HRP20000831A2 - New substituted indolinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions - Google Patents

New substituted indolinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
HRP20000831A2
HRP20000831A2 HR20000831A HRP20000831A HRP20000831A2 HR P20000831 A2 HRP20000831 A2 HR P20000831A2 HR 20000831 A HR20000831 A HR 20000831A HR P20000831 A HRP20000831 A HR P20000831A HR P20000831 A2 HRP20000831 A2 HR P20000831A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
methyl
substituted
methylene
alkyl
Prior art date
Application number
HR20000831A
Other languages
English (en)
Inventor
Armin Heckel
Rainer Walter
Wolfgang Grell
Jacobus C A Van Meel
Norbert Redemann
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of HRP20000831A2 publication Critical patent/HRP20000831A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Preloženi izum odnosi se na nove supstitutirane indolinone opće formule
[image]
na njihove izomere i na njihove soli, posebno na njihove fiziološki prihvatljive soli, koji imaju dragocjena svojstva.
Gornji spojevi opće formule I u kojoj R1 označava vodikov atom, ili skupinu predlijeka, imaju dragocjena farmakološka svojstva, posebno inhibicijsko djelovanje na razne kinaze, posebno na komplekse CDRs (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDKB i CDK9) s njihovim spcifičnim ciklinima (A, B1, B2, C, Dl, D2, D3, E, F, G1, G2, H, 1 i K) i virusnim ciklinom (vidi. L. Mengtao u J. Virology;7JL(3), 1984-1991 (1997)), a drugi spojevi gornje opće formule I, u kojoj R1 ne predstavlja vodikov atom ili skupinu predlijeka, su dragocjeni intermediarni proizvodi za pripravljanje gore spomenutih spojeva.
Predloženi izum odnosi se stoga na gornje spojeve opće formule I, jer spojevi u kojima R1 predstavlja vodikov atom ili skupinu predlijeka imaju dragocjena farmakološka svojstva, na farmaceutske pripravke koji sadrže farmakološki aktivne spojeve, njihovu upotrebu i na postupke za njihovo pripravljanje.
U gornjoj općoj I
X označava atom kisika ili sumpora,
R1 je vodikov atom, C1-4-alkoksi-karbonil ili C1-4-alkanoilna skupina,
R2 označava karboksi ili C1-4-alkoksi-karbonilnu skupinu ili aminokarbonilnu skupinu, prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije C1-4-alkilne skupine, dok supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,
R3 označava vodikov atom ili C1-6-alkilnu skupina koja može biti supstituirana u položaju 2 u odnosu prema ugljikovom atomu akupine R3-C(R4NR5)= s fluorom, klorom ili atomom broma, s hidroksi, C1-3-alkoksi, C1-3-alkil-sulfenilnom, C1-3-alkilsulfinilnom, C1-3-alkilsulfonilnom, fenilsulfenilnom, fenilsulfinilnom, fenilsulfonilnom, amino, C1-4-alkilamino, di-(C1-4-alkil)-amino, C2-5-alkanoil-amino ili N-(C1-3-alkilamino)-C1-5-alkanoilamino skupinom,
R4 je atom vodika, C1-6-alkilna skupina ili C5-7-cikloalkilna skupina, prema potrebi supstituirana sa C1-3-alkilnom skupinom, pri čemu jedna metilenska skupina u položaju 3 ili 4 u odnosu prema ugljikovom atomu skupine R3-C(R4NR5)= može biti supstituirana s imino skupinom prema potrebi supstituiranom sa C1-3-alkilnom skupinom,
fenilna ili naftilna skupina koja može biti supstituirana s atomom fluora, klora, broma ili ioda, s metoksi skupinom prema potrebi supstituiranom s 1 do 3 atoma fluora,
sa C2-3-alkoksi koja može biti supstituirana u položaju 2 ili 3 sa C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino ili 5- do 7-članom cikloalkilenimino skupinom, dok dodatno jedna alkilna skupina u gore spomenutim alkilamino i dialkilamino skupinama može biti supstituirana s fenilnom skupinom,
s trifluorometilnom, amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, C2-5-alkanoilamino, N-(C1-3-alkil)-C2-5-alkanoilamino, C1-5-alkilsulfonilamino, N-(C1-3-alkil) C1-5-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, N-(C1-3-alkil)-fenilsulfonilamino, aminosulfonilnom, C1-3-alkilamino-sulfonilnom ili di-(C1-3-alkil)-aminosulfonilnom skupinom, dok dodatno jedna alkilna skupina u gore spomenutim alkilamino i dialkilamino skupinama može biti supstituirana s fenilnom skupinom,
s karbonilnom skupinom koja je supstituirana s hidroksi, C1-3-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili N-(C1-5-alkil)-C1-3-alkilamino skupinom, dok dodatno alkilna skupina u gore spomenutim skupinama može biti supstituirana s karboksi, C1-3-alkoksikarbonilnom ili fenilnom skupinom ili u položaju 2 ili 3 s di-(C1-3-alkil)-amino, piperazino, N-(C1-4-alkil)-piperazino ili 5- to 7-članom cikloalkilenimino skupinom,
sa C1-3-alkilnom skupinom koja je supstituirana s amino, C1-7-alkilamino, C5-7-cikloalkilamino, C5-7-cikloalkil-C1-3-alkilamino ili fenil-C1-3-alkilamino skupinom koja dodatno može biti supstituirama na dušikovom atomu sa C1-3-alkilnom skupinom, pri čemu su vodikovi atomi u cijelosti ili djelomično zamijenjeni s atomima fluora, sa C5-7-ciklo-alkilom, C2-4-alkenilnom ili C1-4-alkilnom skupinom, dok
gore spomenuti C1-4-alkilni supstituent može biti u svakom slučaju dodatno mono-, di- ili trisupstituiran sa cijano, karboksi, C1-3-alkoksikarbonilnom, piridilnom, imidazolilnom, benzo[1,3]dioksolnom ili fenilnom skupinom, pri čemu fenilna skupina može biti supstituirana s atomima fluora, klora ili broma, s metilom, metoksi, trifluor-metilnom, cijano ili s nitro skupinama, a supstituenti mogu biti identični ili različiti, ili može biti supstituirana u položaju 2, 3 ili 4 s hidroksi skupinom,
sa C1-4-alkilom skupinom koja može biti supstituirana s hidroksi, karboksi, tiomorfolino, 1-oksido-tiomorfolino, 1,1-dioksido-tiomorfolino, piperazino, N-(C1-3-alkil)-piperazino ili N-fenil-piperazino skupinom, s 5- do 7-članom. cikloalkenilenimino skupinom ili sa 4- do 7-članom cikloalkilenimino skupinom, pri čemu gore spomenute 5- do 7-člane cikloalkilenimino skupine mogu biti supstituirane s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, sa C5-7-cikloalkilnom ili fenilnom skupinom, sa C1-3-alkilnom, C5-7-cikloalkilnom, fenilom, karboksi ili C1-4-alkoksi-karbonilnom skupinom i s hidroksi skupinom i u gore spomenutim cikloalkilenimino skupinama metilenska skupina, susjedna do dušikovog atoma, može se zamijeniti s karbonilnom skupinom,
sa C1-3-alkilnom skupinom koja je supstituirana s 5- do 7-članom cikloalkilenimino skupinom, dok fenilna skupina može biti prema potrebi mono- ili disupstituirana s atomima fluora, klora ili broma ili s metilnim ili metoksi skupinama, pri čemu ti supstituenti mogu biti identični ili različiti, ili oksazolo, imidazolo, tiazolo, piridino, pirazino ili pirimidino skupina, prema potrebi supstiturana s atomima fluora, klora, broma ili ioda ili s metilnom, metoksi ili amino skupinom, može biti fuzinirana na gore spomenute 5- do 7-člane cikloalkilenimino skupine preko dva susjedna ugljikova atoma,
dok, dodatno, gore spomenute monosupstituirane fenilne skupine mogu biti supstituirane s atomom fluora, klora ili broma ili s metilnom, metoksi ili nitro skupinom,
5-člana heteroaromatska skupina koja sadrži imino skupinu, atom kisika ili sumpora, ili imino skupinu, atom kisika ili sumpora i jedan ili dva dušikova atoma, ili 6-člana heteroaromatska skupina koja sadrži jedan, dva ili tri dušikova atoma, dok gore spomenute 5- i 6-člane heteroaromatske skupine mogu dodatno biti supstituirane s atomom klora ili broma ili s metilnom skupinom, ili fenilni prsten može biti fuzioniran na gore spomenute 6-člane heteroaromatske skupine preko dva susjedna ugljikova atoma, i
R5 označava vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu.
Nadalje, karboksi, amino ili imino skupine prisutne u gore spomenutom spoju opće formule 1 mogu biti supstituirane sa skupinama koje se mogu odcijepiti in vivo.
Osim alkoksikarbonilnih i alkanoilnih skupina, koje su gore već spomenute, skupine koje se mogu odcijepiti in vivo uključuju acilnu skupinu kao što je benzoilna, piridinoilna, pentanoilna ili heksanoilna skupina, alil-oksikarbonilna skupina, C1-16-alkoksikarbonilnu skupinu kao što je pentoksikarbonilna, heksiloksikarbonilna, octiloksi-karbonilna, noniloksikarbonilna, deciloksikarbonilna, undeciloksikarbonilna, dodeciloksikarbonilna ili heksadeciloksikarbonilna skupina, fenil-C1-6-alkoksi-karbonilnu skupinu kao što je benziloksikarbonilna, fenil-etoksikarbonilna ili fenilpropoksikarbonilna skupina, C1-3-alkilsulfonil-C2-4-alkoksikarbonilnu, C1-3-alkoksi-C2-4-alkoksi-C2-4-alkoksikarbonilnu ili RCCO-O-(RdCRe)-O-CO-skupinu, u kojoj
RC predstavlja C1-8-alkil, C5-7-cikloalkil, fenil ili fenil-C1-3-alkilnu skupinu,
Re predstavlja vodikov atom, C1-3-alkil, C5-7-cikloalkil ili fenilnu skupinu i
Rd predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu, ili RCCO-O-(RdCRe)-O- skupinu,
dok se gore spomenute esterske skupine također mogu upotrijebiti kao skupine koje se mogu -in vivo prevesti u karboksi skupine.
Prednosni spojevi opće formule I, su, međutim, oni u koj ima
X predstavlja atom kisika ili sumpora,
R1 je vodikov atom,
R2 predstavlja aminokarbonilnu skupinu,
R3 predstavlja vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu koja može biti supstituirana u položaju 2 u odnosu prema ugljikovom atomu akupine R3-C(R4NR5)= s klorom ili atomom broma, ili s fenilsulfonilnom skupinom,
R4 predstavlja atom vodika, C1-3-alkilnu skupinu ili ciklopentilnu ili cikloheksilnu skupinu, prema potrebi supstituiranu s metilnom skupinom, pri čemu u ciklopentilnoj ili cikloheksilnoj skupini metilenska skupina u položaju 3 ili 4 u odnosu prema ugljikovom atomu skupine R3-C(R4NR5)= može biti supstituirana s imino skupinom, prema potrebi supstituiranom sa metilnom skupinom,
fenilnu skupinu koja je supstituirana s atomom fluora, klora, broma ili ioda,
s metoksi skupinom prema potrebi supstituiranom s 1 to 3 atoma fluora,
sa C2-3alkoksi koja može biti supstituirana u položaju 2 ili 3 s metilamino, dimetilamino ili 5- do 7-članom cikloalkilenimino skupinom, dok dodatno jedna metilna skupina u gore spomenutim amino skupinama može biti supstituirana s fenilnom skupinom,
s trifluorometilnom, amino, C2-5-alkanoilamino, N-(C1-3-alkil)-C2-5-alkanoilamino, C1-5-alkilsulfonilamino, N-(C1-3-alkil)-C1-5-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, N-(C1-3-alkil)-fenilsulfonilamino ili aminosulfonil skupinom, dok dodatno jedna alkilna skupina u gore spomenutim alkilamino i dialkilamino skupinama može biti supstituirana s fenilnom skupinom,
s karbonilnom skupinom koja je supstituirana s hidroksi, C1-3-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili N- (C1-5-alkil)-C1-3-alkilamino skupinom, dok dodatno alkilna skupina u gore spomenutim skupinama može biti supstituirana s karboksi, C1-3-alkoksikarbonilnom ili fenilnora skupinom ili u položaju 2 ili 3 s di-(C1-3-alkil)-amino, piperazino, N-(C1-3-alkil)-piperazino ili 5- do 7-članom cikloalkilenimino skupinom,
sa C1-3-alkilnom skupinom koja je supstituirana s amino, C1-7-alkilamino, C5-7-cikloalkilamino, C5-7-cikloalkil-C1-3-alkilamino ili fenil-C1-3-alkilamino skupinom, koja dodatno može biti supstituirama na dušikovom atomu sa C1-3-alkilnom skupinom, pri čemu su vodikovi atomi u cjelosti ili djelomično zamijenjeni s atomima fluora, sa C5-7-cikloalkilnom, C2-4-alkenilnom ili C1-4-alkilnom skupinom, dok
gore spomenuti C1-4-alkilni supstituent može biti u svakom slučaju dodatno supstituiran sa cijano, karboksi, C1-3-alkoksikarbonilnom, piridilnom, imidazolilnom, benzo-[1,3]dioksolnom ili fenilnom skupinom, pri čemu fenilna skupina može biti supstituirana s atomima fluora, klora ili broma, ili s metilnom, metoksi, cijano, trifluormetilnom ili nitro skupinom, ili di- ili trisupstituirana s atomima fluora, klora ili broma ili s metilnim ili metoksi skupinama, i supstituenti mogu biti identični ili različiti, ili može biti supstituirana u položaju 2, 3 ili 4 s hidroksi skupinom,
sa C1-3-alkilnom skupinom, koja može biti supstituirana s hidroksi, karboksi, tiomorfolino, 1-oksido-tiomorfolino, 1,1-dioksido-tiomoRfolino, piperazino, N-(C1-3-alkil)-piperazino ili N-fenil-piperazino skupinom, s 5- do 7-članom cikloalkenilenimino skupinom ili sa 4- do 7-članom cikloalkilenimino skupinom, pri čemu gore spomenute 5- do 7-člane cikloalkilenimino skupine mogu biti supstituirane s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, sa cikloheksilnom ili fenilnom skupinom, sa C1-3-alkilnom, cikloheksilnom, fenilom, karboksi ili C1-4-alkoksi-karbonilnom skupinom i s hidroksi skupinom, i u gore spomenutim cikloalkilenimino skupinama metilenska skupina, susjedna do dušikovog atoma, može se zamijeniti s karbonilnom skupinom,
sa C1-3-alkilnom skupinom koja je supstituirana s 5- do 7-članom cikloalkilenimino skupinom, dok fenilna skupina može biti prema potrebi mono- ili disupstituirana s atomima fluora, klora ili broma ili s metilnim ili metoksi skupinama, pri čemu ti supstituenti mogu biti identični ili različiti, ili pirazino ili tiazolo skupina, prema potrebi supstiturana s amino skupinom, može biti fuzinirana na gore spomenute 5- do 7-člane cikloalkilenimino skupine preko dva susjedna ugljikova atoma,
dok dodatno gore spomenute monosupstituirane fenilne skupine mogu biti supstituirane s atomom fluora, klora ili broma ili s metilnom, metoksi ili nitro skupinom,
piridilna skupina, prema potrebi supstituirana s atomom klora li broma ili s metilnom skupinom,
oksazolilna, izoksazolilna, imidazolilna ili tiazolilna skupina, prema potrebi supstituirana s metilnom skupinom, na koju fenilni prstena može biti fuzioniran preko dva susjedna ugljikova atoma, i
R5 predstavlja vodikov atom ili a C1-3-alkilnu skupinu,
posebno oni spojevi opće formule I u kojoj su R1 do R3 i R5 definirani kao gore, i
R4 predstavlja atom vodika, C1-6-alkilnu skupinu ili
C5-7-cikloalkilnu skupinu, prema potrebi supstituiranu sa C1-3-alkilnom skupinom, pri čemu jedna metilenska skupina u položaju 3 ili 4 u odnosu prema ugljikovom atomu skupine R3-C(R4NR5)= može biti supstituirana s imino skupinom prema potrebi supstituiranom sa C1-3-alkilnom skupinom,
fenilna ili naftilna skupina, koja može biti supstituirana s atomom fluora, klora, broma ili ioda, sa C1-3-alkoksi, amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, C2-5-alkanoilamino, C1-5-alkilsulfonilamino, N-(C1-3-alkil) C1-5-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino ili N-(C1-3-alkil)-fenilsulfonilamino skupinom ili sa C1-3-alkilnom skupinom koja može biti supstituirana sa C1-5-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, tiomorfolino, 1-oksido-tiomorfolino, 1,1-dioksido-tiomorfolino, piperazino, N-fenil-piperazino, C5-7-cikloalkenilenimino skupinom ili sa C4-7-cikloalkilen-imino skupinom, pri čemu gore spomenute C5-7-cikloalkilen-imino skupine mogu biti supstituirane s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, sa C5-7-cikloalkilnom ili fenilnom skupinom, sa C1-3-alkilnom, C5-7-cikloalkilnom, fenilom, karboksi ili C1-4-alkoksi-karbonilnom skupinom i s hidroksi skupinom, i njihovi izomeri u njihove soli,
Posebno prednosni spojevi opće formule 1 su oni u kojima su R1 do R5 definirani kao gore, a R2 se nalazi u položaju 5,
posebno oni spojevi u kojima
X predstavlja kisikov atom,
R1 je vodikov atom,
R2 u položaju 5 označava aminokarbonilnu skupinu,
R3 je vodikov atom ili a C1-4-alkilna skupina koja može biti terminalno supstituirana s atomom klora ili broma ili s fenilsulfonilnom skupinom,
R4 je vodikov atom, C1-3-alkilna skupina ili ciklo-pentilna ili cikloheksilna skupina prema potrebi supstituirana s metilnom skupinom, dok u cikloheksilnoj skupini metilenska skupina u položaju 4 u odnosu prema ugljikovom atomu skupine R3-C(R4NR5)= može biti zamijenjena s imino skupinom, prema potrebi supstituiranom s metilnom skupinom,
fenilna skupina koja može biti supstituirana
s atomom fluora, klora, broma ili joda,
s metilnom ili etilnom skupinom, koja u svakom. slučaju može biti supstituirana sa C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, tiomoRfolino, 1-oksido-tiomorfolino, 1,1-dioksido-tiomorfolino, N-fenil-piperazino, 5- to 6-članom ciklo-alkenilenimino skupinom ili s 5- to 7-članom cikloalkilen-imino skupinom, dok gore spomenute 5- do 7-člane ciklo-alkilenimino skupine mogu biti supstituirane s jednom ili dvije metilne skupine, sa cikloheksilnom ili fenilnom skupinom, s metilnom, cikloheksilnom ili fenilnom skupinom i s hidroksi skupinom, ili
s metilnom ili etilnom skupinom koja može biti supstituirana s fenilnom skupinom koja je supstituirana s 5 do 7-članom cikloalkilenimino skupinom, dok je dodatno fenilni prsten fuzioniran na gore spomenute cikloalkilen-imino skupine preko 2 susjedna ugljikova atoma,
s metilnom ili etilnom skupinom supstituiranom s amino, metilamino ili etilamino skupinom, od kojih je svaka dodatno supstituirana na amino dušikovom atom s benzilnom ili feniletilnom skupinom, pri čemu fenilna skupina u gore spomenutim skupinama može biti monosupstituirana s atomom fluora, klora ili broma ili s metilnom, metoksi, cijano, trifluormetilnom ili nitro skupinom, ili je di- ili tri-supstituirana s atomima fluor, klora ili broma ili s metilnim ili metoksi skupinama, a ti supstituenti mogu biti identični ili različiti,
dok dodatno gore spomenute monosupstituirane fenilne skupine mogu biti supstituirane s atomom fluora, klora ili broma atom ili s metilnom, metoksi ili nitro skupinom, i
R5 predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu, njihovi izomeri i njihove soli.
Najveću prednost daje se spojevima opće formule I u kojoj
X predstavlja atom kisika,
R1 je vodikov atom,
R2 u položaju 5 označava aminokarbonilnu skupinu,
R3 je vodikov atom ili C1-3-alkilna skupina,
R4 je fenilna skupina koja može biti supstituirana s atomom fluora, klora, broma ili joda,
s metilnom ili etilnom skupinom, koje u svakom slučaju mogu biti supstituirane sa C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, tiomoRfolino, 1-oksido-tiomorfolino, 1,1-dioksido-tiomorfolino, N-fenil-piperazino, 5- do 6-članom ciklo-alkenilenimino skupinom ili s 5- do 7-članom cikloalkilen-imino skupinom, dok gore spomenute 5- to 7-člane ciklo-alkilenimino skupine mogu biti supstituirane s jednom ili dvije metilne skupine, sa cikloheksilnom ili fenilnom skupinom, s metilnom, cikloheksilnom ili fenilnom skupinom i s hidroksi skupinom, ili
s metilnom ili etilnom skupinom koja može biti supstituirana s fenilnom skupinom, koja je supstituirana u položaju 4 s 5- do 7-članom cikloalkilenimino skupinom, dok je dodatno fenilni prsten fuzioniran na gore spomenute cikloalkilenimino skupine preko 2 susjedna ugljikova atoma,
s metilnom ili etilnom skupinom supstituiranom s amino, metilamino ili etilamino skupinom, od kojih je svaka dodatno supstituirana na amino dušikovom atomu s benzilnom ili feniletilnom skupinom, i gdje fenilna skupina može biti monosupstituirana s atomoin fluora, klora ili broma ili s metilnom, metoksi, cijano, trifluorometilnom ili nitro skupinom, disupstituirana s metilnim ili metoksi skupinama ili trisupstituirana s metilnim ili metoksi skupinama, i supstituenti mogu biti identični ili različiti,
dok dodatno gore spomenute monosupstituirane fenilne skupine mogu biti supstituirane s atomom fluora, klora ili broma ili s metilnom, metoksi ili nitro skupinom, i
R5 predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu, njihovi izomeri i njihove soli.
Slijedeći spojevi navode se kao posebno povoljni spojevi:
(a) 3-Z-[1-(4-piperidinometil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(b) 3-Z-[1-(4-brom-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(c) 3-Z-[1-(4-piperidinometil-fenilamino)-1-butil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(d) 3-Z-(1-(4-klorfenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon i
(e) 3-Z-(1-fenilamino-metilen)-5-amido-2-indolinon
(f) 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(g) 3-Z-[1-(4-(N-(4-klorbenzil)-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(h) 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-etil-aminometil)-fenilamino]-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(i) 3-Z-[1-(4-(N-benzil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(j) 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-metil-aminometil)-fenil-amino)-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(k) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(1) 3-Z-[1-(4-piperidinometil-3-nitro-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon i
(m) 3-Z-[1-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-1-metil-metilen)-5-amido-2-indolinon kao i njihovi izomeri i njihove soli.
U skladu s izumom, novi spojevi se mogu dobiti, na primjer, u skladu sa slijedećim postupcima koji su načelno poznati iz literature:
a) reakcijom spoja opće formule
[image]
u kojoj su
X i R3 definirani kao gore,
R2' ima značenje dato prethodno za R2,
R6 predstavlja vodikov atoma ili zaštitnu skupinu za dušikov atom laktamske skupine, dok jedna skupina R2' ili rg može također označavati vezu s krutom fazom, oblikovanom prema potrebi preko odstojne skupine, a prestala skupina R2' ili R6 je definirana kao prethodno, i
Z1 predstavlja halogen atom, hidroksi, alkoksi ili aralkoksi skupinu, npr. klorov ili bromov atom ili metoksi, etoksi ili benziloksi skupinu, s aminom opće formule
[image]
u kojoj su
R4 i R5 definirani kao ranije, i zatim, prema potrebi, odcjepljenjem svake zaštitne skupine upotrijebljene za dušikov atom laktamske skupine ili od krute faze.
Prikladna zaštitna skupina za dušikova atom laktamske skupine rnože biti, na primjer, acetilna, benzoilna, etoksikarbonilna, tert-butiloksikarbonilna ili benziloksi-karbonilna skupina.
Prikladna kruta faza može biti, na primjer, smola kao što 4-(2',4'-dimetoksifenilaminometil)-fenoksi smola, pri čemu se povezivanje vrši ponajprije preko amino skupine, ili p-benziloksibenzilalkoholna smola, pri čemu se povezivanje vrši preko intermedijarnog dijela kao što je derivat 2,5-di-metoksi-4-hidroksi-benzila.
Reakcija se povoljno odvije u otapalu kao što je dimetilformamid, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, metilen klorid ili njihova mješavina, u prisutnosti inertne baze kao što je trietilamin, N-etil-diizopropilamin ili natrijev hidrogen karbonat pri temperaturama između 20 i 175°C, dok se bilo koja upotrijebljena zaštitna skupina može odcijepiti istovremeno kao rezultat transamidacije.
Ako Z1 u spoju formula II predstavlja halogeni atom, reakcija se povoljno odvija u prisutnosti inertne baze pri temperaturama izmedu 20 i 120°C.
Ako Z1 u spoju opće formule II predstavlja hidroksi, alkoksi ili aralkoksi skupinu, reakcija se povoljno odvija pri temperaturama između 20 i 200°C.
Naknadno odcjepljenje upotrijebljene zaštitne skupine, ako je potrebno, prikladno se provodi hidrolitički u vodenom ili alkoholnom otapalu, npr. u metanol/vodi, etanol/vodi, izopropanol/vodi, tetrahidrofuran/vodi, dioksan/vodi, dimetilformamid/vodi, metanolu ili etanolu u prisutnosti baze alkalijskog metala kao što je litijev hidroksid, natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid pri temperaturama izmedu 0 i 100°C, ponajprije pri temperaturama izmedu 10 i 50°C,
ili još povoljnije, transamidacijom s organskom bazom kao što je amonijak, metilamin, butilamin, dimetilamin ili piperidin u otapalu kao što je metanol, etanol, dimetil-formamid i njihova mješavina, ili u suvišku upotrijebljenog amina, pri temperaturama između 0 i 100°C, ponajprije pri temperaturama između 10 i 50°C.
Bilo koja upotrijebljena kruta faza odcjepljuje se ponajprije pomoću trifluoroctene kiseline i vode pri temperaturama između 0 i 35°C, ponajprije pri sobnoj temperaturi.
b. Za pripravljanje spoja opće formule I u kojoj R2 predstavlja gore spomenute aminokarbonilne skupine vrši se:
amidiranje spoja opće formule
[image]
u kojoj su R1 i R3 definirani kao gore, ili njegovog reaktivnog derivativa s aminom opće formule
H-(R7NR8) (V)
u kojoj R7 i R8 mogu biti identični ili različiti i predstavljaju vodikov atom ili C1-3-alkilne skupine.
Amidiranje se vrši povoljno u otapalu kao što je metilen klorid, dietil eter, tetrahidrofuran, toluen, dioksan, acetonitril, dimetilsulfoksid ili di-metilform-amid, prema potrebi u prisutnosti anorganske ili tercijarne organske baze, povoljno pri temperaturama između 20°C i vrelišta upotrijebljenog otapala. Amidiranje se vrši s odgovarajućom kiselinom, ponajprije u prisutnosti sredstva dehidrataciju, npr. u prisutnosti izobutil kloroformata, tetraetil ortokarbonata, trimetil ortoacetata, 2,2-di-metoksipropana, tetrametiloksisilana, tionil klorida, trimetilklorosilana, fosfornog triklorida, fosfornog pentoksida, N,N1-dicikloheksilkarbodiimida, N,N'-diciklo-heksilkarbodiimid/N-hidroksisukcinimida, N,N'-diciklo-heksilkarbodiimid/1-hidroksi-benzotriazola, 2-(1H-benzo-triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijevog tetrafluor-borata, 2-(1H-benzo-triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronijevog tetrafluorborat/1-hidroksi-benzotriazola, N,N'-karbonildiimidazola ili trifenilfosfin/ugljikovog tetraklorida, i prema potrebi s dodatkom baze kao što je piridin, 4-dimetil-aminopiridin, N-metilmorfolin ili trietilamin, prikladno pri temperaturama između 0 i 150ºC, povoljno pri temperaturama između 0 i 100°C, i aciliranje se provodi s odgovarajućim reaktivnim spojem kao što je anhidrid, ester, imidazolid ili njegov halogenid, prema potrebi u prisutnosti tercijarne organske baze kao što je trietilamin, N-etildiizopropilamin ili N-metilmorfoline pri temperaturama između 0 i 150ºC, povoljno pri temperaturama između 50 i 100°C.
Ako se u skladu s izumom dobije spoj opće formule 1 koji sadrži alkoksikarbonilnu skupinu, on se hidrolizom može prevesti u odgovarajući karboksi spoj, ili ako se dobije spoj opće formule I koji sadrži amino ili alkilamino skupinu, on se može prevesti alkiliranjem ili redukcijskim alkiliranjem u odgovarajući alkilamino ili dialkilamino spoj, ili
ako se dobije spoj opće formule I koji sadrži amino ili alkilamino skupinu, on se može prevesti aciliranjem u odgovarajući acilni spoj, ili
ako se dobije spoj opće formule I koji sadrži karboksi skupinu, on se može prevesti esterifikacijom ili amidiranjem u odgovarajući ester ili aminokarbonilni spoj, ili
ako se dobije spoj opće formule I koji sadrži nitro skupinu, on se može prevesti redukcijom u odgovarajući amino spoj.
Slijedeća hidroliza provodi se ponajprije u vodenom otapalu, kao npr. u vodi, izopropanol/vodi, tetrahidro-furan/vodi ili dioksan/vodi, u prisutnosti kiseline kao što je trifluoroctena kiselina ili sumporna kiselina ili u prisutnosti baze alkalijskog metala kao što je litijev hidroksid, natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid pri temperaturama između 0 i 100°C, ponajprije pri temperaturama između 10 i 50°C.
Slijedeće redukcijsko alkiliranje vrši se povoljno u prikladnom otapalu kao što je metanol, metanol/voda, metanol/voda/amonijak, etanol eter, tetrahidrofuran, dioksan ili dimetilformamid, prema potrebi s dodatkom kiseline kao što je klorovodična kiselina, u prisutnosti katalitički aktiviranog vodika, npr. vodika u prisutnosti Raney nikla, platine ili paladij/ugljena, ili u prisutnosti metalnog hidrida kao što je natrijev borhidrid, litijev borhidrid ili litij aluminijev hidrid, pri temperaturama izmedu 0 i 100°C, ponajprije pri temperaturama između 20 i 80°C.
Slijedeće alkiliranje vrši se sa sredstvom za alkiliranje kao što je alkilni halogenid ili dialkil sulfat, kao metil jodid, dimetilsulfat ili propil bromid, povoljno u otapalu kao što je metanol, etanol, metilen klorid, tetrahidrofuran, toluen, dioksan, dimetilsulfoksid ili dimetilformamid, prema potrebi u prisutnosti anorganske ili organske baze kao što je trietilamin, N-etil-di-izopropilamin ili dimetilaminopiridin, povoljno pri temperaturama između 20°C i vrelišta upotrijebljenog otapala.
Slijedeće aciliranje vrši se povoljno u otapalu kao što je metilen klorid, dietil eter, tetrahidrofuran, toluen, dioksan, acetonitril, dimetilsulfoksid ili dimetil formamid, prema potrebi u prisutnosti anorganske ili terciarne organske baze, ponajprije pri temperaturama između 20°C i vrelišta upotrijebljenog otapala. Aciliranje se provodi s odgovarajućom kiselinom, povoljno u prisutnosti sredstva za dehidrataciju, npr. u prisutnosti izobutil kloRformata, tetraetil ortokarbonata, trimetil ortoacetata, 2,2-dimetoksipropana, tetrametoksisilana, tionil klorida, trimetilklorsilane, fosfornog triklorida, fosfornog pentoksida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimida, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid,N-hidroksisukcinimida, N,N'-di-cikloheksilkarbodiimid/1-hidroksibenzotriazola, 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijevog tetrafluor-borata, 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronijevog tetrafluorborat/1-hidroksi-benzotriazola, N,N'-karbonildiimidazola ili trifenilfosfin/ugljikovog tetraklorida, i prema potrebi s dodatkom baze kao što je piridin, 4-dimetilamino-piridine, N-metilmorfolin ili trietilamin, povoljno pri temperaturama između 0 i 150°C, ponajprije pri temperaturama izneđu 0 i 100°C, i aciliranje se provodi s odgovarajućim reaktivnin spojem kao što je anhidrid, ester, imidazol ili njegov halogenid, prema potrebi u prisutnosti tercijarne organske baze kao što je trietilamin, N-etil-diisopropilamin ili N-metil-morfolin, pri temperaturama između 0 i 150°C, ponajprije pri temperaturama između 50 i 100 C.
Slijedeću esterifikaciju ili amidiranje provodi se prikladno reakcijom odgovarajućeg reaktivnog derivata karboksilne kiseline s odgovarajućim alkoholon ili aminom kako je gore opisano.
Slijedeću redukciju nitro skupine vrši se hidrogenolizom, npr. s vodikom u prisutsnoti katalizatora kao što je paladij/ugljen ili Raney nikl, u otapalu kao što je metanol, etanol, etil acetat, dimetilformamid, dimetil-formamid/aceton ili ledena octena kiselina, prema potrebi s dodatkom kiseline kao što je HCl ili ledena octena kiselina, pri temperaturama između 0 i 50°C, ali ponajprije pri sobnoj temperaturi, i pod tlakom vodika od 1 do 7 bara, a ponajprije od 3 do 5 bara.
U gore opisanim reakcijama, sve prisutne reaktivne skupine, kao karboksi, amino, alkilamino ili imino skupine, mogu se zaštititi tijekom reakcije s uobičajenim zaštitnim skupinama, koje se nakon reakcije ponovno odcjepljuju.
Na primjer, zaštitna skupina za karboksi skupinu može biti trimetilsililna, metilna, etilna, tert-butilna, benzilna ili tetrahidropiranilna skupina, a zaštitne skupine za amino, alkilamino ili imino skupinu mogu biti acetilna, trifluoroacetilna, benzoilna, etoksikarbonilna, tert-butoksikarbonilna, benziloksikarbonilna, benzilna, metoksibenzilna ili 2,4-dimetoksibenzilna skupina i, k tome, za amino skupinu, još i ftalilna skupina.
Svaku upotrijebljenu zaštitnu skupinu se prema potrebi odcjepljuje, na primjer, hidrolizom u vodenom otapalu, npr. u vodi, isopropanol/vodi, tetrahidrofuran/vodi ili dioksan/ vodi, u prisutnosti kiseline kao što je trifluoroctena kiselina, klorovodična kiselina ili sumporna kiselina ili u prisutnosti baze alkalijskog metala kao što je litijev hidroksid, natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid, pri temperaturama između 0 i 100°C, ponajprije pri temperaturama između 10 i 50 °C.
Međutim, benzilna, metoksibenzilna ili benziloksi-karbonilna skupina odcjepljuje hidrogenolitički, npr. s vodikom u prisutnosti katalizatora, kao što je paladij/ugljen u prikladnom otapalu kao što je metanol, etanol, etil acetat, dimetilformamid, dimetil formamid/aceton ili ledena octena kiselina, prema potrebi s dodatkom kiseline kao što je klorovodična kiselina ili ledena octena kiselina, pri temperaturama između 0 i 50°C, a ponajprije pri sobnoj temperaturi, i pod tlakom vodika 1 to 7 bara, a ponajprije 3 to 5 bara.
Metoksibenzilna skupina može se također odcijepiti u prisutnosti sredstva za oksidaciju kao što je cerij(IV)amonijev nitrat u otapalu kao što metilen klorid, acetonitril ili acetonitril/voda pri temperaturama između 0 i 50°C, ponajprije pri sobnoj temperature.
Međutim, 2,4-dimetoksibenzilnu skupinu odcjepljuje se ponajprije u trifluoroctenoj kiselini u prisutnosti anisola.
Terc-butil ili terc-butiloksikarbonilnu skupinu odcjepljuje se povoljno obradom s kiselinom kao što je trifluoroctena kiselina ili klorovodična kiselina, prema potrebi upotrebom otapala kao što metilen klorid, dioksan, etil acetat ili eter.
Ftalilnu skupinu odcjepljuje se povoljno u prisutnosti hidrazina ili primarnog amina kao što je metilamin, etilamin ili n-butilamin u otapalu kao što je metanol, etanol, izopropanol, toluen/voda ili dioksan pri temperaturama između 20 i 50°C.
Osim toga, dobiveni kiralni spojevi opće formule I, mogu se rastaviti na enantiomere i/ili diastereomere.
Tako, na primjer, dobiveni spojevi opće formule I, koji se pojavljuju kao racemati mogu se rastaviti metodama koje su kao takove poznate (vidi Allinger N. L. i Eliel E. L. u "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) u njihove optičke antipode, a spojevi formule 1 s najmanje 2 asimetrična ugljikova atoma mogu se rastaviti na njihove diastereomere na osnovi njihovih fizičko-kemijsih razlika primjenom metoda koje su kao takove poznate, npr, kromatografijom i/ili frakcijskom kristalizacijom, i, ako su ti spojevi dobiveni u racemičnom obliku, oni se zatim mogu rastaviti na svoje enantiomere kako je gore opisano.
Enantiomeri se rastavljaju ponajprije na stupcu s kiralnim fazama ili prekristalizacijom iz optiči aktivenog otapala, ili reakcijom s optiči aktivnom tvari koja tvori soli ili derivate kao što su npr. esteri ili amidi s racemičnim. spojem, posebno kiselinama i njihovim aktiviranim derivatiima ili alkoholima i rastavljanjem diastereomerne smjese soli ili tako dobivenih derivata. npr. na osnovi njihove različite topivosti, dok se slobodni antipodi mogu osloboditi iz čistih diastereomernih soli ili derivatima djelovanjem prikladnih sredstava. Optički aktivne kiseline koje se općenito upotrebljavaju jesu npr. D- i L-oblici vinske kiseline ili dibenzoilvinske kiseline, di-o-tolilvinske kiseline, jabučna kiselina, bademova kiselina, kamforsumporna kiselina, glutaminska kiselina, aspartinska kiselina, N-acetil-aspartinska kiselina ili kininska kiselina. Optički aktivan alkohol može biti na primjer (+) ili (-)-inentol, a optički aktivna kiselinska skupina u amidima može biti, na primjer, (+)- ili (-)-mentiloksikarbonilna skupina.
Osim toga, spojevi formule I mogu se prevesti u njihove soli, posebno, za farmaceutsku upotrebu, u fiziološki prihvatljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu upotrijebiti za tu svrhu uključuju, na primjer, solnu kiselinu, bromovodičnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosformu kiselinu, fumarnu kiselinu, sukcinsku kiselinu, mliječnu kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, maleinsku ili metansulfonsku acid.
Osim toga, ako novi spojevi formule I sadrže karboksi skupinu, oni se kasnije mogu, po želji, prevesti u njihove soli s anorganskim ili organskim bazama, posebno za farmaceutsku upotrebu, u njihove fiziološki prihvatljive soli. Prikladne baze za tu svrhu uključuju, na primjer, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, arginin, cikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin. Spojevi opće formula 1 do V, upotrijebljeni kao polazni materijali, u nekim slučajevima su poznati iz literature ili su opisani u primjerima.
Kako je već spomenuto, novi spojevi opće formule I, u kojoj R1 predstavlja vodikov atom ili skupina predlijeka, imaju dragocjena farmakološka svojstva, posebno učinak inhibicije na razne kinaze i cikclin/CDK komplekse, na proliferaciju uzgajanih humanih tumorskih stanica i, dati oralno, na rast tumora u bezdlakim miševima koji su bili inficirani s humanim tumurskim stanicama.
Na primjer, biološka svojstva spojeva navedenih u tablici 1 ispitana su kako slijedi.
Ispitivanje 1
Inhibicija ciklin/CDK enzima, djelovanje In vitro
Za proizvodnju aktivnih humanih ciklin/CDK holoenzima upotrijebljene su stanice insekata High Five™ (BTI-TN-5B1-4), koje su bile inficirane s visokim titrom rekombinantnog bakulovirusa. Upotrebom vektora bakulovirusa koji sadrži dva promotora (promotor koji pojačava polihedrin, promotor koji pojačava P10), GST-tagirani ciklini (npr. ciklin D1 ili ciklin D3) s Hise-tagiranom CDK podjedinicom (npr. za CDK4 ili CDK6) ekspresioniraju se u istim stanicama. Aktivan holoenzim je izoliran afinitetnom kromatografijom na glutacijskoj sefarozi. Rekombinantan GST-tagirani pRB (aa 379-928) proizveden je u E. coli i očišćen afinitetenom kromatografijom na glutacijskoj sefarozi.
Podloge upotrijebljene za ispitivanje kinaze ovise o specifičnim kinazama. Histon H1 (Sigma) upotrijebljen je kao podloga za ciklin E/CDK2, ciklin A/CDK2, ciklin B/CDK1 i za v-cikline/CDKG. GST-tagirani pRB (aa 379-928) upotrijebljen je kao podloga za ciklin D1/CDK4, ciklin D3/CDK4, ciklin D1/CDK6 i za ciklin D3/CDK6.
Lizati stanica insekata inficiranih s rekombinantnim bakulovirusim ili s rekombinantniin. kinazama (dobivenim iz lizata čišćenjem) inkubirani su zajedno s radioaktivno obilježenim ATP u prisutnosti prikladne podloge s raznim koncentracijama inhibitora u 1%-tnoj otopini u DMSO (dimetil sulfoksid) 45 minuta pri 30°C. Proteini podloge s vezanom radioaktivnošću istaloženi su s 5%-tnom TCA (trikloroctena kiselina) u hidrofobnim PVDF jamicama višestrukih mikrotitarskih pločicama (Millipore) ili s 0,5%-tnom otopinom fosforne kiseline na Whatman P81 filterima. Nakon dodatka scintilacijske tekućine radioaktivnost je izmjerena u tekućinskom scintilacijskom brojaču Wallace 1450 Microbeta. Za svaku koncentraciju tvari izvršena su po dva mjerenja; vrijednosti IC50 su izračunate za inhibiciju enzima.
Ispitivanje 2
Inhibicija proliferacije uzgajanih humanih tumorskih stanica
Stanice tumorske linije Leiomiosarkoma SK-UT-1B (dobivene od American Type Culture Collection (ATCC)) uzgajane su u Minimum Essential Medium-u s ne-esencijanim amino kiselinama (Gibco), nadopunjenim s natrijevim piruvatom (1 mmol), glutaminom (2 minola) i 10% fetalnim goveđim serumom i skupljane su tijekom faze log rasta. Zatim su u jamice višestrukih pločica Cytostar® (Amersham) dodane stanice SK-UT-1B pri gustoći od 4000 stanica po jamici i inkubirane su preko noći u inkubatoru. K stanicama su dodane razne koncentracije spojeva (otopljenih u DMSO; krajnja koncentracija: <1%). Nakon 48 sati inkubacije, u svaku jamicu dodan je 14C-timidin (Amersham) i inkubacija je nastavljena još 24 sata. Količina 14C-timidina koji se je ugradio u tumorske stanice u prisutnosti inhibitora, a koja predstavlja broj prisutnih stanica u S fazi, izmjerena je u tekućinskom scintilacijskom brojaču Wallace 1450 Microbeta. Izračunate su vrijednosti IC50 za inhibiciju proliferacije (= inhibicija ugrađenog "C-timidina) ispravljena za osnovnu radijaciju. Sva su mjerena izvršena po dva puta.
Ispitivanje 3
In vivo učinak na bezdlake miševe s tumorom
106 stanica [SK-UT-1B, ili ne-malih stanica plućnog tumora NCI-H460 (dobivene od ATCC)] u volumenu od 0,1 ml ubrizgane su subkutano u mužjake i/ili ženke bezdlakih miševa (NMRI nu/nu; 25-35g; N = 10-20); alternativno su subkutano ugrađeni mali fragmenti grudica stanica SK-UT-IB ili NC1-H460. Jedan do tri tjedna nakon ubrizgavanja ili implantacije dnevno je aplicirn inhibitor kinaze oralnim putem tijekom perioda od 2 do 4 tjedna (pomoću cjevčice kroz jednjak). Veličina tumora mjerena je tri puta tjedno pomoću digitalnog pomičnog mjerila. Učinak inhibitora kinaze na rast tumora određen je kao postotak inhibicije u usporedbi s kontrolnom skupinom koja je primila placebo.
Tablica 2, koja slijedi, sadrži rezultate dobivene u pokusu In vitro.
[image]
Imajući u vidu njihova biološka svojstva, spojevi opće formule I, njihovi izomeri i njihove fiziološki prihvatljive soli prikladni su za liječenje bolesti karakteriziranih prekomjernom ili nenormalnom proliferacijom stanica.
Te bolesti uključuju (ali nisu ograničene samo na njih): virusne infekcije (npr. HIV i Kaposijev sarkom); upalne i autoimunosne bolesti (npr. kolitis, artritis, Alzheimerova bolest, glomerulonefritis i ozdravljene rana); bakterijske, gljivične i/ili infekcije s parazitima; leukemiju, limfom i tvrde tumore; kožne bolesti (npr. psorijaza); bolesti kostiju; kardiovaskularne bolesti (npr. restenoza i hipertrofija). Oni se također mogu upotrijebiti za zaštitu proliferativnih stanica (npr. kose, intestinalnih, krvnih i progenitorskih stanica) od oštećenja DNA uzrokovanog radijacijom, UV obradom i/ili liječenjem sa citostaticima.
Novi spojevi mogu se upotrijebiti za kratkotrajno ili za dugotrajno liječenje gore spomenutih bolesti, prema potrebi zajedno s drugim spojevima iz "stanja tehnike" kao što su drugi citostatici.
Za postizanje odgovarajućeg učinka, kod intravenskog dobivanja potrebno doziranje iznosi svrhovito 0,1 do 30 mg/kg, ponajprije 0,3 do 10 mg/kg, i 0,1 to 100 mg/kg, ponajprije 0,3 do 30 mg/kg kod oralnog davanja, u svakom slučaju aplikacija se vrši 1 do 4 puta dnevno. U tu svrhu spojevi formule I, proizvedeni prema izumu, mogu se formulirati, prema potrebi, zajedno s drugim aktivnim tvarima, s jednim ili više inertnih uobičajenih nosača i/ili sredstava za razređivanje, kao što su npr. škrob, laktoza, glukoza, mikrokristalinična celuloza, magnezijev stearat, polivinilpirolidon, limunska kiselina, vinska kiselina, voda, voda/etanol, voda/glicerol, voda/sorbitol, voda/polietilen glikol, propilen glikol, cetilstearil alkohol, karboksimetilceluloza ili masne tvari kao što su tvrde masti ili njihove prikladne mješavine, za proizvodnju uobičajenih galenskih pripravaka kao što su ravne ili prevučene tablete, kapsule, puderi, suspenzije ili čepići.
Primjeri koji slijede predviđeni su za ilustraciju izuma.
Primjer I
Metil 1-acetil-2-indolinon-5-karboksilat
10,5 g metil 2-indolinon-5-karboksilata (proizveden analogno postupku prema Ogawa, Hidenori et al. u Chem.Pharm.Bull 36, 2253-2258 (1988)), miješa se 4 sata u 30 ml octenog anhidrida pri 140°C. Smjesu se pusti ohladiti na ledenoj vodi i talog se skupi filtracijom s odsisavanjem. Proizvod se ispere jednom s vodom, zatim se preuzme u metilen klorid, osuši preko sulfate i koncentrira isparavanjem. Iskorištenje: 11 g (86% od teorijskog), Rf vrijednost: 0,63 (silika gel, metilen klorid/metanol = 50:1)
Primjer II
Metil 1-acetil-3-(1-etoksi-1-butil-metilen]-2-indolinon-5-karboksilat
11 g metil 1-acetil-2-indolinon-5-karboksilata u 110 ml octenog anhidrida i 30 ml trietil ortovalerata miješa se 2 sata pri 100°C. Zatim se koncentrira rotacijskim isparavanjem, ostatak se ispere s eterom i odfiltrira uz odsisavanje. Iskorištenje: 11,5 g (67% od teorijskog), Rf vrijednosti: 0,55 (silika gel, metilen klorid/petrolej eter/etil acetat = 4:5:1)
Slijedeći spojevi proizvedeni su analogno primjeru II:
(1) metil 1-acetil-3-(1-etoksi-metilen]-2-indolinon-5-karboksilat,
proizveden je iz metil 1-acetil-2-indolinon-5-karboksilata i trimetil ortoformata,
(2) metil 1-acetil-3-(1-etoksi-1-metil-metilen]-2-indolinon-5-karboksilat,
proizveden je iz metil 1-acetil-2-indolinon-5-karboksilata i trietil ortoacetata,
(3) metil 1-acetil-3-(1-etoksi-1-etil-metilen]-2-indolinon-5-karboksilat,
proizveden je iz metil 1-acetil-2-indolinon-5-karboksilata i trietil otopropionata.
Primjeri III
28,0 g of Rink smole (MBHA smolu proizvodi Novobiochem) pusti se bubriti u 330 ml dimetil formamida. Zatim se doda 330 ml 30%-tnog piperidina u dimetil formamidu i smjesu se mućka 7 minuta da se zacijepi 9H-fluoren-9-il-metoksikarbonilnu skupinu. Zatim se smolu ispere nekoliko puta s dimetilformamidom. Na kraju se doda 7,3 g 10,5 g 2-indolinon-5-karboksilne kiseline (proizvedena analogno prema Ogawa, Hidenori et al., Chem. Pharm. Bull 36, 2253-2258 (1988)), 5,6 g hidroksibenzotriazola, 13,3 g 0"(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijevog tetra-fluorborata i 5,7 ml N-etil-diisopropilamina u 300 ml dimetil formamida i smjesu se mućka 1 sat. Otopinu se profiltrira s odsisavanjem i smolu se ispere nekoliko puta s 300 ml dimetilorinamida i tri puta s 300 ml metilen klorida. Za sušenje se kroz smolu pušta dušik. Iskorištenje: 20 g opterećene smole.
Primjer IV
0,4 g opterećene smole proizvedene u primjeru III miješa se 1 sat s 2,5 ml octenog anhidrida pri 90°C. Zatim se doda 2,5 ml trimetil ortovalerata i smjesu se mućka još 3 sata pri 110°C. Zatim se smolu odfiltrira s odsisavanjem i ispere s dimetilformamidom, metanolom i konačno s metilen klordom. Iskorištenje: 0,6 g vlažne smole.
Slijedeće opterećene smole proizvedene su analogno primjeru IV:
(1) smola opterećena s 3-Z-(1-etoksi-metilen)-5-amido-2-indolinonom, reakcijom proizvoda iz primjera 1 i trietil ortoformata,
(2) smola opterećena s 3-Z-(1-metoksi-1-metil-metilen)-5-amido-2-indolinom, reakcijom proizvoda iz primjera 1 i trimetil ortoformata,
(3) smola opterećena s 3-Z-(1-metoksi-1-etil-metilen)-5-amido-2-indolinonom, reakcijom proizvoda iz primjera 1 i trimetil ortopropionata,
(4) smola opterećena s 3-Z-(1-rnetoksi-1-propil-metilen)-5-amido-2-indolinonom, reakcijom proizvoda iz primjera 1 i trimetil ortobutirata,
(5) smola opterećena s 3-Z-(1-metoksi-1-etenil-metilen)-5-amido-2-indolinonom, reakcijom proizvoda iz primjera 1 i 3,3,3-trietoksiprop-1-ena,
(6) smola opterećena s 3-Z-(1-metoksi-1-(3-bromo-propil)-metilen)-5-amido-2-indolinonom, reakcijom proizvoda iz primjera 1 i trimetil 4-bromo-ortobutirata,
(7) smola opterećena s 3-Z-(1-metoksi-1-(2-fenilsulfonil-etil)-metilen)-5-amido-2-indolinonom, reakcijom proizvoda iz primjera 1 i trietil 3-fenilsulfonil-ortopropionata.
Primjer V
4-(N-etil-aminometil)-nitrobenzen
6 g 4-nitrobenzil bromida otopi se u 25 ml etanola, pomiješanog s 25 ml i 10%-tne etanolne otopine etilamina i refluktira se 2 sata< Zatim se otopinu koncentrira rotacijskim isparavanjem, ostatak se preuzme u metilen klorid i ispere s razrijeđenom otopinom natrijevog hidroksida. Zatim se organsku fazu koncentrira isparavanjem. Iskorištenje: 2,3 g (46% od teorijskog). Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Slijedeći spojevi su proizvedeni analogno primjeru V:
4-[N-(4-klorfenil-metil)-aminometil]-nitrobenzen,
4-(N-cikloheksil-aminometil)-nitrobenzen,
4-(N-izopropii-aminometil)-nitrobenzen,
4-(N-butil-aminometil)-nitrobenzen,
4-(N-metoksikarbonilmetil-aminometil)-nitrobenzen,
4-(N-benzil-aminometil)-nitrobenzen,
4-(pirolidino-metil)-nitrobenzen,
4-(morfolino-metiloksi)-nitrobenzen,
4-(piperidino-metil)-nitrobenzen,
4-(heksametilenimino-metil)-nitrobenzen,
4-(4-hidroksi-piperidino-metil)-nitrobenzen,
4-(4-metil-piperidino-metil)-nitrobenzen,
4-(4-etil-piperidino-metil)-nitrobenzen,
4-(4-izopropil-piperidino-metil)-nitrobenzen,
4-(4-fenil-piperidino-metil)-nitrobenzen,
4-(4-benzil-piperidino-metil)-nitrobenzen,
4-(4-etoksikarbonil-piperidino-metil)-nitrobenzen,
4-(dimetilamino-metil)-nitrobenzen,
4-(di-n-propilamino-metil)-nitrobenzen,
4-(4-terc-butoksikarbonil-piperazino-metil)-nitrobenzen,
3-(dimetilamino-metil)-nitrobenzen,
4-(2-dietilamino-etil)-nitrobenzen,
4-(2-morfolino-etil)-nitrobenzen,
4-(2-pirolidino-etil)-nitrobenzen,
4-(2-piperidino-etil)-nitrobenzen,
4-(N-etil-N-benzil-aminometil)-nitrobenzen,
4-(N-n-propil-N-benzil-aminometil)-nitrobenzen,
4-[N-metil-N-(4-klorfenilmetil)-aminometil]-nitrobenzen,
4-[N-metil-N-(4-bromfenilmetil)-aminometil]-nitrobenzen,
4-[N-metil-N-(3-klorfenilmetil)-aminometil]-nitrobenzen,
4-[N-metil-N-(3,4-dimetoksifenilmetil)-aminometil]-nitrobenzen,
4-[N-metil-N-(4-metoksifenilmetil)-aminometil)-nitrobenzen,
4-[N-(2,2,2-trifluoroetil)-N-benzil-aminometil]-nitrobenzen,
4-[N-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(4-klorfenilmetil)-aminometil]-nitrobenzen,
4-(2,6-dimetil-piperidino-metil)-nitrobenzen,
4-(thiomorfolino-metil)-nitrobenzen,
4-(S-oksido-tiomorfolino-metil)-nitrobenzen,
4-(S,S-dioksido-tiomorfolino-metil)-nitrobenzen,
4-(azetidino-metil)-nitrobenzen,
4-(2,5-dihidropirol-1-il-metil)-nitrobenzen,
4-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il-metil)-nitrobenzen,
4-(2-metoksikarbonil-pirolidino-metil)-nitrobenzen,
4-(3,5-dimetil-piperidino-metil)-nitrobenzen,
4-(4-fenil-piperazinil-metil)-nitrobenzen,
4-(4-fenil-4-hidroksi-piperidino-metil)-nitrobenzen,
4-[n-(3,4,5-trimetoksi-benzil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzen,
4-[N-(3,4-dimetoksi-benzil)-N-etil-aminometil]-nitrobenzen,
4-[N-(3-klorbenzil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzen,
4-[N-(2,6-diklorbenzil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzen,
4-[N-(4-trifluorometilbenzil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzen,
4-(N-benzil-N-izopropil-aminometil)-nitrobenzen,
4-(N-benzil-N-terc-butil-aminometil)-nitrobenzen,
4-(diizopropilainino-metil)-nitrobenzen,
4-(di-n-propilamino-metil)-nitrobenzen,
4-(diizobutilamino-metil)-nitrobenzen,
4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-nitrobenzen,
4-(2,3-dihidro-izoindol-2-il-metil)-nitrobenzen, 4-(6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-nitrobenzen,
4-(1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-nitrobenzen,
4-[N-(2-hidroksietil)-N-benzil-aminometil]-nitrobenzen,
4-[N-(1-etil-pentil)-N-(piridin-2-il-metil)-amino-metil]-nitrobenzen,
4-(N-fenetil-N-metil-aminometil)-nitrobenzen,
4-[N-(3,4-dihidroksi-fenetil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzen,
4-[N-(3,4,5-trimetoksi-fenetil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzen,
4-[N-(3,4-dimetoksi-fenetil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzen,
4-[N-(4-nitro-fenetil)-N-metil-aminometil]-nitro-benzen,
4-(N-fenetil-N-benzil-aminometil)-nitrobenzen,
4-(N-fenetil-N-cikloheksil-aminometil)-nitrobenzen,
4-[N-(2-(piridin-2-il)-etil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzen,
4-[N-(2-(piridin-4-il)-etil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzen,
4-[N-(piridin-4-il-metil)-N-metil-aminometil]-nitrobenzen,
4-(dibenzilamino-metil)-nitrobenzen-4-[N-(4-nitro-benzil)-N-propil-aminometil]-nitrobenzen,
4-[N-benzil-N-(3-cijano-propil)-aminometil]-nitrobenzen,
4-(N-benzil-N-alil-aminometil)-nitrobenzen,
4-[N-(benzo(1,3)dioksol-5-il-metil)-N-metil-amino-metil]-nitrobenzen,
4-(7-klor-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-nitrobenzen,
4-(7,8-diklor-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-nitrobenzen,
4-(7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-nitrobenzen,
4-(7-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-nitrobenzen,
4-(7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-nitrobenzen,
4-(6,7-diklor-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-nitrobenzen,
4-(6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-nitrobenzen,
4-(6-klor-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-nitrobenzen,
4-(7-klor-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-nitrobenzen,
4-(6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-izoinolin-2-il-metil)-nitrobenzen,
4-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-nitrobenzen,
4-(2,3,4,5-tetrahidro-azepino(4,5-b)pirazin-3-il)-metil)-nitrobenzen,
4-(7-amino-2,3,4,5-tetrahidro-azepino (4,5-b)pirazin-3-il-metil)-nitrobenzen,
4-(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-azepino(4,5-d)tiazol-6-il-metil)-nitrobenzen,
4-(5,6,7,8-tetrahidro-azepino (4,5-d)tiazol-6-il-metil)-nitrobenzen.
Primjer VI
4-(N-etil-N-terc-butoksikarbonil-aminometil)-nitrobenzen
2,2 g 4-(N-etil-aminometil)-nitrobenzena otopi se 50 ml etil acetata i miješa se 30 minuta s 2,6 g di-terc-butil-dikarbonata pri sobnoj temperaturi. Zatim se otopinu ispere s vodom i koncentrira isparavanjem. Iskorištenje: 3,4 g (97 % od teorijskog, Rf vrijednost: 0,90 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Slijedeći spojevi proizvedeni su analogno primjeru VI:
4-[N-(4-klorfenilmetil)-N-terc-butoksikarbonil-amino-metil]-nitrobenzen,
4-(N-cikloheksil-N-terc-butoksikarbonil-aminometil)-nitrobenzen,
4-(N-izopropil-N-terc-butoksikarbonil-aminometil)-nitrobenzen,
4-(N-butil-N-terc-butoksikarbonil-aminometil)-nitrobenzen,
4-(N-metoksikarbonilmetil-N-terc-butoksi-karbonil-aminometil)-nitrobenzen,
4-(N-benzil-N-terc-butoksikarbonil-aminometil)-nitrobenzen,
4-(N-etil-N-terc-butoksikarbonil-aminometil)-nitrobenzen.
Primjer VII
4-(N-etil-N-terc-butoksikarbonil-aminometil)-anilin
6,4 g 4-(N-etil-N-terc-butoksikarbonil-aminometil)-nitrobenzena otopi se u 60 ml metanola i hidrogenira se s 1,5 g Raney nikla pri sobnoj temperaturi pod 3 bara. Zatim se katalizator odfiltrira i otapalo se ispari. Iskorištenje: 4,78 g
Rf vrijednost: 0,70 (silika gel, metilen klorid/metanol = 50:1)
Slijedeći spojevi proizvedeni su analogno primjeru VII:
4-[N-(4-klorfenilmetil)-N-terc-butoksikarbonil-amino-metil)-anilin,
4-(N-cikloheksil-N-terc-butoksikarbonil-aminometil)-anilin,
4-(N-izopropil-N-terc-butoksikarbonil-aminometil)-anilin,
4-(N-butil-N-terc-butoksikarbonil-aminometil)-anilin,
4-(N-metoksikarbonilmetil-N-terc-butoksikarbonil-aminometil)-anilin,
4-(N-benzil-N-terc-butoksikarbonil-aminometil)-anilin,
4-(pirolidino-metil)-anilin,
4-(morfolino-metil)-anilin,
4-(piperidino-metil)-anilin,
4-(heksametilenimino-metil)-anilin,
4-(4-hidroksi-piperidino-metil)-anilin,
4-(4-metil-piperidino-metil)-anilin,
4-(4-etil-piperidino-metil)-anilin,
4-(4-izopropil-piperidino-metil)-anilin,
4-(4-fenil-piperidino-metil)-anilin,
4-(4-benzil-piperidino-metil)-anilin,
4-(4-etoksikarbonil-piperidino-metil)-anilin,
4-(dimetilamino-metil)-anilin,
4-(di-n-propilamino-metil)-anilin,
4-(4-terc-butoksikarbonil-piperazino-metil)-anilin,
3-(dimetilamino-metil)-anilin,
4-(2-dietilamino-etil)-anilin,
4-(2-morfolino-etil)-anilin,
4-(2-pirolidino-etil)-anilin,
4-(2-piperidino-etil)-anilin,
4-(N-etil-N-benzil-aminometil)-anilin,
4-(N-propil-N-benzil-aminometil)-anilin,
4-(N-metil-N-(4-klorfenilmetil)-aminometil)-anilin,
4-(N-metil-N-(4-bromofenilmetil)-aminometil)-anilin,
4-(N-metil-N-(3-klorfenilmetil)-aminometil)-anilin,
4-(N-metil-N-(3,4-dimetoksifenilmetil)-aminometil)-anilin,
4-(N-metil-N-(4-metoksifenilmetil)-aminometil)-anilin,
4-(N-(2,2,2-trifluoretil)-N-benzil-aminometil]-anilin,
4-[N-(2,2,2-trifluoretil)-N-(4-klorfenilmetil)-amino-metil]-anilin,
4-(2,6-dimetil-piperidino-metil)-anilin,
4-(tiomorfolino-metil)-anilin,
4-(S-oksido-tiomorfolino-metil)-anilin,
4-(S, S-dioksido-tiomorfolino-metil)-anilin,
4-(azetidino-metil)-anilin,
4-(2,5-dihidropirol-1-il-metil)-anilin,
4-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il-metil)-anilin
4-(2-metoksikarbonil-pirolidino-metil)-anilin,
4-(3, 5-dimetil-piperidino-metil)-anilin,
4-(4-fenil-piperazino-metil)-anilin,
4-(4-fenil-4-hidroksi-piperidino-metil)-anilin,
4-[N-(3,4,5-trimetoksibenzil)-N-metil-aminometil]-anilin,
4-[N-(3,4-dimetoksibenzil)-N-etil-aminometil]-anilin,
4-(N-benzil-N-etil-aininometil)-anilin,
4-[N-(3-klorbenzil)-N-metil-aminometil]-anilin,
4-[N-(2,6-diklorbenzil)-N-metil-aminometil]-anilin,
4-[N-(4-trifluorometilbenzil)-N-metil-aminometil)-anilin,
4-(N-benzil-N-izopropil-aminometil)-anilin,
4-(N-benzil-N-terc-butil-aminometil)-anilin,
4-(diizopropilamino-metil)-anilin,
4-(di-n-propilamino-metil)-anilin,
4-(diizobutilamino-metil)-anilin,
4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-anilin,
4-(2,3-dihidro-izoindol-2-il-metil)-anilin,
4-(6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-anilin,
4-(1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-anilin,
4-[N-(2-hidroksietil)-N-benzil-aminometil]-anilin,
4-[N-(1-etil-pentil)-N-(piridin-2-il-metil)-amino-metil]-anilin,
4-(N-fenetil-N-metil-aminoinetil)-anilin,
4-[N-(3,4-dihidroksi-fenetil)-N-metil-aminometil)-anilin,
4-[N-(3,4,5-trimetoksi-fenetil)-N-metil-aininometil]-anilin,
4-[N-(3,4-dimetoksi-fenetil)-N-metil-aminometil)-anilin,
4-[N-(4-nitro-fenetil)-N-metil-aminometil)-anilin,
4-(N-fenetil-N-benzil-aminometil)-anilin,
4-(N-fenetil-N-cikloheksil-aminometil)-anilin,
4-[N-(2-(piridin-2-il)-etil)-N-metil-aminometil]-anilin,
4-[N-(2-(piridin-4-il)-etil)-N-metil-aminometil]-anilin,
4-[N-(piridin-4-il-metil)-N-metil-aminometil]-anilin,
4-(dibenzilamino-metil)-anilin,
4-[N-(4-nitro-benzil)-N-propil-aminometil]-anilin,
4-[N-benzil-N-(3-cijano-propil)-aminometil)-anilin,
4-(N-benzil-N-alil-aminometil)-anilin,
4-[N-benzil-N-(2,2,2-trifluoretil)-aminometil]-anilin,
4-[N-(benzo(1,3)dioksol-5-il-metil)-N-metil-amino-metil]-anilin,
4-(7-klor-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-anilin,
4-(7,8-diklor-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-anilin,
4-(7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-anilin,
4-(7-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-anilin,
4-(7,S-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-anilin,
4-(6,7-diklor-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-anilin,
4-(6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-anilin,
4-(6-klor-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-anilin,
4-(7-klor-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-anilin,
4-(6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-anilin,
4-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-anilin,
4-(2,3,4,5-tetrahidro-azepino(4,5-b)pirazin-3-il-metil)-anilin,
4-(7-amino-2,3,4,5-tetrahidro-azepino(4,5-b)pirazin-3-il-inetil)-anilin,
4-(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-azepino(4,5-d)tiazol-6-il-metil)-anilin,
4-(5,6,7,8-tetrahidro-azepino(4,5-d)tiazol-6-il-metil)-anilin.
PRIPRAVLJANJE KRAJNJIH PROIZVODA
Primjer 1
3-Z-(1-fenilamino-1-butil-metilen)-5-amido-2-indolinon
600 g smole proizvedene prema primjeru IV suspendira se u 3 ml dimetilformamida i mućka se s 0,4 g anilina 10 sati pri 70°C. Zatim se smjesu profiltrira i smolu se ispere nekoliko puta s metilen kloridom, metanolom i dimetilformamidom. Zatim se doda metanolni amonijak da se kroz 2 sata odcijepi acetilnu skupinu. Konačno, nakon daljnjeg ispiranja s dimetilformamidom i metilen kloridom, tijekom 90 minuta doda se 4 ml 10%-tne° trifluoroctene kiseline u metilen kloridu, smolu se odvoji i otopinu se koncentrira isparavanjem. Ostatak se preuzme u malo 1N otopine natrijevog hidroksida i ekstrahira se s malo metilen klorida. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata i koncentrira rotacijskim isparavanjem. Iskorištenje: 37 mg.
Rf vrijednost: 0,6 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1).
C20H21N3O2, maseni spektar: m/z = 335 (M+)
Slijedeći spojevi proizvedeni su analogno primjeru 1:
(1) 3-Z-(1-fenilamino-metilen)-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole proizvedene u skladu s primjerom IV(1) i anilina.
Rf vrijednost: 0,59 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Cl6H13N3O2
maseni spektar: m/z = 279 (M+)
(2) 3-Z-[1-(4-metil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole proizvedene u skladu s primjerom IV(2) i 4-i metilanilina.
Rf vrijednost: 0,44 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1).
C18H17N3O2
maseni spektar: m/z = 307 (M+)
(3) 3-Z-[1-(4-klor-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole proizvedene u skladu s primjerom IV(2) i 4-kloranilina.
Rf vrijednost: 0,45 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Cl7H14ClN3O2
maseni spektar: m/z = 327/329 (M+)
(4) 3-Z-[1-(4-etil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole proizvedene u skladu s primjerom IV(2) i 4-etilanilina.
Rf vrijednost: 0,43 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Cl9H19N3O2
maseni spektar: m/z = 321 (M+)
(5) 3-Z-[1-(4-metoksi-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole proizvedene u skladu s primjerom IV(2) i 4-metoksianilina.
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C18H17N3O3
maseni spektar: m/z = 323 (M+)
(6) 3-Z-[1-(4-iodo-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom
IV(2) i 4-iodanilina.
Rf vrijednost: 0,36 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Cl7H14JN3O2
maseni spektar: m/z 419 (M+)
(7) 3-Z-[1-(4-fluor-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-fluoroanilina.
Rf vrijednost; 0,60 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Cl7H14FN3O2
maseni spektar: m/z = 311 (M+)
(8) 3-Z-[1-(4-brom-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-bromanilina.
Rf (vrijednost: 0,53 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C17H14BrN3O2 maseni spektar: m/z = 371/373 (M+)
(9) 3-Z-(1-fenilamino-1-metil-metilen)-5-amido-2-
indolinon,
proizveden je iz pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i anilina.
Rf vrijednost: 0,58 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Cl7H15N3O2
maseni spektar: m/z = 293 (M+)
(10) 3-Z-(l-amino-1-metil-metilen)-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i amonijaka.
Rf (vrijednost: 0,23 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C11H11N3O2
maseni spektar: m/z 217 (M+)
(11) 3-Z-[1-(4-piperidinometil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV (2) i 4-(piperidinometil)-anilina.
Rf vrijednost; 0,31 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C23H26N4O2
maseni spektar: m/z = 390 (M+)
(12) 3-Z-[1-(4-pirolidinometil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-pirolidinometil-anilina.
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, metilen klorid/metanol = 4:1)
C22H24N4O2
maseni spektar: m/z =376 (M+)
(13) 3-Z-[1-(4-Dipropilaminometil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom 11(2) i 4-dipropilaminometil-anilina.
Rf vrijednost: 0,71 (silika gel, metilen klorid/metanol = 4:1)
C24H30N4O2
maseni spektar: m/z = 406 (M+)
(14) 3-Z-[1-[4-(2-piperidinoetil)-fenilamino]-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(2-piperidinoetil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,38 (silika gel, metilen klorid/metanol = 4:1)
C24H28N4O2
maseni spektar: m/z = 404 (M+)
(15) 3-Z-[1-[4-(2-dietilaminoetil)-fenilamino]-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(2-dietilaminoetil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,33 (silika gel, metilen klorid/metanol = 4:1)
C23H28N4O2
maseni spektar: m/z =393 (M+)
(16) 3-Z-[1-(4-heksametileniminometil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV (2) i 4-heksametileniminometil-anilina.
Rf vrijednost: 0,34 (silika gel, metilen klorid/metanol = 4:1)
C24H28N3O2
maseni spektar: m/z = 404 (M+)
(17) 3-Z-[1-[4-(N-metil-N-metansulfonil-amino)-fenilamino]-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(N-metil-N-metanesulfonil-amino)-anilina.
Rf vrijednost: 0,36 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C19H20N4O4S
maseni spektar: m/z = 400 (M+)
(18) 3-Z-[1-(4-metanesulfonilamino-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-metanesulfonilamino-anilina.
Rf vrijednost: 0,31(silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C18H18N4O4S
maseni spektar: m/z = 386 (M+)
(19) 3-Z-[1-(4-bromfenilamino)-1-etil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(3) i 4-bromanilina.
Rf vrijednost: 0,52 (silika gel, metilen klorid/metanol = 5 9:1)
C18H16BrN3O2
maseni spektar: m/z = 385/387 (M+/M+2+)
(20) 3-Z-[1-(4-piperidinometil-fenilamino)-1-etil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(3) i 4-piperidinometil-anilina. Rf vrijednost: 0,42 (silika gel, metilen klorid/metanol = 4:1)
C24H28N4O2
maseni spektar: m/z = 404 (M+)
(21) 3-Z-[1-(4-piperidinometil-fenilamino)-1-propil-
metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(4) i 4-piperidinometil-anilina.
Rf vrijednost: 0,49 (silika gel, metilen klorid/metanol = 4:1)
C25H30N4O2
maseni spektar: m/z = 418 (M+)
(22) 3-Z-[1-(4-bromfenilamino)-1-propil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(4) i 4-bromanilina.
Rf vrijednost: 0,53 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C19H18BrN3O2
maseni spektar: m/z = 399/401 (M+/M+2+)
(23) 3-Z-[(4-bromfenilamino)-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(1) i 4-bromanilina.
C16H12BrN3O2
maseni spektar: m/z = 357/359 (M+/M+2+)
(24) 3-Z-[(4-piperidinometil-fenilamino)-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV (1) i 4-piperidinometil-anilina.
C24H24N4O2
maseni spektar: m/z = 376 (M+)
(25) 3-Z-[1-(4-bromfenilamino)-1-butil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV i 4-bromanilina.
Rf vrijednost: 0,53 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C20H20BrN3O2
maseni spektar: m/z = 413/415 (M+/M+2+)
(26) 3-Z-[1-(4-piperidinometil-fenilamino)-1-butil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV i piperidinometil-anilina.
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel, metilen klorid/metanol = 4:1)
C26H32N4O2
maseni spektar: m/z = 432 (M+)
(27) 3-Z-[1-(4-piperidinometil-fenilamino)-1-etenil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(5) i 4-piperidinometil-anilina.
(28) 3-Z-[1-(4-piperidinometil-fenilamino)-1-(3-brom-propil)-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV (6) i 4-piperidinometil-anilina.
(29) 3-Z-[1-(4-piperidinometil-fenilamino)-1-(2-fenil-sulfoniletil)-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerora IV(7) i 4-piperidinometil-anilina.
(30) 3-Z-[1-[4-(2,6-dimetilpiperidinometil)-fenilamino]-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(2,6-dimetilpiperidinometil)-anilina.
(31) 3-Z-[1-(4-tiomorfolinometil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-tiomorfolinometil-anilina.
Rf vrijednost: 0,53 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9;1)
C22H24N4O2S
maseni spektar: m/z = 408 (M+)
(32) 3-Z-[1-[(4-tiomorfolino-S-oksido-metil)-fenilamino]-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(tiomorfolino-S-oksido-metil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,21 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
C22H24N4O3S
raaseni spektar: m/z = 424 (M+)
(33) 3-Z-[1-[4-(tiomorfolino-S,S-dioksido-metil)-fenil-amino]-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-tiomorfolino-S,S-dioksido-metil)-anilina.
(34) 3-Z-[1-(4-azetidionometil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-azetidionometil-anilina.
(35) 3-Z-[1-[4-(2,5-dihidropirol-1-il-metil)-fenilamino]-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(2,5-dihidropirol-1-il-metil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,10 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
C22H22N4O2
maseni spektar: m/z = 375 (M+)
(36) 3-Z-[1-[4-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il-metil)-fenil-amino]-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il-metil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
C23H24N4O2
maseni spektar: m/z = 389 (M+H)+
(37) 3-Z-[1-[4-(2-etoksikarbonil-pirolidinometil)-fenil-amino]-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(2-etoksikarbonil-pirolidinometil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C24H26N4O4
maseni spektar: m/z = 435 (M+H)+
(38) 3-Z-[1-[4-(3,5-dimetil-piperidinometil)-fenilamino]-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(3,5-dimetil-piperidinometil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,16 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C25H30N4O2
maseni spektar: m/z = 418 (M+)
(39) 3-Z-[1-[4-(4-fenil-piperazinilmetil)-fenilamino]-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoroacetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(4-fenil-piperazinilmetil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C28H29N5O2
maseni spektar: m/z = 468 (M+H)+
(40) 3-Z-[1-[4-(4-fenil-4-hidroksi-piperidinilmetil)-fenil-amino]-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluor-acetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(4-fenil-4-hidroksi-piperidinilmetil)-anilina.
C29H30N4O3
maseni spektar: m/z = 483 (M+H)+
(41) 3-Z-[1-(3-metoksi-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 3-metoksi-anilina.
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C18H17N3O3
maseni spektar: m/z =323 (M+)
(42) 3-Z-[1-(3-etoksikarbonil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i etil 3-amino-benzoata.
C20H19N3O4
maseni spektar: m/z = 365 (M+)
(43) 3-Z-[1-(4-dimetilaminometil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon trifluoroacetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-dimetilaminometil-anilina.
C20H22N4O2
maseni spektar: m/z = 351 (M+)
(44) 3-Z-[1-[4-(4-cikloheksil-piperidinilmetil)-fenil-amino]-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(4-cikloheksil-piperidinilmetil)-anilina.
(45) 3-Z-[1-(4-morfolinil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-morfolinil-anilina.
C2lH22N4O3
maseni spektar: m/z = 378 (M+)
(46) 3-Z-[1-(N-metil-piperidin-4-ilamino)-1-metil-metilen)-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-amino-N-metil-piperidina.
Cl7H22N4O2
maseni spektar: m/z = 314 (M+)
(47) 3-Z-[1-(4-metilcikloheksilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-metil-cikloheksilamina.
C18H23N3O2
maseni spektar: m/z = 313 (M+)
(48) 3-Z-(l-ciklopentilamino-1-metil-metilen)-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i ciklo-pentilamina.
Rf vrijednost: 0,70 (silika gel, metilen klorid/metanol = 4:1)
Cl6H19N3O2
maseni spektar: m/z = 285 (M+)
(49) 3-Z-(1-izopropilamino-1-metil-metilen)-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i izopropilamina.
C14H17N3O2
maseni spektar: m/z = 259 (M+)
(50) 3-Z-[1-(4-etoksikarbonilmetilaminometil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV (2) i 4-(etoksikarbonilmetil-N-terc-butiloksikarbonil-amino-metil)-anilina.
C2lH22N4O4
maseni spektar: m/z = 394 (M+)
(51) 3-Z-[1-(4-benzilaminometil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(N-benzil-N-terc-butiloksikarbonil-aminometil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,24 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C25H24N4O2
maseni spektar: m/z = 412 (M+)
(52) 3-Z-[1-(4-butilaminometil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon trifluoroacetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(N-butil-N-tert-butiloksikarbonil-aminometil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, metilen klorid/metanol = 4:1)
C22H26N4O2
maseni spektar: m/z =378 (M+)
(53) 3-Z-[1-(4-etilaminometil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon trifluoroacetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV (2) i 4-(N-etil-N-tert-butiloksikarbonil-aminometil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, metilen klorid/metanol = 4:1)
C20H22N4O2
maseni spektar: m/z = 351 (M+H+)
(54) 3-Z-[1-(4-cikloheksilaminoiaetil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon trifluoracetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(cikloheksil-(N-terc-butiloksikarbonil-amino-metil)-anilina.
C24H28N4O2
maseni spektar: m/z = 405 (M+)
(55) 3-Z-[1-(4-izopropilaminometil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon trifluoracetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV (2) i 4-(N-izopropil-N-terc-butiloksikarbonil-amino-metil)-anilina.
C2lH24N4O2
maseni spektar: m/z = 365 (M+)
(56) 3-Z-[1-(4-trifluormetoksi-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-trifluormetoksi-anilina.
Cl8H14F3N3O3
maseni spektar: m/z =377 (M+)
(57) 3-Z-[1-(4-difluormetoksi-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-difluormetoksi-anilina.
Rf vrijednost; 0,5 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
Cl8Hl5F2N3O3
maseni spektar: m/z = 359 (M+H)+
(58) 3-Z-[1-(4-brom-3-klor-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-brom-3-klor-anilina.
C17H13BrClN3O2
maseni spektar: m/z 405/407/409 (M+/m+2+/M+4+)
(59) 3-Z-[1-(4-trifluormetil-3-brom-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-trifluormetil-3-brom-anilina.
C18H13BrF3N3O2
maseni spektar: m/z = 439/441 (M+/M+2+)
(60) 3-Z-[1-(4-klor-fenilamino)-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(1) i 4-klor-anilina.
C16Hl2ClN3O2
maseni spektar: m/z = 312/314 (M+)
(61) 3-Z-[1-(3-brom-fenilamino)-1-metil-metilene]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 3-brom-anilina.
C17H14N3O2
maseni spektar: m/z = 371/373 (M+)
(62) 3-2-[1-(3-klor-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 3-klor-anilina.
C17H14ClN3O2
maseni spektar: m/z = 327/329 (M+)
(63) 3-Z-[1-(2-klor-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 2-klor-anilina.
C14H14BrN3O2
maseni spektar: m/z = 327/329 (M+)
(64) 3-Z-[1-(4-brom-3-metil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV (2) i 4-broin-3-metil-anilina.
Rf vrijednost: 0,60 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C18H16BrN3O2
maseni spektar: m/z = 385/387 (M+)
(65) 3-Z-[1-(4-brom-3-metoksi-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV (2) i 4-brom-3-metoksi-anilina.
Rf vrijednost: 0,60 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
C18H16BrN3O3
maseni spektar: m/z = 401/403 (M+)
(66) 3-Z-[1-(4-fluor-3-nitro"fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-fluor-3-nitro-anilina.
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
Cl7H13FN4O4
maseni spektar: m/z = 356 (M+)
(67) 3-Z-[1-(4-brom-3-nitro-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-brom-3-nitro-anilina.
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
C17H13BrN4O4
maseni spektar: m/z = 416/418 (M+)
(68) 3-Z-[1-(4-etil-3-nitro-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-etil-3-nitro-anilina.
Rf vrijednost: 0,70 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
Cl9H18N4O4
maseni spektar: m/z = 366 (M+)
(69) 3-Z-[1-(4-klor-3-nitro-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-klor-3-nitro-anilina.
C17H13ClN4O4
maseni spektar: m/z = 371/373 (M+)
(70) 3-Z-[1-(3-nitro-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 3-nitro-anilina.
Cl7H14N4O4
maseni spektar: m/z = 338 (M+)
(71) 3-Z-[1-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-metil-3-nitro-anilina.
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C18H17N4O4
maseni spektar: m/z = 352 (M+)
(72) 3-Z-[1-(4-brom-3-metoksikarbonil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i metil 2-brom-5-aminobenzoata.
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C19H16BrN3O4
maseni spektar: m/z = 429/431 (M+)
(73) 3-Z-[1-(4-karbamoil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-aminobenzamida,
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
Cl8Hl6N4O3
maseni spektar: m/z =1= 336 (M+)
(74) 3-Z-[1-(4-(piperidino-karbonil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 1-(4-amino-benzoil)-piperidina.
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
C23H24N4O3
maseni spektar: m/z = 404 (M+)
(75) 3-Z-[1-(4-(2-(dietilamino)-etil-karbamoil)-fenil-amino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon trifluor-acetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-amino-N-[2-(dietilamino)-etil]-benzamida.
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
C24H29N5O2
maseni spektar: m/z =436 (M+)
(76) 3-Z-[1-(4-trifluormetil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom
IV(2) i 4-trifluormetil-anilina.
C18H14F3N3O2
maseni spektar: m/z =361 (M+)
(77) 3-Z-[1-(3-hidroksimetil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV (2) i 3-aminobenzilalkohola.
Cl8H17N3O3
maseni spektar: m/z = 323 (M+)
(78) 3-Z-[1-(4-(hidroksikarbonil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-aminobenzojeve kiseline.
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, metilen klorid/metanol = 4:1)
Cl8H15N3O4
maseni spektar: m/z = 336 (M+)
(79) 3-Z-[1-(4-etoksikarbonilmetil-3-nitro-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i etil 4-amino-2-nitro-fenilacetata.
Rf vrijednost: 0,70 (silika gel, metilene klorid/metanol = 9:1)
C2lH20N4O6
maseni spektar: m/z 424 (M+)
(80) 3-Z-[1-(3-metoksikarbonil-4-metil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i metil 3-amino-6-metil-benzoata.
Rf vrijednost: 0,70 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C30Hl9N3O4
maseni spektar: m/z = 365 (M+)
(81) 3-Z-[1-(3-dietilkarbamoil-4-metil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 3-amino-6-metil-benzojeva kiselina dietilamida.
Rf (vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C23H26N4O3
maseni spektar: m/z = 406 (M+)
(82) 3-Z-[1-(3-etilkarbamoil-4-metil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV (2) i 3-amino-6-metil-benzojeva kiselina etilamida.
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C2lH22N4O3
maseni spektar: m/z = 378 (M+)
(83) 3-Z-[1-(3-sulfanoil-4-metil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, Proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV (2) i 3-amino-6-metil-fenilsulfonska kiselina amida.
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C18Hl8N4O4S
maseni spektar: m/z = 386 (M+)
(84) 3-Z-[1-(3-acetilamino-4-metil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-amino-2-acetilamino-toluena.
Rf vrijednost: 0,65 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C20H20N4O3
maseni spektar: m/z = 364 (M+)
(85) 3-Z-[1-(4-(2-dimetilainino-etoksi)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(2-dimetilamino-etoksi)-anilina.
Rf vrijednost: 0,10 (silika gel, metilen klorid/metanol 4:1)
C2lH24N4O3
maseni spektar: m/z = 380 (M+)
(86) 3-Z-[1-(4-(2-piperidino-etoksi)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(2-piperidino-etoksi)-anilina.
Rf vrijednost: 0,70 (silika gel, metilen klorid/metanol 4:1)
C24H28N4O3
maseni spektar: la/z = 420 (M+)
(87) 3-Z-[1-(4-(3-dimetilamino-propoksi)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(3-dimetilamino-propoksi)-anilina.
Rf vrijednost: 0,10 (silika gel, metilen klorid/metanol 4:1)
C22H26N4O3
maseni spektar: m/z =394 (M+)
(88) 3-Z-[1-(4-(3-piperidino-propoksi)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(3-piperidino-propoksi)-anilina.
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, metilen klorid/metanol 4:1)
C25H30N4O3
maseni spektar: m/z = 434 (M+)
(89) 3-Z-[1-(4-(3-(N-benzil-N-metilamino)-propoksi)-fenil-amino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluor-
acetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-[3-(N-benzil-N-metilamino)-propoksi]-anilina.
Rf vrijednost: 0,60 (silika gel, metilen klorid/metanol 4:1)
C28H30N4O3
maseni spektar: m/z = 470 (M+)
(90) 3-Z-[1-(4-(N-benzil-aminometil)-fenilamino)-metilen]-
5-amido-2-indolinon-trifluoracetat proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV (1) i 4-(N-benzil-N-terc-butokskarbonil-aminometil)-anilina.
C24H22N4O32
maseni spektar: m/z = 399 (M+H)+
(91) 3-Z-[1-(4-(N-(4-klorbenzil)-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-[N-(4-klorbenzil-N-terc-butoksikarbonil-amino-metil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
C25H23ClN4O2
maseni spektar: m/z = 446/448 (M+)
(92) 3-Z-[1-(4-(N-(3,4,5-trimetoksibenzil)-N-metil-amino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-[N-((3,4,5-trimetoksi-benzil)-N-metil-amino-metil]-anilina.
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
C29H32N4O35
maseni spektar: m/z = 516 (M+)
(93) 3-Z-[1-(4-(N-(3,4-dimetoksi-benzil)-N-metil-amino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-[N-(3,4-dimetoksi-benzil)-N-metil-aminometil]-anilina.
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
C28H30N4O4
maseni spektar: m/z = 486 (M+)
(94) 3-Z-[1-4-(N-(3,4-dimetoksi-benzil)-N-etil-amino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-[N-(3,4-dimetoksi-benzil)-N-etil-aminometil]-anilina.
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
C29H32N4O4
maseni spektar: m/z = 500 (M+)
(95) 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-etil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-ainido-2-indolinon-trifluoracetat, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(N-benzil-N-etil-aminometil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
C27H28N4O2
maseni spektar: m/z = 440 (M+)
(96) 3-Z-[1-(4-(N-Benzil-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(N-benzil-N-metil-aminometil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,55 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C26H26N4O2
maseni spektar: m/z = 426 (M+)
(97) 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-
etil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(3) i 4-(N-benzil-N-metil-aminometil)-anilina. Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C26H26N4O2
maseni spektar: m/z = 440 (M+)
(98) 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-propil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(4) i 4-(N-benzil-N-metil-amino-metil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C28H30N4O2
maseni spektar: m/z = 454 (M+)
(99) 3-Z-[1-(4-(N-(4-klorbenzil)-N-metil-aminometil)-fenil-amino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluor-
acetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-[N-(4-klorbenzil)-N-metil-aminometil]-anilina.
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C26H25C1N4O2
maseni spektar: m/z = 460/462 (M+)
(100) 3-Z-[1-(4-(N-(3-klorbenzil)-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-[N-(3-klorbenzil)-N-metil-aminometil]-anilina.
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C26H25C1N4O2
maseni spektar: m/z = 460/462 (M+)
(101) 3-Z-[1-(4-(N-(2,6-diklorbenzil)-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-
trifluoracetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-[N-(2,6-diklorbenzil)-N-metil-aminometil]-anilina.
Rf vrijednost: 0,38 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C26H24C12N4O2
maseni spektar: m/z = 494/496/498 (M+2+/M+4+)
(102) 3-Z-[1-(4-(N-(4-trifluormetilbenzil)-M-metil-amino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilene]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-[N-(4-trifluormetilbenzil)-N-metil-aminometil]-anilina.
Rf vrijednost: 0,38 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C27H25F3N4O2
maseni spektar: m/z = 494 (M+)
(103) 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-izopropil-aminometil)-fenil-amino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV (2) i 4-(N-benzil-N-izopropil-aminometil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C28H30N4O2
maseni spektar: m/z = 454 (M+)
(104) 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-terc-butil-aminometil)-fenil-amino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-
trifluoracetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(N-benzil-N-terc-butil-aminometil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C29H32N4O2
maseni spektar: m/z = 468 (M+)
(105) 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-metil-aminometil)-fenilamino)-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(1) i 4-(N-benzil-N-metil-aminometil)-anilina.
C25H24N4O2
maseni spektar; m/z = 413 (M+H+)
(106) 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-etil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(1) i 4-(N-benzil-N-etil-aminometil)-anilina.
C26H26N4O2
maseni spektar; m/z = 427 (M+H+)
(107) 3-Z-[1-(4-(diizopropilamino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(diizopropilamino-metil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 4:1)
C24H30N4O2
maseni spektar: m/z = 406 (M+)
(108) 3-Z-[1-(4-(di-n-propilamino-metil)-fenilamino)-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV (2) i 4-(di-n-propilamino-metil)-anilina.
C23H28N4O2
maseni spektar: m/z = 393 (M+H+)
(109) 3-Z-[1-(4-(diizobutilamino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(diizobutilamino-metil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C26H34N4O2
maseni spektar: m/z = 434 (M+)
(110) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d) azepin-3-il-metil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C28H28N4O2
maseni spektar: m/z = 452 (M+)
(111) 3-Z-[1-(4-(1,3-dihidro-izoindol-2-il-metil)-fenil-amino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(1, 3-dihidro-izoindol-2-il-metil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C26H24N4O2
maseni spektar: m/z = 425 (M+H+)
(112) 3-Z-[1-(4-(6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidro-izo-kinolin-2-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinoiin-2-il-metil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C29H30N4O4
maseni spektar: m/z = 499 (M+)
(113) 3-Z-[1-(4-(1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5amido-2-indolinon-trifluoracetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-anilina.
(114) 3-Z-[1-(4-(N-(etoksikarbonilmetil)-N-benzil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-[N-(etoksikarbonilmetil)-N-benzil-aminometil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,60 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C29H30N4O4
maseni spektar: m/z = 498 (M+)
(115) 3-Z-[1-(4-(N-(2-hidroksietil)-N-benzil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV (2) i 4-[N-(2-hidroksietil)-N-benzil-aminometil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C27H28N4O3
maseni spektar: m/z = 456 (M+)
(116) 3-Z-[1-(4-(N-(1-etil-pentil)-N-(piridin-2-il-metil)-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon
-trifluoracetat,
proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-[N-(1-etil-pentil)-N-(piridin-2-il-metil)-amino-metil]-anilina.
Rf vrijednost: 0,45 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C3lH37N5O2
maseni spektar: m/z = 511 (M+)
(117) 3-Z-[1-(4-(piperidino-metil)-3-nitro-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(piperidino-metil)-3-nitro-anilina.
Rf vrijednost: 0,70 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C23H25N5O4
maseni spektar: in/z =436 (M+H+)
(118) 3-Z-[1-(4-(N-fenetil-N-metil-aminoinetil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoracetat, proizveden je iz smole pripravljene u skladu s primjerom IV(2) i 4-(N-fenetil-N-metil-aminometil)-anilina.
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C27H28N4O2
maseni spektar: m/z = 441 (M+H+)
(119) 3-Z-[1-(4-(N-fenetil-N-etil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(120) 3-Z-[1-(4-(N-(3,4-dihidroksi-fenetil)-N-metil-amino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(121) 3-Z-[1-(4-(N-(3,4,5-trimetoksi-fenetil)-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(122) 3-Z-[1-(4-(N-(3,4-dimetoksi-fenetil)-N-metil-amino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(123) 3-Z-[1-(4-(N-(4-nitro-fenetil)-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(124) 3-Z-[1-(4-(N-fenetil-N-benzil-aminometil)-fenil-amino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
C33H32N4O2
maseni spektar: m/z = 517 (M+H+)
Rf vrijednost: 0,43 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
(125) 3-Z-[1-(4-(N-fenetil-N-cikloheksil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(126) 3-Z-[1-(4-(N-(4-nitro-fenetil)-N-izopropil-amino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(127) 3-Z-[1-(4-(N-(2-(piridin-2-il)-etil)-N-metil-amino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
C26H27N5O2
maseni spektar: m/z = 441 (M+)
Rf vrijednost: 0,51 (silika gel, metilen klorid/metanol 4:1)
(128) 3-Z-[1-(4-(N-(2-(piridin-4-il)-etil)-N-metil-amino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(129) 3-Z-[1-(4-(N-(piridin-2-il-metil)-N-metil-amino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(130) 3-Z-[1-(4-(N-(piridin-3-il-metil)-N-metil-amino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(131) 3-Z-[1-(4-(N-(piridin-4-il-metil)-N-metil-amino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(132) 3-Z-[1-(4-(dibenzilamino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
C32H30N4O2
maseni spektar: m/z = 503 (M+H+)
Rf vrijednost: 0,47 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
(133) 3-Z-[1-(4-(N-(4-nitro-benzil)-N-propil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(134) 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-(3-cijano-propil)-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(135) 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-alil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
C28H26N4O2
maseni spektar: m/z = 451 (M+H+)
Rf vrijednost: 0,53 (silika gel, metilen klorid/metanol =
(136) 3-Z-[1-(4-(imidazol-1-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
C2lH20N6O2
maseni spektar: m/z = 389 (M+H+)
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, metilen klorid/metanol = 4:1)
(137) 3-Z-[1-(4-(imidazol-2-il-amino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(138) 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-(2,2,2-trifluoretil)-amino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(139) 3-Z-[1-(4-(N-(benzo(1,3)dioksol-5-il-metil)-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
C27H26N4O2
maseni spektar: m/z = 470 (M+H+)
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
(140) 3-Z-[1-(4-(7-klor-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilene]-5-amido-2-indolinon,
(141) 3-Z-[1-(4-(7,8-diklor-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)-azepin-3-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(142) 3-Z-[1-(4-(7-brom-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(143) 3-Z-[1-(4-(7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(144) 3-Z-[1-(4-(7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-benzo (d)-azepin-3-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(145) 3-Z-[1-(4-(7-metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(146) 3-Z-[1-(4-(7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)-azepin-3-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(147) 3-Z-[1-(4-(6,7-diklor-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(148) 3-Z-[1-(4-(6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(149) 3-Z-[1-(4-(6,7-difluor-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
C27H26N4O2
maseni spektar: m/z =439 (M+H+)
Rf vrijednost: 0,43 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
(150) 3-Z-[1-(4-(6-klor-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(151) 3-Z-[l-(4-(7-klor-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(152) 3-Z-[1-(4-(6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(153) 3-Z-[1-(4-(7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(154) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-tetrahidro-azepino(4,5-b)pirazin-3-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(155) 3-Z-[1-(4-(7-amino-2,3,4,5-tetrahidro-azepino(4,5-b)-pirazin-3-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinone,
(156) 3-Z-[1-(4-(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-azepino(4,5-d)tiazol-6-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinone,
(157) 3-Z-[1-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-azepino(4,5-d)thiazol-6-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(158) 3-Z-[1-(piridin-3-il-amino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(159) 3-Z-[1-(tiazol-2-il-amino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(160) 3-Z-[1-(benzimidazol-2-il-amino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(161) 3-Z-[1-(5-metil-izoksazol-3-il-amino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(162) 3-Z-[1-(imidazol-2-il-amino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(163) 3-Z-[1-(5-metil-piridin-2-il-amino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(164) 3-Z-[l-(5-brom-piridin-2-il-amino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(165) 3-Z-[1-(2-klor-piridin-5-il-amino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
(166) 3-Z-[1-(4-(N-butil-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
C23H28N4O2
maseni spektar: m/z = 392 (M+)
(167) 3-Z-[1-(4-(N-izobutil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
C22H26N4O2
maseni spektar: m/z = 378 ((M+)
(168) 3-Z-[1-(4-(N-cikloheksilmetil-aminometil)-fenil-amino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
C25H30N4O2
maseni spektar: m/z = 418
Rf value: 0,26 (silika gel, metilen klorid/metanol = 4:1)
Primjer 2
3-Z-[1-(4-dietilkarbamoil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon
2 g smole proizveden je u skladu s primjerom IVb reagira analogno primjeru 1 s 2 g etil 4-aminobenzoata u dimetil-formamidu pri 110°C. Vlažnu opterećenu smolu se suspendira u 15 ml of dioksana i 15 ml metanola i miješa se 40 sati s 12 ml 1N otopine natrijevog hidroksida. Zatim se smjesu neutralizira s razrijeđenom solnom kiselinom i ispere a metilen kloridom, metanolom i dimetilformamidom. 300 mg smole se zatim suspendira u 3 ml dimetilformamida i pusti se stajati s 0,2 ml of dietilamina, 0,5 g TBTU (0-benzo-triazol-1-il-N.N.N'.N'-tetrametiluronijev tetrafluor-borate) i 0,8 ml N-etil-diizopropilamina 40 sati pri sobnoj temperaturi. Konačno, proizvod se odcijepi od smole kako je opisano u primjeru 1. Iskorištenje: 61 mg,
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C22H24N4O3
maseni spektar: m/z =392 (M+)
Slijedeći spojevi proizvedi su analogno primjeru 2:
(1) 3-Z-[1-(4-benzilkarbamoil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je analogno primjeru 2 s benzilaminom.
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C25H22N4O3
maseni spektar: m/z = 426 (M+)
(2) 3-Z-[1-(4-(N-metoksikarbonilmetil-karbamoil)-fenil-amino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je analogno primjeru 2 s benzilaminom.
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C2lH20N4O5
maseni spektar: m/z = 408 (M+)
(3) 3-Z-[1-(4-dimetilkarbamoil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je analogno primjeru 2 s dimetilaminom.
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C20H20N4O3
maseni spektar: m/z = 364 (M+)
(4) 3-Z-[1-(4-(N-(2-piperidino-etil)-karbamoil)-fenil-amino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoroacetat,
proizveden je analogno primjeru 2 s 1-(2-amino-etil)-piperidinom.
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, metilen klorid/metanol = 4:1)
C25H29N5O3
maseni spektar: m/z = 448 (M+H+)
(5) 3-Z-[l-(4-(N-metil-piperazino-karbamoil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoroacetat, proizveden je analogno primjeru 2 s N-metil-piperazinom.
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, metilen klorid/metanol = 4:1)
C23H25N5O3
maseni spektar: m/z = 419 (M+)
(6) 3-Z-[1-(4-(N-(2-dietilamino-etil)-N-metil-karbamoil)-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon-trifluoroacetat,
proizveden je analogno primjeru 2 s N.N-dietil-N'-metil-etilenediaminom.
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, metilen klorid/metanol = 4:1)
C25H3lN5O3
maseni spektar: m/z =449 (M+)
(7) 3-Z-[1-(4-butilkarbamoil-fenilamino)-1-fenil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je analogno primjeru 2 s butilaminom.
Rf vrijednost: 0,80 (silika gel, metilen klorid/metanol = 4:1)
C22H24N4O3
maseni spektar: m/z = 392 (M+)
Primjer 3
3-Z-[1-(4-(N-metil-N-benzoil-amino)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon
4,5 g smole proizvedene prema primjeru IVb reagira analogno primjeru 1 s 3,4 g of 4-(9H-fluoren-9-il-metoksikarbonil)-metilamino)-anilina u dimetilformamidu. Zatim se 9H-fluoren-9-il-metoksikarbonilnu skupinu odcijepi sa 40 ml 30%-tnog piperidina u dimetilformamidu i smolu se ispere nekoliko puta. zatiin 400 mg smole suspendira u 4 ml dimetilformamida i 0,3 ml trietilamina i reagira s 0,3 ml benzoilklorida jedan sat pri sobnoj temperaturi. Konačno, proizvod se odcijepi od smole s trifluoroctenom kiselinom kako je opisano u primjeru 1. Iskorištenje: 25 mg,
Rf vrijednost: 0,51 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C30H24N4O3
maseni spektar: m/z = 426 (M+)
Slijedeći spojevi proizvedi su analogno primjeru 3:
(1) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-propionil-amino)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-aiaido-2-indolinon,
proizveden je analogno primjeru 3 s kloridom propionske kiseline.
Rf vrijednost: 0,52 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C2lH22N4O3
maseni spektar: m/z = 378 (M+)
(2) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-butiril-amino)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je analogno primjeru 3 s kloridom maslačne kiseline.
Rf vrijednost: 0,28 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C22H24N4O3
maseni spektar: m/z = 392 (M+)
(3) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-etanesulfonil-amino)fenilamino)-
1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je analogno primjeru 3 s kloridom etanesulfonske kiseline,
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, metilen klorid/metanol = 9:1)
C20H22N4O4S
maseni spektar: m/z = 413 (M-H+)
(4) 3Z-[1-(4-(N-metil-N-propanesulfonil-amino)-fenil-amino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon,
proizveden je analogno primjeru 3 s kloridom propanesulfonske kiseline.
Rf vrijednost: (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
C2lH24N4O4S
maseni spektar: m/z = 451 (M+Na+)
(5) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-fenilsulfonilamino)-fenilamino-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je analogno primjeru 3 s skloridom fenilsulfonske kiseline.
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
C24H22N4O4S
maseni spektar: m/z = 462 (M+)
(6) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-acetil-amino)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je analogno primjeru 3 s acetilkloridom.
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
C20H20N4O3
maseni spektar: m/z = 364 (M+)
(7) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-fenilmetilsulfonil-amino)-fenil-amino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je analogno primjeru 3 s kloridom fenilmetan-sulfonske kiseline.
Rf vrijednost; 0,43 (silika gel, metilen klorid/metanol 9:1)
C25H24N4O4S
maseni spektar: m/z = 475 (M-H+)
Primjer 4
Metil 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-2-indolinon-5-karboksilat
8,0 g (28 mmol) metil 1-acetil-3-(1-etoksi-1-metil-metilen)-2-indolinon-5-karboksilata otopi se u 60 ml dimetilformamida i miješa se sa 6,3 g (28 mmolova) 4-(N-benzil-N-metil-aminometil)-anilina 6 sati pri 80°C. Zatim se doda 30 ml konc. amonijakaka i smjesu se pusti stajati 2 sata pri 45°C. Otopinu se ispari i ostatak se ispere s etanolom i etherom. Zatim se kromatografira preko malog stupca silika gela s etil acetat/etanolom (9:1). Iskorištenje: 8,6 g (70% od teorijskog), talište: 150-152°C,
C27H27N3O3
maseni spektar: m/z = 442 (M+)
Slijedeći spojevi proizvedeni su analogno primjeru 4:
(1) metil 3-Z-[1-(4-(piperidino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-2-indolinon-5-karboksilat,
C24H27N3O3
maseni spektar: m/z = 406 (M+H+)
(2) metil 3-Z-[1-(4-brom-fenilamino)-1-metil-metilen]-2-indolinon-5-karboksilat,
C18H15BrN2O3
maseni spektar: m/z = 386/388 (M+)
(3) metil 3-Z-[1-(4-klor-fenilamino)-1-metil-metilen]-2-indolinon-5-karboksilat,
C18H15ClN3O3
maseni spektar: m/z = 342/344 (M+)
(4) metil 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-fenilamino)-1-etil-metilen]-2-indolinon-5-karboksilat,
C20H21N3O5S
maseni spektar: m/z =415
(5) metil 3-2-[1-(4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-2-indolinon-5-karboksilat,
C29H29N3O2
maseni spektar: m/z = 467 (M+)
Primjer 5
3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-2-indolinon-5-carboksilna kiselina
2,3 g (5 mmolova) metil 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-2-indolinon-5-karboksilata otopi se u 50 ml metanola i 50 ml dioksana i miješa se s 25 ml 1N otopine natrijevog hidroksida 1 sat pri 70°C. Zatim se smjesu neutralizira s 25 ml 1N solne kiseline i ispari do suhog. Ostatak se ispere nekoliko puta i ispari do suhog. Iskorištenje: 1,9 g (85% od teorijskog),
C26H25N3O3
maseni spektar: m/z = 428 (M+H+)
Slijedeći spojevi proizvedeni su analogno primjeru 5:
(1) 3-Z-[1-(4-(piperidino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-2-indolinon-5-karboksilna kiselina,
C23H25N3O3
maseni spektar: m/z =392 (M+H+)
(2) 3-Z-[1-(4-brom-fenilamino)-1-metil-metilen]-2-indolinon-5-karboksilna kiselina,
(3) 3-Z-[1-(4-klor-fenilamino)-1-metil-metilen]-2-indolinon-5-karboksilna kiselina
Cl7H13ClN2O3
maseni spektar: m/z = 327/329 (M-H+)
(4) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-fenilamino)-1-metil-metilen]-2-indolinon-5-karboksilna kiselina,
Cl9H19N3O5S
maseni spektar: m/z =401 (M+)
(5) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-2-indolinon-5-karboksilna kiselina
C28H27N3O3
maseni spektar: m/z = 453 (M+)
Primjer 6
3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-2-indolinone-5-dietilkarbamoil-2-indolinone 0,3 g 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-metil-aminometil)-fenil-amino)-1-metil-metilen]-2-indolinon-2-indolinon-5-karboksilne kiseline otopi se s 1,2 g N-etil-diizopropiletilamina u 8 ml dimetilformamida. Zatim se doda 0,1 g dietilamina i 0,4 g TBTU (O-benzotriazol-1-il-N.N.N',N'-tetrametiluronijev tetrafluoroborat) i smjesu se miješa 20 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se ispari i ostatak se suspendira u vodi i ekstrahira s metilen kloridom. Organsku fazu se ispari i kromatografira preko stupca silika gela s metilen klorid/etanolom (19;1).
Iskorišenje: 0,2 g (68% od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,36 (silika gel, metilen klorid/etanol = 19:1)
C30H34N4O2
maseni spektar: m/z =482 (M+)
Slijedeći spojevi proizvedeni su analogno primjeru 6:
(1) 3-Z-[1-(4-(piperidino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-2-indolinon-5-dietilkarbamoil-2-indolinon,
proizveden iz spoja pripravljenog u primjeru 5(1) i dietilamin.
C27H34N4O2
maseni spektar: m/z =446 (M+)
(2) 3-Z-[1-(4-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)-fenilamino)-1-metil-metilen]-2-indolinon-5-dietilkarbamoil-2-indolinon
proizveden iz spoja pripravljenog u primjeru 5(4) i dietilamina.
C23H28N4O4S
maseni spektar: m/z = 457 (M+H+)
(3) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-dietilkarbamoil-2-indolinon,
(4) 3-2-[1-(4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-dimetil-karbamoil-2-indolinon,
(5) 3-Z-[1-(4-(N-fenilmetil-N-metilamino-metil)-fenil-amino)-1-metil-metilen]-5-metilkarbamoil-2-indolinon,
(6) 3-Z-[1-(4-(N-fenilmetil-N-metilamino-metil)-fenil-amino)-1-metil-metilen]-5-dimetilkarbamoil-2-indolinon,
(7) 3-Z-[1-(4-(N-fenilmetil-N-metilamino-metil)-fenil-amino)-1-metil-metilen]-5-dietilkarbamoil-2-indolinon,
(8) 3-Z-[1-(4-(N-fenilmetil-N-metilamino-metil)-fenil-amino)-1-metil-metilen]-5-propilkarbamoil-2-indolinon,
(9) 3-Z-[1-(4-(N-fenilmetil-N-metilamino-metil)-fenil-amino)-1-metil-metilen]-5-dipropilkarbamoil-2-indolinon,
(10) 3-Z-[1-(4-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-metilkarbamoil-2-indolinon,
(11) 3-Z-[1-(4-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-dimetilkarbamoil-2-indolinon,
(12) 3-Z-[1-(4-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-dietilkarbamoil-2-indolinon,
(13) 3-Z-[1-(4-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-propilkarbamoil-2-indolinon,
(14) 3-Z-[1-(4-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-dipropilkarbamoil-2-indolinon,
(15) 3-Z-[1-(3-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-metilkarbamoil-2-indolinon,
(16) 3-Z-[1-(3-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-dimetilkarbamoil-2-indolinon,
(17) 3-Z-[1-(3-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-dietilkarbamoil-2-indolinon,
(18) 3-Z-[1-(3-(dimetilamino-metil)-fenilamino-1-metil-metilen]-5-propilkarbamoil-2-indolinon,
(19) 3-Z-[1-(3-(dimetilamino-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-dipropilkarbamoil-2-indolinon,
(20) 3-Z-[1-(4-klor-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-metil-karbamoil-2-indolinon,
(21) 3-Z-[1-(4-klor-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-dimetil-karbamoil-2-indolinon,
(22) 3-Z-[1-(4-klor-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-dietil-karbamoil-2-indolinon,
(23) 3-Z-[1-(4-klor-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-propil-karbamoil-2-indolinon,
(24) 3-Z-[1-(4-klor-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-di-propil-karbamoil-2-indolinon,
(25) 3-Z-(1-fenilamino-1-metil-metilen)-5-metilkarbamoil-2-indolinon,
(26) 3-Z-(1-fenilamino-1-metil-metilen)-5-dimetilkarbamoil-2-indolinon,
(27)3-Z-(1-Fenilamino-1-metil-metilen)-5-dietilkarbamoil-2-indolinon.
Primjer 7
3-Z-[1-(4-metil-3-amino-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon
130 mg 3-Z-[1-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinona otopi se u 9 ml metanola i hidrogenira se s 50 mg Raney nikla pri sobnoj temperaturi pod 3 bara tlaka vodika. Katalizator se odfiltrira i otopinu se ispari.
Iskorištenje: 97 mg (70 % od teorijskog),
Rf vrijednost: 0,60 (silika gel, metilen klorid/etanol = 4:1)
Cl8H18N4O2
maseni spektar: m/z = 322 (M+)
Slijedeći spoj proizveden je analogno primjeru 7:
(1) 3-Z-[1-(4-(piperidino-metil)-3-amino-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, proizveden je iz 3-Z-[1-(4-(piperidino-metil)-3-nitro-fenil-amino)-1-metil-inetilen]-5-amido-2-indolinona.
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel, metilen klorid/etanol = 9:1)
C23H27N5O2
maseni spektar: m/z = 406 (M+H+)
Primjer 8
Suhe ampule koje sadrže 75 mg aktivne tvari u 10 ml pripravka:
Pripravak:
aktivna tvar 75,0 mg
manitol 50,0 mg
voda za injekcije ad 10,0 ml
Priprava:
Aktivna tvar i manitol se otope u vodi. Nakon punjenja, otopinu se osuši smrzavanjem. Za pripravljanje otopine gotove za uporebu, proizvod se otopi u vodi za injekcije.
Primjer 9
Suhe ampule koje sadrže 35 mg aktivne tvari u 2 ml
aktivna tvar 35,0 mg
manitol 100,0 mg
voda za injekcije ad 2,0 ml
Priprava:
Aktivna tvar i manitol se otope u vodi. Nakon punjenja, otopinu se osuši smrzavanjem. Za pripravljanje otopine gotove za upotrebu, proizvod se otopi u vodi za injekcije.
Primjer 10
Tableta koja sadrži 50 mg aktivne tvari
Pripravak:
(1) aktivna tvar 50,0 mg
(2) laktoza 98,0 mg
(3) kukuruzni škrob 50,0 mg
(4) polivinilpirolidon 15,0 mg
(5) magnezijev stearat __2,0 mg
215,0 mg
Priprava:
Sastojci (1), (2) i (3) se pomiješaju zajedno i granuliraju s vodenom otopinom sastojka (4). K suhom granuliranom materijalu doda se sastojak (5). Iz te smjese se prešaju tablete, ravne i zarubljne na obje strane s razdjelnim zarezom na jednoj strani. Promjer tablete: 9 mm.
Primjer 11
Tableta koja sadrži 350 mg aktivne tvari
Pripravak:
(1) aktivna tvar 350,0 mg
(2) laktoza 136,0 mg
(3) kukuruzni škrob 80,0 mg
(4) polivinilpirolidon 30,0 mg
(5) magnezijev stearat __4,0 mg
600,0 mg
Priprava:
Sastojci (1), (2) i (3) se pomiješaju zajedno i granuliraju s vodenom otopinom sastojka (4). K suhom granuliranom materijalu doda se sastojak (5). Iz te smjese se prešaju tablete, ravne i zarubljne na obje strane s razdjelnim zarezom na jednoj strani. Promjer tablete: 12 mm.
Primjer 12
Kapsule koje sadrže 50 mg aktivne tvari
Pripravak:
(1) aktivna tvar 50,0 mg
(2) suhi kukuruzni škrob 58,0 mg
(3) praškasta laktoza 50,0 mg
(4) magnezijev stearat __2,0 mg
150,0 mg
Priprava:
Sastojak (1) se triturira s (3). Taj proizvod trituriranja doda se mješavini tvari (2) i (4) uz snažno miješanje.
Dobivenu praškastu smjesu pakira se pomoću stroja za punjenje kapsula u kapsule od tvrde želatine veličine 3.
Primjer 13
Kapsule koje sadrže 350 mg aktivne tvari
Pripravak:
(1) aktivna tvar 350,0 mg
(2) suhi kukuruzni škrob 46,0 mg
(3) praškasta laktoza 30,0 mg
(4) magnezijev stearat ___4,0 mg
430,0 mg
Priprava:
Sastojak (1) se triturira s (3). Taj proizvod trituriranja doda se mješavini tvari (2) i (4) uz snažno miješanje.
Dobivenu praškastu smjesu pakira se pomoću stroja za punjenje kapsula u kapsule od tvrde želatine veličine 0.
Primjer 14
Čepići koji sadrže 100 mg aktivne tvari
1 čepić sadrži:
aktivna tvar 100,0 mg
polietilen glikol (M.M. 1500) 600,0 mg
polietilen glikol (M.M. 6000) 460,0 mg
polietilen sorbitan monostearat __840,0 mg
2,000,0 mg
Priprava:
Polietilen glikol se rastali s polietilen sorbitan monostearatom. Samljevenu aktivnu tvar se homogeno dispergira u talini pri 40°C. Talinu se ohladi ma 38°C i izlije u malo pothlađene kalupe za čepiće.

Claims (13)

1. Supstituirani indolinoni opće formule [image] naznačeni time, da X označava atom kisika ili sumpora, R1 je vodikov atom, C1-4-alkoksi-karbonil ili C1-4-alkanoilna skupina, R2 označava karboksi ili C1-4-alkoksi-karbonilnu skupinu ili aminokarbonilnu skupinu, prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije C1-4-alkilne skupine, dok supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, R3 označava vodikov atom ili C1-6-alkilnu skupina koja može biti supstituirana u položaju 2 u odnosu prema ugljikovom atomu akupine R3-C(R4NR5)= s fluorom, klorom ili atomom broma, s hidroksi, C1-3-alkoksi, C1-3-alkil-sulfenilnom, C1-3-alkilsulfinilnom, C1-3-alkilsulfonilnom, fenilsulfenilnom, fenilsulfinilnom, fenilsulfonilnom, amino, C1-4-alkilamino, di-(C1-4-alkil)-amino, C2-5-alkanoil-amino ili N-(C1-3-alkilamino)-C1-5-alkanoilamino skupinom, R4 je atom vodika, C1-6-alkilna skupina ili C5-7-cikloalkilna skupina, prema potrebi supstituirana sa C1-3-alkilnom skupinom, pri čemu jedna metilenska skupina u položaju 3 ili 4 u odnosu prema ugljikovom atomu skupine R3-C(R4NR5)= može biti supstituirana s imino skupinom prema potrebi supstituiranom sa C1-3-alkilnom skupinom, fenilna ili naftilna skupina koja može biti supstituirana s atomom fluora, klora, broma ili ioda, s metoksi skupinom prema potrebi supstituiranom s 1 do 3 atoma fluora, sa C2-3-alkoksi koja može biti supstituirana u položaju 2 ili 3 sa C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino ili 5- do 7-članom cikloalkilenimino skupinom, dok dodatno jedna alkilna skupina u gore spomenutim alkilamino i dialkilamino skupinama može biti supstituirana s fenilnom skupinom, s trifluorometilnom, amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, C2-5-alkanoilamino, N-(C1-3-alkil)-C2-5-alkanoilamino, C1-5-alkilsulfonilamino, N-(C1-3-alkil) C1-5-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, N-(C1-3-alkil)-fenilsulfonilamino, aminosulfonilnom, C1-3-alkilamino-sulfonilnom ili di-(C1-3-alkil)-aminosulfonilnom skupinom, dok dodatno jedna alkilna skupina u gore spomenutim alkilamino i dialkilamino skupinama može biti supstituirana s fenilnom skupinom, s karbonilnom skupinom koja je supstituirana s hidroksi, C1-3-alkoksi, amino, C1-4-alkilamino ili N-(C1-5-alkil)-C1-3-alkilamino skupinom, dok dodatno alkilna skupina u gore spomenutim skupinama može biti supstituirana s karboksi, C1-3-alkoksikarbonilnom ili fenilnom skupinom ili u položaju 2 ili 3 s di-(C1-3-alkil)-amino, piperazino, N-(C1-4-alkil)-piperazino ili 5- to 7-članom cikloalkilenimino skupinom, sa C1-3-alkilnom skupinom koja je supstituirana s amino, C1-7-alkilamino, C5-7-cikloalkilamino, C5-7-cikloalkil-C1-3-alkilamino ili fenil-C1-3-alkilamino skupinom koja dodatno može biti supstituirama na dušikovom atomu sa C1-3-alkilnom skupinom, pri čemu su vodikovi atomi u cijelosti ili djelomično zamijenjeni s atomima fluora, sa C5-7-ciklo-alkilom, C2-4-alkenilnom ili C1-4-alkilnom skupinom, dok gore spomenuti C1-4-alkilni supstituent može biti u svakom slučaju dodatno mono-, di- ili trisupstituiran sa cijano, karboksi, C1-3-alkoksikarbonilnom, piridilnom, imidazolilnom, benzo[1,3]dioksolnom ili fenilnom skupinom, pri čemu fenilna skupina može biti supstituirana s atomima fluora, klora ili broma, s metilom, metoksi, trifluor-metilnom, cijano ili s nitro skupinama, a supstituenti mogu biti identični ili različiti, ili može biti supstituirana u položaju 2, 3 ili 4 s hidroksi skupinom, sa C1-4-alkilom skupinom koja može biti supstituirana s hidroksi, karboksi, tiomoRfolino, 1-oksido-tiomorfolino, 1,1-dioksido-tiomoRfolino, piperazino, N-(C1-3-alkil)-piperazino ili N-fenil-piperazino skupinom, s 5- do 7-članom. cikloalkenilenimino skupinom ili sa 4- do 7-članom cikloalkilenimino skupinom, pri čemu gore spomenute 5- do 7-člane cikloalkilenimino skupine mogu biti supstituirane s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, sa C5-7-cikloalkilnom ili fenilnom skupinom, sa C1-3-alkilnom, C5-7-cikloalkilnom, fenilom, karboksi ili C1-4-alkoksi-karbonilnom skupinom i s hidroksi skupinom i u gore spomenutim cikloalkilenimino skupinama metilenska skupina, susjedna do dušikovog atoma, može se zamijeniti s karbonilnom skupinom, sa C1-3-alkilnom skupinom koja je supstituirana s 5- do 7-članom cikloalkilenimino skupinom, dok fenilna skupina može biti prema potrebi mono- ili disupstituirana s atomima fluora, klora ili broma ili s metilnim ili metoksi skupinama, pri čemu ti supstituenti mogu biti identični ili različiti, ili oksazolo, imidazolo, tiazolo, piridino, pirazino ili pirimidino skupina, prema potrebi supstiturana s atomima fluora, klora, broma ili ioda ili s metilnom, metoksi ili amino skupinom, može biti fuzinirana na gore spomenute 5- do 7-člane cikloalkilenimino skupine preko dva susjedna ugljikova atoma, dok, dodatno, gore spomenute monosupstituirane fenilne skupine mogu biti supstituirane s atomom fluora, klora ili broma ili s metilnom, metoksi ili nitro skupinom, 5-člana heteroaromatska skupina koja sadrži imino skupinu, atom kisika ili sumpora, ili imino skupinu, atom kisika ili sumpora i jedan ili dva dušikova atoma, ili 6-člana heteroaromatska skupina koja sadrži jedan, dva ili tri dušikova atoma, dok gore spomenute 5- i 6-člane heteroaromatske skupine mogu dodatno biti supstituirane s atomom klora ili broma ili s metilnom skupinom, ili fenilni prsten može biti fuzioniran na gore spomenute 6-člane heteroaromatske skupine preko dva susjedna ugljikova atoma, i R5 označava vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu. Nadalje, karboksi, amino ili imino skupine prisutne u gore spomenutom spoju opće formule 1 mogu biti supstituirane sa skupinama koje se mogu odcijepiti in vivo, i njihovi izomeri i njihove soli.
2. Supstituirani indolinoni opće formule 1 prema zahtjevu 1, naznačeni time, da X predstavlja atom kisika ili sumpora, R1 je vodikov atom, R2 predstavlja aminokarbonilnu skupinu, R3 predstavlja vodikov atom ili C1-4-alkilnu skupinu koja može biti supstituirana u položaju 2 u odnosu prema ugljikovom atomu skupine R3-C(R4NR5) = s klorom ili atomom broma, ili s fenilsulfonilnom skupinom, R4 predstavlja atom vodika, C1-3-alkilnu skupinu ili ciklopentilnu ili cikloheksilnu skupinu, prema potrebi supstituiranu s metilnom skupinom, pri čemu u ciklopentilnoj ili cikloheksilnoj skupini metilenska skupina u položaju 3 ili 4 u odnosu prema ugljikovom atomu skupine R3-C(R4NR5)= može biti supstituirana s imino skupinom, prema potrebi supstituiranom sa metilnom skupinom, fenilnu skupinu koja je supstituirana s atomom fluora, klora, broma ili ioda, s metoksi skupinom prema potrebi supstituiranom s 1 to 3 atoma fluora, sa C2-3-alkoksi koja može biti supstituirana u položaju 2 ili 3 s metilamino, dimetilamino ili 5- do 7-članom cikloalkilenimino skupinom, dok dodatno jedna metilna skupina u gore spomenutim amino skupinama može biti supstituirana s fenilnom skupinom, s trifluorometilnom, amino, C2-5-alkanoilamino, N-(C1-3-alkil)-C2-5-alkanoilamino, C1-5-alkilsulfonilamino, N-(C1-3-alkil)-C1-5-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, N-(C1-3-alkil)-fenilsulfonilamino ili aminosulfonil skupinom, dok dodatno jedna alkilna skupina u gore spomenutim alkilamino i dialkilamino skupinama može biti supstituirana s fenilnom skupinom, s karbonilnom skupinom koja je supstituirana s hidroksi, C1-3-alkoksi, amino, C1-4-alkilaiaino ili N-(C1-5-alkil)-C1-3-alkilamino skupinom, dok dodatno alkilna skupina u gore spomenutim skupinama može biti supstituirana s karboksi, C1-3-alkoksikarbonilnom ili fenilnom skupinom ili u položaju 2 ili 3 s di-(C1-3-alkil)-amino, piperazino, N-(C1-3-alkil)-piperazino ili 5- do 7-članom cikloalkilenimino skupinom, sa C1-3-alkilnom skupinom koja je supstituirana s amino, C1-7-alkilamino, C5-7-cikloalkilamino, C5-7-cikloalkil-C1-3-alkilamino ili fenil-C1-3-alkilamino skupinom, koja dodatno može biti supstituirama na dušikovom atomu sa C1-3-alkilnom skupinom, pri čemu su vodikovi atomi u cijelosti ili djelomično zamijenjeni s atomima fluora, sa C5-7-cikloalkilnom, C2-4-alkenilnom ili C1-4-alkilnom skupinom, dok gore spomenuti C1-4-alkilni supstituent može biti u svakom slučaju dodatno supstituiran sa cijano, karboksi, C1-3-alkoksikarbonilnom, piridilnom, imidazolilnom, benzo-[1,3] dioksolnom ili fenilnom skupinom, pri čemu fenilna skupina može biti supstituirana s atomima fluora, klora ili broma, ili s metilnom, metoksi, cijano, trifluormetilnom ili nitro skupinom, ili di- ili trisupstituirana s atomima fluora, klora ili broma ili s metilnim ili metoksi skupinama, i supstituenti mogu biti identični ili različiti, ili može biti supstituirana u položaju 2, 3 ili 4 s hidroksi skupinom, sa C1-3-alkilnom skupinom, koja može biti supstituirana s hidroksi, karboksi, tiomoRfolino, 1-oksido-tiomorfolino, 1,1-dioksido-tiomorfolino, piperazino, N-(C1-3-alkil)-piperazino ili N-fenil-piperazino skupinom, s 5- do 7-članom cikloalkenilenimino skupinom ili sa 4- do 7-članom cikloalkilenimino skupinom, pri čemu gore spomenute 5- do 7-člane cikloalkilenimino skupine mogu biti supstituirane s jednom ili dvije C1-3-alkilne skupine, sa cikloheksilnom ili fenilnom skupinom, sa C1-3-alkilnom, cikloheksilnom, fenilom, karboksi ili C1-4-alkoksi-karbonilnom skupinom i s hidroksi skupinom, i u gore spomenutim cikloalkilenimino skupinama metilenska skupina, susjedna do dušikovog atoma, može se zamijeniti s karbonilnom skupinom, sa C1-3-alkilnom skupinom koja je supstituirana s 5- do 7-članom cikloalkilenimino skupinom, dok fenilna skupina može biti prema potrebi mono- ili disupstituirana s atomima fluora, klora ili broma ili s metilnim ili metoksi skupinama, pri čemu ti supstituenti mogu biti identični ili različiti, ili pirazino ili tiazolo skupina, prema potrebi supstiturana s amino skupinom, može biti fuzinirana na gore spomenute 5- do 7-člane cikloalkilenimino skupine preko dva susjedna ugljikova atoma, dok dodatno gore spomenute monosupstituirane fenilne skupine mogu biti supstituirane s atomom fluora, klora ili broiaa ili s metilnom, metoksi ili nitro skupinom, piridilna skupina, prema potrebi supstituirana s atomom klora li broma ili s metilnom skupinom, oksazolilna, izoksazolilna, imidazolilna ili tiazolilna skupina, prema potrebi supstituirana s metilnom skupinom, na koju fenilni prstena može biti fuzioniran preko dva susjedna ugljikova atoiaa, i R5 predstavlja vodikov atom ili a C1-3-alkilnu skupinu, i njihovi izomeri i njihove soli.
3. Supstituirani indolinoni opće formule I prema zahtjevu 2, naznačeni time, da se R5 nalazi u položaju 5.
4. Supstituirani indolinoni opće formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da X predstavlja kisikov atom, R1 je vodikov atom, R2 u položaju 5 označava aminokarbonilnu skupinu, R3 je vodikov atom ili a C1-4-alkilna skupina koja može biti terminalno supstituirana s atomom klora ili broma ili s fenilsulfonilnom skupinom, R4 je vodikov atom, C1-3-alkilna skupina ili ciklo-pentilna ili cikloheksilna skupina prema potrebi supstituirana s metilnom skupinom, dok u cikloheksilnoj skupini metilenska skupina u položaju 4 u odnosu prema ugljikovom atomu skupine R3-C(R4NR5)= može biti zamijenjena s imino skupinom, prema potrebi supstituiranom s metilnom skupinom, fenilna skupina koja može biti supstituirana s atomom fluora, klora, broma ili joda, s metilnom ili etilnom skupinom, koja u svakom slučaju može biti supstituirana sa C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, tiomorfolino, 1-oksido-tiomorfolino, 1,1-dioksido-tiomorfolino, N-fenil-piperazino, 5- to 6-članom ciklo-alkenilenimino skupinom ili s 5- to 7-članom cikloalkilen-imino skupinom, dok gore spomenute 5- do 7-člane ciklo-alkilenimino skupine mogu biti supstituirane s jednom ili dvije metilne skupine, sa cikloheksilnom ili fenilnom skupinom, s metilnom, cikloheksilnom ili fenilnom skupinom i s hidroksi skupinom, ili s metilnom ili etilnom skupinom koja može biti supstituirana s fenilnom skupinom koja je supstituirana s 5 do 7-članom cikloalkilenimino skupinom, dok je dodatno fenilni prsten fuzioniran na gore spomenute cikloalkilen-imino skupine preko 2 susjedna ugljikova atoma, s metilnom ili etilnom skupinom supstituiranom s amino, metilamino ili etilamino skupinom, od kojih je svaka dodatno supstituirana na amino dušikovom atom s benzilnom ili feniletilnom skupinom, pri čemu fenilna skupina u gore spomenutim skupinama može biti monosupstituirana s atomom fluora, klora ili broma ili s metilnom, metoksi, cijano, trifluormetilnom ili nitro skupinom, ili je di- ili tri-supstituirana s atomima fluor, klora ili broma ili s metilnim ili metoksi skupinama, a ti supstituenti mogu biti identični ili različiti, dok dodatno gore spomenute monosupstituirane fenilne skupine mogu biti supstituirane s atomom fluora, klora ili broma atom ili s metilnom, metoksi ili nitro skupinom, i R5 predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu, njihovi izomeri i njihove soli.
5. Supstituirani indolinoni opće formule 1 prema zahtjevu 1, naznačeni time, da X predstavlja atom kisika, R1 je vodikov atom, R2 u položaju 5 označava aminokarbonilnu skupinu, R3 je vodikov atom ili C1-3-alkilna skupina, R4 je fenilna skupina koja može biti supstituirana s atomom fluora, klora, broma ili joda, s metilnom ili etilnom skupinom, koje u svakom slučaju mogu biti supstituirane sa C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, tiomorfolino, 1-oksido-tiomorfolino, 1,1-dioksido-tiomorfolino, N-fenil-piperazino, 5- do 6-članom ciklo-alkenilenimino skupinom ili s 5- do 7-članom cikloalkilen-imino skupinom, dok gore spomenute 5- to 7-člane ciklo-alkilenimino skupine mogu biti supstituirane s jednom ili dvije metilne skupine, sa cikloheksilnom ili fenilnom skupinom, s metilnom, cikloheksilnom ili fenilnom. skupinom i s hidroksi skupinom, ili s metilnom ili etilnom skupinom koja može biti supstituirana s fenilnom skupinom, koja je supstituirana u položaju 4 s 5- do 7-članom cikloalkilenimino skupinom, dok je dodatno fenilni prsten fuzioniran na gore spomenute cikloalkilenimino skupine preko 2 susjedna ugljikova atoma, s metilnom ili etilnom skupinom supstituiranom s amino, metilamino ili etilamino skupinom, od kojih je svaka dodatno supstituirana na amino dušikovom atomu s benzilnom ili feniletilnom skupinom, i gdje fenilna skupina može biti monosupstituirana s atoiaom fluora, klora ili broma ili s metilnom, metoksi, cijano, trifluorometilnom ili nitro skupinom, disupstituirana s metilnim ili metoksi skupinama ili trisupstituirana s metilnim ili metoksi skupinama, i supstituenti mogu biti identični ili različiti, dok dodatno gore spomenute monosupstituirane fenilne skupine mogu biti supstituirane s atomom fluora, klora ili broma ili s metilnom, metoksi ili nitro skupinom, i R5 predstavlja vodikov atom ili C1-3-alkilnu skupinu, njihovi izomeri i njihove soli.
6. Slijedeći supstituirani indolinoni opće formule 1 prema zahtjevu 1, naznačeni time, da su to (a) 3-Z-[1-(4-piperidinometil-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, (b) 3-Z-[1-(4-brom-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, (c) 3-Z-[1-(4-piperidinometil-fenilamino)-1-butil-metilen]-5-amido-2-indolinon, (d) 3-Z-(1-(4-klorfenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon i (e) 3-Z-(1-fenilamino-metilen)-5-amido-2-indolinon, (f) 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, (g) 3-Z-[1-(4-(N-(4-klorbenzil)-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, (h) 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-etil-aminometil)-fenilamino]-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, (i) 3-Z-[1-(4-(N-benzil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, (j) 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-metil-aminometil)-fenil-amino)-metilen]-5-amido-2-indolinon, (k) 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-il-metil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon, (1) 3-Z-[1-(4-piperidinornetil-3-nitro-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon i (m) 3-Z-[1-(4-metil-3-nitro-fenilamino)-1-metil-metilen)-5-amido-2-indolinon, kao i njihovi izomeri i njihove soli.
7. Spoj, naznačen time, da je to 3-Z-[1-(4-(N-benzil-N-metil-aminometil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolinon i njegove soli.
8. Spoj, naznačen time, da je to 3-Z-[1-(4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo(d)azepin-3-ilmetil)-fenilamino)-1-metil-metilen]-5-amido-2-indolidinon i njegove soli.
9. Fiziološki prihvatljive soli naznačene time, da su to soli spojeva u skladu sa zahtjevima 1 do 8.
10. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da sadrže spoj prema barem jednom od zahtjeva 1 do 8 ili sol u skladu sa zahtjevom 9 i jedan i/ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razređivanje.
11. Upotreba spoja prema najmanje jednom od zahtjeva 1 do 8, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju farmaceutskih pripravaka prikladnih za liječenje prekomjerne ili nenormalne proliferacije stanica.
12. Postupak za proizvodnju farmaceutskih pripravaka prema zahtjevu 10, naznačen time, da se spoj prema barem jednom zahtjevu od 1 do 8 ili njegova sol prema zahtjevu 9 ugradi nekemijskom metodom u jedan ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razređivanje.
13. Postupak za proizvodnju spojeva prema zahtjevima 1 do 9, naznačen time, da a) spoj opće formule [image] u kojoj X i R3 su definirani kao u zahtjevima 1 do 8, R2' ima značenje dato za R2 u zahtjevima 1 do 8, R6 je vodikov atom ili zaštitna skupina za dušikov atom laktamske skupine, dok jedna od skupina R2 ili rg također može označavati vezu sa krutom fazom nastalom preraa potrebi preko odstojnog sredstva i preostala skupina R2' ili R6 je definirana kao ranije, i Z1 označava halogeni atom, hidroksi, alkoksi ili aralkoksi skupinu, reagira s aminom opće formule [image] u kojoj R4 i R5 su definirani kao u zahtjevu 1 do 8, i ako je potrebno, bilo koja upotrijebljena zaštitna skupina ili tako dobiven spoj se odcjepljeuje od krute faze, ili za pripravljanje spoje opće formule 1 u kojoj R2 označava aminokarbonilne skupine spomenute u zahtjevima 1 do 8, spoj opće formule [image] u kojoj su R1 i R3 definirani kao u zahtjevu 1 do 6, ili njegov reaktivni derivat, se amidira s aminom opće formule H-(R7NR8) (V) u kojoj R7 i R8, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju vodikove atoma ili C1-3-alkilne skupine, i zatim, poelji, tako dobiven spoj opće formule I koji sadrži alkoksikarbonilnu skupinu može se prevesti hidrolizom u odgovarajući karboksi spoj, ili tako dobiven spoj opće formule I koji sadrži amino alkilamino skupinu može se prevesti alkiliranjem ili redukcijskim alkiliranjem u odgovarajući alkilamino ili dialkilamino spoj, ili tako dobiven spoj opće formule I koji sadrži amino alkilamino skupinu može se prevesti aciliranjem u odgovarajući acilni spoj, ili tako dobiven spoj opće formule I koji sadrži karboksi skupinu može se prevesti esterifikacijom ili amidiranjem u odgovarajući ester ili aminokarbonilni spoj, ili tako dobiven spoj opće formule I koji sadrži nitro skupinu može se prevesti redukcijom u odgovarajući amino spoj, ili ako je potrebno, svaku zaštitnu skupinu, upotrijebljenu tijekom reakcija za zaštitu reaktivnih skupina, se odcijepi, ili tako dobiven spoj opće formule I se rastavi na svoje stereoizomere, ili tako dobiven spoj opće formule I se prevede u svoje soli, pobliže u soli za farmaceutsku upotrebu, u njegove fiziološki prihvatljive soli s anorganskom ili organskom kiselinom ili bazom.
HR20000831A 1998-06-04 2000-12-01 New substituted indolinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions HRP20000831A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19824922A DE19824922A1 (de) 1998-06-04 1998-06-04 Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP1999/003692 WO1999062882A1 (de) 1998-06-04 1999-05-28 Substituierte indolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000831A2 true HRP20000831A2 (en) 2001-12-31

Family

ID=7869856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000831A HRP20000831A2 (en) 1998-06-04 2000-12-01 New substituted indolinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1100779A1 (hr)
JP (1) JP2002516906A (hr)
KR (1) KR20010043973A (hr)
CN (1) CN1303374A (hr)
AU (1) AU764782B2 (hr)
BG (1) BG104938A (hr)
BR (1) BR9910898A (hr)
CA (1) CA2328291A1 (hr)
CO (1) CO5050294A1 (hr)
DE (1) DE19824922A1 (hr)
EA (1) EA003514B1 (hr)
EE (1) EE200000723A (hr)
HR (1) HRP20000831A2 (hr)
HU (1) HUP0102210A3 (hr)
ID (1) ID27035A (hr)
IL (1) IL138702A0 (hr)
NO (1) NO20006138L (hr)
PL (1) PL344467A1 (hr)
SK (1) SK18222000A3 (hr)
TR (1) TR200003515T2 (hr)
WO (1) WO1999062882A1 (hr)
YU (1) YU73900A (hr)
ZA (1) ZA200005435B (hr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19816624A1 (de) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US6624171B1 (en) 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
UA75054C2 (uk) * 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
US6762180B1 (en) 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
WO2002020513A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-14 Glaxo Group Limited Oxindole derivatives
AU2001288374A1 (en) 2000-09-01 2002-03-22 Glaxo Group Limited Substituted oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
DE10117204A1 (de) 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma In 6-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2274075T3 (es) 2001-06-29 2007-05-16 Ab Science Utilizacion de inhibidores de c-kit para tratar enfermedades inflamatorias intestinales (eii).
ES2266553T3 (es) 2001-06-29 2007-03-01 Ab Science Utilizacion de derivados de la n-fenil-2-pirimidina-amina para tratar las enfermedades inflamatorias.
EP1401413B1 (en) 2001-06-29 2006-11-22 AB Science Use of tyrosine kinase inhibitions for treating allergic diseases
ATE401079T1 (de) * 2001-06-29 2008-08-15 Ab Science Die verwendung von c-kithemmern zur behandlung von autoimmunerkrankungen
DE60223063T2 (de) 2001-06-29 2008-07-17 Ab Science C-kit inhibitoren
CA2461812C (en) 2001-09-27 2011-09-20 Allergan, Inc. 3-(arylamino)methylene-1,3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
JP4879492B2 (ja) * 2002-11-27 2012-02-22 アラーガン、インコーポレイテッド 疾患の治療のためのキナーゼ阻害剤
DE102004012070A1 (de) * 2004-03-12 2005-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue cycloalkyl-haltige 5-Acylindolinone, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20060777A1 (es) * 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
SG177128A1 (en) * 2006-12-05 2012-01-30 Arena Pharm Inc Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
US20170065529A1 (en) 2015-09-09 2017-03-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative
CN101735071A (zh) * 2009-12-04 2010-06-16 大连凯飞精细化工有限公司 一种生产4-n,n-二甲胺基甲基苯胺的方法
CN103102352B (zh) * 2011-11-15 2015-08-12 山东亨利医药科技有限责任公司 酪氨酸激酶抑制剂吲哚满酮衍生物
CN103130775B (zh) * 2011-11-22 2015-09-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
GB201208775D0 (en) * 2012-05-18 2012-07-04 Uni I Oslo Chemical compounds
CN103848814B (zh) * 2012-12-06 2016-08-17 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的取代吲哚满酮衍生物
US20240150368A1 (en) * 2022-09-02 2024-05-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ulk inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE838623A (fr) * 1976-02-16 1976-06-16 Derives de 3-hydroxymethylene-2-indolinone et procede pour leur production
US4145422A (en) * 1977-09-06 1979-03-20 Abbott Laboratories Aminomethylene oxindoles
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
CA2264220A1 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
GB9718913D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002516906A (ja) 2002-06-11
DE19824922A1 (de) 1999-12-09
CA2328291A1 (en) 1999-12-09
HUP0102210A2 (hu) 2001-11-28
CO5050294A1 (es) 2001-06-27
AU4370799A (en) 1999-12-20
IL138702A0 (en) 2001-10-31
EE200000723A (et) 2002-04-15
BG104938A (en) 2001-06-29
PL344467A1 (en) 2001-11-05
WO1999062882A1 (de) 1999-12-09
AU764782B2 (en) 2003-08-28
HUP0102210A3 (en) 2002-12-28
CN1303374A (zh) 2001-07-11
EA003514B1 (ru) 2003-06-26
NO20006138L (no) 2001-02-01
EP1100779A1 (de) 2001-05-23
ID27035A (id) 2001-02-22
ZA200005435B (en) 2002-01-07
NO20006138D0 (no) 2000-12-01
YU73900A (sh) 2003-04-30
KR20010043973A (ko) 2001-05-25
TR200003515T2 (tr) 2001-06-21
SK18222000A3 (sk) 2001-08-06
BR9910898A (pt) 2001-02-13
EA200100001A1 (ru) 2001-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4015365B2 (ja) 新規な置換インドリノン、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
HRP20000831A2 (en) New substituted indolinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU763361B2 (en) Novel substituted indolinones with an inhibitory effect on various kinases and cyclin/CDK complexes
US6794395B1 (en) Substituted indolinones, their manufacture and their use as medicaments
US6762180B1 (en) Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
US6169106B1 (en) Indolinones having kinase inhibitory activity
BG65983B1 (bg) Заместени в 6-та позиция индолинони, тяхното получаване и използването им като лекарствени средства
US7160901B2 (en) Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2001027080A2 (de) In 5-stellung substituierte indolinone und ihre verwendung als kinase und cyclin-cdk-komplexe inhibitoren
US6545035B1 (en) Substituted indolinones with kinase inhibitory activity
CZ20003788A3 (cs) Substituované indolinony
CZ20004520A3 (cs) Substituované indolinony, způsob jejich výroby a jejich použití
MXPA00010095A (en) Substituted indolinones, the production thereof and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG., DE

OBST Application withdrawn