ES2276706T3 - Antagonistas del receptor ccr5 de aminas ciclicas. - Google Patents
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Abstract
Grupo fenilo, un grupo cicloalquilo C3-8 o un grupo aromático heterocíclico que tiene de uno a tres átomos de oxígeno, átomos de azufre y/o átomos de nitrógeno como heteroátomos; el grupo fenilo o el grupo aromático heterocíclico en el R1 anterior puede estar condensado con un anillo de benceno, o un grupo aromático heterocíclico que tiene de uno a tres átomos de oxígeno, átomos de azufre y/o átomos de nitrógeno como heteroátomos para formar un anillo condensado; el grupo fenilo, el grupo cicloalquilo C3-8, el grupo aromático heterocíclico o el anillo condensado del R1 anterior puede estar sustituido con un número opcional de átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos ciano, grupos nitro, grupos carboxi, grupos carbamoílo, grupos alquilo C1-6, grupos cicloalquilo C3-8, grupos alquenilo C2-6, grupos alcoxi C1-6, grupos alqul C1-6 tio, grupos alquileno C3-5, grupos alquilenoxi C2-4, grupos alquilendioxi C1-3, grupos fenilo, grupos fenoxi, grupos feniltio, grupos bencilo, grupos benciloxi, grupos benzoilamino, grupos alcanoílo C2-7, grupos alcoxi C2-7 carbonilo, grupos alcanoil C2-7 oxi, grupos alcanoil C2-7 amino, grupos N-alquil C2-7 carbamoílo, grupos N-cicloalquil C4-9 carbamoílo, grupos alquil C1-6 sulfonilo, grupos (alcoxicarbonil) C3-8 metilo, grupos N-fenilcarbamoílo, grupos piperidinocarbonilo, grupos morfolinocarbonilo, grupos 1-pirrolidinilcarbonilo, grupos bivalentes representados por la fórmula -NH(C=O)-, grupos bivalentes representados por la fórmula -NH(C=S)O., grupos amino, grupos mono(alquil C1-6)amino o grupos di(alquil C1-6)amino; los sustituyentes del grupo fenilo, el grupo cicloalquilo C3-8, el grupo aromático heterocíclico o el anillo condensado pueden estar sustituidos además con un número opcional de átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos amino, grupos trifluorometilo, grupos alquilo C1-6 o grupos alcoxi C1-6.
Description
Antagonistas del receptor CCR5 de aminas
cíclicas.
La presente invención se refiere al uso de
antagonistas de CCR5 en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades asociadas con CCR5, seleccionadas entre
el grupo constituido por rechazo después de trasplante de un
órgano, enfermedades de injerto frente al hospedador y diabetes.
El CCR5 es un receptor de
MIP-1\alpha (abreviatura de proteína 1\alpha
inflamatoria de macrófagos), MIP-1 \beta
(abreviatura de proteína 1 \beta inflamatoria de macrófagos) o
RANTES (abreviatura de células T normales expresadas y secretadas
reguladas después de activación) y se sabe que se expresa en tejidos
linfoides tales como timo y bazo, monocitos/macrófagos, células T o
similares (véase, por ejemplo, Samson, M. y otros, Biochemistry,
1996, 35, 3362; Raport, C.J. y otros, J. Biol. Chem., 1996, 271,
17161; y Combadiere, C. y otros, J. Leukoc. Biol., 1996, 60,
147).
Como información sobre la relación entre el CCR5
y las enfermedades, se ha dado cuenta de que el CCR5 se expresó en
leucocitos tales como células T en tejidos artrosinoviales y fluido
sinovial de pacientes afectados de artritis reumatoide (véase
Loetscher, P. y otros, Nature, 1998, 391, 344; Mack, M. y otros,
Arthritis Rheum., 1999, 42, 981, etc.), no se encontraron
homozigotos deficientes en CCR5 en pacientes que sufrían artritis
reumatoide (véase Gómez-Reino, J.J. y otros,
Arthritis Rheum., 1999, 42, 989), se expresó CCR5 en células T en
muestras de biopsia renal de pacientes con glomerulonefritis,
nefritis intersticial y rechazo después de trasplante (véase
Segerer, S. y otros, Kidney Int., 1999, 56,52), se encontraron
muchas células T que expresan CCR5 en sangre de pacientes que
sufren esclerosis múltiple (véase Balashov, K.E., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 1999, 96, 6873), se expresó CCR5 en células T infiltradas
en sitios de lesión del hígado de un modelo de ratón con enfermedad
de injerto frente a hospedador (GVHD) y la infiltración de las
células T se suprimió por administración de un anticuerpo
anti-CCR5 (véase Murai, M. y otros, J. Clin.
Invest., 1999, 104, 49), la progresión de estados mórbidos en un
modelo de diabetes de ratón se asoció con MIP-1
\alpha y CCR5 (véase Cameron, M.J. y otros, J. Immunol., 2000,
165, 1102), etc.
De acuerdo con ello, se cree que el CCR5 está
asociado con la iniciación, la progresión y el mantenimiento de
enfermedades en las que se puede asumir que la acumulación y
activación de monocitos/macrófagos y/o células T en sitios de
enfermedad están asociadas profundamente con la progresión de
lesiones, por ejemplo, artritis reumatoide, nefritis (nefropatía),
esclerosis múltiple, rechazo después de trasplante de un órgano,
enfermedades de injerto frente a hospedador (GVHD) y diabetes.
Además, sobre la base de un informe en cuanto a
que el CCR5 se expresa específicamente en células Th1 entre las
células T, se cree que CCR5 está asociado con la iniciación, la
progresión y el mantenimiento de muchas enfermedades autoinmunes y
enfermedades inflamatorias, tales como enfermedades pulmonares
obstructivas crónicas (COPD), asma, dermatitis atópica,
sarcoidosis, fibrosis, ateroesclerosis, psoriasis y enfermedades
inflamatorias del intestino, en las que las células Th1 se puede
asumir que están asociadas con estados mórbidos, incluidas las
enfermedades anteriores (véase Bonecchi, R. y otros, J. Exp. Med.,
1998, 187, 129; Loetscher, P. y otros, Nature, 1998, 391, 344,
etc.).
Por otra parte, aunque el CCR5 es un receptor
cuando una célula hospedadora se infecta con HIV (virus de
inmunodeficiencia humana), se ha sugerido que es necesario un
segundo receptor (un receptor correceptor) porque la infección por
HIV no se establece sólo con el CD4. Usualmente, el
HIV-1 se clasifica aproximadamente en una cepa
macrófago-trópica (M-trópica) y una
cepa células T-trópica (T-trópica)
dependiendo de la especie de células que puede infectar el virus, y
se ha puesto de manifiesto que un correceptor esencial para la
infección de la cepa macrófago-trópica es CCR5
(véase, por ejemplo, Deng, H. y otros, Nature, 1996, 381, 661;
Dragic, T. y otros, Nature, 1996, 381, 667; Alkhatib, G. y otros,
Science, 1996, 272, 1955; Choe, H. y otros, Cell, 1996, 85, 1135, y
Doranz, B.J. y otros, Cell, 1996, 85, 1149).
Por tanto, se cree que fármacos capaces de
inhibir la unión de HIV-1 a CCR5 son eficaces como
nuevos remedios y/o profilácticos frente al SIDA (síndrome de
inmunodeficiencia adquirida) (véase Michael, N.L. y otros, Nature
Med., 1999, 5, 740; Proudfoot, A.E.I. y otros Biochem. Pharmacol.,
1999, 57, 451; Murakami y otros, Protein, Nucleic Acid and Enzyme,
1998, 43, 677, etc.). Como información que apoya la deducción
anterior se ha dado cuenta de que RANTES,
MIP-1\alpha y MIP-1\beta, que
son ligandos de CCR5, eran factores supresores de la infección de
HIV-1 (véase Cocchi, F. y otros, Science, 1995, 270,
1811), que los seres humanos sin expresar en absoluto CCR5 normal
por deficiencia de 32 pares de base del gen de CCR5 tenían
resistencia a la infección por HIV-1 y que
cualquier otra anormalidad de la salud no está causada por la
deficiencia (véase Liu, R. y otros, Cell, 1996, 86, 367; Samson, M.
y otros, Nature, 1996, 382, 722; Dean, M. y otros, Sience, 1996,
273, 1856, etc.), que anticuerpos monoclonales anti CCR5 inhibían
la infección de monocitos de sangre periférica por
HIV-1 macrófago-trópico (véase Wu,
L. y otros, J. Exp. Med., 1997, 185, 1681); que RANTES en el que
faltaban, o estaban modificados, los aminoterminales era un
antagonista de los RANTES para inhibir la infección con
HIV-1 macrófago-trópico (véase
Arenzana-Seisdedos, F. y otros, Nature, 1996, 383,
400; Proost, P. y otros, J. Biol. Chem., 1998, 273, 7222; Simmons,
O. y otros, Science, 1997, 276, 276, etc), etc.
Como se ha mencionado antes, un compuesto que
inhibe la unión de MIP-1\alpha
MIP-1\beta o RANTES que es un ligando in
vivo del CCR5 al CCR5 o la unión de HIV-1 que es
un virus patógeno de SIDA al CCR5, esto es, un antagonista de CCR5,
se cree que es útil como remedio y/o profiláctico para enfermedades
tales como SIDA, artritis reumatoide, nefritis (nefropatía),
esclerosis múltiple, rechazo después de trasplante de un órgano,
enfermedades de injerto frente a hospedador (GVHD), diabetes,
enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), asma,
dermatitis atópica, sarcoidosis, fibrosis, ateroesclerosis,
psoriasis o enfermedades inflamatorias intestinales.
Recientemente se ha dado a conocer que derivados
de bis-acridina sustituidos (véase documento WO
9830218), derivados sustituidos de anilida (véanse documentos WO
9901127, WO 0006085, WO 0006146, WO 0006153, WO 0040239 y WO
0042852), derivados sustituidos de alquenanilida (véanse documentos
WO 9932100, WO 0010965, WO 0037455; y Baba y otros, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 1999, 96, 5698), derivados de
3-(4-piperidinil)indol (véase WO 9917773 y
WO 0042045) derivados de azacicloalcano (véase documentos EP
1013276, WO 0038680 y WO 0039125) derivados de benzodipirano (véase
WO 0053175) y derivados de pirrolidina (véanse documentos WO
0059497, WO 0059498, WO 0059502 y WO 0059503) tienen una actividad
antagonista frente a CCR5. Estos compuestos, sin embargo, son
diferentes de los compuestos usados en la presente invención.
Por otra parte, aunque los compuestos usados en
la presente invención son los mismos que los descritos en el
documento WO 9925686, no es conocido que los compuestos tengan una
actividad antagonista frente al CCR5.
Es un objetivo de la presente invención
proporcionar el uso de un antagonista de CCR5 en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas con el
CCR5 seleccionadas entre el grupo constituido por rechazo después
de trasplante de un órgano, enfermedades de injerto frente a
hospedador y diabetes.
Como resultado de estudios intensivos, los
autores de la invención han encontrado que derivados de aminas
cíclicas que tienen un grupo arilalquilo, sus sales de adición de
alquilo C_{1-6} farmacéuticamente aceptables o
sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tienen la
actividad antagonista de CCR5. Además, se han promovido estudios de
acuerdo con los hallazgos de que esos compuestos pueden ser útiles
como remedios o agentes profilácticos para enfermedades
consideradas como asociadas con el CCR5. De esta forma, se ha
concluido la presente invención.
A saber, de acuerdo con la presente invención,
se proporciona el uso de un compuesto que tiene la actividad
antagonista de CCR5, representado por la siguiente fórmula (I), una
sal de adición de ácido de él farmacéuticamente aceptable o una sal
de adición de alquilo C_{1-6} farmacéuticamente
aceptable, como ingrediente activo:
en la que R^{1} es un grupo
fenilo, un grupo cicloalquilo C_{3-8} o un grupo
aromático heterocíclico que tienen de uno a tres átomos de oxígeno,
átomos de azufre y/o átomos de nitrógeno como heteroátomos; el grupo
fenilo o el grupo aromático heterocíclico en el R^{1} anterior
puede estar condensado con un anillo de benceno, o un grupo
aromático heterocíclico que tiene de uno a tres átomos de oxígeno,
átomos de azufre y/o átomos de nitrógeno como heteroátomos para
formar un anillo condensado; el grupo fenilo, el grupo cicloalquilo
C_{3-8}, el grupo aromático heterocíclico o el
anillo condensado del R^{1} anterior puede estar sustituido con un
número opcional de átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos
ciano, grupos nitro, grupos carboxi, grupos carbamoílo, grupos
alqulo C_{1-6}, grupos cicloalquilo
C_{3-8}, grupos alquenilo
C_{2-6}, grupos alcoxi C_{1-6},
grupos alquil C_{1-6} tio, grupos alquileno
C_{3-5}, grupos alquilenoxi
C_{2-4}, grupos alquilendioxi
C_{1-3}, grupos fenilo, grupos fenoxi, grupos
feniltio, grupos bencilo, grupos benciloxi, grupos benzoilamino,
grupos alcanoílo C_{2-7}, grupos alcoxi
C_{2-7} carbonilo, grupos alcanoil
C_{2-7} oxi, grupos alcanoil
C_{2-7} amino, grupos N-alquil
C_{2-7} carbamoílo, grupos
N-cicloalquil C_{4-8} carbamoílo,
grupos alquil C_{1-6} sulfonilo, grupos
(alcoxicarbonil) C_{3-8} metilo, grupos
N-fenilcarbamoílo, grupos piperidinocarbonilo,
grupos morfolinocarbonilo, grupos
1-pirrolidinilcarbonilo, grupos bivalentes
representados por la fórmula -NH(C=O)-, grupos bivalentes
representados por la fórmula -NH(C=S)O; grupos amino,
grupos mono(alquil C_{1-6})amino o
grupos di(alquil C_{1-6})amino; los
sustituyentes del grupo fenilo, el grupo cicloalquilo
C_{3-8}, el grupo aromático heterocíclico o el
anillo condensado puede ser sustituidos además con un número
opcional de átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos amino,
grupos trifluorometilo, grupos alquilo C_{1-6} o
grupos alcoxi
C_{1-6};
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi
C_{2-7} carbonilo, un grupo hidroxi o un grupo
fenilo; el grupo alquilo C_{1-6} o el grupo fenilo
de R^{2} puede estar sustituido con un número opcional de átomos
de halógeno, grupos hidroxi, grupos alquilo
C_{1-6} o grupos alcoxi C_{1-6},
con la condición de que R^{2} no sea un grupo hidroxi cuando j es
0;
j es un número entero de 0 a 2;
k es un número entero de 0 a 2;
m es un número entero de 2 a 4;
n es 0 o 1;
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido con uno
o dos grupos fenilo que pueden estar sustituidos (respectivamente
con el mismo número, o uno diferente, opcional de átomos de
halógeno, grupos hidroxi, grupos alquilo C_{1-6} o
grupos alcoxi C_{1-6});
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y
cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo
fenilo o un grupo alquilo C_{1-6}; el grupo
alquilo C_{1-6} de R^{4} y R^{5} puede estar
sustituido con un número opcional de átomos de halógeno, grupos
hidroxi, grupos ciano, grupos nitro, grupos carboxi, grupos
carbamoílo, grupos mercapto, grupos guanidino, grupos cicloalquilo
C_{3-8}, grupos alcoxi C_{1-6},
grupos alquil C_{1-6} tio, grupos fenilo (que
pueden estar sustituidos con un número opcional de átomos de
halógeno, grupos hidroxi, grupos alquilo C_{1-6},
grupos alcoxi C_{1-6} o grupos benciloxi), grupos
fenoxi, grupos benciloxi, grupos benciloxicarbonilo, grupos
alcanoílo C_{2-7}, grupos alcoxi
C_{2-7} carbonilo, grupos alcanoíl
C_{2-7} oxi, grupos alcanoil
C_{2-7} amino, grupos N-alquil
C_{2-7} carbamoílo, grupos alquil
C_{1-6} sulfonilo, grupos amino, grupos
mono(alquil C_{1-6})amino, grupos
di(alquil C_{1-6})amino o (grupos
aromáticos heterocíclicos que tienen de uno a tres átomos de
oxígeno, átomos de azufre y/o átomos de nitrógeno como
heteroátomos, o anillos condensados formados por condensación de los
grupos aromáticos heterocíclicos que tienen los de uno a tres
átomos de oxígeno, átomos de azufre y/o átomos de oxígeno como
heteroátomos con un anillo de benceno), o R^{4} y R^{5} juntos
forman un hidrocarburo cíclico de tres a seis miembros;
p es 0 o 1;
q es 0 o 1;
G es un grupo representado por -CO-, -SO_{2}-,
-CO-O-, -NR^{7}-CO-,
-CO-NR^{7}-,
-NH-CO-NH-,
-NH-CS-NH-,
-NR^{7}-SO_{2}-,
-SO_{2}-NR^{7}-,
-NH-CO-O-, o
-O-CO-NH, en los que R^{7} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, o
R^{7} junto con R^{5} pueden formar un grupo alquileno
C_{2-5};
R^{6} es un grupo fenilo, un grupo
cicloalquilo C_{3-8}, un grupo cicloalquenilo
C_{3-6}, un grupo bencilo o un grupo aromático
heterocíclico que tiene de uno a tres átomos de oxígeno, átomos de
azufre y/o átomos de nitrógeno como heteroátomos; el grupo fenilo,
el grupo bencilo o el grupo aromático heterocíclico de R^{6}
puede condensarse con un anillo de benceno o un grupo heterocíclico
aromático que tiene de uno a tres átomos de oxígeno, átomos de
azufre y/o átomos de nitrógeno como heteroátomos para formar un
anillo condensado; el grupo fenilo, el grupo cicloalquilo
C_{3-8}, el grupo cicloalquenilo
C_{3-6}, el grupo bencilo, el grupo aromático
heterocíclico o el anillo condensado de R^{6} anterior pueden
estar sustituidos además con un número opcional de átomos de
halógeno, grupos hidroxi, grupos mercapto, grupos ciano, grupos
nitro, grupos tiocianato, grupos carboxi, grupos carbamoílo, grupos
trifluorometilo, grupos alquilo C_{1-6}, grupos
cicloalquilo C_{3-8}, grupos alquenilo
C_{2-6}, grupos alcoxi C_{1-6},
grupos cicloalquiloxi C_{3-8}, grupos alquil
C_{1-6} tio, grupos alquilendioxi
C_{1-3}, grupos fenilo, grupos fenoxi, grupos
fenilamino, grupos bencilo, grupos benzoílo, grupos fenilsulfinilo,
grupos fenilsulfonilo, grupos 3-fenilureido, grupos
alcanoílo C_{2-7}, grupos alcoxi
C_{2-7} carbonilo, grupos alcanoil
C_{2-7} oxi, grupos alcanoil
C_{2-7} amino, grupos N-alquil
C_{2-7} carbamoílo, grupos alquil
C_{1-6} sulfonilo, grupos fenilcarbamoílo, grupos
N,N-di(alquil
C_{1-6})sulfamoílo, grupos amino, grupos
mono(alquil C_{1-6})amino, grupos
di(alquil C_{1-6})amino, grupos
bencilamino, grupos (alcoxicabonil) C_{2-7} amino,
grupos (alquilsulfonil)C_{1-6} amino o
grupos bis(alquil C_{1-6}
sulfonil)amino; los sustituyentes del grupo fenilo, el grupo
cicloalquilo C_{3-8}, el grupo cicloalquenilo
C_{3-8}, el grupo bencilo, el grupo aromático
heterocíclico o el anillo condensado pueden estar sustituidos
además con un número opcional de átomos de halógeno, grupos ciano,
grupos hidroxi, grupos amino, grupos trifluorometilo, grupos
alquilo C_{1-6}, grupos alcoxi
C_{1-6}, grupos alquil C_{1-6}
tio, grupos mono(alquil
C_{1-6})amino o grupos di(alquil
C_{1-6})amino,
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades asociadas con el CCR5, seleccionadas
entre el grupo constituido por rechazo después de trasplante de un
órgano, enfermedades de injerto frente a hospedador y diabetes.
El compuesto representado por la fórmula (I)
dada antes tiene la actividad antagonista de CCR5 y la actividad
inhibidora frente a acciones fisiológicas de ligandos in
vivo de CCR5 sobre células diana, esto es, el compuesto
representado por la fórmula (I) es un antagonista de CCR5.
En la fórmula (I) dada antes, R^{1} es un
grupo fenilo, un grupo cicloalquilo C_{3-8} o un
grupo aromático heterocíclico que tiene de uno a tres átomos de
oxígeno, átomos de azufre y/o átomos de nitrógeno como heteroátomos;
el grupo fenilo o el grupo aromático heterocíclico del R^{1}
anterior se pueden condensar con un anillo de benceno o un grupo
aromático heterocíclico que tiene de uno a tres átomos de oxígeno,
átomos de azufre y/o nitrógeno como heteroátomos para formar un
anillo condensado; el grupo fenilo, el grupo cicloalquilo
C_{3-8}, el grupo aromático heterocíclico o el
anillo condensado del R^{1} anterior puede estar sustituido además
con un número opcional de átomos de halógeno, grupos hidroxi,
grupos ciano, grupos nitro, grupos carboxi, grupos carbamoílo,
grupos alquilo C_{1-6}, grupos cicloalquilo
C_{3-8}, grupos alquenilo
C_{2-6}, grupos alcoxi C_{1-6},
grupos alquil C_{1-6} tio, grupos alquilen
C_{3-5}, grupos alquilen C_{2-4}
oxi, grupos alquilen C_{1-6} dioxi, grupos fenilo,
grupos fenoxi, grupos feniltio, grupos bencilo, grupos benciloxi,
grupos benzoílamino, grupos alcanoílo C_{2-7},
grupos alcoxi C_{2-7} carbonilo, grupos alcanoil
C_{2-7} oxi, grupos alcanoil
C_{2-7} amino, grupos N-alquil
C_{2-7} carbamoílo, grupos
N-cicloalquil C_{4-9} carbamoílo,
grupos alquil C_{1-6} sulfonilo, grupos
(alcoxicarbonil)C_{3-8} metilo, grupos
N-fenilcarbamoílo, grupos grupos
piperidinocarbonilo, grupos morfolinocarbonilo, grupos
1-pirrolidinilcarbonilo, grupos bivalentes
representados por la fórmula -NH(C=O)O-, grupos
bivalentes represen-
tados por la fórmula -NH(C=S)O-, grupos amino, grupos mono(alquil C_{1-6})amino o grupos di(alquil C_{1-6})-amino.
tados por la fórmula -NH(C=S)O-, grupos amino, grupos mono(alquil C_{1-6})amino o grupos di(alquil C_{1-6})-amino.
El grupo "cicloalquilo
C_{3-8}" de R^{1} significa un grupo alquilo
cíclico e incluye, por ejemplo, el grupo ciclopropilo, el grupo
ciclobutilo, el grupo ciclopentilo, el grupo ciclohexilo, el grupo
cicloheptilo, el grupo ciclooctilo, etc. Preferiblemente, el grupo
"cicloalquilo C_{3-8}" es el grupo
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
El grupo "aromático heterocíclico que tiene de
uno a tres átomos de oxígeno, átomos de azufre y/o átomos de
nitrógeno como heteroátomos" de R^{1} significa un grupo
aromático heterocíclico e incluye, por ejemplo, el grupo tienilo,
el grupo furilo, el grupo pirrolilo, el grupo imidazolilo, el grupo
pirazolilo, el grupo oxazolilo, el grupo isoxazolilo, el grupo
tiazolilo, el grupo isoxazolilo, el grupo piridilo, el grupo
pirimidinilo, el grupo triazinilo, el grupo triazolilo, el grupo
oxadiazililo (furazanilo), el grupo tiadiazolilo, etc. El "grupo
aromático heterocíclico que tiene de uno a tres átomos de oxígeno,
átomos de azufre y/o átomos de nitrógeno como heteroátomos" es,
preferiblemente, un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo
pirrolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo piridilo, etc.
El "anillo condensado" de R^{1} significa
un grupo bicíclico aromático heterocíclico formado por condensación
del grupo fenilo o el grupo aromático heterocíclico con un anillo de
benceno o el grupo aromático heterocíclico que tiene de uno a tres
átomos de oxígeno, átomos de azufre y/o átomos de nitrógeno como
heteroátomos en una posición opcional e incluye, por ejemplo, los
grupos naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo,
benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo
(benzofuranazilo), benzotiadiazolilo, etc.
Entre ellos, es especialmente preferible que
R^{1} sea un grupo fenilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo,
un grupo pirazolilo, un grupo isoxazolilo o un grupo indolilo.
Los "átomos de halógeno" como sustituyentes
del grupo fenilo, el grupo cicloalquilo C_{3-8},
el grupo aromático heterocíclico o el anillo condensado de R_{1}
significan un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo,
un átomo de yodo, etc., y son específicamente preferibles un átomo
de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de
yodo.
Los "grupos alquilo
C_{1-6}" como sustituyentes de R^{1}
significan grupos alquilo C_{1-6} de cadena
lineal o ramificada e incluyen, por ejemplo, el grupo metilo, grupo
etilo, grupo n-propilo, grupo
n-butilo, grupo n-pentilo, grupo
n-hexilo, grupo n-heptilo, grupo
n-octilo, grupo isopropilo, grupo isobutilo, grupo
s-butilo, grupo t-butilo, grupo
isopentilo, grupo neopentilo, grupo t-pentilo, grupo
isohexilo, grupo 2-metilpentilo, grupo
1-etilbutilo, etc. Los "grupos alquilo
C_{1-6}" son, como ejemplos concretos
específicamente preferibles, grupo metilo, grupo etilo, grupo
propilo, grupo isopropilo, grupo t-butilo, etc.
Los "grupos cicloalquilo
C_{3-8}" como sustituyentes de R^{1} son lo
mismo definido para el "grupo cicloalquilo
C_{3-8}" en R^{1} antes y como
específicamente preferibles están incluidos, por ejemplo, los mismos
grupos.
Los "grupos alquenilo
C_{2-6}" como sustituyentes de R^{1}
significan grupos alquenilo C_{2-6} de cadena
lineal o ramificada y entre ellos están incluidos, por ejemplo,
grupos vinilo, alilo, 1-propenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
2-metil-1-propenilo,
4-pentenilo, 5-hexenilo,
4-metil-3-pentenilo,
etc. Los "grupos alquenilo C_{2-6}"
específicamente preferibles son el grupo vinilo y el grupo
2-metil-1-propenilo,
etc.
Los "grupos alcoxi
C_{1-6}" como sustituyentes de R^{1}
significan grupos compuestos por lo anteriores grupos alquilo
C_{1-6} y un grupo oxi, siendo específicamente
preferibles metoxi, etoxi, etc.
Los "grupos alquil C_{1-6}
tio" como sustituyentes de R^{1} significan grupos compuestos
por los anteriores grupos C_{1-6} y un grupo tio,
siendo específicamente preferible el grupo metiltio, etiltio,
etc.
Los "grupos alquileno
C_{3-5}" como sustituyentes de R^{1}
significan grupos alquileno C_{3-5} bivalentes e
incluyen, por ejemplo, el grupo trimetileno, el grupo tetrametileno,
el grupo pentametileno, el grupo 1-metiltrimetileno,
etc. Los "grupos alquileno C_{3-5}"
especialmente preferibles son el grupo trimetileno, el grupo
tetrametileno, etc.
Los grupos "alquilen C_{2-4}
oxi" como sustituyentes de R^{1} significan grupos compuestos
por grupos bivalentes de alquileno C_{2-4} y un
grupo oxi e incluyen, por ejemplo, el grupo etilenoxi
(-CH_{2}CH_{2}O-), el grupo trimetilenoxi
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}O-), el grupo tetrametilenoxi
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}O-), el grupo
1,1-dimetiletilenoxi
(-CH_{2}C(CH_{3})_{2}O-), etc. Los grupos
"alquilenoxi C_{2-4}" específicamente
preferidos son el grupo etilenoxi, el grupo trimetilenoxi, etc.
Los "grupos alquilen C_{1-3}
dioxi" como sustituyentes de R^{1} significan grupos compuestos
por grupos bivalentes de alquileno C_{1-3} y dos
grupos oxi e incluyen, por ejemplo, el grupo metilendioxi
(-OCH_{2}O-), el grupo etilendioxi (-OCH_{2}CH_{2}O-), el
grupo trimetilendioxi (-OCH_{2}CH_{2}CH_{2}O-) y el grupo
propilendioxi (-OCH_{2}CH(CH_{3})O-), etc. Los
grupos "alquilendioxi C_{1-3}"
específicamente preferibles son el grupo metilendioxi, etilendioxi,
etc.
Los "grupos alcanoílo
C_{2-7}" como sustituyentes de R^{1}
significan grupos alcanoílo C_{2-7} de cadena
lineal o ramificada e incluyen, por ejemplo, el grupo acetilo, el
grupo propanoílo, el grupo butanoílo, el grupo pentanoílo, el grupo
hexanoílo, el grupo heptanoílo, el grupo isobutirilo, el grupo
3-metilbutanoílo, el grupo
2-metilbutanoílo, el grupo pivaloílo, el grupo
4-metilpentanoílo, el grupo
3,3-dimetilbutanoílo, el grupo
5-metilhexanoílo, etc., siendo especialmente
preferible el grupo acetilo o uno similar.
Los "grupos alcoxicarbonilo
C_{2-7}" como sustituyentes de R^{1}
significan grupos compuestos por los anteriores grupos alcoxi
C_{1-6} y un grupo carbonilo, siendo
específicamente preferible el grupo metoxicarbonilo, el grupo
etoxicarbonilo, etc.
Los "grupos alcanoil C_{2-7}
oxi" como sustituyentes de R^{1} significan grupos compuestos
por los anteriores grupos alcanoílo C_{2-7} y un
grupo oxi, siendo específicamente preferible el grupo acetiloxi o
similar.
Los "grupos alcanoil C_{2-7}
amino" como sustituyentes de R^{1} significan grupos compuestos
por los anteriores grupos alcanoilo C_{2-7} y un
grupo amino, siendo específicamente preferible un grupo acetilamino
o similar.
Los grupos "alquil C_{2-7}
carbamoílo" como sustituyentes de R^{1} significan grupos
compuestos por los grupos alquilo C_{1-6}
anteriores y un grupo carbamoílo, siendo específicamente preferibles
un grupo N-metilcarbamoílo,
N-etilcarbamoílo o similar.
Los grupos "N-cicloalquil
C_{4-9} carbamoílo" como sustituyentes de
R^{1} significan los grupos alquilo C_{3-8}
anteriores y un grupo carbamoílo, siendo preferible el grupo
N-ciclopentilcarbamoílo, el grupo
N-ciclohexilcarbamoílo o un grupo similar.
Los grupos "alquil C_{1-6}
sulfonilo" como sustituyentes de R^{1} significan grupos
compuestos por los grupos alquilo C_{1-6}
anteriores y un grupo sulfonilo, siendo específicamente preferible
el grupo metilsulfonilo o similar.
Los "grupos (alcoxicarbonil)
C_{3-8} metilo" como sustituyentes de R^{1}
significan grupos compuestos por los anteriores compuestos alcoxi
C_{2-7} carbonilo y un grupo metilo, siendo
específicamente preferible el grupo (metoxicarbonil)metilo ,
el grupo (etoxicarbonil)metilo u otro similar.
Los "grupos mono(alquil
C_{1-6})amino" como sustituyentes de
R^{1} significan grupos amino sustituidos con los compuestos
alquilo C_{1-6} anteriores, siendo especialmente
preferible el grupo metilamino, etilamino o uno similar.
Los "grupos di(alquil
C_{1-6})amino" como sustituyentes de
R^{1} significan grupos amino sustituidos con dos de los
anteriores compuestos alquilo C_{1-6} iguales o
diferentes, siendo especialmente preferible el grupo dimetilamino,
dietilamino,
N-etil-N-metilamino
o similar.
Entre los descritos en lo anterior, los ejemplos
preferibles de sustituyentes del grupo fenilo, el grupo cicloalquilo
C_{3-8}, el grupo aromático heterocíclico o el
anillo condensado de R^{1} son átomos de halógeno, grupos
hidroxi, grupos ciano, grupos alquilo C_{1-6},
grupos alquenilo C_{2-6}, grupos alcoxi
C_{1-6}, grupos alquil C_{1-6}
tio, grupos alquileno C_{3-5}, grupos alquilen
C_{2-4} oxi, grupos alquilendioxi, grupos
acetilo, grupos fenilo, grupos amino y grupos di(alquil
C_{1-6})amino, siendo especialmente
preferibles átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos ciano,
grupos alquilo C_{1-6}, grupos alcoxi
C_{1-6}, grupos alquileno
C_{3-8}, grupos metilendioxi y grupos amino.
Además, los sustituyentes del grupo fenilo, el
grupo cicloalquilo C_{3-8}, el grupo aromático
heterocíclico o el anillo condensado de R^{1} pueden ser además
sustituidos con un número opcional de átomos de halógeno, grupos
hidroxi, grupos amino, grupos trifluorometilo, grupos alquilo
C_{1-6} o grupos alcoxi C_{1-6}.
Los átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-6} y
grupos alcoxi C_{1-6} son los mismos definidos
como sustituyentes del grupo fenilo, el grupo cicloalquilo
C_{3-8}, el grupo aromático heterocíclico o el
anillo condensado de R^{1}, y los mismos grupos son
específicamente preferibles.
En la fórmula (I) dada antes, R^{2} es un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un
grupo alcoxi C_{2-7} carbonilo, un grupo hidroxi
o un grupo fenilo; y el grupo alquilo C_{1-6} o el
grupo fenilo de R^{2} puede ser sustituido con un número opcional
de átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alquilo
C_{1-6} o grupos alcoxi C_{1-6},
con la condición de que R^{2} no sea hidroxi cuando j es 0.
El grupo alquilo C_{1-6} y el
grupo alcoxi C_{2-7} carbonilo de R^{2} son,
cada uno, los mismos que se han definido para los sustituyentes del
grupo fenilo, el grupo cicloalquilo C_{3-8}, el
grupo aromático heterocíclico o el anillo condensado de R^{1},
siendo específicamente preferibles los mismos ejemplos.
Los átomos de halógeno, grupos alquilo
C_{1-6} y grupos alcoxi C_{1-6}
como sustituyentes del grupo alquilo C_{1-6} o el
grupo fenilo en R^{2} son los mismos que se han definido para los
sustituyentes del grupo fenilo, el grupo cicloalquilo
C_{3-8}, el grupo aromático heterocíclico o el
anillo condensado en R^{1}, siendo específicamente preferibles
los mismos ejemplos.
Entre ellos, es especialmente preferible que
R^{2} sea un átomo de hidrógeno.
En la fórmula anterior (I), j es un número
entero de 0 a 2 y es especialmente preferible que j sea 0.
En la fórmula (I) dada antes, k es un número
entero de 0 a 2; m es un número entero de 2 a 4. Entre ellos, es
especialmente preferible que los compuestos sean pirrolidinas
2-sustituidas en las que k es 0 y m es 3;
pirrolidinas 3-sustituidas en las que k es 1 y m es
2; piperidinas 3-sustituidas en las que k es 1 y m
es 3; piperidinas 4-sustituidas en las que k es 2 y
m es 2; o hexahidroazepinas 3-sustituidas en las que
k es 1 y m es 4; siendo especialmente preferibles pirrolidinas
3-sustituidas en las que k es 1 y m es 2 y
piperidinas 4-sustituidas en las que k es 2 y m es
2.
En la fórmula (I) dada antes, n es 0 o 1.
En particular, son especialmente preferibles las
3-amidopirrolidinas en las que k es 1, m es 2 y n es
0, y las 4-(amidodimetil)piperidinas en las que k es 2, m es
2 y n es 1.
En la fórmula (I) dada antes, R^{3} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} que
puede estar sustituido con uno o dos grupo fenilo que pueden estar
sustituidos, respectivamente, con un número opcional de los mismos
o diferentes átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alquilo
C_{1-6} o grupos alcoxi
C_{1-6}.
El grupo alquilo C_{1-6} de
R^{3} puede ser el mismo definido para el sustituyente del grupo
fenilo, el grupo cicloalquilo C_{3-8}, el grupo
aromático heterocíclico o el anillo condensado del R^{1}
considerado antes, siendo específicamente preferibles el grupo
metilo, el grupo etilo y el grupo propilo.
Los átomos de halógeno, los grupos alquilo
C_{1-6} y los grupos alcoxi
C_{1-6} como sustituyentes de los grupos fenilo
como los sustituyentes del grupo alquilo C_{1-4}
en R^{3} son, cada uno, los mismos definidos para los
sustituyentes del grupo fenilo, el grupo cicloalquilo
C_{3-8}, el grupo aromático heterocíclico o el
anillo condensado en el R^{1} anterior, siendo específicamente
preferibles los mismos ejemplos.
Entre ellos, es especialmente preferible que
R^{3} sea un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo
C_{1-6} no sustituido.
En la fórmula anterior (I), R^{4} y R^{5}
son iguales o diferentes entre sí y cada uno es un átomo de
hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo fenilo o un grupo alquilo
C_{1-6}; y el grupo alquilo
C_{1-6} de R^{4} y R^{5} puede estar
sustituido con un número opcional de átomos de halógeno, grupos
hidroxi, grupos ciano, grupos nitro, grupos carboxi, grupos
carbamoílo, grupos mercapto, grupos guanidino, grupos cicloalquilo
C_{3-8}, grupos alcoxi C_{1-6},
grupos alquil C_{1-6} tio (grupos fenilo que se
pueden sustituir con un número opcional de átomos de halógeno,
grupos hidroxi, grupos alquilo C_{1-6}, grupos
alcoxi C_{1-6} o grupos benciloxi), grupos
fenoxi, grupos benciloxi, grupos benciloxicarbonilo, grupos
alcanoílo C_{2-7}, grupos alcoxi
C_{2-7} carbonilo, grupos alcanoil
C_{2-7} oxi, grupos alcanoil
C_{2-7} amino, grupos N-alquil
C_{2-7} carbamoílo, grupos alquil
C_{1-6} sulfonilo, grupos amino, grupos
mono(alquil C_{1-6})amino, grupos
di(alquil C_{1-6}) amino o (grupos
aromáticos heterocíclicos que tienen de uno a tres átomos de
oxígeno, átomos de azufre y/o átomos de nitrógeno como heteroátomos
o anillos condensados formados por su condensación con anillos de
benceno); o R^{4} y R^{5} juntos pueden formar un hidrocarburo
cíclico de tres a seis miembros.
El grupo alquilo C_{1-6} en
R^{4} y R^{5} es el mismo definido para los sustituyentes del
grupo fenilo, el grupo cicloalqulo C_{3-8}, el
grupo aromático heterocíclico o el anillo condensado en el R^{1}
anterior, y son preferibles los mismos ejemplos específicos.
Los átomos de halógeno, los grupos alcoxi
C_{1-6}, los grupos alquil
C_{1-6} tio, los grupos alcanoílo
C_{2-7}, los grupos alcoxi
C_{2-7} carbonilo, los grupos alcanoil
C_{2-7} oxi, los grupos alcanoil
C_{2-7} amino, los grupos
N-alquil C_{2-7} carbamoílo, los
grupos alquil C_{1-6} sulfonilo, los grupos
mono(alquil C_{1-6})amino y los
grupos di(alquil C_{1-6}) amino como
sustituyentes del grupo alquilo en R^{4} y R^{5} son los mismos
definidos para los sustituyentes del grupo fenilo, el grupo
cicloalquilo C_{3-8}, el grupo aromático
heterocíclico o el anillo condensado de R^{1}, siendo
específicamente preferibles los mismos ejemplos.
Los grupos cicloalquilo
C_{3-8} y los grupos aromáticos heterocíclicos que
tienen de uno a tres átomos de oxígeno, átomos de azufre y/o átomos
de nitrógeno como heteroátomos como sustituyentes del grupo alquilo
C_{1-6} en R^{4} y R^{5} son los mismos que
se han definido para el R^{1} anterior, siendo preferibles los
mismos ejemplos.
Los átomos de halógeno, los grupos alquilo
C_{1-6} y los grupos alcoxi
C_{1-6} como sustituyentes de los grupos fenilo
como sustituyentes del grupo alquilo C_{1-6} en
R^{4} y R^{5} son lo mismo definido para los sustituyentes del
grupo fenilo, el grupo cicloalquilo C_{3-8}, el
grupo aromático heterocíclico o el anillo condensado en el R^{1}
descrito antes, siendo específicamente preferibles los mismos
ejemplos.
El "hidrocarburo cíclico de tres a seis
miembros" compuesto por R^{4} y R^{5} y los átomos adyacentes
es, preferiblemente, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano,
ciclohexano, etc.
Entre ellos, para R^{4} y R^{5} son
especialmente preferibles el átomo de hidrógeno y el grupo alquilo
C_{1-6}.
En la fórmula anterior (I), p es 0 o 1; y q es 0
o 1. Ambos, p y q, son de forma especialmente preferible 0.
En la fórmula (I), G es un grupo representado
por -CO-, -SO_{2}-, -CO-O-,
-NR^{7}-CO-, -CO-NR^{7}-,
-NH-CO-NH,
-NH-CS-NH-,
-NR^{7}-SO_{2}-,
-SO_{2}-NR^{7},
-NH-CO-O-, o
-O-CO-NH-,
en los que R^{7} es un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6}, o R^{7} junto con R^{5}
puede formar un grupo alquileno C_{2-5},
en los que -CO- es un grupo carbonilo,
-SO_{2}- es un grupo sulfonilo y -CS- es un grupo tiocarbonilo. G
es de forma especialmente preferible el grupo representado por
-NR^{7}-CO- o
-NH-CO-NH-.
El grupo alquilo C_{1-6} en
R^{7} es el mismo definido para los sustituyentes del grupo
fenilo, el grupo cicloalquilo C_{3-8}, el grupo
aromático heterocíclico o el anillo condensado del R^{1} anterior,
y son específicamente preferibles los mismos ejemplos.
El grupo "alquileno
C_{2-5}" compuesto por R^{5} y R^{7}
significa un grupo alquileno C_{2-5} de cadena
lineal o ramificada, por ejemplo, un grupo metileno, etileno,
propileno, trimetileno, tetrametileno,
1-metiltrimetileno, pentametileno, etc., siendo
especialmente preferidos el grupo etileno, el grupo trimetileno, el
grupo tetrametileno o similar.
Entre ellos, es especialmente preferible que
R^{7} sea un átomo de hidrógeno.
En la fórmula (I) dada antes, R^{6} es un
grupo fenilo, un grupo ciloalquilo C_{3-8}, un
grupo cicloalquenilo C_{3-6}, un grupo bencilo o
un grupo aromático heterocíclico que tiene de uno a tres átomos de
oxígeno, átomos de azufre y/o átomos de nitrógeno como
heteroátomos; y el grupo fenilo, el grupo bencilo o el grupo
aromático heterocíclico en el R^{6} considerado antes puede estar
condensado con un anillo de benceno o un grupo aromático
heterocíclico que tiene de uno a tres átomos de oxígeno, átomos de
azufre y/o átomos de nitrógeno como heteroátomos para formar un
anillo condensado; y el grupo fenilo, el grupo cicloalquilo
C_{3-8}, el grupo cicloalquenilo
C_{3-6}, el grupo bencilo, el grupo aromático
heterocíclico o el anillo condensado del R^{6} anterior puede
estar sustituido con un número opcional de átomos de halógeno,
grupos hidroxi, grupos mercapto, grupos ciano, grupos nitro, grupos
tiocianato, grupos carboxi, grupos carbamoílo, grupos
trifluorometilo, grupos alquilo C_{1-6}, grupos
cicloalquilo C_{3-8}, grupos alquenilo
C_{2-6}, grupos alcoxilo
C_{1-6}, grupos cicloalquiloxi
C_{3-8}, grupos alquil C_{1-6}
tio, grupos alquilen C_{1-3} dioxi, grupos fenilo,
grupos fenoxi, grupos fenilamino, grupos bencilo, grupos benzoílo,
grupos fenilsulfinilo, grupos fenilsulfonilo, grupos
3-fenilureido, grupos alcanoílo
C_{2-7}, grupos alcoxi C_{2-7}
carbonilo, grupos alcanoil C_{2-7} oxi, grupos
alcanoil C_{2-7} amino, grupos
N-alquil C_{2-7} carbamoílo,
grupos alquil C_{1-6} sulfonilo, grupos
fenilcarbamoílo, grupos N,N-di(alquil
C_{1-6})sulfamoílo, grupos amino, grupos
mono(alquil C_{1-6})amino, grupos
di(alquil C_{1-6})amino, grupos
bencilamino, grupos (alcoxicarbonil) C_{2-7}
amino, grupos (alquilsulfonil) C_{1-6} amino o
grupos bis(alquilsulfonil
C_{1-6})amino.
Los grupos cicloalquilo
C_{3-8}, los grupos aromáticos heterocíclicos que
tienen átomos de oxígeno, átomos de azufre y/o átomos de nitrógeno
como heteroátomos, o los anillos condensados de R^{6} son los
mismos definidos para R^{1} y los mismos ejemplos son
específicamente preferibles.
Los "grupos cicloalquenilo
C_{3-8}" de R^{6} significan grupos
cicloalquenilo, por ejemplo, un grupo ciclobutenilo, un grupo
ciclopentenilo, un grupo ciclohexenilo, un grupo cicloheptenilo y un
grupo ciclooctenilo, siendo especialmente preferible el grupo
1-ciclopentenilo, el grupo
1-ciclohexenilo, etc.
Entre ellos, es especialmente preferible que
R^{6} sea un grupo fenilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un
grupo pirazolilo, un grupo benzotienilo y un grupo indolilo.
Los átomos de halógeno, los grupos alquilo
C_{1-6}, los grupos alquenilo
C_{1-6}, los grupos alcoxi
C_{1-6}, los grupos alquil
C_{1-6} tio, los grupos alquilen
C_{1-3} dioxi, los grupos alcanoílo
C_{2-7}, los grupos alcoxi
C_{2-7} carbonilo, los grupos alcanoil
C_{2-7} oxi, los grupos alcanoil
C_{2-7} amino, los grupos
N-alquil C_{2-7} carbamoílo, los
grupos alquil C_{1-6} sulfonilo, los grupos
mono(alquil C_{1-6})amino y los
grupos di(alquil C_{1-6})amino como
sustituyentes del grupo fenilo, el grupo cicloalquilo
C_{3-8}, el grupo cicloalquenilo
C_{3-8}, el grupo bencilo, el grupo aromático
heterocícico o el anillo condensado de R^{6} son los mismos
definidos para los sustituyentes del grupo fenilo, el grupo
cicloalquilo C_{3-8} el grupo aromático
heterocíclico o el anillo condensado del anterior R^{1}, siendo
especialmente preferibles los mismos ejemplos.
Los grupos cicloalquilo
C_{3-8} como sustituyentes de R^{6} son los
mismos definidos para los grupos cicloalquilo
C_{3-8} de R^{1} y son especialmente preferibles
los mismos ejemplos.
Los "grupos cicloalquil
C_{3-8} oxi" como sustituyentes de R^{6}
significan grupos compuestos por los anteriores grupos cicloalquilo
C_{3-8} y grupos oxi, siendo especialmente
preferibles el grupo ciclopropiloxi, el grupo ciclopentiloxi, el
grupo ciclohexiloxi o similar.
Los "grupos
N,N-di(alquil
C_{1-6})sulfamoílo" como sustituyentes
de R^{6} significan grupos sulfamoílo sustituidos con los dos
grupos alquilo C_{1-6}, iguales o diferentes,
descritos antes, siendo específicamente preferible el grupo
N,N-dimetilsulfamoílo, el grupo
N,N-dietilsulfamoílo, el grupo
N-etil-N-metilsulfamoílo
o similar.
Los "grupos
(alcoxicarbonil)C_{2-7} amino", como
sustituyentes de R^{6} significan grupos compuestos por los
anteriores grupos alcoxi C_{2-7} carbonilo y
grupos amino, siendo especialmente preferibles el grupo
(metoxicarbonil)amino, el grupo (etoxicarbonil)amino,
etc.
Los "grupos (alquilsulfonil)
C_{1-6} amino", como sustituyentes de R^{6}
significan grupos compuestos por los anteriores grupos alquil
C_{1-6} sulfonilo y grupos amino, siendo
especialmente preferibles el grupo (metilsulfonil)amino,
etc.
Los "grupos
bis(alquilsulfonil)C_{1-6}
amino", como sustituyentes de R^{6} significan grupos amino
sustituidos con los dos grupos alquil C_{1-6}
sulfonilo iguales o diferentes, descritos antes, siendo
especialmente preferible el grupo
bis(metilsulfonil)amino o similar.
Entre ellos, los átomos de halógeno, los grupos
nitro, los grupos trifluorometilo, los grupos alquilo
C_{1-6}, los grupos alcoxi
C_{1-6}, los grupos fenilo, los grupos
fenilsulfonilo, los grupos amino, los grupos bencilamino y
similares son preferibles como sustituyentes del grupo fenilo, el
grupo cicloalquilo C_{3-8}, el grupo
cicloalquenilo C_{3-8}, el grupo bencilo, el grupo
aromatico heterocíclico o el grupo condensado de R^{6}, siendo
especialmente preferibles los átomos de halógeno, los grupos nitro,
los grupos trifluorometilo, los grupos alquilo
C_{1-6}, los grupos alcoxi
C_{1-6}, los grupos fenilsulfonilo y el grupo
amino.
Además, los sustituyentes del grupo fenilo, el
grupo cicloalquilo C_{3-8}, el grupo
cicloalquenilo C_{3-8}, el grupo bencilo, el
grupo aromatico heterocíclico o el anillo condensado de R^{6}
pueden estar a su vez sustituidos con un número opcional de átomos
de halógeno, grupos ciano, grupos hidroxi, grupos amino, grupos
trifluorometilo, grupos alquilo C_{1-6}, grupos
alcoxi C_{1-6}, grupos alquil
C_{1-6} tio, grupos mono(alquil
C_{1-6})amino o grupos di(alquil
C_{1-6})amino.
Los átomos de halógeno, los grupos alquilo
C_{1-6}, los grupos alcoxi
C_{1-6}, los grupos alquil
C_{1-6} tio, los grupos mono(alquil
C_{1-6}) amino y di(alquil
C_{1-6}) amino como sustituyentes de los
sustituyentes del grupo fenilo, el grupo cicloalquilo
C_{3-8}, el grupo cicloalquenilo
C_{3-8}, el grupo bencilo, el grupo aromático
heterocíclico o el anillo condensado de R^{6} son los mismos
definidos para los sustituyentes del grupo fenilo, el grupo
cicloalquilo C_{3-8}, el grupo aromático
heterocíclico o el anillo condensado de R^{1}, siendo
específicamente preferibles los mismos ejemplos.
Una composición farmacéutica que se prepara con
una cantidad eficaz como remedio del compuesto representado por la
fórmula (I) dada antes, una de sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable o una de sus sales de adición de
alquilo C_{1-6} farmacéuticamente aceptable junto
con un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, puede
ser la medicina capaz de inhibir la unión de un ligando in
vivo de CCR5 y/o HIV a CCR5 en células diana, medicina que
tiene acciones inhibidoras sobre las acciones fisiológicas del
ligando de CCR5 sobre células diana, o ser además el remedio o el
agente profiláctico para enfermedades consideradas como asociadas
con el CCR5.
Esto es, el derivado amina cíclica representado
por la fórmula (I), su sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable o su sal de adición de alquilo C_{1-6}
farmacéuticamente aceptable puede administrarse oral o
parenteralmente, como puede ser intravenosamente, subcutáneamente,
percutáneamente o intrarrectalmente.
Por ejemplo, se pueden citar como forma de
dosificación para la administración oral un comprimido, una píldora,
un granulado, un polvo, un líquido, una suspensión o una
cápsula.
El comprimido se puede preparar usando un
vehículo, por ejemplo lactosa, almidón o celulosa cristalina; un
aglutinante, por ejemplo, carboximetilcelulosa, metilcelulosa o
polivindilpirrolidona; o un desintegrante, por ejemplo, alginato
sódico, bicarbonato sódico o laurilsulfato sódico, etc., de acuerdo
con un procedimiento convencional.
La píldora, el polvo y el granulado se pueden
preparar análogamente usando el vehículo anterior o uno similar de
acuerdo con un procedimiento convencional. El líquido y la
suspensión se preparan usando ésteres de glicerina, por ejemplo,
tricaprilina o tiacetina, o alcoholes, por ejemplo etanol, de
acuerdo con un procedimiento convencional. La cápsula se prepara
rellenando la cápsula de gelatina o similar con un granulado, polvo
o líquido.
Se cita como forma de dosificación de
administración subcutánea, intramuscular o intravenosa una inyección
parenteral. Por ejemplo, como solución acuosa se usa una solución
isotónica de cloruro sódico. Para una solución no acuosa se usa,
por ejemplo, propilenglicol, poli(etilenglicol), aceite de
oliva u oleato de etilo. Si es necesario, se añade un antiséptico,
un estabilizador o un coadyuvante similar. La inyección parenteral
se esteriliza realizando un tratamiento adecuado tal como
filtración a través de un filtro para bacterias, o combinando un
desinfectante.
Por ejemplo, como forma de dosificación para
administración percutánea se cita un ungüento o una crema. El
ungüento se prepara usando grasas y aceites grasos tales como aceite
de ricino, o aceite de oliva o vaselina, y la crema se prepara
utilizando un aceite graso o un aceite emulsivo tal como un éster de
ácido monograso de dietilenglicol o sorbitano de acuerdo con un
procedimiento convencional.
Para administración intrarrectal se usa un
supositorio corriente tal como una cápsula de gelatina blanda.
La dosis en la presente invención del derivado
de amina cíclica, su sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable o su sal de adición de alquilo C_{1-6}
farmacéuticamente aceptable varía con los tipos de enfermedad, las
vías de administración, la edad y sexo del paciente y la gravedad de
la enfermedad, etc., pero usualmente es de 1 a 500 mg/día para un
adulto.
Los ejemplos concretos de derivado de amina
cíclica representados por la fórmula (I) incluyen preferiblemente
compuestos que tienen los respectivos sustituyentes indicados en las
Tablas 1.1 a 1.221.
En las Tablas 1.1 a 1.221, "comp. nº."
significa "número del compuesto". ``Quiralidad significa la
"configuración absoluta" y la "quiralidad (configuración
absoluta)" significa la configuración absoluta del carbono
asimétrico sobre el anillo de la amina cíclica. "R" significa
que el átomo de carbono asimétrico del anillo de la amina cíclica
tiene la configuración absoluta de R, y "S" significa que el
átomo de carbono asimétrico tiene la configuración absoluta de S.
"-" significa que el compuesto es una modificación racémica o
que no tiene un átomo de carbono asimétrico en las aminas
cíclicas.
\vskip1.000000\baselineskip
La sal de adición de ácido del compuesto de
amina cíclica se usa también en la presente invención. Entre los
ejemplos de ácido están incluidos un ácido mineral tal como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o
ácido carbónico y ácidos orgánicos tales como ácido maleico, ácido
cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido
metanosulfónico, ácido trifluoroacético o ácido fórmico.
Además, también se usan en la presente invención
sales de adición de alquilo C_{1-6} del compuesto
de amina cíclica, por ejemplo, yoduro de
1-(4-clorobencil)-1-metil-4-[{N-(3-trifluorometilbenzoil)glicil}aminometil}piperidinio.
Preferiblemente, el grupo alquilo incluye metilo, etilo,
n-propilo, n-btilo,
n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo, isopropilo,
isobutilo, s-butilo, t-butilo,
isopentilo, neopentilo, t-pentilo,
2-metilpentilo y 1-etilbutilo,
etc., aunque son especialmente preferibles el grupo metilo, el grupo
etilo y otros similares.
Preferiblemente, como contraión de un catión
amonio es preferible un anión haluro tal como fluoruro, cloruro,
bromuro o yoduro.
En la presente invención se pueden usar también
una mezcla racémica y todas las formas posibles ópticamente activas
de los compuestos de la fórmula (I) dada antes.
Los compuestos representados por la fórmula (I)
anterior se pueden sintetizar usando cualquiera de los siguientes
procedimientos generales de preparación descritos en el documento WO
9925686.
Procedimiento de Preparación
1
Un procedimiento de preparación comprende hacer
reaccionar un equivalente de un compuesto representado por la
fórmula (II) siguiente:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, j, k, m y n son, cada uno, lo mismo definido en la fórmula
anterior (I), con de 0,1 a 10 equivalentes de un ácido carboxílico
representado por la fórmula (III)
siguiente:
en la que R^{4}, R^{5},
R^{6}, G, p y q son, cada uno, lo mismo definido al considerar la
fórmula (I), o un derivado reactivo de él en ausencia o presencia
de un
disolvente.
El "derivado reactivo" del ácido
carboxílico representado por la fórmula anterior (III) significa un
derivado de un ácido carboxílico, por ejemplo, un haluro de ácido,
un anhídrido de ácido o un anhídrido de ácido mixto usualmente
utilizado en el campo de la síntesis orgánica y que tiene una
reactividad alta.
Se puede hacer que la reacción transcurra más
suavemente usando una cantidad adecuada de un agente deshidratante
tal como un tamiz molecular; un reactivo de acoplamiento tal como
diciclohexilcarbodiimida (DCC),
N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDCI o WSC), carbonildiimidazol (CDI),
N-hidroxisuccinimda (HOSu),
N-hidroxibenzotriazol (HOBt), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio
(PyBOP), hexafluorofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(HBTU), tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TBTU), tetrafluoroborato de
2-(5-norborneno-2,3-dicarboxiimida)-1,1,3,3-tetrametiluronio
((TNTU), tetrafluoroborato de
O-(-N-succinimidil)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TSTU), o hexafluorofosfato de
bromotris(pirrolidino)fosfonio PyBroP); una base tal
como una base inorgánica tal como carbonato potásico, carbonato
cálcico o hidrogenocarbonato sódico; aminas tales como trietilamina,
diisopropiletilamina o piridina, o una base con soporte de polímero
tal como (piperidinometil)poliestireno,
(morfolinometil)poliestireno,
(dimetilaminometil)poliestireno o
poli(4-vinilpiridina).
Procedimiento de preparación
2
Un procedimiento de preparación comprende hacer
reaccionar un equivalente de un reactivo de alquilación representado
por la fórmula (IV) siguiente:
en la que R^{1}, R^{2} y j son,
cada uno, lo mismo definido en la fórmula (I); X es un átomo de
halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi,
con de 0,1 a 10 equivalentes de un compuesto representado por la
siguiente fórmula
(V):
en la que R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, G, k, m, n, p y q son, cada uno, lo mismo definido
para la fórmula anterior (I), en ausencia o presencia de un
disolvente.
La reacción puede hacerse que transcurra más
suavemente usando una base similar a la del procedimiento de
preparación 1. Además, a veces se puede promover la reacción con la
presencia de un yoduro tal como yoduro potásico o yoduro
sódico.
En la anterior fórmula (IV), X es un átomo de
halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi.
Son ejemplos preferibles del átomo de halógeno, un átomo de cloro,
un átomo de bromo y un átomo de yodo. Entre los ejemplos
específicos de grupos alquilsulfoniloxi preferibles están incluidos
un grupo metilsulfoniloxi, un rupo trifluorometilsulfoniloxi, etc.,
y el ejemplo específico preferible del grupo arilsulfoniloxi incluye
el grupo tosiloxi.
Procedimiento de preparación
3
Un procedimiento de preparación comprende hacer
reaccionar un equivalente de un aldehído representado por la
fórmula (VI) siguiente:
en la que R^{1} y R^{2}, cada
uno, son lo definido en la fórmula anterior (I); j es 1 o 2, o un
aldehído representado por la siguiente fórmula
(VII):
(VII)R^{1} -
CHO
en la que R^{1} es lo definido
para R^{2} en la fórmula (I); el compuesto corresponde al caso en
el que j es 0, con de 0,1 a 10 equivalentes de un compuesto
representado por la anterior fórmula (V), en ausencia o presencia
de un
disolvente.
Usualmente, la reacción se denomina reacción de
aminación reductora y, como condiciones reductoras, se puede usar
una reacción de hidrogenación catalítica utilizando un catalizador
que contiene un metal tal como paladio, platino, níquel o rodio,
reacción de hidrogenación usando un hidruro complejo tal como
hidruro de aluminiolitio, borohidruro sódico, cianoborohidruro
sódico o triacetoxiborohidruro sódico y borano.
Procedimiento de preparación
4
Un procedimiento de preparación comprende hacer
reaccionar un equivalente de un compuesto representado por la
siguiente fórmula (VIII):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, j, k, m, n, p y q son, cada uno,
lo mismo definido en relación a la fórmula (I) anterior, con de 0,1
a 10 equivalentes de un ácido carboxílico o un ácido sulfónico
representado por la siguiente fórmula
(IX):
(IX)HO - A -
R^{6}
en la que R^{6} es lo mismo que
R^{6} definido en la fórmula anterior (I); A es un grupo carbonilo
o un grupo sulfonilo, o un derivado reactivo de él en ausencia o
presencia de un
disolvente.
El derivado reactivo del ácido carboxílico o el
ácido sulfónico representado por la fórmula anterior (IX) significa
un derivado de un ácido carboxílico o un derivado de un ácido
sulfónico, por ejemplo, un haluro de ácido, un anhídrido de ácido o
un anhídrido de ácido mixto usualmente utilizado en el campo de la
síntesis orgánica y que tiene una reactividad alta.
La reacción se puede realizar más suavemente
utilizando adecuadamente un agente deshidratatante, un agente de
acoplamiento o una base similar a las del anterior procedimiento de
preparación 1.
Procedimiento de preparación
5
Un procedimiento de preparación comprende hacer
reaccionar un equivalente de un compuesto representado por la
fórmula (VIII) anterior con de 0,1 a 10 equivalentes de un
isocianato o isotiocianato representado por la siguiente fórmula
(X):
(X)Z = C = N -
R^{6}
en la que R^{6} es lo definido
para la fórmula anterior (I); Z es un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre, en ausencia o presencia de un
disolvente.
Procedimiento de preparación
6
Un procedimiento de preparación comprende hacer
reaccionar un equivalente de un compuesto representado por la
siguiente fórmula (XI):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, j, k, m, n, p y q son, cada uno, lo mismo
definido en la fórmula anterior (I); A es un grupo carbonilo o un
grupo sulfonilo, con de 0,1 a 10 equivalentes de una amina
representada por la siguiente fórmula
(XII):
(XII)R^{6} -
NH_{2}
en la que R^{6} es lo mismo
definido para R^{6} en la fórmula anterior (I), en ausencia o
presencia de un
disolvente.
Se puede hacer que la reacción transcurra más
suavemente usando adecuadamente un agente deshidratante, un
reactivo de acoplamiento o una base similar a las del procedimiento
de preparación 1 considerado antes.
En los procedimientos de preparación 1 a 6,
cuando un sustrato usado para cada reacción tiene sustituyentes
considerados como que reaccionan en las respectivas condiciones de
reacción usuales en la química de la síntesis orgánica o que tienen
efectos adversos sobre la reacción, los grupos funcionales se pueden
proteger con un grupo protector adecuado y el sustrato se puede
usar para la reacción y luego desprotegerlo por un procedimiento
convencional conocido para obtener el compuesto objetivo.
Además, los compuestos usados en la presente
invención se pueden obtener convirtiendo el sustituyente individual
o los sustituyentes plurales del compuesto producido por los
procedimientos de preparación 1-6 anteriores,
usando una reacción conocida utilizada usualmente en la química de
síntesis orgánica, por ejemplo, una reacción de alquilación, una
reacción de acilación o una reacción de reducción.
En los anteriores procedimientos de preparación,
un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o cloroformo, un
hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, éteres tales como
dietil éter o tetrahidrofurano, ésteres tales como acetato de
etilo, un disolvente polar aprótico tal como dimetilformamida,
dimetilsulfóxido o acetonitrilo, y alcoholes tales como metanol,
etanol o alcohol isopropílico se pueden usar adecuadamente como
disolvente de reacción de acuerdo con la reacción.
En cada uno de los procedimientos de
preparación, la temperatura de reacción está en el intervalo de
-78ºC a +150ºC, preferiblemente en el intervalo de 0ºC a 100ºC.
Finalizada la reacción, el compuesto objetivo de amina cíclica
representado por la fórmula (I) dada antes se puede aislar mediante
operaciones usuales de aislamiento y purificación, esto es,
concentración, filtración, extracción, extracción en fase sólida,
recristalización o cromatografía. El compuesto se puede convertir
en su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o su sal
de adición de alquilo C_{1-6} de acuerdo con un
procedimiento usual.
Las enfermedades específicas para las que se usa
el medicamento utilizado en la presente invención son enfermedades
asociadas con CCR5, seleccionadas entre el grupo constituido por
rechazo después de trasplante de un órgano, enfermedades de injerto
frente a hospedador (GVHD) y diabetes.
La presente invención se detallará
específicamente basándose en Ejemplos; sin embargo, la presente
invención no está limitada a los ejemplos. El número del compuesto
(Comp. nº.) asignado a cada compuesto en los Ejemplos siguientes
corresponde al Comp. nº. asignado a cada compuesto citado como
ejemplo específico preferido en las Tablas 1.1 a 1.221 para uso en
la invención.
Ejemplo de referencia
1
Los compuestos usados en la presente invención
se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento de preparación
descrito en el documento WO9925686. Por ejemplo, el compuesto
(R)-1-(4-clorobencil)-3-[{N-(3-trifluorometiltio)benzoil)glicil}amino]pirrolidina,
que era el Comp. nº. 1606, se sintetizó como sigue:
Se añadió cloruro de
4-clorobencilo (4,15 g, 25,8 mmol) y
^{1}Pr_{2}Net (6,67 g, 51,6 mmol) a una solución en DMF (50 ml)
de 3-{(t-butoxicarbonil)amino}pirrolidina
(4,81 g, 25,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante
15 h y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se obtuvo el
compuesto objetivo
3-{(t-butoxicarbonil)amino}-1-(4-clorobencil)pirrolidina
(6,43 g, 80%) como un sólido blancuzco por recristalización
(CH_{3}CN, 50 ml).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,37
(s, 9H), 1,5-1,7 (anc, 1H), 2,1-2,14
(m, 2H), 2,5-2,7 (m, 2H), 2,83 (anc, 1H), 3,57 (s,
2H), 4,1-4,3 (anc, 1H), 4,9-5,1
(anc, 1H), 7,15-7,35 (anc, 4H).
La pureza se determinó por RPLC/MS (98%). ESI/MS
m/e 311,0 (M^{+}+H, C_{16}H_{24}ClN_{2}O_{2}).
A una solución en CH_{3}OH (80 ml) de
3-{(t-butoxicarbonil)amino}-1-(4-clorobrencil)pirrolidina
(6,38 g, 20,5 mmol) se añadió HCl 1 M-Et_{2}O
(100 ml). La mezcla resultante se agitó a 25ºC durante 15 h. El
disolvente se eliminó a presión reducida, obteniéndose un sólido
que se purificó por recristalización (CH_{3}OH:CH_{3}CN = 1:2,
130 ml), obteniéndose dihidrocloruro de
1-(4-clorobencil)pirrolidina (4,939 g, 85%)
como polvo blanco.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO, 300
MHz) \delta 3,15 (anc, 1H), 3,3-3,75 (m anc, 4H),
3,9 (anc, 1H), 4,05 (anc, 1H), 4,44 (anc, 1H), 4,54 (anc, 1H),
7,5-7,77 (m, 4H), 8,45 (anc, 1H), 8,60 (anc,
1H).
La pureza se determinó por RPLC/MS (>99%);
ESI(MS m/e 211,0 (M^{+}+H, C_{11}H_{16}ClN_{2}).
Se sintetizaron dihidrocloruro de
(R)-3-amino-1-(4-clorobencil)pirrolidina
y dihidrocloruro de
(S)-3-amino-1-(4-clorobencil)pirrolidina
ópticamente activos usando los correspondientes materiales de
partida de acuerdo con el procedimiento anterior. Los productos
presentaban el mismo RMN ^{1}H que el de la anterior modificación
racémica.
Se agitó una mezcla de dihidrocloruro de
(R)-3-amino-1-(4-clorobencil)pirrolidina
(4,54 g, 16,0 mmol) con una solución 2M de NaOH (80 ml) y acetato
de etilo (80 ml) y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se
sometió a extracción con acetato de etilo (80 ml x 2). Se combinaron
las capas orgánicas, la combinación se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró y se concentró, obteniéndose
(R)-3-amino-1-(4-clorobencil)pirrolidina
libre (3,35 g, 99%).
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) de la
solución de
(R)-3-amino-1-(4-clorobencil)pirrolidina
(3,35 g, 16 mmol) se añadió Et_{3}N (2,5 ml, 17,6 mmol),
N-t-butoxicarbonilglicina (2,79 g,
16,0 mmol), EDCI (3,07 g, 16,0 mmol) y HOBt (12,16 g, 16 mml). La
mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 h y luego se añadió
una solución 2 M de NaOH (80 ml). Se separó la capa orgánica y la
fase acuosa se sometió a extracción con diclorometano (100 ml x 3).
Se combinaron las capas orgánicas y la combinación se lavó con agua
(100 ml x 2) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico
anhidro, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en
columna (SiO_{2}, acetato de etilo), obteniéndose el compuesto
objetivo
(R)-3-{N-(t-butoxicarbonil)glicil}amino-1-(4-clorobencil)pirrolidina
(5,40 g, 92%).
Se añadió una solución 4 M de HCl en dioxano (38
ml) a una solución en metanol (60 ml) de la
(R)-3-{N-(t-butoxicarbonil)glicil}amino-1-(4-cloro-bencil)pirrolidina
(5,39 g, 14,7 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción y al
concentrado se añadió una solución 2 M de NaOH (80 ml). La mezcla
resultante se sometió a extracción con diclorometano (80 ml x 3) y
se combinaron los extractos; la combinación se secó sobre sulfato
sódico anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en
columna (SiO_{2}, AcOEt:EtOH:Et_{3}N = 90:5:5), obteniéndose
(R)-3-(glicilamino)-1-(4-clorobencil)pirrolidina
(3,374 g, 86%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 270 MHz) \delta 1,77
(dd, J = 1,3 y 6,9 Hz, 1H), 2,20-3,39 (m, 2H), 2,53
(dd, J = 3,3 y 9,6 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 6,6 y 9,6 Hz, 1H),
2,78-2,87 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,57 (s, 2H),
4,38-4,53 (anc, 1H), 7,18-7,32 (m,
4H), 7,39 (anc, s, 1H).
Una mezcla de ácido
3-(trifluorometiltio)benzoico (0,060 mmol) con
(R)-1-(4-clorobencil)-3-(glicilamino)pirrolidina
(0,050 mmol), diisopropilcarbodiimida (0,060 mmol), HOBt (0,060
mmol), t-butanol (0,15 ml) y cloroformo (1,35 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción
se añadió a una columna Varian^{MC} SCX, se lavó sucesivamente
con metanol:cloroformo = 1:1 (12 ml) y metanol (12 ml), luego se
eluyó con una solución metanólica de amoniaco 4 M (5 ml) y se
concentró, obteniéndose
(R)-1-(4-clorobencil)-3-[{N-(3-(trifluorometiltio)benzoil)glicil}amino]pirrolidina
(Comp.. nº. 1606) (17,0 mg, 72%).
La pureza se determinó por RPLC/MS (97%). ESI/MS
m/e 472,0 (M^{+}+H, C_{21}H_{21}ClF_{3}N_{3}O_{2}S).
A una placa de 96 pocillos de poliestireno se
añadieron 20 \mul respectivamente de una solución preparada por
dilución de cada compuesto de ensayo con un tampón de ensayo (HEPES
50 mM, pH 7,4; MgCl_{2} 5 mM, CaCl_{2} 1 mM, 0,2% de BSA), 25
\mul de una solución obtenida por dilución de
MIP-1 \beta marcada con [^{125}I] (NEN Life
Science Productos, Inc.) con el tampón de ensayo para obtener de 0,1
a 0,5 nM, y 155 \mul (incluidos 4 \mug de la fracción de
membrana) de una suspensión preparada poniendo en suspensión una
fracción de membrana de células CHO que expresan CCR5 humano
(volumen final de la solución de reacción: 200 \mul). Las
soluciones y la suspensión se agitaron durante 2 min y luego se
incubaron a 27ºC durante 60 min.
Finalizada la reacción, se filtró la suspensión
de reacción a través de Filtermate (Packard Instrument Co.) y el
filtro se lavó con 250 \mul de un tampón de lavado preenfriado
(HEPES 10 mM, pH 7,4; NaCl 0,5 M) nueve veces. A cada pocillo se
añadieron 50 \mul de líquido de centelleo. La radiactividad se
contó usando el instrumento Top Count NXT (Packard Instrument
Co.).
El recuento, cuando se añadieron 0,2 \muM de
MIP-1 \alpha humana en vez del compuesto de
ensayo, se sustrajo como unión no específica, y el recuento, cuando
no se añadió el compuesto de ensayo, se tomó como 100%. Así, la
actividad inhibidora del compuesto de ensayo frente a la unión de la
MIP-1 \beta humana a la fracción de membrana de
las células que expresan CCR5 se calculó según:
Inhibición (%)
= [1-(A-B)/(C-B)] x
100
(en la que A es el recuento cuando
se añade el compuesto de ensayo; B es el recuento cuando se añade
MIP-1 \alpha humana no marcada; C es el recuento
cuando sólo se añade MIP-1 \beta
humana).
Cuando se midió la actividad inhibidora de los
derivados de amina cíclica de la presente invención, por ejemplo,
los compuestos siguientes presentaron respectivamente una actividad
inhibidora de 20% a 50%, de 50% a 80% y > 80% a una
concentración de 10 \muM.
Compuestos que presentaron una actividad
inhibidora de 20% a 50% a una concentración de 10 \muM:
Comp. n^{os}.: 132, 198, 490, 516, 521, 528,
529, 601, 616, 622, 627, 642, 684, 847, 849, 850, 857, 867, 874,
899, 902, 1002, 1057, 1083, 1189, 1245, 1247, 1472, 1606, 1859,
1998, 2093, 2095, 2097 y 2134.
Compuestos que presentaron una actividad
inhibidora de 50% a 80% a una concentración de 10 \muM:
Comp.. n^{os}.: 461, 505, 668, 679, 782, 1042,
1073, 1114. 1559, 1583, 1609, 1703, 1718, 1783, 1833, 1836, 1855,
1917, 2157, 2189 y 2251.
Compuestos que presentaron una actividad
inhibidora > 80% a una concentración de 10 \muM:
Comp..n^{os}. 1709, 1837, 1910, 1919, 2179,
2235 y 2241.
La actividad inhibidora de un compuesto frente a
la infección de células con HIV-1 se midió usando
células que simultáneamente expresan CD4 y CCR5 o monocitos de
sangre periférica humana de acuerdo con los procedimientos
descritos en la bibliografía (véase, por ejemplo, Mack, M y otros,
J. Exp. Med., 1998, 187, 1215; y Baba, M. y otros, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 1999, 96, 5698).
Se preparó un comprimido del compuesto usado en
la presente invención a modo de ejemplo con la receta siguiente:
| Compuesto usado en la presente invención | 30 mg |
| Lactosa | 87 mg |
| Almidón | 30 mg |
| Estearato magnésico | 3 mg |
Se preparó a modo de ejemplo según la receta
siguiente una solución para inyección del compuesto usado en la
presente invención.
| Hidrocloruro del compuesto usado en la presente invención | 30 mg |
| Cloruro sódico | 900 mg |
| Agua destilada para inyección | 100 ml |
El compuesto de amina cíclica usado en la
presente invención, su sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable o su sal de adición de alquilo C_{1-6}
farmacéuticamente aceptable son antagonistas de CCR5 y tienen
efectos inhibidores sobre acciones in vivo de ligandos CCR5
en células diana y, por tanto, las medicinas que comprenden los
compuestos como ingrediente activo son útiles como remedios o
profilácticos para enfermedades asociadas con CCR5, seleccionadas
entre el grupo constituido por rechazo después de trasplante de un
órgano, enfermedades de injerto frente a un hospedador (GVHD) y
diabetes.
Claims (6)
1. Uso de un compuesto que tiene actividad
antagonista de CCR5 representado por la fórmula general (I), una
sal de él de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o una sal
de él de adición de alquilo C_{1-6}
farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo:
en la que R^{1} es un grupo
fenilo, un grupo cicloalquilo C_{3-8} o un grupo
aromático heterocíclico que tiene de uno a tres átomos de oxígeno,
átomos de azufre y/o átomos de nitrógeno como heteroátomos; el grupo
fenilo o el grupo aromático heterocíclico en el R^{1} anterior
puede estar condensado con un anillo de benceno, o un grupo
aromático heterocíclico que tiene de uno a tres átomos de oxígeno,
átomos de azufre y/o átomos de nitrógeno como heteroátomos para
formar un anillo condensado; el grupo fenilo, el grupo cicloalquilo
C_{3-8}, el grupo aromático heterocíclico o el
anillo condensado del R^{1} anterior puede estar sustituido con un
número opcional de átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos
ciano, grupos nitro, grupos carboxi, grupos carbamoílo, grupos
alquilo C_{1-6}, grupos cicloalquilo
C_{3-8}, grupos alquenilo
C_{2-6}, grupos alcoxi C_{1-6},
grupos alqul C_{1-6} tio, grupos alquileno
C_{3-5}, grupos alquilenoxi
C_{2-4}, grupos alquilendioxi
C_{1-3}, grupos fenilo, grupos fenoxi, grupos
feniltio, grupos bencilo, grupos benciloxi, grupos benzoilamino,
grupos alcanoílo C_{2-7}, grupos alcoxi
C_{2-7} carbonilo, grupos alcanoil
C_{2-7} oxi, grupos alcanoil
C_{2-7} amino, grupos N-alquil
C_{2-7} carbamoílo, grupos
N-cicloalquil C_{4-9} carbamoílo,
grupos alquil C_{1-6} sulfonilo, grupos
(alcoxicarbonil) C_{3-8} metilo, grupos
N-fenilcarbamoílo, grupos piperidinocarbonilo,
grupos morfolinocarbonilo, grupos
1-pirrolidinilcarbonilo, grupos bivalentes
representados por la fórmula -NH(C=O)-, grupos bivalentes
representados por la fórmula -NH(C=S)O., grupos amino,
grupos mono(alquil C_{1-6})amino o
grupos di(alquil C_{1-6})amino; los
sustituyentes del grupo fenilo, el grupo cicloalquilo
C_{3-8}, el grupo aromático heterocíclico o el
anillo condensado pueden estar sustituidos además con un número
opcional de átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos amino, grupos
trifluorometilo, grupos alquilo C_{1-6} o grupos
alcoxi
C_{1-6};
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxicarbonilo
C_{2-7}, un grupo hidroxi o un grupo fenilo; el
grupo alquilo C_{1-6} o el grupo fenilo de R^{2}
puede estar sustituido con un número opcional de átomos de
halógeno, grupos hidroxi, grupos alquilo C_{1-6} o
grupos alcoxi C_{1-6}, con la condición de que
R^{2} no sea un grupo hidroxi cuando j es 0;
j es un número entero de 0 a 2;
k es un número entero de 0 a 2;
m es un número entero de 2 a 4;
n es 0 o 1;
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-6} que puede estar sustituido (con
uno o dos grupos fenilo que pueden estar sustituidos,
respectivamente con el mismo número, o uno diferente, opcional de
átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos alquilo
C_{1-6} o grupos alcoxi
C_{1-6});
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y
cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo
fenilo o un grupo alquilo C_{1-6}; el grupo
alquilo C_{1-6} de R^{4} y R^{5} puede estar
sustituido con un número opcional de átomos de halógeno, grupos
hidroxi, grupos ciano, grupos nitro, grupos carboxi, grupos
carbamoílo, grupos mercapto, grupos guanidino, grupos cicloalquilo
C_{3-8}, grupos alcoxi C_{1-6},
grupos alquil C_{1-6} tio, grupos fenilo (que
pueden estar sustituidos con un número opcional de átomos de
halógeno, grupos hidroxi, grupos alquilo C_{1-6},
grupos alcoxi C_{1-6} o grupos benciloxi), grupos
fenoxi, grupos benciloxi, grupos benciloxicarbonilo, grupos
alcanoílo C_{2-7}, grupos alcoxi
C_{2-7} carbonilo, grupos alcanoil
C_{2-7} oxi, grupos alcanoil
C_{2-7} amino, grupos N-alquil
C_{2-7} carbamoílo, grupos alquil
C_{1-6} sulfonilo, grupos amino, grupos
mono(alquil C_{1-6})amino, grupos
di(alquil C_{1-6})amino o (grupos
aromáticos heterocíclicos que tienen de uno a tres átomos de
oxígeno, átomos de azufre y/o átomos de nitrógeno como
heteroátomos, o anillos condensados formados por condensación de los
grupos aromáticos heterocíclicos que tienen los de uno a tres
átomos de oxígeno, átomos de azufre y/o átomos de oxígeno como
heteroátomos con los anillos de benceno), o R^{4} y R^{5}
juntos forman un hidrocarburo cíclico de tres a seis miembros;
p es 0 o 1;
q es 0 o 1;
G es un grupo representado por -CO-, -SO_{2}-,
-CO-O-, -NR^{7}-CO-,
-CO-NR^{7}-,
-NH-CO-NH-,
-NH-CS-NH-,
-NR^{7}-SO_{2}-,
-SO_{2}-NR^{7}-,
-NH-CO-O-, o
-O-CO-NH, en los que R^{7} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}, o
R^{7} junto con R^{5} pueden formar un grupo alquileno
C_{2-5};
R^{6} es un grupo fenilo, un grupo
cicloalquilo C_{3-8}, un grupo cicloalquenilo
C_{3-6}, un grupo bencilo o un grupo aromático
heterocíclico que tiene de uno a tres átomos de oxígeno, átomos de
azufre y/o átomos de nitrógeno como heteroátomos; el grupo fenilo,
el grupo bencilo o el grupo aromático heterocíclico de R^{6}
puede condensarse con un anillo de benceno o un grupo heterocíclico
aromático que tiene de uno a tres átomos de oxígeno, átomos de
azufre y/o átomos de nitrógeno como heteroátomos para formar un
anillo condensado; el grupo fenilo, el grupo cicloalquilo
C_{3-8}, el grupo cicloalquenilo
C_{3-6}, el grupo bencilo, el grupo aromático
heterocíclico o el anillo condensado de R^{6} pueden estar
sustituidos además con un número opcional de átomos de halógeno,
grupos hidroxi, grupos marcapto, grupos ciano, grupos nitro, grupos
tiocianato, grupos carboxi, grupos carbamoílo, grupos
trifluorometilo, grupos alquilo C_{1-6}, grupos
cicloalquilo C_{3-8}, grupos alquenilo
C_{2-6}, grupos alcoxi C_{1-6},
grupos cicloalquiloxi C_{3-8}, grupos alquil
C_{1-6} tio, grupos alquilendioxi
C_{1-3}, grupos fenilo, grupos fenoxi, grupos
fenilamino, grupos bencilo, grupos benzoílo, grupos fenilsulfinilo,
grupos fenilsulfonilo, grupos 3-fenilureido, grupos
alcanoílo C_{2-7}, grupos alcoxi
C_{2-7} carbonilo, grupos alcanoil
C_{2-7} oxi, grupos alcanoil
C_{2-7} amino, grupos N-alquil
C_{2-7} carbamoílo, grupos alquil
C_{1-6} sulfonilo, grupos fenilcarbamoílo, grupos
N,N-di(alquil
C_{1-6})sulfamoílo, grupos amino, grupos
mono(alquil C_{1-6})amino, grupos
di(alquil C_{1-6})amino, grupos
bencilamino, grupos (alcoxicabonil) C_{2-7} amino,
grupos (alquilsulfonil)C_{1-6} amino o
grupos bis(alquil C_{1-6}
sulfonil)amino; los sustituyentes del grupo fenilo, el grupo
cicloalquilo C_{3-8}, el grupo cicloalquenilo
C_{3-8}, el grupo bencilo, el grupo aromático
heterocíclico o el anillo condensado pueden estar sustituidos
además con un número opcional de átomos de halógeno, grupos ciano,
grupos hidroxi, grupos amino, grupos trifluorometilo, grupos
alquilo C_{1-6}, grupos alcoxi
C_{1-6}, grupos alquil C_{1-6}
tio, grupos mono(alquil
C_{1-6})amino o grupos di(alquil
C_{1-6})amino,
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades asociadas con el CCR5, seleccionadas
entre el grupo constituido por rechazo después de trasplante de un
órgano, enfermedades de injerto frente a hospedador y diabetes.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que k es 1 y m es 2 en la anterior fórmula (I).
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que k es 0 y m es 3 en la anterior fórmula (I).
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que k es 1 y m es 3 en la anterior fórmula (I).
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que k es 2 y m es 2 en la anterior fórmula (I).
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que k es 1 y m es 4 en la anterior fórmula (I).
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