ES2347136T3 - Derivados de bencenosulfonamidas farmaceuticamente activos en calidad de inhibidores de proteinas jun-quinasas. - Google Patents
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Abstract
Derivados de benzsulfonamida según la fórmula I **(Ver fórmula)** con sus isómeros geométricos, en una forma ópticamente activa como enantiómeros, diastereómeros, así como en forma de racematos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Ar1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, tienilo, furilo, piridilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en "alquilo C1-C6", "(alquilo C1-C6)arilo", "(alquilo C1-C6)heteroarilo", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", grupos amino primarios, secundarios o terciarios, o restos amonio cuaternario, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi y trihalometilo, R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R2 es hidrógeno, -COOR3, -CONR3R3', OH, un alquilo C1-C4 sustituido con un grupo OH, un grupo hidrazido carbonilo, un sulfato, un sulfonato, una amina o una sal de amonio; n es 0 ó 1; Y es cualquiera de las aminas cíclicas que tienen las fórmulas generales **(Ver fórmula)** en las que L1 y L2 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C4-C8, que contienen opcionalmente 1-3 heteroátomos y que están opcionalmente condensados con arilo o heteroarilo; o L1 y L2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aril(alquilo C1-C6), heteroaril(alquilo C1-C6), -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3'R3, -NR3'R3, -NR3'C(O)R3, -NR3'C(O)NR3'R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -NSO2R3, -SO2NR3'R3, con la condición de que cuando Y es piperidilo, L1 y L2 no pueden ser ambos H, siendo R3 R3' sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, arilo, heteroarilo, aril(alquiilo C1-C6), heteroaril(alquilo C1-C6); en la que arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo y fenantrilo, en la que heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo, y o L1 y L2 tomados conjuntamente forman un grupo alquilo o heteroalquilo cíclico saturado de 4-8 miembros; R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6) OH, halógeno, nitro, ciano, sulfonilo, oxo (=O), y n' es un número entero de 0 a 4.
Description
Derivados de bencenosulfonamidas
farmacéuticamente activos en calidad de inhibidores de proteínas
Jun-quinasas.
La presente invención se refiere a
benzsulfonamidas. Dichos derivados de sulfonamida son para ser
utilizados en particular como compuestos farmacéuticamente activos.
Además, la presente invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas que contienen dichos derivados de sulfonamida. En
particular, la presente invención se refiere a derivados de
sulfonamida que son útiles para el tratamiento y/o la prevención de
trastornos del sistema inmunológico y neuronal. De manera
específica, los derivados de sulfonamida de la presente invención
muestran una actividad moduladora sustancial, en particular una
actividad inhibidora de la función JNK (Jun-quinasa)
o de las vías de JNK, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
La apoptosis es el nombre de las complejas
contorsiones de la membranas y los orgánulos de una célula cuando
sufre el proceso de la muerte celular programada. Durante dicho
proceso, la célula activa un programa de suicidio intrínseco y
sistemáticamente se destruye a sí misma. Puede observarse la
siguiente serie de acontecimientos:
- \bullet
- La superficie celular comienza a ampollarse y a expresar señales profagocíticas. La célula apoptótica entera entonces se fragmenta en vesículas unidas a la membrana que son eliminadas de manera rápida y precisa por fagocitosis, de forma que el tejido circundante sufre daños mínimos.
- \bullet
- La célula entonces se separa de sus vecinas.
El núcleo también sufre un patrón característico
de cambios morfológicos cuando comete el suicidio genético, la
cromatina se condensa y se rompe específicamente en fragmentos de
ADN.
La muerte celular neuronal desempeña un papel
importante para asegurar que el sistema nervioso se desarrolle con
normalidad. Parece que la muerte de neuronas en desarrollo depende
del tamaño de la diana que inervan: es más probable que las células
con menos compañeros sinápticos mueran que las que han formado
múltiples sinapsis. Esto puede reflejar un proceso que equilibra el
número relativo de neuronas pre- a postsinápticas en el sistema
nervioso en desarrollo.
Aunque se ha supuesto que la muerte celular
neuronal era apoptótica, sólo en fechas recientes se ha demostrado
de manera concluyente que las neuronas en el cerebro de roedores en
desarrollo sufren apoptosis, clasificada así por la morfología y la
fragmentación del ADN. Puesto que la muerte celular durante el
desarrollo evidentemente no es un proceso patológico, tiene sentido
decir que las células realmente dejan de existir.
La muerte neuronal se produce a través de
procesos apoptóticos o necróticos tras lesiones nerviosas
traumáticas o durante enfermedades neurodegenerativas. Están
surgiendo múltiples componentes como actores clave que desempeñan
un papel para dirigir la muerte celular neuronal programada. Entre
los componentes que conducen a la apoptosis neuronal se encuentran
los miembros de la SAPK/JNK, que son una subfamilia de las MAP
quinasas (MAPK).
Las células de mamífero responden a ciertos
estímulos extracelulares activando cascadas de señalización que
están mediadas por diversas proteína quinasas activadas por
mitógenos (MAPK). A pesar de las diferencias en su respuesta a
estímulos corriente arriba, las cascadas de MAP quinasas se
organizan de una manera similar, que consiste en MAP quinasa
quinasa quinasas (MAPKKK o MEKK), MAP quinasa quinasas (MAPKK o MKK)
y MAP quinasas (MAPK). Las MAP quinasas son una amplia familia de
quinasas que incluyen las c-Jun
N-terminal quinasas (JNK), también denominadas
"proteína quinasas activadas por estrés" (SAPK), así como
quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK) y p38 MAP
quinasas. Cada una de estas tres subfamilias de MAP quinasas está
implicada en al menos tres vías diferentes pero paralelas que
transmiten la información activada por los estímulos externos. La
vía de señalización de JNK es activada por la exposición de las
células a estrés ambiental (como toxinas químicas, radiación,
hipoxia y choque osmótico), así como por el tratamiento de las
células con factores del crecimiento o citoquinas proinflamatorias
(como el factor-alfa de necrosis tumoral
(TNF-\alpha) o la
interleuquina-1-beta
(IL-1\beta).
Dos MAP quinasa quinasas (denominadas MKK o
MAPKK), esto es MKK4 (denominada también JNKK1) y MKK7 (denominada
también JNKK2), activan la JNK mediante una fosforilación dual de
restos treonina y tirosina específicos localizados dentro de un
motivo Thr-Pro-Tyr en el bucle de
activación de la enzima, en respuesta a citoquinas y señales de
estrés. Aún más corriente arriba en la cascada de señalización, se
sabe que la MKK4 se activa a sí misma también mediante una MAP
quinasa quinasa quinasa, MEKK1, a través de una fosforilación en los
restos serina y treonina.
Cuando está activada, la JNK se une a la región
N-terminal de dianas de factores de transcripción y
fosforila los dominios de activación transcripcional, dando como
resultado la sobrerregulación de la expresión de diversos productos
génicos, que pueden conducir a la apoptosis, a respuestas
inflamatorias o a procesos oncogénicos (1-5).
Las MAPKs (proteína quinasas activadas por
mitógenos) son serina/treonina quinasas que son activadas por una
fosforilación dual de los restos treonina y tirosina. En células de
mamífero, existen al menos tres vías separadas pero paralelas que
transmiten información generada por estímulos extracelulares a las
MAPK. Dichas vías consisten en cascadas de quinasas que conducen a
la activación de las ERK (quinasas reguladas de modo extracelular),
las JNK (c-Jun N-terminal quinasas)
y las p38/CSBP quinasas. Mientras que ambas vías JNK y p38 están
implicadas en la transmisión de señales extramoleculares de tipo
estrés, la vía de ERK es principalmente responsable de transducir
señales mitogénicas/de diferenciación al núcleo celular.
Las cascadas de SAPK representan una subfamilia
de la familia de proteína quinasas activadas por mitógenos, que son
activadas por diferentes estímulos externos, incluyendo los daños en
el ADN tras irradiación con UV, TNF-\alpha,
IL-1\beta, ceramidas, estrés celular y especies de
oxígeno reactivo, y tienen especificidades de sustrato
diferenciadas. La transducción de señales mediante MKK4/JNK de
MKK3/p39 produce la fosforilación de unos factores de transcripción
inducibles, c-Jun y ATF2, que entonces actúan como
homodímeros o heterodímeros para iniciar la transcripción de
efectores corriente abajo.
La c-Jun es una proteína que
forma homodímeros y heterodímeros (por ejemplo con
c-Fos) para producir el complejo de transactivación
AP, que es necesario para la activación de muchos genes (por ejemplo
metaloproteinasas de matriz) implicados en la respuesta
inflamatoria. Las JNK fueron descubiertas cuando se determinó que
varios estímulos diferentes, como la luz UV y el
TNF-\alpha, estimulaban la fosforilación de
c-Jun en restos serina específicos en el
N-terminal de la proteína.
Se han identificado tres enzimas JNK
diferenciadas como productos de los genes JNK1, JNK2 y JNK3, y se
han identificado diez isoformas diferentes de JNK (3, 6, 7). JNK1 y
2 se expresan de manera ubicua en tejidos humanos, mientras que
JNK3 se expresa de manera selectiva en el cerebro, el corazón y los
testículos (7, 8, 9, 10). Cada isoforma se une a los sustratos con
diferentes afinidades lo cual sugiere, in vivo, una
regulación específica del sustrato de las vías de señalización por
las diferentes isoformas de JNK.
En una publicación reciente de Xie X. et
al. (Structure, 1998,
6(8):983-991) se ha sugerido que es
necesaria la activación de vías de transducción de señales activadas
por estrés para la apoptosis neuronal inducida por la retirada de
NGF en células neuronales simpáticas de ganglios cervicales
superiores (SCG) y PC-12 de rata. La inhibición de
quinasas específicas, a saber MAP quinasa quinasa 3 (MKK3) y MAP
quinasa quinasa 4 (MKK4), c-Jun (parte de la
cascada de MKK-4) puede ser suficiente para bloquear
la apoptosis (véase también Kumagae Y. et al., en Brain
Res. Mol. Brain Res., 1999,
67(1):10-17, y Yang D.D. et
al., en Nature, 1997,
389(6653):865-870). A las pocas horas
de suprimir el NGF en las neuronas SCG, el c-Jun es
altamente fosforilado y aumentan los niveles de proteínas. De forma
similar, en células PC-12 de ratas a las que se les
retira el NGF, JNK y p38 sufren una activación sostenida mientras
que se inhiben las ERK. En coherencia con esto, ratones JNK3 KO son
resistentes a la apoptosis inducida por excitotoxicidad en el
hipocampo y, de forma más importante, muestran una gran reducción
en ataques de tipo epiléptico en respuesta a la excitotoxicidad,
comparado con animales normales (Nature, 1997,
389, 865-870). En fechas más recientes, se ha
indicado que la vía de señalización de JNK está implicada en la
proliferación celular y puede desempeñar un papel importante en las
enfermedades autoinmunológicas (Immunity, 1998,
9, 575-585; Current Biology,
1999, 3, 116-125) que estén mediadas
por la activación y la proliferación de células T.
La células T auxiliares (Th) CD4^{+}
indeferenciadas (precursores) reconocen complejos específicos de
MHC-péptido sobre células de presentación de
antígenos (APC) mediante el complejo del receptor de células T
(TCR). Además de la señal mediada por TCT se proporciona una señal
coestimuladora al menos parcialmente mediante el acoplamiento de
CD28 expresado sobre células T con proteínas B7 sobre APC. La
combinación de estas dos señales induce la expresión clonal de
células T.
Después de 4-5 días de
proliferación, los precursores de células T CD4^{+} se diferencian
en células Th efectoras armadas que median en las funciones del
sistema inmunológico. Durante el proceso de diferenciación se
produce una reprogramación sustancial de la expresión génica.
Se han definido dos subgrupos de células Th
efectoras basándose en su patrón de secreción de citoquinas
diferenciado y sus efectos inmunomoduladores: las células Th1 que
producen IFN\gamma y LT (TNF-\beta), que son
necesarias para las reacciones inflamatorias mediadas por células;
y las células Th2, que segregan IL-4,
IL-5, IL-6, IL-10 e
IL-13, que median en la activación y la
diferenciación de células B. Estas células desempeñan un papel
central en la respuesta inmunológica. La vía de JNK MAP quinasas es
inducida en células efectoras Th1, pero no en Th2, tras la
estimulación con antígenos. Además, la diferenciación de células T
CD4^{+} precursoras en células efectoras Th1, pero no en Th2, es
deficiente en ratones deficientes en JNK2. Por tanto, en estos
últimos años se ha comprendido que la vía de JNK quinasas desempeña
un papel importante en el equilibrio de la respuesta inmunológica
de Th1 y Th2 a través de JNK2.
Algunos factores de transcripción que se sabe
que son sustratos de JNK son las proteínas Jun
(c-jun, JunB y Jun D), los factores de
transcripción relacionados ATF2 y ATFa, los factores de
transcripción Ets, como Elk-1 y
Sap-1, el supresor tumoral p53 y la proteína de
dominio de la muerte celular (DENN).
La activación de la vía de JNK se ha documentado
en una serie de procesos de enfermedad, proporcionando con ello una
base para fijar como objetivo esta vía para el descubrimiento de
fármacos. Además, estrategias de genética molecular han validado el
papel patogénico de esta vía en varias enfermedades.
Por ejemplo, las enfermedades autoinmunológicas
e inflamatorias se derivan de la activación inapropiada del sistema
inmunológico. Las células inmunológicas activadas expresan muchos
genes que codifican moléculas inflamatorias, incluyendo citoquinas,
factores del crecimiento, receptores de la superficie celular,
moléculas de adhesión celular y enzimas degradativas. Se sabe que
muchos de estos genes están regulados por la vía de JNK, a través
de la activación de los factores de transcripción
c-Jun y ATF-2.
La inhibición de la activación de JNK en
macrófagos estimulados con lipopolisacáridos bacterianos modula de
forma eficaz la producción de la citoquina proinflamatoria clave
TNF\alpha (11).
La inhibición de la activación de JNK disminuye
la activación del factor de transcripción responsable de la
expresión inducible de metaloproteinasas de matriz (MMP) (12), que
se sabe que son responsables de la estimulación de la erosión del
cartílago y del hueso en la artritis reumatoide y de la destrucción
generalizada de tejido en otras enfermedades autoinmunológicas.
La cascada de JNK también es activada en células
T por la estimulación de antígenos y la coestimulación del receptor
CD28 (13) y regula la producción del promotor de
IL-2 (14). La activación inapropiada de linfocitos
T inicia y perpetúa muchas enfermedades autoinmunológicas,
incluyendo el asma, el síndrome del intestino inflamatorio y la
esclerosis múltiple.
En neuronas vulnerables a los daños por la
enfermedad de Alzheimer y en neuronas CA1 de pacientes con hipoxia
aguda (15), la proteína JNK3 se expresa en gran medida. También se
ha descubierto que el gen JNK3 se expresa en las regiones dañadas
de los cerebros de pacientes con Alzheimer (16). Además, se ha
descubierto que las neuronas de ratones JNK3 KO se hacen
resistentes a la apoptosis neuronal inducida por ácido kaínico,
comparadas con neuronas de ratones de tipo salvaje (8).
Basándose en estos descubrimientos, se cree que
la vía de señalización de JNK y, en especial, la de JNK2 y JNK3,
está implicada en enfermedades neurodegenerativas dirigidas por la
apoptosis, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson, la epilepsia y los ataques, la enfermedad de Huntington,
las lesiones cerebrales traumáticas, así como los ictus isquémicos
y hemorrágicos.
Las enfermedades cardiovasculares, como la
aterosclerosis y la reestenosis, son el resultado de una regulación
defectuosa del crecimiento de las paredes de los vasos sanguíneos.
La vía de JNK es activada por estímulos aterogénicos y regula la
producción local de citoquinas y de factores del crecimiento en
células vasculares (17, 18) induciendo el gen proaterosclerótico
(19).
La isquemia por sí sola o unida a la reperfusión
en el corazón, el hígado, el riñón o el cerebro produce la muerte
celular y la formación de escaras que, en último término, pueden
conducir a una insuficiencia cardíaca congestiva, trastornos
hepáticos, insuficiencia renal o disfunción cerebral. La vía de JNK
es activada por la isquemia y reperfusión en el corazón (20),
conduciendo a la activación de los genes que responden a JNK y a
daños en tejidos mediados por leucocitos. También se observa la
activación de JNK en el riñón (21) o el hígado (22) tras una
isquemia y reperfusión. Se ha demostrado que la infrarregulación de
JNK mejora la función renal y el resultado a largo plazo durante la
insuficiencia nefrítica y renal isquémica (23).
El cáncer se caracteriza por un crecimiento
incontrolado, la proliferación y la migración de células. En el
cáncer de pulmón temprano, la expresión de c-jun
está alterada y puede mediar en la señalización de factores del
crecimiento en el cáncer de pulmón no microcítico (24). Además de
regular la producción y la actividad de c-jun, la
activación de JNK puede regular la fosforilación de p53 y, por
tanto, puede modular el avance del ciclo celular (25). Además, el
papel de la activación de JNK en la tumorigénesis mediada por
HTLV-1 (virus de la leucemia de células T humanas
de tipo 1) (26) sugiere que el uso potencial de inhibidores de JNK
en el tratamiento del cáncer (27). La inhibición selectiva de la
activación de JNK por una proteína inhibidora de JNK natural,
denominada proteína-1 de interacción con JNK (JIP1),
bloquea la transformación celular (28). Por tanto, los inhibidores
de JNK pueden bloquear la transformación y el crecimiento de células
tumorales.
Con el objetivo de inhibir la vía de JNK
quinasas, el documento WO/9849188 indica el uso de un polipéptido
humano, esto es la proteína-1 de interacción con JNK
(JIP-1), que es un producto biológico y que también
se ha ensayado para solucionar los trastornos relacionados con la
apoptosis.
Aunque se ha confirmado que estos polipéptidos
humanos tienen un efecto inhibidor de la vía de JNK quinasas, una
amplia variedad de inconvenientes está asociada a su uso:
- Los biopéptidos o bioproteínas activos sólo
pueden obtenerse mediante biosíntesis bastantes exhaustivas y caras
que, por consiguiente, a menudo hacen que los productos resultantes
sean bastante caros.
- Se sabe que los péptidos presentan una mala
permeación de membranas y pueden no atravesar la membrana
hematoencefálica.
- La principal desventaja de utilizar
inhibidores o antagonistas peptídicos es el problema de la baja
biodisponibilidad oral como resultado de la degradación intestinal.
Por tanto, deben administrarse por vía parenteral.
- Y por último, el cuerpo hospedante a menudo
considera que los inhibidores o antagonistas peptídicos son un
material intruso que debe eliminarse, poniendo en marcha con ello
una respuesta autoinmunológica.
La gran importancia de la vía de JNK en algunas
enfermedades de amplia distribución enfatiza la necesidad de
desarrollar inhibidores, preferiblemente selectivos, de JNK.
Por tanto, un objetivo de la presente invención
es proporcionar moléculas que sean adecuadas para el tratamiento de
una diversidad de enfermedades, en particular de trastornos
relacionados con el sistema neuronal o autoinmunológico, cáncer,
trastornos isquémicos y enfermedades cardiovasculares.
Un objetivo particular de la presente invención
es proporcionar compuestos químicos que sean capaces de modular,
preferiblemente infrarregular o inhibir la vía de JNK (Jun quinasa),
para que sean útiles en un método para tratar enfermedades que
implican la vía de JNK.
Además, un objetivo de la presente invención es
proporcionar métodos para preparar dichos compuestos químicos. Otro
objetivo de la presente invención es proporcionar una nueva
categoría de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de
enfermedades, en particular las mediadas por la función JNK.
Por último, un objetivo de la presente invención
es proporcionar un método para el tratamiento y/o la prevención de
enfermedades que están provocadas por trastornos del sistema
autoinmunológico y/o neuronal.
\vskip1.000000\baselineskip
Los objetivos mencionados anteriormente se han
cumplido según las reivindicaciones independientes. Las
realizaciones preferidas se indican dentro de las reivindicaciones
dependientes que se incorporan en la presente.
La reivindicación 1 se refiere a derivados de
benzsulfonamida según la fórmula I
con sus isómeros geométricos, en
una forma ópticamente activa como enantiómeros, diastereómeros, así
como en forma de racematos, así como sus sales farmacéuticamente
aceptables, en la
que
Ar^{1} se selecciona del grupo que consiste en
fenilo, tienilo, furilo, piridilo, que pueden estar opcionalmente
sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en "alquilo C_{1}-C_{6}",
"(alquilo C_{1}-C_{6})arilo",
"(alquilo C_{1}-C_{6})heteroarilo",
"alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", grupos amino primarios,
secundarios o terciarios, o restos amonio cuaternario, "acilo",
"aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo",
"alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo,
ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo,
alcoxi, tioalcoxi y trihalometilo,
R^{1} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno, -COOR^{3},
-CONR^{3}R^{3'}, OH, un alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido con un grupo OH, un grupo hidrazido carbonilo, un
sulfato, un sulfonato, una amina o una sal de amonio;
n es 0 ó 1;
Y es cualquiera de las aminas cíclicas que
tienen las fórmulas generales
en las que L^{1} y L^{2} se
seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en H,
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{4}-C_{8}, que contienen opcionalmente
1-3 heteroátomos y que están opcionalmente
condensados con arilo o heteroarilo; o L^{1} y L^{2} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo,
heteroarilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6}),
heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6}),
-C(O)-OR^{3},
-C(O)-R^{3},
-C(O)-NR^{3'}R^{3}, -NR^{3'}R^{3},
-NR^{3'}C(O)R^{3},
-NR^{3'}C(O)NR^{3'}R^{3}, -(SO)R^{3},
-(SO_{2})R^{3}, -NSO_{2}R^{3},
-SO_{2}NR^{3'}R^{3},
siendo R^{3} R^{3'} sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en H,
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, arilo, heteroarilo,
aril(alquiilo C_{1}-C_{6}),
heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6});
o L^{1} y L^{2} tomados conjuntamente forman
un grupo alquilo o heteroalquilo cíclico saturado de
4-8 miembros;
en la que arilo se selecciona del grupo que
consiste en fenilo, naftilo y fenantrilo,
en la que heteroarilo se selecciona del grupo
que consiste en piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo,
benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo,
isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo,
indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo,
benzimidazolilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo,
ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo,
pirido[3,4-b]piridilo,
pirido[3,2-b]piridilo,
pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo,
isoquinolilo, tetrazolilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolilo,
5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolilo,
purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo,
y
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, OH, halógeno, nitro, ciano,
sulfonilo, oxo (=O), y
n' es un número entero de 0 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
La reivindicación independiente 7 se refiere al
anterior derivado para su uso como medicamento.
La reivindicación independiente 8 se refiere al
uso del anterior derivado de sulfonamida para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno neuronal
seleccionado de epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedades retinianas,
lesiones de la médula espinal, esclerosis múltiple, traumatismo
craneal e isquemia, una enfermedad autoinmunológica seleccionada de
enfermedad del intestino inflamatoria (IBD), artritis reumatoide,
asma, choque séptico, rechazo de transplantes, un cáncer
seleccionado de cáncer de mama, colorrectal, pancreático, ovárico,
de próstata, testicular, hepático, de riñón, de pulmón, una
enfermedad cardiovascular que incluye ictus, arteriosclerosis,
infarto de miocardio, lesiones por reperfusión miocárdicas, y un
trastorno isquémico que incluye lesiones por reperfusión de corazón,
renales, de riñón y de cerebro, insuficiencia renal.
\vskip1.000000\baselineskip
La reivindicación independiente 13 se refiere a
un proceso para la preparación de un derivado de benzsulfonamida
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que una
sulfonamida (XIX)
en la que Ar^{1}, R^{1},
R^{2} y n son como se definió anteriormente, e Y es una
pirrolidin-3-ona o una
piperidin-4-ona, se somete a una
aminación reductora utilizando una amina
H_{2}N-R^{3}, siendo R^{3} como se definió
anteriormente.
\newpage
La reivindicación independiente 17 se refiere a
compuestos de sulfonamida (XIX)
en la
que
Ar^{1} se selecciona del grupo que consiste en
fenilo, tienilo, furilo, piridilo;
R^{1} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno, -COOR^{3},
-CONR^{3}R^{3'}, OH, un alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido con un grupo OH, un grupo hidrazido carbonilo, un
sulfato, un sulfonato, una amina o una sal de amonio;
n es 0 ó 1; e
Y es una
pirrolidin-3-ona o una
piperidin-4-ona.
Los siguientes párrafos proporcionan
definiciones de los diversos restos químicos que forman los
compuestos según la invención y pretenden aplicarse de manera
uniforme a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones
a menos que otra definición dada expresamente proporcione una
definición más amplia.
"Alquilo C_{1}-C_{6}"
se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 6 átomos
de carbono. Esta expresión se ejemplifica con grupos como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-hexilo.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico
aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tienen un
único anillo (por ejemplo fenilo) o múltiples anillos condensados
(por ejemplo naftilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo,
naftilo, fenantrilo.
"(Alquil
C_{1}-C_{6})arilo" se refiere a grupos
alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
arilo, bencilo, fenetilo.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo
heteroaromático monocíclico, o un grupo heteroaromático de anillos
condensados bicíclico o tricíclico. Los ejemplos concretos de
grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, furilo,
tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo,
benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo,
isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo,
indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo,
benzimidazolilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo,
ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo,
pirido[3,4-b]piridilo,
pirido[3,2-b]piridilo,
pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo,
isoquinolilo, tetrazolilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolilo,
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo,
pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo opcionalmente
sustituidos. "(Alquil
C_{1}-C_{6})heteroarilo" se refiere a
grupos alquilo C_{1}-C_{6} que tienen un
sustituyente heteroarilo, 2-furilmetilo,
2-tienilmetilo,
2-(1H-indol-3-il)etilo.
"Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo
que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen
al menos 1 ó 2 sitios de insaturación de alquenilo. Los grupos
alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH_{2}),
n-2-propenilo (alilo,
-CH_{2}CH=CH_{2}).
"Alquinilo" se refiere a grupos alquinilo
que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen
al menos 1-2 sitios de insaturación de alquinilo.
Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C\equivCH),
propargilo (-CH_{2}C\equivCH).
"Acilo" se refiere al grupo
-C(O)R, en el que R incluye "alquilo
C_{1}-C_{6}", "arilo",
"heteroarilo", "(alquil
C_{1}-C_{6})arilo" o "(alquil
C_{1}-C_{6})heteroarilo".
"Aciloxi" se refiere al grupo
-OC(O)R, en el que R incluye "alquilo
C_{1}-C_{6}", "arilo",
"heteroarilo", "(alquil
C_{1}-C_{6})arilo" o "(alquil
C_{1}-C_{6})heteroarilo".
"Alcoxi" se refiere al grupo
-O-R, en el que R incluye "alquilo
C_{1}-C_{6}", "arilo",
"heteroarilo", "(alquil
C_{1}-C_{6})arilo" o "(alquil
C_{1}-C_{6})heteroarilo". Los grupos
alcoxi preferidos incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi.
"Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)OR, en el que R incluye "alquilo
C_{1}-C_{6}", "arilo",
"heteroarilo", "(alquil
C_{1}-C_{6})arilo" o "(alquil
C_{1}-C_{6})heteroarilo".
"Aminocarbonilo" se refiere al grupo
-C(O)NRR', en el que cada R, R' incluye
independientemente hidrógeno o "alquilo
C_{1}-C_{6}", "arilo",
"heteroarilo", "(alquil
C_{1}-C_{6})arilo" o "(alquil
C_{1}-C_{6})heteroarilo".
"Acilamino" se refiere al grupo
-NR(CO)R', en el que cada R, R' es independientemente
hidrógeno o "alquilo C_{1}-C_{6}",
"arilo", "heteroarilo", "(alquil
C_{1}-C_{6})arilo" o "(alquil
C_{1}-C_{6})heteroarilo".
"Halógeno" se refiere a átomos de flúor,
cloro, bromo y yodo.
"Sulfonilo" se refiere al grupo
"-SO_{2}-R", en el que R se selecciona de H,
"arilo", "heteroarilo", "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo un grupo -SO_{2}-CF_{3}, "(alquil
C_{1}-C_{6})arilo" o "(alquil
C_{1}-C_{6})heteroarilo".
"Sulfoxi" se refiere al grupo
"-S(O)-R", en el que R se selecciona de
H, "alquilo C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por
ejemplo un grupo -SO-CF_{3}, "arilo",
"heteroarilo", "(alquil
C_{1}-C_{6})arilo" o "(alquil
C_{1}-C_{6})heteroarilo".
"Tioalcoxi" se refiere al grupo
-S-R, en el que R incluye "alquilo
C_{1}-C_{6}", "arilo",
"heteroarilo", "(alquil
C_{1}-C_{6})arilo" o "(alquil
C_{1}-C_{6})heteroarilo". Los grupos
tioalcoxi preferidos incluyen tiometoxi, tioetoxi.
"Sustituido o no sustituido": A menos que
esté constreñido de alguna manera por la definición del sustituyente
individual, los anteriores grupos mencionados, como "alquilo",
"alquenilo", "alquinilo", "arilo" y
"heteroarilo" etc., los grupos pueden estar opcionalmente
sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en "alquilo C_{1}-C_{6}",
"(alquil C_{1}-C_{6})arilo",
"(alquil C_{1}-C_{6})heteroarilo",
"alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", grupos amino primarios,
secundarios o terciarios, o restos amonio cuaternario,
"acilo", "aciloxi", "acilamino",
"aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo",
"heteroarilo", carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto,
nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi y trihalometilo. Como
alternativa, dicha sustitución también puede comprender situaciones
en que los sustituyentes vecinos han sufrido el cierre del anillo,
en particular cuando sustituyentes funcionales vecinos están
implicados, formando con ello, por ejemplo, lactamas, lactonas,
anhídridos cíclicos, pero también acetales, tioacetales, animales
formados mediante el cierre del anillo, por ejemplo para intentar
obtener un grupo
protector.
protector.
Las "sales o complejos farmacéuticamente
aceptables" se refieren a sales o complejos de los compuestos de
fórmula I identificados a continuación que conservan la actividad
biológica deseada. Los ejemplos de dichas sales incluyen, pero no
se limitan a sales de adición de ácidos formadas con ácidos
inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico), y sales formadas
con ácidos orgánicos, ácido acético, ácido oxálico, ácido
tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánnico, ácido
pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido
naftalensulfónico, ácido naftalendisulfónico y ácido
poligalacturónico. Dichos compuestos también pueden administrarse
como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables de fórmula
-NR,R',R''^{+}Z^{-}, en la que R, R', R'' son
independientemente hidrógeno, alquilo o bencilo, y Z es un
contraión, cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo,
toluensulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato
(como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato,
fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinnamoato, mandeloato y
difenilacetato).
Un "derivado farmacéuticamente aceptable"
se refiere a cualquier compuesto que, tras su administración al
receptor, es capaz de proporcionar directa o indirectamente la
actividad descrita en la presente.
Un "resto ionizable" se refiere a grupos
funcionales, en los que su característica distribución de electrones
confiere a dicho resto su capacidad para transformarse en un grupo
iónico o ionizado o, en otras palabras, en una sal. Los restos
ionizables preferidos son grupos básicos, como aminas, que están
protonados produciendo, con ello, una sal.
Una "cadena lipófila" se refiere a grupos
que tienen una pronunciada atracción por grupos, sustituyentes o
compuestos hidrófobos, en particular a lípidos o compuestos o resto
grasos. En particular incluyen los grupos alquilo
C_{4}-C_{18} opcionalmente sustituidos.
Un "grupo hidrófilo" se refiere a grupos
funcionales que tienen una pronunciada atracción por grupos,
sustituyentes o compuestos hidrófilos o polares, o compuestos o
restos grasos. En particular incluyen hidróxidos, sulfatos o
sulfonatos o aminas o sales de amonio.
"Enriquecimiento enantiómero" (ee) se
refiere a los productos que se obtienen mediante una síntesis
esencialmente enantiomérica o una síntesis que comprenda una etapa
enantioselectiva, en la que se produce un exceso de un enantiómero
de al menos aproximadamente 52% ee. En ausencia de una síntesis
enantiomérica normalmente se obtienen productos racémicos que, sin
embargo, también tienen la actividad indicada de la invención como
inhibidores de JunK.
Un aspecto de la presente invención son los
nuevos derivados de benzsulfonamida según la fórmula I. Estos
compuestos son agentes farmacéuticamente activos adecuados, porque
modulan con eficacia, en particular infrarregulan o inhiben, la
acción de los JNK, en particular de JNK 2 y/o 3.
Los compuestos de fórmula I según la presente
invención adecuados como agentes farmacéuticos son aquellos en
que:
Ar^{1} es un grupo arilo o heteroarilo
sustituido o no sustituido.
X es O o S, preferiblemente O.
R^{1} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente H.
R^{2} es hidrógeno, -COOR^{3},
-CONR^{3}R^{3'}, OH, un alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido con un grupo OH, un grupo hidrazido carbonilo, un
sulfato, un sulfonato, una amina o una sal de amonio.
n es 0 ó 1, preferiblemente 1.
Y es un resto piperidina o piperazina según las
siguientes fórmulas
En dichos grupos piperidina o piperazina,
L^{1} y L^{2} se seleccionan independientemente entre sí del
grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{4}-C_{8} que contienen opcionalmente
1-3 heteroátomos y que están opcionalmente
condensados con arilo o heteroarilo; o L^{1} y L^{2} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo,
heteroarilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6}),
heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6}),
-C(O)-OR^{3},
-C(O)-R^{3},
-C(O)-NR^{3'}R^{3}, -NR^{3'}R^{3},
-NR^{3'}C(O)R^{3},
-NR^{3'}C(O)NR^{3'}R^{3}, -(SO)R^{3},
-(SO_{2})R^{3}, -NSO_{2}R^{3},
-SO_{2}NR^{3'}R^{3}, con la condición de que cuando Y es
piperidilo, L^{1} y L^{2} no deben ser ambos H.
R^{3}, R^{3'} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, arilo, heteroarilo,
aril(alquilo C_{1}-C_{6}),
heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6}).
Como alternativa, L^{1} y L^{2} tomados
conjuntamente forman un grupo alquilo o heteroalquilo cíclico
saturado de 4-8 miembros.
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, OH, halógeno, nitro, ciano,
sulfonilo, oxo (=O). n' es un número entero de 0 a 4,
preferiblemente 0.
Y también puede ser un resto pirrolidina, azepán
o 1,4-diazepán con las siguientes fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que L^{1}, R^{6} y n'
son como se definió
anteriormente.
Todos los grupos arilo o heteroarilo mencionados
anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos con al menos
uno de los grupos seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{6}, como trihalometilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, aciloxi, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, amino, acilamino, aminocarbonilo,
(alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfonilo, sulfoxi,
tioalcoxi C_{1}-C_{6}.
La presente invención también incluye los
isómeros geométricos, las formas ópticas activas, los enantiómeros,
los diastereoisómeros de compuestos según la fórmula I, así como sus
racematos y también las sales farmacéuticamente aceptables, así
como los derivados farmacéuticamente activos de los derivados de
benzsulfonamida de fórmula I.
Los Ar^{1} preferidos en la fórmula I son
aquellos que se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en fenilo, tienilo, furilo, piridilo, opcionalmente
sustituidos con alquilo C_{1}-C_{6}, como
trihalometilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, amino, acilamino, aminocarbonilo,
(alcoxi C_{1}-C_{6})carbonilo, arilo,
carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfonilo, sulfoxi,
acetoxi, tioalcoxi C_{1}-C_{6}. Los Ar^{1} más
preferidos son fenilo sustituido, incluyendo halofenilo, por
ejemplo 4-clorofenilo, nitrofenilo, hidroxifenilo,
alcoxifenilo, piridilo, 3,4-dihidroxifenilo,
tioxodihidropiridina o su tautómero, pirazol.
Cuando Ar^{1} es un grupo
4-clorofenilo, nitrofenilo, hidroxifenilo,
alcoxifenilo, piridilo, 3,4-dihidroxifenilo,
tioxodihidropiridina o su tautómero, pirazol, X es preferiblemente
O, R^{1} es hidrógeno, n es 1.
Una realización particularmente preferida de la
presente invención se refiere a los derivados de sulfonamida, en
los que Y es un resto piperidina sustituido o no sustituido,
en la que R^{6}, n', L^{1} y
L^{2} son como se definió
anteriormente.
R^{6} es H, L^{2} es H, L^{1} es un resto
ionizable al cual está unida una cadena lipófila.
Este resto ionizable L^{1} al cual está unida
una cadena lipófila es -NHR^{3}; en el que R^{3} es un alquilo
C_{4}-C_{12} lineal o ramificado,
preferiblemente alquilo C_{6}-C_{10},
opcionalmente sustituido con un grupo ciclohexilo, o R^{3} es un
grupo bencilo.
Como alternativa, Y puede ser
en la que L^{1} es como se
definió anteriormente, pero preferiblemente es un resto ionizable al
cual está unida una cadena lipófila. Este resto ionizable puede ser
un grupo amino que esté sustituido con un alquilo
C_{1}-C_{12} lipófilo, preferiblemente alquilo
C_{4}-C_{6}, o un grupo arilo sustituido o no
sustituido, preferiblemente el grupo arilo sustituido es un
trifluorometilsulfonilfenilo.
Los restos ionizables indicados anteriormente
dentro de L^{1} son realmente grupos hidrófilos, con lo que
confieren una mejor solubilidad a las moléculas de fórmula I. La
mejora de la solubilidad de las moléculas de fórmula I a través de
un resto ionizable dentro de L^{1} es de particular interés, en
particular para compuestos farmacéuticos. El resto ionizable más
preferido es el resto amino secundario. Los compuestos de fórmula I
particularmente potentes con respecto a la inhibición de Jun
quinasas son aquellos en los que L^{1} también comprende un resto
lipófilo. Lo más preferido es un grupo alquilo
C_{4}-C_{6} unido a un resto ionizable, como un
grupo amino. Se cree que estos grupos lipófilos entran en una
cavidad de la enzima que se va a inhibir.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos específicos de compuestos de
fórmula I incluyen los siguientes:
4-cloro-N-(3-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}fenil)benzamida;
4-cloro-N-{4-[(4-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-fenil}benzamida;
4-cloro-N-(4-{[4-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-piperidinil]sulfonil}fenil)-benzamida;
4-cloro-N-(4-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)benzamida;
4-cloro-N-(4-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}fenil)benzamida;
4-cloro-N-(3-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)benzamida;
4-cloro-N-{3-[(4-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-bencil}benzamida;
4-cloro-N-(3-{[4-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)-benzamida;
4-cloro-N-(4-{[4-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)-benzamida;
4-cloro-N-(3-{[3-(hexilamino)-1-pirrolidinil]sulfonil}fenil)benzamida;
4-cloro-N-{4-[(4-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-bencil}benzamida;
4-cloro-N-(3-{[3-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-pirrolidinil]sulfonil}fenil)-benzamida;
N-(4-{[4-(butilamino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridincarboxamida;
4-cloro-N-{4-[(3-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-pirrolidinil)sulfonil]-fenil}benzamida;
4-cloro-N-{4-[(3-{[2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)}-1-pirrolidinil)sulfonil]-fenil}benzamida;
4-cloro-N-{3-[(4-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-fenil}benzamida;
4-cloro-N-{3-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]-fenil}benzamida;
4-cloro-N-(4-{[3-(hexilamino)-1-pirrolidinil]sulfonil}fenil)benzamida;
4-cloro-N-{4-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]-bencil}benzamida;
4-cloro-N-(4-{[3-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-pirrolidinil]sulfonil}fenil)-benzamida;
N-{3-[(4-anilino-1-piperidinil)sulfonil]fenil}-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-(3-{[4-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-piperidinil]sulfonil}fenil)-benzamida;
4-cloro-N-(4-{[3-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-pirrolidinil]sulfonil}fenil)-benzamida;
4-cloro-N-{3-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]-bencil}benzamida;
4-cloro-N-{4-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]-fenil}benzamida;
4-cloro-N-{3-[(3-{4-[(trifluorometil)bencil]amino}-1-pirrolidinil)sulfonil]-bencil}benzamida;
4-cloro-N-(4-{[3-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-pirrolidinil]sulfonil}bencil)-benzamida;
N-(4-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)-2-hidroxinicotinamida;
N-(3-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)-2-hidroxinicotinamida;
2-hidroxi-N-{3-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]-bencil}nicotinamida;
2-hidroxi-N-{4-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]-bencil}nicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I son adecuados para
su uso para tratar trastornos del sistema inmunológico y del
sistema neuronal en mamíferos, en particular en seres humanos. Estos
trastornos del sistema neuronal incluyen, por ejemplo, enfermedades
neurodegenerativas, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, enfermedad
de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedades retinianas,
lesiones de la médula espinal, esclerosis múltiple, traumatismo
craneal, epilepsia y ataques, ictus isquémicos y hemorrágicos. Los
trastornos del sistema inmunológico incluyen, por ejemplo, asma,
rechazo de transplantes, procesos inflamatorios, como enfermedad del
intestino inflamatoria (IBD), trastornos de erosión de huesos y
cartílagos, artritis reumatoide, choque séptico.
\newpage
Los compuestos según la fórmula I también son
adecuados para su uso en el tratamiento de cánceres, como cáncer de
mama, colorrectal, pancreático, de próstata, testicular, ovárico, de
pulmón, hepático y de riñón.
En otra realización, los compuestos según la
fórmula I pueden utilizarse para tratar enfermedades
cardiovasculares, incluyendo aterosclerosis, reestenosis, ictus,
isquemia, por ejemplo isquemia cerebral, infarto de miocardio.
En otra realización, los compuestos según la
fórmula I pueden utilizarse para tratar diversos trastornos
isquémicos, incluyendo insuficiencias cardíacas y renales,
trastornos hepáticos y lesiones por reperfusión cerebrales.
Preferiblemente, los compuestos según la fórmula
I, por sí solos o en forma de una composición farmacéutica, son
útiles para la modulación de la vía de JNK, de manera más específica
para el tratamiento o la prevención de trastornos asociados con la
expresión o la actividad de JNK, en particular de JNK2 y 3.
Normalmente dicha modulación preferiblemente implica la inhibición
de las vías de JNK, en particular de JNK2 y/o 3. Esta expresión o
actividad anómalas del JNK puede ser activada por numerosos
estímulos (por ejemplo estrés, choque séptico, estrés oxidativo,
citoquinas) y puede provocar una cascada de procesos que conducen,
por ejemplo, a una apoptosis incontrolada, a respuestas
inflamatorias o a procesos oncogénicos. Estos fenómenos están
implicados con frecuencia en diversos trastornos, incluyendo los
trastornos y estados de enfermedad enumerados anteriormente. Por
tanto, los compuestos según la invención pueden utilizarse para el
tratamiento de trastornos mediante la modulación de la función JNK
o de las vías de señalización de JNK. La modulación de la función o
de las vías de JNK puede implicar su activación, pero
preferiblemente implica la infrarregulación hasta la inhibición de
la vías de JNK, en particular JNK1 y/o 2 y/o JNK3. Los compuestos
de la invención pueden emplearse por sí solos o en combinación con
otros agentes farmacéuticos, por ejemplo con otro modulador de
JNK.
Otro objeto de la presente invención es un
proceso para preparar los nuevos derivados de sulfamida según la
fórmula I que se han indicado anteriormente.
Los derivados de benzsulfonamida de esta
invención pueden prepararse a partir de materiales de partida que
pueden obtenerse con facilidad utilizando los siguientes métodos y
procedimientos generales.
Se apreciará que cuando se indican condiciones
experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de
reacción, tiempo, moles de reactivos, disolventes, etc.), también
pueden utilizarse otras condiciones experimentales, a menos que se
indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden
variar según los reactivos o el disolvente concretos utilizados,
pero estas condiciones pueden ser determinadas por los expertos en
la técnica mediante procedimientos de optimización habituales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse, en
general, mediante cualquiera de las estrategias indicadas en los
esquemas 1 ó 2:
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
2
Así, Ar^{1}, R^{1}, R^{2}, L y n son como
se definió anteriormente, P es un grupo protector adecuado (R^{1}
preferiblemente no es hidrógeno, preferiblemente un grupo protector
adecuado).
Los cloruros de sulfonilo de fórmula (V), tal
como se emplean en el esquema 1, pueden prepararse según el
procedimiento indicado en el esquema 3:
Esquema
3
Así, Ar^{1}, R^{1}, R^{2}, L y n son como
se definió anteriormente.
Las aminas de fórmula II son compuestos
conocidos o pueden prepararse a partir de compuestos conocidos
mediante procedimientos convencionales. Las aminas preferidas como
materiales de partida incluyen anilina y benzometilamina.
Los cloruros de acilo de fórmula III también
están disponibles en el mercado o son compuestos previamente
descritos. Los cloruros de acilo preferidos incluyen cloruros de
halogenobenzoílo, por ejemplo cloruro de
4-clorobenzoílo, cloruro de
4-fluorobenzoílo o cloruro de
trifluorometilbenzoílo, cloruro de alcoxibenzoílo, cloruro de
piridilcarbonilo. Los haluros de acilo (III) también pueden
prepararse haciendo reaccionar el correspondiente ácido carboxílico
con un haluro de ácido inorgánico, cloruro de tionilo, tricloruro de
fósforo o cloruro de oxalilo, bajo condiciones convencionales. En
general, esta reacción se realiza utilizando de 1 a 5 equivalentes
molares del haluro de acilo inorgánico o cloruro de oxalilo, en
forma pura o en un disolvente inerte, tetracloruro de carbono, a
una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 80ºC, durante aproximadamente 1 a aproximadamente
48 horas. Como catalizador en esta reacción también se puede
utilizar N,N-dimetilformamida.
Cuando se emplea un haluro de acilo (III) en la
reacción de acoplamiento indicada en el esquema 3, se hace
reaccionar de forma típica con una amina (II) en presencia de una
base adecuada para captar el ácido generado durante la reacción.
Las bases adecuadas incluyen, como ejemplo, trietilamina,
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina. Como alternativa
puede emplearse un exceso de la amina II para captar el ácido
generado durante la reacción.
Como alternativa, el ácido carboxílico del
compuesto (III) puede emplearse en la reacción de acoplamiento. Los
ácidos carboxílicos y los derivados (III) normalmente son reactivos
disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante
procedimientos convencionales.
La reacción de acoplamiento del ácido
carboxílico de fórmula III (es decir, el cloruro de acilo) con la
amina (II) se realiza, de forma típica, mientras se emplea
cualquier reactivo de acoplamiento convencional incluyendo, por
ejemplo, carbodiimidas, como diciclohexilcarbodiimida,
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
y otros agentes estimulantes, como N,N-carbonildiimidazol o
PyBOP. Esta reacción puede realizarse con o sin aditivos conocidos,
como N-hidroxisuccinimida,
1-hidroxibenzotriazol, etc. que se sabe que
facilitan el acoplamiento de ácidos carboxílicos y aminas.
La reacción de acoplamiento utilizando el haluro
de acilo (III) o su ácido carboxílico se realiza preferiblemente a
una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 6ºC,
durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. De forma
típica, la reacción se realiza en un disolvente polar aprótico
inerte, como N,N-dimetilformamida, diclorometano,
cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, utilizando de
aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes molares de la
amina, basado en el ácido carboxílico o su haluro de ácido. Tras
finalizar la reacción, la carboxamida (IV) se recupera mediante
métodos convencionales, incluyendo la precipitación, la
cromatografía, la filtración, la destilación.
Los cloruros de sulfonilo de fórmula V
necesarios para la preparación de los productos finales de fórmula
I, en particular los que son sulfonilpiperidinas, -pirrolidinas o
-azepanes, se preparan utilizando métodos de sulfonación
convencionales aplicados a las carboxamidas (IV).
Un agente sulfonante preferido para su uso en
esta reacción (como se indica en el esquema 3) es el ácido
clorosulfónico (HSO_{3}-Cl). De forma típica, la
reacción de sulfonación se realiza tratando la carboxamida de
fórmula (IV) con aproximadamente 5 a aproximadamente 10
equivalentes molares del reactivo de sulfonación en un disolvente
inerte, como diclorometano, a una temperatura que varía de
aproximadamente -70ºC a aproximadamente 50ºC. Preferiblemente, la
adición del ácido clorosulfónico se realiza a -70ºC y conduce a la
formación del ácido sulfónico intermedio. Si se aumenta la
temperatura hasta 20ºC se permite la formación del cloruro de
sulfonilo de fórmula V.
Los compuestos de fórmula I con X = S pueden
obtenerse a partir las correspondientes arilamidas (con X = O), por
ejemplo benzamidas, mediante métodos de interconversión de grupos
funcionales convencionales conocidos por los expertos en la
técnica, por ejemplo mediante un tratamiento con el reactivo de
Lawesson u otros (Pedersen, B.S. et al., Bull. Soc. Chim.
Belg., 1978, 87, 223).
\vskip1.000000\baselineskip
Una estrategia alternativa para la preparación
de los compuestos de fórmula I se indica en el esquema 2 anterior,
e implica las siguientes etapas:
- protección de la función amina de los
compuestos de fórmula II;
- clorosulfonilación del grupo benzo produciendo
con ello compuestos de fórmula VII;
- formación de la función sulfonamida
(produciendo los compuestos IX);
- eliminación del grupo protector P
(desprotección) dentro de los compuestos IX;
- acilación de la amina libre generada
anteriormente para proporcionar los compuestos (I).
Así, el precursor del cloruro de sulfonilo (VII)
puede prepararse mediante la siguientes etapas:
Esquema
4
Las aminas de fórmula II se protegen con un
grupo protector adecuado para un resto amina para proporcionar el
intermedio de fórmula VI, en la que P indica el grupo protector.
Numerosos grupos protectores P de la función amina, así como su
introducción y eliminación se describen en T.W. Green y G.M. Wuts,
Protecting groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley, Nueva
York, 1998, y las referencias allí citadas. Se prefieren los grupos
protectores que son ácidos y bases estables, y que puedan eliminarse
después utilizando complejos de metal de transición, como complejos
de paladio, por ejemplo el grupo alilcarbamato (Alloc) o el grupo
N,N'-bisalilo. Otro grupo protector preferido es el
grupo maleimida, que es estable en toda la gama de condiciones
experimentales.
La introducción de dichos grupos puede
realizarse haciendo reaccionar el correspondiente anhídrido de
bisalilcarbonato o bromuro de alilo o anhídrido maleico en
presencia de una base, trietilamina, diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina, en un disolvente aprótico,
N,N-dimetilformamida, diclorometano, cloroformo,
acetonitrilo, tetrahidrofurano, a una temperatura que varía de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC.
Los compuestos de fórmula VI en el esquema 4
entonces se sulfonan utilizando un procedimiento de sulfonación
convencional, muy suave, que permite la obtención de cloruro de
sulfonilo de fórmula VII. De forma típica, las aminas protegidas VI
se tratan con una base,
n-butil-litio o
terc-butil-litio, bajo una atmósfera
inerte, en un disolvente aprótico polar, tetrahidrofurano, éter o
dioxano, a una temperatura que varía de -70ºC a 0ºC durante un
tiempo que varía de 15 minutos a 4 horas. El anión formado de esta
manera entonces se trata con SO_{2}Cl_{2} o más preferiblemente
SO_{2} burbujeando el gas hacia la mezcla de reacción a una
temperatura que varía de -70ºC a 20ºC durante un tiempo que varía
de 5 minutos a 1 hora. El sulfonato obtenido entonces se transforma
in situ en el cloruro de sulfonilo de fórmula VII poniéndolo
en contacto con N-clorosuccinimida a una temperatura que
varía de 0ºC a 70ºC.
Siguiendo cualquiera de los esquemas 1 y 2, los
derivados de sulfonamida de fórmula I pueden obtenerse haciendo
reaccionar los cloruros de sulfonilo V o VII con una amina cíclica o
bicíclica (VIII), es decir un alquilo que contiene un nitrógeno
según la anterior definición. Las aminas cíclicas (VIII) preferidas
incluyen derivados de pirrolidina o azepán o piperidina de fórmula
general (VIII'') o (VIII') o (VIII''')
en las que (R^{6})_{n},
L^{1} y L^{2} son como se definió
anteriormente.
Las aminas de fórmula VIII''' o VIII'' o VIII'
son compuestos disponibles en el mercado o son compuestos que
pueden prepararse utilizando procedimientos conocidos.
La reacción de acoplamiento de los cloruros de
sulfonilo (V) y (VII) con las aminas VIII para proporcionar
sulfonamidas de fórmula I se realiza poniendo en contacto los
cloruros de sulfonilo con una amina de fórmula VIII en presencia de
una base adecuada para captar el ácido generado durante la reacción.
Las bases adecuadas incluyen, como ejemplo, trietilamina,
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina. La reacción
se realiza preferiblemente en un disolvente, como
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
N-metilpirrolidina, etanol, acetonitrilo, de forma
típica a una temperatura de aproximadamente 0º a aproximadamente
100ºC.
Según una realización preferida, los derivados
de sulfonamida de fórmula I se preparan haciendo reaccionar un
cloruro de sulfonilo V o VII con una piperidina de fórmula
VIII'''.
Las piperidinas de fórmula VIII''' están
disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante
procedimientos conocidos. Estos métodos convencionales conocidos
por los expertos en la técnica se describen, por ejemplo, en J.
Pharm. Sci., 1972, 61, 1316; J. Heterocyclic
Chem., 1986, 23, 73; Tetrahedron Lett.,
1996, 37, 1297, documento US 5106983, documentos
WO/9113872 y documento WO/9606609.
Las piperidinosulfonamidas de fórmula I pueden
prepararse poniendo en contacto los cloruros de sulfonilo (V) y/o
(VII) con una piperidina de fórmula VIII''' en presencia de una base
adecuada para captar el ácido generado durante la reacción. Las
bases adecuadas incluyen, por ejemplo, trietilamina,
diisopropiletilamina, N-metilmorfolina. La reacción
se realiza preferiblemente en disolventes,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
N-metilpirrolidina, etanol, acetonitrilo, a una
temperatura de aproximadamente 0º a aproximadamente 100ºC.
Las sulfonamidas específicas de fórmula XIV (en
la que R^{1} es hidrógeno) se preparan con facilidad a partir de
los cloruros de sulfonilo protegidos VII poniendo en contacto dichos
cloruros de sulfonilo VII con una amina de fórmula VIII en
presencia de una base adecuada para captar el ácido generado durante
la reacción. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo,
trietilamina, diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina. La reacción se realiza
preferiblemente en disolventes,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
N-metilpirrolidina, etanol, acetonitrilo, a una
temperatura de aproximadamente 0º a aproximadamente 100ºC. El uso
del cloruro de sulfonilo de tipo VII conduce a aminas que deben
desprotegerse utilizando métodos muy conocidos por los expertos en
la técnica para producir la amina de fórmula general XIV
en la que R^{1}, R^{2}, Y y n
son como se definió
anteriormente.
Los derivados de tipo XIV entonces se acilan
según los métodos descritos para la preparación de amidas mediante
la condensación de aminas con cloruros de ácido o ácidos
carboxílicos en las condiciones preferidas descritas anteriormente
que conducen a los compuestos de fórmula general I.
Una estrategia específica y preferida para
preparar piperidinosulfonamidas de fórmula I (Y es una piperidina
VIII'''), en la que L^{1} es un resto -NHR^{3}, implica las
siguientes etapas:
- hacer reaccionar un cloruro de
cianobencensulfonilo (XVa) con una
piperidin-4-ona protegida;
- reducir el nitrilo (XVIa) a la amina
(XVIIa);
- acilar la amina (XVIIa) para producir la
benzamida (XVIIIa);
- desproteger el resto
piperidin-4-ona de la benzamida
(XVIIIa);
- hacer reaccionar la sulfonamida (XIX) que
tienen una piperidin-4-ona reactiva
con una amina primaria (aminación reductora);
y se especifica en el esquema 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
Ar^{1}, R^{3} y R^{2} son como se definió
anteriormente.
\newpage
Para la preparación de las
piperidinosulfonamidas de fórmula I, en la que n = 0, se indica un
método preferido en el esquema 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Una estrategia específica y preferida para
preparar las pirrolidinosulfonamidas de fórmula I (Y es una
pirrolidina VIII''), en la que L^{1} es un resto -NHR^{3}, se
indica en el esquema 7.
Esquema
7
Para la preparación de las
pirrolidinsulfonamidas de fórmula I, en la que n = 0, se realizan
las mismas vías indicadas en el esquema 7, aunque se utilizan
cloruros de nitrobencensulfonilo en lugar de cloruro de
cianobencensulfonilo.
Una estrategia específica para preparar
sulfonamidas de fórmula I en las que el grupo benceno central está
sustituido con grupos hidrófilos (por ejemplo, R^{2} es un grupo
carboxílico) implica las etapas de:
- proporcionar el cloruro de sulfonilo (VII), en
el que R^{1} es un grupo protector P;
- hacer reaccionar el cloruro de sulfonilo (VII)
con una amina (VIII), por ejemplo una
piperidin-4-ona protegida, para
proporcionar con ello una sulfonamida (IX);
- someter dicha sulfonamida (IX) a una
metalación de Ar^{2} para producir la correspondiente sulfonamida
sustituida (IXa);
- eliminar el grupo protector P de dicha
sulfonamida (IXa) y acilar la sulfonamida para producir los
compuestos de fórmula (IXb);
- desproteger dicha sulfonamida (IXb) y realizar
una aminación reductora de la correspondiente cetona para producir
compuestos de fórmula I.
Dicha estrategia se especifica en el esquema
8.
Esquema
8
Si los anteriores métodos sintéticos generales
mencionados no son aplicables para la obtención de compuestos de
fórmula I deberán utilizarse métodos de preparación adecuados
conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se debe
comenzar a partir del cloruro de
4-cianobencensulfonilo o cloruro de
4-nitrobencensulfonilo disponibles en el mercado y
aplicar métodos convencionales conocidos por los expertos en la
técnica para conseguir los derivados de arilsulfonamida de fórmula
I.
Otro aspecto de la presente invención son
compuestos de sulfonamida que tienen la fórmula general (XIX) que
es particularmente útil para la preparación de la sulfonamida según
la fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En dicha fórmula (XIX):
Ar^{1} es un grupo arilo o heteroarilo;
R^{1} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno, -COOR^{3},
-CONR^{3}R^{3'}, OH, un alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido con un grupo OH, un grupo hidrazido carbonilo, un
sulfato, un sulfonato, una amina o una sal de amonio;
n es 0 ó 1; e
Y es una
pirrolidin-3-ona o una
piperidin-4-ona.
Un aspecto final de la presente invención se
refiere al uso de los compuestos según la fórmula I para la
modulación de la función JNK, o las vías de señalización de JNK, el
uso de dichos compuestos para la preparación de composiciones
farmacéuticas para la modulación de la vía de JNK, así como
formulaciones que contengan los compuestos activos según la fórmula
I. Dicha modulación de la vía de JNK se considera una estrategia
apropiada para el tratamiento de diversos trastornos. Cuando se
emplean como producto farmacéutico, los derivados de benzsulfonamida
de la presente invención se administran, de forma típica, en forma
de una formulación farmacéutica. Por tanto, las composiciones
farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable
también están dentro del alcance de la presente invención. Los
expertos en la técnica sabrán que existe una amplia variedad de
estos compuestos vehículo, diluyentes o excipientes adecuados para
formular una composición farmacéutica. Además, la presente invención
proporciona compuestos para su uso como medicamentos. En
particular, la presente invención proporciona compuestos de fórmula
I para su uso como inhibidor de JNK, en particular JNK1 y/o JNK2
y/o 3, para el tratamiento de trastornos del sistema inmunológico,
así como del sistema neuronal en mamíferos, en particular de seres
humanos, por sí solos o en combinación con otros medicamentos.
Los compuestos de la invención, junto con un
adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente empleados de manera
convencional, pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas y
sus unidades de dosificación, y en tal forma pueden emplearse en
forma de sólidos, como comprimidos o cápsulas rellenas, o de
líquidos, como disoluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o
cápsulas rellenas de éstos, todos para un uso oral, o en forma de
disoluciones inyectables estériles para un uso parenteral
(incluyendo un uso subcutáneo). Estas composiciones farmacéuticas y
sus formas de dosificación unitaria pueden comprender ingredientes
en proporciones convencionales, con o sin otros principios o
compuestos activos, y estas formas de dosificación unitaria pueden
contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo
que corresponda con el intervalo de dosificación diario previsto
que se vaya a emplear.
Cuando se emplean como producto farmacéutico,
los derivados de benzsulfonamidas de esta invención se administran,
de forma típica, en forma de una composición farmacéutica. Estas
composiciones pueden prepararse de una manera conocida en la
técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo. En
general, los compuestos de esta invención se administran en una
cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto que
realmente se administra será determinada, de forma típica, por un
médico a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo el
trastorno que se va a tratar, la vía de administración elegida, el
compuesto concreto que se va a administrar, la edad, el peso y la
respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del
paciente.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden administrarse mediante una diversidad de vías,
incluyendo la vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea,
intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la vía de
administración prevista, los compuestos se formulan preferiblemente
como composiciones inyectables u orales. Las composiciones para la
administración oral pueden tomar la forma de disolución o
suspensiones líquidas a granel o de polvos a granel. Sin embargo,
de manera más habitual las composiciones se presentan en formas de
dosificación unitarias para facilitar una dosificación precisa. La
expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a
unidades físicamente discretas adecuadas como dosificación unitaria
para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una
cantidad predeterminada de material activo calculada para producir
el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente
farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitaria típicas
incluyen ampollas o jeringas prerrellenas y premedidas de las
composiciones líquidas, o píldoras, comprimidos, cápsulas o
similares en el caso de las composiciones sólidas. En estas
composiciones, el compuesto de benzsulfonamida normalmente es un
componente minoritario (de aproximadamente 0,1% a aproximadamente
50% en peso, o preferiblemente de aproximadamente 1% a
aproximadamente 40% en peso), siendo el resto diversos vehículos o
portadores y adyuvantes del procesamiento que son útiles para formar
la forma de dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para la
administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso
adecuado con tampones, agentes suspensores y dispensores,
colorantes, aromas. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo,
cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de una
naturaleza similar: un ligante, como celulosa microcristalina, goma
de tragacanto o gelatina; un excipiente, como almidón o lactosa; un
agente disgregante, como ácido algínico, Primogel o almidón de
maíz; un lubricante, como estearato de magnesio; un deslizante,
como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante, como
sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante, como menta,
salicilato de metilo o aroma de naranja. Las composiciones
inyectables están basadas, de forma típica, en disolución salina o
disolución salina tamponada con fosfato estéril inyectable u otros
vehículos inyectables conocidos en la técnica. Como se mencionó
anteriormente, el compuesto de benzsulfonamida de fórmula I en
estas composiciones es, de forma típica, un componente minoritario,
que con frecuencia varía del 0,05% al 10% en peso, siendo el resto
el vehículo inyectable.
Los componentes descritos anteriormente para las
composiciones inyectables o de administración oral son sólo
representativos. Otros materiales, así como técnicas de
procesamiento, se indican en la parte 8 de Remington's
Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, 1985, Marck Publishing
Company, Easton, Pensilvania, que se incorpora en la presente como
referencia. Los compuestos de esta invención también pueden
administrarse en formas de liberación sostenida o desde sistemas de
administración de fármacos de liberación sostenida. También puede
encontrarse una descripción de los materiales de liberación
sostenida representativos en los materiales incorporados en
Remington's Pharmaceutical Sciences.
A continuación, la presente invención se
ilustrará mediante algunos ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Protocolo
A
La
N-{3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-4-piperidina
(2,00 g, 6,49 mmol) se disolvió en THF (75 ml), se añadió cloruro
de 4-cianobencensulfonilo (1,57 g, 7,78 mmol) y
piperidin-PS (6,49 g, 9,73 mmol) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. El exceso de cloruro
de sulfonilo se captó con aminometil-PS (5,9 g,
6,49 mmol) agitando durante 4 h más. Las resinas se separaron
mediante filtración, se lavaron con THF (3 x 25 ml) y los filtrados
reunidos se evaporaron hasta la sequedad para producir 2,8 g (91%)
de la sulfonamida
4-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]benzonitrilo
1a con >90% de pureza (LC-MS).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspende clorometil-PS
(Merrifield) en 10 volúmenes de DMF anhidra, se añaden 2,5
equivalentes de piperidina y se agita a 65ºC durante 18 h. Se
retira del calor y se deja en reposo a temperatura ambiente durante
4 h. Se filtra y se lava la resina con DMF, DCM, DMF, DCM, MeOH,
DCM, MeOH, DCM y 3 x THF. La resina se seca en una estufa de vacío
durante al menos 4 h. En la resina IPC se realiza un ensayo de
cloranilo para determinar la presencia de piperidina libre atrapada
en la resina (el resultado debería ser negativo; si es positivo se
repite el ciclo de lavado hasta que el ensayo de cloranilo sea
negativo). Capacidad: 1,5 mmol/g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
4-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]-benzonitrilo
(500 mg, 1,06 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y agua
(5 ml) y se añadió hidróxido de litio monohidrato (160 mg, 3,81
mmol). El matraz de reacción se sometió al vacío y se purgó con
nitrógeno (3 veces), se añadió paladio al 10% sobre carbón (100 mg,
0,094 mmol) y níquel-Raney como una suspensión al
50% en agua (100 mg, 0,85 mmol), después el matraz de reacción se
sometió al vacío y se purgó con hidrógeno (3 veces). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno
(presión de balón) durante 2 días, se filtró a través de Celite y
se lavó con 1,4-dioxano/agua (1:1, 40 ml). El
1,4-dioxano se retiró al vacío, se añadió agua (30
ml) al residuo y la suspensión obtenida se extrajo con acetato de
etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas reunidas se evaporaron hasta
la sequedad, produciendo la amina
1-{[4-(aminometil)fenil]sulfonil}-N-{3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-4-piperidina
1b como un polvo microcristalino de color amarillo claro (400 mg,
79%) con >90% de pureza (LC-MS).
\vskip1.000000\baselineskip
La
1-{[4-(aminometil)fenil]sulfonil}-N-{3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}-4-piperidina
1b (200 mg, 0,419) se disolvió en DCM (10 ml), se añadió
piperidin-PS (300 mg, 0,45 mmol) y cloruro de
4-clorobenzoílo (75 mg, 0,42 mmol) como una
disolución en DCM (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. Se captó el exceso de cloruro de benzoílo como
aminometil-PS (50 mg, 0,06 mmol) agitando durante 2
h. El DCM se retiró al vacío y el residuo obtenido se purificó
mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice
utilizando un gradiente de disolvente de metanol al
1-5% en DCM. Las fracciones con R_{f} = 0,13 (MeOH
al 1% en DCM), R_{f} = 0,62 (MeOH al 5% en DCM) se recogieron y
se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se disolvió en DCM (5
ml) y se añadió HCl 1 N en éter (3 ml). Después de envejecer a
temperatura ambiente durante 1 h, el precipitado se retiró mediante
filtración, se lavó con éter y se secó al vacío. El clorhidrato de
la sulfonamida rematada
4-cloro-N-{4-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]bencil}benzamida
1 se aisló como un polvo blanco (150 mg, 58%) con >95% de
pureza.
M/Z APCI 616,3 (M+1), 614,2
(M-1); RMN de ^{1}H (DMSO-d^{6})
\delta 9,36 (t, 1H, H-N5, ^{3}J = 5,92
Hz), 7,95 (d, 2H, ^{3}J = 8,65 Hz, H-C2,3),
7,75-7,64 (m, 4H, H-C7,8,9,10),
7,59 (d, 2H, ^{3}J = 8,65 Hz, H-C1,4), 7,49 (t,
1H, 8,20 Hz, H-C18), 7,20-7,10 (m,
3H, H-C17,19,20), 4,62 (d, 2H, ^{3}J = 5,92 Hz,
H-C6), 3,57* (d, 2H, ^{2}J = 11,84 Hz,
H_{eq}-C11,15), 3,42 (m, a, 1H,
H-C13), 2,57* (m, 2H bajo señal de DMSO,
H_{ax}-C12,14), 1,95* (m, 2H,
H_{ax}-C11,15), 1,44* (m, 2H,
H_{eq}-C12,14), H-N16
intercambiado.
La siguiente tabla proporciona los datos de HPLC
y de espectrometría de masas de los ejemplos mencionados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
(Protocolo B; véanse los esquemas 5
y
6)
Esquema para L1 = etilfenilo en
lugar de
n-hexilo
Se cargó
1,4-dioxa-8-azaspiro(4,5)decano
(20,0 g, 0,14 mol), DCM (300 ml) y una disolución de carbonato de
sodio acuoso 1 N (200 ml) en un matraz y se enfrió hasta <10ºC.
Se añadió gota a gota una disolución de cloruro de
4-cianobencensulfonilo (26,8 g, 0,133 mmol) en DCM
(100 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC (de forma
típica, la adición tarda 40-50 min). Se retiró el
enfriamiento y la agitación a temperatura ambiente continuó durante
2 h. Las capas se separaron, la capa orgánica se lavó con agua (2 x
100 ml) y se concentró al vacío a aproximadamente 100 ml. Se añadió
hexano (aproximadamente 300 ml) para iniciar la cristalización. El
precipitado se envejeció a 0-5ºC durante
10-30 min, se filtró y se lavó con hexano (2 x 100
ml) para producir 38,2 g (88%) de
4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ilsulfonil)benzonitrilo
7a como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó el catalizador (paladio Aldrich, al 5%
en peso (base seca) sobre carbono activado como una suspensión al
50% en peso en agua (Degussa de tipo E101 NO/W), 3,0 g, 0,70 mmol)
en un matraz, que se sometió a vacío y se purgó con nitrógeno tres
veces. Se añadió una disolución del nitrilo 1a (14,0 g, 45,4 mmol)
en etanol (450 ml) y una disolución de hidróxido de amonio acuoso
concentrado (al 31% en peso, 40 ml, 620 mmol). El matraz se sometió
al vacío y se purgó con nitrógeno tres veces, después se sometió al
vacío y se llenó de hidrógeno dos veces. La reacción se agitó a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno a presión de
balón y se controló mediante TLC (metanol al 5% en DCM) hasta que se
completó (1-2 días). Tras finalizar, el matraz
sometió al vacío y se purgó con nitrógeno tres veces, el catalizador
se retiró mediante filtración a través de un papel de filtro de
fibra de vidrio y se lavó con etanol caliente (3 x 100 ml). La
reacción se trató como sigue: el filtrado se evaporó hasta la
sequedad y el residuo se purificó mediante una cromatografía en
columna sobre gel de sílice (25 veces en peso de sílice basado en el
producto bruto) utilizando un gradiente de elución con metanol al
5-50% en DCM que produjo 90% de
[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ilsulfonil)fenil]metanamina
7b.
En el caso en que se preparen
sulfonilfenilbenzamidas, el compuesto de partida cloruro de
4-cianobencensulfonilo se reemplaza por el
correspondiente cloruro de 4-nitrobencensulfonilo,
conduciendo a los correspondientes análogos de anilina (véase el
esquema 6). El tiempo de reacción es de 4-5 h. El
tratamiento se realizó como sigue: el filtrado se concentró al
vacío hasta aproximadamente 50 ml y se enfrió en un baño de
hielo-acetona para iniciar la cristalización (la
adición de agua puede ser necesaria en algunos casos). El
precipitado se envejeció durante 10-15 min, se
filtró y se lavó con etanol enfriado en hielo (2 x 30 ml).
Rendimiento = 63-95%.
\vskip1.000000\baselineskip
La
[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ilsulfonil)fenil]metanamina
7b (3,00 g, 10,1 mmol) se disolvió en DCM (20 ml), se añadió
piridina (976 \mul, 12,1 mmol), cloruro de
4-clorobenzoílo (1,41 ml, 11,1 mmol) y
dimetilaminopiridina (cantidad catalítica), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. El exceso de cloruro de
benzoílo se captó con aminometil-PS (2,0 g, 2,2
mmol) agitando durante 2 h. La resina se separó mediante filtración
y se lavó con DCM (20 ml). Los filtrados reunidos se lavaron con
ácido cítrico acuoso saturado (20 ml), se secaron sobre sulfato de
magnesio y se evaporaron hasta la sequedad para producir 2,7 g (59%)
de
4-cloro-N-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ilsulfonil)bencil]benzamida
7c con >90% de pureza (LC-MS).
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-cloro-N-[4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ilsulfonil)bencil]benzamida
7c (2,7 g, 5,99 mmol) se suspendió en HCl 6 N (40 ml) y se añadió
THF hasta que se obtuvo una disolución transparente (aproximadamente
40 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche y se eliminó el THF al vacío. La suspensión
resultante se diluyó con agua fría (50 ml), se envejeció durante 1 h
a temperatura ambiente y se filtró. El residuo del filtro se secó a
un vacío elevado durante varias horas para producir 2,0 g (82%) de
la cetona
4-cloro-N-{4-[(4-oxo-1-piperidinil)sulfonil]bencil}benzamida
7d como un polvo incoloro con >90% de pureza
(LC-MS).
\vskip1.000000\baselineskip
La
4-cloro-N-{4-[(4-oxo-1-piperidinil)sulfonil]bencil}benzamida
7d (500 mg, 1,23 mmol) se suspendió en THF/
metanol (10 ml/20 ml), se añadió N-hexilamina (149 mg, 1,48 mmol) y cianoborohidruro-IRA400 (1,0 g, 3,0 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante la noche. El exceso de amina fue captado por Ameba-PS (415 mg, 0,50 mmol) agitando durante 2 h. Las resinas se retiraron mediante filtración, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente discontinuo de metanol al 2,5% en DCM y metanol al 5% en DCM. Las fracciones con R_{f} = 0,28 (metanol al 5% en DCM) se recogieron y se evaporaron hasta la sequedad (nota: puede añadirse hasta 1% de NH_{3} concentrado (13,5 M) durante la cromatografía para reducir la pérdida de material). El residuo se disolvió en DMC (10 ml) y se añadió HCl 1 N en éter (3 ml). Después de envejecer a temperatura ambiente durante 1 h, el precipitado se retiró mediante filtración y se secó al vacío. Se aisló la sal clorhídrica de la sulfonamida 4-cloro-N-(4-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)benzamida 7 como un polvo blancuzco (260 mg, 36%) con >95% de pureza.
metanol (10 ml/20 ml), se añadió N-hexilamina (149 mg, 1,48 mmol) y cianoborohidruro-IRA400 (1,0 g, 3,0 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante la noche. El exceso de amina fue captado por Ameba-PS (415 mg, 0,50 mmol) agitando durante 2 h. Las resinas se retiraron mediante filtración, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente discontinuo de metanol al 2,5% en DCM y metanol al 5% en DCM. Las fracciones con R_{f} = 0,28 (metanol al 5% en DCM) se recogieron y se evaporaron hasta la sequedad (nota: puede añadirse hasta 1% de NH_{3} concentrado (13,5 M) durante la cromatografía para reducir la pérdida de material). El residuo se disolvió en DMC (10 ml) y se añadió HCl 1 N en éter (3 ml). Después de envejecer a temperatura ambiente durante 1 h, el precipitado se retiró mediante filtración y se secó al vacío. Se aisló la sal clorhídrica de la sulfonamida 4-cloro-N-(4-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)benzamida 7 como un polvo blancuzco (260 mg, 36%) con >95% de pureza.
M/Z APCI 492,0 (M+1), 490,2
(M-1); RMN de ^{1}H (DMSO-d^{6})
(sal HCl) \delta 9,39 (t, 1H, H-N5,
^{3}J = 5,92 Hz), 8,97 (m, a, 2H, H-N16), 7,99 (d,
2H, ^{3}J = 8,65 Hz, H-C2,3), 7,75 (d, 2H,
^{3}J = 8,20 Hz, H-C8,9), 7,61 (m, 4H,
H-C1,4,7,10), 4,61 (d, 2H, J^{3} = 5,92 Hz,
H-C6), 3,73* (d, 2H, ^{2}J = 11,84 Hz,
H_{eq}-C11,15), 3,07 (m, a, 1H,
H-C13), 2,83 (m, a, 2H, H-C17),
2,29* (m, 2H, H_{ax}-C12,14), 2,10* (d, a, 2H,
J^{2} = 11,90 Hz, H_{ax}-C11,15),
1,71-1,54* (m, 4H, H_{eq}-C12,14 y
H-C18), 1,36-1,23 (m, 6H,
H-C19,20,21), 0,89 (t, 3H, J^{3} = 6,60 Hz,
H-C22).
RMN de ^{1}H (DMSO-d^{6})
(base libre) \delta 9,30 (t, 1H, H-N5,
^{3}J = 5,92 Hz), 7,97 (d, 2H, ^{3}J = 8,65 Hz,
H-C2,3), 7,73 (d, 2H, ^{3}J = 8,65 Hz,
H-C8,9), 7,61 (d, 2H, J^{3} = 8,65 Hz,
H-C1,4), 7,59 (d, 2H, J^{3} = 8,65 Hz, HC7,10),
4,69 (d, 2H, J^{3} = 5,92 Hz, H-C6), 3,51* (d, 2H,
^{2}J = 11,84 Hz, H_{eq}-C11,15),
2,55-2,40* (m, 5H, H-C13,17,
H_{ax}-C11,15), 1,95-1,85* (m, 2H,
H_{ax}-C12,14), 1,46-1,26* (m,
10H, H_{eq}-C12,14 y
H-C18,19,20,21), 0,94 (t, 3H, J^{3} = 7,06 Hz,
H-C22).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan 100 ml de una disolución acuosa de
cianoborohidruro de sodio (al 8% en peso/vol., ligeramente turbia)
y después se hace pasar a través de 10 g de resina de forma cloruro
húmeda (Amberlite IRA400) de un embudo sinterizado. La resina se
cubre con un volumen de disolución de cianoborohidruro, se agita y
después la disolución se retira mediante succión; el proceso se
repite aproximadamente 10 veces. La resina resultante se lava a
fondo con agua destilada hasta que esté exenta del exceso de
cianoborohidruro de sodio (hasta pH neutro), después se seca
lavando repetidamente con THF de calidad HPLC. La capacidad media
resultante debería ser 2,5-3,0 mmol/g de
resina
seca.
seca.
Los compuestos listados a continuación
(indicados por el número del ejemplo) se prepararon de una manera
similar siguiendo los protocolos indicados anteriormente y
empleando los correspondientes compuestos de partida.
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Ejemplo
23
(Protocolo C; véase el esquema
7)
Se cargó 4-hidroxipirrolidina
(12 g, 0,14 mmol), DCM (300 ml) y una disolución acuosa de carbonato
de sodio 1 N (200 ml) en un matraz y se enfrió hasta <10ºC. Se
añadió gota a gota una disolución de cloruro de
4-cianobencensulfonilo (26,8 g, 0,133 mol) en DCM
(100 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC (de forma
típica, la adición tarda 40-50 min). Se retiró el
enfriamiento y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 2
h. La capas se separaron, la capa orgánica se lavó con agua (2 x
100 ml) y se concentró al vacío hasta aproximadamente 100 ml. Se
añadió hexano (aproximadamente 300 ml) para iniciar la
cristalización. El precipitado se envejeció a 0-5ºC
durante 10-30 min, se filtró y se lavó con hexano (2
x 100 ml) para producir 30,3 g (86%) de la sulfonamida
4-[(3-hidroxi-1-pirrolidinil)sulfonil]benzonitrilo
23a como un sólido blanco.
Se disolvió
4-[(3-hidroxi-1-pirrolidinil)sulfonil]benzonitrilo
23a (17,0 g, 67,3 mmol) en DCM (300 ml) y se trató a temperatura
ambiente con PS-TEMPO (capacidad 1,17 mmol/g, 400
mg, 0,74 mmol). Después se añadió una disolución de bicarbonato de
sodio acuoso al 5% (150 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente
mientras se enfriaba hasta 10ºC. Se añadió hipoclorito de sodio
(valorado a NaOCl* al 70% en peso; 77,6 ml, 93,0 g, 87,5 mmol) a lo
largo de 40 min, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Se
retiró el enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó
vigorosamente. Una TLC después de 2 h no mostró material de partida,
por tanto se detuvo la agitación y las capas se separaron. La capa
acuosa se extrajo con DCM (2 c 30 ml), y las capas orgánicas
reunidas se lavaron con tiosulfato de sodio acuoso saturado (75 ml)
y después agua (150 ml). Cada una de estas capas acuosas se
retroextrajo con DCM (30 ml) y se reunieron con el extracto orgánico
principal, que entonces se filtró a través de un lecho de algodón y
se evaporó hasta la sequedad produciendo 14,3 g (85%) de la cetona
4-[(3-oxo-1-pirrolidinil)sulfonil]benzonitrilo
23b.
El
4-[(3-oxo-1-pirrolidinil)sulfonil]benzonitrilo
23b (11,6 g, 46,3 mmol) se suspendió en tolueno (110 ml) y se agitó
a temperatura ambiente. Se añadió etilenglicol (/6,2 ml, 6,9 g, 111
mmol) y ácido para-toluensulfónico monohidrato (100 mg, 0,53
mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo condiciones
de Dean-Stark y se controló mediante la recolección
de agua y una TLC (metanol al 5% en DCM). Si fue necesario para que
la reacción se completase (de forma típica en 3 h) se añadieron más
porciones de p-TSA. Cuando terminó, la mezcla de reacción se
lavó con una disolución de bicarbonato de sodio saturada (55 ml) y
agua (2 x 55 ml). La capa orgánica se filtró a través de algodón y
después se concentró al vacío hasta aproximadamente 50 ml o hasta
que comenzó la precipitación. Se añadió hexano (150 ml) y la
suspensión se agitó a 0-5ºC durante
10-20 min, se filtró y se lavó con hexano (2 x 50
ml). El residuo se secó al aire para producir 13,0 g (96%) del
cetal
4-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-ilsulfonil)benzonitrilo
23c.
El
4-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-ilsulfonil)benzonitrilo
23c se trató según el procedimiento descrito para el ejemplo 7b que
conduce, por último, a la
4-cloro-N-(4-{[3-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-pirrolidinil]sulfonil}bencil)benzamida
23.
M/Z APCI 566,0 (M+1), 564,2
(M-1); RMN de ^{1}H (DMSO-d^{6})
\delta 9,57 (m, 2H, H-N15), 9,42 (t, 1H,
H-N5, ^{3}J = 5,92 Hz), 7,99 (d, 2H, ^{3}J =
8,65 Hz, H-C2,3), 7,82 (d, 2H,
H-C8,9), 7,71-7,59 (m, 8H,
H-C1,4,7,10,18,19,20,21), 4,62 (d, 2H, ^{3}J =
5,92 Hz, H-C6), 3,75 (m, 1H, H-C12),
3,53-3,33 (m, 2H bajo la señal de
DMSO-H_{2}O, H-C16),
3,27-3,03 (m, 6H, H-C11,14,17), 2,17
(m, 1H, H_{a}-C13), 2,04 (m, 1H,
H_{b}-C13).
Después de intercambio de D_{2}O:
RMN de ^{1}H (DMSO-d^{6})
\delta 7,99 (d, 2H, ^{3}J = 8,65 Hz,
H-C2,3), 7,82 (d, 2H, H-C8,9),
7,71-7,59 (m, 8H,
H-C1,4,7,10,18,19,20,21), 4,58 (s, 2H,
H-C6), 3,74 (m, 1H, H-C12),
3,47-3,33 (m, 2H, H-C16),
3,32-3,23 (m, 1H, H_{a}-C14),
3,22-3,14 (m, 2H, H-C11),
3,13-3,04 (m, 1H, H_{b}-C14),
3,03-2,94 (m, 2H, H-C17,
H-C11,14,17), 2,17 (m, 1H,
H_{a}-C13), 1,94 (m, 1H,
H_{b}-C13).
Los compuestos listados a continuación
(indicados por el número del ejemplo) se prepararon de una manera
similar siguiendo los protocolos indicados anteriormente y
empleando los correspondientes compuestos de partida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran
composiciones farmacéuticas representativas según la presente
invención pero no se limitan a éstas.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
1
Un compuesto de benzsulfonamida de fórmula I se
mezcla como un polvo seco con un ligante de gelatina seco en una
proporción de aproximadamente 1:2 en peso. Se añade una pequeña
cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se
forma en comprimidos de 240-270 mg
(80-90 mg de compuesto de benzsulfonamida activo
por comprimido) en una prensa para comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
Un compuesto de benzsulfonamida de fórmula I se
mezcla como un polvo seco con un diluyente de almidón en una
proporción de aproximadamente 1:1 en peso. La mezcla se introduce en
cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto de benzsulfonamida activo
por cápsula).
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3
Se mezcla un compuesto de benzsulfonamida de
fórmula I (1250 mg), sacarosa (1,75 g) y goma de xantano (4 mg), se
hace pasar a través de un tamiz de EEUU de malla nº 10, y después se
mezcla con una disolución previamente preparada de celulosa
microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (11:89, 50 mg) en
agua. Se diluyeron con agua benzoato de sodio (10 mg), aroma y
colorante y se añadieron con agitación. Entonces se añade agua
suficiente para producir un volumen total de 5 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
4
Un compuesto de benzsulfonamida de fórmula I se
mezcla como un polvo seco con un ligante de gelatina seco en una
proporción de aproximadamente 1:2 en peso. Se añade una pequeña
cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se
forma en comprimidos de 450-900 mg
(150-300 mg de compuesto de ácido furansulfónico
activo) en una prensa para comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
5
Un compuesto de benzsulfonamida de fórmula I se
disuelve en un medio acuoso inyectable de disolución salina
tamponada estéril hasta una concentración de aproximadamente 5
mg/ml.
Ejemplo
33
Las actividades biológicas de los compuestos
según la fórmula I pueden evaluarse utilizando los siguientes
ensayos in vitro e in vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Puede seguirse la fosforilación de
c-jun por JNK2 o JNK3 controlando la incorporación
de ^{33}P en c-jun siguiendo el protocolo que
aparece a continuación. La actividad inhibidora de los compuestos
según la fórmula I, con respecto a la fosforilación de
c-jun mediante JNK, se determina calculando la
actividad de fosforilación de un JNK en presencia o ausencia de los
compuestos de ensayo según la fórmula I.
Los ensayos JNK3 y/o 2 se realizaron en un
placas MTT de 96 pocillos. Se incubaron 0,5 \mug de
GST-JNK3 o GST-JNK2 recombinante
preactivado con 1 \mug de
GST-c-Jun biotinilado recombinante y
^{33}\gamma-ATP 2 \muM (2 nCi/\mul), en
presencia o ausencia de compuestos según la fórmula I y en un
volumen de reacción de 50 \mul que contiene
Tris-HCl 50 mM, pH 8,9, MgCl_{2} 10 mM,
ditiotreitol 1 mM, y NaVO_{4} 100 \muM. La incubación se
realizó durante 120 min a temperatura ambiente y se detuvo tras la
adición de 200 \mul de una disolución que contenía 250 \mug de
esferas SPA revestidas de estreptavidina (Amersham, Inc)*, EDTA 5
mM, Triton X-100 al 0,1% y ATP 50 \muM, en tampón
de disolución salina con fosfato. Después de una incubación durante
60 minutos a temperatura ambiente las esferas se sedimentaron
mediante una centrifugación a 1500 x g durante 5 minutos, se
resuspendieron en 200 \mul de PBS que contenía EDTA 5 mM, Triton
X-100 al 0,1% y ATP 50 \muM, y la radiactividad
se midió en un contador \beta de centelleo, tras la sedimentación
de las esferas como se describió anteriormente. Sustituyendo el
GST-c-Jun biotinilado por
GST-_{1}ATF_{2} biotinilado o proteína básica
de mielina biotinilada, este ensayo también puede emplearse para
medir la inhibición de p38 y ERK MAP quinasas preactivadas,
respectivamente.
Los valores indicados con respecto a JNK2 y 3 se
refieren a la IC_{50} (\mum), es decir la cantidad necesaria
para lograr 50% de inhibición de JNK3 o JNK2.
Los compuestos según la fórmula I ensayados
muestran una inhibición (IC_{50}) con respecto a JNK3 menor que
0,4 \muM, más preferiblemente igual o menor que 0,2 \muM.
Los compuestos según la fórmula I ensayados
muestran una inhibición (IC_{50}) con respecto a JNK2 menor que
0,2 \muM, más preferiblemente igual o menor que 0,02 \muM.
Se evaluó la capacidad de los compuestos según
la fórmula I para aumentar la tasa de supervivencia de células
neuronales inducidas a la muerte celular utilizando el siguiente
protocolo.
Neuronas simpáticas procedentes de ganglios
cervicales superiores (SCG) de ratas recién nacidas (p4) se disocian
en dispasa, se cultivan en placa a una densidad de 10^{4}
células/cm^{2} en placas MTT de 48 pocillos revestidas con
colágeno de cola de rata, y se cultivan en medio de Leibowitz que
contenía suero de rata al 5%, NGF 7S 0,75 \mug/ml (Boehringer
Mannheim Corp., Indianápolis, IN) y arabinósido 10^{5} M. La
muerte celular se induce en el día 4 después del comienzo del
cultivo en placa exponiendo el cultivo a un medio que contenía 10
\mug/ml de anticuerpo anti-NGF (Boehringer
Mannheim Corp., Indianápolis, IN) y sin NGF ni arabinósido, en
presencia o en ausencia de inhibidores de sulfonamida. Veinticuatro
horas después de la inducción de la muerte celular se realiza la
determinación de la viabilidad celular mediante incubación del
cultivo durante 1 hora a 37ºC en 0,5 mg/ml de bromuro de
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio
(MTT). Después de la incubación en MTT las células se resuspenden
en DMSO, se trasladan a una placa MTT de 96 pocillos y se evalúa la
viabilidad celular midiendo la densidad óptica a 590 nm.
Los resultados de este ensayo con diversos
compuestos de ensayo demuestran que los compuestos de fórmula I
rescatan a las neuronas de la muerte celular (siendo el porcentaje
de neuronas vivas entre 10% y 80%).
Se evaluó la capacidad de los compuestos según
la fórmula I para modular la respuesta inflamatoria inhibiendo la
liberación de IL-2 utilizando el siguiente
protocolo.
La activación de la vía de JNK desencadena la
producción de citoquinas inflamatorias, como IL-2.
El JNK puede ser activado mediante estímulos externos, como PMA e
ionomicina, y la producción de IL-2 puede medirse
mediante un ensayo ELISA de IL-2. Las mediciones
comparativas con y sin los compuestos de la invención según el
siguiente protocolo miden la capacidad de los compuestos para
evitar la liberación de IL-2 mediada por el
estrés.
Células Jurkat, una línea celular de leucemia de
células T humana (American Type Culture Collection, nº TIB 152) se
cultivaron en medio RPMI 1640 (Gibco, BRL) suplementado con suero de
ternera fetal inactivado con calor al 10% (FCS), glutamina y
penicilina-estreptomicina. La suspensión celular en
el medio se diluye para producir 2.10^{6} células/ml. Las células
se cultivaron en placa (2.10^{5} células/pocillo) sobre una placa
de 96 pocillos que contenía diferentes concentraciones de un
compuesto según la fórmula I (concentración final de los compuestos
10, 3, 1, 0,3, 0,1 \muM). Esta mezcla se incuba durante 30 minutos
a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} humidificada. Las células
entonces se tratan con 10 \mul de PMA
(forbolmiristato-13 acetato-12) +
ionomicina (concentración final 0,1 \muM y 1 \muM) en todos los
pocillos excepto el control negativo. En los pocillos sin
compuestos se añaden 10 \mul de RPMI con DMSO al 2% (= 0,1%
final). Las células se incuban durante 24 horas a 37ºC y después se
recoge el sobrenadante (se congela a -20ºC si no se utiliza el
mismo día) antes de realizar el ensayo ELISA de IL-2
con el sobrenadante.
Puede ensayarse mediante ELISA la liberación de
IL-2 hacia el medio con células Jurkat estimuladas
con PMA + ionomicina, en presencia o en ausencia de compuestos de
ensayo siguiendo el procedimiento descrito a continuación.
Se emplea un anticuerpo
anti-IL-2 humana monoclonal (MAB602)
(captura), un anticuerpo anti-IL-2
humana biotinilado (BAF202) (detección) e IL-2
humana recombinante (202-IL-010)
(patrón) de R&D Systems.
Se trasladaron 100 \mul de anticuerpo de
captura diluido en PBS a 5 \mug/ml (PBS-Tween al
0,05%) a una placa de ELISA de 96 pocillos y se incubó durante la
noche a temperatura ambiente.
Cada pocillo se aspira y se lava 3 veces con
tampón de lavado (PBS-Tween al 0,05%). Después del
último lavado la placa se humedece.
1. Se añaden 100 \mul de muestra o de patrón
(2000, 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,25 pg/ml) y se incuba durante
2 horas a temperatura ambiente.
2. Se lava 3 veces.
3. Se añaden 100 \mul de
anti-IL-2 humana biotinilado a 12,5
ng/ml y se incuba durante 2 horas a temperatura ambiente.
4. Se lava 3 veces.
5. Se añaden 100 \mul de
estreptavidina-HRP (Zymed nº
43-4323) a 1:10.000 y se incuba durante 30 minutos
a temperatura ambiente.
6. Se lava 3 veces.
7. Se añaden 100 \mul de disolución sustrato
(ácido cítrico/Na_{2}HPO_{4} (1:1) + H_{2}O_{2} 1:2000 +
OPD) y se incuba durante 20-30 minutos a temperatura
ambiente.
8. Se añaden 50 \mul de disolución de
detención (H_{2}SO_{4} al 20%) a cada pocillo.
9. Se mide la densidad óptica utilizando un
lector de placas de microvaloración ajustado a 450 nm con corrección
a 570 nm.
El resultado de este ensayo demuestra que
diversos compuestos de ensayo disminuyen la producción de
IL-2 en más del 30% a 3 \muM.
La fosforilación del factor de la transcripción
c-jun por JNK en la vía de señalización de
transducción de señales de MAP quinasas puede seguirse mediante un
sistema de transindicación, como PathDetect®, disponible en el
mercado (32).
La inhibición de la fosforilación utilizando los
compuestos según la fórmula I puede entonces evaluarse.
Un sistema de transindicación permite seguir, a
través de la actividad luciferasa, el estado de activación de una
proteína transactivadora de fusión. La proteína de transactivación
consiste en el dominio de activación del factor de transcripción de
interés (c-jun) condensado con un activador de la
transcripción de levadura, el dominio de unión al ADN GAL4 (dbd).
El GAL4 dbd tiene la ventaja de que ningún factor de transcripción
de mamíferos conocido puede unirse a él y, por tanto, el ruido de
fondo del ensayo es muy bajo.
En el presente caso, se emplean líneas celulares
HeLa con indicador de
luciferasa-c-Jun
(HLR-c-Jun) que expresan
constitutivamente GAL4-cJun.
Se insertó el gen MEKK-1.
MEKK-1 es una MAPKKK que desencadena la activación
de JNK. La expresión de MEKK-1 de tipo salvaje es
suficiente para la activación de JNK (33). Cuando el JNK se activa
puede inducir la fosforilación del dominio c-jun de
la proteína de transactivación de fusión
(GAL4dbd-cJun) que forma un dímero. El dímero
entonces es capaz de unirse a una secuencia de activación corriente
arriba GAL4 (GAL4 UAS) del indicador, que activa la expresión de
luciferasa.
La expresión de luciferasa se detecta mediante
luminiscencia utilizando un ensayo sencillo, como en sistema de
ensayo de indicador Dual-Luciferase® (34) en el que
emplea Renilla como "indicador control".
La inhibición de JNK se observa como una
disminución en la expresión de luciferasa y se detecta mediante una
disminución en la luminiscencia.
Las células
HLR-c-Jn se cultivan en DMEM con
alto contenido en glucosa suplementado con FCS al 10% (Sigma),
glutamina 2 mM (Gibco), penicilina/estreptomicina, higromicina b 100
\mug/ml, y G418 250 \mug/ml.
Las células se conservan congeladas en criotubos
en nitrógeno líquido como volúmenes de 1,8 ml de suspensión celular
en medio de cultivo que contenía sulfóxido de dimetilo al 10%.
Cuando resultó necesario, los viales congelados
de células se descongelaron con rapidez a 37ºC en un baño de agua
agitando con suavidad hasta una descongelación semicompleta. Después
la suspensión celular se añade a 10 ml de medio de cultivo y
después se centrifugó durante 5 minutos a 1200 rpm. El sobrenadante
se retira y el sedimento celular se reconstituye en el medio. Los
matraces se incuban a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5%.
Las células se subcultivan en serie (se
transfieren) cuando se obtuvieron monocapas con 80% de
confluencia.
El medio de cada matraz se retira y la monocapa
se lava con 10-15 ml de disolución tampón fosfato
(PBS).
Se añade tripsina-EDTA a la
monocapa celular, se incuba a 37ºC y se dan golpecitos suaves cada
cierto tiempo para desprender las células. Se confirma el
desprendimiento y la disgregación completa de la monocapa celular
mediante examen al microscopio. Las células entonces se resuspenden
en 10 ml de medio completo y se centrifugan durante 5 minutos a
1200 rpm. Los sobrenadantes se rechazan, las células se resuspenden
en medio de cultivo y se diluyen 1/5 en matraces de 175
cm^{2}.
Día 0 por la
mañana
Las células de los cultivos casi confluentes se
desprenden y se disgregan mediante un tratamiento con tripsina como
se describió anteriormente.
Las células se resuspenden en medio de cultivo y
se cuentan.
Las suspensiones celulares se diluyen con medio
para producir aproximadamente 3,5 x 10^{6} células/ml, y 1 ml
\mul de suspensión celular se coloca en placas de cultivo de 210
cm que contenían 9 ml de medio de cultivo.
Las placas se incuban a 37ºC en una atmósfera
humidificada de CO_{2} al 5% en aire.
Día 0 por la
tarde
Control: 0,2 \mug de pTK Renilla, 5,8
\mug de pBluescript KS, 500 \mul de OPTIMEM (GIBCO), 18 \mul
de Fugene 6.
Inducidas: 0,1 \mug de pMEKK1, 0,2 \mug de
pTK Renilla, 5,7 \mug de pBluescript KS, 500 \mul de
OPTIMEM (GIBCO), 18 \mul de Fugene 6; 30 minutos a temperatura
ambiente.
La mezcla de transfección se añade a las células
cultivadas en placa. Las placas se incuban durante la noche a 37ºC
en una atmósfera humidificada de CO_{2} al 5% en aire.
Día
1
Se prepara una placa de 96 pocillos (100 \mul
de medio de cultivo por pocillo).
Control negativo (vehículo): Se añaden 2 \mul
de DMSO a los 100 \mul (por triplicado).
Se añaden 2 \mul de compuesto según la fórmula
I en forma de diluciones de la disolución madre (3, 1 y 0,1 mM en
DMSO al 100%) a los 100 \mul (por triplicado).
Las células transfectadas se tripsinizan y se
resuspenden en 12 ml de medio de cultivo. Se añaden 100 \mul de
la dilución a cada uno de los pocillos de la placa de 96
pocillos.
La placa se incuba durante la noche a 37ºC en
una atmósfera humidificada de CO_{2} al 5% en aire.
Día
2
Procedimiento de ensayo: sistema de ensayo de
indicador Dual-Luciferase® (34).
El medio se retira de la placa y las células se
lavan dos veces con 100 \mul de PBS. Se aplica un reactivo de
lisis (tampón de lisis pasiva, PLB). Cada pocillo de cultivo recibe
5 \mul de IX PLB. Las placas de cultivo se colocan en una
plataforma oscilante o agitador orbital con una suave
oscilación/agitación para asegurarse de que la monocapa celular
quede completamente cubierta por IX PLB. Las placas de cultivo se
hacen oscilar a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se
trasladan 20 \mul del lisado a una placa de 96 pocillos opaca
blanca. Se registra la lectura del luminómetro.
Se inyectan aproximadamente 50 \mul del
reactivo II del ensayo de luciferasa y las lecturas se registran a
5 y 10 minutos.
Se inyectan 50 \mul de reactivo Stop&Glo®
y las lecturas se registran a 5 y 10 minutos.
Entonces se mide la luminiscencia relativa: RLU
de luciferasa/RLU de Renilla.
El resultado de este ensayo muestra que diversos
compuestos de ensayo inhiben más del 20% de la actividad JNK a 10
\muM.
Se evaluó la capacidad de los inhibidores de JNK
descritos en la fórmula I para reducir significativamente el nivel
de citoquinas inflamatorias inducidas por una exposición a LPS
utilizando el siguiente protocolo.
Las endotoxinas son constituyentes de
lipopolisacárido (LPS) de la membrana externa de bacterias Gram
negativas. Se ha demostrado que la respuesta a LPS implica la
activación de diferencias poblaciones celulares y conduce a la
expresión de diversas citoquinas inflamatorias que incluyen el
factor-alfa de necrosis tumoral (TNF\alpha) y
gamma-interferón (IFN-\gamma).
Puesto que se sabe que los LPS estimulan la activación de diversas
vías de MAP quinasas, incluyendo JNK (35), puede ensayarse la
capacidad de los inhibidores de JNK después de que la vía de
señalización de JNK se ha activado mediante una exposición a
LPS.
La actividad como inhibidores de JNK de los
compuestos de fórmula I puede evaluarse después de una exposición a
LPS utilizando el siguiente protocolo.
Se inyecta LPS (S. abortus, Galanos Lab.) (200
\mug/kg, por vía intravenosa) a ratones macho C57BL/6 para
inducir el choque endotóxico. Los compuestos según la fórmula I
(0,1, 1, 10 mg/kg) o NaCl (200 uM) se inyectan por vía intravenosa
(10 ml/kg) 15 min antes de la exposición a LPS. Se obtuvo sangre
heparinizada del seno orbital en diferentes momentos después de la
exposición a LPS, y la sangre se centrifugó a 9.000 rpm durante 10
min a 4ºC para recoger el sobrenadante. Las mediciones de la
producción de citoquinas, como TNF\alpha e IFN\gamma, por los
ratones se realizan con un kit ELISA, como Duoset® DY410 para
TNF\alpha y DY 485 para IFN\gamma. Pueden utilizarse otros
ensayos ELISA como se describen en (36).
Se evaluó la capacidad de los inhibidores de JNK
descritos en la fórmula I para proteger frente a la muerte celular
durante un acontecimiento de ictus utilizando el siguiente
protocolo.
La oclusión de la carótida bilateral en jerbos
es un modelo animal bien descrito de ictus isquémico agudo e
implica técnicas quirúrgicas relativamente fáciles.
La degeneración neuronal en el hipocampo se
desarrolla a lo largo de varios días y a menudo se denomina
"muerte neuronal retrasada". Además, la neurodegeneración
observada de modo histológico es obvia y se cuantifica con
facilidad (37). Además, la histopatología que se observa en el jerbo
es similar a la que se observa en la región CA1 del hipocampo en el
cerebro humano después de una parada cardíaca. En el caso de los
jerbos, incluso pueden realizarse observaciones del comportamiento,
como ensayos de memoria. Este tipo de ensayos para apreciar el
grado de recuperación no pueden realizarse con facilidad en otros
modelos, como en ratas, cuya capacidad de aprendizaje es mucho peor
(38).
Puede evaluarse el efecto neuroprotector según
la fórmula I para proteger utilizando el modelo de isquemia global
en jerbos y el siguiente protocolo.
* Cirugía:
- -
- Se anestesia con isoflurano (al 0,5-4%).
- -
- Se retiran las arterias carótidas comunes (izquierda y derecha) del tejido.
- -
- Se bloquean las arterias utilizando micrograpas Bulldog durante 5 min.
- -
- Se retiran las grapas (reperfusión).
- -
- Se estabulan los animales bajo una bombilla calentadora hasta que despiertan.
- -
- Se estabulan los animales en el animalario en jaulas individuales.
* Sacrificio de los animales:
- -
- Se sacrifican 7 días después de la isquemia (decapitación o sobredosis de pentobarbital).
- -
- Se toman muestras del cerebro.
* Parámetros histológicos:
- -
- Se congela el cerebro en isopentano (-20ºC).
- -
- Se hacen cortes del hipocampo utilizando un criomicrotomo (20 \mum).
- -
- Se tiñe con el método del violeta de cresilo.
- -
- Se evalúan las lesiones (en los subcampos CA1/CA2 del hipocampo) mediante una puntuación de Gerhard y Boast modificada (39).
- Se administra el compuesto según la fórmula I
o el vehículo: 15 min, 24 horas y 48 horas después de la reperfusión
(5-10 min después de la recuperación de la
anestesia).
- Se realiza el protocolo convencional.
50 animales: 5 grupos de 8 (grupo A: control,
grupos B-D: artículo de ensayo a 3 dosis, y grupo E:
compuesto de referencia (ácido orótico 3 x 300 mg/kg, por vía
intraperitoneal).
Los compuestos de ensayo muestran una capacidad
considerable para proteger frente a la apoptosis neuronal durante
una isquemia global inducida.
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Claims (17)
1. Derivados de benzsulfonamida según la fórmula
I
con sus isómeros geométricos, en
una forma ópticamente activa como enantiómeros, diastereómeros, así
como en forma de racematos, así como sus sales farmacéuticamente
aceptables, en la
que
Ar^{1} se selecciona del grupo que consiste en
fenilo, tienilo, furilo, piridilo, que pueden estar opcionalmente
sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en "alquilo C_{1}-C_{6}",
"(alquilo C_{1}-C_{6})arilo",
"(alquilo C_{1}-C_{6})heteroarilo",
"alquenilo C_{2}-C_{6}", "alquinilo
C_{2}-C_{6}", grupos amino primarios,
secundarios o terciarios, o restos amonio cuaternario, "acilo",
"aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo",
"alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo,
ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo,
alcoxi, tioalcoxi y trihalometilo,
R^{1} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno, -COOR^{3},
-CONR^{3}R^{3'}, OH, un alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido con un grupo OH, un grupo hidrazido carbonilo, un
sulfato, un sulfonato, una amina o una sal de amonio;
n es 0 ó 1;
Y es cualquiera de las aminas cíclicas que
tienen las fórmulas generales
en las que L^{1} y L^{2} se
seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en H,
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{4}-C_{8}, que contienen opcionalmente
1-3 heteroátomos y que están opcionalmente
condensados con arilo o heteroarilo; o L^{1} y L^{2} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo,
heteroarilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6}),
heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6}),
-C(O)-OR^{3},
-C(O)-R^{3},
-C(O)-NR^{3'}R^{3}, -NR^{3'}R^{3},
-NR^{3'}C(O)R^{3},
-NR^{3'}C(O)NR^{3'}R^{3}, -(SO)R^{3},
-(SO_{2})R^{3}, -NSO_{2}R^{3},
-SO_{2}NR^{3'}R^{3},
con la condición de que cuando Y es piperidilo,
L^{1} y L^{2} no pueden ser ambos H,
siendo R^{3} R^{3'} sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en H,
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, arilo, heteroarilo,
aril(alquiilo C_{1}-C_{6}),
heteroaril(alquilo C_{1}-C_{6});
en la que arilo se selecciona del grupo que
consiste en fenilo, naftilo y fenantrilo,
en la que heteroarilo se selecciona del grupo
que consiste en piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo,
benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo,
isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo,
indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo,
benzimidazolilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo,
ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo,
pirido[3,4-b]piridilo,
pirido[3,2-b]piridilo,
pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo,
isoquinolilo, tetrazolilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolilo,
5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolilo,
purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo,
y
o L^{1} y L^{2} tomados conjuntamente forman
un grupo alquilo o heteroalquilo cíclico saturado de
4-8 miembros;
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}) OH, halógeno, nitro, ciano,
sulfonilo, oxo (=O), y
n' es un número entero de 0 a 4.
2. Un derivado de benzsulfonamida según la
reivindicación 1, en el que Ar^{1} es fenilo.
3. Un derivado de benzsulfonamida según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar^{1} se
selecciona de un halogenofenilo, nitrofenilo, hidroxifenilo,
alcoxifenilo, piridilo, 3,4-dihidroxifenilo,
tioxodihidropiridina o su tautómero, pirazol, R^{1} es hidrógeno,
n es 1.
4. Un derivado de benzsulfonamida según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y es una
piperidina
siendo (R^{6})_{n},
L^{1} y L^{2} son como se definió
anteriormente.
5. Un derivado de benzsulfonamida según la
reivindicación 4, en el que R^{6} es H, L^{2} es H, L^{1} es
-NHR^{3}, siendo R^{3} un alquilo
C_{4}-C_{12} lineal o ramificado,
preferiblemente un alquilo C_{6}-C_{10},
opcionalmente sustituido con un grupo ciclohexilo, o R^{3} es un
grupo bencilo.
6. Un derivado de benzsulfonamida según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, seleccionado del
grupo que consiste en:
4-cloro-N-(3-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}fenil)benzamida;
4-cloro-N-{4-[(4-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-fenil}benzamida;
4-cloro-N-(4-{[4-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-piperidinil]sulfonil}fenil)-benzamida;
4-cloro-N-(4-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)benzamida;
4-cloro-N-(4-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}fenil)benzamida;
4-cloro-N-(3-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)benzamida;
4-cloro-N-{3-[(4-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]bencil}-benzamida;
4-cloro-N-(3-{[4-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)-benzamida;
4-cloro-N-(4-{[4-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)-benzamida;
4-cloro-N-(3-{[3-(hexilamino)-1-pirrolidinil]sulfonil}fenil)benzamida;
4-cloro-N-{4-[(4-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-
bencil}benzamida;
4-cloro-N-(3-{[3-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-pirrolidinil]sulfonil}fenil)-benzamida;
N-(4-{[4-(butilamino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridincarboxamida;
4-cloro-N-{4-[(3-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-pirrolidinil)sulfonil]-fenil]benzamida;
4-cloro-N-{4-[(3-{[2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)}-1-pirrolidinil)sulfonil]-fenil}benzamida;
4-cloro-N-{3-[(4-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-fenil]benzamida;
4-cloro-N-{3-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]-fenil}benzamida;
4-cloro-N-(4-{[3-(hexilamino)-1-pirrolidinil]sulfonil}fenil)benzamida;
4-cloro-N-{4-[(4-{3-[{trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]-bencil}benzamida;
4-cloro-N-(4-{[3-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-pirrolidinil]sulfonil}fenil)-benzamida;
N-{3-[(4-anilino-1-piperidinil)sulfonil]fenil}-4-clorobenzamida;
4-cloro-N-(3-{[4-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-piperidinil]sulfonil}fenil)-benzamida;
4-cloro-N-(4-{[3-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-pirrolidinil]sulfonil}fenil)-benzamida;
4-cloro-N-{3-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]-bencil}benzamida;
4-cloro-N-{4-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]-fenil}benzamida;
4-cloro-N-{3-[(3-{4-[(trifluorometil)bencil]amino}-1-pirrolidinil)sulfonil]-bencil]benzamida;
4-cloro-N-(4-{[3-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-pirrolidinil]sulfonil}bencil)-benzamida;
N-(4-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)-2-hidroxinicotinamida;
N-(3-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}bencil)-2-hidroxinicotinamida;
2-hidroxi-N-{3-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]-bencil}nicotinamida;
2-hidroxi-N-{4-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}-1-piperidinil)sulfonil]-bencil]nicotinamida.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Derivado de benzsulfonamida según una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como
medicamento.
8. Uso de un derivado de benzsulfonamida según
una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno
neuronal seleccionado de epilepsia, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedades
retinianas, lesiones de la médula espinal, esclerosis múltiple,
traumatismo craneal e isquemia, una enfermedad autoinmunológica
seleccionada de enfermedad del intestino inflamatoria (IBD),
artritis reumatoide, asma, choque séptico, rechazo de transplantes,
un cáncer seleccionado de cáncer de mama, colorrectal, pancreático,
ovárico, de próstata, testicular, hepático, de riñón, de pulmón, una
enfermedad cardiovascular que incluye ictus, arteriosclerosis,
infarto de miocardio, lesiones por reperfusión miocárdicas, y un
trastorno isquémico que incluye lesiones por reperfusión de corazón,
renales, de riñón y de cerebro, insuficiencia renal.
9. Uso de un derivado de sulfonamida según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la
preparación de un medicamento para la modulación de la vía de JNK,
que es adecuado para su uso para tratar la enfermedad de Alzheimer,
la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, las
enfermedades retinianas, las lesiones de la médula espinal, la
esclerosis múltiple, el traumatismo craneal, la epilepsia y los
ataques, los ictus cerebrales isquémicos y hemorrágicos, el asma, el
rechazo de transplantes, los procesos inflamatorios, como la
enfermedad del intestino inflamatoria (IBD), los trastornos de
erosión de cartílagos y huesos, la artritis reumatoide, el choque
séptico, los cánceres de mama, colorrectal, pancreático, de
próstata, testicular, de ovario, de pulmón, hepático y de riñón, la
arteriosclerosis, la reestenosis, el ictus, la isquemia, la isquemia
cerebral y el infarto de miocardio.
10. Uso según la reivindicación 9 para el
tratamiento o la prevención de trastornos asociados con la expresión
o la actividad anómala de JNK.
11. Uso según la reivindicación 10 para el
tratamiento o la prevención de trastornos asociados con la expresión
o la actividad anómala de JNK2 y/o JNK3.
12. Una composición farmacéutica que contiene un
derivado de benzsulfonamida según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
13. Proceso para la preparación de un derivado
de benzsulfonamida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6, en el que una sulfonamida (XIX)
en la que Ar^{1}, R^{1},
R^{2} y n son como se definió anteriormente, e Y es una
pirrolidin-3-ona o una
piperidin-4-ona, se somete a una
aminación reductora utilizando una amina
H_{2}N-R^{3} con R^{3} como se definió
anteriormente.
14. Proceso según la reivindicación 13, en el
que se realizan las siguientes etapas:
15. Un proceso según la reivindicación 13, en el
que se realizan las siguientes etapas:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
16. Un proceso según la reivindicación 13, en el
que se realizan las siguientes etapas:
17. Compuestos de sulfonamida (XIX)
en la
que
Ar^{1} se selecciona del grupo que consiste en
fenilo, tienilo, furilo, piridilo;
R^{1} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno, -COOR^{3},
-CONR^{3}R^{3'}, OH, un alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido con un grupo OH, un grupo hidrazido carbonilo, un
sulfato, un sulfonato, una amina o una sal de amonio;
n es 0 ó 1; e
Y es una
pirrolidin-3-ona o una
piperidin-4-ona.
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