DE60032016T2 - Cycloamin-ccr5-rezeptor-antagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von CCR5-Antagonisten in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von mit CCR5 verbundenen Krankheiten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Abstoßung nach Organtransplantation, Abstoßungskrankheiten und Diabetes.
  • Der CCR5 ist ein Rezeptor für MIP-1α (eine Abkürzung für Makrophagen-Entzündungsprotein-1α), MIP-1β (eine Abkürzung für Makrophagen-Entzündungsprotein-1β) oder RANTES (eine Abkürzung für „regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted") und dafür bekannt, dass er in lymphatischen Geweben wie z.B. dem Thymus und der Milz, in Monocyten/Makrophagen, T-Zellen oder dergleichen exprimiert wird (vgl. z.B. M. Samson et al., Biochemistry, 1996, 35, 3362; C. J. Raport et al., J. Biol. Chem., 1996, 271, 17161; und C. Combadiere et al., J. Leukoc. Biol., 1996, 60, 147).
  • Bezüglich Informationen über die Beziehung zwischen dem CCR5 und Krankheiten wurde berichtet, dass der CCR5 in Leukozyten, wie z.B. T-Zellen in arthrosynovialen Geweben und Gelenkschmiere von Patienten exprimiert wird, die an rheumatoider Arthritis leiden (vgl. P. Loetscher et al., Nature, 1998, 391, 344; M. Mack et al., Arthritis Rheum., 1999, 42, 981 und dergleichen), dass Homozygoten, die keinen CCR5 aufweisen, nicht in Patienten gefunden wurden, die an rheumatoider Arthritis leiden (vgl. J. J. Gomez-Reino et al., Arthritis Rheum., 1999, 42, 989), dass CCR5 in T-Zellen in Nierenbiopsieproben von Patienten gefunden wurden, die an Glomerulonephritis, interstitieller Nephritis und Abstoßung nach einer Transplantation leiden (vgl. S. Segerer et al., Kidney Int., 1999, 56, 52), dass viele T-Zellen, die CCR5 exprimieren, in Blut von Patienten gefunden wurden, die an multipler Sklerose leiden (vgl. K. E. Balashov, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 6873), dass CCR5 in T-Zellen exprimiert wurde, die in Leberverletzungsstellen eines Maus-Abstoßungskrankheitsmodells (Maus-GVHD-Modell) infiltrierten und dass die Infiltration der T-Zellen durch die Verabreichung eines anti-CCR5-Antikörpers unterdrückt wurde (vgl. M. Murai et al., J. Clin. Invest., 1999, 104, 49), dass der Fortschritt krankhafter Zustände in einem Maus-Diabetes-Modell mit MIP-1α und CCR5 zusammenhängt (vgl. M. J. Cameron et al., J. Immunol., 2000, 165, 1102) und dergleichen.
  • Demgemäß wird davon ausgegangen, dass CCR5 mit der Initiierung, dem Fortschritt und der Aufrechterhaltung von Krankheiten zusammenhängt, bei denen angenommen wird, dass die Akkumulierung und Aktivierung von Monocyten/Makrophagen und/oder T-Zellen in Krank heitsstellen stark mit dem Fortschreiten von Läsionen zusammenhängt, wie z.B. von rheumatoider Arthritits, Nephritis (Nephropathie), multipler Sklerose, Abstoßung nach Organtransplantation, Abstoßungskrankheiten (GVHD) und Diabetes.
  • Ferner wird auf der Basis eines Berichts, dass der CCR5 von den T-Zellen spezifisch in Th1-Zellen exprimiert wird, davon ausgegangen, dass CCR5 mit der Initiierung, dem Fortschritt und der Aufrechterhaltung von vielen Autoimmunerkrankungen und Entzündungserkrankungen zusammenhängt, wie z.B. chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), Asthma, atopischer Dermatitis, Sarkoidose, Fibrose, Atherosklerose, Schuppenflechte und entzündlichen Darmerkrankungen, wobei davon ausgegangen wird, dass Th1-Zellen mit krankhaften Zuständen, einschließlich der vorstehend genannten Erkrankungen, zusammenhängen (vgl. R. Bonecchi et al., J. Exp. Med., 1998, 187, 129; P. Loetscher et al., Nature, 1998, 391, 344 und dergleichen).
  • Andererseits wurde, obwohl CD4 als Rezeptor bekannt ist, wenn eine Wirtszelle mit HIV (menschlicher Immunschwächevirus) infiziert ist, vorgeschlagen, dass ein zweiter Rezeptor (ein Corezeptor-Rezeptor) erforderlich ist, da die HIV-Infektion nicht nur mit dem CD4 stattfindet. Üblicherweise wird HIV-1 abhängig von den Zellarten, die das Virus infizieren kann, grob in einen Makrophage-tropischen (M-tropischen) Stamm und einen T-Zell-tropischen (T-tropischen) Stamm eingeteilt, und es wurde gefunden, dass ein Corezeptor, der für die Infektion des Makrophage-tropischen Stamms essentiell ist, CCR5 ist (vgl. z.B. H. Deng et al., Nature, 1996, 381, 661; T. Dragic et al., Nature, 1996, 381, 667; G. Alkhatib et al., Science, 1996, 272, 1955; H. Choe et al., Cell, 1996, 85, 1135; und B. J. Doranz et al., Cell, 1996, 85, 1149).
  • Daher wird davon ausgegangen, dass Arzneistoffe, die das Binden von HIV-1 an CCR5 inhibieren können, als neue Heilmittel und/oder prophylaktische Mittel für AIDS (erworbenes Immunschwächesyndrom) effektiv sind (vgl. N. L. Michael et al., Nature Med., 1999, 5, 740; A. E. I. Proudfoot et al., Biochem. Pharmacol., 1999, 57, 451; Murakami et al., Protein, Nucleic Acid and Enzyme, 1998, 43, 677, und dergleichen). Bezüglich Informationen, welche die vorstehend beschriebene Folgerung stützen, wurde berichtet, dass RANTES, MIP-1α und MIP-1β, bei denen es sich um Liganden von CCR5 handelt, unterdrückende Faktoren für eine HIV-1-Infektion sind (vgl. F. Cocchi et al., Science, 1995, 270, 1811), dass Menschen, die den normalen CCR5 durch den Mangel an 32 Basenpaaren des CCR5-Gens überhaupt nicht exprimieren, eine Resistenz bezüglich einer HIV-1-Infektion aufwiesen und durch den Mangel keinerlei andere Anomalität bezüglich der Gesundheit verursacht wird (vgl. R. Liu et al., Cell, 1996, 86, 367; M. Samson et al., Nature, 1996, 382, 722; M. Dean et al., Science, 1996, 273, 1856 und dergleichen), dass monoklonale anti-CCR5-Antikörper die Infektion von Monozyten von peripherem Blut durch Makrophage-tropischen HIV-1 inhibierten (vgl. L. Wu et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1681), dass RANTES, in dem die Aminoendgruppen fehlten oder modifiziert waren, ein Antagonist von RANTES war, so dass die Infektion mit Makrophage-tropischem HIV-1 inhibiert wurde (vgl. F. Arenzana-Seisdedos et al., Nature, 1996, 383, 400; P. Proost et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, 7222; G. Simmons et al., Science, 1997, 276, 276, und dergleichen), und dergleichen.
  • Wie es vorstehend erwähnt worden ist, wird angenommen, dass eine Verbindung, die das Binden von MIP-1α, MIP-1β oder RANTES, bei denen es sich um in vivo-Liganden des CCR5 handelt, an CCR5, oder das Binden von HIV-1, bei dem es sich um ein pathogenes Virus von AIDS handelt, an CCR5 inhibiert, d.h. ein CCR5-Antagonist, als Heilmittel und/oder prophylaktisches Mittel für Krankheiten wie z.B. AIDS, rheumatoide Arthritits, Nephritis (Nephropathie), multiple Sklerose, Abstoßung nach Organtransplantation, Abstoßungskrankheiten (GVHD), Diabetes, chronisch-obstruktive Lungenerkrankungen (COPD), Asthma, atopische Dermatitis, Sarkoidose, Fibrose, Atherosklerose, Schuppenflechte oder entzündliche Darmerkrankungen, geeignet ist.
  • Es wurde kürzlich berichtet, dass substituierte Bisacridinderivate (vgl. WO 98/30218), substituierte Anilidderivate (vgl. WO 99/01127; WO 00/06085; WO 00/06146; WO 00/06153; WO 00/40239 und WO 00/42852), substituierte Alkenanilidderivate (vgl. WO 99/32100; WO 00/10965; WO 00/37455; und Baba et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 5698), 3-(4-Piperidinyl)indolderivate (vgl. WO 99/17773 und WO 00/42045), Azacycloalkanderivate (vgl. EP 1 013 276 ; WO 00/38680 und WO 00/39125), Benzodipyranderivate (vgl. WO 00/53175) und Pyrrolidinderivate (vgl. WO 00/59497; WO 00/59498; WO 00/59502 und WO 00/59503) eine antagonistische Aktivität gegen CCR5 aufweisen. Diese Verbindungen unterscheiden sich jedoch von den Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Obwohl andererseits die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen mit denjenigen identisch sind, die in WO 99/25686 beschrieben sind, ist von den Verbindungen nicht bekannt, dass sie eine antagonistische Aktivität gegen den CCR5 aufweisen.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Verwendung von CCR5-Antagonisten in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von mit CCR5 verbundenen Krankheiten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Abstoßung nach Organtransplantation, Abstoßungskrankheiten und Diabetes, bereitzustellen.
  • Als Ergebnis intensiver Untersuchungen haben die Erfinder gefunden, dass cyclische Aminderivate, die eine Arylalkylgruppe aufweisen, pharmazeutisch verträgliche C1-C6 Alkyladditionssalze davon oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon eine CCR5-antagonistische Aktivität aufweisen. Ferner wurden Untersuchungen auf der Basis von Erkenntnissen vorangetrieben, dass diese Verbindungen als Heilmittel oder prophylaktische Mittel für Krankheiten geeignet sein können, die mit CCR5 zusammenhängen. Dadurch wurde die vorliegende Erfindung gemacht.
  • Insbesondere wird erfindungsgemäß die Verwendung einer durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindung mit CCR5-antagonistischer Aktivität, eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon oder eines pharmazeutisch verträglichen C1-C6 Alkyladditionssalzes davon, als ein aktiver Bestandteil,
    Figure 00040001
    wobei R1 eine Phenylgruppe, eine C3-C8 Cycloalkylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome ist, die Phenylgruppe oder die aromatische heterocyclische Gruppe in dem vorstehenden R1 mit einem Benzolring oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome kondensiert sein kann, um einen kondensierten Ring zu bilden, die Phenylgruppe, die C3-C8 Cycloalkylgruppe, die aromatische heterocyclische Gruppe oder der kondensierte Ring in dem vorstehenden R1 mit einer optionalen Zahl von Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen, C3-C8 Cycloalkylgruppen, C1-C6 Alkenylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen, C1-C6 Alkylthiogruppen, C3-C5 Alkylengruppen, C2-C4 Alkylenoxygruppen, C1-C3 Alkylendioxygruppen, Phenylgruppen, Phenoxygruppen, Phenylthiogruppen, Benzylgruppen, Benzyloxygruppen, Benzoylaminogruppen, C2-C7 Alkanoylgruppen, C2-C7 Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7 Alkanoyloxygruppen, C2-C7 Alkanoylaminogruppen, C2-C7 N-Alkylcarbamoylgruppen, C4-C9 N-Cycloalkylcarbamoylgruppen, C1-C6 Alkylsulfonylgruppen, C3-C8 (Alkoxycarbonyl)methylgruppen, N-Phenylcarbamoylgruppen, Piperidinocarbonylgruppen, Morpholinocarbonylgruppen, 1-Pyrrolidinylcarbonylgruppen, durch die Formel -NH(C=O)O- dargestellte zweiwertige Gruppen, durch die Formel -NH(C=S)O- dargestellte zweiwertige Gruppen, Aminogruppen, Mono(C1-C6 alkyl)aminogruppen oder Di(C1-C6 alkyl)aminogruppen substituiert sein kann, die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der aromati schen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings weiter mit einer optionalen Zahl von Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Trifluormethylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen oder C1-C6 Alkoxygruppen substituiert sein können,
    R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-C6 Alkylgruppe, eine C2-C7 Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, die C1-C6 Alkylgruppe oder die Phenylgruppe in R2 mit einer optionalen Zahl von Halogenatomen, Hydroxylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen oder C1-C6 Alkoxygruppen substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass R2 keine Hydroxylgruppe ist, wenn j 0 ist,
    j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist,
    k eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist,
    m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist,
    n 0 oder 1 ist,
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6 Alkylgruppe ist, die (mit einer oder zwei Phenylgruppen, die entsprechend mit der gleichen oder unterschiedlichen optionalen Zahl von Halogenatomen, Hydroxylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen oder C1-C6 Alkoxygruppen substituiert sein können) substituiert sein kann,
    R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine C1-C6 Alkylgruppe sind, wobei die C1-C6 Alkylgruppe in R4 und R5 mit einer optionalen Zahl von Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen, Mercaptogruppen, Guanidinogruppen, C3-C8 Cycloalkylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen, C1-C6 Alkylthiogruppen, Phenylgruppen, (die mit einer optionalen Zahl von Halogenatomen, Hydroxylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen oder Benzyloxygruppen substituiert sein können), Phenoxygruppen, Benzyloxygruppen, Benzyloxycarbonylgruppen, C2-C7 Alkanoylgruppen, C2-C7 Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7 Alkanoyloxygruppen, C2-C7 Alkanoylaminogruppen, C2-C7 N-Alkylcarbamoylgruppen, C1-C6 Alkylsulfonylgruppen, Aminogruppen, Mono(C1-C6 alkyl)aminogruppen, Di(C1-C6 alkyl)aminogruppen oder (aromatischen heterocyclischen Gruppen mit einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome oder kondensierten Ringen, gebildet durch Kondensation der aromatischen heterocyclischen Gruppen mit dem einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Sauerstoffatomen als die Heteroatome mit einem Benzolring) substituiert sein kann, oder sowohl R4 als auch R5 zusammen einen drei- bis sechsgliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoff bilden können,
    p 0 oder 1 ist,
    q 0 oder 1 ist,
    G eine durch -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O- oder -O-CO-NH-, wobei R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6 Alkylgruppe ist oder R7 zusammen mit R5 eine C2-C5 Alkylengruppe sein kann, dargestellte Gruppe ist,
    R6 eine Phenylgruppe, eine C3-C8 Cycloalkylgruppe, eine C3-C6 Cycloalkenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome ist, wobei die Phenylgruppe, die Benzylgruppe oder die aromatische heterocyclische Gruppe in R6 mit einem Benzolring oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome kondensiert sein kann, um einen kondensierten Ring zu bilden, wobei die Phenylgruppe, die C3-C8 Cycloalkylgruppe, die C3-C6 Cycloalkenylgruppe, die Benzylgruppe, die aromatische heterocyclische Gruppe oder der kondensierte Ring in dem vorstehenden R6 weiter mit einer optionalen Zahl von Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Thiocyanatgruppen, Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen, Trifluormethylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen, C3-C8 Cycloalkylgruppen, C2-C6 Alkenylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen, C3-C8 Cycloalkyloxygruppen, C1-C6 Alkylthiogruppen, C1-C3 Alkylendioxygruppen, Phenylgruppen, Phenoxygruppen, Phenylaminogruppen, Benzylgruppen, Benzoylgruppen, Phenylsulfinylgruppen, Phenylsulfonylgruppen, 3-Phenylureidogruppen, C2-C7 Alkanoylgruppen, C2-C7 Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7 Alkanoyloxygruppen, C2-C7 Alkanoylaminogruppen, C2-C7 N-Alkylcarbamoylgruppen, C1-C6 Alkylsulfonylgruppen, Phenylcarbamoylgruppen, N,N-Di(C1-C6 alkyl)sulfamoylgruppen, Aminogruppen, Mono(C1-C6 alkyl)aminogruppen, Di(C1-C6 alkyl)aminogruppen, Benzylaminogruppen, C2-C7 (Alkoxycarbonyl)aminogruppen, C1-C6 (Alkylsulfonyl)aminogruppen oder Bis(C1-C6 alkylsulfonyl)aminogruppen, substituiert sein kann, wobei die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der C3-C8 Cycloalkenylgruppe, der Benzylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings weiter mit einer optionalen Zahl von Halogenatomen, Cyanogruppen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Trifluormethylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen, C1-C6 Alkylthiogruppen, Mono(C1-C6 alkyl)aminogruppen oder Di(C1-C6 alkyl)aminogruppen substituiert sein können,
    in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von mit CCR5 verbundenen Krankheiten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Abstoßung nach Organtransplantation, Abstoßungskrankheiten und Diabetes bereitgestellt.
  • Die Verbindung, die durch die vorstehend genannte Formel (I) dargestellt wird, weist eine CCR5-antagonistische Aktivität und eine inhibierende Aktivität gegen physiologische Wirkungen von in vivo-Liganden von CCR5 auf Zielzellen auf, d.h. die Verbindung, die durch die vorstehende allgemeine Formel (I) dargestellt wird, ist ein CCR5-Antagonist.
  • In der vorstehend genannten Formel (I) ist R1 eine Phenylgruppe, eine C3-C8 Cycloalkylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome, die Phenylgruppe oder die aromatische heterocyclische Gruppe in dem vorstehenden R1 kann mit einem Benzolring oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome kondensiert sein, um einen kondensierten Ring zu bilden, die Phenylgruppe, die C3-C8 Cycloalkylgruppe, die aromatische heterocyclische Gruppe oder der kondensierte Ring in dem vorstehenden R1 kann ferner mit einer optionalen Zahl von Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen, C3-C8 Cycloalkylgruppen, C2-C6 Alkenylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen, C1-C6 Alkylthiogruppen, C3-C5 Alkylengruppen, C2-C4 Alkylenoxygruppen, C1-C3 Alkylendioxygruppen, Phenylgruppen, Phenoxygruppen, Phenylthiogruppen, Benzylgruppen, Benzyloxygruppen, Benzoylaminogruppen, C2-C7 Alkanoylgruppen, C2-C7 Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7 Alkanoyloxygruppen, C2-C7 Alkanoylaminogruppen, C2-C7 N-Alkylcarbamoylgruppen, C4-C9 N-Cycloalkylcarbamoylgruppen, C1-C6 Alkylsulfonylgruppen, C3-C8 (Alkoxycarbonyl)methylgruppen, N-Phenylcarbamoylgruppen, Piperidinocarbonylgruppen, Morpholinocarbonylgruppen, 1-Pyrrolidinylcarbonylgruppen, durch die Formel -NH(C=O)O- dargestellte zweiwertige Gruppen, durch die Formel -NH(C=S)O- dargestellte zweiwertige Gruppen, Aminogruppen, Mono(C1-C6 alkyl)aminogruppen oder Di(C1-C6 alkyl)aminogruppen substituiert sein.
  • Die „C3-C8 Cycloalkylgruppe" in R1 steht für eine cyclische Alkylgruppe und umfasst z.B. eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe, eine Cyclooctylgruppe und dergleichen. Die „C3-C8 Cycloalkylgruppe" ist vorzugsweise eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe und dergleichen.
  • Die „aromatische heterocyclische Gruppe mit einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome" in R1 steht für eine aromatische heterocyclische Gruppe und umfasst z.B. eine Thienylgruppe, eine Furylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Isoxazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Isothiazolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Triazinylgruppe, eine Triazolylgruppe, eine Oxadiazolyl(furazanyl)gruppe, eine Thiadiazolylgruppe und dergleichen. Die „aromatische heterocyclische Gruppe mit einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome" ist vorzugsweise eine Thienylgruppe, eine Furylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Isoxazolylgruppe, eine Pyridylgruppe und dergleichen.
  • Der „kondensierte Ring" in R1 steht für eine bicyclische aromatische heterocyclische Gruppe, die durch Kondensieren der Phenylgruppe oder der aromatischen heterocyclischen Gruppe mit einem Benzolring oder der aromatischen hetercyclischen Gruppe mit einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome in einer optionalen Position gebildet wird, und umfasst z.B. eine Naphthylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Benzofuranylgruppe, eine Benzothienylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Benzimidazolylgruppe, eine Benzoxazolylgruppe, eine Benzotriazolylgruppe, eine Benzoxadiazolylgruppe (Benzofurazanylgruppe), eine Benzothiadiazolylgruppe und dergleichen.
  • Es ist besonders bevorzugt, dass von diesen Gruppen R1 eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Isoxazolylgruppe oder eine Indolylgruppe ist.
  • Die „Halogenatome" als Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in R1 sind ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom und dergleichen, und ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom sind besonders bevorzugt.
  • Die „C1-C6-Alkylgruppen" als Substituenten von R1 stehen für geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkylgruppen und umfassen z.B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine n-Pentylgruppe, eine n-Hexylgruppe, eine n-Heptylgruppe, eine n-Ocylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine Isopentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine tert-Pentylgruppe, eine Isohexylgruppe, eine 2-Methylpentylgruppe, eine 1-Ethylbutylgruppe und dergleichen. Besonders bevorzugte konkrete Beispiele für die „C1-C6-Alkylgruppen" sind eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine tert-Butylgruppe und dergleichen.
  • Die „C3-C8 Cycloalkylgruppen" als Substituenten von R1 sind mit denjenigen identisch, die als „C3-C8 Cycloalkylgruppe" in dem vorstehenden R1 definiert worden sind und umfassen besonders bevorzugt z.B. die gleichen Gruppen.
  • Die „C2-C6 Alkenylgruppen" als Substituenten von R1 stehen für geradkettige oder verzweigte C2-C6 Alkenylgruppen und umfassen z.B. eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine 1-Propenylgruppe, eine 2-Butenylgruppe, eine 3-Butenylgruppe, eine 2-Methyl-1-propenylgruppe, eine 4-Pentenylgruppe, eine 5-Hexenylgruppe, eine 4-Methyl-3-pentenyl gruppe und dergleichen. Die „C2-C6 Alkenylgruppen" sind besonders bevorzugt eine Vinylgruppe und eine 2-Methyl-1-propenylgruppe oder dergleichen.
  • Die „C1-C6 Alkoxygruppen" als Substituenten von R1 stehen für Gruppen, die aus den vorstehend genannten C1-C6 Alkylgruppen und einer Oxygruppe zusammengesetzt sind und eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe oder dergleichen ist besonders bevorzugt.
  • Die „C1-C6 Alkylthiogruppen" als Substituenten von R1 stehen für Gruppen, die aus den vorstehend genannten C1-C6 Alkylgruppen und einer Thiogruppe zusammengesetzt sind und eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe oder dergleichen ist besonders bevorzugt.
  • Die „C3-C5 Alkylengruppen" als Substituenten von R1 stehen für zweiwertige C3-C5 Alkylengruppen und umfassen z.B. eine Trimethylengruppe, eine Tetramethylengruppe, eine Pentamethylengruppe, eine 1-Methyltrimethylengruppe und dergleichen. Die „C3-C5 Alkylengruppen" sind besonders bevorzugt eine Trimethylengruppe, eine Tetramethylengruppe oder dergleichen.
  • Die „C2-C4 Alkylenoxygruppen" als Substituenten von R1 stehen für Gruppen, die aus zweiwertigen C2-C4 Alkylengruppen und einer Oxygruppe zusammengesetzt sind und umfassen z.B. eine Ethylenoxygruppe (-CH2CH2O-), eine Trimethylenoxygruppe (-CH2CH2CH2O-), eine Tetramethylenoxygruppe (-CH2CH2CH2CH2O-), eine 1,1-Dimethylethylenoxygruppe (-CH2C-(CH3)2O-) und dergleichen. Die „C2-C4 Alkylenoxygruppen" sind besonders bevorzugt eine Ethylenoxygruppe, eine Trimethylenoxygruppe oder dergleichen.
  • Die „C1-C3 Alkylendioxygruppen" als Substituenten von R1 stehen für Gruppen, die aus zweiwertigen C1-C3 Alkylengruppen und zwei Oxygruppen zusammengesetzt sind und umfassen z.B. eine Methylendioxygruppe (-OCH2O-Gruppe), eine Ethylendioxygruppe (-OCH2CH2O-Gruppe), eine Trimethylendioxygruppe (-OCH2CH2CH2O-Gruppe) und eine Propylendioxygruppe (-OCH2CH(CH3)O-Gruppe) und dergleichen. Die „C1-C3-Alkylendioxygruppen" sind besonders bevorzugt eine Methylendioxygruppe, eine Ethylendioxygruppe oder dergleichen.
  • Die „C2-C7 Alkanoylgruppen" als Substituenten von R1 stehen für geradkettige oder verzweigte C2-C7 Alkanoylgruppen und umfassen z.B. eine Acetylgruppe, eine Propanoylgruppe, eine Butanoylgruppe, eine Pentanoylgruppe, eine Hexanoylgruppe, eine Heptanoylgruppe, eine Isobutyrylgruppe, eine 3-Methylbutanoylgruppe, eine 2-Methylbutanoylgruppe, eine Pivaloylgruppe, eine 4-Methylpentanoylgruppe, eine 3,3-Dimethylbutanoylgruppe, eine 5- Methylhexanoylgruppe und dergleichen, und eine Acetylgruppe oder dergleichen ist besonders bevorzugt.
  • Die „C2-C7 Alkoxycarbonylgruppen" als Substituenten von R1 stehen für Gruppen, die aus den vorstehend genannten C1-C6 Alkoxygruppen und einer Carbonylgruppe zusammengesetzt sind, und eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe oder dergleichen ist besonders bevorzugt.
  • Die „C2-C7 Alkanoyloxygruppen" als Substituenten von R1 stehen für Gruppen, die aus den vorstehend genannten C2-C7 Alkanoylgruppen und einer Oxygruppe zusammengesetzt sind, und eine Acetyloxygruppe oder dergleichen ist besonders bevorzugt.
  • Die „C2-C7 Alkanoylaminogruppen" als Substituenten von R1 stehen für Gruppen, die aus den vorstehend genannten C2-C7 Alkanoylgruppen und einer Aminogruppe zusammengesetzt sind, und eine Acetylaminogruppe oder dergleichen ist besonders bevorzugt.
  • Die „C2-C7 Alkylcarbamoylgruppen" als Substituenten von R1 stehen für Gruppen, die aus den vorstehend genannten C1-C6 Alkylgruppen und einer Carbamoylgruppe zusammengesetzt sind und eine N-Methylcarbamoylgruppe, eine N-Ethylcarbamoylgruppe oder dergleichen ist besonders bevorzugt.
  • Die „C4-C9 N-Cycloalkylcarbamoylgruppen" als Substituenten von R1 stehen für die vorstehend genannten C3-C8 Cycloalkylgruppen und eine Carbamoylgruppe und eine N-Cyclopentylcarbamoylgruppe, eine N-Cyclohexylcarbamoylgruppe oder dergleichen ist bevorzugt.
  • Die „C1-C6 Alkylsulfonylgruppen" als Substituenten von R1 stehen für Gruppen, die aus den vorstehend genannten C1-C6 Alkylgruppen und einer Sulfonylgruppe zusammengesetzt sind und eine Methylsulfonylgruppe oder dergleichen ist besonders bevorzugt.
  • Die „C3-C8 (Alkoxycarbonyl)methylgruppen" als Substituenten von R1 stehen für Gruppen, die aus den vorstehend genannten C2-C7 Alkoxycarbonylgruppen und einer Methylgruppe zusammengesetzt sind, und eine (Methoxycarbonyl)methylgruppe, eine (Ethoxycarbonyl)methylgruppe oder dergleichen ist besonders bevorzugt.
  • Die „Mono(C1-C6 alkyl)aminogruppen" als Substituenten von R1 stehen für Aminogruppen, die mit den vorstehend genannten C1-C6 Alkylgruppen substituiert sind, und eine Methylaminogruppe, eine Ethylaminogruppe oder dergleichen ist besonders bevorzugt.
  • Die „Di(C1-C6 alkyl)aminogruppen" als Substituenten von R1 stehen für Aminogruppen, die mit den gleichen oder verschiedenen zwei der vorstehend genannten C1-C6 Alkylgruppen substituiert sind, und eine Dimethylaminogruppe, eine Diethylaminogruppe, eine N-Ethyl-N-methylaminogruppe oder dergleichen ist besonders bevorzugt.
  • Von den vorstehend beschriebenen Substituenten sind Beispiele für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in R1 besonders bevorzugt Halogenatome, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, C1-C6 Alkylgruppen, C2-C6 Alkenylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen, C1-C6 Alkylthiogruppen, C3-C5 Alkylengruppen, C2-C4 Alkylenoxygruppen, Alkylendioxygruppen, Acetylgruppen, Phenylgruppen, Aminogruppen und Di(C1-C6 alkyl)aminogruppen, und Halogenatome, Hydroxygruppen, Cyanogruppen, C1-C6 Alkylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen, C3-C5 Alkylengruppen, Methylendioxygruppen und Aminogruppen sind besonders bevorzugt.
  • Darüber hinaus können die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in R1 weiter mit einer optionalen Anzahl von Halogenatomen, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Trifluormethylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen oder C1-C6 Alkoxygruppen substituiert sein. Die Halogenatome, C1-C6 Alkylgruppen und C1-C6 Alkoxygruppen sind mit denjenigen identisch, die für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in R1 definiert worden sind, und die gleichen Gruppen sind besonders bevorzugt.
  • In der vorstehend genannten Formel (I) ist R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-C6 Alkylgruppe, eine C2-C7 Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Phenylgruppe, und die C1-C6 Alkylgruppe oder die Phenylgruppe in R2 kann mit einer optionalen Zahl von Halogenatomen, Hydroxylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen oder C1-C6 Alkoxygruppen substituiert sein, mit der Maßgabe, dass R2 keine Hydroxylgruppe ist, wenn j 0 ist.
  • Die C1-C6 Alkylgruppe und die C2-C7 Alkoxycarbonylgruppe in R2 sind jeweils mit denjenigen identisch, die für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in R1 definiert worden sind, und die gleichen Beispiele sind besonders bevorzugt.
  • Die Halogenatome, die C1-C6 Alkylgruppen und die C1-C6 Alkoxygruppen als Substituenten der C1-C6 Alkylgruppe oder der Phenylgruppe in R2 sind mit denjenigen identisch, die für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in dem vorstehenden R1 definiert worden sind, und die gleichen Beispiele sind besonders bevorzugt.
  • R2 ist von diesen Substituenten besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom.
  • In der vorstehend genannten Formel (I) ist j eine ganze Zahl von 0 bis 2 und es ist besonders bevorzugt, dass j 0 ist.
  • In der vorstehend genannten Formel (I) ist k eine ganze Zahl von 0 bis 2, m ist eine ganze Zahl von 2 bis 4. Dabei ist es ganz besonders bevorzugt, dass es sich bei den Verbindungen um 2-substituierte Pyrrolidine, bei denen k 0 und m 3 ist; um 3-substituierte Pyrrolidine, bei denen k 1 und m 2 ist; um 3-substituierte Piperidine, bei denen k 1 und m 3 ist; um 4-substituierte Piperidine, bei denen k 2 und m 2 ist; oder um 3-substituierte Hexahydroazepine handelt, bei denen k 1 und m 4 ist; und 3-substituierte Pyrrolidine, bei denen k 1 und m 2 ist, und 4-substituierte Piperidine, bei denen k 2 und m 2 ist, sind ganz besonders bevorzugt.
  • In der vorstehend genannten Formel (I) ist n 0 oder 1.
  • Insbesondere sind 3-Aminopyrrolidine, bei denen k 1 ist, m 2 ist und n 0 ist, und 4-(Aminomethyl)piperidine, bei denen k 2 ist, m 2 ist und n 1 ist, besonders bevorzugt.
  • In der vorstehend genannten Formel (I) ist R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6 Alkylgruppe, die (mit einer oder zwei Phenylgruppen, die entsprechend mit einer optionalen Zahl der gleichen oder unterschiedlichen Halogenatome, Hydroxylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen oder C1-C6 Alkoxygruppen substituiert sein können) substituiert sein kann.
  • Die C1-C6 Alkylgruppe in R3 ist mit derjenigen identisch, die für den Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in R1 definiert worden ist, und eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe und eine Propylgruppe sind besonders bevorzugt.
  • Die Halogenatome, C1-C6 Alkylgruppen und C1-C6 Alkoxygruppen als Substituenten der Phenylgruppen als die Substituenten der C1-C6 Alkylgruppe in R3 sind mit denjenigen identisch, die für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in dem vorstehenden R1 definiert worden sind, und die gleichen Beispiele sind besonders bevorzugt.
  • Bezüglich R3 ist es besonders bevorzugt, dass es sich um ein Wasserstoffatom und eine unsubstituierte C1-C6 Alkylgruppe handelt.
  • In der vorstehend genannten Formel (I) sind R4 und R5 jeweils gleich oder verschieden und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine C1-C6 Alkylgruppe, und die C1-C6 Alkylgruppe in R4 und R5 kann mit einer optionalen Zahl von Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen, Mercaptogruppen, Guanidinogruppen, C3-C8 Cycloalkylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen, C1-C6 Alkylthiogruppen, Phenylgruppen, (die mit einer optionalen Zahl von Halogenatomen, Hydroxylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen oder Benzyloxygruppen substituiert sein können), Phenoxygruppen, Benzyloxygruppen, Benzyloxycarbonylgruppen, C2-C7 Alkanoylgruppen, C2-C7 Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7 Alkanoyloxygruppen, C2-C7 Alkanoylaminogruppen, C2-C7 N-Alkylcarbamoylgruppen, C1-C6 Alkylsulfonylgruppen, Aminogruppen, Mono(C1-C6 alkyl)aminogruppen, Di(C1-C6 alkyl)aminogruppen oder (aromatischen heterocyclischen Gruppen mit einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome oder kondensierten Ringen, gebildet durch Kondensation der aromatischen heterocyclischen Gruppen mit dem einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Sauerstoffatomen als die Heteroatome mit Benzolringen) substituiert sein, oder sowohl R4 als auch R5 können zusammen einen drei- bis sechsgliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoff bilden.
  • Die C1-C6 Alkylgruppe in R4 und R5 ist mit derjenigen identisch, die für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in dem vorstehenden R1 definiert worden ist, und die gleichen Beispiele sind besonders bevorzugt.
  • Die Halogenatome, C1-C6 Alkoxygruppen, C1-C6 Alkylthiogruppen, C2-C7 Alkanoylgruppen, C2-C7 Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7 Alkanoyloxygruppen, C2-C7 Alkanoylaminogruppen, C2-C7 N-Alkylcarbamoylgruppen, C1-C6 Alkylsulfonylgruppen, Mono(C1-C6 alkyl)aminogruppen und Di(C1-C6 alkyl)aminogruppen als Substituenten der C1-C6 Alkylgruppe in R4 und R5 sind mit denjenigen identisch, die für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in der vorstehend genannten Gruppe R1 definiert worden sind, und die gleichen Beispiele sind besonders bevorzugt.
  • Die C3-C8 Cycloalkylgruppen und die aromatischen heterocyclischen Gruppen mit einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome als Substituenten der C1-C6-Alkylgruppe in R4 und R5 sind mit denjenigen identisch, die für den vorstehenden R1 definiert worden sind, und die gleichen Beispiele sind bevorzugt.
  • Die Halogenatome, C1-C6-Alkylgruppen und C1-C6-Alkoxygruppen als Substituenten der Phenylgruppen als die Substituenten der C1-C6-Alkylgruppe in R4 und R5 sind mit denjenigen identisch, die für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in dem vorstehenden R1 definiert worden ist, und die gleichen Beispiele sind besonders bevorzugt.
  • Der „drei- bis sechsgliedrige cyclische Kohlenwasserstoff", der aus R4, R5 und den benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengesetzt ist, ist besonders bevorzugt Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan und dergleichen.
  • Von diesen sind das Wasserstoffatom und die C1-C6 Alkylgruppe für R4 und R5 besonders bevorzugt.
  • In der vorstehtend genannten Formel (I) ist p 0 oder 1 und q ist 0 oder 1. Sowohl p als auch q sind besonders bevorzugt 0.
  • In der vorstehend genannten Formel (I) ist G eine durch -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O- oder -O-CO-NH-, wobei R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6 Alkylgruppe ist oder R7 zusammen mit R5 eine C2-C5 Alkylengruppe bilden kann, dargestellte Gruppe, wobei -CO- eine Carbonylgruppe, -SO2- eine Sulfonylgruppe und -CS- eine Thiocarbonylgruppe ist. G ist besonders bevorzugt eine Gruppe, die durch -NR7-CO- oder -NH-CO-NH- dargestellt wird.
  • Die C1-C6 Alkylgruppe in R7 ist mit derjenigen identisch, die für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in R1 definiert worden ist, und die gleichen Beispiele sind besonders bevorzugt.
  • Die „C2-C5 Alkylengruppe", die aus R5 und R7 zusammengesetzt ist, steht für eine geradkettige oder verzweigte C2-C5 Alkylengruppe, wie z.B. eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe, eine Trimethylengruppe, eine Tetramethylengruppe, eine 1-Methyltrimethylengruppe, eine Pentamethylengruppe und dergleichen, und eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe, eine Tetramethylengruppe oder dergleichen ist besonders bevorzugt.
  • Es ist besonders bevorzugt, dass R7 ein Wasserstoffatom ist.
  • In der vorstehend genannten Formel (I) ist R6 eine Phenylgruppe, eine C3-C8 Cycloalkylgruppe, eine C3-C6 Cycloalkenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome, und die Phenylgruppe, die Benzylgruppe oder die aromatische heterocyclische Gruppe in dem vorstehenden R6 kann mit einem Benzolring oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome kondensiert sein, um einen kondensierten Ring zu bilden, und die Phenylgruppe, die C3-C8 Cycloalkylgruppe, die C3-C6 Cycloalkenylgruppe, die Benzylgruppe, die aromatische heterocyclische Gruppe oder der kondensierte Ring in dem vorstehenden R6 kann weiter mit einer optionalen Zahl von Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Thiocyanatgruppen, Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen, Trifluormethylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen, C3-C8 Cycloalkylgruppen, C2-C6 Alkenylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen, C3-C8 Cycloalkyloxygruppen, C1-C6 Alkylthiogruppen, C1-C3 Alkylendioxygruppen, Phenylgruppen, Phenoxygruppen, Phenylaminogruppen, Benzylgruppen, Benzoylgruppen, Phenylsulfinylgruppen, Phenylsulfonylgruppen, 3-Phenylureidogruppen, C2-C7 Alkanoylgruppen, C2-C7 Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7 Alkanoyloxygruppen, C2-C7 Alkanoylaminogruppen, C2-C7 N-Alkylcarbamoylgruppen, C1-C6 Alkylsulfonylgruppen, Phenylcarbamoylgruppen, N,N-Di(C1-C6 alkyl)sulfamoylgruppen, Aminogruppen, Mono(C1-C6 alkyl)aminogruppen, Di(C1-C6 alkyl)aminogruppen, Benzylaminogruppen, C2-C7 (Alkoxycarbonyl)aminogruppen, C1-C6 (Alkylsulfonyl)aminogruppen oder Bis(C1-C6 alkylsulfonyl)aminogruppen substituiert sein.
  • Die C3-C8 Cycloalkylgruppen, die aromatischen heterocyclischen Gruppen mit Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome oder die kondensierten Ringe in R6 sind mit denjenigen identisch, die für die vorstehende Gruppe R1 definiert worden sind und die gleichen Beispiele sind besonders bevorzugt.
  • Die „C3-C8 Cycloalkenylgruppen" in R6 stehen für Cycloalkenylgruppen, wie z.B. eine Cyclobutenylgruppe, eine Cyclopentenylgruppe, eine Cyclohexenylgruppe, eine Cycloheptenylgruppe und eine Cyclooctenylgruppe, und eine 1-Cyclopentenylgruppe, eine 1-Cyclohexenylgruppe oder dergleichen ist besonders bevorzugt.
  • Es ist besonders bevorzugt, dass R6 eine Phenylgruppe, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Benzothienylgruppe und eine Indolylgruppe ist.
  • Die Halogenatome, C1-C6 Alkylgruppen, C1-C6 Alkenylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen, C1-C6 Alkylthiogruppen, C1-C3 Alkylendioxygruppen, C2-C7 Alkanoylgruppen, C2-C7 Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7 Alkanoyloxygruppen, C2-C7 Alkanoylaminogruppen, C2-C7 N-Alkylcarbamoylgruppen, C1-C6 Alkylsulfonylgruppen, Mono(C1-C6 alkyl)aminogruppen und Di(C1-C6 alkyl)aminogruppen als Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der C3-C8 Cycloalkenylgruppe, der Benzylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in R6 sind mit denjenigen identisch, die für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in der vorstehenden Gruppe R1 definiert worden sind, und die gleichen Beispiele sind besonders bevorzugt.
  • Die C3-C8 Cycloalkylgruppen als Substituenten von R6 sind mit denjenigen identisch, die für die C3-C8 Cycloalkylgruppen in der vorstehend genannten Gruppe R1 definiert worden sind, und die gleichen Beispiele sind besonders bevorzugt.
  • Die „C3-C8 Cycloalkyloxygruppen" als Substituenten von R6 stehen für Gruppen, die aus den vorstehend genannten C3-C8 Cycloalkylgruppen und Oxygruppen zusammengesetzt sind, und eine Cyclopropyloxygruppe, eine Cyclopentyloxygruppe, eine Cyclohexyloxygruppe oder dergleichen ist besonders bevorzugt.
  • Die „N,N-Di(C1-C6 alkyl)sulfamoylgruppen" als Substituenten von R6 stehen für Sulfamoylgruppen, die mit den gleichen oder verschiedenen zwei vorstehend beschriebenen C1-C6 Alkylgruppen substituiert sind, und eine N,N-Dimethylsulfamoylgruppe, eine N,N-Diethylsulfamoylgruppe, eine N-Ethyl-N-methylsulfamoylgruppe oder dergleichen ist besonders bevorzugt.
  • Die „C2-C7 (Alkoxycarbonyl)aminogruppen" als Substituenten von R6 stehen für Gruppen, die aus den vorstehend genannten C2-C7 Alkoxycarbonylgruppen und Aminogruppen zusam mengesetzt sind, und eine (Methoxycarbonyl)aminogruppe, eine (Ethoxycarbonyl)aminogruppe oder dergleichen ist besonders bevorzugt.
  • Die „C1-C6 (Alkylsulfonyl)aminogruppen" als Substituenten von R6 stehen für Gruppen, die aus den vorstehend genannten C1-C6 Alkylsulfonylgruppen und Aminogruppen zusammengesetzt sind, und eine (Methylsulfonyl)aminogruppe oder dergleichen ist besonders bevorzugt.
  • Die „Bis(C1-C6 alkylsulfonyl)aminogruppen" als Substituenten von R6 stehen für Aminogruppen, die mit den gleichen oder verschiedenen zwei vorstehend beschriebenen C1-C6 Alkylsulfonylgruppen substituiert sind, und eine Bis(methylsulfonyl)aminogruppe oder dergleichen ist besonders bevorzugt.
  • Von diesen sind Halogenatome, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen, Phenylgruppen, Phenylsulfonylgruppen, Aminogruppen, Benzylaminogruppen und dergleichen für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der C3-C8 Cycloalkenylgruppe, der Benzylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in R6 bevorzugt, und Halogenatome, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen, Phenylsulfonylgruppen und eine Aminogruppe sind besonders bevorzugt.
  • Ferner können die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der C3-C8 Cycloalkenylgruppe, der Benzylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in R6 ferner mit einer optionalen Anzahl von Halogenatomen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Trifluormethylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen, C1-C6 Alkylthiogruppen, Mono(C1-C6 alkyl)aminogruppen oder Di(C1-C6 alkyl)aminogruppen substituiert sein.
  • Die Halogenatome, C1-C6 Alkylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen, C1-C6 Alkylthiogruppen, Mono(C1-C6 alkyl)aminogruppen und Di(C1-C6 alkyl)aminogruppen als Substituenten der Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der C3-C8 Cycloalkenylgruppe, der Benzylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in R6 sind mit denjenigen identisch, die für die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings in der vorstehend beschriebenen Gruppe R1 definiert worden sind, und die gleichen Beispiele sind besonders bevorzugt.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mit einer für eine Heilung wirksamen Menge der durch die vorstehend genannte Formel (I) dargestellten Verbindung hergestellt wird, das pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz davon oder das pharmazeutisch verträgliche C1-C6 Alkyladditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel kann ein Medikament sein, welches das Binden eines in vivo-Liganden von CCR5 und/oder HIV an den CCR5 auf Zielzellen inhibieren kann, wobei das Medikament inhibierende Wirkungen auf physiologische Wirkungen des Liganden von CCR5 auf die Zielzellen aufweist, oder ferner ein Heilmittel oder ein prophylaktisches Mittel für Krankheiten, bei denen davon ausgegangen wird, dass sie mit dem CCR5 zusammenhängen.
  • Insbesondere kann das cyclische Aminderivat, das durch die vorstehend genannte Formel (I) dargestellt wird, das pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz davon oder das pharmazeutisch verträgliche C1-C6 Alkyladditionssalz davon oral oder parenteral, wie z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär, perkutan oder intrarektal, verabreicht werden.
  • Beispielsweise kann eine Tablette, ein Dragee, ein Granulat, ein Pulver, eine Flüssigkeit, eine Suspension oder eine Kapsel als Dosierungsform für die orale Verabreichung genannt werden.
  • Die Tablette kann unter Verwendung eines Vehikels, wie z.B. Lactose, Stärke oder kristalline Cellulose, eines Bindemittels, wie z.B. Carboxymethylcellulose, Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon, oder eines Sprengmittels, wie z.B. Natriumalginat, Natriumhydrogencarbonat oder Natriumlaurylsulfat oder dergleichen gemäß eines herkömmlichen Verfahrens hergestellt werden.
  • Das Dragee, das Pulver und das Granulat können entsprechend unter Verwendung des vorstehend genannten Vehikels oder dergleichen gemäß eines herkömmlichen Verfahrens hergestellt werden. Die Flüssigkeit und die Suspension werden unter Verwendung von Glycerinestern, wie z.B. Tricaprylin oder Triacetin oder Alkoholen, wie z.B. Ethanol, gemäß eines herkömmlichen Verfahrens hergestellt. Die Kapsel wird durch Füllen eines Granulats, eines Pulvers oder einer Flüssigkeit in eine aus Gelatine oder dergleichen hergestellte Kapsel hergestellt.
  • Eine parenterale Injektion, wie z.B. in der Form einer wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsformulierung, kann als Dosierungsform für eine subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung genannt werden. Beispielsweise wird eine isotonische Natriumchlorid lösung als wässrige Lösung verwendet. Propylenglykol, Poly(ethylenglykol), Olivenöl oder Ethyloleat wird z.B. für die nicht-wässrige Lösung verwendet. Gegebenenfalls wird ein Antiseptikum, ein Stabilisator oder dergleichen zugesetzt. Die parenterale Injektion wird durch die geeignete Durchführung einer Behandlung, wie z.B. eines Filtrierens durch einen Bakterienfilter oder eine Kombination eines Desinfektionsmittels, sterilisiert.
  • Beispielsweise kann eine Salbe oder eine Creme als Dosierungsform für eine perkutane Verabreichung genannt werden. Die Salbe wird unter Verwendung von Fetten und fetten Ölen, wie z.B. Rizinusöl oder Olivenöl oder Vaseline hergestellt, und die Creme wird unter Verwendung eines fetten Öls oder eines Emulgators, wie z.B. Di(ethylenglykol) oder Sorbitanmonofettsäureester, gemäß eines herkömmlichen Verfahrens hergestellt.
  • Für eine intrarektale Verabreichung wird ein übliches Zäpfchen, wie z.B. eine Weichgelatinekapsel, verwendet.
  • Die Dosis des cyclischen Aminderivats, des pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon oder des pharmazeutisch verträglichen C1-C6 Alkyladditionssalzes davon variiert in der vorliegenden Erfindung mit den Arten der Krankheiten, den Verarbreichungswegen, dem Alter und dem Geschlecht der Patienten und der Schwere der Krankheiten und dergleichen, jedoch beträgt sie üblicherweise 1 bis 500 mg/Tag für einen Erwachsenen.
  • Konkrete Beispiele des cyclischen Aminderivats, das durch die vorstehend genannte Formel (I) dargestellt wird, umfassen vorzugsweise Verbindungen, welche die jeweiligen Substituenten aufweisen, die in den folgenden Tabellen 1.1 bis 1.221 gezeigt sind.
  • In den Tabellen 1.1 bis 1.221 steht „Verb. Nr." für „Verbindung Nummer" bzw. „Verbindungsnummer". „Chiralität" steht für die „absolute Konfiguration" und die „Chiralität (absolute Konfiguration)" steht für die absolute Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms an dem Ring des cyclischen Amins. „R" steht dafür, dass das asymmetrische Kohlenstoffatom an dem Ring des cyclischen Amins die absolute Konfiguration von R aufweist und „S" steht dafür, dass das asymmetrische Kohlenstoffatom die absolute Konfiguration von S aufweist. „–" steht dafür, dass die Verbindung ein Racemat ist oder die Verbindung kein assymetrisches Kohlenstoffatom an den cyclischen Aminen aufweist.
  • Tabelle 1.1
    Figure 00200001
  • Tabelle 1.2
    Figure 00210001
  • Tabelle 1.3
    Figure 00220001
  • Tabelle 1.4
    Figure 00230001
  • Tabelle 1.5
    Figure 00240001
  • Tabelle 1.6
    Figure 00250001
  • Tabelle 1.7
    Figure 00260001
  • Tabelle 1.8
    Figure 00270001
  • Tabelle 1.9
    Figure 00280001
  • Tabelle 1.10
    Figure 00290001
  • Tabelle 1.11
    Figure 00300001
  • Tabelle 1.12
    Figure 00310001
  • Tabelle 1.13
    Figure 00320001
  • Tabelle 1.14
    Figure 00330001
  • Tabelle 1.15
    Figure 00340001
  • Tabelle 1.16
    Figure 00350001
  • Tabelle 1.17
    Figure 00360001
  • Tabelle 1.18
    Figure 00370001
  • Tabelle 1.19
    Figure 00380001
  • Tabelle 1.20
    Figure 00390001
  • Tabelle 1.21
    Figure 00400001
  • Tabelle 1.22
    Figure 00410001
  • Tabelle 1.23
    Figure 00420001
  • Tabelle 1.24
    Figure 00430001
  • Tabelle 1.25
    Figure 00440001
  • Tabelle 1.26
    Figure 00450001
  • Tabelle 1.27
    Figure 00460001
  • Tabelle 1.28
    Figure 00470001
  • Tabelle 1.29
    Figure 00480001
  • Tabelle 1.30
    Figure 00490001
  • Tabelle 1.31
    Figure 00500001
  • Tabelle 1.32
    Figure 00510001
  • Tabelle 1.33
    Figure 00520001
  • Tabelle 1.34
    Figure 00530001
  • Tabelle 1.35
    Figure 00540001
  • Tabelle 1.36
    Figure 00550001
  • Tabelle 1.37
    Figure 00560001
  • Tabelle 1.38
    Figure 00570001
  • Tabelle 1.39
    Figure 00580001
  • Tabelle 1.40
    Figure 00590001
  • Tabelle 1.41
    Figure 00600001
  • Tabelle 1.42
    Figure 00610001
  • Tabelle 1.43
    Figure 00620001
  • Tabelle 1.44
    Figure 00630001
  • Tabelle 1.45
    Figure 00640001
  • Tabelle 1.46
    Figure 00650001
  • Tabelle 1.47
    Figure 00660001
  • Tabelle 1.48
    Figure 00670001
  • Tabelle 1.49
    Figure 00680001
  • Tabelle 1.50
    Figure 00690001
  • Tabelle 1.51
    Figure 00700001
  • Tabelle 1.52
    Figure 00710001
  • Tabelle 1.53
    Figure 00720001
  • Tabelle 1.54
    Figure 00730001
  • Tabelle 1.55
    Figure 00740001
  • Tabelle 1.56
    Figure 00750001
  • Tabelle 1.57
    Figure 00760001
  • Tabelle 1.58
    Figure 00770001
  • Tabelle 1.59
    Figure 00780001
  • Tabelle 1.60
    Figure 00790001
  • Tabelle 1.61
    Figure 00800001
  • Tabelle 1.62
    Figure 00810001
  • Tabelle 1.63
    Figure 00820001
  • Tabelle 1.64
    Figure 00830001
  • Tabelle 1.65
    Figure 00840001
  • Tabelle 1.66
    Figure 00850001
  • Tabelle 1.67
    Figure 00860001
  • Tabelle 1.68
    Figure 00870001
  • Tabelle 1.69
    Figure 00880001
  • Tabelle 1.70
    Figure 00890001
  • Tabelle 1.71
    Figure 00900001
  • Tabelle 1.72
    Figure 00910001
  • Tabelle 1.73
    Figure 00920001
  • Tabelle 1.74
    Figure 00930001
  • Tabelle 1.75
    Figure 00940001
  • Tabelle 1.76
    Figure 00950001
  • Tabelle 1.77
    Figure 00960001
  • Tabelle 1.78
    Figure 00970001
  • Tabelle 1.79
    Figure 00980001
  • Tabelle 1.80
    Figure 00990001
  • Tabelle 1.81
    Figure 01000001
  • Tabelle 1.82
    Figure 01010001
  • Tabelle 1.83
    Figure 01020001
  • Tabelle 1.84
    Figure 01030001
  • Tabelle 1.85
    Figure 01040001
  • Tabelle 1.86
    Figure 01050001
  • Tabelle 1.87
    Figure 01060001
  • Tabelle 1.88
    Figure 01070001
  • Tabelle 1.89
    Figure 01080001
  • Tabelle 1.90
    Figure 01090001
  • Tabelle 1.91
    Figure 01100001
  • Tabelle 1.92
    Figure 01110001
  • Tabelle 1.93
    Figure 01120001
  • Tabelle 1.94
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  • Tabelle 1.95
    Figure 01140001
  • Tabelle 1.96
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  • Tabelle 1.97
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  • Tabelle 1.98
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  • Tabelle 1.99
    Figure 01180001
  • Tabelle 1.100
    Figure 01190001
  • Tabelle 1.101
    Figure 01200001
  • Tabelle 1.102
    Figure 01210001
  • Tabelle 1.103
    Figure 01220001
  • Tabelle 1.104
    Figure 01230001
  • Tabelle 1.105
    Figure 01240001
  • Tabelle 1.106
    Figure 01250001
  • Tabelle 1.107
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  • Tabelle 1.108
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  • Tabelle 1.109
    Figure 01280001
  • Tabelle 1.110
    Figure 01290001
  • Tabelle 1.111
    Figure 01300001
  • Tabelle 1.112
    Figure 01310001
  • Tabelle 1.113
    Figure 01320001
  • Tabelle 1.114
    Figure 01330001
  • Tabelle 1.115
    Figure 01340001
  • Tabelle 1.116
    Figure 01350001
  • Tabelle 1.117
    Figure 01360001
  • Tabelle 1.118
    Figure 01370001
  • Tabelle 1.119
    Figure 01380001
  • Tabelle 1.120
    Figure 01390001
  • Tabelle 1.121
    Figure 01400001
  • Tabelle 1.122
    Figure 01410001
  • Tabelle 1.123
    Figure 01420001
  • Tabelle 1.124
    Figure 01430001
  • Tabelle 1.125
    Figure 01440001
  • Tabelle 1.126
    Figure 01450001
  • Tabelle 1.127
    Figure 01460001
  • Tabelle 1.128
    Figure 01470001
  • Tabelle 1.129
    Figure 01480001
  • Tabelle 1.130
    Figure 01490001
  • Tabelle 1.131
    Figure 01500001
  • Tabelle 1.132
    Figure 01510001
  • Tabelle 1.133
    Figure 01520001
  • Tabelle 1.134
    Figure 01530001
  • Tabelle 1.135
    Figure 01540001
  • Tabelle 1.136
    Figure 01550001
  • Tabelle 1.137
    Figure 01560001
  • Tabelle 1.138
    Figure 01570001
  • Tabelle 1.139
    Figure 01580001
  • Tabelle 1.140
    Figure 01590001
  • Tabelle 1.141
    Figure 01600001
  • Tabelle 1.142
    Figure 01610001
  • Tabelle 1.143
    Figure 01620001
  • Tabelle 1.144
    Figure 01630001
  • Tabelle 1.145
    Figure 01640001
  • Tabelle 1.146
    Figure 01650001
  • Tabelle 1.147
    Figure 01660001
  • Tabelle 1.148
    Figure 01670001
  • Tabelle 1.149
    Figure 01680001
  • Tabelle 1.150
    Figure 01690001
  • Tabelle 1.151
    Figure 01700001
  • Tabelle 1.152
    Figure 01710001
  • Tabelle 1.153
    Figure 01720001
  • Tabelle 1.154
    Figure 01730001
  • Tabelle 1.155
    Figure 01740001
  • Tabelle 1.156
    Figure 01750001
  • Tabelle 1.157
    Figure 01760001
  • Tabelle 1.158
    Figure 01770001
  • Tabelle 1.159
    Figure 01780001
  • Tabelle 1.160
    Figure 01790001
  • Tabelle 1.161
    Figure 01800001
  • Tabelle 1.162
    Figure 01810001
  • Tabelle 1.163
    Figure 01820001
  • Tabelle 1.164
    Figure 01830001
  • Tabelle 1.165
    Figure 01840001
  • Tabelle 1.166
    Figure 01850001
  • Tabelle 1.167
    Figure 01860001
  • Tabelle 1.168
    Figure 01870001
  • Tabelle 1.169
    Figure 01880001
  • Tabelle 1.170
    Figure 01890001
  • Tabelle 1.171
    Figure 01900001
  • Tabelle 1.172
    Figure 01910001
  • Tabelle 1.173
    Figure 01920001
  • Tabelle 1.174
    Figure 01930001
  • Tabelle 1.175
    Figure 01940001
  • Tabelle 1.176
    Figure 01950001
  • Tabelle 1.177
    Figure 01960001
  • Tabelle 1.178
    Figure 01970001
  • Tabelle 1.179
    Figure 01980001
  • Tabelle 1.180
    Figure 01990001
  • Tabelle 1.181
    Figure 02000001
  • Tabelle 1.182
    Figure 02010001
  • Tabelle 1.183
    Figure 02020001
  • Tabelle 1.184
    Figure 02030001
  • Tabelle 1.185
    Figure 02040001
  • Tabelle 1.186
    Figure 02050001
  • Tabelle 1.187
    Figure 02060001
  • Tabelle 1.188
    Figure 02070001
  • Tabelle 1.189
    Figure 02080001
  • Tabelle 1.190
    Figure 02090001
  • Tabelle 1.191
    Figure 02100001
  • Tabelle 1.192
    Figure 02110001
  • Tabelle 1.193
    Figure 02120001
  • Tabelle 1.194
    Figure 02130001
  • Tabelle 1.195
    Figure 02140001
  • Tabelle 1.196
    Figure 02150001
  • Tabelle 1.197
    Figure 02160001
  • Tabelle 1.198
    Figure 02170001
  • Tabelle 1.199
    Figure 02180001
  • Tabelle 1.200
    Figure 02190001
  • Tabelle 1.201
    Figure 02200001
  • Tabelle 1.202
    Figure 02210001
  • Tabelle 1.203
    Figure 02220001
  • Tabelle 1.204
    Figure 02230001
  • Tabelle 1.205
    Figure 02240001
  • Tabelle 1.206
    Figure 02250001
  • Tabelle 1.207
    Figure 02260001
  • Tabelle 1.208
    Figure 02270001
  • Tabelle 1.209
    Figure 02280001
  • Tabelle 1.210
    Figure 02290001
  • Tabelle 1.211
    Figure 02300001
  • Tabelle 1.212
    Figure 02310001
  • Tabelle 1.213
    Figure 02320001
  • Tabelle 1.214
    Figure 02330001
  • Tabelle 1.215
    Figure 02340001
  • Tabelle 1.216
    Figure 02350001
  • Tabelle 1.217
    Figure 02360001
  • Tabelle 1.218
    Figure 02370001
  • Tabelle 1.219
    Figure 02380001
  • Tabelle 1.220
    Figure 02390001
  • Tabelle 1.221
    Figure 02400001
  • Das Säureadditionssalz der cyclischen Aminverbindung wird in der vorliegenden Erfindung ebenfalls verwendet. Beispiele für die Säure umfassen eine Mineralsäure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Kohlensäure, und eine organische Säure, wie z.B. Maleinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure.
  • Ferner wird in der vorliegenden Erfindung auch ein C1-C6 Alkyladditionssalz der cyclischen Aminverbindung, wie z.B. 1-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-4-[{N-(3-trifluormethylbenzoyl)glycyl}-aminomethyl]piperidiniumiodid, verwendet. Die Alkylgruppe umfasst vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, 2-Methylpentyl und 1-Ethylbutyl und dergleichen, wobei jedoch eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder dergleichen besonders bevorzugt ist.
  • Ein Halogenidanion, wie z.B. Fluorid, Chlorid, Bromid oder Iodid ist als Gegenion eines Ammoniumkations bevorzugt.
  • In der vorliegenden Erfindung können auch ein Racemat und alle möglichen optisch aktiven Formen der Verbindung verwendet werden, die durch die vorstehende allgemeine Formel (I) dargestellt wird.
  • Die durch die vorstehend genannte Formel (I) dargestellten Verbindungen können unter Verwendung von jedwedem der folgenden allgemeinen Herstellungsverfahren gemäß WO 99/25686 synthetisiert werden.
  • Herstellungsverfahren 1
  • Ein Herstellungsverfahren umfasst das Umsetzen eines Äquivalents einer Verbindung, die durch die folgende Formel (II) dargestellt wird:
    Figure 02410001
    worin R1, R2, R3, j, k, m und n jeweils die vorstehend bezüglich der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit 0,1 bis 10 Äquivalenten einer Carbonsäure, die durch die folgende Formel (III) dargestellt wird:
    Figure 02420001
    worin R4, R5, R6, G, p und q jeweils die vorstehend bezüglich der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, oder einem reaktiven Derivat davon, in der Abwesenheit oder der Gegenwart eines Lösungsmittels.
  • Das „reaktive Derivat" der Carbonsäure, die durch die vorstehende Formel (III) dargestellt wird, ist ein Carbonsäurederivat, wie z.B. ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid, das üblicherweise im Bereich der organischen Synthesechemie verwendet wird und eine hohe Reaktivität aufweist.
  • Die Reaktion kann dadurch glatter ablaufen gelassen werden, dass eine angemessene Menge eines Dehydratisierungsmittels, wie z.B. eines Molekularsiebs, eines Kopplungsreagenzes, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDCI oder WSC), Carbonyldiimidazol (CDI), N-Hydroxysuccinimid (HOSu), N-Hydroxybenzotriazol (HOBt), Benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorophosphat (PyBOP), 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU), 2-(5-Norbornen-2,3-dicarboxyimid)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TNTU), O-(N-Succinimidyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TSTU) oder Bromtris(pyrrolidino)-phosphoniumhexafluorophosphat (PyBroP), einer Base, wie z.B. einer anorganischen Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, Amine, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin oder einer Polymer-geträgerten Base, wie z.B. (Piperidinomethyl)polystyrol, (Morpholinomethyl)polystyrol, (Dimethylaminomethyl)polystyrol oder Poly(4-vinylpyridin) verwendet wird.
  • Herstellungsverfahren 2
  • Ein Herstellungsverfahren umfasst das Umsetzen eines Äquivalents eines Alkylierungsmittels, das durch die folgende Formel (IV) dargestellt wird:
    Figure 02420002
    worin R1, R2 und j jeweils die vorstehend bezüglich der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe ist, mit 0,1 bis 10 Äquivalenten einer Verbindung, die durch die folgende Formel (V) dargestellt wird:
    Figure 02430001
    worin R3, R4, R5, R6, G, k, m, n, p und q jeweils die vorstehend bezüglich der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in der Abwesenheit oder der Gegenwart eines Lösungsmittels.
  • Die Reaktion kann durch die zweckmäßige Verwendung einer Base, die derjenigen in dem Herstellungsverfahren 1 entspricht, glatter ablaufen gelassen werden. Ferner kann die Reaktion manchmal durch die Gegenwart eines Iodids, wie z.B. Kaliumiodid oder Natriumiodid beschleunigt werden.
  • In der vorstehend genannten Formel (IV) ist X ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe. Beispiele für das Halogenatom umfassen vorzugsweise ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom. Spezielle Beispiele der Alkylsulfonyloxygruppe umfassen vorzugsweise eine Methylsulfonyloxygruppe, eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe und dergleichen, und ein spezielles Beispiel der Arylsulfonyloxygruppe umfasst vorzugsweise eine Tosyloxygruppe.
  • Herstellungsverfahren 3
  • Ein Herstellungsverfahren umfasst das Umsetzen eines Äquivalents eines Aldehyds, der durch die folgende Formel (VI) dargestellt wird:
    Figure 02430002
    worin R1 und R2 jeweils die für die vorstehend genannte Formel (I) genannte Bedeutung haben, j 1 oder 2 ist, oder eines Aldehyds, der durch die folgende Formel (VII) dargestellt wird: R1-CHO (VII) worin R1 mit dem R1 identisch ist, das für die vorstehend genannte Formel (I) definiert ist, wobei die Verbindung dem Fall entspricht, bei dem j 0 ist, mit 0,1 bis 10 Äquivalenten einer Verbindung, die durch die vorstehend genannte Formel (V) dargestellt wird, in der Abwesenheit oder der Gegenwart eines Lösungsmittels.
  • Die Reaktion wird üblicherweise als reduktive Aminierungsreaktion bezeichnet und eine katalytische Hydrierreaktion, bei der ein Katalysator verwendet wird, der ein Metall wie z.B. Palladium, Platin, Nickel oder Rhodium enthält, eine Hydrierreaktion unter Verwendung eines komplexen Hydrids, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid und Boran, eine elektrolytische Reduktion oder dergleichen kann als Reduktionsbedingung verwendet werden.
  • Herstellungsverfahren 4
  • Ein Herstellungsverfahren umfasst das Umsetzen eines Äquivalents einer Verbindung, die durch die folgende Formel (VIII) dargestellt wird:
    Figure 02440001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, R7, j, k, m, n, p und q jeweils die vorstehend bezüglich der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit 0,1 bis 10 Äquivalenten einer Carbonsäure oder Sulfonsäure, die durch die folgende Formel (IX) dargestellt wird: HO-A-R6 (IX)worin R6 mit dem R6 identisch ist, das für die vorstehend genannte Formel (I) definiert ist, A eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe ist, oder eines reaktiven Derivats davon, in der Abwesenheit oder der Gegenwart eines Lösungsmittels.
  • Das reaktive Derivat der Carbonsäure oder Sulfonsäure, die durch die vorstehend genannte Formel (IX) dargestellt wird, ist ein Carbonsäurederivat oder ein Sulfonsäurederivat, wie z.B. ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid, das üblicherweise im Bereich der organischen Synthesechemie verwendet wird und eine hohe Reaktivität aufweist.
  • Die Reaktion kann durch die zweckmäßige Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, eines Kopplungsmittels oder einer Base, die denjenigen in dem Herstellungsverfahren 1 entsprechen, glatter ablaufen gelassen werden.
  • Herstellungsverfahren 5
  • Ein Herstellungsverfahren umfasst das Umsetzen eines Äquivalents einer Verbindung, die durch die vorstehend genannte Formel (VIII) dargestellt wird, mit 0,1 bis 10 Äquivalenten eines Isocyanats oder eines Isothiocyanats, das durch die folgende Formel (X) dargestellt wird: Z=C=N-R6 (X)worin R6 mit dem R6 identisch ist, das für die vorstehend genannte Formel (I) definiert ist, Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist, in der Abwesenheit oder der Gegenwart eines Lösungsmittels.
  • Herstellungsverfahren 6
  • Ein Herstellungsverfahren umfasst das Umsetzen eines Äquivalents einer Verbindung, die durch die folgende Formel (XI) dargestellt wird:
    Figure 02450001
    worin R1, R2, R3, R4, R5, j, k, m, n, p und q jeweils die vorstehend bezüglich der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, A eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe ist, mit 0,1 bis 10 Äquivalenten eines Amins, das durch die folgende Formel (XII) dargestellt wird: R6-NH2 (XII)worin R6 mit dem R6 identisch ist, das für die vorstehend genannte Formel (I) definiert ist, in der Abwesenheit oder der Gegenwart eines Lösungsmittels.
  • Die Reaktion kann durch die zweckmäßige Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, eines Kopplungsmittels oder einer Base, die denjenigen in dem Herstellungsverfahren 1 entsprechen, glatter ablaufen gelassen werden.
  • In den vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren 1 bis 6 können dann, wenn ein Substrat, das für jede Reaktion verwendet wird, Substituenten aufweist, bei denen davon ausgegangen wird, dass sie unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen in der organischen Synthesechemie üblicherweise reagieren oder nachteilige Effekte auf die Reaktion haben, die funktionellen Gruppen mit einer bekannten geeigneten Schutzgruppe geschützt werden, und das Substrat kann für die Reaktion verwendet und dann mit einem herkömmlichen bekannten Verfahren entschützt werden, so dass die gewünschte Verbindung erhalten wird.
  • Darüber hinaus können die Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, durch weiteres Umwandeln eines einzelnen oder von mehreren Substituenten der Verbindung, die mit den vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren 1 bis 6 hergestellt worden ist, unter Verwendung einer bekannten Reaktion, die üblicherweise in der organischen Synthesechemie verwendet wird, wie z.B. einer Alkylierungsreaktion, einer Acylierungsreaktion oder einer Reduktionsreaktion, erhalten werden.
  • In den vorstehend beschriebenen, jeweiligen Herstellungsverfahren werden ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie z.B. Dichlormethan oder Chloroform, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol oder Toluol, Ether, wie z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, Ester, wie z.B. Ethylacetat, ein aprotisches polares Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, und Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol, zweckmäßig als Reaktionslösungsmittel gemäß der Reaktion verwendet.
  • In jedem der Herstellungsverfahren liegt die Reaktionstemperatur innerhalb des Bereichs von –78 bis +150°C, vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 0 bis 100°C. Nach dem Ende der Reaktion kann die gewünschte cyclische Aminverbindung, die durch die vorstehend genannte Formel (I) dargestellt wird, durch die Durchführung üblicher Isolier- und Reinigungsvorgänge isoliert werden, d.h. durch Konzentration, Filtration, Extraktion, Festphasenextraktion, Umkristallisation oder Chromatographie. Die Verbindung kann gemäß eines üblichen Verfahrens in deren pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder deren C1-C6 Alkyladditionssalz umgewandelt werden.
  • Die spezifischen Krankheiten, die mit dem in der vorliegenden Erfindung verwendeten Medikament behandelt werden, sind Krankheiten, die mit CCR5 verbunden sind, und aus der Gruppe, bestehend aus Abstoßung nach Organtransplantation, Abstoßungskrankheiten (GVHD) und Diabetes, ausgewählt.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird spezifisch auf der Basis von Beispielen detailliert beschrieben. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt. Die Verbindungsnummer (Verb. Nr.), die jeder Verbindung in den folgenden Beispielen zugewiesen wird, entspricht der Verbindungsnummer, die jeder Verbindung zugewiesen wird, die als bevorzugtes spezielles Beispiel in den Tabellen 1.1 bis 1.221 zur Verwendung in der Erfindung genannt wird.
  • Referenzbeispiel 1
  • Synthese von (R)-1-(4-Chlorbenzyl)-3[{N-(3,4-difluorbenzoyl)glycyl}amino]pyrrolidin (Verb. Nr. 69)
  • Die Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wurden gemäß dem Herstellungsverfahren hergestellt, das in WO 99/25686 beschrieben ist. Beispielsweise wurde (R)-1-(4-Chlorbenzyl)-3[{N-(3-(trifluormethylthio)benzoyl)glycyl}amino]pyrrolidin, bei der es sich um die Verb. Nr. 1606 handelt, wie folgt synthetisiert:
  • 1) 3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidindihydrochlorid
  • 4-Chlorbenzylchlorid (4,15 g, 25,8 mmol) und iPr2NEt (6,67 g, 51,6 mmol) wurden einer DMF (50 ml)-Lösung von 3-{(tert-Butoxycarbonyl)amino}pyrrolidin (4,81 g, 25,8 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 70°C gerührt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das gewünschte 3-{(tert-Butoxycarbonyl)amino}-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (6,43 g, 80%) wurde durch Umkristallisieren (CH3CN, 50 ml) als weißlicher Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,37 (s, 9H), 1,5–1,7 (br, 1H), 2,1–2,4 (m, 2H), 2,5–2,7 (m, 2H), 2,83 (br, 1H), 3,57 (s, 2H), 4,1–4,3 (br, 1H), 4,9–5,1 (br, 1H), 7,15–7,35 (br, 4H).
  • Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS bestimmt (98%). ESI/MS m/e 311,0 (M+ + H, C16H24ClN2O2).
  • Einer CH3OH (80 ml)-Lösung des 3-{(tert-Butoxycarbonyl)amino}-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidins (6,38 g, 20,5 mmol) wurde 1 M HCl-Et2O (100 ml) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 15 Stunden bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der durch Umkristallisation (CH3OH:CH3CN = 1:2, 130 ml) gereinigt wurde, wobei 3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidindihydrochlorid (4,939 g, 85%) als weißes Pulver erhalten wurde.
    1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,15 (br, 1H), 3,3–3,75 (br-m, 4H), 3,9 (br, 1H), 4,05 (br, 1H), 4,44 (br, 1H), 4,54 (br, 1H), 7,5–7,7 (m, 4H), 8,45 (br, 1H), 8,60 (br, 1H).
  • Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS bestimmt (> 99%). ESI/MS m/e 211,0 (M+ + H, C11H16ClN2).
  • Optisch aktives (R)-3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidindihydrochlorid und (S)-3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidindihydrochlorid wurden unter Verwendung der jeweiligen entsprechenden Ausgangsmaterialien gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Produkte wiesen das gleiche 1H-NMR auf wie das vorstehend genannte Racemat.
  • 2) (R)-3-{(N-tert-Butoxycarbonyl)glycyl}amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin
  • Ein Gemisch aus dem (R)-3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidindihydrochlorid (4,54 g, 16,0 mmol) mit einer 2 M NaOH-Lösung (80 ml) und Ethylacetat (80 ml) wurde gerührt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (80 ml × 2) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wodurch freies (R)-3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (3,35 g, 99%) erhalten wurde.
  • Et3N (2,5 ml, 17,6 mmol), N-tert-Butoxycarbonylglycin (2,79 g, 16,0 mmol), EDCI (3,07 g, 16,0 mmol) und HOBt (12,16 g, 16 mmol) wurden einer CH2CH2 (80 ml)-Lösung des (R)-3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidins (3,35 g, 16 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 25°C gerührt und eine 2 M NaOH-Lösung (80 ml) wurde dann dem Gemisch zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (100 ml × 3) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (100 ml × 2) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (SiO2, Ethylacetat) gereinigt, wobei das gewünschte (R)-3-{(N-tert-Butoxycarbonyl)glycyl}amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (5,40 g, 92%) erhalten wurde.
  • 3) Synthese von (R)-1-(4-Chlorbenzyl)-3-(glycylamino)pyrrolidin
  • Eine 4 M HCl-Dioxan (38 ml)-Lösung wurde einer Methanol (60 ml)-Lösung des (R)-3-{(N-tert-Butoxycarbonyl)glycyl}amino-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidins (5,39 g, 14,7 mmol) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und eine 2 M NaOH-Lösung (80 ml) wurde dem Konzentrat zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit Dichlormethan (80 ml × 3) extrahiert und die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (SiO2, AcOEt:EtOH:Et3N = 90:5:5) gereinigt, wobei (R)-3-(Glycylamino)-1-(4-chlorbenzyl)pyrrolidin (3,374 g, 86%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 1,77 (dd, J = 1,3 und 6,9 Hz, 1H), 2,20–3,39 (m, 2H), 2,53 (dd, J = 3,3 und 9,6 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 6,6 und 9,6 Hz, 1H), 2,78–2,87 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,38–4,53 (br, 1H), 7,18–7,32 (m, 4H), 7,39 (br, s, 1H).
  • 4) (R)-1-(4-Chlorbenzyl)-3[{N-(3-(trifluormethylthio)benzoyl)glycyl}amino]pyrrolidin (Verbindung Nr. 1606)
  • Ein Gemisch aus 3-(Trifluormethylthio)benzoesäure (0,060 mmol) mit (R)-1-(4-Chlorbenzyl)-3-(glycylamino)pyrrolidin (0,050 mmol), Diisopropylcarbodiimid (0,060 mmol), HOBt (0,060 mmol), tert-Butanol (0,15 ml) und Chloroform (1,35 ml) wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer VarianTM SCX-Säule zugesetzt, nacheinander mit Methanol:Chloroform = 1:1 (12 ml) und Methanol (12 ml) gewaschen, dann mit einer Methanollösung von 4 M Ammoniak (5 ml) eluiert und konzentriert, wobei (R)-1-(4-Chlorbenzyl)-3[{N-(3-(trifluormethylthio)benzoyl)glycyl}amino]pyrrolidin (Verbindung Nr. 1606) (17,0 mg, 72%) erhalten wurde. Die Reinheit wurde mittels RPLC/MS bestimmt (97%). ESI/MS m/e 472,0 (M+ + H, C21H21ClF3N3O2S).
  • Beispiel 1
  • Messung der inhibierenden Aktivität einer Verbindung gegen das Binden von [125I]-markiertem MIP-1β an eine Membranfraktion der Zellen, die CCR5 exprimieren
  • Einer aus Polystyrol hergestellten 96 Well-Platte wurden jeweils 20 μl einer Lösung, die durch Verdünnen jeder Testverbindung mit einem Testpuffer (50 mM HEPES, pH 7,4, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0,2% BSA) erhalten wurde, 25 μl einer Lösung, die durch Verdünnen von [125I]-markiertem MIP-1β (NEN Life Science Products, Inc.) mit dem Testpuffer so hergestellt wurde, dass 0,1 bis 0,5 nM erhalten wurden, und 155 μl (einschließlich 4 μg der Membranfraktion) einer Suspension zugesetzt, die durch Suspendieren einer Membranfraktion von CHO-Zellen, die menschliches CCR5 exprimieren, hergestellt worden ist (Endvolumen der Reaktionslösung: 200 μl). Die Lösungen und Suspensionen wurden 2 min gerührt und dann 60 min bei 27°C inkubiert.
  • Nach dem Ende der Reaktion wurde die Reaktionssuspension durch Filtermate (Packard Instrument Co.) filtriert und der Filter wurde neunmal mit 250 μl eines vorgekühlten Waschpuffers (10 mM HEPES, pH 7,4, 0,5 M NaCl) gewaschen. Jedem Well wurden 50 μl flüssiger Szintillator zugesetzt. Die Radioaktivität wurde unter Verwendung von TopCount NXT (Packard Instrument Co.) gezählt.
  • Der Zählwert, wenn anstelle der Testverbindung 0,2 μM menschliches MIP-1α zugesetzt wurden, wurde als unspezifisches Binden subtrahiert, und der Zählwert, wenn die Testverbindung nicht zugesetzt wurde, wurde als 100% angesetzt. Dadurch wurde die inhibierende Aktivität der Testverbindung gegen das Binden des menschlichen MIP-1β an die Membranfraktion der Zellen, die CCR5 exprimieren, berechnet. Inhibierung (%) = [1 – (A – B)/(C – B)] × 100(wobei A der Zählwert ist, wenn die Testverbindung zugesetzt wird, B der Zählwert ist, wenn das nicht markierte menschliche MIP-1α zugesetzt wird, und C der Zählwert ist, wenn nur das [125I]-markierte MIP-1β zugesetzt wird).
  • Wenn die inhibierende Aktivität der cyclischen Aminderivate der vorliegenden Erfindung gemessen wurde, zeigten z.B. die folgenden Verbindungen jeweils eine inhibierende Aktivität von 20% bis 50%, 50% bis 80% und > 80% bei einer Konzentration von 10 μM.
  • Verbindungen, die eine inhibierende Aktivität von 20% bis 50% bei einer Konzentration von 10 μM zeigten:
    Verbindungen Nr.: 132, 198, 490, 516, 521, 528, 529, 601, 616, 622, 627, 642, 684, 847, 849, 850, 857, 867, 874, 899, 902, 1002, 1003, 1057, 1083, 1189, 1245, 1247, 1472, 1606, 1859, 1998, 2093, 2095, 2097 und 2134.
  • Verbindungen, die eine inhibierende Aktivität von 50% bis 80% bei einer Konzentration von 10 μM zeigten:
    Verbindungen Nr.: 461, 505, 668, 679, 782, 1042, 1073, 1114, 1559, 1583, 1609, 1703, 1718, 1783, 1833, 1836, 1855, 1917, 2157, 2189 und 2251.
  • Verbindungen, die eine inhibierende Aktivität von > 80% bei einer Konzentration von 10 μM zeigten:
    Verbindungen Nr.: 1709, 1837, 1910, 1919, 2179, 2235 und 2241.
  • Beispiel 2
  • Messung der inhibierenden Aktivität einer Verbindung gegen die Infektion von Zellen mit HIV-1
  • Die inhibierende Aktivität einer Verbindung gegen die Infektion von Zellen mit HIV-1 wurde unter Verwendung von Zellen, die gleichzeitig CD4 und CCR5 exprimieren, oder von menschlichen Monocyten von peripherem Blut gemäß Verfahren gemessen, die in der Literatur beschrieben sind (vgl. z.B. M. Mack et al., J. Exp. Med., 1998, 187, 1215, und M. Baba et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 5698).
  • Beispiel 3
  • Herstellung einer Tablette
  • Eine Tablette der Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wurde z.B. durch die folgende Vorschrift hergestellt:
    Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird 30 mg
    Lactose 87 mg
    Stärke 30 mg
    Magnesiumstearat 3 mg
  • Beispiel 4
  • Herstellung von parenteralen Injektionen
  • Eine Lösung zur Injektion der Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wurde z.B. durch die folgende Vorschrift hergestellt:
    Hydrochlorid einer Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird 30 mg
    Natriumchlorid 900 mg
    Destilliertes Wasser zur Injektion 100 ml
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendete cyclische Aminverbindung, ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches C1-C6 Alkyladditionssalz davon ist ein CCR5-Antagonist und weist inhibierende Wirkungen auf Wirkungen von in vivo-Liganden von CCR5 auf Zielzellen auf, und Medikamente, welche die Verbindungen als Wirkstoff umfassen, sind daher als Heilmittel oder prophylaktisches Mittel für mit CCR5 verbundene Krankheiten geeignet, wobei die Krankheiten aus der Gruppe, bestehend aus Abstoßung nach Organtransplantation, Abstoßungskrankheiten und Diabetes, ausgewählt sind.

Claims (6)

  1. Verwendung einer durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindung mit CCR5-antagonistischer Aktivität, eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon oder eines pharmazeutisch verträglichen C1-C6 Alkyladditionssalzes davon, als ein aktiver Bestandteil,
    Figure 02530001
    wobei R1 eine Phenylgruppe, eine C3-C8 Cycloalkylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome ist, die Phenylgruppe oder die aromatische heterocyclische Gruppe in dem vorstehenden R1 mit einem Benzolring oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome kondensiert sein kann, um einen kondensierten Ring zu bilden, die Phenylgruppe, die C3-C8 Cycloalkylgruppe, die aromatische heterocyclische Gruppe oder der kondensierte Ring in dem vorstehenden R1 mit einer optionalen Zahl von Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen, C3-C8 Cycloalkylgruppen, C2-C6 Alkenylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen, C1-C6 Alkylthiogruppen, C3-C5 Alkylengruppen, C2-C4 Alkylenoxygruppen, C1-C3 Alkylendioxygruppen, Phenylgruppen, Phenoxygruppen, Phenylthiogruppen, Benzylgruppen, Benzyloxygruppen, Benzoylaminogruppen, C2-C7 Alkanoylgruppen, C2-C7 Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7 Alkanoyl oxygruppen, C2-C7 Alkanoylaminogruppen, C2-C7 N-Alkylcarbamoylgruppen, C4-C9 N-Cycloalkylcarbamoylgruppen, C1-C6 Alkylsulfonylgruppen, C3-C8 (Alkoxycarbonyl)methylgruppen, N-Phenylcarbamoylgruppen, Piperidinocarbonylgruppen, Morpholinocarbonylgruppen, 1-Pyrrolidinylcarbonylgruppen, durch die Formel -NH(C=O)O- dargestellte zweiwertige Gruppen, durch die Formel -NH(C=S)O- dargestellte zweiwertige Gruppen, Aminogruppen, Mono(C1-C6 alkyl)aminogruppen oder Di(C1-C6 alkyl)aminogruppen substituiert sein kann, die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings weiter mit einer optionalen Zahl von Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Trifluormethylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen oder C1-C6 Alkoxygruppen substituiert sein können, R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-C6 Alkylgruppe, eine C2-C7 Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, die C1-C6 Alkylgruppe oder die Phenylgruppe in R2 mit einer optionalen Zahl von Halogenatomen, Hydroxylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen oder C1-C6 Alkoxygruppen substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass R2 keine Hydroxylgruppe ist, wenn j 0 ist, j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, k eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, n 0 oder 1 ist, R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6 Alkylgruppe ist, die (mit einer oder zwei Phenylgruppen, die entsprechend mit der gleichen oder unterschiedlichen optionalen Zahl von Halogenatomen, Hydroxylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen oder C1-C6 Alkoxygruppen substituiert sein können) substituiert sein kann, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine C1-C6 Alkylgruppe sind, wobei die C1-C6 Alkylgruppe in R4 und R5 mit einer optionalen Zahl von Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen, Mercaptogruppen, Guanidinogruppen, C3-C8 Cycloalkylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen, C1-C6 Alkylthiogruppen, Phenylgruppen, (die mit einer optionalen Zahl von Halogenatomen, Hydroxylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen oder Benzyloxygruppen substituiert sein können), Phenoxygruppen, Benzyloxygruppen, Benzyloxycarbonylgruppen, C2-C7 Alkanoylgruppen, C2-C7 Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7 Alkanoyloxygruppen, C2-C7 Alkanoylaminogruppen, C2-C7 N-Alkylcarbamoylgruppen, C1-C6 Alkylsulfonylgruppen, Aminogruppen, Mono(C1-C6 alkyl)aminogruppen, Di(C1-C6 alkyl)aminogruppen oder (aromatischen heterocyclischen Gruppen mit einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome oder kondensierten Ringen, gebildet durch Kondensation der aromatischen heterocyclischen Gruppen mit dem einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Sauerstoffatomen als die Heteroatome mit den Benzolringen) substituiert sein kann, oder sowohl R4 als auch R5 zusammen einen drei- bis sechsgliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoff bilden können, p 0 oder 1 ist, q 0 oder 1 ist, G eine durch -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O- oder -O-CO-NH-, wobei R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C6 Alkylgruppe ist oder R7 zusammen mit R5 eine C2-C5 Alkylengruppe sein kann, dargestellte Gruppe ist, R6 eine Phenylgruppe, eine C3-C8 Cycloalkylgruppe, eine C3-C6 Cycloalkenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine aromatische heterocyclische Gruppe mit einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome ist, wobei die Phenylgruppe, die Benzylgruppe oder die aromatische heterocyclische Gruppe in R6 mit einem Benzolring oder einer aromatischen heterocyclischen Gruppe mit einem bis drei Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und/oder Stickstoffatomen als Heteroatome kondensiert sein kann, um einen kondensierten Ring zu bilden, wobei die Phenylgruppe, die C3-C8 Cycloalkylgruppe, die C3-C6 Cycloalkenylgruppe, die Benzylgruppe, die aromatische heterocyclische Gruppe oder der kondensierte Ring in dem vorstehenden R6 weiter mit einer optionalen Zahl von Halogenatomen, Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Thiocyanatgruppen, Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen, Trifluormethylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen, C3-C8 Cycloalkylgruppen, C2-C6 Alkenylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen, C3-C8 Cycloalkyloxygruppen, C1-C6 Alkylthiogruppen, C1-C3 Alkylendioxygruppen, Phenylgruppen, Phenoxygruppen, Phenylaminogruppen, Benzylgruppen, Benzoylgruppen, Phenylsufinylgruppen, Phenylsulfonylgruppen, 3-Phenylureidogruppen, C2-C7 Alkanoylgruppen, C2-C7 Alkoxycarbonylgruppen, C2-C7 Alkanoyloxygruppen, C2-C7 Alkanoylaminogruppen, C2-C7 N-Alkylcarbamoylgruppen, C1-C6 Alkylsulfonylgruppen, Phenylcarbamoylgruppen, N,N-Di(C1-C6 alkyl)sulfamoylgruppen, Aminogruppen, Mono(C1-C6 alkyl)aminogruppen, Di(C1-C6 alkyl)aminogruppen, Benzylaminogruppen, C2-C7 (Alkoxycarbonyl)aminogruppen, C1-C6 (Alkylsulfonyl)aminogruppen oder Bis(C1-C6 alkylsulfonyl)-aminogruppen, substituiert sein kann, wobei die Substituenten der Phenylgruppe, der C3-C8 Cycloalkylgruppe, der C3-C8 Cycloalkenylgruppe, der Benzylgruppe, der aromatischen heterocyclischen Gruppe oder des kondensierten Rings weiter mit einer optionalen Zahl von Halogenatomen, Cyanogruppen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Trifluoromethylgruppen, C1-C6 Alkylgruppen, C1-C6 Alkoxygruppen, C1-C6 Alkylthiogruppen, Mono(C1-C6 alkyl)aminogruppen oder Di(C1-C6 alkyl)aminogruppen substituiert sein können, in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von mit CCR5 verbundenen Krankheiten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Abstoßung nach Organtransplantation, Abstoßungskrankheiten und Diabetes.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der vorstehenden Formel (I) k 1 ist und m 2 ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der vorstehenden Formel (I) k 0 ist und m 3 ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der vorstehenden Formel (I) k 1 ist und m 3 ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der vorstehenden Formel (I) k 2 ist und m 2 ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der vorstehenden Formel (I) k 1 ist und m 4 ist.
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