TW510897B

TW510897B - New substituted indolinones useful in treating excessive or abnormal cell proliferation, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions

Info

Publication number: TW510897B
Application number: TW088105963A
Authority: TW
Inventors: Armin L Hecke; Rainer Walter; Wolfgang Grell; Norbert Redemann; Meel Jakobus Constantinus Van
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1998-04-15
Filing date: 1999-04-14
Publication date: 2002-11-21
Also published as: BG104813A; EA200001021A1; CA2323111A1; BG64443B1; TR200002980T2; AR015763A1; EP1071665A1; KR20010042731A; ZA200004623B; CN1297438A; JP2002511449A; HUP0101568A2; SK15132000A3; YU59800A; WO1999052869A1; IL138036A0; PT1071665E; HUP0101568A3; EE200000598A; AU749829B2

Description

510897 A7 五、發明說明（1 本發明係關於如下通式之經取代啕哚啉酮， ^3 R4

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製的鹽。上述通式I化合物，其中R1指氫原子，或藥前體具有價値的藥理學性質，特別是對各種激酶，尤其是CDKS(CDK1 ’ CDK2 ’ CDK3 ’ CDK4，CDK6，CDK7，CDK8，及 CDK9)與其特異細胞週期蛋白（A，Bi，B2，C，D1， D2，D3，E，F，（H，G2，Η：，I及 K)所成的複合物的抑制效果，及對病毒細胞週期蛋白（參考L Mengta〇於j Vir〇l〇gy71(3)，1984-1991(1997)内所述者）的抑制效果，及其他上述通式I化合物，其中R1不代表氫原子，或藥前體是製備上述化合物的有價値的中間體產物。是以，本發明係關於上述通式I化合物（使等化合物，其中R1指氫原子，或藥前體具有價値的藥理學性質），含此等具藥理學活性的化合物的醫藥組合物，其用途及其製備方法。於上述通式I化合物中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁} 訂· 510897 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（2) X指氧或硫原子， Ri指氫原子’ C yfe氧基藏基或C2_4-燒g蠢基， R2指幾基-’ C i _4-燒氧基-羰基或胺基鍰基，其中胺基部分可以一或二個C〗-燒基取代，而此等取代基可相同或相田兴， R3指苯基或蒸基，其可以是由II，氯或溴原子取代的，由Ci·3·燒基，Ci·3·貌氧基，氰基，三氟甲基，硝基，胺基’ Cy院基胺基，二-(Cw统基）-胺基，C2_4-燒疏基-胺基，N-(Ci-3-燒基）-C2-4-燒酸基胺基，N-(Ci_3-燒基）-C2-4_fegf基胺基，Cl·3-燒基橫酿基胺基，胺基燒基 ’ Cn燒基胺基-Cw燒基，二-(Cn燒基）-胺基-Ci-3-统基’ N-(C2-4_fe S& 基）-胺基-Ci-3"·坑基或 N-(C2-4-虎酿基） C!-3_烷基胺基-Chr烷基取代的，而此等取代基可相同或相異， R*4指氫原子或Ci_3-規基，及 R5指氫原子，視需要以苯基，羧基或Ci-3·烷氧基-羰基取代的c^-烷基，視需要以CW3•烷基取代的C3-7-環烷基，視需要以C 1 · 3 - fe基取代的印滿基， 5員的雜芳基，其含視需要以Cu-烷基取代的亞胺基，氧或硫原子或視需要以C烷基及氧，硫或氮原子或二個氮原子取代的亞胺基，或是6員的雜芳基，其含1至3個氮原子，同時還可經由上述5-及6-員的雜芳基相鄰的二個 -5- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) - 裝寫士

ϋ n ·ϋ ·ϋ 一一口，響 I MW I I MM· Μ·· I

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、發明說明（3 碳原子或經由一個碳原子及相鄰的亞胺基聯一 i，3_伸丁二烯基橋，及上述單-及二環的碳架可以是以氟，氯，溴或碘原子，以Ci·5·烷基或氰基作單_或二取代的，而此等取代基可相同或相異，經碳原子相聯的吡咯啶基或六氫吡啶基，其可以是於氮原子上以Ci-3-烷基取代的，視需要以氟，氯，溴或碘原子，以Cl_5·烷基，Cu-烷氧基’羧基，Ci·3»烷氧基羰基，胺基磺醯基，硝基或氰基取代的苯基，而此等取代基可相同或相異，苯基，吡啶基，嘧啶基，或p塞吩基，每一此等基團是以三氟甲氧基取代的，以氟，氯，溴或碘原子，以Cu-烷氧基取代的，而其可以是於2_或3-位以胺基，Ci.3-烷基胺基，二-(Cu-烷基) 月ir基’冬基- 基胺基，N-(Ci-3-fe基苯基- Cwfe基胺基’ p比嘻咬基或六氫ΪΙ比淀基取代的，以苯基-Cw烷基胺基-Ci-3-烷基取代的，其可以是於苯基核以三氟甲基，以氟，氯，溴或破原子，以C 1 - 5 -垸基或 Ci-3-烷氧基作單-或二取代的，而此等取代基可相同或相異，及又可於胺氮原子上以CN3-烷基取代的，其中2-位的氫原子可以氟原子作全部或部分取代，以Cw烷基，苯基，咪唑基，C3-7_環烷基，Cw烷氧基-Cw烷氧基，苯基-Cw烷氧基，羧基-Cw烷基，Cw 烷氧基羰基-C10-烷基，羧基，ChF烷氧基羰基，胺基羰基，6_3_烷基胺基-馥基，二烷基）-胺基羧基’苯基 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---Γ---I----^^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

川897 A7 B7 1、發明說明（4) -Cw燒基胺基談基’ N-(Ci_3 -坑基）-表基- Cwfe基胺基羰基，六氫吡畊基羰基，烷基）-六氫吡畊基羰基，硝基，胺基，Cu-烷基胺基，二-(Ci-3-烷基）-胺基，吡 p各淀基，六氫p比淀基，嗎福啦基，C2-4-燒酿基-胺基，N-(0^3-烷基）-C2_4-烷醯基胺基，苯甲醯基胺基或烷基）-苯曱醯基胺基取代的，以烷基）-C2_4-烷醯基胺基取代的，其又是可於烷基部分以羧基或C^3_烷氧基羰基取代的’ 以Ci.3-烷基胺基羰基或二-(Ci-3-烷基）-胺基羰基取代的，其中燒基邵分又是以二-(C 1 _ 3 -挺*基）-胺基取代的’或以N-(Cn燒基）-Ci_3 -抗基績S盈基胺基或N-(Ci_3-fe基）-苯基磺醯基胺基取代的，其中烷基部分又可以是氰基，羧基，Ci-3-烷氧基羰基，Ci-3-烷基胺基，二-(C卜3-烷基）-胺基，胺基羰基，Ci-3-烷基胺基羰基，二_(C10-烷基）-胺基窥基，六氫17比咬基談基或2-[二- (Ci-3-fe基胺基）]-乙基胺基羰基取代的，以C丨-3-烷基取代的苯基或嘧吩基，其中烷基部分是以羥基，Ci-3-烷氧基，羧基，Ci-3-烷氧基-羰基，胺基，Cw 炫*基胺基，二-(Cn燒基）-胺基’ (Ci_3-烷基）-C2_4-烷醯基胺基，吡咯啶基，脱氫吡咯啶基，六氫吡啶基，脱氫六氫吡啶基，3_羥基六氫吡啶基，4-羥基六氫吡啶基，六亞甲基亞胺基，嗎福啉基，硫基嗎福啉基，六氫吡畊基，‘（Cw烷基）-六氫吡畊基，4-苯基-六氫吡畊基，4-(C2-4-烷醯基）-六氫吡畊基，4-苯甲醯基_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項 _裝—— 寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510897 A7 B7 五、發明說明（5) 六氫吡畊基，或咪唑基取代的， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 而上述飽和的環伸烷基亞胺基環，Ci-5-烷基胺基或二_ (Ci_5-烷基）_胺基又可以是以一或二個Ci-5_烷基取代的，以C3-7·環貌基，幾基，Ci-3-坑氧基，叛基’ Ci_3_坑氧基羰基，胺基黢基，Ci_3-燒基胺基羰基或二_(Ci_3-坑基）-胺基羰基取代的，以苯基-C!-3·烷基或於苯基核上視需要以轨，氯’漠或破原子作一或二取代的苯基取代的’或以 Ci.3-烷基或氰基取代的，而此等取代基可相同或相異，或鄰於上述環伸烷基亞胺基環的氮原子的亞曱基可以是以羰基或磺醯基取代的，及上述單取代的苯基可以是又以氟，氯或溴原子取代的或是以甲基，胺基，Cu-烷基胺基或二-(Cn燒基）-胺基取代的，或視需要以一或二個C i _3 -燒氧基取代的苯基環可由相鄰的碳原子稠合於上述未經取代的環伸烷基亞胺基環之一上。上述定義中所述的羧基也可以於活體内可轉化成羧基的基團所取代，及上述定義中所述的胺基及亞胺基也可以於活體内可裂解的基團所取代。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此外，上述定義中所述的含2個以上碳原子的飽和的烷基及烷氧基部分也包括其分支的異構物，例如，異丙基，第三-丁基，異丁基等。較佳的通式I化合物是這樣的化合物，其中 X指氧或硫原子，

Rl指氫原子，Ci-4·垸氧基羰基或〇2-4_垸醯基， -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510897 A7 B7 五、發明說明（6) 尺2指羧基-，Ck烷氧基-羰基或胺基羰基，其中胺基部分可以一或二個C1·3-烷基取代，而此等取代基可相同或相田弁，日私基或奈基’其可以疋由氣’氣或漠原子取代的，由Cbr烷基，C!·3·烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，胺基’ C】-3-坑基胺基，二-(Cw燒基）-胺基，c2_4-^酿基_ 胺基，N-(CN3-烷基）-C2-4-烷醯基胺基，N-(Ci_3-烷基）· 匸2-4-燒81基胺基，Cy'Jfe基磺酿基胺基，胺基-Cw淀基 ’ Cb3-烷基胺基-Cw虎基，二-(Cw烷基）-胺基_C13_燒基’ N-(C2.4·坑酿基）_胺基-Cufe基或N-(C2-4-燒SS基）·》 Ci-3_烷基胺基-Chr燒基取代的，而此等取代基可相同或相異， R4指氫原子或C1-3-垸基，及 Rs指氫原子，視€要以^基’複基或C 1 -3 -坑氧基-羧基取代的C 1 _5 -境基，視需要以Ci-3-垸基取代的C3-7-環垸基，視需要以Cw烷基取代的茚滿基， 5員的雜芳基，其含視需要以Cl_3-烷基取代的亞胺基，氧或硫原子或視需要以c13-烷基及氧，硫或氮原子或二個氮原子取代的亞胺基，或是6員的雜芳基，其含1至3個氮原子，同時還可經由上述5-及6-員的雜芳基相鄰的二個碳原子或經由一個碳原子及相鄰的亞胺基聯一 13-伸丁二缔基橋，及上述單-及二環的碳架可以是以氟，氯，溴或 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） I —ϋ - ϋ lik ΜΜ κ I (請先閱讀背面之注意事項兩填寫本頁} 寫本經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510897 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（7) 破原子，以C1 ·5 -燒基或氰基作單-或二取代的，而此等取代基可相同或相異，經碳原子相聯的吡咯啶基或六氫吡啶基，其可以是於氮原子上以Cu·烷基取代的，視需要以氟，氯，溴或碘原子，以Ci-5-烷基，或氰基作單-或二-取代的苯基，而此等取代基可相同或相異，苯基，P比淀基，喊咬基，或p塞吩基，每一此等基團是以匸3-7-壤坑基，Ci_3_坑氧基’苯基- Ci-3 -坑氧基’叛基-〇1.3_ 坑基，C 1 _ 3 - fe氧基-談基-C 1 _ 3 -燒基，叛基’ C 1 _ 3 -燒氧基談基，胺基羰基，Ci.3-烷基胺基羰基，二-(Ci-3-烷基）-胺基羰基，硝基，胺基，CiT烷基胺基，二-(Ci-3-烷基）-胺基 ’ C2-4•燒醯基-胺基，N-(Ci-3-燒基VC2-4-坑醯基胺基或 N-CCU3-烷基）-C2_4-烷醯基胺基，以-烷基胺基羰基取代的，其中烷基部分又是以二_(Ci-3-烷基）_胺基取代的，或以烷基）-CL3-烷至磺醯莕胺基取代的，其中烷基部分又可以是以氰基，羧基，Ci_3-烷隱基羰基，Cn 烷基胺基或二烷基）_胺基取代的，以Ci_3-烷基取代的苯基或嘍吩基，其中烷基部分是以羥基，Ci-3 -娱》氧基，叛基，Ci-3 -抗氧基基’胺冬’ Cl·5· 烷基胺基，二-(CU5-燒基）-胺基，匚2·4"·燒S&基胺基’ N-(Cw烷基）-C2_4-烷醯基胺基，吡咯症基，六氫说咬基，六亞甲基亞胺基，嗎福啉基，六氫吡畊基，4-(C^3-燒基）-六氫吡畊基，4-(C2_4-烷醯基）-六氫吡畊基，4_苯甲驢基-六氫吡畊基或咪唑基取代的，而上述環伸烷基亞胺基環’ -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^填寫本頁) »裝寫士 ·_1 §§ —mmw m ·ϋ ^ I I— ·ϋ ϋ— Βϋ Mimm ΒΒϋ I 兮口 #- 510897 A7 - -- B7 五、發明說明（8)

Cu-烷基胺基或二-(c^-烷基胺基又是可以用Ci ”烷基，Cp-環烷基，羥基，ClT烷氧基，羧基，Ci 3_烷氧基· 羰基，胺基羰基，C^3·烷基胺基羰基，或二兴Ci|烷基）_ 胺基羰基取代的，以苯基烷基或視需要於苯核上以氟，氯，溴或碘原子或是以C1y烷基或氰基作單_或二取代的苯基取代的，而此等取代基可相同或相異，或鄰於上述環伸坑基亞胺基環的氮原子的亞甲基可以羰基或磺醯基取代，及上述的單取代的苯基又可以氟，氯或溴原子或甲基取代，特別是這樣的通式I化合物，其中 X指氧原子，

Ri指氫原子或Ci-4-烷氧基羰基， R2指叛基-’ Ciw烷氧基-羰基或胺基羰基，其中胺基部分可以一或二個烷基取代，而此等取代基可相同或相異， R3指視需要由氟，氣或溴原子取代的，由甲基，氰基或胺基甲基取代的苯基， R4指氨原子或甲基，及 R5指氫原子，視需要以叛基或Cn燒氧基黢基取代的cN5-貌基，或苄基，視需要以甲基取代的c3_7-環烷基，視需要以甲基取代的印滿基，外b淀基，p号峻基，p塞。坐基或咪唑基，其上又可經由相鄰的二碳原子稠合上苯環， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---1--^------ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

n n ϋ ϋ ϋ I 一一口V I ϋ n ϋ II ϋ I..... I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510897 A7 B7 ___ _ 五、發明說明（9) 視需要以氟，氣或溴原子，或以甲氧基，羧基，cU3_ fe氧基羰基，硝基或胺基續g盛基取代的甲基苯基，或二甲氧基苯基，經由碳原子聯接的吡咯啶基或六氫吡啶基，其可以於氮原子上以Cu-烷基作取代，苯基，其是可以作如下取代的以三氟甲氧基，以氟，氯，溴或破原子作取代，以Cu-烷氧基作取代，其可於2-或3-位以胺基，CK3-烷基胺基，二-(C^r烷基）胺基，苯基-Cbr烷基胺基， (Cn燒基）-苯基-Cm-烷基胺基，P比咯啶基或六氫吡淀基作取代，以苯基-CL3-烷基胺基-Chr烷基作取代，其是可於苯基核上以氣，氣，溴或破原子[作取代]，以C丨_5-規基，C i _3-燒氧基或三氟曱基作取代，及又可於胺氮原子上以 Cu3-烷基作取代，其中2-位上的氫原子可全部或部分以氟原子取代，以Ci_5·坑基，苯基，咪峻基，C3-7-環燒基，Cu-垸氧基-Ci_3"·坑乳基’苯基-Cn燒氧基’叛基_Ci_3-：fe基，Cu· 'fe氧基談基· C1 - 3 -燒基，叛基，C1 - 3 -燒氧基談基，胺基幾基’ C 1 _ 3 - fe基胺基談基，二-(C 1 - 3 -坑基）-胺基談基，苯基 -Ci-3-烷基胺基羰基，-烷基）-苯基-CN3-烷基胺基羧基，六氫P比p井基羰基，N - ( C 1 -3 -燒基）-六氫说_基羰基 ^硝基，胺基，C 1 · 3 - 基胺基’二-(c 1 _ 3 fe基）-胺基，17比哈淀基，六氫17比淀基，嗎福17林基，〔2-4-燒醯基_胺基，！^-(CN3-烷基）-C2-4-烷醯基胺基，苯甲醯基胺基或烷 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐^ -III — — — — 一·11111111 · (請先閱讀背面之注意事項3、寫本頁) 寫太 510897 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（10) 基）-苯曱醯基胺基取代的，以烷基）-C2·4-烷醯基胺基取代的，其又是於烷基部分以羧基或Cu-烷氧基羰基取代的，以C10-烷基胺基羰基或二烷基）-胺基羰基取代的，其中燒基部分又是以二-(Cu-垸基）-胺基取代的，或以N-(Ci_3 -燒基）-Ci_3-fe基續酿基胺基或N-(Ci_3-fe基）-苯基磺醯基胺基取代的，其中烷基部分又可以是以氰基，羧基，Cw烷氧基羰基，Ci_3-烷基胺基，二-(Ci-3-烷基）-胺基’胺基談基，C 1 - 3 -坑基胺基幾·基，二-(C n 基）-胺基羰基，六氫吡啶基羰基或2-[二-(Cw烷基胺基）]-乙基胺基窥基取代的，視需要以Ci-3-烷基取代的苯基，其中烷基部分是以羥基，Cw烷氧基，羧基，CN3-烷氧基-羰基，胺基，（^.5-烷基胺基’二-(Cm -坑基）-胺基，C2-4 -燒6i基胺基，N-( c 1 _3·坑基）-c2-4-si基胺基，批p各咬基，脱氫p比洛症基，六氫说啶，脱氫六氫P比啶，3-經基P比洛淀基，4-輕基P比口各啶基，六亞甲基亞胺基，嗎福啉基，硫基嗎福啉基，六氫 p比畊基’ ‘（Cy燒基）-六氫P比畊基，4-笨基-六氫P比畊基 ’ 4-((：2·4-烷醯基）_六氫吡畊基，4-苯甲醯基-六氫吡畊基或咪吐基取代的，而上述飽和的環伸烷基亞胺基環，Cl_5-烷基胺基或二-(Ci·5·垸基）_胺基可又是以一或二個cN5_烷基取代的，以 (：3-7_蜋烷基，羥基，Cl〇-烷氧基，羧基，(•烷氧基羰基，胺基羰基，cN3_烷基胺基羰基或二_(Cn3_烷基）_胺基 -13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背之注意事 Λ t 訂 510897 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 —— —___B7_五、發明說明（11) 羰基取代的，以苯基-Cw烷基或視需要於苯核上以氟，氣，溴或碘作單-或二取代的苯基取代的，或以C ! _3-烷基或氰基取代的，此等取代基可相同或相異，或鄰於上述環伸烷基亞胺基環内氮原子的亞甲基可以是以羰基或磺醯基取代的，及上述單取代的苯基可以又是以氟，氯或溴原子取代的或以甲基，胺基，C丨_3-燒基胺基或二-(Ci-3-烷基）-胺基取代的，或視需要以一或二個C 1 -3 -燒氧基取代的苯基經由二個相鄰的碳原子稠合於上述未取代的環伸烷基亞胺基環上，其異構物及其鹽。特佳的上述通式I化合物是這樣的化合物，其中 X指氧原子， Ri指氯原子， R2指叛基，C1 -4-坑氧基-談基或胺基複基，其中胺基部分可以一或二個C ! 烷基取代，而此等取代基可相同或相異， Rs指視需要由曱基取代的家基， R4指氫原子或甲基，及 Rs指或原子， Ci-3-烷基，苄基或甲基或以羰基或Ci-3-烷氧基羰基取代的乙基，視需要以甲基取代的C3_7-環燒基，視需要以甲基取代的印滿基’ P比咬基’ 17号η坐基，p塞嗤裏或咪唑基，其上又可經由二個相鄰的碳原子稠合以苯基環， -14- (請先閱讀背面之注音？事項寫本頁} 寫太訂---------

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） )10897 A7 B7 $、發明說明（12) 視需要以氟，氯或溴原子，或以曱氧基，羧基，Ci_3. 烷氧基羰基，硝基或胺基磺醯基取代的曱基苯基，或二甲氧基苯基，於氮原子上以Cl·3-燒基取代的3-吡咯啶基或4-六氫吡啶基，苯基，其是可以作如下取代的以三氟甲氧基，芊基氧基，氰基或硝基作取代，以氟，氣，或溴原子作取代，以烷氧基作取代，而乙氧基及正-丙氧基可各於終端以二曱基胺基，二乙基胺基，N-乙基-甲基胺基，N-苄基-甲基胺基或六氫吡啶基取代，以苯基-Cw烷基胺基-Cw烷基作取代，其可於苯基核上以氟氯，溴或碘作取代，以甲基，甲氧基及三氟甲基作取代，及又可於胺氮原子上以烷基或2,2,2-三氟乙基作取代，以<3^4-烷基，苯基，咪唑基，環己基，甲氧基甲基，羧基曱基，<^-3-烷氧基羰基-甲基，羧基，Cio-烷氧基羰基 ’胺基疑基，Ci_3-燒基胺基羰基，二-(^1-3-燒基）-胺基後基’苯基-Ci-3-燒基胺基羰基，1^-((1^-3-燒基）-苯基-匸1_3-烷基胺基羰基，六氫吡畊基羰基，烷基）-六氫吡畊基羰基，胺基，Ci.3-烷基胺基，二-(Cid-烷基）-胺基，口比洛淀基’ 7T氯p比淀基，嗎福p林基，C2-4-fe酿基·胺基’ N-(Ci_3-坑基）-C2-4 -燒S盡基胺基，苯甲酿基胺基或N-(Ci_3_ 烷基）-苯甲醯基胺基取代， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項『填寫本頁) •裝寫太

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510897 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（13) 以N-(Ci.3·烷基）-(：2_4_烷醯基胺基取代，其又是於淀基部分以羧基或Ci-3-烷氧基羰基取代的，以<^_3-烷基胺基羰基或二-(CiT烷基）-胺基竅基取代，其中烷基部分又是以二-(Ci-3-烷基）_胺基取代的’或以烷基）-Ci-3-烷基橫醯基胺基或N-(Ci·3·規基）_ 苯基磺醯基胺基取代，其中烷基部分又可以是以氰基’獲基，C 1 _ 3 - fe氧基藏基，Ci-3-fe基胺基’二-(〔1-3-$元基）-月^· 基，胺基羰基，Ci.3-烷基胺基羰基，二-(CN3-燒基）_胺基羰基，六氫吡啶基羰基或2-[二-(Cy烷基胺基）]_乙基胺基羰基取代，視需要以Cu-烷基取代的苯基，其中烷基部分是以羥基，Cw烷氧基，羧基，Cw烷氧基-羰基，胺基，Cw燒基胺基’二-(C 1 - 5 _坑基）-胺基’ C 2 - 4 -坑酿基胺基’ N-(Ci-3-烷基）-C2-4-烷醯基胺基，吡咯啶基，脱氫吡咯啶基，六氫基p比淀基，脱氫六氫p比淀基，4 -經基六氫ρ比症基，六亞甲基亞胺基，嗎福啉基，硫基嗎福啉基，六氫吡畊基，4-(Cn3_ fe基）-A氯p》b p井基’ 4 -豕基-六氯0比p井基’ 4 - ( C 2 - 4 -坑酿基 )-六氫p井基，4 -苯甲醯基-六氫巧b p井基或咪峻基取代的’ 而上述飽和的環伸烷基亞胺基環可又是以苯基或一或二個甲基取代的，上述Ci-5-烷基胺基或二-(Cu-烷基）-胺基又可以一或二個C丨·3-烷基取代，以環己基，羥基，Ci_3-烷氧基，羧基，CiT烷氧基羰基，胺基羰基，Cbs-烷基胺基羰基或二_ (CN3-烷基）-胺基羰基取代，以苯基-Cb3-烷基或視需要於 -16- (請先閱讀背面之注意事項Θ寫本頁) _裝寫士 ϋ ϋ ϋ 一一 01 · 1 ϋ ϋ ·ϋ ·ϋ ϋ -

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510897 A7 __ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（14) 苯基核上以氟，氣，溴或碘原子或以甲基或氰基取代的苯基取代，或鄰於上述環伸烷基亞胺基環内氮原子的亞曱基可以是以談基或續醯基取代的，及上述單取代的苯基可以又是以氟，氯或溴原子取代的或以甲基，胺基，C i_3-fe基胺基或二-(C 1-3 -燒基）-胺基取代的，或視需要以一或二個c烷氧基取代的苯基經由二個相鄰的碳原子稠合於上述未取代的環伸烷基亞胺基環上，其異構物及其鹽。最佳的上述通式I化合物是這樣的化合物，其中 X指氧原子， Ri指氫原子， R2指羧基或胺基羰基，其中胺基部分可以一或二個 Ci-3-烷基取代，而此等取代基可相同或相異， R3指視需要由甲基取代的苯基， R4指氫原子，及 R5指氫原子.， 3-吡咯啶基或4·六氫吡啶基，其可於氮原子上以Ci_3-烷基取代，苯基，其是可以作如下取代的以C^-烷氧基作取代，而乙氧基及正-丙氧基可各於終端以二甲基胺基，二乙基胺基，N-乙基-甲基胺基，N-苄基-曱基胺基或六氫吡啶基取代，以苯基_Ci_3-烷基胺基-Cu-烷基作取代，其可於苯基核 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事寫本頁) »裝寫女 ·11111111

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510897 A7 B7 五、發明說明（15) 上以氟氯，溴或碘作取代，以甲基，曱氧基及三氟甲基作取代，及又可於胺氮原子上以Cu-燒基或2,2,2-三氟乙基作取代，視需要以烷基取代的苯基，其中烷基部分是以羥基，Ci-3-燒氧基’幾基’ Ci_3-坑氧基-藏基，胺基，基胺基’二-(Ci-5-fe 基）-胺基 ’ 基胺基，1^-(〔1-3*" 燒基）-C 2 -4 -燒醢基胺基’ p比P各淀基，脱氫p比洛淀基，六氫基P比咬基，脱氫六氫说淀基，4-¾基六氫P比淀基，六炎甲基亞胺基，嗎福淋基，硫基嗎福琳基，六氫说畊基，4-(C 1-3_ 燒基）-六氫说畊基，4-苯基-六氫P比呼基，4-(C2_4-燒酸基 )-六氫吡畊基，4-苯曱醯基-六氫吡畊基或咪唑基取代，而上述飽和的環伸烷基亞胺基環可又是以苯基或一或二個曱基取代的，上述Ci-5-燒基胺基及二-燒基）-胺基又可以一或二個C卜3-坑基取代，以環己基，經基，Cl-3-燒氧基，複基，c 1 _ 3 ·坑氧基歲基，胺基談基，C 3 -燒基胺基談基或二-(C 1 _ 3 -说基）-胺基羰基取代，以苯基-C 1 - 3 *燒基或視需要於苯基核上以氟，氣，溴或碘原子或以甲基或氰基取代的苯基取代，或鄰於上述環伸嫁基亞胺基環内氮原子的亞曱基可以是以羰基或磺醯基取代的，及上述單取代的苯基可以又是以氟，氯或溴原子取代的或以甲基，胺基，C!-3-烷基胺基或二-(Cy烷基）-胺基取代的，或視需要以一或二個C 1 -坑氧基取代的苯基經由二個相鄰的碳原子稠合於上述未取代的環伸烷基亞胺基環上， -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —I MMt H ϋ ϋ 1 tmmmt 一一"J I ϋ a^i 1— ϋ «^1 ϋ I (請先閱讀背面之注意事項耳填寫本頁) .II裝寫丄

510897 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1δ) 其異構物及其鹽。特佳的上述化合物是這樣的化合物，其中R2位於5_位，特別是下述化合物·· (a) 3-Ζ-[1-(4-胺基曱基-苯基胺基）]-苯基_亞曱基酿胺基-2-4卜朵琳酮， (b) 3-Ζ-(1-表基胺基）苯基-亞甲基）_5-g|胺基_2-4丨嗓淋酉同， (C) 3-2-[1-(4->臭苯基胺基）-1-苯基-亞甲基]_5-8蠢胺基-2-4丨哚啉酮， (d) 3-Ζ-[1-(4-二甲基胺基-甲基）_苯基胺基）β1_苯基-亞曱基]-5 -驗胺基-2 - Η丨嗓ρ林g同， (e) 3-Ζ-[1-(4-吡咯啶基甲基-苯基胺基）_ι_苯基-亞甲基] 醯胺基-2 - 4丨嗓咐、嗣， (fj 3-Ζ-[1-(4·ά氫p比咬基曱基-苯基胺基）·ι_苯基-亞曱基 ]-5 - g區胺基-2 - 4丨嗓淋g同， (g) 3-Z-[ 1-(4-六亞甲基亞胺基甲基-苯基胺基）-；1_苯基-亞曱基]-5-醯胺基-2-W哚啉酮， (h) 3-Z-[ 1-(4-(4-苄基-六氫吡啶基）_甲基）_苯基胺基）_ 苯基-亞曱基]-5 - Si：胺基-2 -丨嗓p林g同， (i) 3-Ζ-[1-(4-(Ν-丁基-胺基甲基）·苯基胺基•苯基-亞甲基]-5 -醒胺基-2 ·丨嗓淋§同， (j) 3-Ζ-[ 1-(4-(Ν·苯基-甲基）-胺基甲基-苯基胺基）-1-苯基-亞曱基]-5 - Si：胺基-2 - p5丨嗓啦g同， (k) 3-Ζ-[1-(4-(Ν-甲基-N-;基-胺基·甲基）-苯基胺基 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項¾填寫本頁) I»裝寫士訂-------- # 510897 A7 B7 五、發明說明（17 ) 基-亞甲基]-5-g蠢胺基-2丨噪啦酮， (l) 3-Ζ-[1-(4-六氫吡啶基-甲基-苯基胺基）_；[-苯基-亞甲基 ]-5 -二甲基胺曱酿基_ 2 - 4丨噪4酉同， (m) 3-Z-[ 1-(4-六氫吡啶基-甲基-苯基胺基）_i_苯基-亞曱基 ]-5 -二乙基胺甲_基-2 -丨嗓π林酮， (n) 3-Z-[ 1-(4-(3-二乙基胺基-丙氧基苯基胺基卜^苯基一亞曱基]· 5 - g盛胺基-2 - 丨嗓啦嗣，及其鹽。根據本發明，此等新氧化合物是以文獻上已知的原則方法製備的： a·以如下通式化合物

Ζι (II), (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) _裝寫士 n atmm 11 ·ϋ 一 ^ I n ϋ ϋ Bn n n 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 X，R2及R3之定義如上述， R6指氫原子’内醯胺基上的氮原子的保维其七衣。又基或固體相上的鍵，及 ZJ _素原子，羥基，烷氧基或芳烷氧基，例如氣或子，曱氧基，乙氧基或苄基氧基，、一與如下通式之胺反應，

-20- 510897 A7 B7 五、發明說明（， (III), 經濟部智慧財產局員 X 消費合作社印製其中 R4及R5之定義如上述，及需要時’裂解去内酿胺基上的氮原子的保護基或裂解固體相。適宜的内醯胺基上的氮原子的保護基可以是，例如，乙醯基，苯甲醯基，乙氧基羰基，第三-丁基氧基羰基或芊基氧基羰基，及' 適宜的固體相可以是Rink或Sieber樹脂。反應較方便是於溶解如二甲基甲醯胺，甲苯，乙腈，四氲吱喃’二甲基亞職，二氣甲燒或其混合物内進行，需要時是在有惰性鹼如三乙基胺，N-乙基·二異丙基胺或後酸氲鈉之存在下於2 0至1 7 5 C間溫度進行，而任何保護基可同時藉轉醯胺基作用裂解。如果通式II化合物之Zl代表自素原子，反應較佳是在有惰性鹼之存在下於20至120 X：溫度間進行。如果通式II化合物之21代表羥基，烷氧基或芳烷氧基 ’反應較佳是在下於20至200 °C溫度間進行。如果必須裂解所用的保護基，較佳是在水二生或醇性 ::列如甲醇/水，乙醇/水’異丙醇/水，四氫吱喃/水，1 y水，一甲基曱醯胺/水’甲醇或乙醇内在有鹼金屬鹼 -21 本紙張尺度¥用fig家鮮（CNS^ (21G χ 297公爱- (請先閱讀背面之注意事項 -^iw 裝--- 寫本頁)

-n n I n 一：OJ· ϋ ϋ— ϋ ϋ iai n i^i I

510897 五、發明說明（19) 冱乳化鋰’虱虱化鈉，或氫氧化鉀之存在下於。至⑽ C溫度間，、較佳是於1()至5(^溫度間進行裂解，，者;佳是用初級或二級有機驗’如氨，甲基胺，丁基胺，二甲基胺或六氫峨唉，於溶劑如甲醇，乙醇，二甲基甲醯胺或其混合物内行轉醯胺基作用，或用過量的胺於土 100 C /皿度間’較佳是於1〇至5〇溫度間行轉醯胺基作用。所用任何固體相較佳是用三氟醋酸及水在有二烷基硫如一甲基故之存在下於〇至3 5 °c溫度間，較佳是周邊溫度，裂解。 b.製備含胺基甲基及X代表氧原子的通式I化合物時：以如下通式之化合物還原 r3

N (IV) (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁) 11111111

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 Ri至R4之定義如前述，及 R7具前述r5之意義，先決條件是r5含氰基。此還原較佳是用催化劑如#ε /竣在溶劑如甲醇，乙醇’ 醋酸乙酯，二甲基甲醯胺，二甲基甲醯胺/丙酮或冰醋酸 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510897 A7 五、發明說明（20) 内，視需要加酸如鹽酸，於〇至50。(：，但較佳是週邊溫度，用1至7巴氫壓，較佳是3至5巴，作催化氫化完成。如果根據本發明製得含烷氧基羰基的通式〗化合物，此化合物可藉水解轉化成對應的羧基化合物，或如果製得含胺基或烷基胺基的通式丨化合物，此化合物可藉烷基化或還原烷基化轉化成對應的烷基胺基或二烷基胺基化合物，或如果製得含胺基或烷基胺基的通式I化合物，此化合物可藉醯基化轉化成對應的醯基化合物，或如果製得含羧基的通式I化合物，此化合物可藉醋化或醯胺化轉化成對應的酯或胺基羰基化合物。之後水解較佳是於水性溶劑，如水，異丙醇/水，四氫呋喃/水或二呤烷/水内在有酸，如三氟醋酸，鹽酸或硫酸 •^存在下或在有鹼金屬鹼，如氫氧化鋰，氬氧化鈉或氫氧化鉀之存在下，於0至100。(：，較佳是10至5(rc溫度進行。之奴I還原坑基化車父佳是於適宜的溶劑如甲醇，甲醇/ 水，甲醇/水/氨，乙醇，醚内並加酸如鹽酸在有催化活化氫之存在下，例如在有氫阮尼鎳，鈀，鈀/碳之存在下，或在有金屬氫化物如硼氫化鈉，硼氫化鋰之存在下於0至 100 °C，較佳是20至80 °C溫度進行。足後I烷基化是用烷基化劑如烷基卣素或二烷基硫酸酯如甲基碘，二甲基硫酸酯或丙基溴，較佳是於溶劑如甲醇，乙醇，一氣甲貌，四氫吱喃，甲苯，二p号燒，二甲某 -23 卜紙張尺度細中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) _裝--------訂--------- 嬅經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ0897 Α7 Β7 五、發明說明（21〕經濟部智慧財產局員工消費合作社印製亞颯，或二甲基甲醯胺内，在有無機或三級有機鹼如三乙基胺，N-乙基-二異丙基胺或二甲基胺基吡啶之存在下，較佳是於20 °C至所用溶劑沸點溫度進行。之後之醯化較佳是於溶劑如二氯甲燒，二乙醇，四氫吱喃，曱苯，二嘮烷，乙腈，二甲基亞颯，或二曱基甲醯胺内’視需要在有無機或第三有機驗之存在下，較佳是於2〇 U 土所用A劑 >弗點溫度進行。用對應的酸行醯化較佳是在有税水劑之存在下，例如在有氯甲酸異丁酯，正碳酸四乙酷，正碳酸三曱酯，2,2-二曱氧基丙烷，四甲氧基矽烷，硫酸氯，三甲基氯矽烷，三氣化磷，五氧化磷，n,n，_: 環己基後化二亞胺，N，N，-二環己基-碳化二亞胺/N-羥基 j 一 SS胺，N，N’-二環己基碳化二亞胺_卜羥基_苯幷三唑 ’ 2-(1Η_苯弁二峻_1_基）-1，1，3,3-四甲基錁四氟>?朋酸鹽， 2-(1Η-苯幷三唑）·卜基四甲基錁-四氟硼酸鹽/卜羥基-苯幷三唑，Ν,Ν，-羰基二咪唑或四苯基膦/四氯化碳之存在下，並視需要加鹼如吡啶，4_二甲基胺基-吡啶， Ν-甲基-嗎福淋或三乙基胺，較方便是於〇至15〇溫度，車父佳疋於0至1 〇〇 c溫度進行，及用對應的活性化合物如其酐，酯，咪唑化物或卣素化物行醯化較佳是在有三級有機鹼如二乙基胺，N_乙基·二異丙基胺或N_甲基-嗎福啉之存在下於〇至150 c溫度，較佳是於5〇至1〇〇π溫度進行0 之後的酯化或醯胺化較佳是以對應的易反應的羧酸衍生物與對應的醇或胺反應完成，此已如前述。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χϋ公爱) --- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) Μ裝 § ϋ ϋ ϋ

A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（22) 在前述反應中，任何易反應的基團如瘦基，胺基，烷基胺基或亞胺基可於反應中用習用的反應後可裂解的保護基保護。例如，羧基的保護基可以是三甲基矽烷基，甲基，乙基 ’第三-丁基，芊基或四氫ίί比喃基，及胺基、烷基胺基或亞胺基的保護基可以是乙醯基，三氟乙醯基，苯甲醯基，乙氧基羰基，第三-丁氧基羰基，苄基氧基羰基，苄基，甲氧基苄基，或2,4-二甲氧基苄基，此外胺基的保護基還有鄰苯二曱醯基。所用保f蔓基’之後視需要可藉於水性溶劑，例如水，異丙醇/水’醋酸/水，四氫吱喃/水或二吟貌/水内，在有酸如二氟醋fe’鹽故或硫酸之存在下，或在有險如氫氧化I里，氫氧化鈉或氫氧化鉀之存在下，於〇至1 00 溫度，較佳是於10至50 °C溫度裂解除去。然而，苄基，甲氧基苄基或苄基氧基羰基之裂解是，例如，作加氫裂解，例如用氫在有催化劑如鈀/碳之存在下於溶劑如甲醇，乙醇，醋酸乙酯，二甲基曱醯胺，二甲基甲醯胺/丙酮或冰醋酸内，視需要加酸如鹽酸或冰醋酸，於0主5 0 C溫度，但較佳是週邊溫度，以i至7巴氫签，但較佳是3至5巴氫壓進行。甲氧基芊基也可在有氧化劑如硝酸铯（Iv)銨之存在下於落势j如二氣甲坑，乙腊或乙猜/水内，於〇至5 〇 °c溫度，但較佳是週邊溫度，行裂解。但2,4-二甲氧基芊基較佳是於三氟醋酸内在有茴香醚之 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) ▼裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 1: 4 510897

五、發明說明（23) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製存在下裂解。第三-丁基或第三-丁基氧基羰基較佳是用酸如三氟醋酸或鹽酸裂解，視需要使用法1南丨而責彳文用办劑如二氯甲烷，二哼烷，醋酸乙酯或醚。、鄰苯二甲醯基較佳是在有胼或初級胺如甲基胺，乙基胺或正丁基胺之存在下於落劑如甲醇，乙醇，異丙醇，甲苯7水或二$燒内於20至50進行裂解。此外’尸斤製ί寸〈通式I之對掌化合物可解析爲其鏡像異構物及/或非鏡像立體異構物。因此，例如，户斤製得的對掌性通式！化合物爲外消旋物時，可用已知方法（參考AUinger N L — EHei e l於 topics in Stereochemistry^ , V〇l. 6, Wiley Interscience ，1971内所述方法）解析成其光學對映體，及有至少二個對稱碳原子的通式ί化合物可依其物理化學性質之不同使用已知方法，例如色層分析及/或分離結晶解析成其非鏡像立體異構物，A，如果所製得的此等化合物爲外消旋形式，可用上述方法解析成其對映體。對映體較佳是於對掌性相作柱分離，或是用光學活性溶釗重結晶，或是以能生成鹽或衍生物如酯或醯胺的光學活性物質與外消旋化合物反應，特別是用酸及其活化的衍生物如醇反應，並分離生成的鹽的非鏡像立體異構物混合物，例如利用其落解度的不同分離，再以適宜的劑作用由純非鏡像JL體異構物鹽或衍生物分離出自由態的對映體。一名又用的光學活性的故是右旋-及左旋_形式的酒石酸，或二 -26- 本紙張尺度適國家標準（CNS)A4規格⑵G χ 297公髮） ------ (請先閱讀背面之注意事項 ---- 寫本頁}

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五、發明說明（24) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製苯甲醯基酒石酸，二〇·甲笨基酒石酸，蘋果酸，扁桃酸，樟腦磺酸，穀胺酸，N-乙醯基穀胺酸，天門冬酸，N-乙醯基又門冬酸，及奎尼酸。光學活性可以是例如“ + )或㈠_ 曱醇及醯胺的光學活性醯基，例如可以是（ + )_或卜甲基氧基羰基。此外，所得式Ϊ化合物可轉化成其鹽，特別是用無機或有機酸轉化成供醫藥用的生理上可接受的鹽。供此目的使用的酸包括，例如，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，富馬酸，丁二酸，乳酸，擰檬酸，酒石酸，馬來酸，或甲烷磺酸。此外，如果這樣製的新穎式I化合物含羧基，如果需要 ’ I後可用無機或有機鹼轉化成其鹽，特別是轉化成供醫藥用的生理上可接受的鹽。供此目的使用的鹼包括，例如 ’氫氧化鈉’氫氧化鉀，環己基胺，乙醇胺，二乙醇胺，及三乙醇胺。此等用作起始物質的通式I至VIII化合物有些是文獻上已知的’或是可以文獻所載方法或後面的實例所述方法製備的。如前所述’ R1代表氫原子或藥前體基團的新穎通式I 化合物具有價値的藥理學性質，特別是對各種激酶及細胞週期蛋白/CDK-複合物具抑制性，對培養的人腫瘤細胞有抑制性，及當經口給予時，對感染有人腫瘤細胞的裸鼠的腫瘤生長具抑制性。例如，用表1所列化合物對其生物學性質作如下試驗： -27· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁) »裝寫士 -------訂--------

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五、發明說明（珥經濟部智慧財產局員工消費合作社印製試驗1 盘一細胞壇裡^±jcOKm_^i制，活體外活性使用以高滴度重組桿狀病毒感染的冑⑽頂昆蟲細胞 (ΒΤΙ ΤΝ 5B w)產生活性人細胞週期蛋白全酶。藉使用含二種促進子（多角體蛋白增強子促進子，ρι〇增強子促進子）的杯狀病毒載體於同一細胞表達具對應的^^仏—標記的次單位（例如CDK4或CDK6)的GST-標記的細胞週期蛋白（例如細胞週期蛋白D1或細胞週期蛋白D3)。於穀胱甘肽瓊脂糖凝膠上以親合色層分析分離活性全酶。以腸桿菌生產重組GST-標記的pRB(aa 379-928)，並於穀胱甘肽瓊脂糖凝膠上作親合色層分析純化。以特異激酶爲基礎選用激酶鑑定基質。細胞週期蛋白 E/CDK2 ’細胞週期蛋白A/CDK2，細胞週期蛋白B/CDK1 ，及V-細胞週期蛋白/CDK6使用組蛋白Hl(Sigma)作基質。細胞週期蛋白D1/CDK4，細胞週期蛋白D3/CDK4，細胞週期蛋白D1/CDK6，及細胞週期蛋白D3/CDK6用GST-標記的？1^(&& 379-928)作基質。將以重組桿病毒或重組激酶（純化裂解物製得）感染的昆蟲細胞的裂解物一起以放射標籤的ATP在有適宜的基質之存在下以不同濃度的抑制劑於1% DMSO(二曱基亞>5風）内的落液於3 0 C培養4 5分鐘。將帶有放射活性的基質蛋白質用5% TCA(三氟醋酸）於不透水的PVDF多凹微滴定碟 (%丨川0〇^)内沉澱，或用〇.5%磷酸溶液於\^1^1111&11?8 1過遽器沉澱。加閃爍液體後以Wallace 1450 Microbeta Liquid -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 _農i — 寫本頁) ' emee ϋ n 11 ϋ aw I IW ΜΜΜ MM I _

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（26 ) Scintillation Counter測定放射活性。每一物質的濃度都作雙測定；計算酶抑制的IC50値。試驗2 人腫瘤細胞培養物增生之抑制將平滑肌肉瘤腫瘤細胞系細胞 SK-UT-1B(得自 American Type Culture Collection(ATCC))於有非必需胺基酸的 Minimum Essential Medium(Gibco)内培養，此培養基内加有丙酮酸鈉（1毫莫耳），穀胺酸（2毫莫耳）及10%胎牛血清（Gibco)，於對數生長相收取。然後將SK-UT-1B細胞以 4000個細胞/凹的密度加於 Cy to star®多凹碟 (Amersham)内，於培養箱内培養過夜。將不同濃度的化合物（溶於DMSO内的，終濃度：<1%)力π於細胞内。培養48 小時後，於每一凹内加14〇胸芬（Amersham)，再繼續培養 24 小時。以 Wallace 1450 Microbeta Liquid Scintillation Countei*測定在有抑制劑存在下腫瘤細胞内的14C-胸苷的量，此量代表S相的細胞數。計算增生抑制IC50値（=對 14C-胸苷的抑制），同時校對背景放射性。所有測定都作二次。試驗3 對帶有腫瘤的裸鼠之活體内效果將〇. 1毫升容積的106個細胞[SK-UT-1B，或非小細胞肺腫瘤NCI-H460(得自ATCC)]皮下注入雄性及/或雖性裸鼠（NMRI nu/nu ; 25-35 克；N=l〇-20);或者將小片 SK-UT-1B或NCI-H460細胞凝塊作皮下植入。注射或植入一 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ί請先閱讀背面之注意事項寫士 I ϋ I ϋ ϋ I n-^-T-^J· I ana I 應寫本頁)

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五、發明說明（27) 至三星期後，每天經口給予激酶抑制劑，連續2至4星期（以食道管給予）。使用數字滑動計量器測定腫瘤大小，每星期測足二次。與用安慰劑治療的對照組的腫瘤的大小比較出的百分比，求出激酶抑制劑對抑制腫瘤生長的效果。下表2列出活體外試驗2所得結果：化合物 (實例编號） SKUT-1B-增生之抑制 IC5〇 [μηι] 4( 2) L 0.17 4( 14) 0.18 4(62) 0.05 4(53) 0.01 4(54) 0.03 4( 60) 0.03 4(120) 0.04 4(122) 0.04 4( 94) 0.03 3( 3) 0.01 3( 7) 0.01 4(129) 0.04 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) il衣寫士訂--------- 祕！經濟部智慧財產局員工消費合作社印製鑑於其生物學性質，此等新穎通式I化合物，其異構物及其生理上可接受的鹽適用於以超量的或不正常的細胞增生爲特徵的疾病。此類疾病包括（此處所述者並不完全）：病毒感染（例如 HIV及Kaposi’s氏肉瘤）；發炎及自體免疫疾病（例如結腸 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510897 A7 B7 五、發明說明（q 炎，關節炎，愛兹海默氏病，腎小球性腎炎及傷口療合），細菌、具菌及/或寄生蟲感染；白血病及實體腫瘤；皮膚病（例如牛皮癬）·’骨病；心血管病（例如再狹窄及增生）。此等化合物也可用於細胞（例如毛髮，腸，血及祖細胞 (progenitor cells))由放射所致之DNA損傷，紫外線治療及 /或細胞生長繁殖抑制之保護。此等新穎化合物可用於上述疾病之短期及長期治療，視需要可與其他化合物如細胞生長繁殖抑制劑合用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製達成此效果所需劑量是〇 1至3 〇毫克/公斤，較佳是〇 3 至10毫克/公斤經靜脈途徑給予，及〇丨至1〇〇毫克/公斤，較佳是0.3至30毫克/公斤經口給予，都是一天給予1 至4次。作此目的使用時，本發明所製備的式I化合物可視需要與其他活性物質’一或多種惰性的習用的载劑及/ 或稀釋劑，例如玉米澱粉，乳糖，葡萄糖，微結晶纖維素，硬脂酸鎂，聚乙烯p比洛酮，檸檬酸，酒石酸，水，水/ 乙醇，水/甘油，水/扇梨糖醇，水/聚乙二醇，丙二醇，絲蠟基硬脂基醇，羧曱基纖維素，或脂肪物質如硬脂肪或其適宜的混合物調配，製成習用的蓋倫派醫學製劑如鍵或塗覆錠，膠囊，散，懸浮液或塞劑下述實例用以説明本發明：

實例I 1-乙醯基-2-啕哚啉酮-5-羧酸甲酉旨將10.5克2-4丨哚啉酮-5-羧酸甲酯（以類似Ogawa et al. Chem. Pharm. Bull 36，2253-2258( 1988)所述方法製備） -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 510897 五、發明說明（29 於30毫升醋酸酐内於14〇 t攪摔4小倒=:，吸㈣物。此產物再用於一軋甲认内，於硫酸鈉上乾燥，蒸發濃縮。產出：11克（理論上的86〇/〇)。

Rf値：0.63(二氧化矽膠：二氯甲烷/甲醇. p 實例II ·' 1-乙醯基乙氧基小苯基·亞甲基朵啦15-複酸甲醋私1!克1-乙醒基-2-4丨嗓p林酮_5_幾酸甲酯於1〇〇。(^在 110笔升醋酸酐及30毫升原苯甲酸三乙酯内攪拌2小時。然後將此混合物作迴轉蒸發，殘餘物用醚洗，吸濾。產出：11.5克（理論上的67%)。

Rf値：〇·55(二氧化矽膠；二氯甲烷/石油醚/醋酸乙酯=4 :5 : 1) 實例ΙΠ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ 28.0 克 Rink樹脂（ΜΒΗΑ 樹脂，Messrs Novobiochem) 於330毫升二甲基甲醯胺内膨脹。然後加3 3〇毫升3〇%的六氳吡啶於二甲基甲醯胺内之溶液，將此混合物搖動7分鐘使其裂解FMOC保護基。此樹脂然後用二曱基甲醯胺洗數次。最後，加7 · 3克2 - 4丨嗓ρ林酮-5 -複酸，5 · 6克經基苯幷三唑，13.3克0-(苯幷三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基錁-四氟硼酸鹽及300毫升二甲基甲醯胺内的5.7毫升N-乙基-二異丙基胺，將此混合物搖動1小時。然後將溶液吸濾，樹脂用300毫升二甲基甲醯胺洗五次，用300毫升二氣夾 -32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510897 Α7 Β7 五、發明說明（3〇 ) 燒洗二’人。樹脂内吹入氮氣使乾燥。產出·· 28克載荷樹脂。

實例IV :=實例m所製備的載荷樹脂用15毫升醋酸肝於8〇 c拖拌ί然後加15毫升原苯甲酸三乙酷，所得混合物再於m c搖動3小時。將此樹脂吸濾，用：甲基甲縫胺’曱醇洗，最後用二氯甲烷洗。產出：7克濕樹脂。

實例V 4_(乙蓋胺基）_硝基笨將6克4_硝基苄基溴溶於25毫升乙醇内，與25毫升1〇% 的乙基胺於乙醇内的溶液混合，回流2小時。然後將此溶液蒸發，殘餘物溶於二氯甲烷内，用稀氫氧化鈉溶液洗.。最後蒸發有機相。產出：2.3克（理論的46%)。

Rf値·· 0·2(二氧化矽膠：二氯甲烷/甲醇=9 : 以類似方法製得下列化合物： 4-[Ν-(4-氣苯基-甲基）_胺基-甲基]_硝基苯 4-(Ν-環己基-胺基-甲基硝基苯 4-(Ν-異丙基-胺基-甲基）_硝基苯 4-(Ν· 丁基-胺基-甲基）-硝基苯 4-(Ν -甲氧基藏基-甲基-胺基-甲基）-硝基苯 4-(Ν-(苯基-甲基）-胺基-曱基）-硝基苯 4-(吡咯啶基-甲基）-硝基苯 -33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 一裝 #- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製丄 A7

經濟部智慧財產局員工消費舍作社印製 ^(嗎福啉基-甲基）_硝基苯 4-(六氫吡啶基-甲基）-硝基苯 4_(六亞甲基亞胺基）-硝基苯 4·(4-羥基-六氫吡啶基-甲基）·硝基苯 4-(4 -甲基-六氫Ρ比淀基-甲基）_硝基苯 4-(4 -乙基-六氫外(：淀基-甲基）·硝基苯 4-(4-兴丙基鼠卩比淀基-甲基）_硝基笨 4-(4 -苯基-六氫ρ比淀基-甲基）·確基笨 4-(4-宇基-六氫p比淀基-甲基）_硝基苯 4_(4_乙氧基羰基-六氫吡啶基-甲基）_硝基苯 4_(二甲基胺基-甲基）-硝基苯 4-(二異丙基胺基-甲基）_硝基苯 4-(4-第三-丁基氧基羰基-六氫吡畊基-甲基）·硝基苯 3_(二甲基胺基-甲基）-硝基苯 · 4-(2 - 一乙基胺基-乙基）-硝基苯 4 - (2 -嗎福p林基-乙基）-硝基苯 4-(2-p比洛淀基-乙基）-硝基苯 4-(2-六氫p比淀基-乙基）-硝基苯 4-(N -乙基-N -爷基-胺基-甲基）-硝基苯 4-(Ν·丙基·Ν -节基-胺基-曱基）-硝基苯 4-(Ν-曱基-Ν-(4-氯苯基甲基）-胺基-甲基）_硝基苯 4-(Ν-甲基-Ν-(4 -溴苯基曱基）-胺基-甲基）_硝基苯 4-(Ν-甲基-Ν-(3-氯苯基甲基）-胺基-甲基）_硝基苯 4-(Ν-甲基-Ν-(3,4-二甲氧基苯基甲基）_胺基曱基）_硝基苯 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) Μ # 510897 A7 B7 五、發明說明（32 4_(N-甲基-Ν-(4·甲氧基苯基甲基）-胺基-甲基）-硝基笨 4-(Ν-2,2,2-三氣乙基-Ν-(苯基甲基）-胺基-甲基）-硝基苯 4-(Ν-2,2,2-三氟乙基-Ν-(4 -氯苯基甲基）·胺基-甲基）·硝基苯

實例VI _4-(Ν-乙基-Ν-第三·丁氧基羰基-胺基-甲某）-硝基苯將2.2克4-(乙基胺基-甲基）-硝基苯溶於50毫升醋酸乙酉旨内，與2.6克二第三-丁基-二碳酸g旨於週邊溫度攪拌3〇分鐘。此溶液然後用水洗，蒸發濃縮。產出：3.4克，

Rf値：0·9(二氧化矽膠，二氯甲烷/曱醇=9 : ^ 以類似方法製得下列化合物： 4-[Ν-(4-氯苯基-甲基）-Ν-第三·丁氧基羰基-胺基-甲基]_確基苯 4_(Ν-環己基-Ν -第三·丁氧基羰基胺基·甲基）_硝基苯 ΜΝ-異丙基-Ν-第三.丁氧基羰基胺基-甲基）_硝基苯 4-(Ν-丁基-Ν-第三.丁氧基羰基胺基-甲基）_硝基苯 4-(N-曱氧基羰基·甲基第三-丁氧基羰基·胺基-甲基）_ 硝基苯

4-(Ν-(苯基-甲基）-Ν-第三·丁氧基羰基_胺基_甲基）_硝基苯實例VII i二(Ν-乙基-Ν-第三，丁一氧基羰基-胺某-甲基）_茉胺將6.4克4-(N-乙基_N•第三·丁氧基羰基·胺基-甲基）_硝基苯溶於60毫升甲醇内，用15克阮尼鎳於週邊溫度以3 (請先閱讀背面之注意事項3寫本頁) 裝訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35- A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（33) 巴氫壓氫化。然後濾除催化劑，將溶液蒸發。產出：4.78克，値：0·7(二氧化矽膠，二氯曱烷/甲醇=50 : 〇以類似方法製得下列化合物： 4H(4-氯苯基-甲基）-Ν-第三·丁氧基羰基-胺基-甲基卜苯胺 4-(Ν-環己基第三·丁氧基羰基-胺基-甲基）·苯胺 4·(Ν-異丙基-Ν-第三·丁氧基羰基-胺基-甲基）_苯胺 4-(Ν -丁基·Ν-第三·丁氧基羰基-胺基-甲基）_苯胺 ΜΝ-甲氧基羰基-甲基-Ν-第三·丁氧基羰基-胺基-甲基）_ 笨胺 4-(Ν-(苯基曱基）-Ν-第三·丁氧基黢基-胺基-曱基）_苯胺 4-(吡咯啶基-甲基）-苯胺 4-(嗎福啉基-曱基）-苯胺 4-(六氫吡啶基-甲基）-苯胺 4-(六亞甲基亞胺基·曱基）-苯胺 4_(4-羥基-六氫吡啶基-曱基）-苯胺 4-(4-甲基-六氫吡啶基-甲基）-苯胺 4-(4-乙基-六氫吡啶基-甲基）-苯胺 4-(4-異丙基-六氫p比淀基-甲基）_苯胺 4-(4 -苯基-7T氮ρ比淀基-甲基）-苯胺 4-(4-苄基-六氫p比淀基-甲基）-苯胺 4-(4 -乙氧基羧基-六氫p比途基-甲基）_苯胺 4-(二甲基胺基-甲基）-苯胺 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱^ ------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) • Π 訂---------

、發明說明（34 ) 一丙基胺基-甲基）-苯胺 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) #- 4·(4-第三·丁氧基羰基-六氫吡畊基-甲基）_苯胺 3_(二甲基胺基-甲基）-苯胺 4-(2-二乙基胺基-乙基）·苯胺 4·(2-嗎福啉基-乙基）_苯胺 4-(2-吡咯啶基-乙基）-苯胺 (2-六氫吡啶基-乙基）-苯胺 4-(N-乙基-N-苄基胺基-曱基）_苯胺 4-(Ν -丙基-N -爷基-胺基-甲基）-苯胺 4-(Ν -甲基-Ν-(4 -氯苯基甲基）-胺基-甲基）_苯胺 4-(Ν·甲基-Ν-(4-溴苯基曱基）-胺基-甲基）_苯胺 4-(Ν-甲基-Ν·(3-氯苯基甲基）-胺基-甲基）_苯胺 4-(Ν-甲基-Ν-(3,4-二甲氧基苯基甲基）-胺基-甲基苯胺 4-(Ν-甲基-Ν-(4-甲氧基苯基甲基）-胺基-甲基）_苯胺 4-(Ν-2,2,2-三氟乙基-Ν-(苯基甲基）-胺基-曱基）-苯胺 4-(Ν_2,2,2_5氟乙基-Ν-(4-氯苯基甲基）·胺基-甲基）-笨胺終產物之製備：實例1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )-Ζ-[1-(1-曱基·穴鼠ρ比症-4-基-胺基）-1 -苯基-亞甲基]·2 吲哚啉酮-5-羧酸甲酯 ----—_ 將11.5克卜乙醯基-3-(1-乙氧基-1-苯基-亞甲基丨嘴啉酮-5-羧酸甲酯溶於1 15毫升二氯甲烷内，與10.8克4、胺基-N-甲基六氫吡啶於週邊溫度攪拌5小時。然後加2() 毫升甲醇氨，將混合物強置過夜。將溶液蒸發，殘餘物用 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 510897 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7__五、發明說明（35 ) 醚洗。產出：11.9克（理論上的97%)， Rf値：0.20(二氧化矽膠：二氣曱烷/甲醇:: 1) C23H25N3O3 質譜：m/z=391(M + ) 以類似方法製得下列化合物： (1) 3-Ζ-[1-(4-六氫吡啶基-甲基）_苯基胺基）-：u苯基-亞甲基]-2-吲嗓淋酮-5-羧酸曱酯 Rf値：〇·4(二氧化矽膠：二氣甲烷/甲醇=9 : 1) C29H29N3O3 質譜：m/z=467(M + ) (2) 3-Ζ-[1-(4-(Ν-苯基甲基-Ν·甲基胺基-曱基）_苯基胺基 1-苯基·亞甲基]-2-峭哚啉酮-5-叛酸甲酯 C 3 2 Η 2 9 Ν 3 〇 3 質譜：m/z = 503(M + ) (3) 3-Ζ-[1-(4-(二甲基胺基-甲基）-苯基胺基苯基-亞甲基]-2-吲哚淋酮-5-羧酸甲酯 C26H25N3O3質譜：m/z=427(M + ) (4) 3-Ζ-[1-(3-(—曱基胺基-甲基）-苯基胺基）-1-苯基-亞甲基]-2-吲哚啉酮-5-幾酸曱酯 C26H25N3O3質譜：m/z = 427(M ) (5) 3-Z-[ 1-(4-氯苯基胺基）-1-苯基-亞甲基]-2-吲哚啉酮-5- -38- (請先閱讀背面之注意事項裝--- 一^寫本頁) ·11111111

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）

J 10897 A7 B7 五、發明說明（36) 幾酸甲酯 (6) -表基胺基表基-亞甲基）_2_y丨嗓p林g同-5-幾酸甲酯列2 3-Ζ-[1-(1-甲基-六氫吡啶-4_基-胺基）_丨_苯基-亞甲基]_2_ ：!L哚啉酮-5-!^_ 对11·9克3_Z-[1-(1-甲基-六氫p比淀-4-基-胺基）-1_苯基- 亞甲基]-2-吲哚淋酮-5-獲酸曱酯於300毫升甲醇内與150 毫升1 N的氫氧化鈉溶液回流4小時。此混合物然後用150 愛升1N鹽酸中和，蒸發至乾。殘餘物用水洗數次，乾燥。產出：理論上的86%，

Rf値：0.17(二氧化矽膠：二氯甲烷/甲醇=4 c22h23n303 質譜：m/z = 377(M + ) 以類似方法製得下列化合物·· (1) 3-Ζ-[1-(4-(六氫吡啶基-甲基）_苯基胺基）-]μ苯基-亞甲基]-2-哬哚啉酮-5-複酸

Rf値：0.15(二氧化矽膠：二氯曱烷/甲醇=9 : 1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C28H27N3O3 質譜：m/z = 453(M + ) (2) 3-Z_〇(4-(N-苯基甲基-N-曱基胺基-甲基）-苯基胺基）-1-苯基-亞甲基]-2-4丨嗓p林嗣-5-幾酸〇3l H27N3O3 質譜：m/Z = 489(M + ) -39· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510897 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7___ 五、發明說明（37 ) (3) 3-Ζ-[1-(4-(二甲基胺基-曱基l·苯基胺基）-卜苯基-亞甲基]-2-4丨哚琳酮·5-複酸 C 2 5 Η 2 3 N 3 Ο 3 質譜：m/z = 413(M + ) (4) 3-Ζ-[1-(3-(二甲基胺基-甲基）-苯基胺基）-卜苯基-亞甲基]-2_嘀哚啉酮-5-羧酸 C25H23N3O3 質譜：m/z = 413(M + ) (5) 3-Z-[ 1-(4-氣苯基胺基）·1-苯基-亞甲基]-2-4丨哚琳酮-5- 羧酸 (6) 3-Ζ-(1-苯基胺基-1-苯基-亞曱基）-2-巧哚啉酮-5-羧酸實例3 3-Ζ-[1-(1-甲基-六氫ρ比淀-4 -基-胺基）-1-苯基-亞甲基]-5- 二甲基月妄甲驢基-2 -沔1嗓p林酉同__—__ 將2克3-Ζ-[1-(1-甲基-六氫p比淀-4-基-胺基）-1-苯基-亞甲基]哚啉酮-5-羧酸與5毫升硫醯氯回流2小時。然後將此混合物迴轉蒸發濃縮，殘餘物用醚洗。將0.5克此醯基氯溶於5毫升二氣甲烷内，不必純化即與〇. 5毫升二氯甲烷内的5毫升二甲基胺混合，於週邊溫度攪拌過夜。此產物於二氧化矽膠柱上用二氯甲烷/甲醇/氨（4 : 1 ： 0.1)作色層分析。產出：理論上的50%，

Rf値：0.14(二氧化矽膠：二氯甲烷/曱醇=9 : 〇 C24H28N4O2 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 x 297公爱）--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510897 A7 _____________B7 五、發明說明（38) 質譜：m/z=404(M + ) 以類似方法製得下列化合物： (1) 3-Ζ-[1-(1-甲基-六氫吡啶·4_基_胺基）_卜苯基-亞甲基]_ 5 -甲基胺甲醯基-2 - 4卜朵琳g同產iri .理論上的4 9 %，

Rf値· 0.19(一氧化石夕膠：二氯甲燒/甲醇: 〇 C23H26N4O2 質譜：m/z = 390(M + ) (2) 3-Ζ-[1-(1-甲基-六氫吡啶_4-基_胺基）苯基_亞曱基]_ 5-胺甲醯基-2-4丨哚啉酮產出：理論上的58%，

Rf値.0.15(二氧化石夕膠：二氯甲垸/甲醇=4 ·· 〇 C22H24N4O2 質譜·· m/z = 376(M + ) (3) 3 -Z-[ 1 -(4-六氫吡啶基_曱基-苯基胺基)·」_苯基·亞曱基 ]-5 - —甲基胺甲S&基-2 - 4丨嗓琳酉同由3-Ζ-[1-(4·六氫吡啶基.甲基_苯基胺基）·卜苯基-亞甲基嗓啉酮-5-羧酸及二甲基胺製備，或用〇 64克ζ_ [1-(4-：γτ氫吡啶基-甲基-苯基胺基苯基_亞申基卜2_吲哚啉酮-5-羧酸，0.34克鹽酸二甲基胺，〇 9克〇-苯幷三口坐-1-基- N，N，N’，N’-四甲基錁-四說蝴酸鹽，〇.4克經基_ 1H-苯幷三唑及2.9克二異丙基乙基胺係於2〇毫升二甲基甲醯胺内於週邊溫度攪拌20小時。然後將此混合物蒸發 ’殘餘物懸浮於水内。吸濾沉澱物。 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I I I 丨 I 丨 I ^ .丨 I--I 丨 I I ^^^^1 . (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁)

510897 A7 -------- B7_____ 五、發明說明（39 ) 產出：600毫克（理論上的88〇/〇)， ——ί — l-------^裝 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)

Rf値· 0·2(一氧化石夕膠：二氯甲燒/乙醇=9 : 〇 C30H32N4O2 質譜：m/z = 48 1(M + H) + (4) 3-Ζ-[1-(4-六氫吡啶基-甲基_苯基胺基）_卜苯基_亞甲基 ]-5 -甲基胺甲酿基-2 - p?丨嗓淋酉同以類似實例3(3)方法用六氫吡啶基-甲基-苯基胺基）-1-苯基-亞甲基]-2-吲哚啉酮-5_羧酸及甲基胺製備。

Rf値：0.2(二氧化石夕膠：二氯甲燒/乙醇=9 : 1) C29H30N4O2 質譜：m/z=467(M + H)‘ (5) 3-Ζ-[1-(4-六氫吡啶基-曱基-苯基胺基）_卜苯基_亞曱基 ]-5 -曱基乙基胺甲酿基-2 - 4!嗓淋酮

以類似實例3(3)方法用3-Ζ-[1-(4-六氫吡啶基-甲基-苯基胺基）-1-苯基-亞曱基]-2丨嗓琳酮-5-幾酸及甲基乙基胺製備。

Rf値：0·55(二氧化矽膠：二氯曱烷/乙醇: !) C31H34N4O2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

質譜：m/z = 495(M + H：T (6) 3-Z-[ 1-(4-六氫吡啶基-曱基-苯基胺基）•苯基-亞甲基 ]-5 -丙基胺甲酿基-2 - 4丨嗓p林酉同以類似實例3(3)方法用3-Z-[ 1 -(4_六氫p比淀基-甲基-苯基胺基）-1-苯基-亞甲基]-2-4丨嗓淋酮-5-幾酸及丙基胺製 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 "" 510897 A7 _____B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（40) 備。 Rf値：0·3 1(二氧化石夕膠··二氯甲燒/乙醇=9 : i) C3 1 H34N4O2質譜：m/z=495(M + H) + (7) 3-Z-[l-(4-六氫吡啶基-甲基-苯基胺基苯基-亞甲基 ]-5 -二乙基胺曱醯基-2 - 4丨味p林酮以類似實例3(3)方法用六氫吡啶基-甲基-苯基胺基）-1-苯基-亞甲基]-2-啕哚啉酮-5-羧酸及二乙基胺製備。 Rf値：0.55(二氧化矽膠··二氯曱烷/乙醇=9 : ” c32h36n4o2質譜：m/z = 509(M + H) + (8) 3-Ζ-[1·(4·(Ν-苯基甲基-N-甲基-胺基甲基卜苯基胺基）卜苯基-亞甲基]-5-甲基胺甲醯基-2-4丨哚啉酮 (9) 3-Ζ-[1-(4-(Ν_苯基甲基甲基-胺基甲基苯基胺基）_ 1-苯基-亞甲基]-5-二曱基胺曱醯基-2-<哚啉酮 (10) 3-Ζ-[1-(4-(Ν-苯基曱基-Ν -曱基-胺基甲基）_苯基胺基 )-1 -豕基-亞甲基]-5 -二乙基胺甲酸基-2 - 4丨嗓ρ林酉同 (1 1) 3-Ζ-[1-(4·(Ν-苯基甲基-Ν-曱基-胺基甲基）_苯基胺基 )-1-表基-亞甲基]-5 -丙基胺曱醢基- 2- Η丨嘴ρ林嗣 (12) 3-2-[1-(4-(1\[-苯基甲基》^-曱基_胺基甲基）_苯基胺基 )-1-豕基-亞甲基]-5-二丙基胺曱西|:基-2-。5卜朵琳酉同 (13) 3-Ζ-[1-(4-二甲基胺基-曱基）-苯基胺基卜丨_苯基-亞甲基]-5-甲基胺甲醯基-2-HI哚啉酮 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) _裝

.ϋ i-ϋ n JI-σ'π 馨 Μ·· ·Μ·· a···· I Μ··· I

510897 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（41 ) (14) 3-Ζ-[1-(4-二甲基胺基·甲基）-苯基胺基）-1 •苯基-亞甲基]-5-二甲基胺甲醯基-24丨哚啉酮 (15) 3-Ζ-[1-(4-二甲基胺基-甲基）-苯基胺基）_1_苯基·亞甲基]-5 - 一乙基胺甲醒基-2 - Θ丨嗓琳嗣 (16) 3-Z-[ 1-(4-二甲基胺基-曱基）-苯基胺基）-1-苯基-亞甲基]-5 -丙基胺曱酿基-2 - θ丨嗓p林酉同 (17) 3-Z-[ 1-(4-二甲基胺基-甲基）-苯基胺基）-1-苯基-亞甲基]-5-二丙基胺甲醯基-2-Θ丨哚啉酮 (18) 3-Z-[ 1-(3-二甲基胺基-甲基）-苯基胺基）-1-苯基-亞甲基]-5-甲基胺甲醯基-2-4丨哚啉酮 (19) 3-Z-[ 1-(3-二甲基胺基-甲基）-苯基胺基）-1-苯基-亞甲基]-5 ·二曱基胺甲醯基-2 - ΘΙ嗓淋酉同 (20) 3-Ζ-[1-(3 -二曱基胺基-甲基）-苯基胺基）-1_苯基-亞甲基]-5-二乙基胺甲醯基-2·4丨哚啉酮 (21) 3-Z-[ 1-(3-二甲基胺基-甲基）-苯基胺基）-1_苯基-亞甲基]-5-丙基胺甲醯基-2-巧哚啉酮 (22) 3_Ζ-[1-(3-二甲基胺基-甲基）-苯基胺基）-丨-苯基·亞甲基]-5 - 一丙基胺曱i盛基-2-丨嗓p林酉同 (23) 3-Z-[ 1-(4-氯苯基胺基）-1-苯基-亞曱基]-5 -甲基胺甲騷基-2 - Η丨嗓啦酉同 (24) 3-Z-[ 1-(4-氯苯基胺基）-1-苯基•亞甲基]-5-二曱基胺甲醯基-2-Η丨嘴啦酮 (25) 3-Z-[ 1-(4-氯苯基胺基）-1-苯基-亞甲基]-5-二乙基胺甲酿基-2· Η丨噪琳酮 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-ϋ ϋ 1 I ·ϋ —mm— ϋ 一口，· ϋ I ϋ I iai ϋ ϋ I

510897 A7 B7 五、發明說明（76 ) 實例9 乾安說，每2毫升含3 5毫克活性物質成分：活性物質甘露糖醇注射用水 35.0毫克 100.0毫克加至2.0毫升製備：將活性物質及甘露糖醇溶於水内。包裝後，將溶液凍乾。製成供使用的溶液時，將產物溶於注射用水内。實例10 含50毫克活性物質的錠請先閱讀背面之注意事 t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製成分： (1) 活性物質 50.0毫克 (2) 乳糖 98.0毫克 (3) 玉米澱粉 50.0毫克 (4) 聚乙烯吡咯啶酮 15.0毫克 (5) 硬脂酸鎂 2.0毫克 215.0毫克製備：將（1)，（2)及（3)混合，用（4)之水溶液製成顆粒。將（5) 加於乾燥的已製成的顆粒物質中。以此混合物壓成錠，雙 79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 510897 A7 _B7_ 五、發明說明（77 ) 平面，兩面有刻線，一面有分開刻痕。鍵直徑：9毫米。實例11 含350毫克活性物質的錠 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） * ----.---------------—訂---------^^^1 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備： (1)活性物質 350.0毫克 (2)乳糖 136.0毫克 (3)玉米澱粉 80.0毫克 (4)聚乙晞p比咯淀明 30.0毫克 (5)硬脂酸鎂 4.0毫克 600.0毫克將（1)，（2)及（3)混合，用（4)之水溶液製成顆粒。將（5) 加於乾燥的已製成的顆粒物質中。以此混合物壓成錠，雙平面，兩面有刻線，一面有分開刻痕。錠直徑：12毫米。實例12 含50毫克活性物質的膠囊成分： (1)活性物質 50.0毫克 (2)乾燥玉米澱粉 58.0毫克 (3)乳糖粉 50.0毫克經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 510897 A7 B7 五、發明說明（78 ) (4)硬脂酸鎂 2.0毫克 160.0毫克製備：將（1)用（3)研磨。將此研磨物在強烈混合下加於（2)及（4) 的混合物中。將此粉狀混合物於膠囊裝填機内裝入3號硬明膠膠囊内。實例13 含350毫克活性物質的膠囊請先閱讀背面之注意事項

頁成分： (1) 活性物質 (2) 乾燥玉米澱粉 (3) 乳糖粉 (4) 硬脂酸鎂 350.0毫克 46.0毫克 30.0毫克 4.0毫克 430.0毫克訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製備：將（1)用（3)研磨。將此研磨物在強烈混合下加於（2)及（4) 的混合物中。將此粉狀混合物於膠囊裝填機内裝入0號硬明膠膠囊内。實例14 含1〇〇毫克活性物質的塞劑 1.塞劑含： 81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

510897 A7 _B7_ 五、發明說明（79 ) 活性物質聚乙二醇（分子量1500) 聚乙二醇（分子量6000) 聚乙晞山梨糖醇單硬脂酸酯 100.0毫克 600.0毫克 46CL0毫克 840.0毫克 2,000.0 毫克製備：將聚乙二醇與聚乙晞山梨糖醇單硬脂酸酯一起熔化。於 40 °C將活性物質均勻分散於熔化物内，冷至3 8 °C，倒入稍冷的塞劑模型内。丨1,----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-丨轉· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

ul 4^^105963號專利申請案 $着天考請專利範圍修正本(91年8月) 六、申請專利範圍 1· 一種如下通式之經取代的噪淋酮

(工），其中 X指氧原子， Ri指氫原子， R2指胺基藏基’其中該胺基部分可以〜或二個C1 3 -燒基取代’而該取代基可相同或相異，或指幾基，甲氧致基或乙氧羧基， R3指苯基， R4指氫原子或甲基，及 R5指氫原子， Cl-3燒基或爷基’或經甲氧羰基取代之甲基或乙基，視需要經甲基取代的C 3 - 7 "環燒基， 1-曱基-4-哌啶基，二曱氧苯基，2,3-二氫化茚基，芴基，甲基噁唑基，噻唑基，咪唑基，或苯并咪唑基，視需要經甲基、氯原子或溴原子取代的ρ比淀基，視需要經CN4烷基、環己基、4-苯基-4-羥基-哌啶子基甲基、6,7-二甲氧基-1，2,3,4-四氫-異口奎琳-2-基甲基、苯

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 510897 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、苄氧基、嗎啉代、氰基或硝基、或經氯或溴原子取代的苯基，經甲基取代的苯基，該甲基本身係經甲氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、吡咯烷基、2-甲氧羰基-吡咯烷基、脫氫说咯燒基、2-氧-吡哈燒基、脫氫喊啶子基、喊啶子基、二甲基峰淀子基、2 -氧-喊淀子基、嗎琳代、硫代嗎啉代、1-氧-硫代嗎啉代、六亞甲亞胺基、咪唑基、胺基苯基或甲基胺基苯基取代，或經哌嗪基取代，該哌嗪基係於位置4上經苯基、乙醯基或苯曱醯基取代，經曱基取代之苯基，該曱基本身係經哌啶子基取代，該哌啶子基係經Cu烷基、環己基、芊基、苯基、羥基、甲氧羰基或乙氧羰基取代，經甲基取代之苯基，該甲基本身係經胺基、CN3烷基胺基或乙醯胺基取代，其中該胺基部份的一個氫原子可被烷基、環己基、芊基、氯代苄基、苯基、甲氧羰基甲基或乙氧羰基曱基置換，經乙基取代之苯基，該乙基本身係於末端經羥基、胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代之基團取代，經曱基取代之苯基，該甲基本身係經乙醯胺基取代，其中該胺基部份所剩下的氫原子係被視需要經甲氧羰基、乙氧羰基、胺基羰基、曱基胺基羰基、嗎啉代羰基、 2-二甲基胺基乙基或N-(2-二甲基胺基乙基）-胺基羰基取代之甲基所置換， -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 510897 L· B8 C8 ___ D8 六、申請專利範圍經正-C2-3统氧基取代之苯基，該烷氧基係於末端經二甲基胺基，二乙基胺基、N-甲基-苄基胺基或哌啶子基之基團取代，經羰基取代之苯基，該羰基本身係經羥基、曱氧基、乙氧基、喊淀子基、或4-甲基-嗓嗪基、或胺基取代，其中，該胺基部份的一個氫原子係可被爷基、甲氧羰基甲基、2-二甲基胺基乙基或2-二乙基胺基乙基所置換，經氯或溴原子、或曱氧基、羰基、甲氧羰基、硝基、或胺基磺醯基取代之甲基苯基，其異構物及其鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之通式I經取代㈣噪淋嗣，其中 X與R!至R4均如申請專利範圍第1項所定義，且 R5指1-甲基-4-哌啶基，苯基，其視需要經CN4烷基、環己基、4-苯基-4-羥基-哌啶子基甲基、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉 -2-基甲基、苯基、曱氧基、乙氧基、三氟甲氧基、芊氧基、嗎淋代、氣基或硝基、或氯或溴原子取代，經甲基取代之苯基，該曱基本身係經甲氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、吡咯烷基、2-甲氧羰基-吡咯烷基、脫氫吡咯烷基、二甲基哌啶子基、2-氧-哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、1 -氧··硫代嗎啉代、六亞甲亞胺基、咪唾基、胺基苯基或甲基胺基苯基、或經哌嗪基取代，該旅嗪基係於位置4上視需要經苯基、乙醯基或苯甲醯基取代， ______ -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 一 D8 六、申請專利範圍經甲基取代之苯基，該甲基本身係經哌啶子基取代，該喊淀子基係經C i·3燒基、環己基、苄基、苯基、經基、甲氧羰基或乙氧羰基取代，經甲基取代之苯基，該甲基本身係經胺基、（^_3烷基胺基或乙醯基胺基取代，其中該胺基部份的一個氫原子係可被C^4烷基、環己基、芊基、氯苄基、苯基、甲氧羰基曱基或乙氧羰基甲基置換，經乙基取代之苯基，該乙基本身係於末端經經基、胺基、二曱基胺基、二乙基胺基、吡嘻燒基、嗓啶子基或嗎啉代之基團取代，經甲基取代之苯基，該甲基本身係經乙醯胺基、c13 燒基磺醯胺基或苯基醯胺基取代，其中該胺基部份所剩下的氫原子係被視需要經甲氧羰基、乙氧羰基、胺基幾基、曱基胺基羰基、嗎啉代羰基、2-甲基胺基乙基或n_(2_ 一甲基胺基乙基）-胺基談基取代的甲基所置換，經正-C2·3纟兀氧基取代之麥基’該境氧基係於末端經二甲基胺基、二乙基胺基、N-甲基-芊基胺基或哌啶子基取代，經羰基取代之苯基，該羰基本身係經羥基、甲氧基、乙氧基、哌哫子基、4-甲基-哌嗪基、胺基、甲基胺基或乙基胺基取代，其中該胺基部份的一個氫原子係可被甲基、乙基、罕基、甲氧羰基甲基、2_二甲基胺基乙基或 2-乙基胺基乙基所置換，曱基苯基，其係經氯或溴原子、或甲氧基、羰基、甲 -4 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格7210 X 297公楚·) ----------— 510897 BCD 々、申請專利範圍氧談基、.硝基或胺基績醯基取代’ 其異構物及其鹽。 3.根據申請專利範圍第1或2項之經取代啕哚啉酮，其中基團是在5位置。 4·根據申請專利範圍第1項之下列經取代啕哚啉酮： (a) 3-Ζ-[1-(4-胺基甲基-苯基胺基）-卜苯基-亞甲基]-5-胺基談基-2 嗓p林g同， (b) 3-Ζ-(1-苯基胺基）-1_苯基-亞甲基）-5-胺基羰基- 2-0引嗓琳酮， (c) 3-Ζ-[1-(4 -漠苯基胺基）-1-苯基-亞甲基]-5-胺基幾基 -2-W嗓琳酮， (d) 3-Z-[ 1-(4-二甲基胺基-甲基）-苯基胺基）-1-苯基-亞甲基]-5 -胺基談基-2 - 嗓琳g同， (e) 3-Ζ-[1-(4-吡咯啶基甲基-苯基胺基）-1-苯基-亞曱基]-5 -胺基談基-2 - 嗓淋g同， (f) 3-Ζ-[1-(4-ττ鼠ρ比症基甲基-苯基胺基）-1-苯基-亞曱基]-5 -胺基談基-2 - Η丨嗓琳酮， (g) 3-Ζ-[1-(4-六亞曱基亞胺基甲基-苯基胺基）_；[_苯基_亞甲基]-5 -胺基故基-2 - j嗓p林嗣， (h) 3-Z-[ 1-(4-(4-苄基-六氫吡啶基）·曱基）-苯基胺基）+ 苯基-亞曱基]-5 -胺基談基-24卜朵琳g同， (〇3-2-[1-(4-(14-丁基-胺基甲基）-苯基胺基）_1_苯基_亞甲基]-5 -胺基談基-2 -丨嗓琳酉同， (j) 3-Ζ-[1-(4-(Ν-苯基-甲基）-胺基甲基-苯基胺基苯基 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 510897 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 •亞甲基1-5-胺基羰基-2-Θ丨哚啉酮， (k) 3-Ζ-[1-(4-(Ν-甲基-Ν-苄基-胺基-甲基 > 苯基胺基冬基-亞甲基]-5 -胺基談基-2-嗓琳g同， (l) 3-Ζ-[1-(4-六氫吡啶基-甲基-苯基胺基）-；1-苯基-亞甲基>5-二甲基胺甲醯基-2-弓丨哚啉酮， (m) 3-Ζ-[1-(4-六氫吡啶基-甲基_苯基胺基）+苯基_亞甲基]二乙基胺甲酸基-2-弓|嗓琳酉同， (n) 3-Z-[ 1-(4-(3-二乙基胺基-丙氧基）_苯基胺基）·卜苯基_ 亞曱基]-5-胺基羰基-241哚啉酮，及其鹽。 5· —種用以治療過量或異常細胞增生之醫藥組合物，其含根據申請專利範圍第1或2項之化合物及視需要加入的一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 6·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用以製備適用於治療過量或異常細胞增生之醫藥組合物。 7· —種製備根據申請專利範圍第1或2項之化合物的方法，其特點在於 a·以如下通式化合物

本紙張尺度適用巾g國家標準(CNs) μ規格(⑽Μ9?公爱) 510897 .A BCD -----~-_ 六、申請專利範圍 X，h及I之定義如申請專利範圍第i或2項所述， R6指氫原子，内胺基羰基上的氮原子的保護基或固错相上的鍵，及又 4指卣素原子，羥基，烷氧基或芳烷氧基，與如下通式之胺反應， Rs (III) 其中 R4及Rs之定義如申請專利範圍第1或2項所述，之後需要時，裂解去内醯胺基上的氮原子的保護基启將如此製得的化合物由固體相裂解，或 b·製備含胺基甲基及X代表氧原子的通式I化合物時：還原如下通式之化合物 A

N (IV) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) h B8 C8 、申請專利範圍其中 I至R4之定義如申請專利範圍第j或2項所述，及、R7具如申請專利範圍第1或2項所述之R5的意義，先決條件是R5含氰基，及之後需要時，將這樣製得的含烷氧基羰基的通式j 化合物藉水解轉化成對應的羧基化合物，或將這樣製得的含胺基烷基胺基的通式丨化合物藉燒基化或還原烷基化轉化成對應的烷基胺基或二烷基胺基化合物，或將這樣製得的含胺基或烷基胺基的通式j化合物藉醯化轉化成對應的醯基化合物，或將樣這製得的含羧基的通式I化合物藉酯化或醯胺化轉化成對應的酯或胺基羰基化合物，或如有必要，裂解去反應中用以保護易反應基團的保護基’或如有需要，將這樣製得的通式I化合物解析成其立體異構物，或將這樣製得的通式I化合物用無機或有機酸或驗轉化成其鹽’特別是供醫藥上使用的生理上可接受的鹽。 _____ - 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐) 510897 . ^ \

第088105963號專利申請案充說明書(91年8月）藥理數據化合物實例編號 SKUT-1B- 增殖之抑制 IC50 [μιη] 4 ( 2) 0.17 4 ( 14) 0.18 4 ( 62) 0.05 4 ( 53) 0.01 4 ( 54) 0.03 4( 60) 0.03 4 (120) 0.04 4(122) 0.04 4 ( 94) 0.03 3( 3) 0,01 3( 7) 0.01 4 (129) 0.04 1 1.01 2 > 10.0 3 > 10.0 3( 2) 1.35 3( 1) > 10.0 4 0.46 4( 5) 0.68 4( 1) 0.18 4 ( 3) 0.8 4 ( 4) 0.32 4 ( 5) 0.68 4 ( 37) 0.82 4 ( 38) 0.34 4 ( 6) 0.19 -2 —510897 f , 4( 7) 0.11 4( 8) 0.28 4( 39) 1.0 4( 9) 3.1 4( 1) 0.26 4( ID 1.0 4 ( 12) 2.7 4( 15) 1.0 4 ( 36) 1.0 4( 4) 0.76 4( 41) 0.35 4( 42) > 10.0 4( 16) 6.6 4( 43) 0.26 4( 17) 0.85 4( 48) 10.0 4( 49) > 10.0 4( 18) 1.3 4 ( 19) 0.56 4( 02) 0.53 4( 21) 0.21 4( 22) 3.1 4( 23) 2.1 4 ( 45) 0.33 4( 47) 2.5 4 ( 24) Q ·ΊΊ 4 ( 25) 0.42 4( 26) 0.7 5 4( 27) 0.3 4( 72) 0.92 4( 71) 1.1 510897 一 3 — 4( 46) 2.1 4( 07) 1.1 4 ( 51) 0.053 4( 52) 0.085 4( 74) 2.6 4( 7 6) 3.8 4( 65) 0.4 4( 64) 0.76 4( 73) 3.0 4( 28) 1.1 4( 29) 1.7 4( 79) 0.74 4( 78) 0.57 4( 8) 0.52 4( 77) 0.96 4( 3) 0.86 4( 31) 7.8 4( 32) 7.3 4( 33) 2.6 4( 61) 0.3 4( 55) 0.31 4( 34) 1.8 4( 56) 0.025 4 ( 35) 3.2 4( 57) 0.029 4( 6) 0.036 4( 69) 0.075 4 ( 58) 0.026 4 ( 59) 0.035 4( 67) 0.4 4( 66) 0.15

-4 -510897 5 0.19 5( 1) 0.3 4( 83) 0.037 4 ( 82) 0.57 4(84) 0.017 4( 85) 0.085 4(86) 0.61 4( 87) 1.0 4(88) 0.04 4(89) (K07 4( 9) 0.065 4( 91) 0.05 4 ( 92) 0.2 4( 93) 0.014 4( 95) 0.56 4 ( 96) 0.82 4( 97) 1.2 4 ( 98) 8.0 4 (101) 1.6 4(102) 1.0 4( 1) 3.4 K 1) 0.16 2( 1) 2.0 4(103) 1.4 4(104) 0.9 4 (105) 0.36 4(116) 0.24 4(118) 0.043 4(119) 0.15 4(12) 0.042 4 (121) 1.5

510897 一 5 — 4 (106) 1.8 4(107) 0.61 3( 4) 0.13 4 (127) > 10.0 6( 1) 0.83 .4 (112) 0.24 4(109) 0.12 4( 11) 1.1 4(111) 0.82 4(113) 0.32 6 0.99 6( 3) 1.2 6( 2) 0.79 4(115) 0.66 4 (117) 0.11 4(124) 1.2 4(125) 0.87 4(126) 0.24 3( 6) 0.49 4( 13) 0.059 4(131) 0.16 4 (133) 0.14 4 (134) 0.19 4 (128) 2.0 7 0.29 7( 3) 0.35 7( 4) 0.2 7( 1) 0.81 K 2) 1.0 7 ( 5) 0.22 2( 2) 0.075 -6 —510897 2( 4) > 10.0 2( 3) 1.3 3( 1) 0.072 3( 11) 0.39 3( 15) < 0.01 3( 2) 0.053 3( 21) 0.13 4( 63) 0.059 3( 2) 1.1 4( 75) 0.54 4( 13) 0.49 4( 44) 2.4 4( 68) 0.19 4( 99) 3.0 6( 4) 2.3 4 (123) 0.39 3( 5) 0.03 4(132) 0.28 7( 2) 0.29 3( 16) 0.021