-indolinón (129) 3-Z-[1-(4-(/7-(Pyridín-2-yl-metyl)-/7-metyl)-aminometyl)-fenylamino)-1-metylmetylén]-5-amido-2-indolinón

• ·· • · • ···	• · • · • ·	·· • · •	• · · • · · · • · ·
• · · ·	··	····	·· · ·

(130) 3-Z-[1-(4-(/V-(Pyridín-3-yl-metyl)-/V-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1-metylmetylén]-5-amido-2-indolinón (131) 3-Z-[1 -(4-(A/-(Pyridín-4-yl-metyl)-N-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido-2-indolinón (132) 3-Z-[1 -(4-(Dibenzylamino-metyl)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2indolinón

C32H30N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 503 (M+H⁺)

Hodnota Rf 0,47 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) (133) 3-Z-[1 -(4-(/V-(4-Nitrobenzyl)-A/-propylaminometyl)fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón (134) 3-Z-[1-(4-(/V-Benzyl-A/-(3-kyano-propyl)-aminometyl)-fenylamino)-1-metylmetylén]-5-amido-2-indolinón (135) 3-Z-[1 -(4-(/V-Benzyl-A/-alyl-aminometyl)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5amido-2-indolinón

C28H26N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 451 (M+H⁺)

Hodnota Rf 0,53 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) (136) 3-Z-[1-(4-(lmidazol-1-yl-metyl)fenylamino)-1-metylmetylén]-5-amido-2-indolinón

C21H20N6O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 389 (M+H⁺)

Hodnota Rf 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1) (137) 3-Z-[1-(4-(lmidazol-2-yl-amino-metyl)-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido2-indolinón

-60• ·· ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • ··· · · · · · ··· · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· · (138) 3-Z-[1 -(4-(/V-Benzy Ι-Λ/-(2,2,2-trifl uóretyl)-am inometyl)-fenylam ino)-1 -metyl- metylén]-5-amido-2-indolinón (139) 3-Z-[1-(4-(/V-Benzo(1,3)dioxol-5-yl-metyl)-N-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1- metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón

C27H26N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 470 (M+H⁺)

Hodnota Rf: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) (140) 3-Z-[1-(4-(7-Chlór-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepín-3-yl-metyl)-fenylamino)-

1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón (141) 3-Z-[1-(4-(7,8-Dichlór-2,3,4,5-tetrahydrobenzo(c/)azepín-3-ylmetyl)fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón (142) 3-Z-[1 -(4-(7-Bróm-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepín-3-yl-metyl)-fenylamino)-

1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón (143) 3-Z-[1-(4-(7-Fluór-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepín-3-yl-metyl)-fenylamino)-

1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón (144) 3-Z-[1-(4-(7-Metoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepín-3-yl-metyl)-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón (145) 3-Z-[1-(4-(7-Metyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo(c/)azepín-3-yl-metyl)-fenylamino)1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón (146) 3-Z-[1-(4-(7,8-Dimetoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepín-3-yl-metyl)fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón (147) 3-Z-[1-(4-(6,7-Dichlór-2,3,4,5-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-fenylamino)-1metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón • ·· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · · ··· · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· · (148) 3-Z-[1 -(4-(6,7-Dimetyl-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-fenylamino)-1 - metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón (149) 3-Z-[1-(4-(6,7-Difluór-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-fenylamino)-1- metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón

C27H26N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 439 (M+H⁺)

Hodnota Rf 0,43 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) (150) 3-Z-[1-(4-(6-Chlór-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-ylmetyl)fenylamino)-1-metyl- metylén]-5-amido-2-indolinón (151) 3-Z-[1-(4-(7-Chlór-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-fenylamino)-1- metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón (152) 3-Z-[1 -(4-(6-Metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-fenylamino)-1 - metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón (153) 3-Z-[1-(4-(7-Metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolín-2-yl-metyl)-fenylamino)-1- metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón (154) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-Tetrahydro-azepino(4,5-b)pyrazín-3-yl-metyl)-fenylamino)-1- metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón (155) 3-Z-[1 -(4-(7-Amino-2,3,4,5-tetrahydroazepino(4,5-b)pyrazín-3-yl-metyl)-fenyl- amino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón (156) 3-Z-[1 -(4-(2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-azepino(4,5-d)tiazol-6-yl-metyl)-fenyl- amino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón (157) 3-Z-[1-(4-(5,6,7,8-Tetrahydro-azepino(4,5-d)tiazol-6-yl-metyl)-fenylamino)-1metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón

• ··	• ·		• ·		• ·
• ·	•	•	• ·	•	•
• ···	•	•	•	•	•
• · ·	•	•	•	•	•
• · ··	··		····		··

(158) 3-Z-[1-(Pyridín-3-yl-amino)-1-metyl)-metylén]-5-amido-2-indolinón (159) 3-Z-[1-(Tiazol-2-yl-amino)-1-metyl)-metylén]-5-amido-2-indolinón (160) 3-Z-[ 1 -(Benzimidazol-2-yl-amino)-1 -metyl)-metylén]-5-amido-2-indolinón (161) 3-Z-[1-(5-Metyl-izoxazol-3-yl-amino)-1-metyl)-metylén]-5-amido-2-indolinón (162) 3-Z-[1 -(lmidazol-2-yl-amino)-1 -metyl)-metylén]-5-amido-2-indolinón (163) 3-Z-[1 -(5-Metyl-pyridín-2-yl-amino)-1 -metyl)-metylén]-5-amido-2-indolinón (164) 3-Z-[1-(5-Bróm-pyridín-2-yl-amino)-1-metyl)-metylén]-5-amido-2-indolinón (165) 3-Z-[1 -(2-Chlór-pyridín-5-yl-amino)-1 -metyl )-metylén]-5-amido-2-indolinón (166) 3-Z-[1-(4-(N-Butyl-/V-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1-metyl)-metylén]-5- amido-2-indolinón

C23H28N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 392 (M⁺) (167) 3-Z-[1 -(4-(/V-lzobutyl-aminometyl)-fenylamino)-1 -metyl)-metylén]-5-amido-2- indolinón

C22H26N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 378 (M⁺) (168) 3-Z-[1-(4-(/V-Cyklohexylmetyl-aminometyl)-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5amido-2-indolinón

C25H30N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 418

Hodnota Rf: 0,26 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1) • ·· ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • ··· · · · · ·

Príklad 2 3-Z-[1-(4-Dietylkarbamoyl-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amino-2-indolinón g živice pripravenej podľa prípravy 4b analogicky s príkladom 1 zreaguje s 2 g etylesteru kyseliny 4-aminobenzoovej v dimetylformamide pri 110 °C. Vlhká napučaná živica sa suspenduje v 15 ml dioxánu a 15 ml metanolu a 40 hodín sa mieša s 12 ml 1N lúhu sodného. Následne sa neutralizuje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a premyje sa metylénchloridom, metanolom a dimetylformamidom. 300 mg živice sa suspenduje v 3 ml dimetylformamidu a nechá sa stáť 40 hodín s 0,2 ml dietylamínu, 0,5 g TBTU (O-benzotriazol-1-yl-/V,/V,N;A/-tetrametylurónium/tetrafluórboritanu), a 0,8 ml N-etyl-diizopropylamínu pri izbovej teplote. Nakoniec sa produkt odštiepi od živice podľa opisu v príklade 1.

Výťažok: 61 mg

Hodnota Rf: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) C22H24N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 392 (M⁺)

Analogicky s príkladom 2 sa pripravujú nasledujúce zlúčeniny:

(1) 3-Z-[1 -(4-Benzylkarbamoyl-fenylamino)-1 -fenyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Analogicky s príkladom 2 sa pripravuje s benzylamínom

Hodnota Rf: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) C25H22N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 426 (M⁺) (2) 3-Z-[1 -(4-(/V-Metoxykarbonylmetyl-karbamoyl)-fenylamino)-1 -fenyl-metylén]-5amido-2-indolinón

Analogicky s príkladom 2 sa pripravuje s glycínetylesterom

Hodnota Rf: 0,50 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C21H20N4O5

Hmotnostné spektrum: m/z = 408 (M⁺) • · · · · · ·· ··· · · · · ··· • ··· · · · · · (3) 3-Ζ-[ 1 -(4-Dimetylkarbamoyl-fenylamino)-1 -fenyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Analogicky s príkladom 2 sa pripravuje s dimetylamínom

Hodnota Rf: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) C20H20N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 364 (M⁺) (4) 3-Z-[1 -(4-(/V-(2-Peperidínetyl)karbamoyl)-fenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido2-indolinón-trifluóracetát

Analogicky s príkladom 2 sa pripravuje s 1-(2-amino-etyl)-piperidínom

Hodnota R_f: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C25H29N5O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 448 (M + H⁺) (5) 3-Z-[1 -(4-(A/-Metyl-piperazino-karbamoyl)-fenylamino)-1 -fenyl-metylén]-5-amido2-indolinón-trifluóracetát

Analogicky s príkladom 2 sa pripravuje s /V-metyl-piperazínom

Hodnota Rf: 0,40 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C23H25N5O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 419 (M⁺) (6) 3-Z-[1 -(4-(/V-Dietylamino-etyl)-A/-metyl-karbamoyl)-fenylamino)-1 -fenyl-metylénj5-amido-2-indolinón-trifluóracetát

Analogicky s príkladom 2 sa pripravuje s /V,/V-dietyl-/V-metyl-etyléndiamínom

Hodnota Rf.· 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C25H31N5O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 449 (M⁺) (7) 3-Z-[1 -(4-Butylkarbamoyl-fenylamino)-1 -fenyl-metylén]-5-amido-2-indolinón Analogicky s príkladom 2 sa pripravuje s butylamínom

Hodnota Rf: 0,80 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C22H24N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 392 (M⁺)

99 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9 99

Príklad 3 3-Z-[1-(4-(/V-Metyl-A/-benzoyl-amino)-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2indolinón

4,5 g živice pripravenej podľa prípravy 4b sa analogicky s príkladom 1 prekonvertuje s 3,4 g 4-(9H-fluorén-9-ylmetoxykarbonyl)metylamino)anilínom v dimetylformamide. Následne sa 9H-fluorén-9-yl-metoxykarbonylová skupina odštiepi pôsobením 40 ml 30%-ného piperidínu v dimetylformamide a živica sa viackrát premyje. 400 mg živice sa suspenduje v 4 ml dimetylformamidu a v 0,3 ml trietylamínu a konvertuje sa hodinu pri izbovej teplote s 0,3 ml benzoylchlorídu. Nakoniec sa produkt odštiepi od živice kyselinou trifluóroctovou podľa opisu v príklade 1.

Výťažok: 25 mg Hodnota Rf: 0,51 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) C30H24N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 426 (M⁺)

Analogicky s príkladom 3 sa pripravujú nasledujúce zlúčeniny:

(1) 3-Z-[1-(4-(/V-Metyl-A/-propionyl-amino)-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2indolinón

Analogicky s príkladom 3 sa pripravuje s chloridom kyseliny propiónovej Hodnota Rf: 0,52 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C21H22N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 378 (M*) (2) 3-Z-[1-(4-(/V-Metyl-N-butyryl-amino)-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2indolinón

Analogicky s príkladom 3 sa pripravuje s chloridom kyseliny maslovej

Hodnota Rf: 0,28 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) C22H24N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 392 (M⁺) • ·· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· • ··· · · · » · (3) 3-Z-[1 -(4-(/V-Metyl-N-etánsulfonyl-amino)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-

2-indolinón

Analogicky s príkladom 3 sa pripravuje s chloridom kyseliny etánsulfónovej

Hodnota Rf: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C20H22N4O4S

Hmotnostné spektrum: m/z = 413 (M-H⁺) (4) 3-Z-[1 -(4-(A/-Metyl-A/-propánsulfonylamino)fenylamino)-1 -metylmetylén]-5-amido2-indolinón

Analogicky s príkladom 3 sa pripravuje s chloridom kyseliny propánsulfónovej

Hodnota Rf: 0,31 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C21H24N4O4S

Hmotnostné spektrum: m/z = 451 (M+Na⁺) (5) 3-Z-[1 -(4-(/V-Metyl-/V-fenylsulfonylamino)-fenylamino-1 -metyl-metylén]-5-amido-

2-indolinón

Analogicky s príkladom 3 sa pripravuje s chloridom kyseliny fenylsulfónovej

Hodnota Rf: 0,46 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C24H22N4O4S

Hmotnostné spektrum: m/z = 462 (M⁺) (6) 3-Z-[1-(4-(/V-Metyl-/V-acetylamino)fenylamino)-1-metylmetylén]-5-amido-2-indolinón

Analogicky s príkladom 3 sa pripravuje s acetylchloridom

Hodnota Rf: 0,20 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C20H20N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 364 (M⁺) (7) 3-Z-[1 -(4-(/V-Metyl-/V-fenylmetylsulfonyl-amino)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5amido-2-indolinón

Analogicky s príkladom 3 sa pripravuje s chloridom kyseliny fenylmetánsulfónovej Hodnota Rf: 0,43 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1) ·· ·· ·· ·· • ···· ··· ··· · · · · ·

-67• ·· ·· ···· ·· ···

C25H24N4O4S

Hmotnostné spektrum: m/z = 475 (M-H⁺)

Príklad 4

Metylester kyseliny 3-Z-[1-(4-(/V-Benzyl-/V-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1-metylmetylén]-2-indolinón-5-karboxylovej

8,0 g (28 mmol) metylesteru kyseliny 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-metyl-metylén)-2indolinón-5-karboxylovej sa rozpustí v 60 ml dimetylformamidu a mieša sa 6 hodín pri 80 °C s 6,3 g (28 mmol) 4-(A/-benzyl-A/-metyl-aminometyl)-anilínu. Pridá sa 30 ml koncentrovaného amoniaku a nechá sa stáť 2 hodiny 45 °C. Roztok sa odparí a zvyšok sa premyje etanolom a éterom a chromatografuje sa cez malú silikagélovú kolónu etylesterom kyseliny octovej/etanolom (9:1).

Výťažok: 8,6 g (70 % teoretickej hodnoty)

Teplota topenia: 150 až 152 °C

C27H27N3O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 442 (M⁺)

Analogicky s príkladom 4 sa pripravujú nasledujúce zlúčeniny:

(1) Metylester kyseliny 3-Z-[1-(4-(peperidín-metyl)-fenylamino)-1-metyl-metylén]-2indolinón-5-karboxylovej

C24H27N3O3 Hmotnostné spektrum: m/z = 406 (M+H*) (2) Metylester kyseliny 3-Z-[1-(4-bróm-fenylamino)-1-metyl-metylén]-2-indolinón-5karboxylovej

CieHisBrí^Ch Hmotnostné spektrum: m/z = 386/388 (M*) (3) Metylester kyseliny 3-Z-[1-(4-chlór-fenylamino)-1-metyl-metylén]-2-indolinón-5karboxylovej ·· ·· ·· ·· • · · · · ··· ··· · · · · · ·· ···· ·· ·

C18H15CIN2O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 342/344 (M*) (4) Metylester kyseliny 3-Z-[1-(4-(/V-metyl-A/-metylsulfonyl-amino)-fenylamino)-1etyl-metylén]-2-indolinón-5-karboxylovej

C20H21N3O5S

Hmotnostné spektrum: m/z = 415 (M*) (5) Metylester kyseliny 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepín-3-yl-metyl)fenylamino)-1-metyl-metylén]-2-indolinón-5-karboxylovej

C29H29N3O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 467 (M⁺)

Príklad 5

Kyselina 3-Z-[1 -(4-(/V-benzyl-/V-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-2indolinón-5-karboxylová

2,3 g (5 mmol) metylesteru kyseliny 3-Z-[1-(4-(A/-benzyl-/V-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1-metyl-metylén]-2-indolinón-5-karboxylovej sa rozpustí v 50 ml metanolu a 50 ml dioxánu a mieša sa 1 hodinu pri 70 °C s 25 ml 1N lúhu sodného. Potom sa neutralizuje s 25 ml 1N kyseliny chlorovodíkovej a odparí sa dosucha. Zvyšok sa viackrát premyje vodou a vysuší sa.

Výťažok: 1,9 g (85 % teoretickej hodnoty) C26H25N3O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 428 (M+H⁺)

Analogicky s príkladom 5 sa pripravujú nasledujúce zlúčeniny:

(1) Kyselina 3-Z-[1 -(4-(peperidín-metyl)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-2-indolinón-5karboxylová

C23H25N3O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 392 (M+H*)

• ·· • · • ···	·· • · • ·	·· • · •	• · · • · ·· • · ·
·· ··	··	····	·· ··

(2) Kyselina 3-Z-[1 -(4-bróm-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-2-indolinón-5-karboxylová (3) Kyselina 3-Z-[ 1 -(4-chlór-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-2-indolinón-5-karboxylová C17H13CIN2O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 327/329 (M-H⁺) (4) Kyselina 3-Z-[1 -(4-(N-metyl-/V-metylsulfonylamino)fenylamino)-1 -metyl-metylén]-

2- indolinón-5-karboxylová

C19H19N3O5S

Hmotnostné spektrum: m/z = 401 (M⁺) (5) Kyselina 3-Z-[1 -(4-(2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepín-3-yl-metyl)-fenylamino)-1 metyl-metylén]-2-indolinón-5-karboxylová

C28H27N3O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 453 (M⁺)

Príklad 6

3- Z-[1-(4-(A/-Benzyl-/\/-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1-metyl-metylén]-2-indolinón5-dietylkarbamoyl-2-indolinón

0,3 g kyseliny 3-Z-[1-(4-(A/-Benzyl-/\/-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1-metylmetylén]-2-indolinón-2-indolinón-5-karboxylovej sa rozpustí s 1,2 g /V-etyldiizopropyletylamínom v 8 ml dimetylformamidu. Pridá sa 0,1 g dietylamínu a 0,4 g TBTU (O-benzotriazol-1-yl-A/,/V,/V',/V-tetrametylurónium-tetrafluoroboritanu) a 20 hodín sa mieša pri izbovej teplote. Následne sa skoncentruje a zvyšok sa suspenduje vo vode a vyextrahuje sa metylénchloridom. Organická fáza sa skoncentruje a chromatografuje sa metylénchloridom/etanolom (19:1) cez silikagélovú kolónu.

Výťažok: 0,2 g (68 % teoretickej hodnoty)

Hodnota Rf: 0,36 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 19:1)

C30H34N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 482 (M⁺)

• ··		• ·	··		··
• ·	•	•	• ·	•	•	• ·
• ···	•	•	•	•	•
• · ·	•	•	•	•	•
·· ··		··	····		··	··

Analogicky s príkladom 6 sa pripravujú nasledujúce zlúčeniny:

(1) 3-Z-[1-(4-(Peperidín-metyl)-fenylamino)-1-metyl-metylén]-2-indolinón-5-dietylkarbamoyl-2-indolinón

Pripravuje sa zo zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 5(1) a dietylamínu.

C27H34N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 446 (M⁺) (2) 3-Z-[ 1 -(4-(/V-Metyl-/V-metylsulfonylamino)fenylamino)-1 -metylmetylén]-2-indolinón-5-dietylkarbamoyl-2-indolinón

Pripravuje sa zo zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 5(4) a dietylamínu.

C23H28N4O4S

Hmotnostné spektrum: m/z = 457 (M+H⁺) (3) 3-Z-[1 -(4-(2,3,4,5-tetrahydro-benzo(d)azepín-3-yl-metyl-fenylamino)-1 -metylmetylén]-5-dietylkarbamoyl-2-indolinón (4) 3-Z-[ 1 -(4-(2,3,4,5-tetrahydro-benzo(c/)azepín-3-yl-metyl-fenylamino)-1 -metyl- metylén]-5-dimetylkarbamoyl-2-indolinón (5) 3-Z-[1 -(4-(A/-fenylmetyl-A/-metylamino-metyl)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5- metylkarbamoyl-2-indolinón (6) 3-Z-[ 1 -(4-(/V-fenylmetyl-/V-metylamino-metyl)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5- dimetylkarbamoyl-2-indolinón (7) 3-Z-[1 -(4-(N-fenylmetyl-/V-metylamino-metyl)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5- dietylkarbamoyl-2-indolinón (8) 3-Z-[1 -(4-(N-fenylmetyl-N-metylamino-metyl)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5- propylkarbamoyl-2-indolinón

• ··		··	• e		··
• ·	•	•	• ·	•	•	• ·
• ···	•	•	•	•	•
• · ·	•	•	•	•	•
• · ··		··	····		··	··

(9) 3-Z-[1 -(4-(/V-fenylmetyl-/V-metylamino-metyl)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5dipropylkarbamoyl-2-indolinón (10) 3-Z-[ 1 -(4-(Dimetylaminometyl)fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-metylkarbamoyl2-indolinón (11) 3-Z-[1-(4-(Dimetylaminometyl)fenylamino)-1-metylmetylén]-5-dimetylkarbamoyl2-indolinón (12) 3-Z-[1-(4-(Dimetylaminometyl)fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-dietylkarbamoyl2-indolinón (13) 3-Z-[1-(4-(Dimetylaminometyl)fenylamino)-1-metylmetylén]-5-propylkarbamoyl2-indolinón (14) 3-Z-[1-(4-(Dimetylaminometyl)fenylamino)-1-metylmetylén]-5-dipropylkarbamoyl-2-indolinón (15) 3-Z-[1 -(3-(Dimetylaminometyl)fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-metylkarbamoyl2-indolinón (16) 3-Z-[1-(3-(Dimetylaminometyl)fenylamino)-1-metylmetylén]-5-dimetylkarbarnoyl2-indolinón (17) 3-Z-[1 -(3-(Dimetylaminometyl)fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-dietylkarbamoyl2-indolinón (18) 3-Z-[1 -(3-(Dimetylaminometyl)fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-propylkarbamoyl2-indolinón (19) 3-Z-[1-(3-(Dimetylaminometyl)fenylamino)-1-metylmetylén]-5-dipropylkarbamoyl-2-indolinón • ·· ·· φφ φφ

ΦΦΦ φφφφ ΦΦΦ φ ΦΦΦ φ φ ΦΦΦ

ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ

ΦΦΦ φφ φφ φφφφ φφ ΦΦΦ (20) 3-Z-[1-(4-Chlór-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-metylkarbamoyl-2-indolinón (21) 3-Ζ-[1 -(4-Chlór-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-dimetylkarbamoyl-2-indolinón (22) 3-Z-[1-(4-Chlór-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-dietylkarbamoyl-2-indolinón (23) 3-Z-[1-(4-Chlór-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-propylkarbamoyl-2-indolinón (24) 3-Z-[1 -(4-Chlór-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-dipropylkarbamoyl-2-indolinón (25) 3-Z-( 1 -Fenylamino-1 -metyl-metylén)-5-metylkarbamoyl-2-indolinón (26) 3-Z-( 1 -Fenylamino-1 -metyl-metylén)-5-dimetylkarbamoyl-2-indolinón (27) 3-Z-(1 -Fenylamino-1 -metyl-metylén)-5-dietylkarbamoyl-2-indolinón

Príklad 7 3-Z-[1-(4-Metyl-3-amino-fenylamino)-1-metyl-metylén)-5-amido-2-indolinón

130 mg 3-Z-[1-(4-Metyl-3-nitrofenylamino)-1-metylmetylén)-5-amido-2-indolinónu sa rozpustí v 9 ml metanolu a hydrogenuje sa s 50 mg Raneyovho niklu pri izbovej teplote a tlaku vodíka 3 barov. Katalyzátor sa odfiltruje a roztok sa skoncentruje.

Výťažok: 97 mg (70 % teoretickej hodnoty) Hodnota Rf 0,60 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 4:1) C18H18N4O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 322 (M⁺)

Analogicky s príkladom 7 sa pripravujú nasledujúce zlúčeniny:

(1) 3-Z-[1 -(4-(Peperidín-metyl)-3-amino-fenylamino)-1 -metyl-metylén)-5-amido-2- indolinón

• ·· • · • ···	·· ·· • · · · • · ·	·· · • · ·· • · ·
·· ··	·· ····	·· ··

Pripravuje sa z 3-Z-[1-(4-(peperidín-metyl)-3-nitro-fenylamino)-1-metyl-metylén)-5amido-2-indolinónu

Hodnota Rf: 0,15 (silikagél, metylénchlorid/etanol = 9:1)

C23H27N5O2

Hmotnostné spektrum: m/z = 406 (M+H⁺)

Príklad 8

Suché ampulky so 75 mg účinnej látky na 10 ml

Zloženie:

Účinná látka	75,0 mg
Manitol	50,0 mg
Voda na injekcie	ad 10,0 ml

Príprava:

Účinná látka a manitol sa rozpustí vo vode. Po naplnení sa lyofilizuje. Rozpustenie pred použitím sa uskutoční vodou na injekcie.

Príklad 9

Suché ampulky s 35 mg účinnej látky na 2 ml

Zloženie:

Účinná látka	35,0 mg
Manitol	100,0 mg
Voda na injekcie	ad 2,0 ml

Príprava:

Účinná látka a manitol sa rozpustí vo vode. Po naplnení sa lyofilizuje. Rozpustenie pred použitím sa uskutoční vodou na injekcie.

-74Príklad 10

Tabletky s 50 mg účinnej látky

Zloženie:

(1) Účinná látka	50,0 mg
(2) Mliečny cukor	98,0 mg
(3) Kukuričný škrob	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrolidón	15,0 mg
(5) Stearan horečnatý	2,0 mg 215,0 mg

Príprava:

(1), (2) a (3) sa zmiešajú a granuluje sa pomocou vodného roztoku (4). K suchému granulátu sa primieša (5). Z tejto zmesi sa lisujú tabletky na oboch stranách ploché, s obojstrannými fazetami a deliacim zárezom na jednej strane. Priemer tabletiek je 9 mm.

Príklad 11 Tabletky s 350 mg účinnej látky

Zloženie:

(1) Účinná látka (2) Mliečny cukor (3) Kukuričný škrob (4) Polyvinylpyrolidón (5) Stearan horečnatý

350,0 mg 136,0 mg 80,0 mg 30,0 mg 4,0 mg 600,0 mg

Príprava:

(1), (2) a (3) sa zmiešajú a granulujú sa pomocou vodného roztoku. K vysušenému granulátu sa primieša (5). Z tejto zmesi sa lisujú tabletky, na

• ·· • · • ···	·« • · • ·	·· • · •	·· · e · ·· • · ·
·· ··	··	····	·· ··

obidvoch stranách ploché, s obojstrannými fazetami a jednostranným deliacim zárezom.

Priemer tabletky: 12 mm.

Príklad 12

Kapsuly s 50 mg účinnej látky

Zloženie:

(1) Účinná látka (2) Sušený kukuričný škrob (3) Mliečny cukor v prášku (4) Stearan horečnatý

50,0 mg

58,0 mg

50,0 mg

2,0 mg

160,0 mg

Príprava:

(1) sa rozotrie s (3). Táto zmes sa za intenzívneho miešania pridá do zmesi pozostávajúcej z (2) a (4).

Táto prášková zmes sa pomocou stroja na plnenie kapsúl naplní do kapsúl z tvrdej želatíny veľkosti 3.

Príklad 13

Kapsuly s 350 mg účinnej látky

Zloženie:

(1) Účinná látka

350,0 mg (2) Sušený kukuričný škrob

46,0 mg (3) Mliečny cukor v prášku

30,0 mg (4) Stearan horečnatý

4,0 mg

430,0 mg

• ··	··		··	··
• ·	•	•	• ·	• · e
• ···	•	•	•	9 ·
• · ·	•	•	•	• ·
·· ··	··		····	·· ·

Príprava (1) sa rozotrie s (3). Táto zmes sa za intenzívneho miešania pridá do zmesi pozostávajúcej z (2) a (4).

Táto prášková zmes sa pomocou stroja na plnenie kapsúl naplní do kapsúl z tvrdej želatíny veľkosti 0.

Príklad 14

Čapíky so 100 mg účinnej látky čapík obsahuje:

Účinná látka

Polyetylénglykol (m.h. 1500)

Polyetylénglykol (m.h. 6000)

Polyetylénglykolmonostearát

100,0 mg

600,0 mg

460,0 mg

840,0 mg

000,0 mg

Príprava:

Polyetylénglykol sa roztopí spolu s polyetylénglykolmonostearátom. Pri 40 °C sa rozomletá účinná látka v tavenine rovnomerne rozptýli. Ochladí sa na 38 °C a vyleje sa do dopredu vychladených čapíkových formičiek.

Claims (13)

1. Substituované indolinóny všeobecného vzorca I (i) v ktorom

X je atóm kyslíka alebo síry,

R¹ je atóm vodíka, CM-alkoxy-karbonylová skupina alebo C2-4-alkanoylová skupina, R² je karboxyskupina alebo Ci_4-alkoxy-karbonylová skupina alebo aminokarbonylová skupina voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma Ci-3-alkylovými skupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne,

R³ je atóm vodíka alebo Ci-e-alkylová skupina, ktorá od polohy 2 vzhľadom na atóm uhlíka skupiny R³-C(R⁴NR⁵)= môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, Ci-3-alkoxyskupinou, C-i_3-alkylsulfenylovou skupinou, C1.3alkylsulfinylovou skupinou, Ci-3-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfenylovou skupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, aminoskupinou, Ci-3-alkylaminoskupinou, di-(Ci.3-alkyl)-aminoskupinou, C2-5-alkanoylaminoskupinou alebo N-(Ci-3-alkylamino)-C2-5-alkanoylaminoskupinou,

R⁴ je atóm vodíka, Ci-6-alkylová skupina alebo Cs-z-cykloalkylová skupina voliteľne substituovaná Ci.₃-alkylovou skupinou, v ktorej jedna metylénová skupina v polohe 3 alebo 4 vzhľadom na atóm uhlíka skupiny R³-C(R⁴NR⁵)= môže byť nahradená iminoskupinou, ktorá je voliteľne substituovaná Ci-3-alkylovou skupinou, fenylová alebo naftylová skupina, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metoxyskupinou voliteľne substituovanou 1 až 3 atómami fluóru,

-78C₂-3-alkoxyskupinou, ktorá v polohe 2 alebo 3 môže byť substituovaná Ci-3-alkylaminoskupinou, di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou alebo 5- až 7-člennou cyklo-alkyléniminoskupinou, pričom alkylová časť v uvedených alkylaminoskupinách a dialkylaminoskupinách môže byť dodatočne substituovaná fenylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, aminoskupinou, Ci-3-alkylaminoskupinou, di-(Ci_3-alkyl)aminoskupinou, C2-5-alkanoylaminoskupinou, /V-(Ci-₃-alkyl)-C2-5-alkanoylaminoskupinou, Ci-5-alkylsulfonylaminoskupinou, A/-(Ci.₃-alkyl)-Ci.₅-alkylsulfonylaminoskupinou, fenylsulfonylaminoskupinou, /V-(Ci.₃-alkyl)-fenylsulfonylaminoskupinou, aminosulfonylovou skupinou, Ci.₃-alkylaminosulfonylovou skupinou alebo di-(C-i_₃alkyl)-aminosulfonylovou skupinou, pričom alkylová časť v uvedených alkylaminoskupinách a dialkylaminoskupinách môže byť substituovaná fenylovou skupinou, karbonylovou skupinou, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, Ci.₃-alkoxyskupinou, aminoskupinou, Ci.₃-alkylaminoskupinou alebo /V-(Ci_₅-alkyl)-Ci-₃-alkylaminoskupinou, pričom alkylová časť v uvedených skupinách môže byť dodatočne substituovaná karboxyskupinou, Ci.₃-alkoxykarbonylovou alebo fenylovou skupinou, alebo v polohe 2 alebo 3 môže byť substituovaná di-(Ci.₃-alkyl)-aminoskupinou, piperazínovou skupinou, A/-(Ci.₃-alkyl)-piperazínovou alebo 5 až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou,

Ci.₃-alkylovou skupinou, ktorá je substituovaná aminoskupinou, Ci.₇-alkylaminoskupinou, C5-7-cykloalkylaminoskupinou, C5-7-cykloalkyl-Ci.₃-alkylaminoskupinou alebo fenyl-Ci-₃-alkylaminoskupinou, ktoré môžu byť na atóme dusíka amínu dodatočne substituované Ci.₃-alkylovou skupinou, v ktorej atómy vodíka sú čiastočne alebo úplne nahradené atómami fluóru, C5.7-cykloalkylovou skupinou, 02-4-alkenylovou skupinou alebo Ci_4-alkylovou skupinou, pričom uvedený Ci-4-alkylový substituent môže byť substituovaný kyanoskupinou, karboxyskupinou, Ci.₃-alkoxykarbonylovou skupinou, pyridylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, benzo[1,3]dioxolovou alebo fenylovou skupinou, pričom fenylová skupina môže byť mono-, di- alebo trisubstituovaná atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou skupinou, metoxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou a substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo v polohe 2, 3 alebo 4 môže byť substituovaná hydroxyskupinou, ·· ·· ·· ·· • ···· ··· ··· · · · · ·

-79··· ··· ··· ··· ·· ·· ···· ·· ···

Ci-3-alkylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, tiomorfolínovou skupinou, 1-oxido-tiomorfolínovou skupinou, 1,1dioxido-tiomorfolínovou skupinou, piperazínovou skupinou, /V-(Ci-3-alkyl)piperazínovou alebo /V-fenyl-piperazínovou skupinou, 5- až 7-člennou cykloalkenyléniminoskupinou alebo 4- až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, pričom uvedené 5- až 7-členné cykloalkyléniminoskupiny môžu byť substituované jednou alebo dvoma Ci-3-alkylovými skupinami, Cs-rcykloalkylovou alebo fenylovou skupinou, Ci-3-alkoxy-karbonylovou skupinou a hydroxyskupinou, a v uvedených cykloalkyléniminoskupinách metylénová skupina susediaca s atómom dusíka môže byť nahradená karbonylovou skupinou,

Ci-3-alkylovou skupinou, ktorá je substituovaná 5- až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, pričom na uvedené 5- až 7-členné cykloalkyléniminoskupiny je cez 2 susedné atómy uhlíka nakondenzovaná fenylová skupina, ktorá je voliteľne monoalebo disubstituovaná atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovými skupinami alebo metoxyskupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo oxazolová skupina, imidazolová skupina, tiazolová skupina, pyridínová skupina, pyrazínová skupina alebo pyrimidínová skupina voliteľne substituovaná atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo aminoskupinou, pričom uvedené monosubstituované fenylové skupiny môžu byť dodatočne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo nitroskupinou,

5- členná heteroaromatická skupina, ktorá obsahuje iminoskupinu, atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo iminoskupinu, atóm kyslíka alebo atóm síry a jeden alebo dva atómy dusíka, alebo

6- členná heteroaromatická skupina, ktorá obsahuje jeden, dva alebo tri atómy dusíka, pričom uvedené 5- a 6-členné heteroaromatické skupiny môžu byť dodatočne substituované atómom chlóru alebo atómom brómu alebo metylovou skupinou, alebo na uvedené 5- a 6-členné heteroaromatické skupiny cez 2 susedné atómy uhlíka môže byť nakondenzované fenylové jadro, a

R⁵ je atóm vodíka alebo Ci-3-alkylová skupina,

-80pričom prítomné karboxyskupiny, aminoskupiny alebo iminoskupiny môžu byť substituované zvyškami odštiepiteľnými in vivo, ich izoméry a soli.

2. Substituované indolinóny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých X je atóm kyslíka, R¹ je atóm vodíka,

R² je aminokarbonylová skupina,

R³ je atóm vodíka alebo Ci-4-alkylová skupina, ktorá od polohy 2 vzhľadom na atóm uhlíka skupiny R³-C(R⁴NR⁵)= môže byť substituovaná atómom chlóru alebo brómu alebo fenylsulfonylovou skupinou,

R⁴ je atóm vodíka, Ci-3-alkylová skupina alebo cyklopentylová alebo cyklohexylová skupina voliteľne substituovaná metylovou skupinou, pričom v cyklopentylovej a cyklohexylovej metylénová skupina v polohe 3 alebo 4 vzhľadom na atóm uhlíka skupiny R³-C(R⁴NR⁵)= môže byť nahradená iminoskupinou, ktorá môže byť voliteľne substituovaná metylovou skupinou, fenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metoxyskupinou voliteľne substituovanou 1 až 3 atómami fluóru,

C2-3-alkoxyskupinou, ktorá v polohe 2 alebo 3 je substituovaná metylaminoskupinou, dimetylaminoskupinou alebo 5- až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, pričom metylová skupina v uvedených aminoskupinách môže byť dodatočne substituovaná fenylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, aminoskupinou, C2-5-alkanoylaminoskupinou, /V-(Ci-3alkyl)-C₂.5-alkanoylaminoskupinou, Ci.₅-alkylsulfonylaminoskupinou, /V-(Ci-3-alkyl)Ci-5-alkylsulfonylaminoskupinou, fenylsulfonylaminoskupinou, A/-(Ci_3-alkyl)-feny1sulfonylaminoskupinou alebo aminosulfonylovou skupinou, pričom alkylová časť v uvedených alkylaminoskupinách a dialkylaminoskupinách môže byť substituovaná fenylovou skupinou, karbonylovou skupinou, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, Ci.₃-alkoxyskupinou, aminoskupinou, Ci.₃-alkylaminoskupinou alebo A/-(C₁_₅-alkyl)-Ci-3-alkylaminoskupinou, pričom alkylová časť uvedených skupín môže byť substituovaná • · · · · · · ··· ···· ··· • ··· · · · · · • · · ··· · · ··· ·· ·· ···· ·· ·

-81 dodatočne karboxyskupinou, Ci-3-alkoxykarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou alebo v polohe 2 alebo 3 môže byť substituovaná di-(Ci-3-alkyl)aminoskupinou, piperazínovou skupinou, /V-(Ci.3-alkyl)-piperazínovou skupinou alebo 5- až 7 člennou cykloalkyléniminoskupinou,

Ci-3-alkylovou skupinou, ktorá je substituovaná aminoskupinou, Ci-7-alkylaminoskupinou, C₅-7-cykloalkylaminoskupinou, C₅-7-cykloalkyl-Ci-3-alkylaminoskupinou alebo fenyl-C^-alkylaminoskupinou, ktorá môže byť na atóme dusíka amínu dodatočne substituovaná Ci-3-alkylovou skupinou, v ktorej atómy vodíka sú čiastočne alebo celkom nahradené atómami fluóru, Cs-7-cykloalkylovou skupinou, C2-4-alkenylovou skupinou alebo CM-alkylovou skupinou, pričom uvedený C1-4-alkýlový substituent môže byť dodatočne substituovaný kyanoskupinou, karboxyskupinou, Ci-3-alkoxykarbonylovou skupinou, pyridylovou skupinou, imidazolylovou skupinou, benzo[1,3]dioxolovou skupinou alebo fenylovou skupinou, pričom fenylová skupina môže byť monosubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou skupinou, metoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou alebo nitroskupinou, alebo môže byť di- alebo trisubstituovaná atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovými skupinami alebo metoxyskupinami a substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo v polohe 2, 3 alebo 4 môžu byť substituované hydroxyskupinou,

Ci-3-alkylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, tiomorfolínovou skupinou, 1-oxido-tiomorfolínovou skupinou, 1,1-dioxidotiomorfolínovou skupinou, piperazínovou skupinou, /V-(Ci-3-alkyl)-piperazínovou alebo /V-fenyl-piperazínovou skupinou, 5 až 7-člennou cykloalkenyléniminoskupinou alebo 4- až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, pričom uvedené 5 až 7-členné cykloalkyléniminoskupiny môžu byť substituované jednou alebo dvoma C1.3alkylovými skupinami, cyklohexylovou alebo fenylovou skupinou, Ci-3-alkylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, fenylovou skupinou, karboxyskupinou alebo Ci.4-alkoxy-karbonylovou skupinou a hydroxyskupinou a v uvedených cykloalkyléniminoskupinách metylénová skupina susediaca s atómom dusíka môže byť nahradená karbonylovou skupinou,

Ci-3-alkylovou skupinou, ktorá je substituovaná 5- až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, pričom na uvedené 5- až 7-členné cykloalkyléniminoskupiny je cez 2 • ·· ·· ·· ·· ··· ···· · β · • ··· · · · · ·

-82susedné atómy uhlíka nakondenzovaná fenylová skupina voliteľne mono- alebo disubstituovaná atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovými skupinami alebo metoxyskupinami, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo je nakondenzovaná pyrazínová alebo tiazolová skupina voliteľne substituovaná aminoskupinou, pričom uvedené monosubstituované fenylové skupiny môžu byť dodatočne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo nitroskupinou, pyridylová skupina voliteľne substituovaná atómom chlóru alebo brómu alebo metylovou skupinou, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, imidazolylová skupina alebo tiazolylová skupina voliteľne substituovaná metylovou skupinou a cez 2 susedné atómy uhlíka môže byť na ňu nakondenzovaná fenylové jadro, a

R⁵ je atóm vodíka alebo Ci.₃-alkylová skupina, ich izoméry a soli.

3. Substituované indolinóny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých R² je v polohe 5, ich izoméry a soli.

4. Substituované indolinóny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých

X je atóm kyslíka,

R¹ je atóm vodíka,

R² v polohe 5 je aminokarbonylová skupina,

R³ je atóm vodíka alebo Ci_4-alkylová skupina, ktorá v koncovej polohe môže byť substituovaná atómom chlóru alebo brómu alebo fenylsulfonylovou skupinou,

R⁴ je atóm vodíka, Ci.₃-alkylová skupina alebo cyklopentylová alebo cyklohexylová skupina voliteľne substituovaná metylovou skupinou, pričom v cyklohexylovej skupine metylénová skupina v polohe 4 vzhľadom na atóm uhlíka skupiny R³C(R⁴NR⁵)= môže byť nahradená iminoskupinou voliteľne substituovanou metylovou skupinou, fenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná • ·· ·· ·· ·· ·· · ···· ··· • ··· · · · · ·

-83• · · ··· ··· ··· ·· ·· ···· ·· ··· atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metylovou alebo etylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná Ci_3-alkylaminoskupinou, di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, tiomorfolínovou skupinou, 1-oxidotiomorfolínovou skupinou, 1,1-díoxido-tiomorfolínovou skupinou, /V-fenylpiperazínovou skupinou, 5- až 6-člennou cykloalkenyléniminoskupinou alebo 5- až

7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, pričom uvedené 5- až 7-členné cykloalkyléniminoskupiny môžu byť substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami, cyklohexylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, metylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou alebo fenylovou skupinou a hydroxyskupinou, alebo metylovou alebo etylovou skupinou, ktorá je substituovaná fenylovou skupinou substituovanou v polohe 4 5- až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, pričom na uvedené cykloalkyléniminoskupiny je cez 2 susedné atómu uhlíka nakondenzované fenylové jadro, metylovou alebo etylovou skupinou, ktoré sú substituované aminoskupinou, metylaminoskupinou alebo etylaminoskupinou, ktoré sú na atóme dusíka amínu dodatočne substituované benzylovou alebo fenyletylovou skupinou, pričom fenylová časť uvedených skupín môže byť monosubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou skupinou, metoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo nitroskupinou, alebo di- alebo trisubstituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovými skupinami alebo metoxyskupinami a substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, pričom uvedené monosubstituované fenylové skupiny môžu byť dodatočne substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo nitroskupinou, a R⁵ je atóm vodíka alebo CM-alkylová skupina, ich izoméry a soli.

5. Substituované indolinóny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých

X je atóm kyslíka,

R¹ je atóm vodíka,

R² v polohe 5 je aminokarbonylová skupina,

R³ je atóm vodíka alebo Ci_4-alkylová skupina, • ·· ·· ·· ·· ··· ···· · · • ··· · · a · ·

-84R⁴ je fenylová skupina, ktorá môže byť substituovaná atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metylovou alebo etylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná Ci-3-alkylaminoskupinou, di-(Ci-3-alkyl)-aminoskupinou, tiomorfolinovou skupinou, 1-oxidotiomorfolínovou skupinou, 1,1-dioxido-tiomorfolínovou skupinou, /V-fenylpiperazínovou skupinou, 5- až 6-člennou cykloalkenyléniminoskupinou alebo 5- až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, pričom uvedené 5- až 7-členné cykloalkyléniminoskupiny môžu byť substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami, cyklohexylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, metylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou alebo fenylovou skupinou a hydroxyskupinou, alebo metylovou alebo etylovou skupinou, ktorá je substituovaná fenylovou skupinou substituovanou v polohe 4 5- až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, pričom na uvedených cykloalkyléniminoskupinách je cez 2 susedné atómy uhlíka dodatočne nakondenzované fenylové jadro, metylovou alebo etylovou skupinou, ktoré sú substituované aminoskupinou, metylaminoskupinou alebo etylaminoskupinou, ktorá je na atóme dusíka amínu dodatočne substituovaná benzylovou skupinou a vo fenylovej časti môže byť monosubstituovaná atómo fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou skupinou, metoxyskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo nitroskupinou, disubstituovaná metylovými skupinami alebo metoxyskupinami, alebo trisubstituovaná metylovými skupinami alebo metoxyskupinami a substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, pričom uvedené monosubstituované fenylové skupiny môžu byť substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo nitroskupinou, a

R⁵ je atóm vodíka alebo C^-alkylová skupina, ich izoméry a soli.

6. Substituované indolinóny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vybraté zo skupiny zahrnujúcej:

(a) 3-Z-[1-(4-Peperidínmetyl-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón, (b) 3-Z-[1 -(4-Bróm-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón, • ·· ·· ·· ·· • · · ···· ··· • ··· · · · · 9 (c) 3-Z-[ 1 -(4-Peperidínmetyl-fenylamino)-1 -butyl-metylén]-5-amido-2-indolinón, (d) 3-Z-[1 -(4-Chlór-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón, (e) 3-Z-(1 -Fenylamino-metylén)-5-amido-2-indolinón, (f) 3-Z-[1 -(4-(/V-Benzyl-/V-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-

2-indolinón, (g) 3-Z-[1-(4-(A/-(4-Chlórbenzyl)-aminometyl)-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-

2- indolinón, (h) 3-Z-[1-(4-(/V-Benzyl-/V-etyl-aminometyl)-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2indolinón, (i) 3-Z-[1-(4-(/V-Benzylaminometyl)fenylamino)-1-metylmetylén]-5-amido-2-indolinón, (j) 3-Z-[1-(4-(/V-Benzyl-/V-metylaminometyl)fenylamino)metylén]-5-amido-2-indolinón, (k) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-Tetrahydro-benzo(d)azepí/V-3-yl-metyl)-fenylamino)-1-metylmetylén]-5-amido-2-indolinón, (l) 3-Z-[ 1 -(4-Peperidínmetyl-3-nitro-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2indolinón, a (m) 3-Z-[ 1 -(4-Metyl-3-nitro-fenylamino)-1 -metyl-metylén]-5-amido-2-indolinón, ako aj ich izoméry a soli.

7. Substituovaný indolinón všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je

3- Z-[1-(4-(/V-Benzyl-A/-metyl-aminometyl)-fenylamino)-1-metyl-metylén]-5-amido-2indolinón a jeho soli.

8. Substituovaný indolinón všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-tetrahydrobenzo(d)azepín-3-ylmetyl)fenylamino)-1-metyl-metylénJ5-amido-2-indolinón a jeho soli.

9. Fyziologicky prijateľné soli substituovaných indolinónov všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 8.

10. Spôsob prípravy substituovaných indolinónov podľa nárokov 1 až 9, v yznačujúci sa tým, že

• ·· • · • ··· ·· • · • · ·· • · • ·· · • · ·· • · · • · · · ·· ···· ·· ··

a. Na zlúčeninu všeobecného vzorca II v ktorom

X a R³ sú určené v nárokoch 1 až 8,

R² má významy ako R² určené v nárokoch 1 až 8,

R⁶ je atóm vodíka alebo ochranná skupina pre atóm dusíka v laktámovej skupine, pričom jeden zo zvyškov R² alebo R⁶ môže voliteľne znamenať aj väzbu vytvorenú cez spacer na tuhú fázu, a druhý zo zvyškov R² alebo R⁶ má vyššie uvedené významy, a Z¹ je atóm halogénu, hydroxy-, alkoxy- alebo aralkoxyskupina, napríklad atóm chlóru alebo brómu, metoxy-, etoxy- alebo benzyloxyskupina, sa pôsobí amínom všeobecného vzorca III

R⁵ /

H-N (III) \

. R⁴ « v ktorom

R⁴ a R⁵ sú určené v nárokoch 1 až 8, a podľa potreby nasleduje odštiepenie použitej ochrannej skupiny pre atóm dusíka v laktámovej skupine alebo od tuhej fázy, alebo

b. Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R² znamená jednu z aminokarbonylových skupín určených v nárokoch 1 až 8, sa zlúčenina všeobecného vzorca IV

• ·· ·· ·· ·· · • · • · · · • · ·· • ··· • e • • · · ·· ·· ·· ···· ·· ··

(iv) v ktorom

R¹ a R³ až R⁵ boli určené v nárokoch 1 až 6, alebo jej reaktívne deriváty amidujú amínom všeobecného vzorca V

H - (R⁷NR⁸) (V) v ktorom

R⁷ a R⁸, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atómy vodíka alebo C1-3 alkylové skupiny, v prípade potreby sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje alkoxykarbonylovú skupinu, následne hydrolyticky prekonvertuje na zodpovedajúcu karboxyzlúčeninu, alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu, sa alkyláciou alebo redukčnou alkyláciou prekonvertuje na zodpovedajúcu alkylaminozlúčeninu alebo dialkylaminozlúčeninu, alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu, sa acyláciou prekonvertuje na zodpovedajúcu acylovú zlúčeninu, alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxyskupinu, sa esterifikáciou alebo amidizáciou prekonvertuje na zodpovedajúcu esterovú alebo aminokarbonylovú zlúčeninu, alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje nitroskupinu, sa redukciou prekonvertuje na zodpovedajúcu aminozlúčeninu, alebo ·· ·· ·· ·· • · · · · ··· ··· · · · · ·

-88• ·· ·· ···· v prípade potreby sa odštiepi ochranná skupina použitá na ochranu reaktívnych skupín počas reakcií, alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa rozdelí na stereoizoméry, alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa anorganickou alebo organickou kyselinou alebo zásadou prekonvertuje na svoje soli, osobitne, v prípade farmaceutického použitia, na fyziologicky prijateľné soli.

11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje substituovaný inolinón podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 8, alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ podľa nároku 9 a voliteľne jeden alebo viacej inertných nosičov a/alebo riedidiel.

12. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 11, v y z nečujúci sa t ý m, že substituované indolinóny podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 8, alebo ich fyziologicky prijateľná soľ podľa nároku 9 sa zmieša s jedným alebo viacerými inertnými nosičmi a/alebo riedidlami.

13. Použitie substituovaných indolinónov podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 8 alebo ich fyziologicky prijateľných solí podľa nároku 9 na prípravu lieku na liečenie nadmerného alebo anomálneho delenia buniek.